CN100998592A

CN100998592A - 苦参碱微乳

Info

Publication number: CN100998592A
Application number: CNA2007100362089A
Authority: CN
Inventors: 胡晋红; 赵永哲; 刘继勇; 李凤前
Original assignee: Second Military Medical University SMMU
Current assignee: Second Military Medical University SMMU
Priority date: 2007-01-04
Filing date: 2007-01-04
Publication date: 2007-07-18
Anticipated expiration: 2027-01-04
Also published as: CN100998592B

Abstract

本发明提供了一种给药新剂型——苦参碱微乳及其制备方法。由包括苦参碱、乳化剂、助乳化剂、油相和水相在内的各成分组成，其特征在于苦参碱微乳粒径范围在90－110nm，其处方如下：苦参碱1－5％(g/g)、乳化剂4－15％(g/g)、助乳化剂6－16％(g/g)、油相6－15％(g/g)、水相50－70％(g/g)。本发明以苦参碱为主药，加入不同的辅料制成微乳，克服了苦参碱已有剂型存在生物利用度较低、稳定性较差等缺点。注射给药可以提高靶器官和组织的药物浓度、避免溶血效应、延长药物在***中的作用时间；口服给药可以克服半衰期短、给药次数频繁、生物利用度低等缺点；经皮给药可以改善皮肤的屏障功能，提高透皮药物的皮肤透过率，为苦参碱的临床应用提供了一种新的给药剂型。

Description

苦参碱微乳

技术领域

本发明涉及医药技术领域，是苦参碱的一种新剂型----微乳及其制备方法。

背景技术

苦参碱是从中药苦参、山豆根、苦豆子中提取得到的喹诺里西啶类生物碱，具有抗菌、抗炎、抗肿瘤、抗过敏、抗心律失常、消肿利尿、免疫及生物反应调节等作用。苦参碱现有注射剂、片剂、胶囊剂、脂质体、凝胶剂等剂型，苦参碱注射剂常用于***、病毒性肝炎、肿瘤等疾病；苦参碱口服制剂具有增强机体抗癌能力、减轻化疗毒副反应等作用；苦参碱透皮给药可治疗皮肤过敏性疾病、改善皮肤的疤痕组织增生等。但注射剂存在靶向性不强、靶器官药物浓度低等问题；口服制剂半衰期短、胃肠道副作用高、有显著的首过效应；常规的透皮制剂也存在着作用时间短、给药次数频繁、药物皮肤透过率过低等缺点。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术存在的上述不足，提供一种苦参碱给药新剂型------苦参碱微乳及其制备方法。

苦参碱微乳口服给药，可使药物在体内的吸收达峰快、消除慢、血药浓度波动小、药物体内循环时间长，有利于药物的吸收；苦参碱微乳注射给药可提高药物的稳定性，提高靶器官、靶组织、靶细胞中的药物浓度，显著延长药物在血液中的循环时间；苦参碱微乳透皮给药可加快药物的溶出速度，增加皮肤角质层细胞膜的流动性和渗透性，从而提高了药物的透皮扩散速率。并且微乳制备方法简单，便于储存，稳定性良好，易于工业化生产。

本发明的技术方案如下：

苦参碱微乳由药物和基质组成。药物为苦参碱，基质由油相、水相、乳化剂和助乳化剂四种成分组成。其中，油相选自橄榄油、单亚油酸甘油酯、乙酸乙酯、油酸、肉豆蔻酸异丙酯；乳化剂选自大豆磷脂、辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯；助乳化剂选自吐温80、吐温20、乙醇；水相为去离子水。药物的组分和配比为：苦参碱1-5％(g/g)、乳化剂4-15％(g/g)、助乳化剂6-16％(g/g)、油相6-15％(g/g)、水相50-70％(g/g)。

本发明苦参碱微乳的制备方法采用如下步骤：

1、手工滴加法，混合去离子水和助乳化剂为(I)相，混合油相和乳化剂为(II)相，将药物溶入到(II)相中为含药内相，在40℃持续搅拌下以1ml/min的速度将含药内相逐滴加入(I)相中，形成澄明的含药微乳。

2、超声乳匀法，混合去离子水和助乳化剂为(I)相，混合油相和乳化剂为(II)相，将药物溶入到(II)相中为含药内相，在持续搅拌下将含药内相与(I)相混合，将混合物在250w的功率下，超声乳匀30min，得含药微乳。

3、高压均质乳匀法，混合去离子水和助乳化剂为(I)相，混合油相和乳化剂为(II)相，将药物溶入到(II)相中为含药内相，在持续搅拌下将含药内相与(I)相混合，将混合物在一级阀为60-70bar，二级阀为600-700bar下，均质乳匀3-5次，得含药微乳。

通过以上方法制得的微乳粒径范围在100nm左右(90-110nm)、粒径大小均匀、外观澄明。

本发明人进行了苦参碱微乳效果的试验，采用体重为200-250g的Wistar大鼠作为实验动物，用相同药物含量的苦参碱微乳与苦参碱水溶液分别进行口服、注射、透皮给药，收集药物体内代谢动力学测定药物体内代谢的各项数据，经数据整理，统计学方法进行数据分析，可知与苦参碱水溶液相比较，苦参碱微乳的确具备口服后在体内的吸收达峰快、消除慢、血药浓度波动小、体内循环时间长的优点；注射给药后可提高靶器官、靶组织中的药物浓度、显著延长药物在血液中的循环时间；透皮给药可加快药物的溶出速度、减小药物体内浓度的波动。

本发明将苦参碱制备成微乳，通过注射给药，制剂中的肉豆蔻酸异丙酯和卵磷脂等辅料对人体无毒，可在体内生物降解和吸收，并可提高药物在血液***中的循环时间、增加药物在靶器官和组织中的浓度从而提高药效；通过口服给药，表面活性剂可降低表面张力，克服药物通过胃肠道上皮细胞膜时的障碍，药物易于通过胃肠壁水化层传递到吸收部位，提高了溶出度和渗透率；通过皮肤给药，微乳能增大难溶性药物的溶解性，形成较高的浓度梯度，促进药物吸收，微乳疏水部分与角质层相互作用，干扰脂质双分子层结构，亲水部分可水化角质层，两者的共同作用可增强药物在角质层的透过性，利于药物渗透吸收。综上所述，该发明为苦参碱的临床应用提供了一种新剂型。

附图说明

图1为实施例1中苦参碱微乳高压均质法制备的含药微乳粒径分布图

图2为实施例1中苦参碱微乳超声乳匀法制备的含药微乳粒径分布图

图3为实施例2中苦参碱微乳手工滴加法制备的含药微乳粒径分布图。

图4为实施例2中苦参碱微乳超声乳匀法制备的含药微乳粒径分布图

图5为实施例3中苦参碱微乳超声乳匀法制备的含药微乳粒径分布图

图6为实施例3中苦参碱微乳高压均质法制备的含药微乳粒径分布图。

图中粒径单位为纳米。

具体实施方式：

实施例1制备苦参碱微乳

配方及配比：

苦参碱1g 肉豆蔻酸异丙酯6g

吐温805g 去离子水34g

磷脂4g 制得含药微乳50g

制备方法为：

1、高压均质法，混合去离子水和吐温80为(I)相，混合肉豆蔻酸异丙酯和磷脂为(II)相，将苦参碱溶入到(II)相中为含药内相，在持续搅拌下将含药内相与(I)相混合，将混合物在均质条件为一级阀压力60-70bar，二级阀压力600-700bar下，均质3-5次，得含药微乳，对苦参微乳的含药粒径分布采用动态光散射法进行检测，结果见图1，微乳粒径范围在100nm左右(90-110nm)、粒径大小均匀、外观澄明。

2、超声乳匀法，混合去离子水和吐温80为(I)相，混合肉豆蔻酸异丙酯和磷脂为(II)相，将苦参碱溶入到(II)相中为含药内相，在持续搅拌下将含药内相与(I)相混合，将混合物在250w的功率下，超声乳匀30min，得含药微乳，对苦参微乳的含药粒径分布采用动态光散射法进行检测，结果见图2，微乳粒径范围在100nm左右(90-110nm)、粒径大小均匀、外观澄明。

实施例2制备苦参碱微乳

配方及配比：

苦参碱2g 油酸12g

吐温206g 去离子水50g

辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯10g 制得含药微乳80g

制备方法为：

1、手工滴加法，混合去离子水和吐温20为(I)相，混合辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯和油酸为(II)相，将苦参碱溶入到(II)相中为含药内相，在40℃持续搅拌下以1ml/min的速度将含药内相逐滴加入(I)相中，形成澄明的含药微乳，对苦参微乳的含药粒径分布采用动态光散射法进行检测，结果见图3，微乳粒径范围在100nm左右(90-110nm)、粒径大小均匀、外观澄明。

2、超声乳匀法，混合去离子水和吐温20为(I)相，混溶辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯和油酸为(II)相，将苦参碱溶入到(II)相中为含药内相，在持续搅拌下将含药内相与(I)相混合，将混合物在250w的功率下，超声乳匀30min，得含药微乳，对苦参微乳的含药粒径分布采用动态光散射法进行检测，结果见图4，微乳粒径范围在100nm左右(90-110nm)、粒径大小均匀、外观澄明。

实施例3制备苦参碱微乳

配方及配比：

苦参碱4g 乙酸乙酯15g

吐温8010g 去离子水55g

磷脂6g 制得含药微乳100g

制备方法为：

1、超声乳匀法，混合去离子水和吐温80为(I)相，混溶乙酸乙酯和磷脂为(II)相，将苦参碱溶入到(II)相中为含药内相，在持续搅拌下将含药内相与(I)相混溶，将混合物在250w的功率下超声乳匀30min，得含药微乳，对苦参微乳的含药粒径分布采用动态光散射法进行检测，结果见图5，微乳粒径范围在100nm左右(90-110nm)、粒径大小均匀、外观澄明。

2、高压均质法，混合去离子水和吐温80为(I)相，混合乙酸乙酯和磷脂为(II)相，将苦参碱溶入到(II)相中为含药内相，在持续搅拌下将含药内相与(I)相混合，将混合物在均质条件为一级阀压力60-70bar，二级阀压力600-700bar下，均质3-5次，得含药微乳，对苦参微乳的含药粒径分布采用动态光散射法进行检测，结果见图6，微乳粒径范围在100nm左右(90-110nm)、粒径大小均匀、外观澄明。

本发明提供了一种给药新剂型-----苦参碱微乳及其制备方法。克服了苦参碱已有剂型存在生物利用度较低、稳定性较差等缺点。本发明以苦参碱为主药，加入不同的辅料制成微乳，注射给药可以提高靶器官和组织的药物浓度、避免溶血效应、延长药物在***中的作用时间；口服给药可以克服半衰期短、给药次数频繁、生物利用度低等缺点；经皮给药可以改善皮肤的屏障功能，提高透皮药物的皮肤透过率，为苦参碱的临床应用提供了一种新的给药剂型。

Claims

1.一种苦参碱微乳，由包括苦参碱、乳化剂、助乳化剂、油相和水相在内的各成分组成，其特征在于苦参碱微乳粒径范围在90-110nm，其处方如下：

苦参碱1-5％(g/g)、乳化剂4-15％(g/g)、助乳化剂6-16％(g/g)、油相6-15％(g/g)、水相50-70％(g/g)。

2.按权利要求1所述的苦参碱微乳，其特征在于所述的油相选自橄榄油、单亚油酸甘油酯、乙酸乙酯、油酸、肉豆蔻酸异丙酯；乳化剂选白大豆磷脂、辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯；助乳化剂选自吐温80、吐温20、乙醇；水相为去离子水。

3.按权利要求1或2所述的苦参碱微乳，其特征在于其处方如下：

苦参碱1g、肉豆蔻酸异丙酯6g、磷脂4g、吐温80 5g、去离子水34g，制得苦参碱微乳50g。

4.按权利要求1所述的苦参碱微乳的制备方法，其特征在于采用如下步骤：

(1)按处方量混合去离子水和助乳化剂为(I)相，

(2)混合油相和乳化剂为(II)相，

(3)将苦参碱溶入到(II)相中为含药内相，

(4)若采用手工滴加法，在40℃持续搅拌下以1ml/min的速度将含药内相逐滴加入(I)相中，形成澄明的含药微乳；

若采用超声乳匀法，在持续搅拌下将含药内相与(I)相混合，将混合物在250w的功率下，超声乳匀30min，得含药微乳；

若采用高压均质乳匀法，在持续搅拌下将含药内相与(I)相混合，将混合物在一级阀为60-70bar，二级阀为600-700bar下，均质乳匀3-5次，得含药微乳。

5.按权利要求1所述的苦参碱微乳在各种苦参碱注射剂型、口服剂型及经皮给药剂型中的应用。