CN100377745C - 使用多孔磷灰石的稳定的和遮盖味道的药物制剂形式 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种稳定的并且遮盖了味道的药物剂量形式，其包括多孔磷灰石颗粒和包埋在所述颗粒孔隙中的药物，其中所述颗粒的尺寸是0.1～1000μm并且所述颗粒的所述孔的开口是0.5～300nm。本发明还公开了制备稳定的并且遮盖了味道的药物剂量形式的方法。

Description

使用多孔磷灰石的稳定的和遮盖味道的药物制剂形式
技术领域
本发明涉及一种新的包封不稳定的药物和/或具有令人不愉快的味道的药物的技术，特别是通过使用多孔磷灰石颗粒将药物包埋在其孔中的技术。
背景技术
已经已知填充药物的硫酸钙水泥(CPC)块状物可以如下制备，即将CPC粉末和含水硬化溶液与药物(其可以是粉末状或作为该溶液的溶质)一起混合形成CPC浆体，并成型，将该浆体硬化为块状物。然后将填充药物的CPC块状物植入患者体内作为骨移植或骨替代物，这样药物缓慢地从患者体内的该块状物中释放出。备择地，将该浆体注射到患者的骨缝或缺陷中，该浆体就地形成硬化的羟基磷灰石。具体的实例可参见US5,525,148、WO 98/16209、WO 98/16168和WO 00/15194。
长期以来，在制药工业中，一直存在这种需求，即对在环境中不稳定的和/或具有令人不愉快的味道的药物来说需要一种稳定的并遮盖味道的剂量形式，这样患者可以口服这种药物，并且可以在所需的时间周期内储存这种药物，而其效力基本上不会丧失。可提及的一些这样的药物包括抗坏血酸、阿司匹林、葡糖酸锌和布洛芬。
发明内容
本发明的主要目的是提供一种稳定的口服的药物剂量形式。
本发明的另一目的是提供一种遮盖味道的口服药物剂量形式。
本发明的又一目的是提供一种制备在环境中稳定的和/或可以遮盖药物令人不愉快的味道的药物剂量形式。
为了实现本发明的上述目的，在本发明中公开的技术包括将磷灰石的粉末前体例如钙源粉末和磷酸盐源粉末在惰性液体介质中混合并将获得的浆体造粒，因此获得的粗颗粒是多孔的并且基本上是无磷灰石相的，通过在该粗颗粒中加入水或含水溶液触发磷灰石相的转化反应，同时搅拌或流化，因此形成多孔的磷酸钙基的磷灰石颗粒(以下称作多孔磷灰石颗粒)。将该药物加入于惰性液体介质(例如该药物在该惰性液体介质中是溶解的)或者于水(例如该药物在水中是可溶的)中的该多孔磷灰石颗粒中。将药物加入多孔磷灰石颗粒的直接方式是使空白的多孔磷灰石颗粒与药物溶液接触，并蒸发该溶液的溶剂。可以确信基本上所有的药物均包埋在该多孔磷灰石颗粒的孔中，这点可以通过填充在磷灰石颗粒中的水溶性药物在磷酸盐缓冲溶液中的缓慢释放而得到证明。
附图说明
附图1是在本发明的造粒和磷灰石相的转化反应中使用的国内设计的流化床反应器的示意图。
附图2是表示多孔磷灰石颗粒和DL-乳酸-羟基乙酸共聚物的微球状复合物的形态的SEM图，其直径是约2至5微米。
附图3是包含0至30重量％的不同量的碳酸盐的碳酸盐化的磷灰石(cHA)的X-射线衍射图。
附图4是包含0至40重量％的不同量的碳酸盐的cHA的傅里叶变换红外光谱。
附图5是表示在37℃下将模型药物(5重量％荧光素染料)从含多孔磷灰石颗粒的片剂中释放到磷酸盐缓冲盐水中的释放行为的曲线图。观察到含5％PLGA的片剂持续释放超过2个月；然而观察到那些没有加入聚合物的释放约20天。
发明内容
本发明公开了一种稳定的和/或遮盖味道的药物剂量形式，其包括多孔磷灰石颗粒和包埋在所述颗粒孔中的药物，其中所述的颗粒的尺寸是0.1～1000μm，优选1～300μm，并且所述颗粒的所述孔的开口是0.5～300nm，优选1～200nm。
优选所述颗粒的比表面积是32～58m2/g。
优选包埋在所述多孔磷灰石颗粒中的所述药物的含量是0.1～45％，更优选是1～30％，以颗粒的重量计。
优选本发明的药物剂量形式进一步包括包埋在所述颗粒的孔中的水溶性聚合物，其含量以所述颗粒重量计是0.1～10％。所述水溶性聚合物包括(但不限于)脱乙酰壳多糖(chitosan)、明胶(gelatin)、琼脂(agar)、纤维素(cellulose)、甲壳质(chitin)、淀粉(starch)、糊精(dextrin)、环糊精(cyclodextrin)、聚乳酸(polylactic acid)、聚氨基酸(polyamino acid)、聚乙二醇(polyethylene glycol)、聚丙烯酸酯(polyacrylates)、透明质酸(hyaluronic acid)、聚乙烯醇(polyvinylalcohol)、聚乙烯吡咯烷酮(povidone)和它们的混合物。优选所述的水溶性聚合物是纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮。
优选所述的磷灰石颗粒的Ca和P的摩尔比是1.1至2.1，更优选是1.3至1.60。
优选所述的磷灰石颗粒包含以该颗粒的重量计0.1～40％的碳酸盐。
所述药物可以是肽(peptide)、蛋白质(protein)、酶(enzyme)、DNA、RNA、营养补充剂(nutrient supplement agent)、消炎药(anti-inflammatory drug)、抗生素(anti-biotic drug)、抗组胺药(anti-histamine drug)、抗细菌药(anti-bacterial drug)、抗真菌药(anti-fungal drug)、解充血药(decongestant)、抗抑郁药(anti-depressant)、安定药(anti-psychotic drug)、抗病毒药(anti-viral drug)、抗瘤细胞溶解药(anti-oncolytic drug)、疫苗(vaccine)、抗癫痫药(anti-epileptic drug)、平喘药(anti-asthmadrug)、抗氧化剂(antioxidant)或草药提取物(extract of herb)。可列举的所述药物是葡糖酸锌(zinc gluconate)、葡糖酸铜(coppergluconate)、马来酸卡比沙明(carbinoxzmine maleate)、氢溴酸右甲吗喃(dextromethorphan hydrobromide)、愈创木酚甘油醚(glycerylguaiacolate)、氢氯酸伪麻黄碱(pseudoephedrine hydrochloride)、氢氯酸曲普利啶(triprolidrine hydrochloride)、对乙酰氨基酚(acetaminophen)、阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprophen)、右布洛芬赖氨酸盐(dexibuprophen lysinate)、萘普生(naproxen)、酮基布洛芬(ketoprofen)、内酰胺(lactam)、喹诺酮(quinolone)、大环内酯(macrolide)或其盐、洛哌丁胺(loperamide)、法莫丁(famotidine)、呋喃硝胺(ranitidine)、西咪替丁(cimetidine)或其盐、ibersartan、卡托普利(captopril)、赖诺普利(lisinopril)或其盐、nefzodone、丁螺环酮(buspirone)或其盐、氯苯那敏(chlorpheniramine)、阿司咪唑(astemizole)、假麻黄碱(pseudoephedrine)、medicon、anpirin、actirin、nidolin、抗坏血酸(ascorbic acid)、氢化可的松(hydrocortisone)、5-氟脲嘧啶(5-fluorouracil)、顺铂(cis-platin)、紫杉醇(paclitaxel)、氨苄青霉素(ampicilin)、头孢羟氨苄(cefadroxil)、氯林可霉素(clindamycin)、新霉素(neomycin)、制霉素(nystatin)、多酚(polyphenol)、氢醌(hydroquinone)或视黄醛A(retinal A)。优选所述的药物是葡糖酸锌、葡糖酸铜、阿司匹林、布洛芬或抗坏血酸。
优选本发明的药物剂量形式进一步包括生物相容的聚合物，以及所述的多孔磷灰石颗粒被所述的生物相容的聚合物粘结以形成尺寸是0.5～1000μm的微球状复合物。所述的生物相容的聚合物的含量优选是0.5％至30％，以该颗粒的重量计。所述的生物相容聚合物选自聚乳酸(polylactic acid)、聚羟基乙酸(polyglycolic acid)、乳酸-羟基乙酸的共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid))、聚酐(polyanhydrates)、聚乙二醇(polyethylene glycol)、聚环氧乙烷(polyethylene oxide)、聚丙烯酸酯(polyacrylates)、聚甲基丙烯酸酯(polymethacrylates)、葡聚糖(dextran)、多糖(polysaccharides)、透明质酸(hyaluronic acid)和它们混合物。它们当中聚乳酸、聚乙二醇和乳酸-羟基乙酸共聚物是优选的。
制备本发明的药物剂量形式的适合的方法包括下列步骤：
a)将钙源颗粒与磷酸盐源颗粒在无水液体介质中混合，任选地将获得的混合物研磨，浆体的Ca/P比是1.1～2.1，其中悬浮的颗粒的尺寸是0.01～100μm；
b)在该浆体中加入在所述无水液体介质中可溶的药物；
c)将该浆体造粒；
d)在步骤c)中获得的颗粒中加入药物的水溶液或无药物的水溶液；
e)搅拌该润湿的颗粒或使其流化，这样形成了多孔的磷灰石颗粒，其中所述的药物包埋在所述颗粒的孔中，这里所述颗粒的尺寸是0.1～1000μm，以及所述颗粒的所述孔的开口是0.5～300nm，
其中将步骤d)中的药物水溶液加入从步骤c)获得的颗粒中时，可以省去步骤b)。
优选步骤a)进一步包括将碳酸盐源的颗粒与所述的钙源颗粒和磷酸盐源颗粒混合在一起，其含量以所述钙源和磷酸盐源的颗粒总量计是0.1～40％。
优选步骤a)中所述的无水液体介质选自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丙酮、甲基·乙基酮(methyl ethyl ketone)、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯和它们的混合物。
优选步骤a)中所述的磷酸盐源选自磷酸镁、无水的磷酸一钙、无水的磷酸二钙、磷酸三钙、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠和它们的混合物。
优选步骤a)中的钙源选自氢氧化钙、氯化钙、碳酸钙和它们的混合物。
优选步骤a)中的碳酸盐源选自碳酸氢钙或碳酸氢钠或碳酸氢钾以及它们的混合物。
优选所述颗粒的混合物中Ca与P的摩尔比是1.1～2.1，更优选是1.3～1.60。
优选步骤b)中所述的药物和步骤d)中所述的药物的含量是0.1～45％，以在步骤e)中形成的颗粒重量计。
优选步骤c)中的造粒包括使所述浆体雾化，并干燥所获得的气溶胶。
优选将步骤d)中所述的药物的水溶液喷淋到由步骤c)获得的颗粒上，同时搅拌或流化。
优选，将步骤d)中所述的无药物的水溶液喷淋到由步骤c)获得的颗粒上，同时搅拌或流化，其中所述的无药物的水溶液是水、磷酸盐缓冲的含水溶液(PBS)或HanK溶液。
优选地，步骤d)中加入由步骤c)获得的颗粒中的所述药物水溶液和所述无药物的水溶液中包含的水与所述颗粒混合物的重量比是0.05∶1～0.30∶1。
优选步骤d)中所述药物水溶液和所述无药物的水溶液进一步包括上述水溶性聚合物，其含量以所述颗粒混合物的重量计是0.1～10％。
优选步骤a)进一步包括将所述生物相容的聚合物与所述的颗粒混合，其含量是0.5～30％，以所述无水液体介质中所述颗粒的总量计，这里所述的生物相容聚合物在所述无水液体介质中是可溶的，所以在步骤e)中形成的所述多孔磷灰石颗粒被所述的生物相容聚合物粘结以形成尺寸是0.5～1000μm的微球状复合物。
优选本发明的方法进一步包括f)干燥由步骤e)获得的多孔磷灰石颗粒。
步骤b)中所述的药物和步骤d)中所述的药物与本发明的药物剂量形式中提及的药物相同。水溶性药物适合于以水溶液的形式被包埋在多孔颗粒中，例如葡糖酸锌(zinc gluconate)、葡糖酸铜(coppergluconate)、锌盐(salts of zinc)、铜盐(salts of copper)、铁盐(saltsof iron)、抗坏血酸(ascorbic acid)、肽(peptide)、蛋白质(protein)、酶(enzyme)、DNA、RNA、营养补充剂(nutrient supplement agent)、消炎药(anti-inflammatory drug)、抗生素(anti-biotic drug)、抗组胺药(anti-histamine drug)、抗细菌药(anti-bacterial drug)、抗真菌药(anti-fungal drug)、解充血药(decongestant)、抗抑郁药(anti-depressant)、安定药(anti-psychotic drug)、抗病毒药(anti-viral drug)、抗瘤细胞溶解药(anti-oncolytic drug)、疫苗(vaccine)、抗癫痫药(anti-epileptic drug)、平喘药(anti-asthmadrug)、抗氧化剂(antioxidant)、水溶性维生素(water soluble vitamins)或草药提取物。在步骤a)中在无水液体介质中可溶的药物可以通过步骤b)包埋在多孔颗粒中，例如布洛芬(ibuprophen)、阿司匹林(aspirin)、营养补充剂(nutrient supplement agent)、消炎药(anti-inflammatorydrug)、抗生素(anti-biotic drug)、抗组胺药(anti-histamine drug)、抗细菌药(anti-bacterial drug)、抗真菌药(anti-fungal drug)、解充血药(decongestant)、抗抑郁药(anti-depressant)、安定药(anti-psychotic drug)、抗病毒药(anti-viral drug)、抗瘤细胞溶解药(anti-oncolytic drug)、抗癫痫药(anti-epileptic drug)、平喘药(anti-asthma drug)、抗氧化剂(antioxidant)、油溶性维生素(oil-soluble vitamins)或草药提取物。
制备本发明药物剂量形式的备择的方法与上述方法是类似的，但是药物是后加入的。在该备择的方法中，空白的多孔磷灰石颗粒是通过省去步骤b)并且通过将步骤d)中的无药物水溶液加入步骤c)获得的颗粒中而形成的；将药物以溶液的形式加入该空白多孔磷灰石颗粒中；并干燥该溶液，因此将所述的药物包埋在所述的颗粒的孔中。
一种制备药物剂量形式的方法，其包括下列步骤：
A)将钙源颗粒与磷酸盐源颗粒在无水液体介质中混合，并且任选地将获得的混合物研磨，这样浆体的Ca/P比是1.1～2.1，其中悬浮的颗粒的尺寸是0.01～100μm；
B)将该浆体造粒；
C)在步骤B)中获得的颗粒中加入水溶液；
D)搅拌该润湿的颗粒或使其流化，这样形成了多孔的磷灰石颗粒，其中所述颗粒的尺寸是0.1～1000μm，以及所述颗粒的所述孔的开口是0.5～300nm，
E)在步骤D)中获得的多孔磷灰石颗粒中加入以溶液形式存在的药物；以及
F)干燥步骤E)中的溶液，这样所述的药物便包埋在所述颗粒的孔中；
其中步骤A)进一步包括将生物相容的聚合物与所述的颗粒混合，其含量是0.5～30％，以所述无水液体介质中所述颗粒的总量计，这里所述的生物相容聚合物在所述无水液体介质中是可溶的，这样在步骤D)中形成的所述多孔磷灰石颗粒被所述的生物相容聚合物粘结以形成尺寸是0.5～1000μm的微球状复合物。
其中步骤A)进一步包括将碳酸盐源的颗粒与所述的钙源颗粒和磷酸盐颗粒混合在一起，其含量以所述钙源和磷酸盐源的颗粒总量计是0.1～40％。
其中步骤A)中所述的无水液体介质选自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丙酮、甲基·乙基酮、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯和它们的混合物。
其中步骤A)中所述的磷酸盐源选自磷酸镁、无水的磷酸一钙、无水的磷酸二钙、磷酸三钙、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠和它们的混合物。
其中步骤A)中的钙源选自氢氧化钙、氯化钙、碳酸钙和它们的混合物。
其中步骤A)中的碳酸盐源选自碳酸氢钙、碳酸氢钠或碳酸氢钾以及它们的混合物。
其中所述钙源和磷酸盐源的颗粒混合物中Ca与P的摩尔比是1.1～2.1。
其中所述钙源和磷酸盐源的颗粒混合物中Ca与P的摩尔比是1.3～1.60。
其中步骤B)中所述造粒包括使所述浆体雾化，并干燥所获得的气溶胶。
其中将步骤C)中所述水溶液喷淋到由步骤B)获得的颗粒上，同时搅拌或流化。
其中步骤C)中所述水溶液是水、磷酸盐缓冲的含水溶液或HanK溶液。
其中步骤C)中加入到由步骤B)获得的颗粒中的所述水溶液中包含的水与所述颗粒混合物的重量比是0.05∶1～0.30∶1。
其中步骤C)中所述水溶液进一步包括水溶性聚合物，其含量以所述颗粒混合物的重量计是0.1～10％。
其中所述水溶性聚合物选自脱乙酰壳多糖、明胶、琼脂、纤维素、甲壳质、淀粉、糊精、环糊精、聚乳酸、聚氨基酸、聚乙二醇、聚丙烯酸酯、透明质酸、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和它们的混合物。
其中所述的水溶性聚合物是纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮。
其中所述的生物相容聚合物选自聚乳酸、聚羟基乙酸、乳酸-羟基乙酸共聚物、聚酐、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、葡聚糖、多糖、透明质酸和它们混合物。
其中所述的生物相容聚合物是聚乳酸、聚乙二醇或乳酸-羟基乙酸共聚物。
其进一步包括D)干燥由步骤D)获得的多孔磷灰石颗粒。
其中步骤E)中所述的药物是肽、蛋白质、酶、DNA、RNA、营养补充剂、消炎药、抗生素、抗组胺药、抗细菌药、抗真菌药、解充血药、抗抑郁药、安定药、抗病毒药、抗瘤细胞溶解药、疫苗、抗癫痫药、平喘药、抗氧化剂或草药提取物。
在本发明优选的实施方案中，研制出的该方法在附图1中所示的国内设计的流化床反应器中进行。将所述的浆体经喷嘴雾化器01从储罐02加入室03中，其中通过加热的(经加热器08)流动空气(经空气压缩机07)将室03的温度控制在25至60℃。在除去液体介质之后立即产生粉末颗粒并收集在冷凝器06的底部。空气从冷凝器06的顶部排放。与此同时，通过空气流过空气分配器09而使固体颗粒在室03中流化。过滤器10布置在室03的顶部以防止粉末颗粒的损失。该粉末颗粒保持流化状态直至被干燥。
该粉末颗粒具有类似球形的几何形状，其直径是1～300微米，更优选是1～100微米。在形成所述的粉末颗粒之后，经喷嘴雾化器05将水优选pH6.8～10.5的磷酸盐缓冲的溶液(PBS)从储罐04加入来用薄的水膜涂覆室03中的所述的粉末颗粒，从而均匀地润湿了粉末颗粒并且同时触发了每单个粉末颗粒中的中和反应。在本发明中，粉末与水的重量比是1∶0.05～1∶0.35，或者在优选的实施方案中是1∶0.05～1∶0.30。水或PBS的优选用量低于现有技术中已知的那些。在水或PBS涂覆过程中，室03保持在环境温度下，并且粉末颗粒处于流化状态。
在加入水和PBS之后，根据所述水或PBS的加入量和pH以及磷灰石前体的组成，可以在几分钟至两三小时获得相纯的磷灰石相。粉末与水的重量比大于1∶0.18时，中和反应(磷灰石的转化反应)快速进行并是完全的，这里在粉末颗粒内进行的所述中和反应可以在5～10分钟内完成。然而，重量比低于1∶0.18时，所述的中和反应可以持续两三小时。这是因为水或PBS将作为所述中和反应中的反应剂之一，因此少量的水或PBS可以导致在所述反应中缓慢的动力学。还发现加入重量比大于1∶0.35的水或PBS是不希望的，因为出现所不希望的现象例如粉末团聚、结块、形成的微胶囊的强度低、除去水的步骤时间延长、生产工艺的成本效益更低并消耗更多的时间。
所述水或PBS的pH值优选是7.0至9.0，这更接近于生理条件。在中和反应完成之后，进一步将流动的空气加热至30至40℃以除去作为粉末颗粒内中和反应的副产物产生的多余的水。在本发明中，多孔磷灰石颗粒中水的浓度优选是0～10重量％，更优选是0～5重量％，最优选是0～2重量％，这里由于表面吸收空气中的湿气而允许水的存在。对于那些以易损药物来说最低量的水或者优选无水是适合的。
本发明公开的方法的一个独特的优势是在加入的水或PBS时相转化的时间可以大大降低，一般是5～10分钟，其中与公开文献中描述的那些类似的磷酸钙基水泥材料(据报道，相转化到硬化需24小时或甚至更长)相比根据本发明制备的上述粉末颗粒可以快速硬化。强调所述磷酸钙组分的快速硬化是重要的，这里由于纳米结构的磷灰石相的产生希望药物或活性剂在原位凝固。在本发明优选的实施方案中，通过BET测定所获得的孔尺寸是0.5～50nm，平均孔尺寸是5.7nm，所以建议药物分子能够有效地并物理地固定在纳米空间中。在口服或静脉内施用之后，在多孔磷灰石颗粒中形成的这种纳米空隙有效地保持了药物的生物和/或治疗活性。
本发明的一方面是制备磷灰石颗粒和聚合物的微球状复合物。根据本发明优选实施方案中的另一个，通过球磨机制备包含无水磷酸一钙或磷酸二钙粉末、磷酸钠、氢氧化钙、碳酸氢钙和12重量％的聚乳酸(PLA)的浆体。该起始无机粉末的Ca/P比设定为1.5。通过简单的喷雾干燥制备微粒，这里获得的颗粒的直径是0.5～1，000μm。如附图2所示，在湿气下暴露8小时之后成功地获得了相纯的结晶差的、钙不足的碳酸盐化的磷灰石(cHA)-聚合物复合物。聚合物的存在提供了牢固的粘结力以便在随后的处理中保持颗粒机械和结构的完整性。无机组分表现出颗粒尺寸低于100纳米的纳米结构形态，其在化学和结构上基本与生物磷灰石的类似。可生物降解的聚合物组分是模拟人类或脊椎动物的骨组织中的有机含量成分。通过BET法测定的颗粒的孔分析表明颗粒尺寸分布范围主要在1nm～200nm的范围中。在潮湿气氛例如蒸汽水下的合成期间的矿化过程可以通过在该实例中使用的起始无机粉末混合物的相互作用来大概地描述，
(3-a)Ca(HPO4)2+aCaHPO4+(6-b)Ca(OH)2+bCa(HCO3)2+cNaH2PO4→Ca9(PO4)5-x-y(HPO4)x(CO3)y(OH)1-y/3其中a的值是0～1.6，以及b的值是0～6，c表示0.1～0.4。碳酸根离子被磷灰石晶格中的OH或PO4基团或者这二者替代，结果获得目前的组分所示的AB-型碳酸盐化的磷灰石。
本发明中提供了一种形成具有可控碳酸盐浓度(0重量％至40重量％)cHA的组合物。正如X-射线衍射分析(XRD，附图3)所证明的一样，cHA表现出相纯的并且结晶差的结构，而且在XRD的分辨率下未发现残余的杂质相，例如碳酸盐或磷酸钙前体。傅里叶转换红外光谱分析(FTIR，附图4)表明在562cm-1和600cm-1下有二个吸收带，同时在1,100～1,000cm-1的范围中存在宽带，表明是一种典型的磷灰石结构。在871cm-1和1430cm-1下的带表明在磷灰石结构中存在CO3基团。这二个CO3带表明以该组合物获得的磷灰石是AB-型碳酸盐化的磷灰石。碳酸盐浓度的升高表明在磷灰石晶格中加入了足够量的碳酸根离子。
通过在低(在生理环境中难以再吸收(resorable))至高浓度(易于再吸收)的范围内适当控制碳酸盐的含量，允许根据应用精确地调节最终cHA的溶解行为。
在本发明中，磷酸二钙(DCP)，CaHPO4，是通过简单的共沉淀法合成的。商业上获得的氢氧化钙和磷酸一钙一水合物或者磷酸氢铵或磷酸的组合允许如下获得纳米尺寸的DCP颗粒，即首先在氢氧化钙水溶液中加入少量的即0.1～10重量％或更优选0.5～5重量％的包括柠檬酸和/或聚丙烯酸的水溶性表面活性剂。通过滴定加入酸性磷酸盐溶液时立即沉淀出细的磷酸二钙晶体。在滴定完成之后通过过滤纸分离出沉淀物。为了除去表面活性剂，将过滤出的粉末饼进一步用蒸馏水漂洗几次，随后在150～180℃下入窑干燥。获得的粉末具有与由联合协会粉末衍射标准(the Joint Committee Powder Diffracti on Standard)卡指示的DCP粉末完全相同的衍射图，该粉末具有平均颗粒尺寸是0.02um～2um(取决于使用的表面活性剂的浓度)的单峰颗粒尺寸分布。
其它无机成分例如无水磷酸一钙、磷酸钠、氢氧化钙、碳酸氢钙或碳酸氢钠可以使用商业上可获得的。然而，通过球磨机、磨碎机、回转磨机(但不限于此)的有效研磨可以将颗粒的尺寸降低至0.01～20μm，优选0.05～2μm，更优选0.05～1μm。此外，无机粉末的纳米至亚微米的颗粒尺寸促进相朝着最终的磷灰石结构转化，并伴随着cHA的硬化。然而，发现硬化时间的测量结果(ISO1566)随碳酸盐浓度升高，在碳酸盐＜10％时是5～20分钟，在碳酸盐≥30％是120～150分钟。
由下面的实施例可以更好地理解本发明，所有的实施例仅是用于说明的目的，对本发明无任何限制作用。
具体实施方式
实施例1：药物填充的微胶囊，磷灰石颗粒
采用甲醇作为稀释介质将包含52.3g磷酸镁、234.05g无水磷酸一钙、27.2g磷酸二氢钾、194.25g氢氧化钙和35.8g氢氧化镁的粉末混合物制成浆体。在该实施例中起始粉末的总重量是543.6g，其中在该起始粉末混合物中将Ca/P比设定为1.45。使用磨碎机将该浆体粗研磨10小时，平均颗粒尺寸(直径)是106纳米。然后将这样制备的浆体经附图1所示的国内设计的流化床反应器造粒。
通过将营养补充剂即葡糖酸锌和葡糖酸铜溶解在磷酸盐缓冲溶液(PBS)中来分别制备二种相对于30重量％的起始无机混合物具有预定量的这二营养补充剂的水溶液。所述的葡糖酸锌和葡糖酸铜是已知的食品补充剂，并具有令人不愉快的味道。在造粒后约30分钟，将磷酸钙基的粉末颗粒与含药物的PBS混合经PBS的进一步雾化成为流化的粉末颗粒。在加入PBS时，流化床反应器保持在室温下，并将该粉末颗粒连续流化12分钟。收集最后的粉末微胶囊。通过原子吸收光谱法测定微胶囊中补充剂的浓度来评价葡糖酸锌和葡糖酸铜在所述微胶囊中的包封效力，并列于表1中，其中获得大于99％的效力。
表1.通过本发明中公开的生产方法制备的所述微胶囊中的营养补充剂的包封效力
  补充剂   预定量(重量％)   测定的在微胶囊中含量(重量％)   效力(％)
  葡糖酸锌   30   30.1   100
  葡糖酸铜   30   29.8   99.3
经口服直接品尝包封的金属葡糖酸盐，与直接服用该金属葡糖酸盐相比在嘴中未出现令人不愉快的味道。
实施例2：药物填充的微胶囊，磷灰石颗粒
采用丙酮和甲醇的混合溶剂作为稀释介质将包含17.43g磷酸镁、117.03g无水磷酸一钙、40.83g磷酸二氢钾、116.2g氢氧化钙和10g碳酸钙的粉末混合物制成浆体。在该实施例中起始粉末的总重量是301.5g，其中在该起始粉末混合物中将Ca/P比设定为1.55。使用磨碎机将该浆体粗研磨24小时，平均颗粒尺寸(直径)是95纳米。采用的碳酸钙粉末处于纳米级，其颗粒尺寸(直径)是7～10纳米。
制备所述的浆体之后，在浆体中加入少量布洛芬粉末并温和地搅拌，然后最终的浆体按照实施例1进行造粒。在浆体被干燥为尺寸是30～150微米的颗粒之后，将少量的含聚乙二醇(相当于3重量％，相对于最终的微胶囊)的水雾化，并与流化粉末颗粒混合。已知布洛芬具有不好的味道，并且难以直接吞咽或让患者服用咀嚼片剂。相对于起始粉末混合物使用10重量％的布洛芬，并且使用的水与起始粉末的重量比是0.2∶1。通过X-射线衍射分析发现，在加入水之后，在约6分钟内起始的磷酸钙颗粒硬化并被转化为磷灰石相。在最终的微胶囊中被包封的布洛芬的含量是9.85％，表明包封效力是99％。当口服服用时，通过所述的磷酸钙磷灰石微胶囊完全除去了裸露的布洛芬的不好的味道。该试验进一步证明所述微胶囊具有有效的味道遮盖作用，并且可以进一步将最终的微胶囊制成适合于口服吞咽的小片剂。
实施例3：填充药物的微胶囊，磷灰石颗粒
将实施例2的粉末混合物经所述的国内设计的流化床反应器制成球状粉末颗粒。将相对于粉末颗粒2.2重量％的抗坏血酸溶解在水中。在该评价试验中，粉末与水的比例是1∶0.25。将含抗坏血酸的水经喷嘴雾化器雾化到流化床反应器中，同时使粉末颗粒处于流化状态下。将最终的含抗坏血酸的磷灰石微胶囊通过常规压片方法进一步组装成每片1500mg的片剂，其中包含约500mg的微胶囊和50mg以MgO存在的Mg以及其它组分。采用空白的微胶囊和以空白微胶囊计2.2重量％的抗坏血酸的粉末混合物通过相同的压片方法制备片剂对照组，其中空白微胶囊的制备方法类似于药物填充的微胶囊，只是含抗坏血酸的水被纯水替代。
通过温育该片剂和对照组进行稳定性试验。将温度控制在40℃，相对湿度是75％。试验周期仅8小时时在对照组的白色片剂上出现许多棕色斑点；然而对于具有被包封在所述微胶囊中的抗坏血酸的那些片剂来说，其白色外观在温育至少4周后仍保持不变。该试验明显地表明使用本发明中公开的所述微胶囊可以很好地稳定已知在湿气和氧存在下易于氧化的抗坏血酸。
实施例4：填充药物的微胶囊，磷灰石颗粒
制备实施例2的粉末混合物。在造粒之前，加入相对于起始粉末30重量％的氢溴酸右甲吗喃，并温和地搅拌30分钟。然后将获得的浆体经1毫米的喷嘴喷雾干燥，其中获得的粉末颗粒的尺寸是10～50微米。制备少量包括5重量％琼脂的水，并雾化涂覆在流化的粉末颗粒上。
将获得的含药物的微胶囊进一步制成稀释悬浮液并在室温下储存7天以进行储存试验。该试验结果表明在试验期间释放出少量的氢溴酸右甲吗喃，并且味道不苦。该研究表明本发明中制备的磷酸钙磷灰石微胶囊能有效地作为味道遮盖载体用于那些具有令人不愉快的味道的药物，并且在长期储存时还能保持产品型悬浮液的稳定。
实施例5：磷灰石颗粒和聚合物的微胶囊复合物
在乙醇-丙醇混合物中通过球磨机研磨24小时来制备包含187.2g无水磷酸一钙(也可以被217.7g磷酸二钙代替)、15.6g磷酸二氢钠、112.48g氢氧化钙、23.4g碳酸钙的粉末浆体，其中加入相对于粉末来说4.5重量％的聚乳酸(PLA)。该起始无机粉末中Ca/P比被设定为1.5。通过使用附图1中所示的流化床反应器获得直径是10至150μm的干燥颗粒。立即将与起始粉末的重量比是0.35∶1的少量水与流化的粉末颗粒混合。在颗粒中加入水之后约15分钟出现磷灰石相。最终的微球状复合物具有纳米结构的形态，其颗粒尺寸是100～150nm，其在化学和结构上基本与生理磷灰石的类似。这种也能生物降解的聚合物组分将模拟人和脊椎动物的骨组织中的有机成分。通过BET吸收法确定的复合物的孔分析表明孔尺寸分布主要是在1nm～200nm的范围中。
实施例6：磷灰石和聚合物的微球状复合物
使用丙酮作为稀释介质下将一系列包含固定含量的粉末混合物：108.85g无水磷酸二钙、93.6g无水磷酸一钙、31.2g磷酸二氢钠、91.02g氢氧化钙和29.17g氢氧化镁制成浆体。在该试验中起始粉末的总重量是358.84g，其中在该起始粉末混合物中Ca/P比是1.35。分别在浆体中加入相对于粉末的重量计0.1、0.3、0.5、1.2、3、5和7重量％的聚乳酸(PLA)聚合物。使用球磨机将该浆体彻底研磨24小时，平均颗粒尺寸(直径)是330纳米。
使用附图1中所示的流化床反应器将该浆体喷雾干燥成尺寸是5～50微米的颗粒，立即将与起始粉末的重量比是0.35∶1的少量水与流化的粉末颗粒混合。根据PLA聚合物的含量，在周围环境下温育30～60分钟之后发现形成磷灰石相。PLA的浓度越高，磷灰石相形成的时间越长。发现在聚合物浓度低于0.5重量％时，在进行彻底流化时，例如在加入水20分钟以上时，观察到一定量的破碎的颗粒。在聚合物浓度低于0.5重量％时要求降低流化时间。
实施例7：磷灰石和聚合物的微球状复合物
使用丙酮作为稀释介质下将包含155.1g磷酸三钙、351g无水磷酸一钙、54.4g磷酸二氢钾、229.4g氢氧化钙和50g碳酸钙的粉末混合物制成浆体。在该试验中起始粉末的总重量是839.9g，其中在该起始粉末混合物中Ca/P比是1.50。在浆体中加入相对于粉末的重量计7重量％的聚乙二醇(PEG)聚合物。使用球磨机将该浆体彻底研磨24小时，平均颗粒尺寸(直径)是210纳米。
使用附图1中所示的流化床反应器将该浆体喷雾干燥成尺寸是30～250微米的颗粒，立即将与起始粉末的重量比是0.45∶1的少量水与流化的粉末颗粒混合。在周围环境下温育30分钟之后在所获得的微球状复合物中发现形成磷灰石相。然而，当收集该颗粒并储存在周围环境中时微球状复合物的完全相转化成磷灰石需要约2小时。在最终的磷灰石颗粒中加入碳酸钙暗示最终的磷灰石颗粒是碳酸盐化的钙不足的磷灰石。将所获得的磷灰石和聚合物的微球状复合物进一步在炉子中干燥24小时以除去残余的水。
将实施例5～7中制备的空白微球状复合物作为药物微胶囊化的载体，即使药物的溶液与该空白微球状复合物接触并通过蒸发从该微球状复合物中除去溶液的溶剂。优选将该溶液雾化为在附图1中所示的反应器中流化的微球状复合物。
实施例8：微球状复合物的固结性
通过喷雾干燥制备包含20重量％的聚乙二醇(FCC级，UnionCarbide，USA)的粗微球状复合物(碳酸钾的浓度是10％)。将约0.5g粗微球状复合物在直径10毫米的不锈钢模中压实，随后单轴压制至1MPa。制成薄片，该薄片的相对密度是约54～56％。当通过用于硬化时间测量的针使该薄片凹进时，它们表现出软的特征。将这些薄片储存在温度是37℃、相对湿度是100％的恒温箱中，这些薄片在恒温箱中在20至30分钟之后硬化。
实施例9：填充药物的微球状复合物的药物释放的研究
通过喷雾干燥制备包含5重量％的乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)的粗微球状复合物。然后在制备的粗微球复合物中缓慢地加入5％(相对于包封之后干燥的微球的总重量)荧光素染料(钠衍生物，JT BakerChemicals Co.，USA)溶解在水中作为模型药物(一种显象剂)，同时充分混合。采用实施例8中描述的方法制备片剂。该片剂的直径是10毫米，厚度是0.5毫米，通过将其以恒重(片剂)/体积(PBS)比为0.5mg/ml浸入磷酸盐缓冲的盐水(PBS，pH7.4)中。将整个液体试样取出，并周期性地再加入相同的量。通过UV-可见光谱学测定上清液中的模型药物的浓度。附图5中表示第一个7天的释放动力学；然而发现持续释放超过2个月。此外，也测定由不含聚合物的微球制备的片剂的第一个7天的释放行为。观察到与具有聚合物的相比，其持续释放时间短，约20天。当加入聚合物相时，对一些药物给药方式有害的初始破裂效应可以在很大程度上被降低(或可调节的)，这暗示了阻止包封的模型药物的起始快速释放的膜效应。
实施例10：填充药物的微球状复合物的药物释放研究
根据实施例5中描述的步骤制备胶体悬浮液，但是加入10％聚乙二醇。然后在该悬浮液中加入溶解在水中的5％(相对于药物加入之后悬浮液固体含量的总量)氨基喋呤(Sigma，USA)作为模型药物，并且立即进行乳化过程。在真空蒸发之后通过纸滤器分离微球状复合物，并在温度是40℃，相对湿度是80～100％的恒温箱中储存16小时。收集直径是50～200μm的含氨基喋呤的微球状复合物，并按照实施例9中描述的步骤进行药物释放研究。发现其在超过2周的时间内具有与附图5中的包含聚合物的复合物相类似的行为的持续释放。
实施例11：使用微球状复合物包封蛋白质和其活性
按照实施例5中描述的步骤制备胶体悬浮液，这里加入5％PLGA(85/15)(含85％聚乳酸和15％聚羟基乙酸的共聚物)。然后在该悬浮液中加入5％(相对于药物加入之后悬浮液固体含量的总量)牛血清清蛋白(BSA，Sigma，USA)作为模型药物，并且立即在温和的搅拌速度下进行乳化过程。将获得的填充蛋白质的微球状复合物喷雾干燥，并进行药物释放研究。在pH7.4的磷酸盐缓冲的盐水(PBS)中释放24小时之后，取出获得的上清液，并在220nm的吸收峰下用UV-可见光谱学检测。发现上清液和空白PBS之间在UV-可见光谱上存在小的或不用考虑的差异，这暗示了BSA的构象稳定性(conformational retention)。根据文献，这进一步暗示了充分保留了蛋白质的活性。

Claims (59)

1.一种稳定的并且遮盖了味道的药物剂量形式，其包括多孔磷灰石颗粒和包埋在所述颗粒孔隙中的药物，其中所述颗粒的尺寸是0.1～1000μm并且所述颗粒的所述孔的开口是0.5～300nm；和所述的药物剂量形式进一步包括生物相容的聚合物，以及所述的多孔磷灰石颗粒被所述的生物相容的聚合物粘结以形成尺寸是0.5～1000μm的微球状复合物。
2.权利要求1的药物剂量形式，其进一步包括包埋在所述颗粒的孔隙中的水溶性聚合物，其含量以所述颗粒重量计是0.1～10％。
3.权利要求1的药物剂量形式，其中所述颗粒的尺寸是1～300微米。
4.权利要求1的药物剂量形式，其中所述孔的开口尺寸是1～200纳米。
5.权利要求1的药物剂量形式，其中所述颗粒的比表面积是32～58m2/g。
6.权利要求1的药物剂量形式，其中包埋在所述多孔磷灰石颗粒中的所述药物的含量是0.1～45％，以颗粒的重量计。
7.权利要求6的药物剂量形式，其中包埋在所述多孔磷灰石颗粒中的所述药物的含量是1～30％，以颗粒的重量计。
8.权利要求2的药物剂量形式，其中所述水溶性聚合物选自脱乙酰壳多糖、明胶、琼脂、纤维素、甲壳质、淀粉、糊精、环糊精、聚乳酸、聚氨基酸、聚乙二醇、聚丙烯酸酯、透明质酸、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和它们的混合物。
9.权利要求8的药物剂量形式，其中所述的水溶性聚合物是纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇或聚乙烯H比咯烷酮。
10.权利要求1的药物剂量形式，其中所述的磷灰石颗粒的Ca和P的摩尔比是1.1～2.1。
11.权利要求10的药物剂量形式，其中所述的磷灰石颗粒的Ca和P的摩尔比是1.3～1.60。
12.权利要求10或11的药物剂量形式，其中所述的磷灰石颗粒包含以该颗粒的重量计0.1～40％的碳酸盐。
13.权利要求1的药物剂量形式，其中所述的药物是肽、蛋白质、酶、DNA、RNA、营养补充剂、消炎药、抗生素、抗组胺药、抗细菌药、抗真菌药、解充血药、抗抑郁药、安定药、抗病毒药、抗瘤细胞溶解药、疫苗、抗癫痫药、平喘药、抗氧化剂或草药提取物。
14.权利要求1的药物剂量形式，其中所述的药物选自葡糖酸锌、葡糖酸铜、马来酸卡比沙明、氢溴酸右甲吗喃、愈创木酚甘油醚、氢氯酸伪麻黄碱、氢氯酸曲普利啶、对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、右布洛芬赖氨酸盐、萘普生、酮基布洛芬、内酰胺、喹诺酮、大环内酯或其盐、洛哌丁胺、法莫丁、呋喃硝胺、西咪替丁或其盐、ibersartan、卡托普利、赖诺普利或其盐、nefzodone、丁螺环酮或其盐、氯苯那、阿司咪唑、假麻黄碱、medicon、anpirin、actirin、nidolin、抗坏血酸、氢化可的松、5-氟脲嘧啶、顺铂、紫杉醇、氨苄青霉素、头孢羟氨苄、氯林可霉素、新霉素、制霉素、多酚、氢醌或视黄醛A。
15.权利要求14的药物剂量形式，其中所述的药物是葡糖酸锌、葡糖酸铜、阿司匹林、布洛芬或抗坏血酸。
16.权利要求1的药物剂量形式，其中所述的生物相容的聚合物的含量是0.5％～30％，以该颗粒的重量计。
17.权利要求1的药物剂量形式，其中所述的生物相容聚合物选自聚乳酸、聚羟基乙酸、乳酸-羟基乙酸共聚物、聚酐、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、葡聚糖、多糖、透明质酸和它们混合物。
18.权利要求17的药物剂量形式，其中所述的生物相容聚合物是聚乳酸、聚乙二醇或乳酸-羟基乙酸共聚物。
19.一种制备如权利要求1所述的稳定的和遮盖味道的药物剂量形式的方法，其包括下列步骤：
a)将钙源颗粒与磷酸盐源颗粒在无水液体介质中混合，并且任选地将获得的混合物研磨，浆体的Ca/P比是1.1～2.1，其中悬浮的颗粒的尺寸是0.01～100μm；
b)在该浆体中加入在所述无水液体介质中可溶的药物；
c)将该浆体造粒；
d)在步骤c)中获得的颗粒中加入药物的水溶液或无药物的水溶液；
e)搅拌该润湿的颗粒或使其流化，这样形成了多孔的磷灰石颗粒，其中所述的药物包埋在所述颗粒的孔中，这里所述颗粒的尺寸是0.1～1000μm，以及所述颗粒的所述孔的开口是0.5～300nm，
其中将步骤d)中的药物水溶液加入步骤c)获得的颗粒中时，可以省去步骤b)；
其中步骤a)进一步包括将所述生物相容的聚合物与所述的颗粒混合，其含量是0.5～30％，以所述无水液体介质中所述颗粒的总量计，这里所述的生物相容聚合物在所述无水液体介质中是可溶的，这样在步骤e)中形成的所述多孔磷灰石颗粒被所述的生物相容聚合物粘结以形成尺寸是0.5～1000μm的微球状复合物。
20.权利要求19的方法，其中步骤a)进一步包括将碳酸盐源的颗粒与所述的钙源颗粒和磷酸盐颗粒混合在一起，其含量以所述钙源和磷酸盐源的颗粒总量计是0.1～40％。
21.权利要求19或20的方法，其中步骤a)中所述的无水液体介质选自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丙酮、甲基·乙基酮、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯和它们的混合物。
22.权利要求19或20的方法，其中步骤a)中所述的磷酸盐源选自磷酸镁、无水的磷酸一钙、无水的磷酸二钙、磷酸三钙、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠和它们的混合物。
23.权利要求19或20的方法，其中步骤a)中的钙源选自氢氧化钙、氯化钙、碳酸钙和它们的混合物。
24.权利要求20的方法，其中步骤a)中的碳酸盐源选自碳酸氢钙、碳酸氢钠或碳酸氢钾以及它们的混合物。
25.权利要求19或20的方法，其中所述颗粒的混合物中Ca与P的摩尔比是1.1～2.1。
26.权利要求25的方法，其中所述颗粒的混合物中Ca与P的摩尔比是1.3～1.60。
27.权利要求25的方法，其中步骤b)中所述的药物和在步骤d)中所述的药物的含量是0.1～45％，以在步骤e)中形成的颗粒重量计。
28.权利要求19或20的方法，其中步骤c)中所述造粒包括使所述浆体雾化，并干燥所获得的气溶胶。
29.权利要求19或20的方法，其中将步骤d)中所述药物的水溶液喷淋到由步骤c)获得的颗粒上，同时搅拌或流化。
30.权利要求19或20的方法，其中将步骤d)中所述的无药物的水溶液喷淋到由步骤c)获得的颗粒上，同时搅拌或流化，其中所述的无药物的水溶液是水、磷酸盐缓冲的含水溶液或Hank溶液。
31.权利要求19或20的方法，其中步骤d)中加入由步骤c)中获得的颗粒中的所述药物水溶液和所述无药物的水溶液中包含的水与所述颗粒混合物的重量比是0.05∶1～0.30∶1。
32.权利要求19或20的方法，其中步骤d)中所述药物水溶液和所述无药物的水溶液进一步包括水溶性聚合物，其含量以所述颗粒混合物的重量计是0.1～10％。
33.权利要求32的方法，其中所述水溶性聚合物选自脱乙酰壳多糖、明胶、琼脂、纤维素、甲壳质、淀粉、糊精、环糊精、聚乳酸、聚氨基酸、聚乙二醇、聚丙烯酸酯、透明质酸、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和它们的混合物。
34.权利要求33的方法，其中所述的水溶性聚合物是纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮。
35.权利要求19的方法，其中所述的生物相容聚合物选自聚乳酸、聚羟基乙酸、乳酸-羟基乙酸共聚物、聚酐、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、葡聚糖、多糖、透明质酸和它们混合物。
36.权利要求35的方法，其中所述的生物相容聚合物是聚乳酸、聚乙二醇或乳酸-羟基乙酸共聚物。
37.权利要求19或20的方法，其进一步包括f)干燥由步骤e)获得的多孔磷灰石颗粒。
38.权利要求19或20的方法，其中步骤b)中所述的药物和步骤d)中所述的药物是肽、蛋白质、酶、DNA、RNA、营养补充剂、消炎药、抗生素、抗组胺药、抗细菌药、抗真菌药、解充血药、抗抑郁药、安定药、抗病毒药、抗瘤细胞溶解药、疫苗、抗癫痫药、平喘药、抗氧化剂或草药提取物。
39.权利要求19或20的方法，其中步骤d)中的水溶液中的所述药物是葡糖酸锌、葡糖酸铜、锌盐、铜盐、铁盐、抗坏血酸、肽、蛋白质、酶、DNA、RNA、营养补充剂、消炎药、抗生素、抗组胺药、抗细菌药、抗真菌药、解充血药、抗抑郁药、安定药、抗病毒药、抗瘤细胞溶解药、疫苗、抗癫痫药、平喘药、抗氧化剂、水溶性维生素或草药提取物。
40.权利要求19或20的方法，其中在步骤b)中在无水液体介质中可溶的药物是布洛芬、阿司匹林、营养补充剂、消炎药、抗生素、抗组胺药、抗细菌药、抗真菌药、解充血药、抗抑郁药、安定药、抗病毒药、抗瘤细胞溶解药、抗癫痫药、平喘药、抗氧化剂、油溶性维生素或草药提取物。
41.一种制备如权利要求1所述的药物剂量形式的方法，其包括下列步骤：
A)将钙源颗粒与磷酸盐源颗粒在无水液体介质中混合，并且任选地将获得的混合物研磨，这样浆体的Ca/P比是1.1～2.1，其中悬浮的颗粒的尺寸是0.01～100μm；
B)将该浆体造粒；
C)在步骤B)中获得的颗粒中加入水溶液；
D)搅拌该润湿的颗粒或使其流化，这样形成了多孔的磷灰石颗粒，其中所述颗粒的尺寸是0.1～1000μm，以及所述颗粒的所述孔的开口是0.5～300nm，
E)在步骤D)中获得的多孔磷灰石颗粒中加入以溶液形式存在的药物；以及
F)干燥步骤E)中的溶液，这样所述的药物便包埋在所述颗粒的孔中；
其中步骤A)进一步包括将生物相容的聚合物与所述的颗粒混合，其含量是0.5～30％，以所述无水液体介质中所述颗粒的总量计，这里所述的生物相容聚合物在所述无水液体介质中是可溶的，这样在步骤D)中形成的所述多孔磷灰石颗粒被所述的生物相容聚合物粘结以形成尺寸是0.5～1000μm的微球状复合物。
42.权利要求41的方法，其中步骤A)进一步包括将碳酸盐源的颗粒与所述的钙源颗粒和磷酸盐颗粒混合在一起，其含量以所述钙源和磷酸盐源的颗粒总量计是0.1～40％。
43.权利要求41或42的方法，其中步骤A)中所述的无水液体介质选自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丙酮、甲基·乙基酮、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯和它们的混合物。
44.权利要求41或42的方法，其中步骤A)中所述的磷酸盐源选自磷酸镁、无水的磷酸一钙、无水的磷酸二钙、磷酸三钙、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠和它们的混合物。
45.权利要求41或42的方法，其中步骤A)中的钙源选自氢氧化钙、氯化钙、碳酸钙和它们的混合物。
46.权利要求42的方法，其中步骤A)中的碳酸盐源选自碳酸氢钙、碳酸氢钠或碳酸氢钾以及它们的混合物。
47.权利要求41或42的方法，其中所述钙源和磷酸盐源的颗粒混合物中Ca与P的摩尔比是1.1～2.1。
48.权利要求47的方法，其中所述钙源和磷酸盐源的颗粒混合物中Ca与P的摩尔比是1.3～1.60。
49.权利要求41或42的方法，其中步骤B)中所述造粒包括使所述浆体雾化，并干燥所获得的气溶胶。
50.权利要求41或42的方法，其中将步骤C)中所述水溶液喷淋到由步骤B)获得的颗粒上，同时搅拌或流化。
51.权利要求50的方法，其中步骤C)中所述水溶液是水、磷酸盐缓冲的含水溶液或HanK溶液。
52.权利要求41或42的方法，其中步骤C)中加入到由步骤B)获得的颗粒中的所述水溶液中包含的水与所述颗粒混合物的重量比是0.05∶1～0.30∶1。
53.权利要求41或42的方法，其中步骤C)中所述水溶液进一步包括水溶性聚合物，其含量以所述颗粒混合物的重量计是0.1～10％。
54.权利要求53的方法，其中所述水溶性聚合物选自脱乙酰壳多糖、明胶、琼脂、纤维素、甲壳质、淀粉、糊精、环糊精、聚乳酸、聚氨基酸、聚乙二醇、聚丙烯酸酯、透明质酸、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和它们的混合物。
55.权利要求54的方法，其中所述的水溶性聚合物是纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮。
56.权利要求41的方法，其中所述的生物相容聚合物选自聚乳酸、聚羟基乙酸、乳酸-羟基乙酸共聚物、聚酐、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、葡聚糖、多糖、透明质酸和它们混合物。
57.权利要求56的方法，其中所述的生物相容聚合物是聚乳酸、聚乙二醇或乳酸-羟基乙酸共聚物。
58.权利要求41或42的方法，其进一步包括D’)干燥由步骤D)获得的多孔磷灰石颗粒。
59.权利要求41或42的方法，其中步骤E)中所述的药物是肽、蛋白质、酶、DNA、RNA、营养补充剂、消炎药、抗生素、抗组胺药、抗细菌药、抗真菌药、解充血药、抗抑郁药、安定药、抗病毒药、抗瘤细胞溶解药、疫苗、抗癫痫药、平喘药、抗氧化剂或草药提取物。
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