JP2010523552A - 速溶性錠剤の製造方法 - Google Patents

Abstract

速融性錠剤の製造方法は、少なくとも１種の速溶性糖アルコール、少なくとも１種の崩壊剤又は浸透圧調節剤、及び少なくとも１種の活性成分を含む成分の混合物を形成するステップと、該混合物をある時間ブレンドするステップと、該ブレンドした混合物を典型的には５〜２０ｋＮの間の圧縮力で直接圧縮して速融性錠剤を形成するステップとを含む。本発明のプロセスには顆粒化ステップが全く含まれず、それにより本プロセスはエネルギー効率及び費用効果がより良いものになっている。前記速溶性糖アルコールは、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、ラクトース、デキストロース、及びスクロースを含む群から選択され、錠剤の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも６０％、より好ましくは少なくとも７０％（ｗ／ｗ）を含む。前記活性成分は適切には１２５μ未満の平均直径を有する微粒子又はマイクロカプセルの形態で供給される。本発明のプロセスによって得られる直接圧縮された速溶型錠剤も記載されている。該錠剤は典型的には平坦面を有する。

Description

発明の詳細な説明

［緒言］
本発明は、速溶性錠剤の製造方法及び本発明の方法によって得られる速溶性錠剤に関する。

従来の錠剤を使用することは、嚥下困難な高齢者、小児及び非協力的な患者にとってはしばしば難題となる。さらに、患者が持続的な咳又は咽頭反射を有する場合、又は水が入手できない場合には、従来の錠剤を飲み込むことが問題になることがある。これらの問題は近年、速溶性錠剤を提供することによって部分的に対処されてきた。これらの錠剤形態はまた、ＦＤＤＴ（速溶性崩壊錠剤）、速融性、又は口内溶解性錠剤として知られている。一般にこれらの錠剤には、舌の上又は口腔内に置かれると迅速に唾液を吸収して１分未満で溶解又は分散する、１種又は複数の親水性崩壊剤が含まれている。これらの錠剤を提供する場合の問題は、破損することなく包装、輸送、及びこれに続く取扱いに耐えるために充分な強度があり、しかも口腔内に置かれると迅速に崩壊することができる錠剤を提供する必要があるということである。この課題はいくつかの方法で対処されてきた。Ｚｙｄｉｓ（米国特許第４３０５５０２号明細書、米国特許第４３７１５１６号明細書及び米国特許第５７３８８７５号明細書）は、砕けやすい凍結乾燥マトリックスの形態で錠剤を提供することによってこの問題に対処しているが、これは口内で迅速に溶解する一方、非常に壊れやすく、錠剤の取扱いを最小限にすることを確実にするための特殊な包装の使用が必要である。その他、より強固な迅速分散性錠剤を提供するための顆粒化、乾燥及び製錠技術の使用が提案されてきた（欧州特許出願公開第０９１４８１８号明細書、国際公開第２００５／１０５０４９号パンフレット）。これらのプロセスによって製造された錠剤はより壊れにくく、一般には特別の包装を必要としないが、その製造に関わるプロセスには資源及びエネルギーが集約され、材料の加工を可能にするために機能性錠剤賦形剤の添加使用がしばしば必要となる。

上述の問題点の少なくとも１つを克服することが、本発明の目的である。

［発明の記述］
本発明は、口内で迅速に崩壊し、特別の包装を必要とせず、硬度及びもろさの受容できる特性を有する、速溶型錠剤の製造方法を提供する。本方法は、直接圧縮製錠を含む単純な加工技術を採用しており、加工を容易にすることができる比較的単純な賦形剤のブレンドを採用している。驚くべきことに、本発明の方法によって製造した錠剤は、破砕強度が高く、もろさがＵＳＰ法で１％未満と低く、しかも口内で迅速に溶解又は融解することが見出された。理論に縛られるものではないが、速溶性糖アルコールを比較的高濃度で崩壊剤又は浸透圧調節剤の使用と組み合わせて使用することにより、錠剤を直接圧縮によって形成することができ、それにより口腔内で迅速に崩壊することができる強固な錠剤が得られると考えられる。平坦面を有するツーリングを使用することにより、両凸面のツーリングを使用して形成したものよりも崩壊特性の良い錠剤が得られることが、さらに見出された。さらに、典型的には噴霧乾燥又は噴霧冷却によって形成される微粒子又はマイクロカプセルに活性成分を組み込むことによって、容認できる溶解及び硬度特性を有する錠剤の形成において直接圧縮の使用が可能になることが見出された。

本発明によれば、少なくとも１種の速溶性糖アルコール、少なくとも１種の崩壊剤又は浸透圧調節剤、及び少なくとも１種の活性成分を含む成分の混合物を形成するステップと、該混合物をある時間ブレンドするステップと、ブレンドした混合物を典型的には５〜２０ｋＮの圧縮力で直接圧縮して速溶型錠剤を形成するステップとを含む、速溶型錠剤を製造する方法が提供される。

好ましい実施形態においては、本発明のプロセスには顆粒化ステップが全く含まれず、それにより本プロセスはエネルギー効率及び費用効果がより良いものになっている。本発明のプロセスでは、たとえば速溶性糖であるマンニトール（Ｍａｎｎｉｔｏｌ）２００、マンニトール３００、ルディプレス（Ｌｕｄｉｐｒｅｓｓ）、ソルビトール（Ｓｏｒｂｉｔｏｌ）３００等の予備処理された（及び市販の）成分を使用することができるが、本発明のプロセスには顆粒化は含まれない。本発明の１つの実施形態においては、プロセス中での噴霧乾燥したデンプンの使用は含まれない。

適切には、速溶性糖アルコールは、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、ラクトース、デキストロース、及びスクロースを含む群から選択される。好ましくは、速溶性糖アルコールは、マンニトール、理想的にはマンニトール２００である。１つの実施形態においては、速溶性糖アルコールは、錠剤の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも６０％、より好ましくは少なくとも７０％（ｗ／ｗ）を構成する。１つの実施形態においては、速溶性糖アルコールは、錠剤の少なくとも８０％又は８５％（ｗ／ｗ）を構成する。別の実施形態においては、２種の異なった糖アルコールが使用される。

典型的には、崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウム（ＳＳＧ）、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ケイ酸カルシウム、架橋Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、クロスポビドン（すなわちコリドン（ＫＯＬＬＩＤＯＮ）ＣＬ−ＳＦ）、及びクロスカルメロースナトリウム、又はそれらの組合せを含む群から選択される。１つの好ましい実施形態においては、たとえば超崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム等）及びケイ酸カルシウム、又はＳＳＧ及びケイ酸カルシウム等の少なくとも２種の崩壊剤が使用される。本発明のさらなる実施形態においては、たとえばクロスポビドン等の単一の崩壊剤が使用される。適切には、崩壊剤（１種又は複数）は、錠剤の１〜４０％、好ましくは１〜２５％、好ましくは２〜１０％（ｗ／ｗ）を構成する。典型的には、少なくとも１種の崩壊剤は超崩壊剤（たとえばエクスプロタブ（ＥＸＰＬＯＴＡＢ）又はコリドン（ＫＯＬＬＩＤＯＮ）ＣＬ−ＳＦ等のクロスポビドン等）である。典型的には、１〜５％（ｗ／ｗ）の超崩壊剤が使用される。そのような場合にはしばしば、浸透圧調節剤は使用されない。別の実施形態においては、崩壊剤は超多孔質ヒドロゲルである。適切には、超多孔質ヒドロゲルは５％以下、好ましくは２％以下、より好ましくは約１％含まれる。超多孔質ヒドロゲルの例は、当業者には知られているであろう。

典型的には、浸透圧調節剤は無水有機酸及びそれらの塩を含む群から選択される。１つの実施形態においては、浸透圧調節剤は無水クエン酸又はクエン酸ナトリウムである。適切には、浸透圧調節剤（１種又は複数）は、錠剤の５〜１５％、好ましくは８〜１２％、より好ましくは９％〜１１％（ｗ／ｗ）を構成する。一般には、崩壊剤（１種又は複数）又は浸透圧調節剤が使用される。

本発明の１つの好ましい実施形態においては、成分の混合物は典型的にはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（ポロキサマー）を含む群から選択される滑剤を追加的に含む。適切には、滑剤は錠剤の０．１％〜５．０％、好ましくは０．２％〜１．０％（ｗ／ｗ）を構成する。

別の実施形態においては、滑剤は錠剤処方に含める代わりに又はこれに追加して、製錠金型の表面に被覆される。

任意選択で、成分の混合物はたとえばタルク又はコロイド状二酸化ケイ素等の流動促進剤を錠剤の０．１％〜３．０％、好ましくは０．１％〜０．５％（ｗ／ｗ）含む。成分の混合物は、任意選択により香味剤（たとえば合成オイル、天然オイル、又は植物抽出物又は他の適当な合成若しくは天然由来の香味等）を、典型的には錠剤の０．５〜５％（ｗ／ｗ）の範囲のレベルで含む。成分の混合物はまた、界面活性剤又は湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム、ツウィーン（Ｔｗｅｅｎｓ）、スパン（Ｓｐａｎｓ）等）を、典型的には錠剤の０．１〜３％（ｗ／ｗ）のレベルで含んでもよい。

本発明の方法には、直接圧縮プロセスで形成される錠剤が含まれる。適切には、錠剤プレスが使用される。好ましい実施形態においては、直接圧縮プロセスでは理想的には傾斜縁部を有し実質的に平坦面を有するツーリングが使用される。したがって、形成された錠剤の厚みは、（両凸面ツーリングを用いて製造した、縁部よりも中央部が厚い錠剤と違って）中心から縁部にかけて大幅には変化しないであろう。典型的には、平坦面を有するツーリングの厚みは均一で、中心と縁部との間の厚みの変化は±５％を超えず、好ましくは４％、好ましくは３％、より好ましくは２％、理想的には１％を超えないであろう。特に好ましい実施形態においては、錠剤の直径は５〜２０ｍｍの範囲、好ましくは１０〜１５ｍｍの範囲、より好ましくは１５ｍｍである。典型的には、錠剤の直径は少なくとも１０ｍｍ、少なくとも１１ｍｍ、少なくとも１２ｍｍ、少なくとも１２ｍｍ、少なくとも１４ｍｍである。好ましくは錠剤の厚みは１〜４ｍｍの間、好ましくは１．５〜３．５ｍｍの間である。

本発明の好ましい実施形態においては、直接圧縮プロセスにおいて使用される圧縮力は８ｋＮ〜２０ｋＮ、典型的には１０ｋＮ〜１５ｋＮである。

適切には、成分の１種又は複数は平均直径１２５μ未満の微粒子の形態で供給される。本発明の方法の好ましい実施形態においては、少なくとも１種の活性成分は微粒子の形態で供給される。

典型的には、微粒子は１２５μ未満、好ましくは１００μ未満、好ましくは５０μ未満、好ましくは２０μ未満、好ましくは１０μ未満、好ましくは５μ未満、好ましくは４μ未満、好ましくは３μ未満、好ましくは２μ未満、好ましくは１．５μ未満の平均直径を有する。１つの実施形態においては、微粒子は約１．５μ以下の平均直径を有する。一般に、微粒子は噴霧乾燥又は噴霧冷却プロセスで製造される。

１つの実施形態においては、微粒子は固体又は流体のコア及びコアを封入する固体被膜（以下「マイクロカプセル」と称する）を有する。そのようなマイクロカプセルは、コア形成流体流及び被膜形成流体流を供給するステップと、コアノズルが第２のノズルと同心的に配置された２噴霧ノズル配列を設けるステップと、コア形成流体流をコアノズルに、被膜形成流体流を同心ノズルに供給してマイクロカプセルを製造するステップと、適当な気体中で形成後直ちにマイクロカプセルを固化するステップとを含むプロセスによって形成することができる。

したがって、マイクロカプセルを形成する方法は本質的に、ノズルを通して流体流を噴霧して液滴を製造するステップと、空気中で液滴を乾燥（噴霧乾燥プロセスにおけるように）又は硬化（噴霧冷却プロセスにおけるように）するステップとを含んでいる。一般に空気は加熱空気であって、マイクロカプセルがノズルを離れる際にマイクロカプセルを乾燥するであろう。しかし噴霧冷却の場合には、この場合には流体流（１種又は複数）は脂質及び／又はワックス及び／又は低融点ポリマーを含むが、これらが加熱されるとこれらの成分が融解し、ノズルで形成されたマイクロカプセルは、加熱空気とは対照的に、冷気中で固化する。噴霧冷却法の一般的な詳細は、Ｑｕｉｃｋ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｓｐｒａｙ ｃｈｉｌｌｉｎｇ，Ｂｕｃｈｉで得られる。

一般的には、本方法は、ノズルが、コア形成流体が噴霧されるコアノズルと、コアノズルと同心に形成され、被膜形成流体流が噴霧される第２ノズルとを含む限りにおいて、従来の噴霧乾燥又は噴霧冷却を超えるものとして特徴付けられる。二重ノズル配列によって形成される液滴は、第１流体のコア及び第２流体の被膜を含む。

噴霧乾燥の場合は、加熱気体は典型的には空気又は別の気体、たとえば窒素、アルゴン若しくは他の不活性気体等の不活性気体である。噴霧冷却の場合は、周囲温度の４５℃又はこれより低い温度の空気が一般に用いられる。

典型的にはコア形成流体は液体又は気体である。コア形成流体が液体性のものである場合には、それは溶液、懸濁液、分散液、コロイド状溶液若しくは分散液、オイル、及びエマルジョンを含む群から選択される。適切には、コア形成液体は、任意選択により１種又は複数の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた活性化合物若しくは物質を含む。活性化合物若しくは物質は、任意の型の治療用、予防用、診断用、又は予後用剤であってもよい。さらに、それはイメージング又はラベリングに使用される薬剤でもよい。１つの好ましい実施形態においては、剤は制御された様式で放出されることが必要な薬学的活性剤であってもよい。したがって、被膜は生理学的環境でゆっくりと崩壊し、ある期間にわたって封入されたコアを放出するように設計されていてもよい。

典型的には、コアは被膜の材料／物質とは異なる材料／物質を含む。

任意選択により、コアは１種又は複数の標的部分を有し又は有さない、第２の制御放出ポリマーである被膜を有する持続放出ポリマーを含んでもよい。

１つの実施形態においては、コア形成流体は、気体又は、これだけに限らないが、エタノール、アセトン、酢酸エチル等の揮発性溶媒を含むか、これらからなっていてもよい。気体は、空気、不活性気体、及びイメージング用途に適した気体を含む群から選択することができる。気体性のコアを用いることにより、肺送達用のマイクロカプセルにおいて特定の用途が見出され、気体性のコアはエアロゾルとしての送達により適した低密度のマイクロカプセルを提供する。

本発明の１つの実施形態において、被膜形成流体は、コア材料の周囲にフィルム又は壁を形成することができる被膜材料を含む。適切には、被膜形成流体は、ポリマー、脂質、ワックス、界面活性剤、表面安定化剤、及び体内の特定の望ましい作用部位をマイクロカプセルの標的にするために適切なリガンドを含む群から選択される成分を含む。適切には、ポリマーはユードラジット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）ポリマー等のメタクリレートポリマー、エチルセルロースポリマー、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、並びに乳酸及びグリコール酸のコポリマー、ポリ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＡ）等の生体分解性ポリエステル、ポリアミノ酸、アルブミン、ゼラチン、アルギン酸塩、及びキトサンを含む群から選択される。他の適切なフィルム形成又は壁形成材料は、当業者には知られているであろう。

被膜形成流体は、好ましくは薬学的活性剤、風味遮蔽剤（すなわち甘味料）、ある定義された（場合により生理学的）条件下で溶解、膨潤又は分解しやすい剤（ｐＨ感受性ポリマー、デンプン及びデンプン誘導体等）、ターゲティング化合物（腫瘍細胞において過剰発現した細胞表面受容体に対するリガンド、すなわち空胞ＡＴＰアーゼ）、促進剤（短鎖及び中鎖脂肪酸並びにその塩）、界面活性剤又は湿潤剤（ツウィーン、ポロキサマー等）、及び表面安定化剤（ポロキサマー、ポリビニルピロリドン等）を含む群から選択される１種又は複数の剤を含む。

別の実施形態においては、被膜は、活性剤を送達するために細胞、組織又は器官をターゲットとするように設計されるターゲティング部分を含んでもよい。たとえば、ターゲティング部分は腫瘍細胞の表面に高度に発現する受容体に高い親和性を有するリガンド、すなわち空胞プロトンＡＴＰアーゼに対するリガンドであってもよい。

噴霧冷却を使用する場合は、被膜形成流体は、リン脂質、ワックス、界面活性剤を含む脂質又は７５℃までの融点を有する低融点ポリマーを含んでもよい。

１つの実施形態においては、コアノズルは０．７〜２ｍｍの間の直径を有する。典型的には、同心ノズルは１．４〜４ｍｍの間の直径を有する。好ましくは、コアノズルは約１ｍｍの直径を有し、同心ノズルは約２ｍｍの直径を有する。或いは、コアノズルは約１．５ｍｍの直径を有し、同心ノズルは約３ｍｍの直径を有する。或いは、コアノズルは約２ｍｍの直径を有し、同心ノズルは約４ｍｍの直径を有する。一般に、コアノズルの直径は同心ノズルの直径の４０％〜６０％の間、好ましくは約５０％である。

適切には、コア及び被膜形成流体流は、溶液の粘度及びポンプの設定に依存して、２５ｍｌ／分までの流量を有する。

ノズルによって形成された液滴は、ノズルを離れて加熱気体を通過する際に乾燥される。噴霧乾燥プロセスであるので、気体は加熱空気又は窒素等の加熱不活性気体であり、典型的には８０℃〜２２０℃の間の入口温度を有する（加熱窒素を用いる場合は、好ましくは９０℃〜１１０℃の間、理想的には約１００℃）。適切には、加熱窒素は４０℃〜７０℃の間の出口温度を有する。

加熱空気を用いる場合は、入口温度は１２０〜２２０℃の範囲であり、出口温度は６０℃〜１６０℃の間である。

上述の方法は、単一の被膜で封入されたコアを有するマイクロカプセルを形成するのに適している。しかし、本方法は、２種以上の被膜を有するマイクロカプセルを製造するために使用することができる。したがって、ノズルは、第２のノズルと同心に形成され、それを通ってさらなる被膜形成流体流が噴霧される、少なくとも１個のノズルをさらに含んでもよい。複数被膜を使用することは、２種以上の活性剤の逐次的かつ制御された送達において利点を有するであろう。したがって、たとえば第１の活性剤を含むコアと、第２の活性剤を含む第１の被膜と、外側被膜とを含むマイクロカプセルを形成することができる。使用の際には、そのようなマイクロカプセルは活性剤の遅延放出を有し、第２の活性剤が最初に放出され（外側被膜が分解した後のみであるが）、第１の活性剤が最後に送達されるであろう。或いは、数種の異なった被膜を提供することによって活性剤の持続放出が達成できるように、マイクロカプセルの成分を選択することができる。

本発明の方法の好ましい実施形態においては、活性剤は錠剤の５％未満、好ましくは４％未満、好ましくは３％未満、好ましくは２％未満、好ましくは１％未満、好ましくは０．５％未満、好ましくは０．２％未満（ｗ／ｗ）を構成する高度に効力がある薬剤である。そのような状況において、活性剤は微粒子又はマイクロカプセルの形態で供給されてもよく、１２５μ未満、好ましくは１００μ未満、好ましくは５０μ未満、好ましくは４０μ未満、好ましくは３０μ未満、好ましくは２０μ未満、好ましくは１０μ未満、好ましくは５μ未満、好ましくは４μ未満、好ましくは３μ未満、好ましくは２μ未満、好ましくは１．５μ未満の平均直径を有する。活性剤を微粒子又はマイクロカプセルの形態で供給することにより、速溶性錠剤中の活性剤の小粒子の均一な分布が確実になり、それにより生体利用効率が向上する。したがって、本発明はまた、錠剤中に存在する高度に効力がある活性薬剤を、錠剤の５％未満、好ましくは４％未満、好ましくは３％未満、好ましくは２％未満、好ましくは１％未満（ｗ／ｗ）含む型の錠剤を製造する方法に関し、この方法は、高度に効力がある活性剤を含むマイクロカプセル又は微粒子を製造するステップと、形成された微粒子又はマイクロカプセルを他の錠剤賦形剤とブレンドするステップと、適切な手段を用いて錠剤を形成するステップとを含む。典型的には、錠剤は理想的には平坦面を有するツーリングを用いて直接圧縮によって形成されるが、他の製錠手段も想定される。そのような高度に効力がある活性薬剤の例には、ステロイド及びデスモプレシン等のペプチド治療剤が含まれる。少量で使用される高度に効力がある活性剤の他の例は、当業者にはよく知られているであろう。

本発明はまた、少なくとも１種の速溶性糖アルコール、少なくとも１種の崩壊剤又は浸透圧調節剤、及び少なくとも１種の活性成分、並びに任意選択により滑剤を含む、直接圧縮された速溶性錠剤に関する。

本発明はまた、速溶性糖アルコール、１種ないし３種の崩壊剤又は浸透圧調節剤、１種の活性成分、滑剤、及び任意選択により１種又は複数の香味剤から本質的になる速溶性錠剤に関する。典型的には、速溶性糖アルコールはマンニトール、好ましくはマンニトール２００である。理想的には１種又は２種の崩壊剤が使用され、その１つは好ましくはエクスプロタブ（ＥＸＰＬＯＴＡＢ）等の超崩壊剤である。適切には、崩壊剤は含まれず、その場合には無水クエン酸又はクエン酸ナトリウム等の浸透圧調節剤が使用される。適切には、錠剤は実質的に平坦面を有する。典型的には、その中心及びその縁部における錠剤の厚みの比は１０５：１００以下、好ましくは１０４：１００以下、好ましくは１０３：１００以下、好ましくは１０２：１００以下、理想的には１０１：１００以下である。

本発明はまた、
− ３０％〜８０％の速溶性糖アルコール；
− １％〜２５％の崩壊剤又は浸透圧調節剤；
− ０．１％〜５０％の活性成分；
− ０％〜５％の滑剤
から本質的になり、９０秒未満の崩壊時間及び２５Ｎを超える硬度を有する、直接圧縮された速溶性錠剤に関する。典型的には、錠剤は実質的に平坦面を有する。適切には、１種又は２種の崩壊剤が用いられ、その１つは典型的にはエクスプロタブ等の超崩壊剤である。理想的には、錠剤は円形で、典型的には５〜２０ｍｍの間の直径及び好ましくは１〜５ｍｍの間の厚みを有する。好ましくは、錠剤は６０秒未満、好ましくは５０秒未満、好ましくは４０秒未満、好ましくは３５秒未満、好ましくは３０秒未満、好ましくは２５秒未満（ドイツＰＴＦＥ社製、ファーマテストディスインテグラント（Ｐｈａｒｍａ Ｔｅｓｔ Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）テスター）の崩壊時間を有する。好ましくは、錠剤は２５Ｎ以上、好ましくは３０Ｎを超え、好ましくは３５Ｎを超え、好ましくは４０Ｎを超え、好ましくは４５Ｎを超え、好ましくは５５Ｎを超え、好ましくは６０Ｎを超え、好ましくは６５Ｎを超える硬度を有する（ＰＴＢ４１ＩＥ）。

本発明はまた、
− ５０％〜８０％の速溶性糖アルコール；
− ２％〜１０％の崩壊剤又は浸透圧調節剤；
− ０．１％〜２５％の活性成分；
− ０％〜１％の滑剤、及び
− 任意選択により１種又は複数の香味剤、流動促進剤又は透過促進剤
から本質的になり、６０秒未満の崩壊時間及び４０Ｎを超える硬度を有する、直接圧縮された速溶性錠剤に関する。典型的には、錠剤は実質的に平坦面を有する。適切には、１種又は２種の崩壊剤が用いられ、その１つは典型的にはエクスプロタブ等の超崩壊剤である。

本発明はまた、速溶性糖アルコール、超崩壊剤、及び活性剤、並びに任意選択により１種又は複数の香味剤、流動促進剤又は透過促進剤から本質的になる直接圧縮された速溶性錠剤に関する。適切には、錠剤は６０秒未満の崩壊時間及び４０Ｎを超える硬度を有する。典型的には、錠剤は実質的に平坦面を有する。

本発明はまた、
− ３０％〜８０％の速溶性糖アルコール；
− ２％〜２５％の超崩壊剤；
− ０．１％〜５０％の活性成分；及び
任意選択により、１種又は複数の滑剤、１種又は複数の香味剤、流動促進剤又は透過促進剤、
から本質的になり、６０秒未満の崩壊時間及び４０Ｎを超える硬度を有する、直接圧縮された速溶性錠剤に関する。

理想的には、錠剤は円形又は楕円形であり、典型的には５〜２０ｍｍの間の直径及び好ましくは１〜５ｍｍの間の厚みを有する。

典型的には、速溶性糖アルコールはマンニトール、好ましくはマンニトール２００である。理想的には２種の崩壊剤が用いられ、その１つは好ましくはエクスプロタブである。１つの実施形態においては、単一の崩壊剤が用いられる。典型的には、単一の崩壊剤はクロスポビドンである。適切には、崩壊剤は含まれず、その場合には無水クエン酸若しくはクエン酸ナトリウム、又は超多孔質ポリアクリルヒドロゲル又はルクアソーブ（Ｌｕｑｕａｓｏｒｂ（登録商標））等の超吸収性ポリマー等の浸透圧調節剤が使用される。好ましくは、活性剤は微粒子又はマイクロカプセルの形態で供給される（上述の通り）。

本発明はまた、
− ５０％〜８０％のマンニトール２００；
− ５％〜１５％のエクスプロタブ及び５〜１５％のさらなる崩壊剤；又は
− ５％〜１５％の浸透圧調節剤；
− ０．１％〜２５％の活性成分；
− ０．１％〜１％の滑剤；及び
任意選択により１種又は複数の香味剤、流動促進剤又は透過促進剤、
から本質的になり、６０秒以下の崩壊時間及び少なくとも４０ｋＮの硬度を有する、直接圧縮された速溶性錠剤に関する。理想的には、錠剤は実質的に平坦面を有する。

一般に、速溶性糖アルコールは、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、ラクトース、デキストロース、及びスクロースを含む群から選択される。好ましくは、速溶性糖アルコールはマンニトール、理想的にはマンニトール２００である。１つの実施形態においては、速溶性糖アルコールは、錠剤の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも６０％、より好ましくは少なくとも７０％（ｗ／ｗ）を構成する。１つの実施形態においては、速溶性糖アルコールは、錠剤の少なくとも８０％（ｗ／ｗ）を構成する。別の実施形態においては、２種の異なった糖アルコールが使用される。

典型的には、崩壊剤はセルロース及びデンプングリコール酸ナトリウム（ＳＳＧ）等のそれらの誘導体、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ケイ酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、架橋Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、ケイ酸カルシウム、又はそれらの組合せを含む群から選択される。１つの好ましい実施形態においては、たとえばクロスカルメロースナトリウム及びケイ酸カルシウム、又はＳＳＧ及びケイ酸カルシウム等の少なくとも２種の崩壊剤が使用される。適切には、崩壊剤（１種又は複数）は、錠剤の５〜４０％の間、好ましくは８〜２２％の間（ｗ／ｗ）を構成する。典型的には、少なくとも１種の崩壊剤は超崩壊剤（すなわちエクスプロタブ）である。別の実施形態においては、崩壊剤は超多孔質ヒドロゲルである。適切には、超多孔質ヒドロゲルは５％以下、好ましくは２％以下、より好ましくは約１％含まれる。超多孔質ヒドロゲルの例は、当業者には知られているであろう。

典型的には、浸透圧調節剤は、無水有機酸及びそれらの塩を含む群から選択される。１つの実施形態においては、浸透圧調節剤は無水クエン酸又はクエン酸ナトリウムである。適切には、浸透圧調節剤（１種又は複数）は、錠剤の５〜１５％の間、好ましくは８〜１２％の間、より好ましくは９％〜１１％の間（ｗ／ｗ）を構成する。

本発明の１つの好ましい実施形態においては、成分の混合物は、典型的にはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（ポロキサマー）を含む群から選択される滑剤を付加的に含む。適切には、滑剤は錠剤の０．１％〜５．０％の間、好ましくは０．２％〜１．０％の間（ｗ／ｗ）を構成する。別の実施形態においては、滑剤は錠剤処方に含める代わりに又はこれに追加して、製錠金型の表面に被覆される。

任意選択により、成分の混合物はたとえばタルク又はコロイド状二酸化ケイ素等の流動促進剤を錠剤の０．１％〜３．０％、好ましくは０．１％〜０．５％（ｗ／ｗ）含む。成分の混合物は、任意選択により香味剤（たとえば合成オイル、天然オイル、又は植物抽出物又は他の合成若しくは天然香味等）の１種又は混合物を、典型的には錠剤の０．５〜５％（ｗ／ｗ）の範囲のレベルで含む。好ましくは、含まれる香味剤は活性成分の風味遮蔽を強化するための香味の組合せである。香味の混合物の例には、ラズベリーとミント、チョコレートとミント、チョコレートとバニラ、イチゴとバニラ、レモン及びオレンジ等の柑橘類の香味の混合物が含まれる。成分の混合物にはまた、界面活性剤又は湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム、ツウィーン、スパン等）が、典型的には錠剤の０．１〜３％（ｗ／ｗ）のレベルで含まれてもよい。

１つの実施形態においては、成分の混合物には、透過性の低い活性剤の口腔及び／又は口内での透過性及び吸収を促進するように設計される、グリココール酸ナトリウム等の胆汁塩、キトサン誘導体、又はカプリン酸ナトリウム等の短鎖及び中鎖脂肪酸（Ｃ６〜Ｃ１２）の塩及び誘導体からなる群から選択される透過促進剤が含まれる。

別の実施形態においては、成分の混合物には、低溶解性の活性剤の溶解性及び吸収を促進するように設計される、たとえばラウリル硫酸ナトリウム又はポロキサマー等の界面活性剤又は湿潤剤が含まれる。

理想的には、錠剤は実質的に平坦面及び好ましくは傾斜縁部を有する。典型的には、錠剤は少なくとも５ｍｍ、好ましくは少なくとも１０ｍｍ、好ましくは少なくとも１２ｍｍ、好ましくは少なくとも１３ｍｍ、好ましくは少なくとも１４ｍｍ、好ましくは少なくとも１５ｍｍの直径を有する。理想的には、錠剤は１〜４ｍｍ、好ましくは１．５〜２．５ｍｍの厚みを有する。本発明の１つの好ましい実施形態においては、錠剤の少なくとも１種の成分は、１２５μ以下の平均寸法を有する微粒子又はマイクロカプセルの形態で供給される。典型的には、活性剤は１２５μ以下の平均寸法を有する微粒子又はマイクロカプセルの形態で供給される。

本発明はまた、本発明のプロセスによって得られる直接圧縮された速溶性錠剤に関する。

本発明の及び本発明のプロセスによって得られる錠剤は、適切には９０秒、６０秒、５０秒、４５秒、４０秒、３５秒、３０秒、２５秒、２０秒、１５秒、又は１０秒未満の崩壊時間を有する。

本発明の及び本発明のプロセスによって得られる錠剤は、適切にはＵＳＰ法を用いて決定される１％未満の、最も好ましくは０．５％未満のもろさを有する。

本発明の及び本発明のプロセスによって得られる錠剤は、適切には５％未満、好ましくは３％未満、好ましくは２％未満、最も好ましくは１％未満の重量変動を有する。

好ましくは、本発明の及び本発明のプロセスによって得られる錠剤は、３０Ｎ（ニュートン）を超え、好ましくは３５Ｎを超え、好ましくは４０Ｎを超え、好ましくは４５Ｎを超え、好ましくは５０Ｎを超え、好ましくは５５Ｎを超え、好ましくは６０Ｎを超え、好ましくは６５Ｎを超える硬度を有する。

典型的には、本発明の及び本発明のプロセスによって得られる錠剤は、ＵＳＰ法によって０〜１％未満（ｗ／ｗ）のもろさを有する。

本発明は、例のためにのみ与えられる、そのいくつかの実施形態に関する以下の記述からより明確に理解されるであろう。

［発明の詳細な説明］
以下の実施例は、本発明のプロセスにより形成されるいくつかの速溶性錠剤を提供する。錠剤の特性は以下のようにして決定した。
崩壊時間（ファーマテストディスインテグレーションテスターＰＴＺオート、ＰＴＦＥ社、ドイツ）
硬度又は破砕強度（ファーマテスト錠剤硬度テスター、ＰＴＢ４１ＩＥ、ドイツ）
重量均一性（ザルトリウス（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ）社、モデルＣＰ２２５Ｄ）
厚み（ディジタル（Ｄｉｇｉｔａｌ）キャリパー、Ｗｏｒｋｚｏｎｅ、ＵＫ）
もろさテスター（ファーマテスト、ＰＴＦＥ、ドイツ）

実施例１
下記の錠剤用賦形剤を秤量し、シールしたプラスチックバッグ内で５分間混合した。マンニトール２００ ３７．２５ｇ、エクスプロタブ５ｇ、ケイ酸カルシウム５ｇ及び非コートジクロフェナクナトリウム２．５ｇ。５分間混合後、ステアリン酸マグネシウム０．２５ｇを加え、穏やかに１分間混合した。粉末混合物を次に１５ｍｍの平坦面と傾斜縁部を有する円形のツーリングを取り付けたピッコラ（Ｐｉｃｃｏｌａ）錠剤プレス（毎分１４錠の速度で運転する８ステーションのロータリータブレットプレス（Ｒｏｔａｒｙ Ｔａｂｌｅｔ Ｐｒｅｓｓ））のホッパーに移し、１５ｋＮの力で圧縮した。目標の錠剤重量を５００ｍｇとして錠剤を製造した。得られた錠剤を、重量均一性、硬度及び崩壊時間について試験した。錠剤は平均重量５１７ｍｇ、硬度５４Ｎ及び崩壊時間１分２０秒を示した。

実施例２
ジクロフェナクナトリウム及びユードラジットＥの酢酸エチル溶液を噴霧乾燥することによって調製したユードラジットＥ被覆ジクロフェナクナトリウムを用いて実施例１を繰り返した（下記実施例８に記載のように）。用いた処方を調整して、ジクロフェナクの含量を錠剤重量５００ｍｇあたり２５ｍｇに保った。ジクロフェナクナトリウム２．５ｇの代わりにユードラジットＥ被覆ジクロフェナクナトリウム１０ｇを用いて、マンニトール２００ ２９．７５ｇ、エクスプロタブ５ｇ及びケイ酸カルシウム５ｇと混合した。５分間混合後、ステアリン酸マグネシウム０．２５ｇを加え、穏やかに１分間混合した。圧縮力１２ｋＮで錠剤を製造した。錠剤は硬度７２Ｎ及び崩壊時間４０秒を示した。平均錠剤重量は４２０ｍｇであった。

実施例３
マンニトール２００ ４４．７５ｇ、無水クエン酸５ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．２５ｇを含む混合物を用いて、プラセボのＦＤＤＴを製造した。混合物を実施例１のようにして調製し、錠剤を圧縮力１０ｋＮで製造した。製造された錠剤は平均重量５２０ｍｇを有し、硬度５６Ｎ及び崩壊時間１６秒を示した。

実施例４
無水クエン酸の代わりにクエン酸ナトリウムを用いて実施例３を繰り返した。製造された錠剤は平均重量５１２ｍｇを有し、硬度４６Ｎ及び崩壊時間９秒を示した。

実施例５
下記の錠剤用賦形剤を秤量し、シールしたプラスチックバッグ内で５分間混合した。マンニトール２００ ３９．７５ｇ及びＳＳＧ ５ｇ。５分間混合後、ステアリン酸マグネシウム０．２５ｇを加え、穏やかに１分間混合した。粉末混合物を次に１５ｍｍの平坦面と傾斜縁部を有する円形のツーリングを取り付けたピッコラ錠剤プレスのホッパーに移し、１０ｋＮの力及び毎分１４錠の速度で圧縮した。目標の錠剤重量を５００ｍｇとして錠剤を製造した。得られた錠剤を、重量均一性、硬度及び崩壊時間について試験した。錠剤は平均重量５５１ｍｇ、硬度３７Ｎ及び崩壊時間３７秒を示した。

実施例６
１５ｋＮの圧縮力を用いて実施例５を繰り返した。目標の錠剤重量を５００ｍｇとして錠剤を製造した。得られた錠剤を、重量均一性、硬度及び崩壊時間について試験した。錠剤は平均重量５４６ｍｇ、硬度５４Ｎ及び崩壊時間３７秒を示した。

実施例７
２０ｋＮの圧縮力を用いて実施例５を繰り返した。目標の錠剤重量を５００ｍｇとして錠剤を製造した。得られた錠剤を、重量均一性、硬度及び崩壊時間について試験した。錠剤は平均重量５４１ｍｇ、硬度９７Ｎ及び崩壊時間４２秒を示した。

実施例８
磁気撹拌器を用いてジクロフェナクナトリウム５．０ｇとエチルセルロースポリマー１５．０ｇとをエタノール２００ｍｌに溶解することにより、ジクロフェナクナトリウムとエチルセルロースの溶液を調製した。ブッチ（Ｂｕｃｃｈｉ）２９０ラボラトリー（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）噴霧乾燥器を用いて溶液を噴霧乾燥し、微粒子を形成した。これを２回繰り返し、３バッチからの微粒子を混合した。混合した微粒子の平均直径は８．４２±０．６８ミクロンであり、ジクロフェナクナトリウムの担持量は２４：８０（ｗ／ｗ）であった。ジクロフェナクナトリウム微粒子を、マンニトール、コリドンＣＬ−ＳＦ及びチョコレート香味と下記の重量比で混合した。ジクロフェナクナトリウム微粒子２０ｇ、マンニトール２００ ７０．５ｇ、コリドンＣＬ−ＳＦ ５ｇ、チョコレート香味４ｇ。次いでステアリン酸マグネシウム０．５ｇを混合物に加えた。この混合物を次に１５ｍｍの平坦な傾斜縁部を有する錠剤ツーリングを用いて１０ｋＮの圧縮力及び毎分１４錠の速度で製錠した。得られた錠剤は重量均一性５１５．９２±１５．５１ｍｇ、硬度３９．０１±５．１７Ｎ、崩壊時間３２±３秒、もろさ０．５８％及びジクロフェナクナトリウム含量２７．００±１．２２ｍｇを有していた。

実施例９
下記の錠剤用賦形剤を秤量し、シールしたプラスチックバッグ内で５分間混合した。マンニトール２００を９３．９ｇ、コリドンＣＬ−ＳＦ ５ｇ及びラズベリー香味０．６ｇ。５分間混合後、ステアリン酸マグネシウム０．５ｇを加え、穏やかに１分間混合した。粉末混合物を次に１５ｍｍの平坦面と傾斜縁部を有する円形のツーリングを取り付けたピッコラ錠剤プレスのホッパーに移し、１５ｋＮの力及び毎分１４錠の速度で圧縮した。目標の錠剤重量を５００ｍｇとして錠剤を製造した。得られた錠剤を、重量均一性、硬度、もろさ及び崩壊時間について試験した。錠剤は平均重量４９９±１５．５１ｍｇ、硬度４４．５８±２．９８Ｎ及び崩壊時間２２±２秒及びもろさ０．８９％を示した。

実施例１０
下記の錠剤用賦形剤を秤量し、シールしたプラスチックバッグ内で５分間混合した。マンニトール２００を９１．７ｇ、及びコリドンＣＬ−ＳＦ ５ｇ、チョコレート香味２ｇ及びミント香味０．８ｇ。５分間混合後、ステアリン酸マグネシウム０．５ｇを加え、穏やかに１分間混合した。粉末混合物を次に１０ｍｍの平坦面と傾斜縁部を有する円形のツーリングを取り付けたピッコラ錠剤プレスのホッパーに移し、１０ｋＮの力で圧縮した。毎分９８錠の速度で目標の錠剤重量を２００ｍｇとして錠剤を製造した。得られた錠剤を、重量均一性、硬度、もろさ及び崩壊時間について試験した。錠剤は平均重量２０２±０．００ｍｇ、硬度４４．８±１．３５Ｎ及び崩壊時間２０．３±４．９３秒及びもろさ０．００％を示した。

実施例１１
毎分１９６錠のより速い錠剤化速度で実施例１０を繰り返した。得られた錠剤を、重量均一性、硬度、もろさ及び崩壊時間について試験した。錠剤は平均重量１９７．１６±２．４１ｍｇ、硬度３８±０．８５Ｎ及び崩壊時間２８．３±５．０３秒及びもろさ０．０９％を示した。

実施例１２
１３ｍｍの平坦面と傾斜縁部を有する円形のツーリングを用い、１２ｋＮの圧縮力、毎分１４錠の速度及び目標錠剤重量３００ｍｇで実施例１０を繰り返した。得られた錠剤を、重量均一性、硬度、もろさ及び崩壊時間について試験した。錠剤は平均重量２９７．５２±１．６６ｍｇ、硬度３０．３０±２．３４Ｎ及び崩壊時間１８．２０±２．１５秒及びもろさ０．００％を示した。

実施例１３
マンニトール２００ ９２．９ｇ、及びコリドンＣＬ−ＳＦ ５ｇ、ラズベリー香味０．８ｇ及びミント香味０．８ｇの処方混合物を用いて、実施例１２を繰り返した。５分間混合後、ステアリン酸マグネシウム０．５ｇを加え、穏やかに１分間混合した。得られた錠剤を、重量均一性、硬度、もろさ及び崩壊時間について試験した。錠剤は平均重量３０２．１６±２．４０ｍｇ、硬度３１．４２±１．５９Ｎ及び崩壊時間１６．４±１．７８秒及びもろさ０．００％を示した。

実施例１４
マンニトール２００の代わりに噴霧乾燥したマンニトール（マンノゲム（Ｍａｎｎｏｇｅｍ）ＥＺ）を用いて実施例１３を繰り返した。得られた錠剤を、重量均一性、硬度、もろさ及び崩壊時間について試験した。錠剤は平均重量３０４．８３±５．０３ｍｇ、硬度１５．３７±４．１３Ｎ及び崩壊時間６．９±１．６秒及びもろさ１００％（すべての錠剤が破壊）を示した。

実施例１５
下記の錠剤用賦形剤を秤量し、シールしたプラスチックバッグ内で５分間混合した。マンニトール２００ ８１．７ｇ、シムバスタチン１０ｇ及びコリドンＣＬ−ＳＦ ５ｇ、チョコレート香味２ｇ及びミント香味０．８ｇ。５分間混合後、ステアリン酸マグネシウム０．５ｇを加え、穏やかに１分間混合した。粉末混合物を次に１３ｍｍの平坦面と傾斜縁部を有する円形のツーリングを取り付けたピッコラ錠剤プレスのホッパーに移し、１２ｋＮの力で圧縮した。毎分１４錠の速度で目標の錠剤重量を３００ｍｇとして錠剤を製造した。得られた錠剤を、重量均一性、硬度、もろさ及び崩壊時間について試験した。錠剤は平均重量３０８．０７±２．４７ｍｇ、硬度２６．０８±Ｎ及び崩壊時間２４．６７±２．５２秒及びもろさ０．００％を示した。ＨＰＬＣ分析で評価した錠剤のシムバスタチン含量は２８．１０±１．９９ｇ／錠剤であった。

実施例１６
下記の錠剤用賦形剤を秤量し、シールしたプラスチックバッグ内で５分間混合した。マンニトール２００ ７９．５ｇ、及びケイ酸カルシウム１０ｇ及びＳＳＧ １０ｇ。５分間混合後、ステアリン酸マグネシウム０．５ｇを加え、穏やかに１分間混合した。粉末混合物を次に１０ｍｍの平坦面と傾斜縁部を有する円形のツーリングを取り付けたピッコラ錠剤プレスのホッパーに移し、１０ｋＮの力で圧縮した。毎分１４錠の速度で目標の錠剤重量を３００ｍｇとして錠剤を製造した。得られた錠剤を、重量均一性、硬度、もろさ及び崩壊時間について試験した。錠剤は平均重量３００．３７±１．９２ｍｇ、硬度４５．３５±３．８４Ｎ及び崩壊時間５１．２±３．３３秒及びもろさ０．１７％を示した。

実施例１７
１０ｍｍの円形凹面ツーリングを用いて実施例１６を繰り返し、両凸錠剤を製造した。得られた錠剤を、重量均一性、硬度、もろさ及び崩壊時間について試験した。錠剤は平均重量２９５．１７±３．３８ｍｇ、硬度８４．１９±３．３８Ｎ及び崩壊時間１０５．９±３．７５秒及びもろさ０．００％を示した。

実施例１８
１３ｍｍの平坦面と傾斜縁部を有する円形のツーリング及び１３ｍｍの円形凹面ツーリングを用いて実施例１６を２回繰り返した。得られた錠剤を、重量均一性、硬度、もろさ及び崩壊時間について試験した。１３ｍｍの平坦面と傾斜縁部を有する錠剤は平均重量４９０．９５±２．３７ｍｇ、硬度３０．２９±１．０２Ｎ及び崩壊時間３７．９±２．８１秒及びもろさ０．３６％を示した。
１３ｍｍの両凸錠剤は平均重量４９３．５±５．０３ｍｇ、硬度３１．６４±１．９４Ｎ及び崩壊時間１０５．１±１１．５０秒及びもろさ０．００％を示した。

実施例１９
下記の錠剤用賦形剤を秤量し、シールしたプラスチックバッグ内で５分間混合した。マンニトール２００ ９３．４ｇ、コリドンＣＬ−ＳＦ ５ｇ及びラズベリー香味０．６ｇ及びノバミント（Ｎｏｖａｍｉｎｔ）新鮮ペパーミント０．５ｇ。５分間混合後、ステアリン酸マグネシウム０．５ｇを加え、穏やかに１分間混合した。粉末混合物を次に２０ｍｍの平坦面と傾斜縁部を有する円形のツーリングを取り付けたピッコラ錠剤プレスのホッパーに移し、２０ｋＮの力で圧縮した。毎分１４錠の速度で目標の錠剤重量を１０００ｍｇとして錠剤を製造した。得られた錠剤を、重量均一性、硬度、もろさ及び崩壊時間について試験した。錠剤は平均重量１００９．９８±１０．９２ｍｇ、硬度４１．１０±１．７０Ｎ及び崩壊時間２３．９±２．５１秒及びもろさ０．４０％を示した。

実施例２０
下記の錠剤用賦形剤を秤量し、シールしたプラスチックバッグ内で５分間混合した。マンニトール２００ １３５．７５ｇ、コリドンＣＬ−ＳＦ ７．５ｇ及びチョコレート香味６ｇ。５分間混合後、ステアリン酸マグネシウム０．７５ｇを加え、穏やかに１分間混合した。粉末混合物を次に１５ｍｍの平坦面と傾斜縁部を有する円形のツーリングを取り付けたピッコラ錠剤プレスのホッパーに移し、２０ｋＮの力で圧縮した。毎分１４錠の速度で目標の錠剤重量を５００ｍｇとして錠剤を製造した。得られた錠剤を、重量均一性、硬度、もろさ及び崩壊時間について試験した。錠剤は平均重量４９７．５７±２．９１ｍｇ、硬度５０．３９±３．０２Ｎ及び崩壊時間２５．０±３．０秒及びもろさ０．４０％を示した。

錠剤の安定性試験
実施例２０で調製した錠剤をアンバーガラス錠剤容器に入れ、容器を制御していない実験室の環境に周囲条件で保存した。１、６、９及び１２カ月の適当な時間間隔で試料を取り出し、重量均一性、硬度、もろさ及び崩壊時間について試験した。下表に示すデータは、１２カ月の保存期間にわたって錠剤の硬度、崩壊時間及びもろさの変化が極めて小さいことを示す。

本明細書においては、用語「速溶性糖アルコール」は、口腔の唾液条件で迅速に溶解する糖アルコールを記述することを意味する。糖アルコールの溶解速度を決定するため、口腔環境を模擬する下記の方法を用いる。

１）糖アルコール材料２．５ｇを秤量し、手で圧縮して錠剤とする。錠剤を圧縮し、約８０００ｇの所望の錠剤「破砕」硬度とする。錠剤の「破砕」硬度は、錠剤を破砕するために必要な力をｇで計算することによって測定する。

２）口腔の唾液環境中での錠剤の溶解を決定するため、滅菌純化ブタ胃ムチン等の市販の人工唾液を用いる。Ａ／Ｓ Ｏｒｔｈａｎａ Ｋｅｉｓｋ Ｆａｂｒｉｋ，Ｋａｓｔｒｕｐ，Ｄｅｎｍａｒｋ製のサリバオルタナ（Ｓａｌｉｖａ Ｏｒｔｈａｎａ）は、適切な人工唾液である。

３）ビーカー中で、人工唾液４５０ｍＬ（ミリリットル）を３２℃に加熱し、磁気撹拌器で３００ｒｐｍ（回転／分）で撹拌する。予熱した唾液４０ｍＬを取り出して６０ｍＬのビーカーに入れ、４００ｒｐｍで撹拌する。

４）糖アルコール錠剤を人工唾液に加える。錠剤が錠剤の形から細片にまで崩壊する時間を秒で記録して、錠剤崩壊時間とする。錠剤が完全に溶解して溶液になる時間を秒で記録して、溶解時間とする。

速溶性糖アルコールとは、典型的には上記の方法に基づいた溶解時間が約２００秒以下、１つの実施形態においては約１５０秒以下の糖アルコールである。

本明細書においては、用語「速溶型錠剤」は、噛み砕くことができる錠剤をも含むと理解すべきである。さらに、本発明の及び本発明のプロセスによって得られる錠剤は、ヒト及び動物用の両方に用途があり、また医薬、食事、栄養補助、及び他の形態の活性成分の送達に用途がある。さらに、それらは摂取、並びにまた経口、経膣及び他の投与経路に先立って溶液中に溶解させることを意図した錠剤の形態で提供することもできる。本発明の及び本発明のプロセスによって得られる錠剤は、高分子、味覚に合わない活性剤、高度に効力がある活性剤、及び初回代謝通過を前提とする活性剤の送達に対しても、局所及び全身投与の手段の両方によって有用である。それらは活性剤の舌下送達に対しても有用である。

本発明はこれまでに記述した実施形態に限定されず、本発明の精神から逸脱することなく、構成、詳細及び方法段階の両方において変化させることができる。

Claims (67)

1. 少なくとも１種の速溶性糖アルコール、少なくとも１種の崩壊剤又は浸透圧調節剤、及び少なくとも１種の活性成分を含む成分の混合物を形成するステップと、該混合物をある時間ブレンドするステップと、該ブレンドした混合物を典型的には５〜２０ｋＮの間の圧縮力で直接圧縮して速溶型錠剤を形成するステップとを含む、速溶型錠剤を製造する方法。
2. 顆粒化ステップが含まれない、請求項１に記載の方法。
3. 前記速溶性糖アルコールが、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、ラクトース、デキストロース、及びスクロースを含む群から選択される、請求項１又は２に記載の方法。
4. 前記速溶性糖アルコールがマンニトール２００である、請求項３に記載の方法。
5. 前記速溶性糖アルコールが錠剤の少なくとも５０％（ｗ／ｗ）を構成する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記速溶性糖アルコールが錠剤の少なくとも６０％（ｗ／ｗ）を構成する、請求項５に記載の方法。
7. 前記速溶性糖アルコールが錠剤の少なくとも８０％（ｗ／ｗ）を構成する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記崩壊剤が、セルロース及びデンプングリコール酸ナトリウム（ＳＳＧ）等のそれらの誘導体、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ケイ酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、架橋Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、ケイ酸カルシウム、又はそれらの組合せを含む群から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
9. 少なくとも２種の崩壊剤が使用される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
10. 少なくとも２種の崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム及びケイ酸カルシウム、又はＳＳＧ及びケイ酸カルシウムである、請求項９に記載の方法。
11. 前記崩壊剤（１種又は複数）が錠剤の１〜２５％（ｗ／ｗ）の間を構成する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
12. 前記崩壊剤が超崩壊剤である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記超崩壊剤が錠剤の１〜５％（ｗ／ｗ）の間を構成する、請求項１２に記載の方法。
14. 前記崩壊剤が超多孔質ヒドロゲルである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
15. 前記超多孔質ヒドロゲルが錠剤の最大５％（ｗ／ｗ）を構成する、請求項１４に記載の方法。
16. 前記浸透圧調節剤が錠剤の５〜１５％（ｗ／ｗ）を構成する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
17. 前記浸透圧調節剤が無水クエン酸又はクエン酸ナトリウムである、請求項１６に記載の方法。
18. 前記錠剤が錠剤プレス中で形成される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
19. 前記錠剤が平坦面を有するツーリングを使用して形成される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
20. 前記錠剤が傾斜縁部を有して形成される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
21. 前記直接圧縮プロセスにおいて使用される圧縮力が８ｋＮ〜２０ｋＮである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
22. 前記直接圧縮プロセスにおいて使用される圧縮力が１０ｋＮ〜１５ｋＮである、請求項２１に記載の方法。
23. 前記成分の１種又は複数が、５０μ未満の平均直径を有する微粒子の形態で供給される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
24. 前記成分の１種又は複数が、１０μ未満の平均直径を有する微粒子の形態で供給される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
25. 前記微粒子が、固体又は流体のコア及び前記コアを封入する固体被膜を有する（以下「マイクロカプセル」と称する）、請求項２３又は２４に記載の方法。
26. 前記マイクロカプセルが、コア形成流体流及び被膜形成流体流を供給するステップと、コアノズルが第２のノズルと同心的に配置された２噴霧ノズル配列を設けるステップと、前記コア形成流体流を前記コアノズルに、前記被膜形成流体流を前記同心ノズルに供給してマイクロカプセルを製造するステップと、適当な気体中で形成後直ちにマイクロカプセルを固化するステップとを含むプロセスによって形成される、請求項２５に記載の方法。
27. 前記活性剤が錠剤の５％未満（ｗ／ｗ）を構成し、高度に効力がある薬剤である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
28. 前記活性剤が錠剤の１％未満（ｗ／ｗ）を構成し、高度に効力がある薬剤である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
29. 前記高度に効力がある活性薬剤が、ステロイド、ホルモン、ペプチド治療薬、及びタンパク質治療薬からなる群から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
30. 請求項１〜２９のいずれか一項に記載の方法によって得られる速溶性錠剤。
31. − ３０％〜８０％の速溶性糖アルコール；
    − １％〜２５％の超崩壊剤；
    − ０．１％〜５０％の活性成分；及び
    − 任意選択により、滑剤、１種又は複数の香味剤、流動促進剤又は透過促進剤
    から本質的になり、平坦面を有し、５〜２０ｍｍの間の直径、１〜５ｍｍの間の厚み、９０秒未満の崩壊時間及び２５Ｎを超える硬度を有する、直接圧縮された速溶性錠剤。
32. 少なくとも１種の速溶性糖アルコール、少なくとも１種の崩壊剤又は浸透圧調節剤、及び少なくとも１種の活性成分、並びに任意選択により滑剤を含む、直接圧縮された速溶性錠剤。
33. 速溶性糖アルコール、１〜３種の間の崩壊剤又は浸透圧調節剤、１種の活性成分、及び任意選択により１種又は複数の滑剤、１種又は複数の香味剤、１種又は複数の流動促進剤、又は１種若しくは複数の透過促進剤から本質的になる、速溶性錠剤。
34. − ３０％〜８０％の速溶性糖アルコール；
    − １％〜２５％の崩壊剤又は浸透圧調節剤；
    − ０．１％〜５０％の活性成分；
    − ０％〜５％の滑剤
    から本質的になり、９０秒未満の崩壊時間及び２５Ｎを超える硬度を有する、直接圧縮された速溶性錠剤。
35. − ５０％〜８０％の速溶性糖アルコール；
    − ２％〜１０％の崩壊剤又は浸透圧調節剤；
    − ０．１％〜２５％の活性成分；
    − ０％〜１％の滑剤、及び
    − 任意選択により１種又は複数の香味剤、流動促進剤又は透過促進剤
    から本質的になり、６０秒未満の崩壊時間及び４０Ｎを超える硬度を有する、直接圧縮された速溶性錠剤。
36. 円形又は楕円形である、請求項３０〜３５のいずれか一項に記載の速溶性錠剤。
37. ５〜２０ｍｍの間の直径を有する、請求項３０〜３６のいずれか一項に記載の速溶性錠剤。
38. １〜５ｍｍの間の厚みを有する、請求項３０〜３７のいずれか一項に記載の速溶性錠剤。
39. 前記速溶性糖アルコールが、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、ラクトース、デキストロース、及びスクロースを含む群から選択される、請求項３０〜３８のいずれか一項に記載の速溶性錠剤。
40. 前記速溶性糖アルコールがマンニトール２００である、請求項３０〜３９のいずれか一項に記載の速溶性錠剤。
41. 前記速溶性糖アルコールが、錠剤の少なくとも５０％（ｗ／ｗ）を構成する、請求項３０〜４０のいずれか一項に記載の速溶性錠剤。
42. 前記速溶性糖アルコールが、錠剤の少なくとも６０％（ｗ／ｗ）を構成する、請求項３０〜４１のいずれか一項に記載の速溶性錠剤。
43. 前記速溶性糖アルコールが、錠剤の少なくとも８０％（ｗ／ｗ）を構成する、請求項３０〜４２のいずれか一項に記載の速溶性錠剤。
44. 前記崩壊剤が、セルロース及びデンプングリコール酸ナトリウム（ＳＳＧ）等のそれらの誘導体、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ケイ酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、架橋Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、ケイ酸カルシウム、又はそれらの組合せを含む群から選択される、請求項３０〜４３のいずれか一項に記載の速溶性錠剤。
45. 少なくとも２種の崩壊剤が使用される、請求項３０〜４４のいずれか一項に記載の速溶性錠剤。
46. 前記少なくとも２種の崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム及びケイ酸カルシウム、又はＳＳＧ及びケイ酸カルシウムである、請求項３０〜４５のいずれか一項に記載の速溶性錠剤。
47. 前記崩壊剤（１種又は複数）が錠剤の１〜２５％（ｗ／ｗ）を構成する、請求項３０〜４６のいずれか一項に記載の速溶性錠剤。
48. 前記崩壊剤が超崩壊剤である、請求項３０〜４７のいずれか一項に記載の速溶性錠剤。
49. 前記超崩壊剤が錠剤の１〜５％（ｗ／ｗ）を構成する、請求項４８に記載の速溶性錠剤。
50. 前記崩壊剤が超多孔質ヒドロゲルである、請求項３０〜４３のいずれか一項に記載の速溶性錠剤。
51. 前記超多孔質ヒドロゲルが錠剤の最大５％（ｗ／ｗ）を構成する、請求項５０に記載の速溶性錠剤。
52. 前記浸透圧調節剤が錠剤の５〜１５％（ｗ／ｗ）を構成する、請求項３０〜５１のいずれか一項に記載の速溶性錠剤。
53. 前記浸透圧調節剤が無水クエン酸又はクエン酸ナトリウムである、請求項５２に記載の速溶性錠剤。
54. 傾斜縁部を有する、請求項３０〜５３のいずれか一項に記載の速溶性錠剤。
55. 前記成分の１種又は複数が５０μ未満の平均直径を有する微粒子の形態で供給される、請求項３０〜５４のいずれか一項に記載の速溶性錠剤。
56. 前記成分の１種又は複数が１０μ未満の平均直径を有する微粒子の形態で供給される、請求項５５に記載の速溶性錠剤。
57. 前記微粒子が、固体又は流体のコア及び前記コアを封入する固体被膜を有する（以下「マイクロカプセル」と称する）、請求項５５又は５６に記載の速溶性錠剤。
58. 前記マイクロカプセルが、コア形成流体流及び被膜形成流体流を供給するステップと、コアノズルが第２のノズルと同心的に配置された２噴霧ノズル配列を設けるステップと、前記コア形成流体流を前記コアノズルに、前記被膜形成流体流を前記同心ノズルに供給してマイクロカプセルを製造するステップと、適当な気体中で形成後直ちにマイクロカプセルを固化するステップとを含むプロセスによって形成される、請求項５７に記載の速溶性錠剤。
59. 前記活性剤が錠剤の５％未満（ｗ／ｗ）を構成する高度に効力がある薬剤である、請求項３０〜５８のいずれか一項に記載の速溶性錠剤。
60. 前記活性剤が錠剤の１％未満（ｗ／ｗ）を構成する高度に効力がある薬剤である、請求項５９に記載の速溶性錠剤。
61. 前記高度に効力がある活性薬剤が、ステロイド、ホルモン、並びにタンパク質及びペプチド治療薬からなる群から選択される、請求項５９又は６０に記載の速溶性錠剤。
62. 透過促進剤を含む、請求項３０〜６１のいずれか一項に記載の速溶性錠剤。
63. 前記透過促進剤が、透過性の低い活性剤の口腔及び／又は口内での透過性及び吸収を促進するように設計される、グリココール酸ナトリウム等の胆汁塩、キトサン誘導体、又はカプリン酸ナトリウム等の短鎖及び中鎖脂肪酸（Ｃ６〜Ｃ１２）の塩及び誘導体からなる群から選択される、請求項６２に記載の速溶性錠剤。
64. ＵＳＰ法を用いて決定される１％未満のもろさを有する、請求項３０〜６３のいずれか一項に記載の速溶性錠剤。
65. ＵＳＰ法を用いて決定される０．５％未満のもろさを有する、請求項６４に記載の速溶性錠剤。
66. ５％未満、好ましくは３％未満、好ましくは２％未満、最も好ましくは１％未満の重量変動を有する、請求項３０〜６５のいずれか一項に記載の速溶性錠剤。
67. 実施例１〜２０を参照して実質的に上に記載された速溶性錠剤。