JP2010523552A - 速溶性錠剤の製造方法 - Google Patents
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Abstract
速融性錠剤の製造方法は、少なくとも1種の速溶性糖アルコール、少なくとも1種の崩壊剤又は浸透圧調節剤、及び少なくとも1種の活性成分を含む成分の混合物を形成するステップと、該混合物をある時間ブレンドするステップと、該ブレンドした混合物を典型的には5〜20kNの間の圧縮力で直接圧縮して速融性錠剤を形成するステップとを含む。本発明のプロセスには顆粒化ステップが全く含まれず、それにより本プロセスはエネルギー効率及び費用効果がより良いものになっている。前記速溶性糖アルコールは、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、ラクトース、デキストロース、及びスクロースを含む群から選択され、錠剤の少なくとも50%、好ましくは少なくとも60%、より好ましくは少なくとも70%(w/w)を含む。前記活性成分は適切には125μ未満の平均直径を有する微粒子又はマイクロカプセルの形態で供給される。本発明のプロセスによって得られる直接圧縮された速溶型錠剤も記載されている。該錠剤は典型的には平坦面を有する。
Description
[緒言]
本発明は、速溶性錠剤の製造方法及び本発明の方法によって得られる速溶性錠剤に関する。
本発明は、速溶性錠剤の製造方法及び本発明の方法によって得られる速溶性錠剤に関する。
従来の錠剤を使用することは、嚥下困難な高齢者、小児及び非協力的な患者にとってはしばしば難題となる。さらに、患者が持続的な咳又は咽頭反射を有する場合、又は水が入手できない場合には、従来の錠剤を飲み込むことが問題になることがある。これらの問題は近年、速溶性錠剤を提供することによって部分的に対処されてきた。これらの錠剤形態はまた、FDDT(速溶性崩壊錠剤)、速融性、又は口内溶解性錠剤として知られている。一般にこれらの錠剤には、舌の上又は口腔内に置かれると迅速に唾液を吸収して1分未満で溶解又は分散する、1種又は複数の親水性崩壊剤が含まれている。これらの錠剤を提供する場合の問題は、破損することなく包装、輸送、及びこれに続く取扱いに耐えるために充分な強度があり、しかも口腔内に置かれると迅速に崩壊することができる錠剤を提供する必要があるということである。この課題はいくつかの方法で対処されてきた。Zydis(米国特許第4305502号明細書、米国特許第4371516号明細書及び米国特許第5738875号明細書)は、砕けやすい凍結乾燥マトリックスの形態で錠剤を提供することによってこの問題に対処しているが、これは口内で迅速に溶解する一方、非常に壊れやすく、錠剤の取扱いを最小限にすることを確実にするための特殊な包装の使用が必要である。その他、より強固な迅速分散性錠剤を提供するための顆粒化、乾燥及び製錠技術の使用が提案されてきた(欧州特許出願公開第0914818号明細書、国際公開第2005/105049号パンフレット)。これらのプロセスによって製造された錠剤はより壊れにくく、一般には特別の包装を必要としないが、その製造に関わるプロセスには資源及びエネルギーが集約され、材料の加工を可能にするために機能性錠剤賦形剤の添加使用がしばしば必要となる。
上述の問題点の少なくとも1つを克服することが、本発明の目的である。
[発明の記述]
本発明は、口内で迅速に崩壊し、特別の包装を必要とせず、硬度及びもろさの受容できる特性を有する、速溶型錠剤の製造方法を提供する。本方法は、直接圧縮製錠を含む単純な加工技術を採用しており、加工を容易にすることができる比較的単純な賦形剤のブレンドを採用している。驚くべきことに、本発明の方法によって製造した錠剤は、破砕強度が高く、もろさがUSP法で1%未満と低く、しかも口内で迅速に溶解又は融解することが見出された。理論に縛られるものではないが、速溶性糖アルコールを比較的高濃度で崩壊剤又は浸透圧調節剤の使用と組み合わせて使用することにより、錠剤を直接圧縮によって形成することができ、それにより口腔内で迅速に崩壊することができる強固な錠剤が得られると考えられる。平坦面を有するツーリングを使用することにより、両凸面のツーリングを使用して形成したものよりも崩壊特性の良い錠剤が得られることが、さらに見出された。さらに、典型的には噴霧乾燥又は噴霧冷却によって形成される微粒子又はマイクロカプセルに活性成分を組み込むことによって、容認できる溶解及び硬度特性を有する錠剤の形成において直接圧縮の使用が可能になることが見出された。
本発明は、口内で迅速に崩壊し、特別の包装を必要とせず、硬度及びもろさの受容できる特性を有する、速溶型錠剤の製造方法を提供する。本方法は、直接圧縮製錠を含む単純な加工技術を採用しており、加工を容易にすることができる比較的単純な賦形剤のブレンドを採用している。驚くべきことに、本発明の方法によって製造した錠剤は、破砕強度が高く、もろさがUSP法で1%未満と低く、しかも口内で迅速に溶解又は融解することが見出された。理論に縛られるものではないが、速溶性糖アルコールを比較的高濃度で崩壊剤又は浸透圧調節剤の使用と組み合わせて使用することにより、錠剤を直接圧縮によって形成することができ、それにより口腔内で迅速に崩壊することができる強固な錠剤が得られると考えられる。平坦面を有するツーリングを使用することにより、両凸面のツーリングを使用して形成したものよりも崩壊特性の良い錠剤が得られることが、さらに見出された。さらに、典型的には噴霧乾燥又は噴霧冷却によって形成される微粒子又はマイクロカプセルに活性成分を組み込むことによって、容認できる溶解及び硬度特性を有する錠剤の形成において直接圧縮の使用が可能になることが見出された。
本発明によれば、少なくとも1種の速溶性糖アルコール、少なくとも1種の崩壊剤又は浸透圧調節剤、及び少なくとも1種の活性成分を含む成分の混合物を形成するステップと、該混合物をある時間ブレンドするステップと、ブレンドした混合物を典型的には5〜20kNの圧縮力で直接圧縮して速溶型錠剤を形成するステップとを含む、速溶型錠剤を製造する方法が提供される。
好ましい実施形態においては、本発明のプロセスには顆粒化ステップが全く含まれず、それにより本プロセスはエネルギー効率及び費用効果がより良いものになっている。本発明のプロセスでは、たとえば速溶性糖であるマンニトール(Mannitol)200、マンニトール300、ルディプレス(Ludipress)、ソルビトール(Sorbitol)300等の予備処理された(及び市販の)成分を使用することができるが、本発明のプロセスには顆粒化は含まれない。本発明の1つの実施形態においては、プロセス中での噴霧乾燥したデンプンの使用は含まれない。
適切には、速溶性糖アルコールは、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、ラクトース、デキストロース、及びスクロースを含む群から選択される。好ましくは、速溶性糖アルコールは、マンニトール、理想的にはマンニトール200である。1つの実施形態においては、速溶性糖アルコールは、錠剤の少なくとも50%、好ましくは少なくとも60%、より好ましくは少なくとも70%(w/w)を構成する。1つの実施形態においては、速溶性糖アルコールは、錠剤の少なくとも80%又は85%(w/w)を構成する。別の実施形態においては、2種の異なった糖アルコールが使用される。
典型的には、崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウム(SSG)、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ケイ酸カルシウム、架橋N−ビニル−2−ピロリドン、クロスポビドン(すなわちコリドン(KOLLIDON)CL−SF)、及びクロスカルメロースナトリウム、又はそれらの組合せを含む群から選択される。1つの好ましい実施形態においては、たとえば超崩壊剤(クロスカルメロースナトリウム等)及びケイ酸カルシウム、又はSSG及びケイ酸カルシウム等の少なくとも2種の崩壊剤が使用される。本発明のさらなる実施形態においては、たとえばクロスポビドン等の単一の崩壊剤が使用される。適切には、崩壊剤(1種又は複数)は、錠剤の1〜40%、好ましくは1〜25%、好ましくは2〜10%(w/w)を構成する。典型的には、少なくとも1種の崩壊剤は超崩壊剤(たとえばエクスプロタブ(EXPLOTAB)又はコリドン(KOLLIDON)CL−SF等のクロスポビドン等)である。典型的には、1〜5%(w/w)の超崩壊剤が使用される。そのような場合にはしばしば、浸透圧調節剤は使用されない。別の実施形態においては、崩壊剤は超多孔質ヒドロゲルである。適切には、超多孔質ヒドロゲルは5%以下、好ましくは2%以下、より好ましくは約1%含まれる。超多孔質ヒドロゲルの例は、当業者には知られているであろう。
典型的には、浸透圧調節剤は無水有機酸及びそれらの塩を含む群から選択される。1つの実施形態においては、浸透圧調節剤は無水クエン酸又はクエン酸ナトリウムである。適切には、浸透圧調節剤(1種又は複数)は、錠剤の5〜15%、好ましくは8〜12%、より好ましくは9%〜11%(w/w)を構成する。一般には、崩壊剤(1種又は複数)又は浸透圧調節剤が使用される。
本発明の1つの好ましい実施形態においては、成分の混合物は典型的にはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー(ポロキサマー)を含む群から選択される滑剤を追加的に含む。適切には、滑剤は錠剤の0.1%〜5.0%、好ましくは0.2%〜1.0%(w/w)を構成する。
別の実施形態においては、滑剤は錠剤処方に含める代わりに又はこれに追加して、製錠金型の表面に被覆される。
任意選択で、成分の混合物はたとえばタルク又はコロイド状二酸化ケイ素等の流動促進剤を錠剤の0.1%〜3.0%、好ましくは0.1%〜0.5%(w/w)含む。成分の混合物は、任意選択により香味剤(たとえば合成オイル、天然オイル、又は植物抽出物又は他の適当な合成若しくは天然由来の香味等)を、典型的には錠剤の0.5〜5%(w/w)の範囲のレベルで含む。成分の混合物はまた、界面活性剤又は湿潤剤(ラウリル硫酸ナトリウム、ツウィーン(Tweens)、スパン(Spans)等)を、典型的には錠剤の0.1〜3%(w/w)のレベルで含んでもよい。
本発明の方法には、直接圧縮プロセスで形成される錠剤が含まれる。適切には、錠剤プレスが使用される。好ましい実施形態においては、直接圧縮プロセスでは理想的には傾斜縁部を有し実質的に平坦面を有するツーリングが使用される。したがって、形成された錠剤の厚みは、(両凸面ツーリングを用いて製造した、縁部よりも中央部が厚い錠剤と違って)中心から縁部にかけて大幅には変化しないであろう。典型的には、平坦面を有するツーリングの厚みは均一で、中心と縁部との間の厚みの変化は±5%を超えず、好ましくは4%、好ましくは3%、より好ましくは2%、理想的には1%を超えないであろう。特に好ましい実施形態においては、錠剤の直径は5〜20mmの範囲、好ましくは10〜15mmの範囲、より好ましくは15mmである。典型的には、錠剤の直径は少なくとも10mm、少なくとも11mm、少なくとも12mm、少なくとも12mm、少なくとも14mmである。好ましくは錠剤の厚みは1〜4mmの間、好ましくは1.5〜3.5mmの間である。
本発明の好ましい実施形態においては、直接圧縮プロセスにおいて使用される圧縮力は8kN〜20kN、典型的には10kN〜15kNである。
適切には、成分の1種又は複数は平均直径125μ未満の微粒子の形態で供給される。本発明の方法の好ましい実施形態においては、少なくとも1種の活性成分は微粒子の形態で供給される。
典型的には、微粒子は125μ未満、好ましくは100μ未満、好ましくは50μ未満、好ましくは20μ未満、好ましくは10μ未満、好ましくは5μ未満、好ましくは4μ未満、好ましくは3μ未満、好ましくは2μ未満、好ましくは1.5μ未満の平均直径を有する。1つの実施形態においては、微粒子は約1.5μ以下の平均直径を有する。一般に、微粒子は噴霧乾燥又は噴霧冷却プロセスで製造される。
1つの実施形態においては、微粒子は固体又は流体のコア及びコアを封入する固体被膜(以下「マイクロカプセル」と称する)を有する。そのようなマイクロカプセルは、コア形成流体流及び被膜形成流体流を供給するステップと、コアノズルが第2のノズルと同心的に配置された2噴霧ノズル配列を設けるステップと、コア形成流体流をコアノズルに、被膜形成流体流を同心ノズルに供給してマイクロカプセルを製造するステップと、適当な気体中で形成後直ちにマイクロカプセルを固化するステップとを含むプロセスによって形成することができる。
したがって、マイクロカプセルを形成する方法は本質的に、ノズルを通して流体流を噴霧して液滴を製造するステップと、空気中で液滴を乾燥(噴霧乾燥プロセスにおけるように)又は硬化(噴霧冷却プロセスにおけるように)するステップとを含んでいる。一般に空気は加熱空気であって、マイクロカプセルがノズルを離れる際にマイクロカプセルを乾燥するであろう。しかし噴霧冷却の場合には、この場合には流体流(1種又は複数)は脂質及び/又はワックス及び/又は低融点ポリマーを含むが、これらが加熱されるとこれらの成分が融解し、ノズルで形成されたマイクロカプセルは、加熱空気とは対照的に、冷気中で固化する。噴霧冷却法の一般的な詳細は、Quick Operation Guide to spray chilling,Buchiで得られる。
一般的には、本方法は、ノズルが、コア形成流体が噴霧されるコアノズルと、コアノズルと同心に形成され、被膜形成流体流が噴霧される第2ノズルとを含む限りにおいて、従来の噴霧乾燥又は噴霧冷却を超えるものとして特徴付けられる。二重ノズル配列によって形成される液滴は、第1流体のコア及び第2流体の被膜を含む。
噴霧乾燥の場合は、加熱気体は典型的には空気又は別の気体、たとえば窒素、アルゴン若しくは他の不活性気体等の不活性気体である。噴霧冷却の場合は、周囲温度の45℃又はこれより低い温度の空気が一般に用いられる。
典型的にはコア形成流体は液体又は気体である。コア形成流体が液体性のものである場合には、それは溶液、懸濁液、分散液、コロイド状溶液若しくは分散液、オイル、及びエマルジョンを含む群から選択される。適切には、コア形成液体は、任意選択により1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた活性化合物若しくは物質を含む。活性化合物若しくは物質は、任意の型の治療用、予防用、診断用、又は予後用剤であってもよい。さらに、それはイメージング又はラベリングに使用される薬剤でもよい。1つの好ましい実施形態においては、剤は制御された様式で放出されることが必要な薬学的活性剤であってもよい。したがって、被膜は生理学的環境でゆっくりと崩壊し、ある期間にわたって封入されたコアを放出するように設計されていてもよい。
典型的には、コアは被膜の材料/物質とは異なる材料/物質を含む。
任意選択により、コアは1種又は複数の標的部分を有し又は有さない、第2の制御放出ポリマーである被膜を有する持続放出ポリマーを含んでもよい。
1つの実施形態においては、コア形成流体は、気体又は、これだけに限らないが、エタノール、アセトン、酢酸エチル等の揮発性溶媒を含むか、これらからなっていてもよい。気体は、空気、不活性気体、及びイメージング用途に適した気体を含む群から選択することができる。気体性のコアを用いることにより、肺送達用のマイクロカプセルにおいて特定の用途が見出され、気体性のコアはエアロゾルとしての送達により適した低密度のマイクロカプセルを提供する。
本発明の1つの実施形態において、被膜形成流体は、コア材料の周囲にフィルム又は壁を形成することができる被膜材料を含む。適切には、被膜形成流体は、ポリマー、脂質、ワックス、界面活性剤、表面安定化剤、及び体内の特定の望ましい作用部位をマイクロカプセルの標的にするために適切なリガンドを含む群から選択される成分を含む。適切には、ポリマーはユードラジット(Eudragit)ポリマー等のメタクリレートポリマー、エチルセルロースポリマー、ポリラクチド(PLA)、ポリグリコリド(PGA)、並びに乳酸及びグリコール酸のコポリマー、ポリ−ラクチド−co−グリコリド(PLGA)、ポリカプロラクトン(PCA)等の生体分解性ポリエステル、ポリアミノ酸、アルブミン、ゼラチン、アルギン酸塩、及びキトサンを含む群から選択される。他の適切なフィルム形成又は壁形成材料は、当業者には知られているであろう。
被膜形成流体は、好ましくは薬学的活性剤、風味遮蔽剤(すなわち甘味料)、ある定義された(場合により生理学的)条件下で溶解、膨潤又は分解しやすい剤(pH感受性ポリマー、デンプン及びデンプン誘導体等)、ターゲティング化合物(腫瘍細胞において過剰発現した細胞表面受容体に対するリガンド、すなわち空胞ATPアーゼ)、促進剤(短鎖及び中鎖脂肪酸並びにその塩)、界面活性剤又は湿潤剤(ツウィーン、ポロキサマー等)、及び表面安定化剤(ポロキサマー、ポリビニルピロリドン等)を含む群から選択される1種又は複数の剤を含む。
別の実施形態においては、被膜は、活性剤を送達するために細胞、組織又は器官をターゲットとするように設計されるターゲティング部分を含んでもよい。たとえば、ターゲティング部分は腫瘍細胞の表面に高度に発現する受容体に高い親和性を有するリガンド、すなわち空胞プロトンATPアーゼに対するリガンドであってもよい。
噴霧冷却を使用する場合は、被膜形成流体は、リン脂質、ワックス、界面活性剤を含む脂質又は75℃までの融点を有する低融点ポリマーを含んでもよい。
1つの実施形態においては、コアノズルは0.7〜2mmの間の直径を有する。典型的には、同心ノズルは1.4〜4mmの間の直径を有する。好ましくは、コアノズルは約1mmの直径を有し、同心ノズルは約2mmの直径を有する。或いは、コアノズルは約1.5mmの直径を有し、同心ノズルは約3mmの直径を有する。或いは、コアノズルは約2mmの直径を有し、同心ノズルは約4mmの直径を有する。一般に、コアノズルの直径は同心ノズルの直径の40%〜60%の間、好ましくは約50%である。
適切には、コア及び被膜形成流体流は、溶液の粘度及びポンプの設定に依存して、25ml/分までの流量を有する。
ノズルによって形成された液滴は、ノズルを離れて加熱気体を通過する際に乾燥される。噴霧乾燥プロセスであるので、気体は加熱空気又は窒素等の加熱不活性気体であり、典型的には80℃〜220℃の間の入口温度を有する(加熱窒素を用いる場合は、好ましくは90℃〜110℃の間、理想的には約100℃)。適切には、加熱窒素は40℃〜70℃の間の出口温度を有する。
加熱空気を用いる場合は、入口温度は120〜220℃の範囲であり、出口温度は60℃〜160℃の間である。
上述の方法は、単一の被膜で封入されたコアを有するマイクロカプセルを形成するのに適している。しかし、本方法は、2種以上の被膜を有するマイクロカプセルを製造するために使用することができる。したがって、ノズルは、第2のノズルと同心に形成され、それを通ってさらなる被膜形成流体流が噴霧される、少なくとも1個のノズルをさらに含んでもよい。複数被膜を使用することは、2種以上の活性剤の逐次的かつ制御された送達において利点を有するであろう。したがって、たとえば第1の活性剤を含むコアと、第2の活性剤を含む第1の被膜と、外側被膜とを含むマイクロカプセルを形成することができる。使用の際には、そのようなマイクロカプセルは活性剤の遅延放出を有し、第2の活性剤が最初に放出され(外側被膜が分解した後のみであるが)、第1の活性剤が最後に送達されるであろう。或いは、数種の異なった被膜を提供することによって活性剤の持続放出が達成できるように、マイクロカプセルの成分を選択することができる。
本発明の方法の好ましい実施形態においては、活性剤は錠剤の5%未満、好ましくは4%未満、好ましくは3%未満、好ましくは2%未満、好ましくは1%未満、好ましくは0.5%未満、好ましくは0.2%未満(w/w)を構成する高度に効力がある薬剤である。そのような状況において、活性剤は微粒子又はマイクロカプセルの形態で供給されてもよく、125μ未満、好ましくは100μ未満、好ましくは50μ未満、好ましくは40μ未満、好ましくは30μ未満、好ましくは20μ未満、好ましくは10μ未満、好ましくは5μ未満、好ましくは4μ未満、好ましくは3μ未満、好ましくは2μ未満、好ましくは1.5μ未満の平均直径を有する。活性剤を微粒子又はマイクロカプセルの形態で供給することにより、速溶性錠剤中の活性剤の小粒子の均一な分布が確実になり、それにより生体利用効率が向上する。したがって、本発明はまた、錠剤中に存在する高度に効力がある活性薬剤を、錠剤の5%未満、好ましくは4%未満、好ましくは3%未満、好ましくは2%未満、好ましくは1%未満(w/w)含む型の錠剤を製造する方法に関し、この方法は、高度に効力がある活性剤を含むマイクロカプセル又は微粒子を製造するステップと、形成された微粒子又はマイクロカプセルを他の錠剤賦形剤とブレンドするステップと、適切な手段を用いて錠剤を形成するステップとを含む。典型的には、錠剤は理想的には平坦面を有するツーリングを用いて直接圧縮によって形成されるが、他の製錠手段も想定される。そのような高度に効力がある活性薬剤の例には、ステロイド及びデスモプレシン等のペプチド治療剤が含まれる。少量で使用される高度に効力がある活性剤の他の例は、当業者にはよく知られているであろう。
本発明はまた、少なくとも1種の速溶性糖アルコール、少なくとも1種の崩壊剤又は浸透圧調節剤、及び少なくとも1種の活性成分、並びに任意選択により滑剤を含む、直接圧縮された速溶性錠剤に関する。
本発明はまた、速溶性糖アルコール、1種ないし3種の崩壊剤又は浸透圧調節剤、1種の活性成分、滑剤、及び任意選択により1種又は複数の香味剤から本質的になる速溶性錠剤に関する。典型的には、速溶性糖アルコールはマンニトール、好ましくはマンニトール200である。理想的には1種又は2種の崩壊剤が使用され、その1つは好ましくはエクスプロタブ(EXPLOTAB)等の超崩壊剤である。適切には、崩壊剤は含まれず、その場合には無水クエン酸又はクエン酸ナトリウム等の浸透圧調節剤が使用される。適切には、錠剤は実質的に平坦面を有する。典型的には、その中心及びその縁部における錠剤の厚みの比は105:100以下、好ましくは104:100以下、好ましくは103:100以下、好ましくは102:100以下、理想的には101:100以下である。
本発明はまた、
− 30%〜80%の速溶性糖アルコール;
− 1%〜25%の崩壊剤又は浸透圧調節剤;
− 0.1%〜50%の活性成分;
− 0%〜5%の滑剤
から本質的になり、90秒未満の崩壊時間及び25Nを超える硬度を有する、直接圧縮された速溶性錠剤に関する。典型的には、錠剤は実質的に平坦面を有する。適切には、1種又は2種の崩壊剤が用いられ、その1つは典型的にはエクスプロタブ等の超崩壊剤である。理想的には、錠剤は円形で、典型的には5〜20mmの間の直径及び好ましくは1〜5mmの間の厚みを有する。好ましくは、錠剤は60秒未満、好ましくは50秒未満、好ましくは40秒未満、好ましくは35秒未満、好ましくは30秒未満、好ましくは25秒未満(ドイツPTFE社製、ファーマテストディスインテグラント(Pharma Test Disintegrant)テスター)の崩壊時間を有する。好ましくは、錠剤は25N以上、好ましくは30Nを超え、好ましくは35Nを超え、好ましくは40Nを超え、好ましくは45Nを超え、好ましくは55Nを超え、好ましくは60Nを超え、好ましくは65Nを超える硬度を有する(PTB41IE)。
− 30%〜80%の速溶性糖アルコール;
− 1%〜25%の崩壊剤又は浸透圧調節剤;
− 0.1%〜50%の活性成分;
− 0%〜5%の滑剤
から本質的になり、90秒未満の崩壊時間及び25Nを超える硬度を有する、直接圧縮された速溶性錠剤に関する。典型的には、錠剤は実質的に平坦面を有する。適切には、1種又は2種の崩壊剤が用いられ、その1つは典型的にはエクスプロタブ等の超崩壊剤である。理想的には、錠剤は円形で、典型的には5〜20mmの間の直径及び好ましくは1〜5mmの間の厚みを有する。好ましくは、錠剤は60秒未満、好ましくは50秒未満、好ましくは40秒未満、好ましくは35秒未満、好ましくは30秒未満、好ましくは25秒未満(ドイツPTFE社製、ファーマテストディスインテグラント(Pharma Test Disintegrant)テスター)の崩壊時間を有する。好ましくは、錠剤は25N以上、好ましくは30Nを超え、好ましくは35Nを超え、好ましくは40Nを超え、好ましくは45Nを超え、好ましくは55Nを超え、好ましくは60Nを超え、好ましくは65Nを超える硬度を有する(PTB41IE)。
本発明はまた、
− 50%〜80%の速溶性糖アルコール;
− 2%〜10%の崩壊剤又は浸透圧調節剤;
− 0.1%〜25%の活性成分;
− 0%〜1%の滑剤、及び
− 任意選択により1種又は複数の香味剤、流動促進剤又は透過促進剤
から本質的になり、60秒未満の崩壊時間及び40Nを超える硬度を有する、直接圧縮された速溶性錠剤に関する。典型的には、錠剤は実質的に平坦面を有する。適切には、1種又は2種の崩壊剤が用いられ、その1つは典型的にはエクスプロタブ等の超崩壊剤である。
− 50%〜80%の速溶性糖アルコール;
− 2%〜10%の崩壊剤又は浸透圧調節剤;
− 0.1%〜25%の活性成分;
− 0%〜1%の滑剤、及び
− 任意選択により1種又は複数の香味剤、流動促進剤又は透過促進剤
から本質的になり、60秒未満の崩壊時間及び40Nを超える硬度を有する、直接圧縮された速溶性錠剤に関する。典型的には、錠剤は実質的に平坦面を有する。適切には、1種又は2種の崩壊剤が用いられ、その1つは典型的にはエクスプロタブ等の超崩壊剤である。
本発明はまた、速溶性糖アルコール、超崩壊剤、及び活性剤、並びに任意選択により1種又は複数の香味剤、流動促進剤又は透過促進剤から本質的になる直接圧縮された速溶性錠剤に関する。適切には、錠剤は60秒未満の崩壊時間及び40Nを超える硬度を有する。典型的には、錠剤は実質的に平坦面を有する。
本発明はまた、
− 30%〜80%の速溶性糖アルコール;
− 2%〜25%の超崩壊剤;
− 0.1%〜50%の活性成分;及び
任意選択により、1種又は複数の滑剤、1種又は複数の香味剤、流動促進剤又は透過促進剤、
から本質的になり、60秒未満の崩壊時間及び40Nを超える硬度を有する、直接圧縮された速溶性錠剤に関する。
− 30%〜80%の速溶性糖アルコール;
− 2%〜25%の超崩壊剤;
− 0.1%〜50%の活性成分;及び
任意選択により、1種又は複数の滑剤、1種又は複数の香味剤、流動促進剤又は透過促進剤、
から本質的になり、60秒未満の崩壊時間及び40Nを超える硬度を有する、直接圧縮された速溶性錠剤に関する。
理想的には、錠剤は円形又は楕円形であり、典型的には5〜20mmの間の直径及び好ましくは1〜5mmの間の厚みを有する。
典型的には、速溶性糖アルコールはマンニトール、好ましくはマンニトール200である。理想的には2種の崩壊剤が用いられ、その1つは好ましくはエクスプロタブである。1つの実施形態においては、単一の崩壊剤が用いられる。典型的には、単一の崩壊剤はクロスポビドンである。適切には、崩壊剤は含まれず、その場合には無水クエン酸若しくはクエン酸ナトリウム、又は超多孔質ポリアクリルヒドロゲル又はルクアソーブ(Luquasorb(登録商標))等の超吸収性ポリマー等の浸透圧調節剤が使用される。好ましくは、活性剤は微粒子又はマイクロカプセルの形態で供給される(上述の通り)。
本発明はまた、
− 50%〜80%のマンニトール200;
− 5%〜15%のエクスプロタブ及び5〜15%のさらなる崩壊剤;又は
− 5%〜15%の浸透圧調節剤;
− 0.1%〜25%の活性成分;
− 0.1%〜1%の滑剤;及び
任意選択により1種又は複数の香味剤、流動促進剤又は透過促進剤、
から本質的になり、60秒以下の崩壊時間及び少なくとも40kNの硬度を有する、直接圧縮された速溶性錠剤に関する。理想的には、錠剤は実質的に平坦面を有する。
− 50%〜80%のマンニトール200;
− 5%〜15%のエクスプロタブ及び5〜15%のさらなる崩壊剤;又は
− 5%〜15%の浸透圧調節剤;
− 0.1%〜25%の活性成分;
− 0.1%〜1%の滑剤;及び
任意選択により1種又は複数の香味剤、流動促進剤又は透過促進剤、
から本質的になり、60秒以下の崩壊時間及び少なくとも40kNの硬度を有する、直接圧縮された速溶性錠剤に関する。理想的には、錠剤は実質的に平坦面を有する。
一般に、速溶性糖アルコールは、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、ラクトース、デキストロース、及びスクロースを含む群から選択される。好ましくは、速溶性糖アルコールはマンニトール、理想的にはマンニトール200である。1つの実施形態においては、速溶性糖アルコールは、錠剤の少なくとも50%、好ましくは少なくとも60%、より好ましくは少なくとも70%(w/w)を構成する。1つの実施形態においては、速溶性糖アルコールは、錠剤の少なくとも80%(w/w)を構成する。別の実施形態においては、2種の異なった糖アルコールが使用される。
典型的には、崩壊剤はセルロース及びデンプングリコール酸ナトリウム(SSG)等のそれらの誘導体、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ケイ酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、架橋N−ビニル−2−ピロリドン、ケイ酸カルシウム、又はそれらの組合せを含む群から選択される。1つの好ましい実施形態においては、たとえばクロスカルメロースナトリウム及びケイ酸カルシウム、又はSSG及びケイ酸カルシウム等の少なくとも2種の崩壊剤が使用される。適切には、崩壊剤(1種又は複数)は、錠剤の5〜40%の間、好ましくは8〜22%の間(w/w)を構成する。典型的には、少なくとも1種の崩壊剤は超崩壊剤(すなわちエクスプロタブ)である。別の実施形態においては、崩壊剤は超多孔質ヒドロゲルである。適切には、超多孔質ヒドロゲルは5%以下、好ましくは2%以下、より好ましくは約1%含まれる。超多孔質ヒドロゲルの例は、当業者には知られているであろう。
典型的には、浸透圧調節剤は、無水有機酸及びそれらの塩を含む群から選択される。1つの実施形態においては、浸透圧調節剤は無水クエン酸又はクエン酸ナトリウムである。適切には、浸透圧調節剤(1種又は複数)は、錠剤の5〜15%の間、好ましくは8〜12%の間、より好ましくは9%〜11%の間(w/w)を構成する。
本発明の1つの好ましい実施形態においては、成分の混合物は、典型的にはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー(ポロキサマー)を含む群から選択される滑剤を付加的に含む。適切には、滑剤は錠剤の0.1%〜5.0%の間、好ましくは0.2%〜1.0%の間(w/w)を構成する。別の実施形態においては、滑剤は錠剤処方に含める代わりに又はこれに追加して、製錠金型の表面に被覆される。
任意選択により、成分の混合物はたとえばタルク又はコロイド状二酸化ケイ素等の流動促進剤を錠剤の0.1%〜3.0%、好ましくは0.1%〜0.5%(w/w)含む。成分の混合物は、任意選択により香味剤(たとえば合成オイル、天然オイル、又は植物抽出物又は他の合成若しくは天然香味等)の1種又は混合物を、典型的には錠剤の0.5〜5%(w/w)の範囲のレベルで含む。好ましくは、含まれる香味剤は活性成分の風味遮蔽を強化するための香味の組合せである。香味の混合物の例には、ラズベリーとミント、チョコレートとミント、チョコレートとバニラ、イチゴとバニラ、レモン及びオレンジ等の柑橘類の香味の混合物が含まれる。成分の混合物にはまた、界面活性剤又は湿潤剤(ラウリル硫酸ナトリウム、ツウィーン、スパン等)が、典型的には錠剤の0.1〜3%(w/w)のレベルで含まれてもよい。
1つの実施形態においては、成分の混合物には、透過性の低い活性剤の口腔及び/又は口内での透過性及び吸収を促進するように設計される、グリココール酸ナトリウム等の胆汁塩、キトサン誘導体、又はカプリン酸ナトリウム等の短鎖及び中鎖脂肪酸(C6〜C12)の塩及び誘導体からなる群から選択される透過促進剤が含まれる。
別の実施形態においては、成分の混合物には、低溶解性の活性剤の溶解性及び吸収を促進するように設計される、たとえばラウリル硫酸ナトリウム又はポロキサマー等の界面活性剤又は湿潤剤が含まれる。
理想的には、錠剤は実質的に平坦面及び好ましくは傾斜縁部を有する。典型的には、錠剤は少なくとも5mm、好ましくは少なくとも10mm、好ましくは少なくとも12mm、好ましくは少なくとも13mm、好ましくは少なくとも14mm、好ましくは少なくとも15mmの直径を有する。理想的には、錠剤は1〜4mm、好ましくは1.5〜2.5mmの厚みを有する。本発明の1つの好ましい実施形態においては、錠剤の少なくとも1種の成分は、125μ以下の平均寸法を有する微粒子又はマイクロカプセルの形態で供給される。典型的には、活性剤は125μ以下の平均寸法を有する微粒子又はマイクロカプセルの形態で供給される。
本発明はまた、本発明のプロセスによって得られる直接圧縮された速溶性錠剤に関する。
本発明の及び本発明のプロセスによって得られる錠剤は、適切には90秒、60秒、50秒、45秒、40秒、35秒、30秒、25秒、20秒、15秒、又は10秒未満の崩壊時間を有する。
本発明の及び本発明のプロセスによって得られる錠剤は、適切にはUSP法を用いて決定される1%未満の、最も好ましくは0.5%未満のもろさを有する。
本発明の及び本発明のプロセスによって得られる錠剤は、適切には5%未満、好ましくは3%未満、好ましくは2%未満、最も好ましくは1%未満の重量変動を有する。
好ましくは、本発明の及び本発明のプロセスによって得られる錠剤は、30N(ニュートン)を超え、好ましくは35Nを超え、好ましくは40Nを超え、好ましくは45Nを超え、好ましくは50Nを超え、好ましくは55Nを超え、好ましくは60Nを超え、好ましくは65Nを超える硬度を有する。
典型的には、本発明の及び本発明のプロセスによって得られる錠剤は、USP法によって0〜1%未満(w/w)のもろさを有する。
本発明は、例のためにのみ与えられる、そのいくつかの実施形態に関する以下の記述からより明確に理解されるであろう。
[発明の詳細な説明]
以下の実施例は、本発明のプロセスにより形成されるいくつかの速溶性錠剤を提供する。錠剤の特性は以下のようにして決定した。
崩壊時間(ファーマテストディスインテグレーションテスターPTZオート、PTFE社、ドイツ)
硬度又は破砕強度(ファーマテスト錠剤硬度テスター、PTB41IE、ドイツ)
重量均一性(ザルトリウス(Sartorius)社、モデルCP225D)
厚み(ディジタル(Digital)キャリパー、Workzone、UK)
もろさテスター(ファーマテスト、PTFE、ドイツ)
以下の実施例は、本発明のプロセスにより形成されるいくつかの速溶性錠剤を提供する。錠剤の特性は以下のようにして決定した。
崩壊時間(ファーマテストディスインテグレーションテスターPTZオート、PTFE社、ドイツ)
硬度又は破砕強度(ファーマテスト錠剤硬度テスター、PTB41IE、ドイツ)
重量均一性(ザルトリウス(Sartorius)社、モデルCP225D)
厚み(ディジタル(Digital)キャリパー、Workzone、UK)
もろさテスター(ファーマテスト、PTFE、ドイツ)
実施例1
下記の錠剤用賦形剤を秤量し、シールしたプラスチックバッグ内で5分間混合した。マンニトール200 37.25g、エクスプロタブ5g、ケイ酸カルシウム5g及び非コートジクロフェナクナトリウム2.5g。5分間混合後、ステアリン酸マグネシウム0.25gを加え、穏やかに1分間混合した。粉末混合物を次に15mmの平坦面と傾斜縁部を有する円形のツーリングを取り付けたピッコラ(Piccola)錠剤プレス(毎分14錠の速度で運転する8ステーションのロータリータブレットプレス(Rotary Tablet Press))のホッパーに移し、15kNの力で圧縮した。目標の錠剤重量を500mgとして錠剤を製造した。得られた錠剤を、重量均一性、硬度及び崩壊時間について試験した。錠剤は平均重量517mg、硬度54N及び崩壊時間1分20秒を示した。
下記の錠剤用賦形剤を秤量し、シールしたプラスチックバッグ内で5分間混合した。マンニトール200 37.25g、エクスプロタブ5g、ケイ酸カルシウム5g及び非コートジクロフェナクナトリウム2.5g。5分間混合後、ステアリン酸マグネシウム0.25gを加え、穏やかに1分間混合した。粉末混合物を次に15mmの平坦面と傾斜縁部を有する円形のツーリングを取り付けたピッコラ(Piccola)錠剤プレス(毎分14錠の速度で運転する8ステーションのロータリータブレットプレス(Rotary Tablet Press))のホッパーに移し、15kNの力で圧縮した。目標の錠剤重量を500mgとして錠剤を製造した。得られた錠剤を、重量均一性、硬度及び崩壊時間について試験した。錠剤は平均重量517mg、硬度54N及び崩壊時間1分20秒を示した。
実施例2
ジクロフェナクナトリウム及びユードラジットEの酢酸エチル溶液を噴霧乾燥することによって調製したユードラジットE被覆ジクロフェナクナトリウムを用いて実施例1を繰り返した(下記実施例8に記載のように)。用いた処方を調整して、ジクロフェナクの含量を錠剤重量500mgあたり25mgに保った。ジクロフェナクナトリウム2.5gの代わりにユードラジットE被覆ジクロフェナクナトリウム10gを用いて、マンニトール200 29.75g、エクスプロタブ5g及びケイ酸カルシウム5gと混合した。5分間混合後、ステアリン酸マグネシウム0.25gを加え、穏やかに1分間混合した。圧縮力12kNで錠剤を製造した。錠剤は硬度72N及び崩壊時間40秒を示した。平均錠剤重量は420mgであった。
ジクロフェナクナトリウム及びユードラジットEの酢酸エチル溶液を噴霧乾燥することによって調製したユードラジットE被覆ジクロフェナクナトリウムを用いて実施例1を繰り返した(下記実施例8に記載のように)。用いた処方を調整して、ジクロフェナクの含量を錠剤重量500mgあたり25mgに保った。ジクロフェナクナトリウム2.5gの代わりにユードラジットE被覆ジクロフェナクナトリウム10gを用いて、マンニトール200 29.75g、エクスプロタブ5g及びケイ酸カルシウム5gと混合した。5分間混合後、ステアリン酸マグネシウム0.25gを加え、穏やかに1分間混合した。圧縮力12kNで錠剤を製造した。錠剤は硬度72N及び崩壊時間40秒を示した。平均錠剤重量は420mgであった。
実施例3
マンニトール200 44.75g、無水クエン酸5g及びステアリン酸マグネシウム0.25gを含む混合物を用いて、プラセボのFDDTを製造した。混合物を実施例1のようにして調製し、錠剤を圧縮力10kNで製造した。製造された錠剤は平均重量520mgを有し、硬度56N及び崩壊時間16秒を示した。
マンニトール200 44.75g、無水クエン酸5g及びステアリン酸マグネシウム0.25gを含む混合物を用いて、プラセボのFDDTを製造した。混合物を実施例1のようにして調製し、錠剤を圧縮力10kNで製造した。製造された錠剤は平均重量520mgを有し、硬度56N及び崩壊時間16秒を示した。
実施例4
無水クエン酸の代わりにクエン酸ナトリウムを用いて実施例3を繰り返した。製造された錠剤は平均重量512mgを有し、硬度46N及び崩壊時間9秒を示した。
無水クエン酸の代わりにクエン酸ナトリウムを用いて実施例3を繰り返した。製造された錠剤は平均重量512mgを有し、硬度46N及び崩壊時間9秒を示した。
実施例5
下記の錠剤用賦形剤を秤量し、シールしたプラスチックバッグ内で5分間混合した。マンニトール200 39.75g及びSSG 5g。5分間混合後、ステアリン酸マグネシウム0.25gを加え、穏やかに1分間混合した。粉末混合物を次に15mmの平坦面と傾斜縁部を有する円形のツーリングを取り付けたピッコラ錠剤プレスのホッパーに移し、10kNの力及び毎分14錠の速度で圧縮した。目標の錠剤重量を500mgとして錠剤を製造した。得られた錠剤を、重量均一性、硬度及び崩壊時間について試験した。錠剤は平均重量551mg、硬度37N及び崩壊時間37秒を示した。
下記の錠剤用賦形剤を秤量し、シールしたプラスチックバッグ内で5分間混合した。マンニトール200 39.75g及びSSG 5g。5分間混合後、ステアリン酸マグネシウム0.25gを加え、穏やかに1分間混合した。粉末混合物を次に15mmの平坦面と傾斜縁部を有する円形のツーリングを取り付けたピッコラ錠剤プレスのホッパーに移し、10kNの力及び毎分14錠の速度で圧縮した。目標の錠剤重量を500mgとして錠剤を製造した。得られた錠剤を、重量均一性、硬度及び崩壊時間について試験した。錠剤は平均重量551mg、硬度37N及び崩壊時間37秒を示した。
実施例6
15kNの圧縮力を用いて実施例5を繰り返した。目標の錠剤重量を500mgとして錠剤を製造した。得られた錠剤を、重量均一性、硬度及び崩壊時間について試験した。錠剤は平均重量546mg、硬度54N及び崩壊時間37秒を示した。
15kNの圧縮力を用いて実施例5を繰り返した。目標の錠剤重量を500mgとして錠剤を製造した。得られた錠剤を、重量均一性、硬度及び崩壊時間について試験した。錠剤は平均重量546mg、硬度54N及び崩壊時間37秒を示した。
実施例7
20kNの圧縮力を用いて実施例5を繰り返した。目標の錠剤重量を500mgとして錠剤を製造した。得られた錠剤を、重量均一性、硬度及び崩壊時間について試験した。錠剤は平均重量541mg、硬度97N及び崩壊時間42秒を示した。
20kNの圧縮力を用いて実施例5を繰り返した。目標の錠剤重量を500mgとして錠剤を製造した。得られた錠剤を、重量均一性、硬度及び崩壊時間について試験した。錠剤は平均重量541mg、硬度97N及び崩壊時間42秒を示した。
実施例8
磁気撹拌器を用いてジクロフェナクナトリウム5.0gとエチルセルロースポリマー15.0gとをエタノール200mlに溶解することにより、ジクロフェナクナトリウムとエチルセルロースの溶液を調製した。ブッチ(Bucchi)290ラボラトリー(Laboratory)噴霧乾燥器を用いて溶液を噴霧乾燥し、微粒子を形成した。これを2回繰り返し、3バッチからの微粒子を混合した。混合した微粒子の平均直径は8.42±0.68ミクロンであり、ジクロフェナクナトリウムの担持量は24:80(w/w)であった。ジクロフェナクナトリウム微粒子を、マンニトール、コリドンCL−SF及びチョコレート香味と下記の重量比で混合した。ジクロフェナクナトリウム微粒子20g、マンニトール200 70.5g、コリドンCL−SF 5g、チョコレート香味4g。次いでステアリン酸マグネシウム0.5gを混合物に加えた。この混合物を次に15mmの平坦な傾斜縁部を有する錠剤ツーリングを用いて10kNの圧縮力及び毎分14錠の速度で製錠した。得られた錠剤は重量均一性515.92±15.51mg、硬度39.01±5.17N、崩壊時間32±3秒、もろさ0.58%及びジクロフェナクナトリウム含量27.00±1.22mgを有していた。
磁気撹拌器を用いてジクロフェナクナトリウム5.0gとエチルセルロースポリマー15.0gとをエタノール200mlに溶解することにより、ジクロフェナクナトリウムとエチルセルロースの溶液を調製した。ブッチ(Bucchi)290ラボラトリー(Laboratory)噴霧乾燥器を用いて溶液を噴霧乾燥し、微粒子を形成した。これを2回繰り返し、3バッチからの微粒子を混合した。混合した微粒子の平均直径は8.42±0.68ミクロンであり、ジクロフェナクナトリウムの担持量は24:80(w/w)であった。ジクロフェナクナトリウム微粒子を、マンニトール、コリドンCL−SF及びチョコレート香味と下記の重量比で混合した。ジクロフェナクナトリウム微粒子20g、マンニトール200 70.5g、コリドンCL−SF 5g、チョコレート香味4g。次いでステアリン酸マグネシウム0.5gを混合物に加えた。この混合物を次に15mmの平坦な傾斜縁部を有する錠剤ツーリングを用いて10kNの圧縮力及び毎分14錠の速度で製錠した。得られた錠剤は重量均一性515.92±15.51mg、硬度39.01±5.17N、崩壊時間32±3秒、もろさ0.58%及びジクロフェナクナトリウム含量27.00±1.22mgを有していた。
実施例9
下記の錠剤用賦形剤を秤量し、シールしたプラスチックバッグ内で5分間混合した。マンニトール200を93.9g、コリドンCL−SF 5g及びラズベリー香味0.6g。5分間混合後、ステアリン酸マグネシウム0.5gを加え、穏やかに1分間混合した。粉末混合物を次に15mmの平坦面と傾斜縁部を有する円形のツーリングを取り付けたピッコラ錠剤プレスのホッパーに移し、15kNの力及び毎分14錠の速度で圧縮した。目標の錠剤重量を500mgとして錠剤を製造した。得られた錠剤を、重量均一性、硬度、もろさ及び崩壊時間について試験した。錠剤は平均重量499±15.51mg、硬度44.58±2.98N及び崩壊時間22±2秒及びもろさ0.89%を示した。
下記の錠剤用賦形剤を秤量し、シールしたプラスチックバッグ内で5分間混合した。マンニトール200を93.9g、コリドンCL−SF 5g及びラズベリー香味0.6g。5分間混合後、ステアリン酸マグネシウム0.5gを加え、穏やかに1分間混合した。粉末混合物を次に15mmの平坦面と傾斜縁部を有する円形のツーリングを取り付けたピッコラ錠剤プレスのホッパーに移し、15kNの力及び毎分14錠の速度で圧縮した。目標の錠剤重量を500mgとして錠剤を製造した。得られた錠剤を、重量均一性、硬度、もろさ及び崩壊時間について試験した。錠剤は平均重量499±15.51mg、硬度44.58±2.98N及び崩壊時間22±2秒及びもろさ0.89%を示した。
実施例10
下記の錠剤用賦形剤を秤量し、シールしたプラスチックバッグ内で5分間混合した。マンニトール200を91.7g、及びコリドンCL−SF 5g、チョコレート香味2g及びミント香味0.8g。5分間混合後、ステアリン酸マグネシウム0.5gを加え、穏やかに1分間混合した。粉末混合物を次に10mmの平坦面と傾斜縁部を有する円形のツーリングを取り付けたピッコラ錠剤プレスのホッパーに移し、10kNの力で圧縮した。毎分98錠の速度で目標の錠剤重量を200mgとして錠剤を製造した。得られた錠剤を、重量均一性、硬度、もろさ及び崩壊時間について試験した。錠剤は平均重量202±0.00mg、硬度44.8±1.35N及び崩壊時間20.3±4.93秒及びもろさ0.00%を示した。
下記の錠剤用賦形剤を秤量し、シールしたプラスチックバッグ内で5分間混合した。マンニトール200を91.7g、及びコリドンCL−SF 5g、チョコレート香味2g及びミント香味0.8g。5分間混合後、ステアリン酸マグネシウム0.5gを加え、穏やかに1分間混合した。粉末混合物を次に10mmの平坦面と傾斜縁部を有する円形のツーリングを取り付けたピッコラ錠剤プレスのホッパーに移し、10kNの力で圧縮した。毎分98錠の速度で目標の錠剤重量を200mgとして錠剤を製造した。得られた錠剤を、重量均一性、硬度、もろさ及び崩壊時間について試験した。錠剤は平均重量202±0.00mg、硬度44.8±1.35N及び崩壊時間20.3±4.93秒及びもろさ0.00%を示した。
実施例11
毎分196錠のより速い錠剤化速度で実施例10を繰り返した。得られた錠剤を、重量均一性、硬度、もろさ及び崩壊時間について試験した。錠剤は平均重量197.16±2.41mg、硬度38±0.85N及び崩壊時間28.3±5.03秒及びもろさ0.09%を示した。
毎分196錠のより速い錠剤化速度で実施例10を繰り返した。得られた錠剤を、重量均一性、硬度、もろさ及び崩壊時間について試験した。錠剤は平均重量197.16±2.41mg、硬度38±0.85N及び崩壊時間28.3±5.03秒及びもろさ0.09%を示した。
実施例12
13mmの平坦面と傾斜縁部を有する円形のツーリングを用い、12kNの圧縮力、毎分14錠の速度及び目標錠剤重量300mgで実施例10を繰り返した。得られた錠剤を、重量均一性、硬度、もろさ及び崩壊時間について試験した。錠剤は平均重量297.52±1.66mg、硬度30.30±2.34N及び崩壊時間18.20±2.15秒及びもろさ0.00%を示した。
13mmの平坦面と傾斜縁部を有する円形のツーリングを用い、12kNの圧縮力、毎分14錠の速度及び目標錠剤重量300mgで実施例10を繰り返した。得られた錠剤を、重量均一性、硬度、もろさ及び崩壊時間について試験した。錠剤は平均重量297.52±1.66mg、硬度30.30±2.34N及び崩壊時間18.20±2.15秒及びもろさ0.00%を示した。
実施例13
マンニトール200 92.9g、及びコリドンCL−SF 5g、ラズベリー香味0.8g及びミント香味0.8gの処方混合物を用いて、実施例12を繰り返した。5分間混合後、ステアリン酸マグネシウム0.5gを加え、穏やかに1分間混合した。得られた錠剤を、重量均一性、硬度、もろさ及び崩壊時間について試験した。錠剤は平均重量302.16±2.40mg、硬度31.42±1.59N及び崩壊時間16.4±1.78秒及びもろさ0.00%を示した。
マンニトール200 92.9g、及びコリドンCL−SF 5g、ラズベリー香味0.8g及びミント香味0.8gの処方混合物を用いて、実施例12を繰り返した。5分間混合後、ステアリン酸マグネシウム0.5gを加え、穏やかに1分間混合した。得られた錠剤を、重量均一性、硬度、もろさ及び崩壊時間について試験した。錠剤は平均重量302.16±2.40mg、硬度31.42±1.59N及び崩壊時間16.4±1.78秒及びもろさ0.00%を示した。
実施例14
マンニトール200の代わりに噴霧乾燥したマンニトール(マンノゲム(Mannogem)EZ)を用いて実施例13を繰り返した。得られた錠剤を、重量均一性、硬度、もろさ及び崩壊時間について試験した。錠剤は平均重量304.83±5.03mg、硬度15.37±4.13N及び崩壊時間6.9±1.6秒及びもろさ100%(すべての錠剤が破壊)を示した。
マンニトール200の代わりに噴霧乾燥したマンニトール(マンノゲム(Mannogem)EZ)を用いて実施例13を繰り返した。得られた錠剤を、重量均一性、硬度、もろさ及び崩壊時間について試験した。錠剤は平均重量304.83±5.03mg、硬度15.37±4.13N及び崩壊時間6.9±1.6秒及びもろさ100%(すべての錠剤が破壊)を示した。
実施例15
下記の錠剤用賦形剤を秤量し、シールしたプラスチックバッグ内で5分間混合した。マンニトール200 81.7g、シムバスタチン10g及びコリドンCL−SF 5g、チョコレート香味2g及びミント香味0.8g。5分間混合後、ステアリン酸マグネシウム0.5gを加え、穏やかに1分間混合した。粉末混合物を次に13mmの平坦面と傾斜縁部を有する円形のツーリングを取り付けたピッコラ錠剤プレスのホッパーに移し、12kNの力で圧縮した。毎分14錠の速度で目標の錠剤重量を300mgとして錠剤を製造した。得られた錠剤を、重量均一性、硬度、もろさ及び崩壊時間について試験した。錠剤は平均重量308.07±2.47mg、硬度26.08±N及び崩壊時間24.67±2.52秒及びもろさ0.00%を示した。HPLC分析で評価した錠剤のシムバスタチン含量は28.10±1.99g/錠剤であった。
下記の錠剤用賦形剤を秤量し、シールしたプラスチックバッグ内で5分間混合した。マンニトール200 81.7g、シムバスタチン10g及びコリドンCL−SF 5g、チョコレート香味2g及びミント香味0.8g。5分間混合後、ステアリン酸マグネシウム0.5gを加え、穏やかに1分間混合した。粉末混合物を次に13mmの平坦面と傾斜縁部を有する円形のツーリングを取り付けたピッコラ錠剤プレスのホッパーに移し、12kNの力で圧縮した。毎分14錠の速度で目標の錠剤重量を300mgとして錠剤を製造した。得られた錠剤を、重量均一性、硬度、もろさ及び崩壊時間について試験した。錠剤は平均重量308.07±2.47mg、硬度26.08±N及び崩壊時間24.67±2.52秒及びもろさ0.00%を示した。HPLC分析で評価した錠剤のシムバスタチン含量は28.10±1.99g/錠剤であった。
実施例16
下記の錠剤用賦形剤を秤量し、シールしたプラスチックバッグ内で5分間混合した。マンニトール200 79.5g、及びケイ酸カルシウム10g及びSSG 10g。5分間混合後、ステアリン酸マグネシウム0.5gを加え、穏やかに1分間混合した。粉末混合物を次に10mmの平坦面と傾斜縁部を有する円形のツーリングを取り付けたピッコラ錠剤プレスのホッパーに移し、10kNの力で圧縮した。毎分14錠の速度で目標の錠剤重量を300mgとして錠剤を製造した。得られた錠剤を、重量均一性、硬度、もろさ及び崩壊時間について試験した。錠剤は平均重量300.37±1.92mg、硬度45.35±3.84N及び崩壊時間51.2±3.33秒及びもろさ0.17%を示した。
下記の錠剤用賦形剤を秤量し、シールしたプラスチックバッグ内で5分間混合した。マンニトール200 79.5g、及びケイ酸カルシウム10g及びSSG 10g。5分間混合後、ステアリン酸マグネシウム0.5gを加え、穏やかに1分間混合した。粉末混合物を次に10mmの平坦面と傾斜縁部を有する円形のツーリングを取り付けたピッコラ錠剤プレスのホッパーに移し、10kNの力で圧縮した。毎分14錠の速度で目標の錠剤重量を300mgとして錠剤を製造した。得られた錠剤を、重量均一性、硬度、もろさ及び崩壊時間について試験した。錠剤は平均重量300.37±1.92mg、硬度45.35±3.84N及び崩壊時間51.2±3.33秒及びもろさ0.17%を示した。
実施例17
10mmの円形凹面ツーリングを用いて実施例16を繰り返し、両凸錠剤を製造した。得られた錠剤を、重量均一性、硬度、もろさ及び崩壊時間について試験した。錠剤は平均重量295.17±3.38mg、硬度84.19±3.38N及び崩壊時間105.9±3.75秒及びもろさ0.00%を示した。
10mmの円形凹面ツーリングを用いて実施例16を繰り返し、両凸錠剤を製造した。得られた錠剤を、重量均一性、硬度、もろさ及び崩壊時間について試験した。錠剤は平均重量295.17±3.38mg、硬度84.19±3.38N及び崩壊時間105.9±3.75秒及びもろさ0.00%を示した。
実施例18
13mmの平坦面と傾斜縁部を有する円形のツーリング及び13mmの円形凹面ツーリングを用いて実施例16を2回繰り返した。得られた錠剤を、重量均一性、硬度、もろさ及び崩壊時間について試験した。13mmの平坦面と傾斜縁部を有する錠剤は平均重量490.95±2.37mg、硬度30.29±1.02N及び崩壊時間37.9±2.81秒及びもろさ0.36%を示した。
13mmの両凸錠剤は平均重量493.5±5.03mg、硬度31.64±1.94N及び崩壊時間105.1±11.50秒及びもろさ0.00%を示した。
13mmの平坦面と傾斜縁部を有する円形のツーリング及び13mmの円形凹面ツーリングを用いて実施例16を2回繰り返した。得られた錠剤を、重量均一性、硬度、もろさ及び崩壊時間について試験した。13mmの平坦面と傾斜縁部を有する錠剤は平均重量490.95±2.37mg、硬度30.29±1.02N及び崩壊時間37.9±2.81秒及びもろさ0.36%を示した。
13mmの両凸錠剤は平均重量493.5±5.03mg、硬度31.64±1.94N及び崩壊時間105.1±11.50秒及びもろさ0.00%を示した。
実施例19
下記の錠剤用賦形剤を秤量し、シールしたプラスチックバッグ内で5分間混合した。マンニトール200 93.4g、コリドンCL−SF 5g及びラズベリー香味0.6g及びノバミント(Novamint)新鮮ペパーミント0.5g。5分間混合後、ステアリン酸マグネシウム0.5gを加え、穏やかに1分間混合した。粉末混合物を次に20mmの平坦面と傾斜縁部を有する円形のツーリングを取り付けたピッコラ錠剤プレスのホッパーに移し、20kNの力で圧縮した。毎分14錠の速度で目標の錠剤重量を1000mgとして錠剤を製造した。得られた錠剤を、重量均一性、硬度、もろさ及び崩壊時間について試験した。錠剤は平均重量1009.98±10.92mg、硬度41.10±1.70N及び崩壊時間23.9±2.51秒及びもろさ0.40%を示した。
下記の錠剤用賦形剤を秤量し、シールしたプラスチックバッグ内で5分間混合した。マンニトール200 93.4g、コリドンCL−SF 5g及びラズベリー香味0.6g及びノバミント(Novamint)新鮮ペパーミント0.5g。5分間混合後、ステアリン酸マグネシウム0.5gを加え、穏やかに1分間混合した。粉末混合物を次に20mmの平坦面と傾斜縁部を有する円形のツーリングを取り付けたピッコラ錠剤プレスのホッパーに移し、20kNの力で圧縮した。毎分14錠の速度で目標の錠剤重量を1000mgとして錠剤を製造した。得られた錠剤を、重量均一性、硬度、もろさ及び崩壊時間について試験した。錠剤は平均重量1009.98±10.92mg、硬度41.10±1.70N及び崩壊時間23.9±2.51秒及びもろさ0.40%を示した。
実施例20
下記の錠剤用賦形剤を秤量し、シールしたプラスチックバッグ内で5分間混合した。マンニトール200 135.75g、コリドンCL−SF 7.5g及びチョコレート香味6g。5分間混合後、ステアリン酸マグネシウム0.75gを加え、穏やかに1分間混合した。粉末混合物を次に15mmの平坦面と傾斜縁部を有する円形のツーリングを取り付けたピッコラ錠剤プレスのホッパーに移し、20kNの力で圧縮した。毎分14錠の速度で目標の錠剤重量を500mgとして錠剤を製造した。得られた錠剤を、重量均一性、硬度、もろさ及び崩壊時間について試験した。錠剤は平均重量497.57±2.91mg、硬度50.39±3.02N及び崩壊時間25.0±3.0秒及びもろさ0.40%を示した。
下記の錠剤用賦形剤を秤量し、シールしたプラスチックバッグ内で5分間混合した。マンニトール200 135.75g、コリドンCL−SF 7.5g及びチョコレート香味6g。5分間混合後、ステアリン酸マグネシウム0.75gを加え、穏やかに1分間混合した。粉末混合物を次に15mmの平坦面と傾斜縁部を有する円形のツーリングを取り付けたピッコラ錠剤プレスのホッパーに移し、20kNの力で圧縮した。毎分14錠の速度で目標の錠剤重量を500mgとして錠剤を製造した。得られた錠剤を、重量均一性、硬度、もろさ及び崩壊時間について試験した。錠剤は平均重量497.57±2.91mg、硬度50.39±3.02N及び崩壊時間25.0±3.0秒及びもろさ0.40%を示した。
錠剤の安定性試験
実施例20で調製した錠剤をアンバーガラス錠剤容器に入れ、容器を制御していない実験室の環境に周囲条件で保存した。1、6、9及び12カ月の適当な時間間隔で試料を取り出し、重量均一性、硬度、もろさ及び崩壊時間について試験した。下表に示すデータは、12カ月の保存期間にわたって錠剤の硬度、崩壊時間及びもろさの変化が極めて小さいことを示す。
実施例20で調製した錠剤をアンバーガラス錠剤容器に入れ、容器を制御していない実験室の環境に周囲条件で保存した。1、6、9及び12カ月の適当な時間間隔で試料を取り出し、重量均一性、硬度、もろさ及び崩壊時間について試験した。下表に示すデータは、12カ月の保存期間にわたって錠剤の硬度、崩壊時間及びもろさの変化が極めて小さいことを示す。
本明細書においては、用語「速溶性糖アルコール」は、口腔の唾液条件で迅速に溶解する糖アルコールを記述することを意味する。糖アルコールの溶解速度を決定するため、口腔環境を模擬する下記の方法を用いる。
1)糖アルコール材料2.5gを秤量し、手で圧縮して錠剤とする。錠剤を圧縮し、約8000gの所望の錠剤「破砕」硬度とする。錠剤の「破砕」硬度は、錠剤を破砕するために必要な力をgで計算することによって測定する。
2)口腔の唾液環境中での錠剤の溶解を決定するため、滅菌純化ブタ胃ムチン等の市販の人工唾液を用いる。A/S Orthana Keisk Fabrik,Kastrup,Denmark製のサリバオルタナ(Saliva Orthana)は、適切な人工唾液である。
3)ビーカー中で、人工唾液450mL(ミリリットル)を32℃に加熱し、磁気撹拌器で300rpm(回転/分)で撹拌する。予熱した唾液40mLを取り出して60mLのビーカーに入れ、400rpmで撹拌する。
4)糖アルコール錠剤を人工唾液に加える。錠剤が錠剤の形から細片にまで崩壊する時間を秒で記録して、錠剤崩壊時間とする。錠剤が完全に溶解して溶液になる時間を秒で記録して、溶解時間とする。
速溶性糖アルコールとは、典型的には上記の方法に基づいた溶解時間が約200秒以下、1つの実施形態においては約150秒以下の糖アルコールである。
本明細書においては、用語「速溶型錠剤」は、噛み砕くことができる錠剤をも含むと理解すべきである。さらに、本発明の及び本発明のプロセスによって得られる錠剤は、ヒト及び動物用の両方に用途があり、また医薬、食事、栄養補助、及び他の形態の活性成分の送達に用途がある。さらに、それらは摂取、並びにまた経口、経膣及び他の投与経路に先立って溶液中に溶解させることを意図した錠剤の形態で提供することもできる。本発明の及び本発明のプロセスによって得られる錠剤は、高分子、味覚に合わない活性剤、高度に効力がある活性剤、及び初回代謝通過を前提とする活性剤の送達に対しても、局所及び全身投与の手段の両方によって有用である。それらは活性剤の舌下送達に対しても有用である。
本発明はこれまでに記述した実施形態に限定されず、本発明の精神から逸脱することなく、構成、詳細及び方法段階の両方において変化させることができる。
Claims (67)
- 少なくとも1種の速溶性糖アルコール、少なくとも1種の崩壊剤又は浸透圧調節剤、及び少なくとも1種の活性成分を含む成分の混合物を形成するステップと、該混合物をある時間ブレンドするステップと、該ブレンドした混合物を典型的には5〜20kNの間の圧縮力で直接圧縮して速溶型錠剤を形成するステップとを含む、速溶型錠剤を製造する方法。
- 顆粒化ステップが含まれない、請求項1に記載の方法。
- 前記速溶性糖アルコールが、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、ラクトース、デキストロース、及びスクロースを含む群から選択される、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記速溶性糖アルコールがマンニトール200である、請求項3に記載の方法。
- 前記速溶性糖アルコールが錠剤の少なくとも50%(w/w)を構成する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記速溶性糖アルコールが錠剤の少なくとも60%(w/w)を構成する、請求項5に記載の方法。
- 前記速溶性糖アルコールが錠剤の少なくとも80%(w/w)を構成する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記崩壊剤が、セルロース及びデンプングリコール酸ナトリウム(SSG)等のそれらの誘導体、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ケイ酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、架橋N−ビニル−2−ピロリドン、ケイ酸カルシウム、又はそれらの組合せを含む群から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも2種の崩壊剤が使用される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも2種の崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム及びケイ酸カルシウム、又はSSG及びケイ酸カルシウムである、請求項9に記載の方法。
- 前記崩壊剤(1種又は複数)が錠剤の1〜25%(w/w)の間を構成する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記崩壊剤が超崩壊剤である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記超崩壊剤が錠剤の1〜5%(w/w)の間を構成する、請求項12に記載の方法。
- 前記崩壊剤が超多孔質ヒドロゲルである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記超多孔質ヒドロゲルが錠剤の最大5%(w/w)を構成する、請求項14に記載の方法。
- 前記浸透圧調節剤が錠剤の5〜15%(w/w)を構成する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記浸透圧調節剤が無水クエン酸又はクエン酸ナトリウムである、請求項16に記載の方法。
- 前記錠剤が錠剤プレス中で形成される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記錠剤が平坦面を有するツーリングを使用して形成される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記錠剤が傾斜縁部を有して形成される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記直接圧縮プロセスにおいて使用される圧縮力が8kN〜20kNである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記直接圧縮プロセスにおいて使用される圧縮力が10kN〜15kNである、請求項21に記載の方法。
- 前記成分の1種又は複数が、50μ未満の平均直径を有する微粒子の形態で供給される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記成分の1種又は複数が、10μ未満の平均直径を有する微粒子の形態で供給される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記微粒子が、固体又は流体のコア及び前記コアを封入する固体被膜を有する(以下「マイクロカプセル」と称する)、請求項23又は24に記載の方法。
- 前記マイクロカプセルが、コア形成流体流及び被膜形成流体流を供給するステップと、コアノズルが第2のノズルと同心的に配置された2噴霧ノズル配列を設けるステップと、前記コア形成流体流を前記コアノズルに、前記被膜形成流体流を前記同心ノズルに供給してマイクロカプセルを製造するステップと、適当な気体中で形成後直ちにマイクロカプセルを固化するステップとを含むプロセスによって形成される、請求項25に記載の方法。
- 前記活性剤が錠剤の5%未満(w/w)を構成し、高度に効力がある薬剤である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記活性剤が錠剤の1%未満(w/w)を構成し、高度に効力がある薬剤である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記高度に効力がある活性薬剤が、ステロイド、ホルモン、ペプチド治療薬、及びタンパク質治療薬からなる群から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜29のいずれか一項に記載の方法によって得られる速溶性錠剤。
- − 30%〜80%の速溶性糖アルコール;
− 1%〜25%の超崩壊剤;
− 0.1%〜50%の活性成分;及び
− 任意選択により、滑剤、1種又は複数の香味剤、流動促進剤又は透過促進剤
から本質的になり、平坦面を有し、5〜20mmの間の直径、1〜5mmの間の厚み、90秒未満の崩壊時間及び25Nを超える硬度を有する、直接圧縮された速溶性錠剤。 - 少なくとも1種の速溶性糖アルコール、少なくとも1種の崩壊剤又は浸透圧調節剤、及び少なくとも1種の活性成分、並びに任意選択により滑剤を含む、直接圧縮された速溶性錠剤。
- 速溶性糖アルコール、1〜3種の間の崩壊剤又は浸透圧調節剤、1種の活性成分、及び任意選択により1種又は複数の滑剤、1種又は複数の香味剤、1種又は複数の流動促進剤、又は1種若しくは複数の透過促進剤から本質的になる、速溶性錠剤。
- − 30%〜80%の速溶性糖アルコール;
− 1%〜25%の崩壊剤又は浸透圧調節剤;
− 0.1%〜50%の活性成分;
− 0%〜5%の滑剤
から本質的になり、90秒未満の崩壊時間及び25Nを超える硬度を有する、直接圧縮された速溶性錠剤。 - − 50%〜80%の速溶性糖アルコール;
− 2%〜10%の崩壊剤又は浸透圧調節剤;
− 0.1%〜25%の活性成分;
− 0%〜1%の滑剤、及び
− 任意選択により1種又は複数の香味剤、流動促進剤又は透過促進剤
から本質的になり、60秒未満の崩壊時間及び40Nを超える硬度を有する、直接圧縮された速溶性錠剤。 - 円形又は楕円形である、請求項30〜35のいずれか一項に記載の速溶性錠剤。
- 5〜20mmの間の直径を有する、請求項30〜36のいずれか一項に記載の速溶性錠剤。
- 1〜5mmの間の厚みを有する、請求項30〜37のいずれか一項に記載の速溶性錠剤。
- 前記速溶性糖アルコールが、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、ラクトース、デキストロース、及びスクロースを含む群から選択される、請求項30〜38のいずれか一項に記載の速溶性錠剤。
- 前記速溶性糖アルコールがマンニトール200である、請求項30〜39のいずれか一項に記載の速溶性錠剤。
- 前記速溶性糖アルコールが、錠剤の少なくとも50%(w/w)を構成する、請求項30〜40のいずれか一項に記載の速溶性錠剤。
- 前記速溶性糖アルコールが、錠剤の少なくとも60%(w/w)を構成する、請求項30〜41のいずれか一項に記載の速溶性錠剤。
- 前記速溶性糖アルコールが、錠剤の少なくとも80%(w/w)を構成する、請求項30〜42のいずれか一項に記載の速溶性錠剤。
- 前記崩壊剤が、セルロース及びデンプングリコール酸ナトリウム(SSG)等のそれらの誘導体、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ケイ酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、架橋N−ビニル−2−ピロリドン、ケイ酸カルシウム、又はそれらの組合せを含む群から選択される、請求項30〜43のいずれか一項に記載の速溶性錠剤。
- 少なくとも2種の崩壊剤が使用される、請求項30〜44のいずれか一項に記載の速溶性錠剤。
- 前記少なくとも2種の崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム及びケイ酸カルシウム、又はSSG及びケイ酸カルシウムである、請求項30〜45のいずれか一項に記載の速溶性錠剤。
- 前記崩壊剤(1種又は複数)が錠剤の1〜25%(w/w)を構成する、請求項30〜46のいずれか一項に記載の速溶性錠剤。
- 前記崩壊剤が超崩壊剤である、請求項30〜47のいずれか一項に記載の速溶性錠剤。
- 前記超崩壊剤が錠剤の1〜5%(w/w)を構成する、請求項48に記載の速溶性錠剤。
- 前記崩壊剤が超多孔質ヒドロゲルである、請求項30〜43のいずれか一項に記載の速溶性錠剤。
- 前記超多孔質ヒドロゲルが錠剤の最大5%(w/w)を構成する、請求項50に記載の速溶性錠剤。
- 前記浸透圧調節剤が錠剤の5〜15%(w/w)を構成する、請求項30〜51のいずれか一項に記載の速溶性錠剤。
- 前記浸透圧調節剤が無水クエン酸又はクエン酸ナトリウムである、請求項52に記載の速溶性錠剤。
- 傾斜縁部を有する、請求項30〜53のいずれか一項に記載の速溶性錠剤。
- 前記成分の1種又は複数が50μ未満の平均直径を有する微粒子の形態で供給される、請求項30〜54のいずれか一項に記載の速溶性錠剤。
- 前記成分の1種又は複数が10μ未満の平均直径を有する微粒子の形態で供給される、請求項55に記載の速溶性錠剤。
- 前記微粒子が、固体又は流体のコア及び前記コアを封入する固体被膜を有する(以下「マイクロカプセル」と称する)、請求項55又は56に記載の速溶性錠剤。
- 前記マイクロカプセルが、コア形成流体流及び被膜形成流体流を供給するステップと、コアノズルが第2のノズルと同心的に配置された2噴霧ノズル配列を設けるステップと、前記コア形成流体流を前記コアノズルに、前記被膜形成流体流を前記同心ノズルに供給してマイクロカプセルを製造するステップと、適当な気体中で形成後直ちにマイクロカプセルを固化するステップとを含むプロセスによって形成される、請求項57に記載の速溶性錠剤。
- 前記活性剤が錠剤の5%未満(w/w)を構成する高度に効力がある薬剤である、請求項30〜58のいずれか一項に記載の速溶性錠剤。
- 前記活性剤が錠剤の1%未満(w/w)を構成する高度に効力がある薬剤である、請求項59に記載の速溶性錠剤。
- 前記高度に効力がある活性薬剤が、ステロイド、ホルモン、並びにタンパク質及びペプチド治療薬からなる群から選択される、請求項59又は60に記載の速溶性錠剤。
- 透過促進剤を含む、請求項30〜61のいずれか一項に記載の速溶性錠剤。
- 前記透過促進剤が、透過性の低い活性剤の口腔及び/又は口内での透過性及び吸収を促進するように設計される、グリココール酸ナトリウム等の胆汁塩、キトサン誘導体、又はカプリン酸ナトリウム等の短鎖及び中鎖脂肪酸(C6〜C12)の塩及び誘導体からなる群から選択される、請求項62に記載の速溶性錠剤。
- USP法を用いて決定される1%未満のもろさを有する、請求項30〜63のいずれか一項に記載の速溶性錠剤。
- USP法を用いて決定される0.5%未満のもろさを有する、請求項64に記載の速溶性錠剤。
- 5%未満、好ましくは3%未満、好ましくは2%未満、最も好ましくは1%未満の重量変動を有する、請求項30〜65のいずれか一項に記載の速溶性錠剤。
- 実施例1〜20を参照して実質的に上に記載された速溶性錠剤。
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