CN100349627C - 含有水合抑制剂的医疗装置及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

医疗装置包括用于传递多种有益药物的介入元件，其中所述水合抑制剂控制至少一种有益药物自装置中释放。水合抑制剂比有益药物具有相对较小的亲水性并且优选为药物。合适的有益药物包括(I)***、***、抗增殖药、抗血小板药、抗炎药、抗血栓形成药、细胞毒药、抑制细胞因子或趋化因子结合的药物、细胞去分化抑制剂、抗血脂药、基质金属蛋白酶抑制剂、抑制细胞的药物或这些药物的组合、不透射线的标记物、β-胡萝卜素、生育酚类、生育三烯酚类。

Description

含有水合抑制剂的医疗装置及其制备方法
相关申请的交叉引用
本发明为2002年9月10日递交的国际专利申请第PCT/US02/28776号的部分继续申请，后者为2001年9月10日递交的美国专利申请第09/950307号的部分继续申请，而其又为1999年11月2日递交的美国申请第09/433001号的部分继续申请，该专利为1998年9月24日递交的美国申请第09/159945号的分案申请，目前为美国专利第6015815号，通过引用结合到本文中。
技术领域
本发明涉及传递有益药物的新医疗装置，其中水合抑制剂控制有益药物自装置中的释放。水合抑制剂比有益药物具有相对更小的亲水性。更具体地说，本发明涉及传递多种有益药物的医疗装置，例如药物、用作其余有益药物的水合抑制剂之一。本发明也涉及采用通过比有益药物具有相对更小的亲水性的水合抑制剂，以控制的方式提供有益药物的控制传递的介入装置的治疗方法。
本发明背景
已发现化合物环孢菌素(环孢菌素A)具有广泛用途，由于它在器官移植和免疫调节领域中的引入，因而在器官移植手术中获得明显增加的成功率。最近，几类具有有效免疫调节活性的大环化合物已被发现。Okuhara等在1986年6月11日公开的欧洲专利申请第184162号中公开了几种分离自链霉菌属(Streptomyces)的大环化合物，包括免疫抑制剂FK-506，一种23元大环内酯，其分离自S.tsukubaensis株。
其它有关的天然产物，例如FR-900520和FR-900523，它们不同于在C-21具有烷基取代基的FK-506，已自吸水链霉菌yakushimnaensis(S.hygroscopicus yakushimnaensis)被分离出。另一个自S.tsukubaensis产生的类似物FR-900525与FK-506不同，用脯氨酸基团替代2-哌啶酸部分。令人不满意的与环孢菌素和FK-506有关的副作用，例如肾毒性已导致持续的寻找具有改善的效力和安全性的免疫抑制剂化合物，包括局部有效，但全身无效的免疫抑制药物(美国专利第5457111号)。
雷帕霉素为产生自吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)的大环三烯抗生素，其被发现具有抗真菌活性，特别是体外和体内抗Candida albicans(C.Vezina等，J.Antibiot.1975，28，721，S.N.Sehgal等，J.Antibiot.1975，28，727，H.A.Baker等，J.Antibiot.1978，31，539，美国专利第3929992号和美国专利第3993749号)。
Figure C0382494200101
                      雷帕霉素
雷帕霉素单独(美国专利第4885171号)或者与溶血性链球菌制剂联合(美国专利第4401653号)已显示具有抗肿瘤活性。在1977年，雷帕霉素也显示作为免疫抑制剂在实验性变应性脑脊髓炎模型(一种多发硬化症的模型)、佐剂关节炎(一种类风湿性关节炎模型)中有效，并且显示有效抑制IgE样抗体的形成(R.Martel等，Can.J.Physiol.Pharmacol.，1977，55，48)。
由于雷帕霉素具有延长组织相容性啮齿动物的器官移植的生存期的能力，它的免疫抑制作用也在FASEB，1989，3，3411中公开(R.Morris，Med.Sci.Res.，1989，17，877)。M.Strauch公开了雷帕霉素抑制T细胞激活的能力(FASEB，1989，3，3411)。雷帕霉素的这些和其它的生物学效应在Transplantation Reviews，1992，6，39-87中有论述。
雷帕霉素已显示在动物模型中减少新生内膜增殖生，并且也减少人体内的再狭窄率。已公开的证据显示雷帕霉素也呈现抗炎作用，这一特性支持它可选择作为治疗类风湿性关节炎的药物。由于细胞增殖和炎症被认为是在气囊血管成形术和移植片固定模(Stent)放置后再狭窄损伤形成中的病因，雷帕霉素及其类似物已被提出可预防再狭窄。
雷帕霉素的单-酯和二-酯衍生物(在31和42位上酯化)已显示可用作抗真菌药(美国专利第4316885号)和雷帕霉素水溶性前药(美国专利第4650803号)。
雷帕霉素及30-脱甲氧基雷帕霉素的发酵和纯化已在文献中被描述(C.Vezina等，J.Antibiot.(Tokyo)，1975，28(10)，721；S.N.Sehgal等，J.Antibiot.(Tokyo)，1975，28(10)，727；1983，36(4)，351，N.L.Pavia等，J.Natural Products，1991，54(1)，167-177)。
雷帕霉素的各种化学修饰已被尝试。这些包括雷帕霉素的单-和二酯衍生物(WO 92/05179)、雷帕霉素的27-肟(EP 0467606)、雷帕霉素的42-氧代类似物(美国专利第5023262号)、双环雷帕霉素(美国专利第5120725号)、雷帕霉素二聚物(美国专利第5120727号)、雷帕霉素甲硅烷基醚(美国专利第5120842号)、以及芳基磺酸酯和氨基磺酸酯(美国专利第5177203号)的制备。雷帕霉素最近以其天然存在的对映体形式被合成(K.C.Nicolaou等，J.Am.Chem.Soc.，1993，115，4419-4420；S.L.Schreiber，J.Am.Chem.Soc.，1993，115，7906-7907；S.J.Danishefsky，J.Am.Chem.Soc.，1993，115，9345-9346)。
已知雷帕霉素，像FK-506，结合于FKBP-12(Siekierka，J.J.；Hung，S.H.Y.；Poe，M.；Lin，C.S.；Sigal，N.H.Nature，1989，341，755-757；Harding，M.W.；Galat，A.；Uehling，D.E.；Schreiber，S.L.Nature，1989，341，758-760；Dumont，F.J.；Melino，M.R.；Staruch，M.J.；Koprak，S.L.；Fischer，P.A.；Sigal，N.H.J.Immunol.1990，144，1418-1424；Bierer，B.E.，Schreiber，S.L.；Burakoff，S.J.Eur.J.Immunol.1991，21，439-445；Fretz，H.；Albers，M.W.；Galat，A.；Standaert，R.F.；Lane，W.S.；Burakoff，S.J.；Bierer，B.E.；Schreiber，S.L.J.Am.Chem.Soc.1991，113，1409-1411)。最近已发现雷帕霉素/FKBP-12复合物也结合于另一种蛋白，后者不同于钙调磷酸酶，FK-506/FKBP-12复合物抑制的蛋白(Brown，E.J.；Albers，M.W.；Shin，T.B.；Ichikawa，K.；Keith，C.T.；Lane，W.S.；Schreiber，S.L.Nature，1994，369，756-758；Sabatini，D.M.；Erdjument-Bromage，H.；Lui，M.；Tempest，P.；Snyder，S.H.Cell，1994，78，35-43)。
在二十世纪70年代，Andreas Gruntzig发现了经皮经腔内冠状动脉成形术(PTCA)。在1975年9月24日进行第一次犬冠状动脉扩张术；显示PTCA用途的研究在次年举行的全美心脏协会的年会上得到了展示。之后不久，在瑞士的苏黎世研究了第一位人类患者，随后在旧金山和纽约研究了第一位美国病人。当这一方法通过治疗患有阻塞性冠状动脉疾病的病人改变了介入心脏病学实践时，这一方法不提供长期解决问题的方法。患者仅接受与血管阻塞有关的胸痛的暂时减轻；重复这些方法经常是必要的。已确定再狭窄损伤的存在严重限制了新方法的使用。二十世纪80年代后期，移植片固定模被引入以维持血管成形术后血管的效力。如今在进行的90％的血管成形术中涉及移植片固定模的引入。引入移植片固定模之前，气囊血管成形术治疗的患者中再狭窄率占30％-50％。移植片固定模内再狭窄扩张术后复发率可以在所选择的患者群体中高达70％，而血管成形术再狭窄率在全新移植片固定模放置中约为20％。移植片固定模放置减少再狭窄率至15％-20％。这个百分率可能代表了用纯机械移植片固定模得到的最好结果。再狭窄损伤主要由新生内膜增生引起，后者完全不同于在时间-过程和组织病理学外观上的动脉粥样硬化疾病。再狭窄是损伤的冠状动脉壁的愈合过程，伴随血管腔上明显的新生内膜组织增生。血管近距放射疗法似乎对移植片固定模内再狭窄损伤是有效的。然而，放射具有实践和昂贵的局限性以及关于安全性和耐受性的持续性的问题。
因此，要求降低再狭窄比率达其现有水平的至少50％。为此原因的主要努力是经介入装置协会安装和评价药物洗脱移植片固定模。如果它们成功了，这样的装置可以具有许多优点，主要是因为这样的***不需要辅助疗法，无论是外加工技术的形式或者是长期口服的药物疗法。
当涂层装置接触体液或者血液时，含亲水性(或者疏脂性)药物的荷药涂层的药物洗脱速率一般最初非常迅速。因此，药物传递移植片固定模出现的问题是在靶点达到治疗药物浓度，伴随身体最小的损失和全身副作用。例如在美国专利第5605696和5447724号中描述的，一项减少所谓突发效应的技术是把含porosigen的膜加入到含生物活性物质的涂层层上。例如在US 6419692中讲授的，聚合物也用于移植片固定模上作为药物释放涂层。美国专利6284305描述了高弹体涂层的埋植物，其中高弹体外涂层控制生物活性药物从应用于移植片固定模的内涂层的释放。美国专利5624411公开在控制给予药物的移植片固定模上的多孔聚合物。WO 0187372描述了用载荷有药物例如雷帕霉素和地基米松的组合的聚合物涂层的移植片固定模。在这些涂层中，聚合物的量相当高，例如占载荷药的涂层的约70％。
Pinchuk在美国专利第5092877号中公开了可以与药物传递有关的涂层一起使用的聚合物材料的移植片固定模。其它的专利涉及采用可生物降解或者可生物吸附的聚合物的本类型装置，包括Tang等美国专利第4916193号和MacGregor美国专利第4994071号。Sahatjian等美国专利第5304121号公开了应用于由水凝胶聚合物和预先选择的药物组成的移植片固定模的涂层，可能的药物包括细胞生长抑制剂和肝素。
另一种制备涂层的带有治疗物质的血管内移植片固定模的方法在Berg等美国专利第5464650号中被描述，其中聚合物涂层溶解于溶剂中并把治疗物质分散在溶剂中，然后蒸发溶剂。
Michael N.Helmus的一篇标题为“医疗装置设计-一种***方法：中枢静脉导管(Medical Device Design-A Systems Approach：CentralVenous Catheters)”，第22届国际材料和方法工程技术进展协会会议(22nd International Society for the Advancement of Material and ProcessEngineering Technical Conference)(1990)的文章涉及释放肝素的聚合物/药物/膜***。这些聚合物/药物/膜***需要两个不同的层发挥功效。Ding等美国专利第6358556号描述了采用生物稳定的疏水性弹性体涂层移植片固定模修补物(prosthesis)的方法，其中生物活性物质被混合到加工处理的涂层中。在这些涂层中，聚合物的量是相当高的，例如占载荷药物涂层的约70％。
因此，需要改善亲水有益药物自医疗装置中的控制传递，其中医疗装置减少突发效应并且延长传递有益药物而没有与某些疏水涂层有关的副作用。也需要改善控制全身释放两种或者更多种有益药物的医疗装置。另外，需要存在能够立即释放有益药物或者传递后不久即可控制传递相同的或者其它有益药物的医疗装置。本发明的优点满足了以上提及的需要。本发明的其它优点在本领域技术人员熟悉本说明书后将变得显而易见。
图的简述
图1显示猴体内给予含四唑的雷帕霉素类似物的血浆浓度±SEM(n＝3)。
图2为显示适用于本发明的移植片固定模断面图(elevation)的侧视图。
图3A为血管切片的剖视图，其中血管中放置了仅用聚合物涂层的移植片固定模。
图3B为血管切片的剖视图，其中血管中放置了用聚合物加药物涂层的移植片固定模。
图4为具有有益药物和水合抑制剂混合物的层的移植片固定模支架的剖视图。
图5为具有第一层的有益药物和第二层的作为水合抑制剂起作用的第二种有益药物移植片固定模支架的剖视图。
图6为具有聚合物材料的基质层的移植片固定模支架的剖视图，聚合物材料载有有益药物和水合抑制剂的混合物。
图7为具有载荷有益药物的聚合物材料的基质层和作为水合抑制剂起作用的第二种有益药物的第二层的移植片固定模支架的剖视图。
图8为具有第一种有益药物的层与第二种有益药物/水合抑制剂的层交替存在的移植片固定模支架的剖视图。
图9A和9B图示本发明的载药的试片(coupon)的俯视图和侧视图。
图10、11、12、13和14图示本发明水合抑制剂对具有相对较高亲水性有益药物的洗脱的作用。
本发明概述
一方面，本发明一般涉及介入装置，其中有益药物通过与有益药物相关的有效量的水合抑制剂控制从修补物中释放来传递。水合抑制剂比有益药物具有相对较小的亲水性。本发明也涉及药物组合即至少第一种和第二种有益药物的组合的传递。在介入装置中，有益药物之一可用作另一种有益药物的水合抑制剂。
在一个实施方案中，本发明涉及医疗装置，该装置包含在患者体内使用的介入元件(component)、从介入元件中传递的有益药物，其中有益药物被载荷到至少一部分介入元件上并具有第一LogP值，和与控制有益药物从介入元件释放的有益药物有关的有效量的水合抑制剂，其中水合抑制剂具有第二LogP值，第二LogP值大于第一LogP值。
本发明的一方面公开还包含第三种有益药物的外层，所述第三种有益药物具有第三LogP值。在另一个实施方案中，其中第三LogP值小于第二LogP值。在另一个实施方案中，第三种有益药物与第一种有益药物相同。
按照一些实施方案，有益药物选自抗血栓形成药、抗凝血药、抗血小板药、抗脂质药、溶血栓药、抗增殖药、抗炎药、抑制增生的药物、平滑肌细胞抑制剂、抗生素、生长因子抑制剂、细胞粘附抑制剂、细胞粘附促进剂、抗有丝***药、抗纤维蛋白药、抗氧化剂、抗肿瘤药、促进内皮细胞恢复的药物、抗过敏药、病毒载体、核酸、单克隆抗体、反义化合物、寡核苷酸、细胞渗透增强剂、前药和它们的组合。
在其它实施方案中，有益药物选自吲哚美辛、水杨酸苯酯、B-***、长春碱、ABT-627、睾酮、***、紫杉醇、环孢菌素A、长春新碱、卡维地洛、长春地辛、双嘧达莫、甲氨蝶呤、叶酸、凝血酶致敏蛋白模拟物、***、***、甲泛葡胺、碘帕醇、碘海醇、碘普胺、碘比醇、碘美普尔、碘喷托、碘佛醇、碘昔兰、碘克沙醇、碘曲仑及其前药、类似物、衍生物或者它们的组合。
在优选的实施方案中，水合抑制剂为第二种有益药物。
按照一些实施方案，第二种有益药物选自抗氧化剂、抗血栓形成药、抗凝血药、抗血小板药、抗脂质药、溶血栓药、抗增殖药、抗炎药、抑制增生的药物、平滑肌细胞抑制剂、抗生素、生长因子抑制剂、细胞粘附抑制剂、细胞粘附促进剂、抗有丝***药、抗纤维蛋白药、抗氧化剂、抗肿瘤药、促进内皮细胞恢复的药物、抗过敏药、病毒载体、核酸、单克隆抗体、反义化合物、寡核苷酸、细胞渗透增强剂、造影剂标记物和它们的组合。
在一些实施方案中，第二种有益药物选自紫杉醇、雷帕霉素、雷帕霉素衍生物、吡美莫司、依维莫司、非诺贝特、卡维地洛、泰索帝、他克莫司、丁羟甲苯、丁羟茴醚、维生素E、达那唑、丙丁酚、生育酚类、生育三烯酚类、ABT-578、ABT-627及其类似物、衍生物或者它们的组合。
在其它的实施方案中，水合抑制剂为添加剂。按照这些实施方案，添加剂选自硝基苯基辛基醚、双乙基己基癸二酸酯、二异十二烷基邻苯二甲酸酯、N-甲基吡咯烷酮、亚麻酸、亚油酸、硬脂酸、油酸和它们的组合。
在本发明中，作为水合抑制剂和有益药物的混合物，水合抑制剂与有益药物有关。
本发明也提供制备医疗装置的方法，其中具有第一LogP值的有益药物被载荷到用于其传递的介入元件上，并且具有第二LogP值的有效量的水合抑制剂与控制有益药物从介入元件释放的有益药物缔合，其中第二LogP值大于第一LogP值。本发明的一方面公开还包含第三种有益药物的外层，所述第三种有益药物具有第三LogP值。在另一个实施方案中，其中第三LogP值小于第二LogP值。在另一个实施方案中，第三种有益药物与第一种有益药物相同。按照本发明方法，有益药物选自抗血栓形成药、抗凝血药、抗血小板药、抗脂质药、溶血栓药、抗增殖药、抗炎药、抑制增生的药物、平滑肌细胞抑制剂、抗生素、生长因子抑制剂、细胞粘附抑制剂、细胞粘附促进剂、抗有丝***药、抗纤维蛋白药、抗氧化剂、抗肿瘤药、促进内皮细胞恢复的药物、抗过敏药、病毒载体、核酸、单克隆抗体、反义化合物、寡核苷酸、细胞渗透增强剂和它们的组合。
按照其他的实施方案，通过载荷步骤载荷的有益药物为核酸，其中核酸编码药学上有用的肽或用于控制患者细胞中的重要基因的反义寡核苷酸。
在本发明另一个实施方案中，有益药物选自吲哚美辛、水杨酸苯酯、B-***、长春碱、ABT-627、睾酮、***、紫杉醇、环孢菌素A、长春新碱、卡维地洛、长春地辛、双嘧达莫、甲氨蝶呤、叶酸、凝血酶致敏蛋白模拟物、***、***、甲泛葡胺、碘帕醇、碘海醇、碘普胺、碘比醇、碘美普尔、碘喷托、碘佛醇、碘昔兰、碘克沙醇、碘曲仑及其前药、类似物、衍生物或者它们的组合。
在另一个实施方案中，第二种有益药物选自紫杉醇、雷帕霉素、雷帕霉素衍生物、吡美莫司、依维莫司、非诺贝特、卡维地洛、泰索帝、他克莫司、丁羟甲苯、丁羟茴醚、维生素E、达那唑、丙丁酚、生育酚类、生育三烯酚类、ABT-578、ABT-627及其类似物、衍生物或者它们的组合。
本发明的一方面公开由以下结构式表示的化合物或者它们的药学上可接受的盐或前药：
Figure C0382494200181
本发明的另一个目的是提供从由发酵得到的起始原料制备这样化合物的合成方法以及用于这样的合成方法的化学中间体。
本发明的另一个目的是提供包含作为活性成分的至少一种以上化合物的药用组合物。
本发明的又一个目的是提供治疗多种疾病状态的方法，疾病状态包括：再狭窄、移植后组织排斥、免疫和自动免疫机能障碍、真菌生长和癌症。
本发明的另一方面提供包含在其表面具有涂层的支撑结构的医疗装置，涂层含有治疗物质例如药物。适用于本发明的医疗装置的支撑结构包括(但不限于)冠状移植片固定模、外周移植片固定模、导管、动静脉移植片、旁路移植片和用于脉管***的药物传递气囊。
适用于本发明的药物包括(但不限于)
Figure C0382494200191
或其药学上可接受的盐或前药，它包括
Figure C0382494200192
或其药学上可接受的盐或前药，(在下文或者称作A-179578或者ABT-578)，和
Figure C0382494200201
或其药学上可接受的盐或前药；
Figure C0382494200202
或其药学上可接受的盐或前药，(在下文或者称作SDZ RAD或40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素)；
或其药学上可接受的盐或前药，(在下文或者称作A-94507)。
适用于本发明的涂层包括(但不限于)可包含任何聚合物材料的聚合物涂层，其中治疗药物即药物是基本上可溶的。涂层可以是亲水的、疏水的、可生物降解的或不可生物降解的。这个医疗装置减少脉管***中的再狭窄。直接冠状动脉传递药物例如A-179578被期望把再狭窄的比率减少至约0％-25％的水平。
本发明的详细描述
术语的定义
如在此使用的术语“前药”指例如通过在血液中水解体内被迅速转化为上式的母体化合物的化合物。由T.Higuchi和V.Stella，“作为新的传递***的前药(Pro-drugs as Novel Delivery systems)，”A.C.S.Symposium系列的第14卷和在Edward B.Roche编辑，“药物设计中的可生物转化载体(Bioreversible Carriers in Drug Design)，”AmericanPharmaceutical Association和Pergamon出版社，1987，两者通过引用结合到本文中。
如在此使用的术语“药学上可接受的前药”指在正确的医学判断范围内适用于与人和低级哺乳动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激性和***反应的本发明化合物的那些前药，它们与合理的效益/风险比率相适配，并且对其打算的用途是有效的，可能的话，也以本发明化合物的两性离子形式存在。特别优选的本发明化合物的药学上可接受的前药为本发明化合物的C-31羟基的前药酯。
如在此使用的术语“前药酯”指在生理条件下水解的几种形成酯的基团中的任何一种。前药酯基团的实例包括乙酰基、乙酰基、新戊酰基、新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、2-苯并[c]呋喃酮基、甲氧基甲基、2，3-二氢化茚基等以及衍生于天然或非天然存在的氨基酸与本发明化合物的C-31羟基偶合的酯基团。
术语“支撑结构”意指能够包含或支撑药学上可接受的载体或赋形剂的框架，其中载体或赋形剂可包含一种或更多种治疗药物或物质，例如一种或更多种药物和/或其它的化合物。支撑结构一般由金属或聚合物材料形成。由聚合物材料形成的合适的支撑结构(包括可生物降解的聚合物，它能够包含治疗药物或物质)包括(但不限于)在美国专利第6413272和5527337号中公开的那些，其通过引用结合到本文中。用于本发明的支撑结构通常为医疗装置的一部分，包括植入片和修补物。
实施方案
本发明的一个实施方案为下式的化合物。
Figure C0382494200231
本发明的另一个实施方案为下式的化合物。
Figure C0382494200232
本发明化合物的制备
本发明的化合物和方法与阐明可制备本发明化合物的方法的以下合成流程联系在一起可更好地被理解。
本发明化合物可通过多种合成途径制备。一个代表性的方法显示在流程1中。
Figure C0382494200241
               差向异构体混合物(B/C)
如在流程1中显示的那样，将雷帕霉素的C-42羟基转化为三氟甲磺酸酯或氟磺酸酯离去基团得到A。在位阻的，非亲核性碱例如2，6-二甲基吡啶或者优选二异丙基乙胺存在下，用四唑替代离去基团，得到差向异构体B和C，将其分离并通过快速柱层析法纯化。
合成方法
参照阐明可借以制备本发明化合物的方法的以下实施例可更好理解上述内容并且不打算限制本发明的范围。
实施例1
42-表-(四唑基)-雷帕霉素(低极性异构体)
实施例1A
在氮气氛下，于-78℃下，将雷帕霉素(100mg，0.11mmol)在二氯甲烷(0.6mL)中的溶液连续用2，6-二甲基吡啶(53μL，0.46mmol，4.3当量)和三氟甲磺酸酐(37μL，0.22mmol)处理，并然后搅拌15分钟，温热至室温，通过硅胶柱(6mL)用***洗脱。合并含有三氟甲磺酸酯的馏分并浓缩，得到为琥珀色泡沫的指定化合物。
实施例1B
42-表-(四唑基)-雷帕霉素(低极性异构体)
将实施例1A在乙酸异丙基酯(0.3mL)中的溶液连续用二异丙基乙胺(87mL，0.5mmol)和1H-四唑(35mg，0.5mmol)处理，并然后搅拌18小时。在水(10mL)和***(10mL)之间分配该混合物。用盐水(10mL)洗涤有机物并干燥(Na2SO4)。浓缩有机物，得到粘稠的黄色固体，经硅胶层析法纯化(3.5g，70-230目)，用己烷(10mL)、己烷∶***(4∶1(10mL)，3∶1(10mL)，2∶1(10mL)，1∶1(10mL))、***(30mL)、己烷∶丙酮(1∶1(30mL))洗脱。在***馏分中收集其中一种异构体。
MS(ESI)m/e 966(M)-；
实施例2
42-表-(四唑基)-雷帕霉素(高极性异构体)
实施例2A
42-表-(四唑基)-雷帕霉素(高极性异构体)
使用在实施例1B中的己烷∶丙酮(1∶1)流动相，从层析柱收集较慢移动的谱带，得到指定化合物。
MS(ESI)m/e 966(M)-。
体外生理活性实验
本发明化合物的免疫抑制剂活性与雷帕霉素和两种雷帕霉素类似物40-表-N-[2’-吡啶酮]-雷帕霉素和40-表-N-[4’-吡啶酮]-雷帕霉素相比较，后两者在美国专利第5527907号中公开。使用由Kino，T.等在Transplantation Proceedings，XIX(5)：36-39，Suppl.6(1987)中描述的人混合淋巴细胞反应(MLR)试验测定活性。试验结果证实本发明化合物在纳摩尔浓度下是有效的免疫调节剂，如在表1中显示的那样。
                表1
  实施例   人MLRIC50±S.E.M.(nM)
  雷帕霉素   0.91±0.36
  2-吡啶酮   12.39±5.3
  4-吡啶酮   0.43±0.20
  实施例1   1.70±0.48
  实施例2   0.66±0.19
实施例1和实施例2的药物代谢动力学性质特点为在猕猴属猴(每组n＝3)单次2.5mg/kg静脉内给药。将每一化合物制备为在于水媒介物中的20％乙醇∶30％丙二醇∶2％聚氧乙烯蓖麻油∶48％右旋糖5％中的2.5mg/mL溶液。1mL/kg静脉剂量作为缓慢推射的大剂量(～1-2分钟)在猴子的隐静脉给药。在给药前和给药后0.1(仅为IV)、0.25、0.5、1、1.5、2、4、6、9、12、24和30小时时自每只动物的股动脉或静脉得到血液样品。将EDTA保存的样品充分混合并提取用于随后的分析。
血液的等分试样(1.0mL)用在含有内标物的水(0.5mL)中的20％甲醇溶血。溶血样品用乙酸乙酯和己烷(1∶1(v/v)，6.0mL)的混合物提取。在室温下，用氮气流将有机层蒸发至干。把样品用甲醇∶水(1∶1，150μL)重构成。使用反相HPLC，用UV检测从污染物中分离标题化合物(50μL注射液)。在运作过程中保持样品冷却(4℃)。来自每一项研究的所有样品在HPLC上作为单个批号分析。
采用Sciex MacQuanTM软件测定实施例1、实施例2和内标物的测量曲线下面积(AUC)。标准校定曲线衍生于峰形的血液标准的峰面积比率(母体药物/内标物)，采用相对理论浓度的最小平方线性回归比率。该方法在估算的定量限度0.1ng/mL时对两种化合物相对于标准曲线范围内是线性的(相关性＞0.99)。最大血液浓度(CMAX)和达到最大血液浓度的时间(TMAX)直接从观察到的血液浓度-时间数据读取。采用CSTRIP，对血液浓度数据进行多指数曲线拟合，以得到药物代谢动力学参数的估算值。采用NONLIN84进一步定义估算的参数。采用血液-时间分布的线性不规则图形规则计算给药后0-t小时(最后可测量的血液浓度时间点)内血液浓度-时间曲线下的面积(AUC0-t)。残余的面积外推至无穷大，确定为最终测量的血液浓度(Ct)除以末端消除速率常数(β)，并且加上AUC0-t，得到曲线下的总面积(AUC0-t)。
如在图1和表2中显示的，当与雷帕霉素相比较时，实施例1和实施例2两者具有吃惊的明显更短的末端消除半衰期(t1/2)。因此，只有本发明的化合物提供足够的效力(表1)和更短的末端半衰期(表2)。
                 表2
  化合物   AUCng·hr/mL   t1/2(小时)
  雷帕霉素   6.87   16.7
  2-吡啶酮   2.55   2.8
  4-吡啶酮   5.59   13.3
  实施例1   2.35   5.0
  实施例2   2.38   6.9
治疗方法
本发明的化合物，包括(但不限于)在实施例中具体指定那些化合物，在哺乳动物(尤其是人)中具有免疫调节活性。作为免疫抑制剂，本发明的化合物用于治疗和预防免疫介导的疾病如由以下器官或组织移植引起的抗性：例如心、肾、肝、骨髓、皮肤、角膜、肺、胰、小肠、肢体、肌肉、神经、十二指肠、小肠、胰岛细胞等，由骨髓移植引起的宿主抗移植物排斥疾病，自动免疫疾病例如类风湿性关节炎、***性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化症、重症肌无力、I型糖尿病、葡萄膜盐、变应性脑脊髓炎、肾小球性肾炎等。另外的用途包括治疗和预防炎性和过度增殖性皮肤疾病和免疫学介导的疾病的皮肤表观，例如牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎和其它湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松懈、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、红斑、皮肤嗜酸性细胞增多、红斑狼疮、痤疮和局限性脱发，多种眼疾病(自动免疫和其它)例如角膜结膜炎、春季结膜炎、与贝切特氏疾病有关的葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、圆锥形角膜、角膜上皮营养不良、角膜白斑和眼天疱疮。除了可逆梗阻性气道疾病，其包括疾病例如气喘(如支气管性气喘、变应性哮喘、内因性气喘、外因性气喘和尘埃性气喘)、特别的慢性或者慢性顽固性哮喘(如迟缓相哮喘和气道过度反应)、支气管炎、变应性鼻炎等可被本发明化合物作为靶标。粘膜和血管炎症例如胃溃疡、由局部缺血性疾病引起的血管损伤和血栓形成。另外，过度增生性血管疾病例如内膜平滑肌细胞增生、再狭窄和血管阻塞，特别是生理-或机械-介导的血管损伤后，可用本发明的化合物治疗或预防。
在此描述的化合物或药物可用于已经用聚合物化合物涂层的移植片固定模。通过把聚合物涂层的移植片固定模浸入到含有化合物或药物的溶液中足够长的时间(例如5分钟)，然后干燥涂层的移植片固定模，优选通过空气干燥足够长的时间(例如30分钟)，可向移植片固定模的聚合物涂层中加入化合物或药物。然后通过从气囊插管中展开，可将含有化合物或药物的聚合物涂层的移植片固定模传递至冠状血管。除了移植片固定模以外，可用于将本发明的药物引入到脉管***的其它装置包括(但不限于)移植物、管导和气囊。另外，可用于替代本发明药物的其它化合物或药物包括(但不限于)A-94507和SDZ RAD。
在此描述的用于聚合物涂层的移植片固定模的化合物可与其它的药物联合使用。与本发明的化合物联合使用的对预防再狭窄是最有效的药物可被分类为抗增生药物、抗血小板药物、抗炎药、抗血栓形成药物和溶血栓药物。这些种类可被进一步分为亚类。例如，抗增生药物可为抗有丝***药。抗有丝***药抑制或影响细胞分化，而在细胞***中正常包括的过程不发生。抗有丝***药的一个亚类包括长春花生物碱。长春花生物碱代表性实例包括(但不限于)长春新碱、紫杉醇、依托泊苷、诺考达唑、靛玉红和蒽环霉素衍生物例如柔红霉素、道诺霉素和普卡霉素。抗有丝***药的其它亚类型包括抗有丝***烷化剂例如牛磺莫司汀、波呋莫司汀和福莫司汀，和抗有丝***代谢物的药物例如甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、5-溴代脱氧尿苷、6-氮杂胞苷和阿糖胞苷。抗有丝***烷化剂通过共价修饰DNA、RNA或蛋白质，由此抑制DNA复制、RNA转录、RNA翻译、蛋白质合成或上述的组合来影响细胞***。
抗血小板药物为通过以下因素起作用的治疗实体(1)抑制血小板粘附至表面，一般为血栓形成的表面，(2)抑制血小板聚集，(3)抑制血小板活化，或者(4)上述的组合。血小板活化是一个其中血小板从静止的、休眠的状态转化为其中血小板经历因与血栓形成的表面接触诱导的多种形态变化的状态的过程。作些变化包括血小板形状的变化，伴随形成伪肢(pseudopods)，结合于膜受体并分泌小分子和蛋白质，例如ADP和血小板因子4。作为血小板粘附抑制剂起作用的抗血小板药物包括(但不限于)依替巴肽、替罗非班、抑制与gpIIbIIIa或αvβ3结合的基于RGD(Arg-Gly-Asp)的肽，阻断与gpIIaIIIb或αvβ3结合的抗体、抗P-选择蛋白抗体、抗E-选择蛋白抗体、阻断与P-选择蛋白或E-选择蛋白与它们各自的配体结合的肽类、乳清酸和抗冯·维勒布兰德因子抗体。抑制ADP-介导的血小板聚集的药物包括(但不限于)disagregin和西洛他唑。
也可以使用抗炎药。抗炎药的实例包括(但不限于)***、***、氢化可的松、***和非甾体抗炎药例如对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生和舒林酸。这些药物的其它实施例包括抑制细胞因子或趋化因子与同源的受体结合以抑制由细胞因子或趋化因子转导的促炎信号的那些药物。这些药物的代表性实例包括(但不限于)抗-IL1、抗-IL2、抗-IL3、抗-IL4、抗-IL8、抗-IL5、抗-GM-CSF和抗-TNF抗体。
抗血栓形成药物包括干涉凝结途径的任何步骤的化学和生物学实体。具体实体的实例包括(但不限于)抑制Xa因子活性的小分子。另外，可直接或间接抑制FXa和凝血酶的类肝素型药物例如肝素、硫酸肝素、低分子量肝素，例如具有商标Clivarin的化合物，和合成的低聚糖，例如具有商标Arixtra的化合物。也包括直接的凝血酶抑制剂例如美拉加群、希美加群、阿加曲班、伊诺加群和凝血酶的Phe-Pro-Arg血纤蛋白原底物的结合位点的肽模拟物。可被传递的另一类抗血栓形成药物为VII/VIIa因子抑制剂例如抗-VII/VIIa因子抗体、rNAPc2和组织因子途径抑制剂(TFPI)。
可被定义为有助于降解血栓(凝块)的药物的溶血栓药物也可用作辅助药物，因为溶解凝块作用有助于分散在血栓的纤维蛋白基质中捕获的血小板。溶血栓药物的代表性实例包括(但不限于)尿激酶或重组尿激酶、尿激酶原或重组尿激酶原、组织纤溶酶原激活物或它的重组形式和链激酶。
可用于与本发明化合物联合的其它药物为细胞毒药物例如程序性细胞死亡诱导剂如TGF和拓扑异构酶抑制剂例如10-羟基喜树碱、伊立替康和多柔比星。可用于与本发明化合物联合的其它类型药物为抑制细胞去分化的药物和抑制细胞的药物。
可用于与本发明化合物联合的其它药物包括抗脂血药物(anti-lipaedemic agents)例如非诺贝特、基质金属蛋白酶抑制剂例如batimistat、内皮素-A受体拮抗剂例如达卢生坦和αvβ3整联蛋白受体拮抗剂。
当用于本发明时，涂层可包含任何聚合物材料，其中治疗药物即药物基本上是可溶的。涂层的目的是用作治疗药物的控制释放媒介物或者作为在损伤部位传递的治疗药物的储库。涂层可为聚合物并且进一步可为亲水性的、疏水性的、可生物降解的或者不可生物降解的。用于聚合物涂层的材料可选自聚羧酸、纤维素聚合物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、顺丁烯二酸酐聚合物、聚酰胺、聚乙烯醇、聚环氧乙烷、糖胺聚糖、多糖、聚酯、聚氨基甲酸酯、聚硅氧烷、聚原酸酯、聚酐、聚碳酸酯、聚丙烯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酰胺、聚羟基丁酸戊酸酯(polyhydroxybutyrate velarate)、聚丙烯酰胺、聚醚以及上述的混合物和共聚物。从聚合物分散液例如聚氨基甲酸酯分散液(BAYHYDROL等)和丙烯酸胶乳分散液制备的涂层也可与本发明的治疗药物一起使用。
可用于本发明的可生物降解聚合物包括聚合物例如聚(L-乳酸)、聚(DL-乳酸)、聚己内酰胺、聚(羟基丁酸酯)、聚乙醇酸交酯、聚对二氧环已酮、聚(羟基戊酸酯)、聚原酸酯，共聚物例如聚乳酸聚乙醇酸交酯共聚物、聚(羟基丁酸酯戊酸酯共聚物)、聚乙醇酸交酯-亚丙基碳酸酯共聚物，聚酐、聚磷酸酯(polyphosphoester)、聚磷酸酯-尿烷共聚物、聚氨基酸、聚氰基丙烯酸酯，生物分子例如纤维蛋白、纤维蛋白原、纤维素、淀粉、胶原蛋白和透明质酸，以及上述的混合物。适用于本发明的生物稳定的材料包括聚合物例如聚氨基甲酸酯、聚硅氧烷、聚酯、聚烯烃、聚酰胺、聚己内酰胺、聚酰亚胺、聚氯乙烯、聚乙烯基·甲基醚、聚乙烯醇、丙烯酸聚合物和共聚物、聚丙烯腈、含有烯烃的乙烯基单体的聚苯乙烯共聚物(例如苯乙烯丙烯腈共聚物、乙烯甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-醋酸乙烯共聚物)、聚醚、人造丝、纤维素制品(例如纤维素乙酸酯、纤维素硝酸酯、纤维素丙酸酯等)、聚对二甲苯(parylene)及其衍生物，上述的混合物和共聚物。
可用于本发明的另一种聚合物为聚(MPCW∶LAMX∶HPMAY∶TSMAZ)，其中w、x、y和z表示用于制备聚合物的单体的摩尔比和MPC表示单位2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱，LMA表示单位2-甲基丙烯酸十二烷基酯，HPMA表示单位2-羟基丙基2-甲基丙烯酸酯，和TSMA表示单位3-三甲氧基甲硅烷基丙基2-甲基丙烯酸酯。浸渍药物的移植片固定模可用于维持先前由血栓和/或动脉粥样斑块阻塞的冠状动脉的开放。抗增殖药物的传递减少移植片固定模内再狭窄的比率。
其它可治疗的疾病包括(但不限于)局部缺血性肠道疾病、炎性肠疾病、坏死性小肠结肠炎、肠炎/***反应例如腹腔疾病、直肠炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞病、克朗氏病和溃疡性结肠炎；神经疾病例如多发性肌炎、归-伯二氏综合征、美尼尔氏病、多神经炎、多神经炎、单神经炎和神经根病；内分泌疾病例如甲状腺机能亢进和巴塞多氏病；血液疾病例如纯红细胞发育不全、再生障碍性贫血、再生不良性贫血、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、粒细胞缺乏症、恶性贫血、巨红细胞性贫血和红细胞发生不能；骨疾病例如骨质疏松症；呼吸疾病例如肉样瘤病、肺纤维瘤和先天性间质性肺炎；皮肤疾病例如皮肤肌炎、寻常白斑病、寻常鳞癣、光变应性过敏和皮肤T-细胞淋巴瘤，循环疾病例如动脉硬化、动脉粥样硬化、主动脉炎综合征、结节性多动脉炎和心疾病；胶原疾病例如硬皮病、韦格内氏肉芽肿和斯耶格伦氏综合征；肥胖症；嗜酸细胞增多性筋膜炎；牙周病例如牙龈、牙周组织、牙槽骨和牙骨质损伤；肾病综合征例如肾小球性肾炎，男性型脱发或通过预防脱毛法或提供毛发出芽和/或促进毛发生成和毛发生长的老年性脱发；肌营养不良；脓皮病和赛泽瑞氏综合征；阿狄森氏病；活性氧介导的疾病例如器官损伤如器官(例如心、肝、肾和消化道)的局部缺血-再灌注损伤，它们发生在保存、移植或局部缺血疾病(例如血栓形成和心肌梗塞)中；肠疾病例如内毒素休克、假膜性结肠炎和由药物或辐射引起的结肠炎，肾病例如局部缺血性急性肾机能不全和慢性肾机能不全；肺病例如由肺-氧或药物(例如paracort和博来霉素)引起的毒素病、肺癌和肺气肿；眼病例如白内障、铁质沉着、视网膜炎、色素沉着、老年性黄斑退化、玻璃体瘢痕形成(vitreal scarring)和角膜碱灼伤；皮炎例如多形红斑、线性lgA ballous dermatitis和粘固粉皮炎(cement dermatitis)；以及其它疾病例如龈炎、牙周炎、脓毒病、胰腺炎、由环境污染(例如空气污染)引起的疾病、衰老、致癌作用、癌转移和高空病；由组胺或白三烯-C4释放引起的疾病，贝切特氏病例如肠-、血管-或神经-贝切特氏疾病以及影响口腔、皮肤、眼、外阴、关节、附睾、肺、肾等的贝切特氏疾病。另外，本发明的化合物用于治疗和预防肝病例如激发免疫应答的疾病(例如慢性自动免疫肝疾病如自动免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬变和发生硬化的胆管炎)、部分肝切除、急性肝坏死(例如由毒素、病毒性肝炎、休克或缺氧引起的坏死)、B-病毒性肝炎、非-A/非-B肝炎、肝硬变(例如酒精性肝硬变)和肝衰竭例如爆发的肝衰竭、迟发的肝衰竭和“基于慢性肝病的急性”肝衰竭(在慢性肝疾病基础上的急性肝衰竭)，并且另外因为它们有用的活性例如促进化学治疗作用而用于多种疾病，巨细胞病毒感染，特别是HCMV感染，抗炎活性、硬化和纤维变性疾病例如肾病、硬皮病、肺纤维变性、动脉硬化、充血性心力衰竭、心室肥大、手术后粘附和scarring、中风、心肌梗塞和与局部缺血和再灌注有关的损伤等
另外，本发明的化合物具有FK-506拮抗性质。因此，本发明的化合物可用于治疗免疫抑制或包含免疫抑制的疾病。包含免疫抑制的疾病的实例包括AIDS、癌症、真菌感染、老年性痴呆、创伤(包括伤口愈合、手术和休克)、慢性细菌感染和某些中枢神经***疾病。所治疗的免疫抑制可由超过剂量的免疫抑制大环化合物引起，例如12-(2-环己基-1-甲基乙烯基)-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环并[22.3.1.04，9]二十八碳-18-烯例如FK-506或雷帕霉素的衍生物。在认识到他们已经忘记在规定的时间服药并可能导致严重的副作用时，患者超剂量服用这样的药物是相当常见的。
按照在Bunchman ET和CA Brookshire，Transplantation Proceed.23 967-968(1991)；Yamagishi等，Biochem.Biophys.Res.Comm. 191840-846(1993)；和Shichiri等，J.Clin.Invest. 87 1867-1871(1991)中描述的方法，可证实本发明的化合物治疗增殖性疾病的能力。增殖性疾病包括平滑肌增生、全身性硬皮病、肝硬变、成人呼吸窘迫综合征、原发性心肌病、红斑狼疮、糖尿病性视网膜病或其它视网膜炎、牛皮癣、硬皮病、***增生、心肌增生、动脉损伤后再狭窄或其它的血管病理性狭窄。另外，这些化合物拮抗细胞对几种生长因子的应答，因此具有抗血管生成性质，使得它们成为控制或逆转某些肿瘤生长以及肺、肝和肾的纤维变性的有用药物。
本发明化合物的含水液体组合物特别用于治疗和预防几种眼疾病例如自动免疫疾病(包括例如圆锥形角膜、角膜炎、角膜上皮形成性视觉障碍(dysophia epithelialis corneae)、角膜白斑、Mooren氏溃疡、sclevitis和格雷夫斯氏眼病)和角膜移植的排斥。
当用于以上或其它治疗时，治疗有效量的一种本发明化合物可以以纯的形式或者当这样的形式存在时，以药学上可接受的盐、酯或前药形式使用。或者，所述化合物可以作为包含与一种或更多种药学上可接受的赋形剂组合的所述化合物的药用组合物给药。短语本发明化合物的“治疗有效量”意指在适用于任何医学治疗的合理的益处/风险比率下治疗疾病的化合物的足够量。然而，应该理解本发明化合物和组合物的每日总剂量将由主治医师在正确的医学判断范围内作出决定。对任何具体患者的具体的治疗有效剂量水平依多种因素而定，包括所治疗的疾病和疾病的严重性，所用具体药物的活性，所用的具体组合物，患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食，给药时间、给药途径、所使用的具体化合物的***速率，治疗持续时间，与所使用的具体化合物联合或同时使用的药物以及象医学领域熟知的因素而定。例如，以比达到所需治疗作用所需要的低的水平开始给予化合物并逐渐增加剂量直到达到所需的作用也是本领域技术人员所熟知的。
给予人或低级动物的本发明化合物的每日总剂量可在约0.01-10mg/kg/日的范围内。为了口服给药的目的，更优选的剂量可在约0.001-3mg/kg/日的范围内。为了从移植片固定模局部传递的目的，患者接受的每日剂量依移植片固定模的长度而定。例如，15mm的冠状移植片固定模可以包含以约1-120微克范围内的量的药物并可在几小时至几周的时间内传递药物。如果需要，为了给药的目的，有效的每日剂量可以被分为多剂量；连续的、单剂量组合物可以包含这样的量或其多个亚剂量以组成每日剂量。局部给药可以包含0.001-3％mg/kg/日范围内的剂量，依使用部位而定。
药用组合物
本发明的药用组合物包含本发明的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂，其可以口服、直肠、非肠道、池内、***内、腹膜内、局部(如经粉末剂、膏剂、滴剂或经皮贴剂)、颊，作为口或鼻喷物剂，或者作为在置于血管***中的移植片固定模局部给药。术语“药学上可接受的载体”意指非毒性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包囊材料或任何类型的制剂辅剂。如在此使用的术语“非肠道”指包括静脉内、动脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射、输注和放置在例如微管中的给药方式。
用于非肠道注射的本发明药用组合物包括药学上可接受的灭菌含水或非水溶液剂、分散液、混悬液或乳剂以及在临用前重新构成灭菌注射溶液剂或分散液的灭菌粉末。合适的水和非水载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纤维素及其合适的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯例如油酸乙酯。例如通过使用涂层材料如卵磷脂，在分散剂的情况下通过维持所需的颗粒大小并通过使用表面活性剂，可以维持合适的流动性。
这些组合物也可包含佐剂例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过包含以下多种抗菌和抗真菌药物可以确保预防微生物的作用，所述药物包括：例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚山梨酸等。包含等渗剂例如糖、氯化钠等也可以是合乎需要的。通过包含延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶可以引起可注射药用形式的延长吸收。
在一些情况中，为了延长药物的作用，减慢药物从皮下或肌内注射剂的吸收是合乎需要的。这可以通过使用具有不良水溶性的结晶或无定形材料的液体混旋剂来实现。药物吸收速率则依它的溶出速率而定，后者依次依结晶大小和晶形而定。或者，通过把药物溶解或悬浮在油媒介物中可以实现非肠道给予的药物形式的延迟吸收。
通过在可生物降解聚合物例如聚交酯-聚乙醇酸交酯中形成药物的微型包囊基质，制备可注射包埋缓释(depot)形式。依药物与聚合物的比率和所使用的具体聚合物的性质而定，可控制药物释放速率。其它可生物降解聚合物的实例包括聚原酸酯类和聚酐类。通过把药物捕集在与身体组织相适配的脂质体或微型乳剂中，也可制备包埋缓释可注射制剂。
例如通过经截留细菌的过滤器过滤，或者通过将灭菌剂加入到灭菌固体组合物形式中，可将可注射制剂灭菌，所述灭菌固体组合物临用前可被溶解或分散于灭菌水或其它的灭菌可注射介质中。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体例如枸橼酸钠或者磷酸二钙和/或以下试剂混合，a)填充剂或填料例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和***胶，c)湿润剂例如甘油，d)崩解剂例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂例如石蜡，f)吸收促进剂例如季铵化合物，g)湿润剂例如十六烷醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况中，剂型也可包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可用作在软、半固体和硬填充的明胶胶囊或使用这样的赋形剂如乳糖或乳糖以及高分子量的聚乙二醇等的液体填充的胶囊剂中的填充剂。
用涂层和壳例如肠涂层和药用制剂领域熟知的其它涂层，可制备片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型。它们可任选含有遮光剂并且也可为仅仅或优选在肠道的某部分任选以延迟的方式释放活性成分的组合物。可被使用的包埋组合物的实例包括聚合物物质和蜡。那些包含药物的包埋组合物可被置于医疗装置例如移植片固定模、移植物、导管和气囊中。
活性化合物也可以微囊化形式存在，如果合适的话，包含一种或更多种以上提及的赋形剂。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可含有通常用于本领域的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(尤其是棉子油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。
除了惰性稀释剂，口服组合物也可包含佐剂例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
除了活性化合物以外，混悬液可包含悬浮剂例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝(aluminum metahydroxidde)、膨润土、琼脂、黄嗜胶及其混合物。
局部给药包括给予皮肤或粘膜，包括肺和眼的表面。用于局部给药的组合物，包括用于吸入给药的，可作为密封或非密封的干燥粉末制备的那些组合物。在非密封粉末组合物中，以细分散形式存在的活性成分可以与包含颗粒的较大体积的药学上可接受的惰性载体混合使用，所述颗粒具有例如直径可高达100微米的体积。合适的惰性载体包括糖例如乳糖。合乎需要地，至少95％(重量)的活性成分的颗粒具有体积在0.01-10微米范围内的有效粒子。用于皮肤局部使用的组合物包括膏剂、霜剂、洗剂和凝胶。
或者，组合物可以被密封并且含有压缩气体例如氮气或液化的气体抛射剂。优选液化的抛射介质和总组合物是这样的形式，即活性成分不以任何实质程度溶解于其中。密封的组合物也可包含表面活性剂。表面活性剂可为液体或固体非离子表面活性剂或者可为固体阴离子表面活性剂。使用以钠盐形式存在的固体阴离子表面活性剂为优选。
另一种形式的局部给药是眼部给药，以治疗免疫介导的眼疾病例如自动免疫疾病、变应性或炎性疾病和角膜移植。本发明的化合物在药学上可接受的眼媒介物中传递，以维持化合物与眼表面接触足够长的时间以使化合物渗透到眼角膜和内部区域，例如眼前房、眼后房、玻璃体、水状液、玻璃体液、角膜、虹膜/睫状体、晶状体、脉络膜/视网膜和巩膜。药学上可接受的眼媒介物可为例如膏剂、植物油或包囊材料。
用于直肠或***给药的组合物优选为栓剂或保留灌肠剂，它们可通过把本发明化合物与以下合适的非刺激性赋形剂或载体混合制备，赋形剂或载体包括例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡，它们在室温下为固体但是在体温下为液体并因此在直肠或***腔融化和释放活性化合物。
本发明的化合物也可以脂质体的形式给药。如本领域已知的，脂质体通常衍生自磷脂或其它的脂类物质。通过分散在含水介质中的单-或多-层水合液体结晶形成脂质体。可使用任何非-毒性的、药理学上可接受的和可代谢的能够形成脂质体的脂类。除了本发明的化合物以外，以脂质体形式存在的本发明组合物可包含稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂类为磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，包括合成的和天然的。形成脂质体的方法是本领域已知的。参见例如Prescott编辑，细胞生物学方法(Methods in Cell Biology)，第XIV卷，Academic出版社，New York，N.Y.(1976)，第33页以及下列等(et，seq.)。
本发明的化合物也可与一种或更多种免疫抑制剂同时给药。本发明范围内的免疫抑制剂包括(但不限于)IMURAN硫唑嘌呤钠、步喹那钠、SPANIDIN三盐酸胍立莫司(也称作脱氧精胍菌素)、咪唑立宾(也称作布累迪宁)、CELLCEPT麦考酚酸吗乙酯、NEORAL环孢菌素A(在商标SANDIMMUNE下也作为环孢菌素A的不同制剂销售)、PROGRAF他克莫司(也称作FK-506)、西罗莫司和RAPAMUNE、来氟米特(也称作HWA-486)，糖皮质激素例如***龙及其衍生物，抗体疗法例如orthoclone(OKT3)和赛尼哌，以及抗胸腺细胞球蛋白例如即复宁。
实施例3
本实施例的目的是测定雷帕霉素类似物对包含移植片固定模的猪冠状动脉中的新生内膜形成的作用。这个实施例阐述当化合和自theBiocompatibles BiodiviYsio PC Coronary移植片固定模传递时，雷帕霉素类似物A-179578有利地影响新生内膜增生和猪冠状动脉腔大小。这个发现提示，如果恰当地用于人体，通过限制新生内膜增生，这样的联合具有很大的临床益处。
药物A-179578为雷帕霉素类似物。在这个实施例中显示的研究被设计以评价雷帕霉素类似物A-179578减少猪冠状动脉移植片固定模模型中的新生内膜增生的能力。A-179578在这个模型中的效力提示其在经皮再血管化后用于限制和治疗冠状动脉再狭窄的临床效果。家猪被使用，因为这个模型似乎产生了与寻找限制人类患者的新生内膜增生的其它研究可比较的结果。
这个实施例试验了从置于农场幼猪体内的冠状动脉移植片固定模中洗脱出的A-179578，并把这些结果与对照移植片固定模相比较。该对照移植片固定模具有单独覆盖其支架(struts)的聚合物。这是重要的，因为聚合物本身不刺激新生内膜增生到很大的程度。当被洗脱的药物出现时，对聚合物的炎性应答可以理解导致晚期“补救现象(catch-up)”，其中再狭窄过程不停止，但是减慢了。这个现象在近些时候对人类患者将导致再狭窄。
移植片固定模被植入每一只猪的两个血管中。用于这个模型的猪通常为2-4个月龄和体重为30-40Kg。通过肉眼观察确定Anormal@移植片固定模∶动脉比率为1.1-1.2，两个冠状动脉移植片固定模因此被植入每一只猪体内。
在该方法开始那一天，对这些猪口服给予阿司匹林(每天325mg)并继续进行它们的过程的剩余部分。通过肌内注射，随后静脉注射***(30mg/kg)和赛拉嗪(3mg/kg)，可达到全身麻醉。在诱导期肌内给予的另外的药物包括阿托品(1mg)和flocillin(1g)。在植入移植片固定模方法期间，给予10000单位的肝素的动脉内大剂量注射。
通过切开右外侧颈动脉并放置一个8F鞘得到动脉切口。这个过程之后，动物用不含有胆固醇或其它特殊补充物质的正常饮食维持。
BiodivYsio移植片固定模与3.0mm大小的额定目的血管一起使用，参见图2。每只猪的两个冠状动脉被随即分派使用移植片固定模。移植片固定模为药物洗脱的移植片固定模(聚合物加药物移植片固定模)或仅用聚合物涂层的移植片固定模(仅有聚合物的移植片固定模)。借助标准导管和导线传递移植片固定模。在不到30秒的时间内将移植片固定模气囊被膨胀至合适的大小。
每一只猪具有一个仅有聚合物的移植片固定模和一个置于另外的冠状动脉中的聚合物加药物移植片固定模，以使每一只猪将具有一个用于药物的移植片固定模和一个用于对照的移植片固定模。
总共20只猪的样品大小被选择以检测在动力为0.95和β0.02下具有0.15mm标准偏差的0.2mm新生内膜厚度的预想差异。
在第28天处死动物以用于组织病理学检查和定量化。自灌注泵***移去心脏后，除去左心耳以接近近端冠状动脉。具有损伤的冠状动脉节段被从心外膜上离移。分离含有损伤的节段，因而使得足够的组织在任何一个末端含有不涉及的血管。上述切片，每一个大约长2.5cm，被包埋并且通过标准可塑性物质包埋技术处理。随后处理组织并用苏木精-伊红和弹性-van Gieson技术染色。
通过已校准的刻度和与使用校准分析软件的计算机连接的数字显微***，在显微视野平面，使用低倍和高倍光学显微技术进行长度测量。
通过已校准的数字显微技术测量血管损伤的严重性和新生内膜的应答。内弹性膜完整的重要性是本领域技术人员熟知的。移植片固定模化的血管中的组织病理学损伤评分已经被确认为与新生内膜厚度密切相关。这个评分与损伤深度有关并显示如下：
评分  损伤的描述
0     内弹性膜完整；内皮一般剥脱，血管中膜压扁但是没
      有撕裂。
1     内弹性膜撕裂；血管中膜一般压扁但是没有撕裂。
2     内弹性膜撕裂；血管中膜可见撕裂；外弹性膜完整但
      是压扁。
3     外弹性膜撕裂；一般血管中膜大的撕裂延伸通过外弹
      性膜；线圈线(coil wires)有时残留在血管外膜之中。
对每一个移植片固定模片段的所有移植片固定模线评价损伤的定量化测量结果。已校准的数字影象也被用于在每一个移植片固定模线位点测量新生内膜厚度。腔面积、包含内弹性膜的区域，和外弹性膜内的面积也被测量。
在给定片段的每一个移植片固定模线位点，对新生内膜厚度求平均值以得到每一个片段的平均损伤分数。新生内膜厚度的测量进行至移植片固定模线的abluminal位点，因为在所有情况下新生内膜包括这个厚度。
中-移植片固定模节段被用于测量、分析和比较。近端和远端节段的数据也被记录(并被包括在这个报告的数据部分中)。
该项研究的数据分析方法不需要考虑治疗/对照组的不同动脉损伤，因为轻度-中度损伤对检测治疗差异足够灵敏。进行成对的t-检验以比较仅有聚合物的移植片固定模(对照组)和聚合物加药物移植片固定模(治疗组)的不同。在预定的时间点之前，在这项研究中没有动物死亡。
表3显示这些猪和使用的动脉。在表3中，LCX意指左冠状动脉的旋支，LAD意指左前降支(cercumflex branch)冠状动脉和RCA意指右冠状动脉。
              表3
         猪和使用的血管
  1   2000-G-693   RCA-对照
  2000-G-693   LCX-试验
  2   2000-G-698   RCA-试验
  2000-G-698   LAD-对照
  3   2000-G-702   RCA-试验
  2000-G-702   LAD-对照
  4   2000-G-709   RCA-对照
  2000-G-709   LAD-试验
  5   2000-G-306   RCA-对照
  2000-G-306   LAD-试验
  2000-G-306  *LCX试验
  6   2000-G-672   RCA-试验
  2000-G-672   LAD-对照
  7   2000-G-712   RCA-对照
  2000-G-712   LCX-试验
  8   2000-G-735   RCA-对照
  2000-G-735   LAD-试验
  9   2000-G-736   RCA-对照
  2000-G-736   LCX-试验
  10   2000-G-740   RCA-试验
  2000-G-740   LAD-对照
  11   2000-G-742   LAD-试验
  2000-G-742   OM(LCX)-对照
  12   2000-G-744   RCA-试验
  2000-G-744   LAD-对照
  13   2000-G-748   RCA-试验
  2000-G-748   LAD-对照
  14   2000-G-749   RCA-对照
  2000-G-749   LCX-试验
  15   2000-G-753   RCA-对照
  2000-G-753   LAD-试验
  16   2000-G-754   RCA-试验
  2000-G-754   LCX-对照
  17   2000-G-755   RCA-对照
  2000-G-755   LAD-试验
  18   2000-G-756   RCA-试验
  2000-G-756   LAD-对照
  19   2000-G-757   LAD-对照
  2000-G-757   LCX-试验
  20   2000-G-760   LAD-试验
  2000-G-760   LCX-对照
表4显示对平均损伤和每一个移植片固定模，包括近、中和远端切片的新生内膜厚度的所有数据概括的结果。表4也显示腔大小、狭窄百分数和动脉大小，如经内弹性膜(IEL)和外弹性膜(EEL)测量的那样。
                                      表4
                        概述：所有的测量(远端、中端、近端)
  ID   近端参照物   远端参照物   管腔   IEL   EEL   平均损伤   ％狭窄   新生内膜面积   NIT
  对照   远端
  平均值   4.46   3.96   4.88   7.66   9.00   0.22   36.10   2.79   0.41
  SD   1.20   1.16   1.30   1.15   1.10   0.26   15.41   1.29   0.17
  对照   中端
  平均值   4.46   3.96   4.94   7.71   9.08   0.08   36.23   2.77   0.38
  SD   1.20   1.16   1.44   1.07   1.15   0.14   14.93   1.20   0.16
  对照   近端
  平均值   4.46   3.96   5.11   7.89   9.30   0.15   35.35   2.78   0.38
  SD   1.20   1.16   1.38   1.33   1.42   0.22   11.94   1.04   0.12
  试验   远端
  平均值   4.26   3.41   6.04   7.70   9.01   0.26   22.35   1.66   0.25
  SD   1.26   0.96   1.55   1.49   1.47   0.43   8.58   0.58   0.06
  试验   中端
  平均值   4.26   3.41   6.35   7.75   8.98   0.04   18.71   1.41   0.22
  SD   1.26   0.96   1.29   1.18   1.31   0.07   5.68   0.33   0.05
  试验   近端
  平均值   2.56   2.15   3.31   4.06   4.66   0.19   16.79   1.29   0.18
  SD   1.66   1.37   2.39   3.48   4.15   0.13   9.97   0.80   0.12
对试验组(聚合物加药物移植片固定模)或对照组(仅有聚合物的移植片固定模)中近、中或远端节段的新生内膜面积或厚度没有统计学上的显著性差异。这个观察结果与先前研究非常一致，并且因此允许仅使用中间节段用于实验装置(聚合物加药物移植片固定模)与对照组装置(仅有聚合物的移植片固定模)进行统计学比较。
表5显示试验组与对照组的统计学t-检验比较。在新生内膜厚度、新生内膜面积、管腔大小和腔狭窄百分数方面存在统计学上的显著性差异，洗脱药物的移植片固定模显然是有利的。相反地，对平均损伤评分、外弹性膜或内弹性膜面积方面，试验组(聚合物加药物移植片固定模)与对照组(仅有聚合物的移植片固定模)之间没有统计学上的显著性差异。
                                    表5
                  试验组与对照组参数的统计学比较：中段数据
  t-检验统计
  参数   差异   t-检验   DF   标准误差   下限95％   上限95％   p
  管腔   -1.17   -2.28   38   0.52   -2.21   -0.13   0.029
  IEL   0.03   0.088   38   0.36   -0.71   0.78   0.93
  EEL   0.2   0.499   38   0.39   -0.599   0.99   0.62
  NI厚度   0.18   5.153   38   0.034   0.106   0.244   ＜0001
  NI面积   1.21   3.62   38   0.33   0.53   1.88   0.0008
  平均损伤   0.038   1.137   38   0.033   -0.02   0.106   0.26
  ％狭窄   14.54   2.97   38   4.9   4.61   24.47   0.005
观察相对于移植片固定模化的节段处于近和远端的动脉并定量表示。这些血管在所有情况下看起来是正常的，在对照组(仅有聚合物的移植片固定模)和试验组(聚合物加药物移植片固定模)两种情况中未受伤害。参见图3A和3B。以下数据显示对照组的移植片固定模与试验组的移植片固定模的大小之间没有统计学上的显著性差异。
              近端参照        远端参照
              直径(mm)        直径(mm)
对照组        4.46±1.20      3.96±1.16
(平均±SD)
试验组        4.26±1.26      3.41±0.96
(平均±SD)
该数据提示存在统计学上的显著性差异，并且这些差异有利于洗脱A-179578的移植片固定模。本发明的移植片固定模导致较低的新生内膜面积、较低的新生内膜厚度和较大的腔面积。对新生内膜或损伤参数，在试验组(聚合物加药物移植片固定模)与对照组(仅有聚合物的移植片固定模)之间没有显著性差异。与试验组相比较，对照组的动脉大小(包括移植片固定模)没有显著性差异。这些后来的发现提示包含药物的聚合物涂层的动脉重建性质没有显著性差异。
至多，在聚合物加药物移植片固定模和仅有聚合物的移植片固定模两者上发现了轻度炎症。这个发现提示聚合物呈现另人满意的生物相容性，甚至在没有载荷药物时。其它的研究显示当药物已经从聚合物中完全释放时，聚合物本身产生足够的炎症引起内膜新生。这个现象可以引起临床后期再狭窄的晚期补救@现象。因为在这个实施例中的聚合物不引起冠状动脉炎症，在药物耗尽之后与聚合物有关的晚期问题的可能性不大。
总之，当置于冠状动脉中时，包含化合物A-179578与聚合物的移植片固定模在猪模型中显示新生内膜增生减少。
实施例4
这个实施例的目的是测定A-179578药物自用包含磷脂酰胆碱侧基的生物可相容的聚合物涂层的316L电抛光的不锈钢试片(Coupons)释放的速率。
从小瓶除去HPLC小瓶的盖子的橡胶隔片并置于玻璃小瓶中，以使“聚四氟乙烯”侧面弄平。这些隔片用作试验样品的支撑物。试验样品为预先用包含磷脂酰胆碱侧基的生物可相容的聚合物(PC聚合物)涂层的316L不锈钢试片。冠状移植片固定模通常由316L不锈钢制成并可用PC聚合物涂层以得到载荷药物的贮存位点。用于模拟移植片固定模的涂层的试片被置于隔片上。通过使用玻璃哈密顿注射器，A-179578和乙醇(10μl)的溶液被应用于每一个试片的表面。该溶液含有溶解于100％乙醇(3.0ml)中的A-179578(30.6mg)。在每一次应用间隔，用乙醇清洗注射器。把玻璃小瓶的盖松散地置于小瓶上，由此确保适当的通风。将试片干燥最少1.5小时。用这个方法载荷12个试片，6个试片被用于测定载荷到装置上的药物的平均量，而另外6个试片被用于测量从装置释放药物需要的时间。
为了测定载荷到试片上的A-179578的总量，从小瓶中除去试片并置于50/50乙腈/0.01M磷酸盐缓冲液(pH6.0，5.0ml)中。把试片置于5210 Branson超声波发生器上1小时。然后从溶液中除去试片并经HPLC分析溶液。
经从pH6.0的0.01M磷酸盐缓冲液的新鲜等分试样(10.0ml)中，每一次按以下的时间间隔：5、15、30和60分钟，浸渍和取出单个试片进行时间释放研究。对于120、180、240、300、360分钟的保留时间点，使用5.0ml体积的缓冲液。为了在药物释放相期间便利于混合，将样品置于设置在低速下的Eberbach振摇器上。在最后样品的实验完成以后，经HPLC分析所有的溶液等分试样。
用具有以下设置的Hewlett Packard系列1100仪器进行HPLC分析：
注射体积＝100μl
探测时间＝40分钟
流速＝1.0ml/分钟
柱温＝40℃
波长＝278nm
流动相＝65％乙腈/35％H2O
柱＝YMC ODS-A S5μm，4.6×250mm Part
    No.A12052546WT
来自以上实验的结果显示以下释放数据：
              表6
  时间(分钟)   释放百分数   标准偏差
  0.00   0.00   0.00
  5.00   1.87   1.12
  15.00   2.97   1.47
  30.00   3.24   1.28
  60.00   3.29   1.29
  120.00   3.92   1.28
  180.00   4.36   1.33
  240.00   4.37   1.35
  300.00   6.34   2.07
  360.00   7.88   1.01
实施例5
这个实施例的目的是测定A-179578的载荷和从15mm BiodivYsio药物传递移植片固定模的释放。
为了用药物载荷移植片固定模，在50mg/ml的浓度下制备A-179578在乙醇中的溶液并分配到12个小瓶中。12个单个聚合物涂层的移植片固定模被置于指定用来在垂直位置支撑移植片固定模的固定装置上并把移植片固定模垂直浸入药物溶液5分钟。从小瓶中取出移植片固定模和固定装置并通过使移植片固定模与吸收性材料接触吸去过量的药物溶液。然后使移植片固定模以颠倒的垂直位置空气干燥30分钟。
从固定装置上除去移植片固定模，把每一个移植片固定模放置到50/50乙腈/磷酸盐缓冲液(pH5.1，2.0ml)中并超声处理1小时。从溶液中取出移植片固定模并把溶液用于药物浓度实验，它使得能够计算在移植片固定模上的最初的药物量。这个方法独立地显示出从移植片固定模涂层上除去至少95％的药物。平均来说，移植片固定模包含60μg±20μg的药物。
把载荷药物的移植片固定模置于固定装置上并放入到在单个小瓶中的0.01M磷酸盐缓冲液(pH＝6.0，1.9ml)中。这些样品被置于设置在低速下的Eberbach振摇器上以来回搅动。为了避免在缓冲液中接近药物饱和，把移植片固定模周期性地在以下时间点转移至新鲜的缓冲液小瓶中：15、30、45、60、120、135、150、165、180、240、390分钟。把溶解缓冲液小瓶经HPLC实验测定在所研究的药物释放期的结束时的药物浓度。数据，表示为作为时间函数的药物的％累计释放，以表格形式显示如下：
             表7
  时间(分钟)   药物的％累积释放
  15   0.3
  30   1.1
  45   2.1
  60   3.2
  120   4.3
  135   5.9
  150   6.3
  165   6.8
  180   7.4
  240   10.8
  390   13.2
实施例6
这个实施例的目的是评价不同药物剂量对新生内膜形成的安全性和效力。药物自用A-179578涂层的BiodivYsio OC移植片固定模(15mm)中传递。以4个时间间隔：3天、1个月和3个月，对成年小型猪的冠状动脉测量在移植片固定模上的新生内膜形成。在每一个时间间隔研究40只动物(每一个剂量10只)。每一只动物接受一个药物涂层的移植片固定模和一个对照移植片固定模。对照移植片固定模不含药物。表8显示对猪的效力研究的给药方案。
  剂量组1(μg)   剂量组2(μg)   剂量组3(μg)   剂量组4(μg)
  A-179578每个移植片固定模   15   45   150   400
  A-179578每mm移植片固定模   1   3   10   27
通过检查在移植片固定模化区域、相邻的冠状节段、血管周围组织和有用的心肌的组织病理学变化，在所有的时间间隔评价潜在的局部组织毒性。研究了死亡率、血管造影植入物和重新研究数据、组织形态测量数据和移植片固定模部位组织病理学。
三天组
与扫描电子显微镜联合的组织病理学提供关于对植入的移植片固定模的短期应答的信息。这些应答在对照组和所有剂量组是相似的，并且这些应答包括压制没有显著坏死的中膜，血栓和炎性细胞的聚集多半位于移植片固定模支架上，及内皮恢复与薄附壁血栓侵袭平滑肌细胞的早期证据。不存在广泛的血栓或显著的壁内出血。在某些样品中的外膜呈现出病灶或弥漫性炎性浸润，并且偶尔地，存在血管滋养管的栓塞或充血。没有证据表明在任何样品中存在医学坏死。
在所有剂量组植入冠状移植片固定模后三天，扫描电子显微镜显示相似外观的腔表面。移植片固定模的形状被清晰地埋入组织薄层中。内皮在支架之间，甚至是在支架之上是完整的；汇合或几乎汇合的内皮样细胞层已经覆盖腔表面。在移植片固定模上和支撑物内空间的完整的残余的内皮上存在散在的粘附血小板、血小板小血栓和白细胞。在具有更严重的移植片固定模诱导的血管损伤的动脉中，存在更大量的壁血栓，但是在移植片固定模支架上的内皮恢复的程度似乎没有阻滞，与A-179578的剂量无关。
一个月组
对一个月系列的组织形态测量数据表明局部洗脱的A-179578对猪移植片固定模化冠状动脉中的新生内膜形成具有显著的抑制作用。剂量组3和4(10和27μg/mm)与对照组相比较，标准化为损伤分数的血管内膜面积显著降低；剂量组3和4与对照组相比较，绝对的内膜面积和内膜厚度也存在显著降低的趋势，并且剂量组3与对照组相比较，存在组织学％狭窄降低的趋向。
在一个月时，对照组移植片固定模呈现在Yucatan小型猪的冠状动脉中植入的移植片固定模的典型形态学。中膜被压制或变薄而在移植片固定模支架的下面没有坏死；仅存在偶然的炎性浸润；并且新生内膜大小在比较薄至适度薄度范围内，并且由处于丰富的细胞外基质中的纺锤体形和星形细胞组成，而移植片固定模支架形状周围仅有很少的纤维蛋白样物质的小病灶。药物涂层的移植片固定模在任何剂量下显示相似的中膜压制而没有任何实质性坏死；象对照组装置，几乎不存在炎症。在剂量3和4组，新生内膜特别薄，在某些情况下仅由几层细胞组成。在所有剂量组中，存在很大数量的样品，其中在深层的新生内膜中观察到适度大小的纤维蛋白样沉积物和浓缩的血栓。这些通常与移植片固定模支架有关，但是有时在支撑物外形之间延伸。然而，任何情况下都没有血栓暴露在腔表面，因为沉积物被包封在纤维细胞组织内并覆盖有平整的periluminal内皮样细胞层。
扫描电子显微镜证实内皮或内皮样细胞的汇合层覆盖在整个移植片固定模化的表面上，就血液成分的粘附而言，在药物涂层的移植片固定模与对照组移植片固定模之间没有差别；在所有组中，白细胞以大约相等的数目存在。这些发现证实当A-179578与新生内膜形成降低和顽固性壁血栓有关时，在植入移植片固定模后一个月内发生应答于移植片固定模损伤的足够的血管壁愈合。这个血管壁愈合提供腔表面非反应性血小板粘附和血栓形成以及对白细胞粘附的最小反应性。另外，甚至在最高剂量(27μg/mm)下没有显示血管壁毒性，因为没有主动脉中层坏死或移植片固定模贴壁不全(malapplosition)。
三个月组
在三个月的研究期间内，对移植片固定模化冠状动脉二维的任何组织形态测量参数在各剂量组之间没有显著差异。然而，描述新生内膜形成-腔的剖面区域和％面积狭窄的两个主要变量存在稍微降低的趋势。
在植入后三个月时，在猪冠状动脉样品中的对照移植片固定模的组织病理学外观似乎与来自一个月组的对照组的相似，并且与三个月的研究期间的所有组的相似。所有样品显示纤维细胞新生内膜形成，在新生内膜中主要为纺锤形平滑肌样细胞和汇合的鳞状periluminal细胞层。在新生内膜中不存在壁内出血或顽固性纤维蛋白样沉积物；然而一些样品，特别是具有较厚的新生内膜的那些样品，在新生内膜中的证据表明先前的血栓累积和随后的以新血管形成形式的组织。有时，样品显示证据表明位于移植片固定模支架的中-重度炎性反应，与中膜构造的破裂有关。这些最经常也与较厚的新生内膜有关。然而，这些数量很少并在对照组以及药物涂层的移植片固定模组中被发现。假定这表示对植入的移植片固定模产生动物特异性反应，移植片固定模污染的迹象，或者这两个因素的一些组合，并且通常发现在猪冠状动脉移植片固定模植入研究中约有10-15％的发生率。在任何样品中没有发现中膜坏死或介质与移植片固定模分离。大多数三个月植入物的外膜似乎比一个月植入物具有稍微更大的新血管形成，但这看起来与对照或试验移植片固定模组无关。扫描电子显微镜证实存在汇合内皮，其在对照组和所有的剂量组中具有较少粘附的血细胞。
结论
用A-179578涂层的移植片固定模在猪冠状动脉中减少移植片固定模内(in-stent)新生内膜形成并提供证据表明药物在一个月时的生物学作用(未吸收的血栓/新生内膜的纤维蛋白沉积物)。用A-179578涂层的移植片固定模在三个月中的更长时间间隔具有微弱的顽固性抑制作用的趋势。在任何检测的时间间隔，不存在局部的以中层主动脉坏死或与任何剂量组，包括大约27μg/mm移植片固定模长度的最高剂量有关的移植片固定模贴壁不全形式存在的冠状动脉壁毒性。所有的移植片固定模被很好地结合到组织中，并且有证据表明在一个月间隔和三个月间隔存在以纤维细胞新生内膜结合和内皮覆盖形式存在的稳定愈合应答。在这个动物中植入移植片固定模三个月后，持续抑制作用的趋势是令人惊奇的并提供证据表明在预防由植入移植片固定模引起的临床再狭窄中的有效的持久作用。
本发明的另一个实施方案与包括含有至少一种有益药物例如药物和减少有益药物的传递速率的水合抑制剂的涂层的医疗装置有关。涂层也可包含被加入以便利于药物载荷或其它目的的其它有益药物(例如另一种药物)、聚合物或其它的物质(例如非生物活性物质)。
在一个优选的实施方案中，医疗装置为包含药物组合(即多于一种有益药物)的洗脱药物的移植片固定模，其中相对较小亲水性的药物改变或控制相对较高亲水性的药物的释放。在这个实施方案中，相对较小亲水性的药物作为水合抑制剂起作用。相对较小亲水性的药物例如通过包囊或者用扩散、溶解、渗透或其它的运输机制干扰减少水合作用来减小相对较高亲水性的药物的传递或洗脱速率。
如在此使用的，短语“相对较小亲水性”和“相对较高亲水性”指在水中的分配与在另一种物质中的分配相比较。如在CRCHandbook of Chemistry and Physics(3rd Electronic Edition)2000中描述的，辛醇-水分配系数P被广泛用作有机物质的生物学效应的相关参数。它是两相***的性质，其中水和1-辛醇在固定的温度下处于平衡并且物质在富余水(water-rich)和富余辛醇(octanol-rich)的相之间进行分配。P被定义为物质在富余辛醇相中的平衡浓度与在富余水相中的平衡浓度的比值，在极限情况下浓度为0。通常，对于具有扩展的非极性结构的化合物(例如长链或多环烃)P趋于增大，而对于具有更高极性基团的化合物P趋于变小。因此，P(或者，以其更通常表达形式log P)提供了化合物的亲脂性对亲水性的量度，它在评价潜在毒性方面是一个重要的考虑。一项关于log P的测量和精确研究方法的讨论参见于Sangster，J.，J.Phys.Chem.Ref.Data，18，1111，1989中，其通过引用结合到本文中。通过在Hansch C.and Leo A.“用于化学和生物学相关分析的取代基常数(Substituent Constants for CorrelationAnalysis in Chemistry and Biology)”Wiley，N.Y.，1979中描述的方法也可计算logP值。在以下文献中可发现关于logP的其它讨论，它们通过引用结合到本文中：Mackay，D.，Shiu，W.Y.，和Ma，K.C.，有机化学品的物理-化学性质和环境灾害的例证性说明的手册(IllustratedHandbook of Physical-Chemical Properties and Environmental Fate forOrganic Chemicals)，Lewis Publishers/CRC Press，Boca Raton，FL，1992；Shiu，W.Y.，和Mackay，D.，物理化学参考数据杂志(J.Phys.Chem.Ref.Data)，15，911，1986；Pinsuwan，S.，Li，L.，和Yalkowsky，S.H.，J.Chem.Eng.Data，40，623，1995；Solubility Data Series，International Union ofPure and Applied Chemistry，第20卷，Pergamon出版社，Oxfbrd，1985；Solubility Data Series，International Union of Pure and AppliedChemistry，第38卷，Pergamon出版社，Oxford，1985；Miller，M.M.，Ghodbane，S.，Waski，S.P.，Tewari，Y.B.，和Martire，D.E.，J.Chem.Eng.Data，29，184，1984。
有益药物的LogP值应小于水合抑制剂的LogP值，如以下解释的那样。优选地，有益药物的LogP值小于4.5个单位并且更优选小于3.0个单位。然而，当它的LogP值至少比给定化合物的LogP值小至少0.5个单位时，化合物用作本发明的给定化合物的洗脱的水合抑制剂是可能的。
尽管本领域技术人员熟悉LogP值和计算它的熟知方法，表9提供了几种药物的LogP值。
      表9LogP值
  丙丁酚   ＞6
  亚麻酸   ＞6
  亚油酸   ＞6
  硬脂酸   ＞6
  油酸   ＞6
  紫杉醇   ＞5
  达那唑   4.5
  雷帕霉素   ＞4.5
  ABT-578   ＞4.5
  他克莫司   ＞4.5
  非诺贝特   ＞4.5
  吲哚美辛   4.3
  水杨酸苯酯   4.1
  B-***   4
  长春碱   3.6
  ABT-627   3.4
  睾酮   3.3
  ***   3.2
  紫杉醇   ＞3
  环孢菌素A   2.9
  长春新碱   2.6
  卡维地洛   1.97
  地基米松   ～1.9-2.2
  长春地辛   1.3
  双嘧达莫   1-2
  甲氨蝶呤   -1.85
使用本领域熟知的技术，本领域技术人员可计算其它化合物的LogP值。
适用于本发明的医疗装置包括(但不限于)介入元件例如冠状移植片固定模、外周移植片固定模、导管、动脉静脉移植片固定模、旁路移植物、用于脉管***的药物传递气囊、滤器、线圈、线夹(staples)缝线、导线、导管和导管气囊。这些装置适当地由金属或聚合物材料组成，尽管可以使用其它材料。术语“介入元件”在此与术语“修补物”可互换使用。
可使用涂层的本发明医疗装置可被预处理以制备使用涂层的表面。例如，在使用涂层前(例如在涂层下)，可将不锈钢移植片固定模电抛光。从NITINOL合金、TRIPLEX(不锈钢/钽/不锈钢层)或钴铬合金可形成有用的医疗装置。
介入元件可包括至少一种贮库或腔以用于保留和供应本发明的化合物。在本发明的另一方面，一种或更多种贮器或腔载荷有更大亲水性的第一种有益药物，然后以如上描述的方法在腔或贮库中把第二种更大疏水性的有益药物剂载荷到第一种有益药物上。
如在此使用的“有益药物”指任何化合物、化合物的混合物或者由化合物组成的物质的混合物，其产生有益的或有用的结果。有益药物可为标记物例如不透射线的染料或颗粒，或者可以为药物，包括药用和治疗药物，或者包括(但不限于)无机或有机药物的药物。试剂或者药物可以多种形式存在，例如不带电的分子、分子复合物组分、药理学上可接受的盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、月桂酸盐、棕榈酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硼酸盐、乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、油酸盐和水杨酸盐。
本发明有益药物也包括抗血栓形成药、抗凝血药、抗血小板药、抗脂质药、溶血栓药、凝血酶致敏蛋白模拟物、抗增殖药、抗炎药、抑制增生的药物、平滑肌细胞抑制剂、抗生素、生长因子抑制剂、细胞粘附抑制剂、细胞粘附促进剂、抗有丝***药、抗纤维蛋白药、抗氧化剂、抗肿瘤药、促进内皮细胞恢复的药物、抗过敏药、病毒载体、核酸、单克隆抗体、反义化合物、寡核苷酸、细胞渗透增强剂、组织渗透增强剂及其前药，和亲水性放射标记物，它包括甲泛葡胺、碘帕醇、碘海醇、碘普胺、碘比醇、碘美普尔、碘喷托、碘佛醇、碘昔兰、碘克沙醇、碘曲仑和它们的类似物、衍生物以及组合。
这样的抗血栓形成药、抗凝血药、抗血小板药、溶血栓药的实例包括肝素钠、低分子量肝素、类肝素、水蛭素、阿加曲班、弗司扣林、vapriprost、***素和***素类似物、葡聚糖、D-phe-pro-arg-氯代甲基酮(合成抗血栓形成药)、双嘧达莫、糖蛋白IIb/IIIa(血小板膜受体拮抗剂抗体)、重组水蛭素和凝血酶抑制剂例如来自Biogen，Inc.，Cambridge，Mass的AngiomaxTM；溶血栓药例如来自AbbottLaboratories Inc.，North Chicago，IL的尿激酶AbbokinaseTM，来自Abbott Laboratories Inc.的重组尿激酶和尿激酶原，组织纤维蛋白溶酶原活化因子(来自Genentech，South San Francisco，CA的AlteplaseTM和替奈普酶(TNK-tPA)。
这样的细胞抑制剂或抗增殖药物的实例包括雷帕霉素及其类似物(例如依维莫司、ABT-578-3S，6R，7E，9R，10R，12R，14S，15E，17E，19E，21S，23S，26R，27R，34aS)-9，10，12，13，14，21，22，23，24，25，26，27，32，33，34，34a-十六氢-9，27-二羟基-3-[(1R)-2-[(1S，3R，4R)-3-甲氧基-4-四唑-1-基]环己基]-1-甲基乙基]-10，21-二甲氧基-6，8，12，14，20，26-六甲基-23，27-环氧-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]-oxaazacyclohentriacontine-1，5，11，28，29(4H，6H，31H)-pentone；23，27-环氧-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]-oxaazacyclohentriacontine-1，5，11，28，29(4H，6H，31H)-pentone、他克莫司和吡美莫司)血管抑肤、血管紧张素转化酶抑制剂例如卡托普利，如来自Bristol-Myers SquibbCo.，Stamford，Conn的Capoten和Capozide，西拉普利或赖诺普利，如来自Merck & Co.，Inc.，Whitehouse Station，NJ的Prinivil和Prinzide；钙通道阻滞剂例如硝苯地平、氨氯地平、西尼地平、乐卡地平、贝尼地平、三氟拉嗪、地尔硫和维拉帕米；成纤维细胞生长因子拮抗剂、鱼油(ω3-脂肪酸)、组胺拮抗剂、洛伐他汀，例如来自Merck & Co.，Inc.，Whitehouse Station，NJ的Mevacor。另外，拓朴异构酶抑制剂例如依托泊苷和托泊替康以及抗***如他莫昔芬也可用于经喷墨法传递。
这样的抗炎药的实例包括秋水仙碱和糖皮质激素例如倍他米松、可地松、***、布***、***龙、甲泼尼龙和氢化可的松。非甾体抗炎药包括氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、萘普生、双氯芬酸、二氟尼柳、乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、双氯芬酸、酮咯酸、甲氧芬那酸、吡罗昔康和保泰松。
这样的抗肿瘤药的实例包括烷化剂例如六甲蜜胺、bendamucine、卡铂、卡莫司汀、顺铂、环磷酰胺、福莫司汀、异环磷酰胺、洛莫司汀、尼莫司汀、泼尼莫司汀和treosulfin，抗有丝***药例如长春新碱、长春碱、紫杉醇，例如Bristol-Myers Squibb Co.，Stamford，Conn的TAXOL，多西他赛，例如来自Aventis S.A.，Frankfort，Germany的Taxotere，抗代谢物例如甲氨蝶呤、巯嘌呤、喷司他丁、三甲曲沙、吉西他滨、硫唑嘌呤和氟尿嘧啶和抗生素，例如多柔比星盐酸盐如来自Pharmacia & Upjohn，Peapack，NJ的Adriamycin，和丝裂霉素例如来自Bristol-Myers Squibb Co.，Stamford，Conn的Mutamycin，促进内皮细胞恢复的药物例如***。
可用于这项应用的另外的药物包括酪氨酸激酶抑制剂例如RPR-101511A、PPAR-α激动剂例如来自Abbott Laboratories Inc.NorthChicago，IL的TricorTM(非诺贝特)，内皮素受体拮抗剂例如来自AbbottLaboratories Inc.North Chicago，IL的ABT-627；基质金属蛋白酶抑制剂例如来自Abbott Laboratories Inc.North Chicago，IL的ABT-518，抗过敏药例如permirolast硝普钾，磷酸二酯酶抑制剂、***素抑制剂、苏拉明、5-羟色胺阻滞剂、类固醇、硫蛋白酶抑制剂、***并嘧啶和一氧化氮。
当上述有益药物由于它们的预防和治疗性质而为人们所熟知时，通过实施例提供这些物质或药物并且并不意味着局限于此。另外，目前可得到的或可以开发的其它有益药物同样可用于本发明。
如果要求或必要，有益药物可包括粘合剂以携带载荷或使得药物持续释放，例如不限于合适的聚合物或类似的载体。术语“聚合物”打算包括聚合反应的产物，包括均聚物、共聚物、三元共聚物等，无论是天然的还是合成的，包括随机的、交替的、阻断、移植、支链的、交联的、混合、混合的组合物和它们的变体。聚合物可以真正处于溶液中，为饱和的，或作为颗粒悬浮的或者在有益药物中超饱和。聚合物可以是可生物相容的或可生物降解的。当使用时，(疏水性)聚合物的量相对小于本发明的有益药物的量为优选。
从本发明的介入元件传递的有益药物比水合抑制剂具有相对更高的亲水性。这些有益药物包括***、ABT-627(也称作阿曲生坦，可自Abbott Laboratories，North Chicago，II得到并在US-2002-0055457A1中公开(其公开通过引用结合到本文中)并具有以下结构
Figure C0382494200601
双蜜达莫和***。优选的有益药物包括双蜜达莫、叶酸、***、***及其前药、类似物、衍生物或它们的组合。
在本发明一些方面，介入元件可被载荷第一种和第二种有益药物，其中有益药物之一比其它药物更具疏水性。在这个方法中，较高疏水性的有益药物作为较低疏水性的有益药物的水屏障起作用，因此减少较低疏水性的有益药物的释放速率。例如但不限于，较低疏水性的有益药物可为ABT 620{1-甲基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-吲哚-5-磺酰胺}、ABT 627、ABT 518{[S-(R*，R*)]-N-[1-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)-2-[[4-[4-(三氟-甲氧基)-苯氧基]苯基]磺酰基]乙基]-N-羟基甲酰胺}、***等和较高疏水性的有益药物可为非诺贝特，Tricor或
3S，6R，7E，9R，10R，12R，14S，15E，17E，19E，21S，23S，26R，27R，34aS)-9，10，12，13，14，21，22，23，24，25，26，27，32，33，34，34a-十六氢-9，27-二羟基-3-[(1R)-2-[(1S，3R，4R)-3-甲氧基-4-四唑-1-基]环己基]-1-甲基乙基]-10，21-二甲氧基-6，8，12，14，20，26-六甲基-23，27-环氧-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]-oxaazacyclohentriacontine-1，5，11，28，29(4H，6H，31H)-pentone；23，27-环氧-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]-oxaazacyclohentriacontine-1，5，11，28，29(4H，6H，31H)-pentone。
本发明的装置可包含多于一种的有益药物。在这些实施方案中，根据所治疗的医学疾病，可选择有益药物和水合抑制剂，以使有益药物基本上被同时或以优选的顺序传递。例如，第一种有益药物的传递可与第二种有益药物的传递交替进行。或者一种有益药物可具有基本恒定的传递速率，而第二种有益药物的传递是延迟的。这个阶段性的传递是本发明控制突发效应的一种方法，当第二种药物是相对亲水性的并且在植入和/或定位于体内期间立即水合时通常可观察到这种突发效应。在第二种有益药物被传递之前将第一种有益药物传递一段时间也是可能的。本领域技术人员将意识到这些概念可扩展至三种或更多种有益药物，如以下举例说明的那样。
本发明水合抑制剂的有效量是改变有益药物与水合抑制剂的混合物的接触角到至少50度，并且更优选70度的量。接触角和计算方法是熟知的并在例如McGraw-Hill Encyclopedia of Chemistry，第二版1993，第538页，Sybil P.Parker，Editor in Chief中有更详细的讨论，其通过引用结合到本文中。
合适的水合抑制剂也可包括聚合物材料、标记物或其它的添加剂。例如，水合抑制剂可以是相对疏水性的非生物活性物质。这些物质包括硝基苯基辛基醚、双乙基己基癸二酸酯和二异十二烷基邻苯二甲酸酯和在美国专利4476007号中引用的其它疏水性化合物，在此通过引用结合到本文中，长链烷烃，例如十二烷、丁羟甲苯、丁羟茴醚或其它的抗氧化剂，泛影酸盐、碘他拉酸盐、甲泛影酸盐，包括泛影酸、碘他拉酸、胆影酸、碘克沙酸、乙碘油。
在一个优选的实施方案中，水合抑制剂为药物。因此，本发明医疗装置可传递多种有益药物。适用于本发明作为水合抑制剂的药物包括(但不限于)ABT-578—具有以下结构的雷帕霉素四唑衍生物和Abbott Laboratories的专利化合物(美国专利6015815和6329386号，在此通过引用结合到本文中)
Figure C0382494200621
紫杉醇、雷帕霉素、雷帕霉素类似物和衍生物，包括吡美莫司和依维莫司，非诺贝特、卡维地洛、泰索帝、β-胡萝卜素、生育酚类、生育三烯酚类和他克莫司。如以上指出的，基于水合抑制剂和被传递的有益药物的相对LogP值可选择可为本发明水合抑制剂的合适的药物。
涂层任选包括聚合物材料，例如磷酰胆碱、聚己内酰胺、聚-D，L-乳酸、聚-L-乳酸、聚(丙交酯-乙交酯共聚物)、聚(羟基丁酸酯)、聚(羟基丁酸酯戊酸酯共聚物)、聚对二氧环己酮、聚原酸酯、聚酐、聚乙醇酸、聚(乙醇酸-亚丙基碳酸酯共聚物)、聚磷酸酯、聚磷酸酯尿烷、聚氨基酸、氰基丙烯酸酯，聚(亚丙基碳酸酯)、聚亚氨基碳酸酯、聚亚烷基草酸酯、聚磷腈、聚亚氨基碳酸酯和脂肪族聚碳酸酯、纤维蛋白、纤维蛋白原、纤维素、淀粉、胶原、Parylene(商标聚对二甲苯)(得自SCSCookson Industries，Indianapolis，Indiana)、Paryl ASTTM商标的生物可相容的电介质聚合物(美国专利5355832和5447799号，可自AST Products of Billerica，MA市售得到)、聚氨基甲酸酯、聚碳酸酯尿烷、聚乙烯、聚乙烯对苯二甲酸酯、乙烯乙酸乙烯酯、乙烯基乙烯醇、硅酮聚硅氧烷、取代聚硅氧烷、聚环氧乙烷、聚丁烯对苯二甲酸酯-PEG共聚物、PCL-PEG共聚物(即聚己内酰胺乙二醇共聚物)、PLA-PEG共聚物(即聚乳酸乙二醇共聚物)、聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、热塑高弹体、聚烯烃高弹体、EPDM橡胶、聚酰胺高弹体、生物稳定的塑料、丙烯酸聚合物、尼龙、聚酯、环氧化物及其衍生物或它们的混合物(例如PLLA-磷酰胆碱)。在另一个实施方案中，所述聚合物材料具有两性离子侧基。在另一个实施方案中，所述聚合物材料的涂层具有两性离子侧基。在另一个实施方案中，所述聚合物材料层具有磷酰胆碱侧基。
在此公开的任一种实施方案中，如果需要，可以把多孔或者生物可降解的膜或者生物可相容材料的涂层涂布在有益药物上用于持续释放它们。或者，可将能够在此保留有益药物的合适基质涂层均匀施用于修补物的表面上，然后可用本发明有益药物装载到选择的基质涂层部分。较大量的有益药物可载荷在预定的单位表面积上，以具有更大的局部区域密度，而较低量的有益药物可载荷于预定的单位表面积上以具有更低的局部区域密度。
在本发明的另一个实施方案中，有益药物可以直接用于修补物的表面。一般粘合剂或者类似的成分可以用于确保足够的粘附。例如，这一涂层技术可以包括使有益药物与合适的粘合剂或者聚合物混合以形成涂层混合物，然后涂布到修补物的表面。以更高的或者更低浓度的所需的有益药物制备涂层混合物，然后适当地应用于选择的修补物部分。
如以上指定，有益药物可以应用于聚合物中的介入元件，例如药物/聚合物混合物。混合物中聚合物的量优选小于药物的量。例如，聚合物可约为药物量的10％。在这些实施方案中，聚合物便利于加工或者装药或者增强药物在介入装置的保留，但以不能有效或者基本上抑制药物的水合的量存在。如上概述的具有合适LogP的水合抑制剂的存在对此环境中的药物传递具有更大的影响。
按照本发明的某些实施方案，第一种和第二种有益药物可以对应于具有不同浓度的聚合物的药物-聚合物混合物，以影响在每一种有益药物中的具体药物的不同释放速率。例如，在腔中具有较高浓度聚合物的药物-聚合物混合物应具有更缓慢的药物释放。反之，具有较低浓度聚合物的药物-聚合物混合物应引起药物更快速的释放。或者，在不同的聚合物或者其它的粘合剂中分散有益药物也是可能的，其中特定的聚合物或者粘合剂具有不同的扩散性或者亲和性以确保在不同的速率下传递有益药物，而不是提供具有不同聚合物浓度的药物-聚合物混合物以提供不同的释放速率。因此，按照本发明，多重有益药物可在适合于它们的活性的速率下释放和本发明的修补物具有多个在所需的速率下从修补物洗脱的有益药物。
例如，对阴离子治疗药物具有更高亲和性的阳离子磷酰胆碱可被作为第一种有益药物被混合和分散，并且亲脂性磷酰胆碱可与作为第二种有益药物的亲脂性药物一起混合以分别具有不同的释放速率。
如下更详细讨论的，有益药物和水合抑制剂可以一个或者更多个涂层应用于医疗装置。例如，交替的涂层可以被用于控制多个有益药物的控制释放。有益药物可单独或者与合适的水合抑制剂组合应用于医疗装置。适用于本发明的涂层包括(但不限于)任何具有合适的机械性质的可生物适配的聚合物材料，其中有益药物基本上可以溶解。
如果合适进行，常规涂层技术也可以用于把有益药物涂布到修补物例如喷雾剂、浸渍剂或者溅射剂的表面，并且也提供所需的作用。用这样的技术，使用已知的掩蔽或者提取技术以控制有益药物的定位和荷药量可以是需要的或者必要的。
按照本发明的某些实施方案，可以将有益药物直接载荷到元件(例如通过吸量管)上，或者，将有益药物载荷到应用于元件表面的基质材料层上(例如浸渍装药)。例如但不限于，基质涂层，例如粘合剂或者合适的聚合物，应用于介入成分的选择的表面。如果要求，可以在元件表面形成模式。然后将有益药物直接应用于基质材料的模式上。
图4-7举例说明了这些各种实施方案。
图4显示在混合物中具有有益药物11和水合抑制剂12的层的移植片固定模支架10的剖视图。混合物可以直接应用于移植片固定模表面。水合抑制剂以有效量存在，以控制有益药物自移植片固定模传递。
图5显示具有第一涂层的有益药物11和第二涂层的用作水合抑制剂的第二种有益药物22的移植片固定模支架10的剖视图。按照这一实施方案，通过第二种有益药物控制第一种有益药物的传递，具体地说，其中第二种有益药物基本上不是聚合的，即与第一种有益药物相比聚合物的量相对小。
图6为具有装有第一种有益药物32和水合抑制剂12的混合物的聚合物材料31的基质层的移植片固定模支架10的剖视图。有益药物和水合抑制剂相互缔合为建立的混合物，然后在聚合物中载荷。通过水合抑制剂的存在控制有益药物的释放。
图7为具有装有第一种有益药物32的聚合物材料31的基质层和作为水合抑制剂起作用的第二种有益药物22的层的移植片固定模支架10的剖视图。通过第二种有益药物的覆盖涂层控制在聚合物中的第一种有益药物的释放。
图8为与第二种有益药物/水合抑制剂的层12A和12B交替出现的具有第一种有益药物的层11A、11B和11C的移植片固定模支架10的剖视图。按照这一实施方案，第一种有益药物例如***在最初的爆裂中自层11C洗脱。在层12B中的第二种有益药物/水合抑制剂例如ABT-578控制第一种有益药物自层11B洗脱。因此，按照本发明原理，第二种有益药物/水合抑制剂的LogP比第一种有益药物的LogP大。类似地，在层12A中的第二种有益药物/水合抑制剂控制在层11A中的第一种有益药物的洗脱。层12A和12B使第一种有益药物与第二种有益药物/水合抑制剂一起能在中期和末期传递。依所选择的有益药物而定，层11A、11B、11C、12A和12B可以任选包含聚合物载体或者粘合剂或者其它的添加剂以促使介入装置中的有益药物的加工或者保留。
如本领域技术人员应意识到的，依受治疗的医学病症、所选择的有益药物的数量和鉴定、要求的传递顺序和其它的因素而定，本实施方案的许多变化是可能的。例如，层11A、11B和11C不需要相同的有益药物。每一层可含不同的有益药物或者两层可含相同的有益药物，而第三层含另一种有益药物。类似地，涂层12A和12B不需要含相同的有益药物。尽管未在此显示，采用在此公开的原理，本领域技术人员甚至可取得更复杂的变化。例如，可以要求达到相对早期传递***以治疗表面单细胞和延迟传递地基米松以治疗组织单细胞和巨噬细胞。
下面的实施例阐明了制备本发明医疗装置的技术。本领域技术人员应意识到，制备本发明医疗装置的其它的技术是可以得到的。尽管某些实施例阐明了具有包含聚合物的涂层的医疗装置，这些聚合物为任选的。其中不使用有益药物的采用聚合物的医疗装置仍处于本发明范围内。
实施例7
1.用PC1036涂布试片
任何实验前，制备涂层不锈钢试片。这些试片为316L电抛光不锈钢盘(10mm直径)。选择尺寸，因为试片一侧的表面积与15mm开放单元(cell)Biodiv Ysio移植片固定模的表面积类似。通过刮下试片一侧的掩蔽层以指明试片这一侧未被涂层，然后清洁，制备试片。清洁为两个步骤的过程，其中在二氯甲烷中把试片超声振荡3分钟并在乙醇中超声振荡3分钟。室温下干燥试片。采用过滤的20-mg/mL磷酰胆碱聚合物PC1036(Biocompatibles的产品，Surrey，UK)在乙醇中的溶液把试片一侧涂布。采用气体密闭玻璃注射器把20μL的PC溶液注入到试片上，确保整个表面涂布但在试片的侧面泄漏。最初把试片空气干燥，然后在70℃下保持16小时。然后在＜25KGy下把它们送至γ-辐射。如在图9A和9B显示PC涂布的试片(30)的俯视图和侧视图中分别作图表示的，得到的PC涂层(20)厚度与试片(10)的紧密相关并且厚度足以完成所需的载药量。
II.用研究的药物载荷到试片上
在这些实验中，有益药物被载荷到试片上并检验洗脱模式。一般如下进行本方法。12个PC涂布的试片装有每种药物。药物的溶液通常为在100％乙醇中的5.0mg/mL，使用前用0.45μm滤膜过滤。
在载荷药物溶液前把试片称重。为装载100μg的药物、将20μL的溶液放置(例如移液)到试片PC涂层侧面的中心。把试片放入小管中30分钟，用盖密闭，使药物渗透到涂层。移去去封盖并把试片干燥另外90分钟。为确保试片完全干燥，把试片称重，15分钟后将试片第三次称重。当试片两次重量相同，认为试片已干燥。然后把装药的、干燥的试片贮存在冰箱中避光保存。
III.自试片提取药物
对每一药物，六个试片被用于评价通过以上方法载荷的药物总量。把试片浸没在5mL的50％乙醇、50％水溶液中并超声振荡1小时。通过HPLC分析提取液中的药物浓度。
在以下讨论的洗脱实验结束时，自洗脱媒介物中移出试片并浸没在5mL的50％乙醇、50％水溶液中并超声振荡1小时。在洗脱实验结束时，在这些小管中的药物浓度指明了保留在试片中的药物的量。
IV.洗脱方法
每一药物的6种涂层试片被用于洗脱实验。将侧面涂层的试片各自放置在小金属杯中以固定试片并在每一个时间点上将其移至新的小瓶中。通常把试片放置在含10mL磷酸缓冲盐水(pH 7.4)的小瓶中。把小瓶贮存在轨道摇床上，在37℃下以100rpm水平振摇至少30分钟，然后***试片以在要求的温度下使溶液平衡。如在表10中显示的观察至少9个不同的时间点。在要求的时间过后，松开试片夹并使之排出。然后放入对应于下一个时间点的预先温热小瓶。本方法持续直到预先确定的时间逝去。在那一时间点上，试片如先前所述进入药物提取步骤。通过HPLC测定药物在洗脱样品中的量。
       表10.1天洗脱研究时间和样品体积表
  样品号   洗脱时间   洗脱体积
  (天数)   (小时)   (mL)
  1   0.003   0.08(5分钟)   10
  2   0.010   0.25(15分钟)   10
  3   0.021   0.50(30分钟)   10
  4   0.042   1   10
  5   0.083   2   10
  6   0.125   3   10
  7   0.167   4   10
  8   0.208   5   10
  9   0.250   6   10
为阐明相对低的亲水性有益药物/水合抑制剂对相对高亲水性有益药物(即组合的药物)的作用，研究了几个不同的载荷方法。特别是研究了下面ABT-578和***的组合。
比较数据：洗脱模式
图10、11、12、13和14阐明了本发明的水合抑制剂对相对高亲水性有益药物洗脱的作用。在图10-13中，药物被应用于试片；在图14中，移植片固定模被涂层。
在图10中，6小时的洗脱模式显示，其中有益药物为非诺贝特和水合抑制剂为ABT-578。如上所述进行洗脱。曲线A为ABT-578单独的洗脱模式。曲线B和C分别为非诺贝特与ABT-578组合和单独使用的模式。曲线B显示6小时后仅有约7％的非诺贝特自试片释放。如通过比较曲线B和C可观察到的，ABT-578的存在明显减少非诺贝特的释放。
图11阐明了在水合抑制剂ABT-578存在下，有益药物ABT-627(阿曲生坦)的6小时洗脱模式。曲线A和C分别为ABT-627在ABT-578存在下和单独存在下的洗脱模式。曲线B显示在相同条件下ABT-578的洗脱。与曲线A和C相比较，观察到在相对低的亲水性ABT-578存在下，相对高亲水性的ABT-627的洗脱速率减少。6小时后，与不存在ABT-578的50％相比较(曲线A)，在ABT-578存在下(曲线C)远低于10％的ABT-627被释放。
图12阐明了在水合抑制剂ABT-578存在下，有益药物双嘧达莫的6小时洗脱模式。曲线A和B分别为双嘧达莫在ABT-578的存在下和单独存在下的洗脱模式。曲线C显示在相同条件下ABT-578的洗脱模式。如通过比较曲线A和B可观察到的，与在ABT-578不存在下的接近90％相比较，6小时后，自用ABT-578和双嘧达莫涂层的试片释放的双嘧达莫的量仅为约52％。
图13阐明了在水合抑制剂ABT-578存在下，有益药物***的6小时洗脱模式。曲线A和B分别为***单独和在ABT-578存在下的洗脱模式。曲线C和D(重叠)为在相同条件下分别在单独存在时和在***存在下ABT-578的洗脱模式。如通过比较曲线A和B可观察到的，与没有ABT-578存在的试片上的仅仅25％相比较，保留在含***和ABT-578的试片上***的量接近70％。
图14阐明了在PC涂层的移植片固定模上的水合抑制剂ABT-578存在下，有益药物***的6小时洗脱模式。通过浸渍载荷完成载荷，即移植片固定模被浸到含一种或者两种药物的溶液中，然后使之干燥。曲线A和B分别为***在ABT-578存在下和单独存在下的洗脱模式。曲线C和D分别为ABT-578在***存在下和单独存在下的洗脱模式。如通过比较曲线A和B可观察到的，24小时后，几乎没有***自含ABT-578和***的移植片固定模中释放，尽管约40％***自涂层中不含ABT-578的移植片固定模中释放。
应理解前已详述的说明书和附带的实施例主要用于阐明且不看作是对本发明的范围的限制。本领域技术人员应意识到所公开的实施方案的各种变化和改进。可以进行这样的变化和改进，包括(但不限于)那些与本发明的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、制剂和/或使用的方法有关的变化和改进，而不违背本发明的精神和范围。

Claims (52)

1.一种医疗装置，它包括：
在患者体内使用的介入元件；
从所述介入元件传递的有益药物，所述有益药物被载荷到至少一部分介入元件上并具有第一LogP值，和
与控制有益药物从介入元件释放的有益药物有关的有效量的水合抑制剂，所述水合抑制剂具有第二LogP值，第二LogP值大于第一LogP值。
2.权利要求1的装置，其中所述有益药物选自抗血栓形成药、抗凝血药、抗血小板药、抗脂质药、溶血栓药、抗增殖药、抗炎药、抑制增生的药物、平滑肌细胞抑制剂、抗生素、生长因子抑制剂、细胞粘附抑制剂、细胞粘附促进剂、抗有丝***药、抗纤维蛋白药、抗氧化剂、抗肿瘤药、促进内皮细胞恢复的药物、抗过敏药、病毒载体、核酸、单克隆抗体、反义化合物、寡核苷酸、细胞渗透增强剂、前药和它们的组合。
3.权利要求2的装置，其中所述有益药物选自吲哚美辛、水杨酸苯酯、B-***、长春碱、ABT-627、睾酮、***、紫杉醇、环孢菌素A、长春新碱、卡维地洛、长春地辛、双嘧达莫、甲氨蝶呤、叶酸、凝血酶致敏蛋白模拟物、***、***、甲泛葡胺、碘帕醇、碘海醇、碘普胺、碘比醇、碘美普尔、碘喷托、碘佛醇、碘昔兰、碘克沙醇、碘曲仑及其前药、类似物、衍生物或者它们的组合。
4.权利要求2的装置，其中所述有益药物为核酸，所述核酸编码药学上有用的肽或用于控制患者细胞中的重要基因的反义寡核苷酸。
5.权利要求1的装置，其中所述水合抑制剂选自有益药物、聚合物材料、标记物、添加剂和它们的组合。
6.权利要求1的装置，其中所述水合抑制剂为第二种有益药物。
7.权利要求6的装置，其中第二种有益药物选自抗氧化剂、抗血栓形成药、抗凝血药、抗血小板药、抗脂质药、溶血栓药、抗增殖药、抗炎药、抑制增生的药物、平滑肌细胞抑制剂、抗生素、生长因子抑制剂、细胞粘附抑制剂、细胞粘附促进剂、抗有丝***药、抗纤维蛋白药、抗氧化剂、抗肿瘤药、促进内皮细胞恢复的药物、抗过敏药、病毒载体、核酸、单克隆抗体、反义化合物、寡核苷酸、细胞渗透增强剂、造影剂标记物和它们的组合。
8.权利要求7的装置，其中第二种有益药物选自紫杉醇、雷帕霉素、雷帕霉素衍生物、吡美莫司、依维莫司、非诺贝特、卡维地洛、泰索帝、他克莫司、丁羟甲苯、丁羟茴醚、维生素E、达那唑、丙丁酚、生育酚类、生育三烯酚类、ABT-578、ABT-627及其类似物、衍生物或者它们的组合。
9.权利要求6的装置，其中所述水合抑制剂在第二种有益药物层至少部分覆盖第一种有益药物时与第一种有益药物缔合。
10.权利要求9的装置，它还包含第三种有益药物的外层，所述第三种有益药物具有第三LogP值。
11.权利要求10的装置，其中第三LogP值小于第二LogP值。
12.权利要求10的装置，其中第三种有益药物与第一种有益药物相同。
13.权利要求6的装置，其中所述水合抑制剂与第一种有益药物缔合为第二种有益药物与第一种有益药物的混合物。
14.权利要求1的装置，其中所述水合抑制剂与有益药物缔合为水合抑制剂与所述有益药物的混合物。
15.权利要求14的装置，其中所述水合抑制剂为添加剂。
16.权利要求15的装置，其中所述添加剂选自硝基苯基辛基醚、双乙基己基癸二酸酯、二异十二烷基邻苯二甲酸酯、N-甲基吡咯烷酮、亚麻酸、亚油酸、硬脂酸、油酸和它们的组合。
17.权利要求14的装置，其中所述水合抑制剂为聚合物材料。
18.权利要求17的装置，其中所述聚合物材料选自磷酰胆碱、聚己内酰胺、聚-D，L-乳酸、聚-L-乳酸、聚(丙交酯-乙交酯共聚物)、聚(羟基丁酸酯)、聚(羟基丁酸酯戊酸酯共聚物)、聚对二氧环己酮、聚原酸酯、聚酐、聚(乙醇酸)、聚(乙醇酸亚丙基碳酸酯共聚物)、聚磷酸酯、聚磷酸酯尿烷、聚(氨基酸)、氰基丙烯酸酯、聚(亚丙基碳酸酯)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚亚烷基草酸酯、聚磷腈、聚亚氨基碳酸酯和脂肪族聚碳酸酯、纤维蛋白、纤维蛋白原、纤维素、淀粉、胶原、Parylene商标聚对二甲苯、Paryl AST商标生物可相容的电介质聚合物、聚氨基甲酸酯、聚碳酸酯尿烷、聚乙烯、聚乙烯对苯二甲酸酯、乙烯基乙酸乙烯酯、乙烯基乙烯醇、硅酮聚硅氧烷、取代聚硅氧烷、聚环氧乙烷、聚丁烯对苯二甲酸酯-PEG共聚物、PCL-PEG共聚物、PLA-PEG共聚物、聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、热塑高弹体、聚烯烃高弹体、EPDM橡胶、聚酰胺高弹体、生物稳定的塑料、丙烯酸聚合物、尼龙、聚酯、环氧化物及其衍生物或它们的组合。
19.权利要求14的装置，其中所述聚合物材料具有两性离子侧基。
20.权利要求1的装置，它还包含在至少部分介入元件表面上的聚合物材料层，有益药物至少部分载荷到聚合物材料层上。
21.权利要求20的装置，其中所述聚合物材料的涂层具有两性离子侧基。
22.权利要求21的装置，其中所述聚合物材料层具有磷酰胆碱侧基。
23.权利要求20的装置，其中所述水合抑制剂控制有益药物自聚合物材料层的传递。
24.权利要求1的装置，其中所述介入元件选自移植片固定模、移植物、移植片固定模-移植物、瓣膜、滤器、线圈、线夹、缝线、导线、导管和导管气囊。
25.权利要求1的装置，其中所述第一Log P值比第二Log P值至少小0.5个单位。
26.一种制备医疗装置的方法，该方法包括下面的步骤：
提供用于患者的介入元件；
在介入元件上载荷有益药物用于从中释放，所述有益药物具有第一LogP值，和
使有效量的水合抑制剂与有益药物缔合，以控制有益药物自介入元件的传递，所述水合抑制剂具有第二LogP值，所述第二LogP值大于第一LogP值。
27.权利要求26的方法，其中通过载荷步骤载荷的有益药物选自抗血栓形成药、抗凝血药、抗血小板药、抗脂质药、溶血栓药、抗增殖药、抗炎药、抑制增生的药物、平滑肌细胞抑制剂、抗生素、生长因子抑制剂、细胞粘附抑制剂、细胞粘附促进剂、抗有丝***药、抗纤维蛋白药、抗氧化剂、抗肿瘤药、促进内皮细胞恢复的药物、抗过敏药、病毒载体、核酸、单克隆抗体、反义化合物、寡核苷酸、细胞渗透增强剂和它们的组合。
28.权利要求27的方法，其中通过载荷步骤载荷的有益药物为核酸，其中所述核酸编码药学上有用的肽或反义寡核苷酸，用于控制患者细胞中的重要基因。
29.权利要求27的方法，其中通过载荷步骤载荷的有益药物选自吲哚美辛、水杨酸苯酯、B-***、长春碱、ABT-627、睾酮、***、紫杉醇、环孢菌素A、长春新碱、卡维地洛、长春地辛、双嘧达莫、甲氨蝶呤、叶酸、凝血酶致敏蛋白模拟物、***、***、甲泛葡胺、碘帕醇、碘海醇、碘普胺、碘比醇、碘美普尔、碘喷托、碘佛醇、碘昔兰、碘克沙醇、碘曲仑及其前药、类似物、衍生物或者它们的组合。
30.权利要求26的方法，其中通过缔合步骤缔合的水合抑制剂选自有益药物、聚合物材料、标记物、添加剂和它们的组合。
31.权利要求26的方法，其中通过缔合步骤缔合的水合抑制剂为第二种有益药物。
32.权利要求31的方法，其中第二种有益药物选自抗血栓形成药、抗凝血药、抗血小板药、抗脂质药、溶血栓药、抗增殖药、抗炎药、抑制增生的药物、平滑肌细胞抑制剂、抗生素、生长因子抑制剂、细胞粘附抑制剂、细胞粘附促进剂、抗有丝***药、抗纤维蛋白药、抗氧化剂、抗肿瘤药、促进内皮细胞恢复的药物、抗过敏药、病毒载体、核酸、单克隆抗体、反义化合物、寡核苷酸、细胞渗透增强剂和它们的组合。
33.权利要求32的方法，其中第二种有益药物选自紫杉醇、雷帕霉素、雷帕霉素衍生物、吡美莫司、依维莫司、非诺贝特、卡维地洛、泰索帝、他克莫司、丁羟甲苯、丁羟茴醚、维生素E、达那唑、丙丁酚、生育酚类、生育三烯酚类、ABT-578、ABT-627及其类似物、衍生物或者它们的组合。
34.权利要求26的方法，其中所述缔合步骤包括将第二种有益药物作为涂层应用于至少部分覆盖第一种有益药物。
35.权利要求34的方法，它还包括将第三层有益药物应用于至少部分介入元件上，第三种有益药物具有第三LogP值。
36.权利要求35的方法，其中第三LogP值大于第二LogP值。
37.权利要求36的方法，其中第三LogP值与第一LogP值相同。
38.权利要求34的方法，其中所述缔合步骤包括形成第二种有益药物与第一种有益药物的混合物。
39.权利要求26的方法，其中所述缔合步骤包括形成水合抑制剂与有益药物的混合物。
40.权利要求39的方法，其中通过所述缔合步骤缔合的水合抑制剂为添加剂。
41.权利要求40的方法，其中所述添加剂选自硝基苯基辛基醚、双乙基己基癸二酸酯、二异十二烷基邻苯二甲酸酯、N-甲基吡咯烷酮、亚麻酸、亚油酸、硬脂酸、油酸和它们的组合。
42.权利要求39的方法，其中通过所述缔合步骤缔合的水合抑制剂为聚合物材料。
43.权利要求42的方法，其中所述聚合物材料选自磷酰胆碱、聚己内酰胺、聚-D，L-乳酸、聚-L-乳酸、聚(丙交酯-乙交酯共聚物)、聚(羟基丁酸酯)、聚(羟基丁酸酯聚戊酸酯)共聚物、聚对二氧环己酮、聚原酸酯、聚酐、聚(乙醇酸)、聚(乙醇酸亚丙基碳酸酯共聚物)、聚磷酸酯、聚磷酸酯尿烷、聚(氨基酸)、氰基丙烯酸酯、聚(亚丙基碳酸酯)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚亚烷基草酸酯、聚磷腈、聚亚氨基碳酸酯和脂肪族聚碳酸酯、纤维蛋白、纤维蛋白原、纤维素、淀粉、胶原、Parylene、Parylast、聚氨基甲酸酯、聚碳酸酯尿烷、聚乙烯、聚乙烯对苯二甲酸酯、乙烯乙酸乙烯酯、乙烯基乙烯醇、硅酮聚硅氧烷、取代聚硅氧烷、聚环氧乙烷、聚丁烯对苯二甲酸酯-PEG共聚物、PCL-PEG共聚物、PLA-PEG共聚物、聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、热塑高弹体、聚烯烃高弹体、EPDM橡胶、聚酰胺高弹体、生物稳定的塑料、丙烯酸聚合物、尼龙、聚酯、环氧化物及其衍生物或它们的组合。
44.权利要求42的方法，其中所述聚合物材料具有两性离子侧基。
45.权利要求26的方法，它还包括把聚合物材料层应用于至少部分介入元件表面的步骤，并且其中载荷步骤还包括把有益药物至少部分地载荷到聚合物材料层上。
46.权利要求45的方法，其中通过应用步骤应用的聚合物材料层具有两性离子侧基。
47.权利要求46的方法，其中通过应用步骤应用的聚合物材料层具有磷酰胆碱侧基。
48.权利要求45的方法，其中通过缔合步骤缔合的水合抑制剂控制有益药物自聚合物材料层的传递。
49.权利要求26的方法，其中所述介入元件选自移植片固定模、移植物、移植片固定模-移植物、瓣膜、滤器、线圈、线夹、缝线、导线和导管。
50.权利要求26的方法，其中通过载荷步骤载荷的有益药物的第一Log P值比通过缔合步骤缔合的水合抑制剂的第二Log P值至少小0.5个单位。
51.权利要求26的方法，其中水合抑制剂的有效量为足以将与水合抑制剂缔合的有益药物的液体-固体接触角改变到至少50°的量。
52.权利要求51的方法，其中与水合抑制剂缔合的有益药物的所述液体-固体接触角为至少70°。
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