TWI484952B - 使用醫療裝置投予雷帕黴素類似物與太平洋紫杉醇之組合物及方法 - Google Patents
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Description
本發明係關於具有免疫調節活性及/或抗再狹窄活性之新穎化合物及用於製備該等新穎化合物之合成中間物,且尤其係關於大環內酯免疫調節劑。更特定言之,本發明係關於雷帕黴素(Rapamycin)之半合成類似物、製備其之方式、包括該等化合物之醫藥組合物及使用其之治療方法。
自引入器官移植及免疫調節領域以來,已發現化合物環孢素(環孢素A)之廣泛用途,且已引起移植程序之成功率的顯著增加。近來,已發現具有有效免疫調節活性之大環化合物的一些種類。Okuhara等人揭示大量自鏈黴菌(Streptomyces
)屬分離之大環化合物,其包括自築波鏈黴菌株(S.tsukubaensis
)分離之免疫抑制劑FK-506(其為23員大環內酯),(Okuhara等人,1986)。
其他相關天然產物(包括FR-900520及FR-900523,其與FK-506不同之處在於其C-21上之烷基取代基)已自屋久導型吸水鏈黴菌(S.hygroscopicus yakushimnaensis
)分離。另一類似物FR-900525(由築波鏈黴菌產生)與FK-506不同之處在於用脯胺酸基團置換六氫煙鹼酸部分。與環孢素及FK-506相關之令人不滿意的負作用(諸如腎中毒)已導致不斷尋求具有改良之效率及安全性的免疫抑制化合物,包括局部有效但全身無效之免疫抑制劑(Luly,1995)。
雷帕黴素為一種藉由吸水鏈黴菌(Streptomyces hygroscopicus
)產生之大環三烯抗生素,發現其在活體外及活體內均具有抗真菌活性,尤其抗白色念珠菌(Candida albicans
)活性(C.Vezina等人J.Antibiot
.1975,28,
721;S.N.Sehgal等人J.Antibiot.
1975,28,
727;H.A.Baker等人J.Antibiot
.1978,31,
539;美國專利第3,929,992號;及美國專利第3,993,749號)。
已顯示單獨(Surendra,1989)或與必醫你舒(picibanil)(Eng,1983)組合之雷帕黴素具有抗癌活性。1977年,亦顯示雷帕黴素在實驗過敏性腦脊髓炎模型(針對多發性硬化症之模型)、佐劑性關節炎模型(針對類風濕性關節炎之模型)中有效用作免疫抑制劑,且顯示其有效抑制類IgE抗體之形成(Martel等人,1977)。
亦已在FASEB,
1989,3,
3411中揭示雷帕黴素之免疫抑制作用,因為其能延長組織不相容之齧齒動物中器官移植物之存活時間(Morris及Meiser,1989)。雷帕黴素抑制T細胞活化之能力藉由M.Strauch(FASEB,
1989,3,
3411)揭示。先前已回顧雷帕黴素之此等及其他生物效應(Morris,1992)。
已顯示雷帕黴素減少動物模型中新生血管內膜增生且減少人類中再狹窄率。已公開顯示雷帕黴素亦展現消炎作用之證據,此係支持其作為治療類風濕性關節炎之藥劑之選擇的特徵。因為,認為細胞增殖及發炎係氣球血管成形術及支架置放後形成再狹窄損害之引發因子,所以已提出雷帕黴素及其類似物以供預防再狹窄。
已顯示雷帕黴素之單酯及雙酯衍生物(在位置31及42上之酯化)適用作抗真菌劑(Rakhit,1982年,美國專利第4,316,885號)及雷帕黴素之水溶性前藥(Stella,1987,U.S.Patent No.4,650,803)。
雷帕黴素及30-去甲氧基雷帕黴素之醱酵及純化已描述於文獻(C.Vezina等人J.Antibiot.
(Tokyo),1975,28
(10),721;S.N.Sehgal等人,J.Antibiot.
(Tokyo),1975,28(10),
727;1983,36(4),
351;N.L.Paiva等人J.Natural Products,
1991,54
(1),167-177)中。
已嘗試對雷帕黴素之進行大量化學改質。此等包括製備雷帕黴素之單酯及雙酯衍生物(Caufield,1992)、雷帕黴素之27-肟(Failli,1992a)、雷帕黴素之42-側氧基類似物(Caufield,1991)、雙環雷帕黴素(Kao,1992a)、雷帕黴素二聚體(Kao,1992b)、雷帕黴素之矽烷基醚(Failli,1992b)及芳基磺酸酯及胺基磺酸酯(Failli,1993)。近來,雷帕黴素以其天然產生對映異構形式合成(Hayward等人,1993;Nicolaou等人,1993;Romo等人,1993)。
已知如FK-506之雷帕黴素結合FKBP-12(Siekierka,J.J.;Hung,S.H.Y.;Poe,M.;Lin,C.S.;Sigal,N.H.Nature,
1989,341,
755-757;Harding,M.W.;Galat,A.;Uehling,D.E.;Schreiber,S.L.Nature
1989,341,
758-760;Dumont,F.J.;Melino,M.R.;Staruch,M.J.;Koprak,S.L.;Fischer,P.A.;Sigal,N.H.J.Immunol
.1990,144,
1418-1424;Bierer,B.E.;Schreiber,S.L.;Burakoff,S.J.Eur.J.Immunol
.1991,21,
439-445;Fretz,H.;Albers,M.W.;Galat,A.;Standaert,R.F.;Lane,W.S.;Burakoff,S.J.;Bierer,B.E.;Schreiber,S.L.J.Am.Chem.Soc.
1991,113,
1409-1411)。亦顯示雷帕黴素/FKBP-12錯合物結合另一蛋白質m-TOR,該蛋白質不同於鈣調神經磷酸酶(FK-506/FKBP-12錯合物抑制之蛋白質)(Brown,E.J.;Albers,M.W.;Shin,T.B.;Ichikawa,K;Keith,C.T.;Lane,W.S.;Schreiber,S.L.Nature
1994,369,
756-758;Sabatini,D.M.;Erdjument-Bromage,H.;Lui,M.;Tempest,P.;Snyder,S.H.Cell,
1994,78,35-43)。
已使用其他藥物來對抗非所要之細胞增殖。此等藥物之例示性實例為紫杉醇。作為自太平洋紅豆杉(Pacific Yew)、短葉紅豆杉(Taxus brevifolia
)提取之錯合生物鹼的紫杉醇穩定在細胞***中為關鍵的細胞骨骼組份(微管蛋白,微管之基本組份),因此預防細胞增殖(Miller及Ojima,2001)。
在20世紀70年代,Andreas Gruentzig研發經皮穿刺腔內冠狀動脈成形術(PTCA)。首個犬科動物冠狀動脈擴張在1975年9月24日實施;次年,展示PTCA用途之研究在美國心臟協會年會上呈現。此後不久,在Zurich(Switzerland)研究第一名人類患者,接著在San Francisco及New York研究第一名美國人類患者。關於治療患有阻塞性冠狀動脈疾病之患者,雖然此程序改變介入性心臟病學之實施,但此程序未提供長期解決方案。患者僅接收與血管閉塞相關之胸痛的暫時消除;常常需要重複程序。確定再狹窄損害之存在嚴重限制該新穎程序之使用。在20世紀80年代後期,引入支架以保持血管成形術後血管開放。支架術涉及當今所實施之血管成形術的90%。在引入支架前,再狹窄率自用氣球血管成形術治療之患者的30-50%變化。支架術之引入導致結果之進一步改良,其中再狹窄率為15-30%。支架術後,再狹窄損害主要由新生血管內膜增生引起,新生血管內膜增生與動脈粥樣硬化疾病在時間過程及組織病理學外觀上顯著不同。再狹窄為經損壞之冠狀動脈壁的復原過程,其中新生血管內膜組織顯著碰撞血管內腔。血管短距放射治療似乎有效防止支架下再狹窄損害。然而,放射具有實用性及費用之限制,且留有關於安全性及耐久性之問題。
藉由將再狹窄降低至少50%,介入性裝置群體所做出之製造且評估藥物溶離(elute)支架之主要努力已達成初始目標。然而,仍然需要經改良之局部藥物傳遞裝置,例如經藥物浸漬之聚合物塗佈的支架,其為預防及治療再狹窄提供安全及有效工具。舉例而言,兩種市售單種藥物溶離支架減少再狹窄且改良患者結果,但其未消除再狹窄或免於不利安全問題。患者及尤其處於危險中之患者(包括糖尿病患者,具有小血管及具有急性冠狀動脈症候群之患者)可獲益於局部藥物傳遞裝置(諸如具有經改良之能力的支架)。
已知包括藥物組合之藥物傳遞裝置。然而,此項技術似乎未教示局部投藥(例如自支架溶離)之尤其有效藥物組合。舉例而言及如下更多討論,Falotico教示一種經EVA-PBMA聚合物塗佈之支架,其包括雷帕黴素/***(dexamethasone)組合,該支架在減少新生血管面積、狹窄面積百分比及發炎分數上遠沒有傳遞單獨雷帕黴素或單獨***之支架有效。
在一態樣中,本發明之實施例係針對具有支撐結構(能載運至少一醫藥學上可接受之載劑或賦形劑)之藥物傳遞系統及具有紫杉烷或其衍生物、前藥或鹽及第二藥物或其衍生物、前藥或其鹽之治療組合物,其中與對照系統相比,當系統植入受檢者之血管內腔中時新生血管內膜增生之形成減少。受檢者可為(例如)人類或豬。太平洋紫杉醇:第二藥物之重量比率r為10:0.01r0.01:10,且在某些狀況下,r=1:10。藥物傳遞系統可包括一支架,且可包括第三或更多藥物或其他治療物質(包括生物製劑)。其他治療物質包括(但不限於)抗增生劑、抗血小板藥、類固醇及非類固醇消炎藥、抗血脂劑、抗血栓形成劑、溶解血栓劑。受檢者可為哺乳動物,包括(但不限於)人類及豬。
本發明之實施例之另一目標係針對提供用於治療或抑制血管中新生血管內膜增生之藥物控制釋放傳遞的系統。系統包括太平洋紫杉醇或其鹽、前藥或衍生物及第二藥物或其鹽、前藥或衍生物,其中太平洋紫杉醇補充第二藥物之活性,且其中第二藥物補充太平洋紫杉醇之活性。太平洋紫杉醇:第二藥物之重量比率r為10:0.01r0.01:10,且在某些狀況下,r=1:10。藥物傳遞系統可包括一支架,且可包括第三或更多藥物或其他治療物質(包括生物製劑)。其他治療物質包括(但不限於)抗增生劑、抗血小板藥、類固醇及非類固醇消炎藥、抗血脂劑、抗血栓形成劑、溶解血栓劑。受檢者可為哺乳動物,包括(但不限於)人類及豬。
本發明之實施例的另一目標係針對包括太平洋紫杉醇或其鹽、前藥或衍生物及第二藥物或其鹽或衍生物之醫藥組合物,其中若在一醫療裝置上將組合物投予受檢者之血管中,則其中太平洋紫杉醇:第二藥物之重量比率r為10:0.01r0.01:10,且其中與對照系統相比,當系統植入受檢者之血管內腔中時新生血管內膜增生之形成減少。比率可為r=1:10,且調配物進一步與一醫藥裝置相關聯,包括一支架或一經塗佈之支架。受檢者可為哺乳動物,包括(但不限於)人類及豬。在另一態樣中,本發明係針對藉由置放或投予任何所述之系統或組合物(包括太平洋紫杉醇或其鹽、前藥或衍生物及第二藥物或其鹽、前藥或衍生物,其中太平洋紫杉醇:第二藥物之重量比率r
為10:0.01r0.01:10)來治療受檢者之方法。
在另一態樣中,本發明係針對含有任何所述之系統或組合物(包括太平洋紫杉醇或其鹽、前藥或衍生物及第二藥物或其鹽、前藥或衍生物,其中太平洋紫杉醇:第二藥物之重量比率r
為10:0.01r0.01:10)的套組。
在另一態樣中,本發明係針對一藥物傳遞系統,其包括一包含表面上之塗層的支架,該塗層具有包括太平洋紫杉醇及第二藥物或其衍生物、前藥或鹽之治療組合物,其中當與對照藥物傳遞系統相比時新生血管內膜增生減少10%,且其中太平洋紫杉醇:第二藥物之重量比率r
為10:0.01r0.01:10。比率r可為r=1:10。
在本發明之所有態樣中,第二藥物可為雷帕黴素、雷帕黴素類似物及雷帕黴素之鹽、前藥或衍生物。
如本文所用之術語"前藥"係指在活體內(例如)藉由在血液中水解迅速轉化成上式之母體化合物的化合物。詳盡討論由Higuchi及Stella(Higuchi及Stella,1987;Roche,1987)及Roche(Roche,1987)提供,兩者均以引用的方式併入本文。
如本文所用之術語"與...相關"係指可呈多種形式之化合物,該等形式包括(但不限於)混合、未混合、微球體、與塗層混合、與支撐結構混合。熟習此項技術者瞭解藥物、塗層/藥物及藥物/塗層/支撐結構之間相互作用的變化。
如本文所用之術語"醫藥學上可接受之前藥"係指本發明之實施例中之化合物的彼等前藥,其在合理醫學判斷之範疇內適用於與人類及低級哺乳動物接觸而無不適當毒性、刺激及過敏性反應,其與合理益處/危險比率成比例,且有效於其所要用途。其他實施例包括在C-31羥基上衍生之醫藥學上可接受之前藥。
如本文所用之術語"前藥酯"係指在生理學條件下經水解之若干形成酯之基團的任一者。前藥酯基之實例包括乙醯基、丙醯基、三甲基乙醯基、特戊醯氧甲基、乙醯氧甲基、酞基、甲氧基甲基、二氫茚基及其類似基團,以及自天然或非天然存在之胺基酸與本發明實施例之化合物的C-31羥基之偶合衍生的酯基。
R=R1
C(O)R2
R3
;R1
C(S)R2
R3
其中R1
=O、S R2
=無、O、N、S、各種烷基、烯基、炔基、雜環基、芳基R3
=無、各種烷基、烯基、炔基、雜環基、芳基烷基、烯基、炔基、雜環基、芳基可經取代或未經取代。
術語"支撐結構"意謂可包括或支撐醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的構架,該載劑或賦形劑可包括一或多種治療劑或物質,例如一或多種藥物及/或其他化合物。支撐結構通常由金屬或聚合材料形成。由聚合材料(包括生物可降解之聚合物)形成之可包括治療劑或物質之合適支撐結構包括(但不限於)均以引用的方式併入本文之美國專利第6,413,272及5,527,337號(Igaki,2002;Stack等人,1996)所揭示之彼等支撐結構。
如本文所用之術語"補充"係指組合之至少兩種藥物展現之行為,其中其各自醫藥活性自組合中獲益,例如具有附加活性;例如具有分開但有益之活性,此活性有助於哺乳動物中之全部所需藥理學作用;且其中組合藥物不有效減少彼此的生物活性。
"受檢者"意謂脊椎動物,其包括(但不限於)哺乳動物,包括猴、狗、貓、兔、牛、豬、山羊、綿羊、馬、大鼠、小鼠、豚鼠及人。
"治療物質"意謂當以合適劑量適當投予受檢者時對受檢者產生有益作用之任何物質。
雷帕黴素、雷帕黴素類似物或其衍生物或鹽係指雷帕黴素之所有類似物及衍生物及其鹽。實例包括他克莫司、1,2,3,4-四氫-雷帕黴素及其他,包括Skotnicki等人(Skotnicki等人,1994)描述之彼等(以引用的方式併入本文)。
包括(但不限於)實例中所說明之化合物的本發明化合物在哺乳動物(包括人類)中具有免疫調節活性。作為免疫抑制劑,本發明之實施例的化合物有用於治療及預防免疫調節疾病,該等疾病包括對器官或組織(包括心臟、腎、肝臟、骨髓、皮膚、角膜、肺、胰腺、小腸(intestinum tenue)、肢體、肌肉、神經、十二指腸、小腸(small-bowel)、胰島細胞及其類似物)之移植的抵抗;藉由骨髓移植引起之移植物抗宿主疾病;包括類風濕性關節炎、全身性紅斑性狼瘡症、橋本(Hashimoto)甲狀腺炎、多發性硬化症、重症肌無力、I型糖尿病、葡萄膜炎、過敏性腦脊髓炎、絲球體腎炎及其類似疾病之自體免疫疾病。其他用途包括治療及預防發炎性及過度增生皮膚疾病及免疫調節疾病之皮膚表現,包括牛皮癬、異位性皮膚炎、接觸性皮炎及其他濕疹性皮炎、脂溢性皮膚炎、扁平苔炎、天疱瘡、大皰性類天疱瘡、大皰性表皮鬆懈、風疹塊、血管性水腫、血管炎、紅斑、皮下嗜伊紅血球增多、紅斑性狼瘡、痤瘡及斑禿;包括乾燥性角膜結膜炎、春季結膜炎、與白塞氏(Behcet)病相關之葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、圓錐形角膜、角膜上皮營養不良、角膜白斑及眼天疱瘡之各種眼病(自體調節及其他)。此外,包括哮喘(例如支氣管哮喘、過敏性哮喘、內源性哮喘、外源性哮喘及粉塵性哮喘)、尤其慢性或頑固性哮喘(例如遲發型哮喘及氣管過度反應)、支氣管炎、過敏性鼻炎及其類似疾病之可逆阻塞性氣管疾病為本發明之化合物的目標。黏膜及血管之發炎包括胃潰瘍、缺血性疾病及血栓症引起之血管損壞。此外,包括內膜平滑肌細胞增生、再狹窄及血管形成(尤其以下生物學上或機械上調節之血管損傷後)之過度增生血管疾病可藉由本發明之化合物來治療或預防。
本文所述之化合物或藥物可施加至經聚合化合物塗佈之支架。將化合物或藥物併入支架之聚合物塗層可藉由以下步驟來進行:將經聚合物塗佈之支架浸入包括化合物或藥物之溶液,歷時足夠時間(諸如五分鐘);且接著(諸如)藉助於空氣乾燥來乾燥經塗佈之支架,歷時足夠時間(諸如30分鐘)。可使用施加治療物質之其他方法,包括噴霧。接著可藉由自氣球導管佈署或經由自身擴張之支架將包括化合物或藥物之經聚合物塗佈的支架傳遞至冠狀動脈血管。可用於將本發明之藥物引至維管結構的除支架外之其他裝置包括(但不限於)移植物、導管及氣球。此外,可用於代替本發明之藥物的其他化合物或藥物包括(但不限於)A-94507及SDZ RAD(又名依維莫司(Everolimus))。
用於經聚合物塗佈之支架的本文所述之化合物可與其他藥劑組合使用。在與本發明之化合物組合下最有效預防再狹窄之該等藥劑可分成抗增生劑、抗血小板藥、消炎藥、抗血栓形成劑及溶解血栓劑之種類。此等種類可進行再分。例如,抗增生劑可為抗有絲***的。抗有絲***劑抑制或影響細胞***,藉此使通常涉及細胞***之過程不發生。抗有絲***劑之一子類包括長春花生物鹼。長春花生物鹼之代表性實例包括(但不限於)長春新鹼、太平洋紫杉醇、依託泊苷(etoposide)、諾考達唑(nocodazole)、靛玉紅及蒽環黴素衍生物(諸如道諾黴素(daunorubicin)、柔紅黴素(daunomycin)及普卡黴素(plicamycin))。抗有絲***劑之其他子類包括抗有絲***烷基化劑,諸如牛磺莫司汀(tauromustine)、波呋莫司汀(bofumustine)及福莫司汀(fotemustine),及抗有絲***代謝物,諸如甲胺喋呤(methotrexate)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、5-溴脫氧尿苷、6-氮雜胞嘧啶核苷及阿糖胞苷(cytarabine)。抗有絲***烷基化劑藉由共價修飾DNA、RNA或蛋白質藉此抑制DNA複製、RNA轉錄、RNA轉譯、蛋白質合成或前述之組合來影響細胞***。
抗有絲***劑之實例包括(但不限於)太平洋紫杉醇。如本文所用之太平洋紫杉醇包括生物鹼自身及其天然存在形式及衍生物,以及其合成及半合成形式。
抗血小板藥為治療實體,其藉由(1)抑制血小板黏至表面、通常為凝血酶原表面,(2)抑制血小板之凝集,(3)抑制血小板之活化,或(4)前述之組合起作用。血小板之活化為藉此使血小板自靜止狀態轉變成其中血小板經歷藉由與凝血酶原表面接觸而誘發之大量形態學改變之狀態的過程。此等改變包括血小板形狀上之改變,伴隨偽足之形成(結合膜受體)及諸如ADP及血小板因子4之小分子及蛋白質的分泌。充當血小板黏著抑制劑之抗血小板藥包括(但不限於)埃替非巴肽(eptifibatide)、替羅昔隆(tirofiban)、抑制結合gpIIbIIIa或αvβ3之基於RGD(Arg-Gly-Asp)之肽、阻斷結合gpIIaIIIb或αvβ3之抗體、抗P選擇素抗體、抗E選擇素之抗體、阻斷P選擇素或E選擇素結合其各自配位基之化合物、乳清酸及抗溫韋伯氏(von Willebrand)因子抗體。抑制ADP調節之血小板凝集之藥劑包括(但不限於)帝薩格林(disagregin)及西洛他唑(cilostazol)。
亦可使用消炎藥。此等消炎藥之實例包括(但不限於)潑尼松(prednisone)、***、氫化可體松(hydrocortisone)、***、曲安西龍(triamcinolone)、莫美他松(mometasone)、氟替卡松(fluticasone)、氯倍他索(clobetasol)及非類固醇消炎藥,諸如乙醯胺苯酚、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、阿達木單抗(adalimumab)及舒林酸(sulindac)。花生四烯酸酯代謝物***環素或***環素類似物為血管活性抗增生劑之實例。此等試劑之其他實例包括阻斷細胞激素活性或抑制細胞激素或趨化激素結合同類受體以抑制藉由細胞激素或趨化激素轉換之發炎前信號的彼等試劑。此等試劑之代表性實例包括(但不限於)抗IL1、抗IL2、抗IL3、抗IL4、抗IL8、抗IL15、抗IL18、抗MCP1、抗CCR2、抗GM-GSF及抗TNF之抗體。
抗血栓形成劑包括可在凝聚路徑中之任何階段介入之化學及生物學實體。特定實體之實例包括(但不限於)抑制因子Xa活性之小分子。此外,可直接或間接抑制FXa及凝血酶之類肝素型劑,諸如肝素、硫酸乙醯肝素、低分子量肝素(諸如具有商標Clivarin之化合物)及合成寡醣(諸如具有商標Arixtra之化合物)。亦包括直接凝血酶抑制劑,諸如美加拉群(melagatran)、希美加曲(ximelagatran)、阿加曲班(argatroban)、伊諾加群(inogatran),及凝血酶之苯Phe-Pro-Arg血纖維蛋白原基質之結合點的肽模擬物。另一種可傳遞之抗血栓形成劑為因子VII/VIIa抑制劑,諸如抗因子VII/VIIa抗體、rNAPc2,及組織因子途徑抑制劑(TFPI)。
溶解血栓劑可定義為幫助降解血栓塊(凝塊)之試劑,其亦可用作輔助劑,此係因為溶解凝塊之行為有助於分散陷入血栓之血纖維基質內的血小板。溶解血栓劑之代表性實例包括(但不限於)尿激酶或重組尿激酶、前尿激酶或重組前尿激酶、組織血漿素原活化劑或其重組形式及鏈球激酶。
可與本發明之化合物組合使用之其他藥物為細胞毒性藥,諸如細胞凋亡誘導劑(諸如TGF)及拓撲異構酶抑制劑,包括10-羥基喜樹鹼、伊立替康(irinotecan)及阿黴素(doxorubicin)。可與本發明之化合物組合使用之其他種類藥物為抑制細胞去分化之藥物及抑制細胞生長之藥物。
可與本發明之化合物組合使用之其他劑包括抗血脂劑(諸如非諾倍特)、基質金屬蛋白酶抑制劑(諸如巴替米特)、內皮素A受體之拮抗劑(諸如達如森坦)及αvβ3整合素受體拮抗劑。
本發明之實施例進一步包括第三治療藥物或物質。當利用第二藥物及/或第三治療藥物時,其包括(但不限於)抗增生劑、抗血小板藥、消炎藥、抗血脂劑、抗血栓形成劑、溶解血栓劑、其鹽、前藥及衍生物或其任何組合。當第二藥物及/或第三治療藥物為糖皮類固醇時,其包括(但不限於)甲潑尼龍(methylprednisolone)、潑尼龍(prednisolone)、潑尼松(prednisone)、曲安西龍(triamcinolone)、***(dexamethasone)、莫美他松(mometasone)、倍氯美松(beclomethasone)、環索奈德(ciclesonide)、貝帝奈德(bedesonide)、曲安西龍(triamcinolone)、氯倍他索(clobetasol)、氟尼縮松(flunisolide)、氯替潑諾(loteprednol)、布***(budesonide)、氟替卡松(fluticasone)、其鹽、前藥及衍生物或其任何組合。當第二藥物及/或第三治療藥物為類固醇激素時,其包括(但不限於)***及其鹽、前藥及衍生物或其任何組合。在實施例中,第二藥物及/或第三治療藥物可為減小發炎細胞激素活性之小分子及生物製劑。當第二藥物及/或第三治療藥物利用抗細胞激素治療劑時,其選自由(但不限於)抗TNFα治療劑、阿達木單抗、抗MCP-1治療劑、CCR2受體拮抗劑、抗IL-18治療劑、抗IL-1治療劑及其鹽、前藥及衍生物或其任何組合組成之群。當該第二藥物及/或第三治療藥物利用抗增生劑時,其包括(但不限於)烷基化劑,包括環磷醯胺、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulfan)、卡氮芥(carmustine)及洛莫司汀(lomustine);抗代謝物,包括甲胺喋呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、巰基嘌呤及噴司他汀;長春生物鹼,包括長春鹼及長春新鹼;抗生素,包括阿黴素、博來黴素(bleomycin)及絲裂黴素(mitomycin);抗增生劑,包括順鉑、丙卡巴肼(procarbazine)、依託泊苷(etoposide)及替尼泊甙;其鹽、前藥及衍生物或其任何組合。當第二藥物及/或第三治療藥物利用抗血小板藥時,其包括(但不限於)糖蛋白IIB/IIIA抑制劑,包括阿昔單抗、埃替非巴肽及替羅非班;腺苷再攝取抑制劑,包括雙嘧達莫(dipyridamole);ADP抑制劑,包括氯吡格雷(clopidogrel)及噻氯匹定(ticlopidine);環氧合酶抑制劑,包括乙醯基柳酸、磷酸二酯酶抑制劑,包括西洛他唑;其鹽、前藥及衍生物或其任何組合。當第二藥物及/或第三治療藥物利用消炎藥時,其包括(但不限於)類固醇,包括***、氫化可體松、氟替卡松、氯倍他索、莫美他松及***;及非類固醇消炎藥,包括乙醯胺苯酚、布洛芬、萘普生、舒林酸、吡羅西康(piroxicam)、甲滅酸(mefenamic acid);抑制細胞激素或趨化激素結合受體以抑制發炎前信號之彼等消炎藥,包括IL-1、IL-2、IL-8、IL-15、IL-18及TNF之抗體;其鹽、前藥及衍生物或其任何組合。當第二藥物及/或第三治療藥物利用抗血栓形成劑時,其包括(但不限於)肝素,包括未分開之肝素及低分子量肝素,包括克裏夫肝素(clivarin)、達肝素(dalteparin)、依諾肝素(enoxaparin)、那曲肝素(nadroparin)及亭紮肝素(tinzaparin);直接凝血酶抑制劑,包括阿加曲班、水蛭素、黑魯洛(hirulog)、黑魯根(hirugen);其鹽、前藥及衍生物或其任何組合。當第二藥物及/或第三治療藥物利用抗血脂劑時,其係選自由下列各物組成之群:煙鹼酸、普羅布可(probucol)、HMG CoA還原酶抑制劑(包括美伐他汀、洛伐他汀、斯伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀)、纖維酸衍生物(包括非諾倍特、安妥明(clofibrate)、吉非羅齊(gemfibrozil))、降脂劑(包括其鹽、前藥及衍生物)或其任何組合。當第二藥物及/或第三治療藥物利用溶解血栓劑時,其包括(但不限於)鏈球激激、尿激酶、前尿激酶、組織血漿素原活化劑(包括阿替普酶(alteplase)、瑞替普酶(reteplase)、替奈普酶(tenectaplase))、其鹽、前藥及衍生物或其任何組合。
當用於本發明中時,塗層可包含其中治療劑(亦即藥物)實質上可溶或有效分散之任何聚合材料。塗層之目的係充當治療劑之控制釋放媒劑或充當在損傷部位傳遞之治療劑的貯器。塗層可為聚合的,且可進一步為親水性、疏水性、生物可降解或生物不可降解的。用於聚合塗層之材料可選自由下列各物組成之群:聚羧酸、纖維素聚合物、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、順丁烯二酸酐聚合物、聚醯胺、聚乙烯醇、聚氧化乙烯、葡糖胺聚糖、多醣、聚酯、聚胺基甲酸酯、聚矽氧、聚原酸酯、聚酸酐、聚碳酸酯、聚丙烯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚己酸內酯、聚羥基丁酸酯戊酸酯、聚丙烯醯胺、聚醚及前述聚合物之混合物及共聚物。自聚合分散液(包括聚胺基甲酸酯分散液(BAYHYDROL等)及丙烯酸乳膠分散液)製備之塗層亦可伴隨本發明之治療劑使用。
可用於本發明之生物可降解聚合物包括包括以下各物之聚合物:聚(L-乳酸)、聚(DL-乳酸)、聚己酸內酯、聚(羥基丁酸酯)、聚乙交酯、聚(迪塞諾恩)(diaxanone)、聚(羥基戊酸酯)、聚原酸酯、共聚物(包括聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚羥基(丁酸酯-共-戊酸酯)、聚乙交酯-共-三亞甲基碳酸酯)、聚酸酐、聚磷酸酯、聚磷酸酯-胺基甲酸酯、聚胺基酸、聚氰基丙烯酸酯、生物分子(包括血纖維、血纖維蛋白原、纖維素、澱粉、膠原蛋白及玻尿酸)及前述聚合物之混合物。適用於本發明之生物穩定材料包括包括以下聚合物之聚合物:聚胺基甲酸酯、聚矽氧、聚酯、聚烯烴、聚醯胺、聚己內醯胺、聚醯亞胺、聚氯乙烯、聚乙烯甲基醚、聚乙烯醇、丙烯酸聚合物及共聚物、聚丙烯腈、烯系單體與烯烴之聚苯乙烯共聚物(包括苯乙烯丙烯腈共聚物、甲基丙烯酸伸乙基甲酯共聚物、乙酸伸乙基乙烯基酯)、聚醚、人棉、纖維素類(包括醋酸纖維素、硝酸纖維素、丙酸纖維素等)、聚對二甲苯及其衍生物及前述聚合物之混合物及共聚物。
在一些實施例中,聚合物包括(但不限於)聚(丙烯酸酯)(諸如聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸正丙酯)、聚(甲基丙烯酸異丙酯)、聚(甲基丙烯酸異丁酯)、聚(甲基丙烯酸第二丁酯)、聚(甲基丙烯酸正丁酯)、聚(甲基丙烯酸2-乙基己基酯)、聚(甲基丙烯酸正己酯)、聚(甲基丙烯酸環己酯)、聚(甲基丙烯酸正己酯)、聚(甲基丙烯酸異冰片基酯)及聚(甲基丙烯酸三甲基環己酯))、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸乙酯)、聚(丙烯酸正丙酯)、聚(丙烯酸異丙酯)、聚(丙烯酸正丁酯)、聚(丙烯酸異丁酯)、聚(丙烯酸第二丁基酯)、聚(丙烯酸戊酯)、聚(丙烯酸正己酯)、聚(丙烯酸環己酯)及任何衍生物、類似物、同系物、同源物、鹽、共聚物及其組合。
在一些實施例中,聚合物包括(但不限於)聚(酯胺基甲酸酯)、聚(醚胺基甲酸酯)、聚(脲胺基甲酸酯)、聚(胺基甲酸酯)、聚矽氧、氟聚矽氧、聚(酯)、聚(乙烯)、聚(丙烯)、聚(烯烴)、聚(異丁烯)之共聚物、苯乙烯與異丁烯之三嵌段共聚物、苯乙烯與乙烯/丁烯之三嵌段共聚物、苯乙烯與丁二烯之三嵌段共聚物、乙烯-α烯烴之共聚物、鹵化乙烯聚合物及共聚物(諸如聚(乙烯氯)及聚(乙烯氟))、聚(鹵化亞乙烯)(諸如聚(氯亞乙烯)及聚(氟亞乙烯))、聚(亞乙烯氟-共-六氟丙烯)、聚(四氟乙烯)、聚(四氟乙烯-共-氯三氟乙烯)、聚(乙烯基醚)(諸如聚(乙烯甲基醚))、聚(丙烯腈)、聚(乙烯基酮)、聚(乙烯芳族化合物)(諸如聚(苯乙烯))、聚(乙烯基酯)(諸如聚(乙酸乙烯基酯))、烯系單體與烯烴之共聚物(諸如甲基丙烯酸之共聚物、丙烯酸之共聚物、N-乙烯吡咯啶酮之共聚物、聚(乙烯基醇)、聚(乙烯-共-乙烯基醇)(EVAL)、聚(氰基丙烯酸酯)、聚(順丁烯二酸酐)及順丁烯二酸酐之共聚物、丙烯腈-苯乙烯之共聚物、ABS樹脂及乙烯-乙酸乙烯基酯之共聚物)及任何衍生物、類似物、同系物、同源物、鹽、共聚物及其組合。
在一些實施例中,聚合物包括(但不限於)聚(醯胺)(諸如耐綸(Nylon)66及聚(己內醯胺))、醇酸樹脂、聚(碳酸酯)、聚(碸)、聚(甲醛)、聚(醯亞胺)、聚(酯醯胺)、聚(醚)(包括聚(烷二醇),諸如聚(乙二醇)及聚(丙二醇))、環氧樹脂、人棉、人棉-三乙酸酯、生物分子(諸如血纖維、血纖維蛋白原、澱粉、聚(胺基酸)、肽、蛋白質、明膠、硫酸軟骨膠、硫酸皮膚素(D-葡糖醛酸或L-艾杜糖醛酸與N-乙醯基-D-半乳胺糖之共聚物)、膠原蛋白、玻尿酸及葡糖胺聚糖)、其他聚醣(諸如聚(N-乙醯基葡糖胺)、甲殼素、聚葡萄胺糖、纖維素、醋酸纖維素、丁酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、賽璐芬(cellophane)、硝酸纖維素、丙酸纖維素、纖維素醚及羧甲基纖維素)及任何衍生物、類似物、同系物、同源物、鹽、共聚物及其組合。
可用於本發明之另一聚合物為聚(MPCw
:LAMx
:HPMAy
:TSMAz
),其中w、x、y及z代表用於製備聚合物之饋料中的單體之莫耳比率,且MPC代表單元2-甲基丙烯醯基氧基乙基磷醯膽鹼,LMA代表單元甲基丙烯酸月桂酯,HPMA代表單元甲基丙烯酸2-羥丙基酯,且TSMA代表單元甲基丙烯酸3-三甲氧基矽烷基丙酯。可使用經藥物浸漬之支架來保持先前由血栓及/或動脈粥樣硬化斑閉塞之冠狀動脈的開放。抗增生劑之傳遞減少支架下再狹窄率。可用於本發明之聚合物包括兩性離子聚合物,該兩性離子聚合物包括磷醯膽鹼單元。
其他可治療病狀包括(但不限於)缺血性腸病、發炎性腸病、壞死性小腸結腸炎、腸炎/過敏症(包括乳糜泄、直腸炎、嗜酸性胃腸炎、肥大細胞增多症、克羅恩氏(Crohn)症及潰瘍性結腸炎)、神經病(包括多發性肌炎、格林-巴利(Guillain-Barre)綜合症、梅尼埃(Meniere)病、多神經炎、多發性神經炎、單神經炎及神經根病變)、內分泌疾病(包括甲狀腺機能亢進症及巴賽杜氏(Basedow)病)、血液疾病(包括純紅細胞再生障礙性貧血、再生不全性貧血、低形成型貧血、特發性血小板減少性紫斑、自體免疫溶血性貧血、顆粒性球缺乏症、惡性貧血、巨紅血球貧血及紅細胞發生不全)、骨骼疾病(包括骨質疏鬆症)、呼吸道疾病(包括肉狀瘤病、纖維性肺及特發性間質性肺炎)、皮膚病(包括皮肌炎、尋常白斑病、尋常魚鱗癬、光過敏敏感性及皮膚T細胞淋巴瘤)、循環疾病(包括動脈硬化症、動脈粥樣硬化、大動脈炎症候群、結節性多動脈炎及非炎性心肌病)、膠原病(包括硬皮病、韋格納(Wegener)肉芽腫及斯耶格倫(Sjogren)綜合症)、肥胖症、嗜酸性筋膜炎、牙周病(包括齒齦、齒根膜、牙槽骨及牙骨質之損傷)、腎病症候群(包括絲球體腎炎)、雄性型禿頭症或禿發早衰(藉由預防脫髮或提供生髮及/或促進生髮及頭髮生長)、肌肉萎縮症、膿皮病及斯拉瑞氏(Sezary)綜合征、艾迪生(Addison)病、活性氧調節之疾病(例如器官損傷,包括器官(包括心臟、肝臟、腎及消化道)缺血再灌注損傷(其在保護、移植時發生)或缺血性疾病(例如血栓症及心肌梗塞))、腸道疾病(包括內毒素-休克、偽膜性大腸炎及藥物或放射物引起之大腸炎)、腎病(包括缺血性急性腎功能不全及慢性腎功能不全)、肺病(包括肺-氧或藥物(帕柔考特(paracort)及博來黴素)引起之毒素病、肺癌及肺氣腫)、眼病(包括白內障、鐵質沈積症、色素性視網膜炎、老年性黃斑變性、玻璃體結疤及角膜鹼燒傷)、皮膚炎(包括多形紅斑、線性IgA大孢皮炎及水泥皮膚炎)及其他,包括齒齦炎、牙周炎、膿毒症、胰腺炎、藉由環境污染(例如空氣污染)、年老、致癌作用、癌轉移及低氣壓病引起之疾病,藉由組織胺或白三烯-C4
釋放引起之疾病,***(包括腸道、血管或神經***以及影響口腔、皮膚、眼睛、陰門、關節、附睾、肺、腎等之***)。此外,本發明之化合物適用於治療及預防肝病,包括免疫原性疾病(例如慢性自體免疫肝病,包括自體免疫肝炎、原發性膽汁性肝硬化及硬化性膽管炎)、部分肝切除術、急性肝壞死(例如藉由毒素、病毒性肝炎、休克或缺氧症引起之壞死)、B-病毒性肝炎、非A/非B肝炎、硬化症(包括酒精性肝硬化)及肝衰竭(包括爆發性肝衰竭、遲發作型肝衰竭及"慢性急性"肝衰竭(慢性肝病上之急性肝衰竭)),且此外由於此等化合物對患者可能採用之藥物的主要化學療效、抗病毒作用、消炎作用及強心作用之擴大具有潛在有用活性故其適用於多種疾病。
本發明之化合物治療增生疾病之能力可根據先前在Bunchman ET及CA Brookshire,Transplantation Proceed.23
967-968(1991);Yamagishi等人,Biochem.Biophys.Res.Comm.191 840-846(1993);及Shichiri等人,J.Clin.Invest.87
1867-1871(1991)中所述之方法來證明。增生疾病包括平滑肌增生、系統性硬化症、肝硬化、成人呼吸窘迫症候群、特發性心肌病、紅斑性狼瘡、糖尿病性視網膜病變或其他視網膜病變、牛皮癬、硬皮病、***增生、心臟增生、動脈損傷或血管之其他病理性狹窄後的再狹窄。此外,此等化合物拮抗對一些生長因子之細胞反應,且因此擁有抗血管生成特性,此使得其成為控制或逆轉某些瘤生長以及肺、肝及腎之纖維化疾病的有用藥劑。
本發明之實施例的含水液體組合物尤其有用於治療及預防各種眼病,包括自體免疫疾病(包括(例如)圓錐形角膜、角膜炎、角膜上皮營養不良、角膜白斑、莫仁氏(Mooren)潰瘍、鞏膜炎及葛瑞夫茲氏(Graves)眼病變)及角膜移植排斥。
當用於以上或其他治療時,治療有效量之本發明之實施例的化合物之一可以純形式使用,或以醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥形式(若該等形式存在)使用。或者,化合物可作為包括相關化合物與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑組合的醫藥組合物來投藥。短語"治療有效量"之本發明化合物意謂治療病症足夠量之化合物,其以可應用於任何醫藥治療之合理益處/危險比率。然而,應瞭解本發明之實施例的化合物及組合物之每日總用量藉由主治醫師在合理醫學判斷範疇內來決定。針對任何特定患者之特定治療有效劑量視大量因素而定,該等因素包括所治療之病症及病症之嚴重程度,所使用之特定化合物的活性,所使用之特定組合物,患者年齡、體重、整體健康、性別及飲食,投藥時間、投藥途徑及所使用之特定化合物的***速率,治療持續時間,與所使用之特定化合物組合或一致之藥物,及醫學技術中熟知之類似因素。舉例而言,以低於達成所要治療效果所需量之量開始化合物之劑量且逐漸增加劑量直至達成所要效果完全在此項技術內。
投予人類或低等動物之本發明實施例中的化合物之每日總劑量可自每天約0.01至約10 mg/kg變化。為達成口服投藥之目的,劑量可在每天約0.001至約3 mg/kg之範圍內。為達成自支架局部傳遞之目的,患者接收之每日劑量視支架長度而定。舉例而言,15 mm冠狀動脈支架可包括自約1至約600 mg變化之量的藥物,且可經自若干小時至若干週變化之時間傳遞藥物。若需要,為達投藥之目的,有效每日劑量可分成多次劑量,因此,單劑量組合物可包括該等量或其約數以組成每日劑量。針對局部投藥,熟習此項技術者可使用本發明且劑量視施加部位而定。
在本發明之範疇內,極靈活地提供負載藥物之合適聚合物層。舉例而言,在與所關注化合物相關之治療範圍參數內(通常在治療有效與毒性之間的程度),組合使用之化合物的比率可相對於彼此變化。舉例而言,一實施例具有90:10之總藥物:聚合物比率,其中組合中之藥物比率可為1:1。因此,本發明之傳遞宙塔莫司/***組合之支架可包括在具有5 mcg/mm PC外塗層之PC聚合物層內的10 mcg/mm宙塔莫司及10 mcg/mm***。然而,總藥物:聚合物比率可較低,例如40:60或更少。藥物總量之上限視若干因素而定,該等因素包括所選藥物在所選聚合物中之可混合性、藥物/聚合物之混合物的穩定性(例如殺菌相容性)及混合物之物理性質(例如流動性/可處理性、彈性、脆性、黏度(在支架桿之間不形成網或橋)、塗層厚度(實質上增加支架概況或引起分層或破裂或難以捲曲))。本發明之實施例包括間隔約60-80微米之支架桿,此表明藥物/聚合物/聚合物外塗層之厚度上限為約30微米;然而對如彼處所述之藥物傳遞而言,可利用任何支架尺寸、桿尺寸及空間間隔及/或支架結構。在實施例中,治療量之莫司藥物包括宙塔莫司或依維莫司,且為每毫米支架至少1 μg。在其他實施例中,第二藥物為糖皮類固醇。當實施例中利用第二藥物時,此第二藥物為***且治療量為每毫米支架至少0.5 μg。
期望外塗層厚度(若使用外塗層)不應不適當地阻礙藥物之釋放動力學。外塗層亦可用一或多種藥物負載,該(等)藥物可相同或不同於負載基礎藥物之聚合物層中的藥物。
一般而言,組合用於本發明之藥物不負面影響組合中之其他藥物的所要活性。所提出之用於組合中之藥物可具有補充活性或作用機制。因此,所提出之組合中之一種藥物不應抑制所要活性,例如另一藥物之抗增生活性。任何藥物亦不應引起或增強另一藥物之降解。然而,由於(例如)在殺菌期間降解,所以看似不合適之藥物實際上由於另一藥物之相互作用可為有用。因此,觀測到在單獨使用時在EtO殺菌期間降解之***在與宙塔莫司組合時可成功使用,此係因為宙塔莫司之疏水性。此外,已觀測到宙塔莫司減少***之溶離速率,如申請者同在申請中之美國專利申請案第10/796,423號[代理人案號7047US01]中所述。
本發明之實施例的醫藥組合物包含化合物及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑,其可經口、經直腸、非經腸、經腦池、***內、腹膜內、局部(如藉由粉末、軟膏、滴液或皮膚貼)、頰向(如口服或鼻部噴霧)或局部(如在置於如在氣球導管中之維管結構內的支架中)投藥或傳遞至心包空間或傳遞至心肌內或上。短語"醫藥學上可接受之載劑"意謂無毒性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、密封材料或任何類型之調配助劑。如本文所用之術語"非經腸"係指除口服以外之所有模式投藥,其包括(但不限於)靜脈內、動脈內、肌肉內、腹膜內、胸骨內、皮下及關節內注射、點滴、經皮及置放(諸如在維管結構內)。
用於非經腸注射之本發明之醫藥組合物包含醫藥學上可接受之無菌含水或非水溶液、分散液、懸浮液、奈米粒子懸浮液或乳液以及用於在即將使用前重組成無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。合適含水及非水載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括水、乙醇、多元醇(包括甘油、丙二醇、聚乙二醇及其類似物)、羧甲基纖維素及其合適混合物、植物油(包括橄欖油)及可注射有機酯(包括油酸乙酯)。合適流動性可(例如)藉由使用包括卵磷脂之塗層材料、藉由在分散液之狀況下保持所需粒徑及藉由使用界面活性劑來保持。
此等組合物亦可包括佐劑,諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。預防微生物作用可藉由包括各種抗菌劑及抗真菌劑(例如對氧苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸及其類似物)來確保。亦需要包括等張劑,包括糖、氯化鈉及其類似物。可注射醫藥形式之延長吸收可藉由包括延長吸收之試劑(包括單硬脂酸鋁及明膠)來產生。
在一些狀況中,為延長藥物效果,需要減慢藥物自皮下或肌肉內注射之吸收。此可藉由使用具有不良水溶解性之結晶或非晶形材料之液體懸浮液來達成。隨後,藥物之吸收速率視其溶解速率而定,繼而溶解速率可視晶體尺寸及結晶形式而定。或者,非經腸投藥之藥物形式之延遲吸收藉由將藥物溶於或懸浮於油狀媒劑中來達成。
可注射儲槽形式藉由在生物可降解聚合物(包括聚丙交酯-聚乙交酯)中形成藥物之微膠囊基質來製成。視藥物與聚合物之比率及所用特定聚合物之性質而定,可控制藥物釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。亦藉由以與身體組織相容之脂質體或微乳液誘捕藥物來製備儲槽式可注射調配物。
(例如)藉由經由保留細菌之過濾器過濾或藉由將殺菌劑以在即將使用前可溶於或分散於無菌水或其他無菌可注射介質之無菌固體組合物形式併入,可將可注射調配物殺菌。
口服投藥之固體劑型包括膠囊、錠劑、藥丸、粉劑及顆粒。在該等固體劑型中,活性化合物與至少一惰性、醫藥學上可接受之賦形劑或載劑(包括檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或a)填充劑或展劑(包括澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸)、(b)黏合劑(諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及***膠)、c)保濕劑(包括甘油)、d)崩解劑(包括瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉)、e)溶液延遲劑(包括石蠟)、f)吸收促進劑(包括四級胺化合物)、g)濕潤劑(諸如十六烷醇及單硬脂酸甘油脂)、h)吸附劑(包括高嶺土及膨潤土)及i)潤滑劑(包括滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉及其混合物)混合。在膠囊、錠劑及藥丸之狀況下,劑型亦可包含緩衝劑。
類似類型之固體組合物亦可用作呈軟、半固體及硬填充之明膠膠囊或液體填充之膠囊狀(使用諸如乳糖及高分子量之聚乙二醇及其類似物的賦形劑)之填充劑。
可製備用於口服投藥之具有包括腸衣及醫藥調配技術中熟知之其他塗層的塗層及外殼之固體劑型(不限於錠劑、糖衣藥丸、膠囊、藥丸及顆粒)。其可視情況含有乳白劑且亦可為僅(或優先)在腸道之特定部分視情況以延長方式釋放活性成分的組合物。可使用之包埋組合物之實例包括聚合材料及蠟。彼等包括藥物之包埋組合物可置於包括支架、移植物、導管及氣球之醫療裝置上。
活性組合物亦可呈微膠囊形式,若適當,其具有一或多種上文所述之賦形劑。
口服投藥之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酒劑。液體劑型除活性化合物外可包括通常用於此項技術中之惰性稀釋劑,諸如水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑,包括乙基醇、異丙基醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(尤其為棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀釋劑外,口服組合物亦可包括佐劑,該等佐劑包括濕潤劑、乳化及懸浮劑、甜味劑、調味劑及香味劑。
除了活性化合物以外,懸浮液可包括懸浮劑,諸如乙氧基化異硬脂醯基醇、聚氧乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇之酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂及黃耆膠及其混合物。
局部投藥包括投藥至皮膚(包括眼睛的表面)。局部用於皮膚上之組合物亦包括軟膏、乳膏、洗劑及凝膠。如為治療眼睛之免疫調節病狀(包括自體免疫疾病、過敏性或發炎性病狀及角膜移植),局部投藥之另一形式為投藥至眼睛。本發明化合物可在醫藥學上可接受之眼用媒劑中傳遞,使得化合物保持與眼睛表面接觸足夠時間,以使化合物穿透眼睛之角膜及內部區域,例如前房、後房、玻璃狀體、水狀液、玻璃狀液、角膜、虹膜/睫狀體、晶狀體、脈絡膜/視網膜及鞏膜。醫藥學上可接受之眼用媒劑可(例如)為軟膏、植物油或封入膠囊之物質。
用於黏膜投藥之組合物(尤其用於吸入者)可製備成可經加壓或不經加壓之乾粉劑。在不經加壓之粉末組合物中,呈細粉形式之活性成分可與較大尺寸的醫藥學上可接受之惰性載劑(包含具有(例如)直徑長達100微米之尺寸的微粒)混合使用。合適的惰性載劑包括糖,包括乳糖。令人期望地,至少95重量%之活性成分微粒是具有0.01至10微米範圍內的有效粒徑。在直腸或***之經黏膜投藥中,調配物包括栓劑或保留灌腸劑,其可藉由將本發明化合物與包括可可油、聚乙二醇或栓劑蠟之合適非刺激性賦形劑或載劑(其在室溫下為固體但在體溫下為液體及因此可在直腸或***腔中熔融,並且釋放出活性化合物)混合來製備。
或者,組合物可經加壓,並且包括壓縮氣體(包括氮)或液化氣體推進劑。液化推進劑介質及實際上總組合物係為活性成分不會溶解在其中至任何實質程度。經加壓之組合物亦可包括表面活性劑。表面活性劑可為液體或固體非離子表面活性劑,或可為固體陰離子表面活性劑。在其他實施例中,固體陰離子表面活化劑之用途為鈉鹽形式。
本發明之實施例的化合物亦可以脂質體之形式投藥。如此項技術中已知,脂質體一般自磷脂或其他脂質物質獲得。脂質體藉由分散於含水介質中之單或多薄片層水合液狀晶體來形成。可使用能形成脂質體之任何無毒性、生理學上可接受且可代謝之脂質。除本發明之化合物外,呈脂質體形式之組合物實施例可包括穩定劑、防腐劑、賦形劑及其類似物。實施例中之脂質為天然及合成之磷脂及磷脂醯膽鹼(卵磷脂)。形成脂質體之方法在此項技術中已知。例如參見Prescott編,Methods in Cell Biology
.第XIV卷,Academic Press,New York,N.Y.(1976),第33頁以及下列等。
本發明之實施例的化合物亦可與一或多種全身性免疫抑制劑共同投藥。在本發明之範疇內的免疫抑制劑包括(但不限於)IMURAN之硫唑嘌呤鈉、布喹特林(brequinar)鈉、SPANIDIN胍立莫司(gusperimus)三鹽酸鹽(亦稱作去氧史帕胍淋(deoxyspergualin))、咪唑立寶(mizoribine)(亦稱作布累迪寧(bredinin))、CELLCEPT之黴酚酸嘛啉乙酯、NEORAL之環孢素A(亦在商標SANDIMMUNE下購得之環孢素A之不同調配物)、PROGRAF他克莫司(tacrolimus)(亦稱作FK-506)、西羅莫司(sirolimus)及RAPAMUNE之依維莫司、來氟米特(leflunomide)(亦稱作HWA-486)、糖皮質激素(包括潑尼龍及其衍生物)、抗體治療劑(包括orthoclone(OKT3))及Zenapax、白血病治療劑及抗胸腺細胞球蛋白(包括兔抗胸腺細胞球蛋白(thymoglobulin))。
實施例
在本發明之一實施例中,為下式之化合物:
在本發明之另一實施例中,為下式之化合物:
本發明之化合物的製備
連同以下說明製備本發明化合物之方法的合成流程,更好理解本發明之實施例的化合物及方法。
本發明之化合物可藉由多種合成途徑製備。一代表性方法顯示於流程1中。
如流程1中所示,雷帕黴素之C-42羥基轉化成三氟甲磺酸酯或氟磺酸酯離去基,產生A。在非親核性受阻鹼(包括2,6-二甲基吡啶、二異丙基乙胺)存在下用四唑置換離去基,產生異構體B及C,異構體B及C藉由急驟柱層析法分離及純化。
合成方法藉由參考以下實例可更好理解前述內容,該等實例說明製備本發明之化合物的方法且不意欲限制如隨附申請專利範圍中所定義之本發明的範疇。
在氮氣氛下於-78℃下將雷帕黴素(100 mg,0.11 mmol)於二氯甲烷(0.6 mL)中之溶液依次用2,6-二甲基吡啶(53 μL,0.46 mmol,4.3當量)及三氟甲烷磺酸酐(37 μL,0.22 mmol)處理,且此後攪拌15分鐘,溫至室溫且經由具有二***之矽膠(6 mL)襯墊溶離。將包括三氟甲磺酸酯之溶離份彙聚且濃縮以產生呈琥珀色發泡體之指定化合物。
將實例1A
於乙酸異丙酯中之溶液(0.3 mL)依次用二異丙基乙胺(87 mL,0.5 mmol)及1H-四唑(35 mg,0.5 mmol)處理,且此後攪拌18小時。使此混合物在水(10 mL)與醚(10 mL)之間分溶。將有機物用鹽水(10 mL)及無水(Na2
SO4
)洗滌。濃縮有機物產生黏性黃色固體,其藉由用己烷(10 mL)、己烷:醚(4:1(10 mL)、3:1(10 mL)、2:1(10 mL)、1:1(10 mL))、醚(30 mL)、己烷:丙酮(1:1(30mL))溶離之矽膠層析法來純化。將異構體之一者收集於醚溶離份中。
MS(ESI)m/e 966(M)-
自實例1B
中使用己烷:丙酮(1:1)移動相收集層析柱之較慢移動帶產生指定化合物。
MS(ESI)m/e 966(M)-
比較本發明實施例之化合物與雷帕黴素及兩種雷帕黴素類似物的免疫抑制活性:40-表-N-[2'-吡啶酮]-雷帕黴素及40-表-N-[4'-吡啶酮]-雷帕黴素,兩者均揭示於(Or等人,1996)中。使用(Kino等人,1987)所描述之人類混合淋巴細胞反應(MLR)檢定來測定活性。如表1所示,檢定結果證明在奈莫耳濃度下本發明之化合物為有效免疫調節劑。
根據石蟹獼猴(每組n=3)中單次2.5 mg/kg靜脈內劑量,特徵化實例1及實例2
之藥物動力學行為。將各化合物製備為20%乙醇:30%丙二醇:2%十六醇聚氧乙烯醚EL:48%右旋醣5%於水媒劑中之2.5 mg/mL溶液。將1 mL/kg靜脈內劑量慢速(約1-2分鐘)注射入猴之隱靜脈中。在給藥前及在給藥後0.1(僅靜脈內)、0.25、0.5、1、1.5、2、4、6、9、12、24及30小時自各動物之股動脈或靜脈獲得血樣。將經EDTA保護之樣品充分混合且萃取以進行後續分析。
將血液之等分試樣(1.0 mL)用包括內標之水中20%甲醇(0.5 mL)溶血。將經溶解之樣品用乙酸乙酯與己烷(1:1(v/v),6.0 mL)之混合物萃取。伴隨室溫下之氮流,將有機層蒸發至乾燥。將樣品復水於甲醇:水(1:1,150 μL)中。伴隨UV偵測,使用逆相HPLC將標題化合物(50 μL注射)自污染物中分離。整個流程中將樣品低溫(4℃)保持。在HPLC上將來自各研究之所有樣品作為單批料分析。
使用Sciex MacQuanT M
軟體來測定實例1
、實例2
及內標之曲線下面積(AUC)量測。使用比率與理論濃度之關係曲線的最小平方線性回歸,自錐形血液標準之峰面積比率(母藥物/內標)獲得校正曲線。在標準曲線之範圍上,(該等方法對兩化合物而言均為線性,相關性大於0.99),其中所估計之定量限制為0.1 ng/mL。最大血液濃度(Cm a x
)及達到最大血液濃度之時間(Tm a x
)直接自所觀測之血液濃度-時間資料讀取。將血液濃度資料遞交給使用CSTRIP之多指數曲線裝置以獲得藥物動力學參數之評估。使用NONLIN84進一步定義所評估之參數。使用針對血液-時間曲線之線性梯形規則來計算給藥後自0至t小時(最後可量測血液濃度之時間點)之血液濃度-時間曲線下面積(AUC0 - t
)。外推至無限之剩餘面積測定為最終所量測之血液濃度(Ct
)除以終端消除速率常數(β),且加上AUC0 - t
以產生曲線下總面積(AUC0 - t
)。
如圖1及表2
中所示,當與雷帕黴素比較時,實例1及實例2
均具有令人驚奇之實質上更短的終端消除半衰期(t1 / 2
)。因此,僅本發明之化合物提供足夠效率(表1
)及更短消除半衰期(表2
)。
當使用植入血管中之支架共投予太平洋紫杉醇與第二藥物(包括雷帕黴素、類似物或衍生物)時,太平洋紫杉醇:第二藥物重量比率r為使一藥物之活性不削弱其他藥物之活性(亦即干涉)且共投藥之總作用為附加的且有時為協同作用之比率。太平洋紫杉醇:第二藥物之有用比率大於約7:10,或約7:10r0.01:10,或約7:10r0.1:10,及或約r=1:10。
當施加在一可植入醫療裝置(包括植入血管之支架)上時,治療物質之典型劑量為0.01 μg/mm至100 μg/mm。通常,太平洋紫杉醇最大值藉由聚合物、藥物及製造裝置之方法來指示。而其他劑量有效且有用,當太平洋紫杉醇、第二藥物施加至支架時,典型劑量為0.01 μg/mm至20 μg/mm或0.1 μg/mm至15 μg/mm及/或1 μg/mm至10 μg/mm。然而,只要太平洋紫杉醇:第二藥物比率保持在約7:10r0.01:10或約7:10r0.1:10及/或r=1:10內且不顯著危及生物安全性,則可使用任何給藥方案。
在本發明之範疇內,極靈活地提供合適負載藥物之聚合物層。舉例而言,在與所關注藥物相關之治療範圍參數內(程度通常在治療有效與毒性之間),組合使用之藥物的比率彼此相對變化。舉例而言,一實施例具有90:10之總藥物:聚合物比率,其中組合中之藥物比率可為1:1。因此,傳遞太平洋紫杉醇/第二藥物組合之支架可包括具有5 μg/mm PC外塗層之PC聚合物層內的10 μg/mm太平洋紫杉醇及10 μg/mm第二藥物。然而,總藥物:聚合物比率可較低,例如為40:60或更少。藥物總量之上限視若干因素而定,該等因素包括所選藥物在所選聚合物中之可混合性、藥物/聚合物混合物之穩定性(例如殺菌相容性)及混合物之物理特性(例如流動性/可處理性、彈性、脆性、黏度(在支架桿之間不形成網或橋)、塗層厚度(實質上增加支架概況或引起分層或破裂或難以捲曲))。本發明之實施例包括間隔約60-80微米之支架桿,此表明藥物/聚合物/聚合物外塗層之厚度上限為約30微米;然而對本文所述之藥物傳遞而言,可利用任何支架尺寸、桿尺寸及空間間隔及/或支架結構。期望外塗層厚度(若使用外塗層)不應不當地阻礙藥物之釋放動力學。外塗層亦可用一或多種藥物負載,該(等)藥物可相同或不同於負載基礎藥物之聚合物層中之藥物。
一般而言,組合用於本發明之藥物不負面影響組合中之其他藥物之所要活性。因此,所提出之組合中之一藥物不應抑制所要活性,例如另一藥物之抗增生活性。任一藥物亦不應引起或增強另一藥物之降解。然而,由於(例如)在殺菌期間降解而看似不合適之藥物實際上由於另一藥物之相互作用可另外為有用的。因此,觀測到單獨之在EtO殺菌期間降解之***在與宙塔莫司組合時可成功使用,此係因為宙塔莫司具有疏水性。此外,已觀測到宙塔莫司減少***之溶離速率,如申請者同在申請中之美國專利申請案第10/796,423號[代理人案號7047US01]中所述。
將此測試用於測定雙藥物對新生血管內膜增生及內皮化之影響。測試使用技術上公認之豬冠狀動脈過度延伸模型(Schwartz,R.S.,Restenosis and the proportional neointimal response to coronary artery injury:results in a porcine model.J Am Coll Cardiol
.1992年2月;19(2):267-274)且通常進行約2-8週。通常實驗構築體包括至少一支架對照,其除改變單個變量(包括治療物質或聚合物)外完全類似於實驗支架。
在一實例中,在各豬中用一測試支架各植入兩個主要冠狀動脈,且用一對照支架植入第三主要冠狀動脈。額外對照組為植入三個對照支架之豬,在主要冠狀動脈中各植入一個。支架應為相同尺寸,或盡可能相近。
使用標準技術植入支架。在研究結束時,對動物實施安樂死,且移除心臟、洗滌及使用標準組織防腐技術(包括福馬林(formalin)、甲醛等)固定。將經展伸之血管切除,繼而滲透及***合適培養基(包括甲基丙烯酸甲酯(MMA)、石蠟或低溫培養基)中以切片。分割所有含有經展伸之血管之段從而獲得提供資訊之部分:(例如)三個支架內之部分及兩個對照部分。通常在每一程度上採用連續薄部分(約5 μm)且染色以目測細胞及組織(例如蘇木精及曙紅(HE)及Masson's Verhoeff Elastin(MVE))。使用影像分析系統或其他技術公認之形態學資料收集及量化方法來評估及評價切片。針對新生血管內膜面積、新生血管內膜厚度及狹窄面積百分比來評價資料。
此實例之目的在於測定雷帕黴素類似物對含有支架之豬冠狀動脈中之新生血管內膜形成之影響。此實例說明當雷帕黴素類似物宙塔莫司自生物相容性BiodiviYsio PC冠狀動脈支架混合且傳遞時其有利影響豬冠狀動脈中新生血管內膜增生及內腔尺寸。此發現表明若適當應用於人類中,則藉由限制新生血管內膜增生,宙塔莫司自醫療裝置之傳遞為實質臨床有益。
藥劑宙塔莫司為雷帕黴素類似物。在此實例中所提出之研究經設計以評估雷帕黴素類似物宙塔莫司減少豬冠狀動脈支架模型中新生血管內膜增生之能力。在此模型中宙塔莫司之效率表明在經皮之血管再形成後宙塔莫司在支架中限制且治療冠狀動脈及血管再狹窄之臨床潛力。使用家豬,此係因為此模型似乎產生與其它研究(該等研究尋求在人類受檢者中限制新生血管內膜增生)可比之結果。
實例測試自置於幼年農場豬中之冠狀動脈支架溶離之宙塔莫司,且與對照支架比較此等結果。對照支架為無藥物塗佈之聚合物。重要的係聚合物自身實質程度上絕不刺激新生血管內膜增生。因為經溶離之藥物消失,所以對聚合物之發炎反應可想像地導致遲"趕上現象",其中再狹窄過程未停止,但代以減緩。此現象導致人類受檢者之後其資料中之再狹窄。
將支架植入各豬中之兩血管中。用於此模型中之豬一般為2-4個月大且重30-40 Kg。因此藉由視覺上評估通常支架:動脈比率在1.1-1.2,將兩冠狀動脈支架植入各豬中。始於程序開始之日,給豬口服阿司匹靈(aspirin)(每日325 mg)且在其剩餘過程繼續。藉助於肌肉內注射接著靜脈內克他命(ketamine)(30 mg/kg)及甲苯噻嗪(3 mg/kg)達成全身麻醉。在誘發時,肌肉內投藥包括阿托品(atropine)(1 mg)及福露西林(flocillin)(1 g)之額外藥物。在支架術程序期間,投予10000單位肝素之動脈快速注射。
藉由減少右外頸動脈且置放8F外鞘來進入動脈。在程序後,以無膽固醇或其他特別補充之正常飲食來飼養動物。
使用具有3.0 mm之標的血管目標尺寸的BiodivYsio支架。參見圖2
。隨機分配每隻豬之兩冠狀動脈來佈署支架。支架為藥物溶離支架(聚合物加藥物之支架)或僅經聚合物塗佈之支架(僅聚合物之支架)。藉助於標準導管及線傳遞支架。歷時少於30秒,使支架氣球膨脹至合適尺寸。
各豬具有置於分離冠狀動脈中之僅聚合物之支架及聚合物加藥物之支架,使得各豬具有一藥物支架及一對照支架。
選擇20隻豬總量的樣品尺寸以偵測在0.95之功率及β 0.02下0.12 mm之新生血管內膜厚度上的突出差異,其中標準差為0.15 mm。
為進行組織病理學檢查及量化,在28天對動物實施安樂死。自灌注泵系統移除心臟後,移除左心房附屬物以進入近側冠狀動脈。解剖具有損傷之冠狀動脈段,使無心外膜。分離含有損傷之段,藉此在每一末端使足夠組織含有未涉及之血管。將長度各粗略為2.5 cm之前述段包埋且藉助於標準塑料包埋技術處理。接著處理組織且用蘇木精-曙紅及elastic-van Gieson技術來染色。
使用低及高功率光學顯微鏡法以藉助於校正標線及連接於使用經校正之分析軟體的電腦之數位顯微系統在顯微圖之平面上進行長度量測。
藉由經校正之數位顯微法來量測血管損傷之嚴重程度及新生血管內膜反應。熟習此項技術者熟知內彈性薄層完整性之重要性。由於與新生血管內膜厚度緊密相關,所以已證實具有支架之血管中的組織病理學損傷分數。此分數與損傷深度相關且如下:
針對各支架部分之所有支架桿評估損傷之定量量測。亦使用經校正之數位影像在各支架桿點量測新生血管內膜厚度。亦量測內腔面積、在內彈性薄層下所含面積及在外彈性薄層內之面積。
中部支架段用於量測、分析及比較。亦記錄關於近側及遠側段之資料(且資料包含於此報導之資料部分)。
進行成對t測試以比較穿過僅聚合物之支架(對照組)與聚合物加藥物之支架(治療組)的變量。在此研究中,預定時間點前無動物死亡。
表3
顯示所用豬及動脈。在表3
中,LCX意謂左冠狀動脈之旋支,LAD意謂左前降支冠狀動脈,且RCA意謂右冠狀動脈。
表4展示關於各支架(包括近側段、中部段及遠側段)之平均損失及新生血管內膜厚度的所有資料之概述結果。表4亦展示如藉由內彈性薄層(IEL)及外彈性薄層(EEL)量測之內腔尺寸、狹窄百分比及動脈尺寸。
在測試組(聚合物加藥物之支架)或對照組(僅聚合物之支架)內之近側段、中部段或遠側段,新生血管內膜面積或厚度未存在統計學上顯著差異。此觀測與先前研究非常一致,因此允許僅使用中部段來進行測試裝置(聚合物加藥物之支架)與對照裝置(僅聚合物之支架)之統計學比較。表5
展示跨越測試組及對照組之統計學t-檢定比較。在新生血管內膜厚度、新生血管血管面積、內腔尺寸及百分比內腔狹窄上存在統計學上顯著之差異,藥物溶離支架明顯有利。相比之下,關於平均損傷分數、外彈性薄層或內彈性薄層面積,在測試組(聚合物加藥物之支架)與對照組(僅聚合物之支架)之間不存在統計學上顯著之差異。
觀測且定量在經展伸之段的近側及遠側之參考動脈。此等血管在所有狀況下看似正常,在對照組(僅聚合物之支架)及測試組(聚合物加藥物之支架)中均未損傷。參見圖3A及3B。以下資料顯示對照組中之支架與測試組中之支架之間在尺寸上不存在統計學上顯著差異。
資料證明關於效率之形態量測存在統計上顯著之差異,偏愛溶離宙塔莫司之支架。本發明之支架導致較低新生血管內膜面積、較低新生血管內膜厚度及更大內腔面積。在測試組(聚合物加藥物之支架)及對照組(僅聚合物之支架)內,關於發炎或損傷參數不存在顯著差異。將對照組與測試組比較,在動脈尺寸(包括支架)上不存在顯著差異。此等最近發現表明在含有藥物之聚合物塗層之動脈重塑特徵上不存在顯著差異。
在聚合物加藥物之支架及僅聚合物之支架上發現至多輕微發炎。此發現表明甚至在無藥物負載下聚合物顯示良好生物相容性。其他研究展示當藥物自聚合物完全離去時,聚合物自身產生足夠發炎以引起新生血管內膜。此觀測可為造成臨床再狹窄晚期之遲趕上現象的原因。因為此實例中之聚合物未在冠狀動脈中引起發炎,所以在藥物耗盡後與聚合物相關之晚期問題不太可能。
總言之,自聚合物溶離化合物宙塔莫司之支架顯示在豬模型中當其置放於冠狀動脈中時新生血管內膜增生減少。
此實例之目的在於測定宙塔莫司藥物自經含有磷醯膽鹼側基之生物相容性聚合物塗佈的316L電拋光不銹鋼試片釋放之速率。
將自HPLC瓶之蓋子的橡膠隔片自瓶移除且置於玻璃瓶中使得"鐵氟龍(Teflon)"側朝上。此等隔片用作測試樣品之載體。測試樣品為先前經含有磷醯膽鹼側基之生物相容性聚合物(PC聚合物)塗佈之316L不銹鋼試片。冠狀動脈支架通常由316L不銹鋼製成且可用PC聚合物塗佈從而為負載藥物提供積存點。將用於模擬支架之經塗佈試片置於隔片上。藉由使用玻璃漢密爾頓(Hamilton)注射器,將宙塔莫司與乙醇之溶液(10 μL)施加至各試片表面。溶液含有溶解於100%乙醇(3.0 mL)中之宙塔莫司(30.6 mg)。在各施加之間用乙醇洗滌注射器。將玻璃瓶之帽鬆散地置於瓶上,藉此確保適當通風。使試片乾燥,歷時1.5小時之最小值。將十二個試片以此方式負載-將六個用於測定負載至裝置上之藥物平均量,且六個用於量測自裝置釋放藥物所需之時間。
為測定負載至試片上之宙塔莫司之總量,將試片自瓶移除且置於50/50乙腈/0.01 M磷酸鹽緩衝液(pH值6.0,5.0 mL)中。將試片置於5210 Branson音波處理器中處理一小時。接著將試片自溶液中移除,且藉由HPLC檢定溶液。
在以下各時間間隔-5、15、30及60分鐘,藉由將個別試片浸於pH值為6.0之0.01 M磷酸鹽緩衝液之新鮮等分試樣(10.0 mL)且自其移除來進行時間釋放研究。關於120、180、240、300、360分鐘之剩餘時間點,使用5.0 mL體積之緩衝液。為便於在藥物釋放期混合,將樣品置於低速Eberbach震盪器裝置上。在最後樣品之測試完成後,藉由HPLC檢定所有溶液等分試樣。
用具有以下配置之Hewlett Packard系列1100工具來進行HPLC分析:注射體積=100 μl獲得時間=40分鐘流動速率=1.0 ml/min柱溫=40℃波長=278 nm移動相=65%乙腈/35% H2
O柱=YMC ODS-A S5 μm,4.6 x 250 mm Part No.A12052546WT
以上實驗之結果顯示以下釋放資料(表6):
此實例之目的在於測定宙塔莫司自15 mm BiodivYsio藥物傳遞支架之負載及釋放。
為將支架用藥物負載,製備50 mg/mL之濃度下的宙塔莫司於乙醇中之溶液且將其分散於十二個瓶中。將經聚合物塗佈之十二個別支架置放在經設計以將支架固持於垂直位置之固定物上,且將支架垂直浸入藥物溶液中,歷時五分鐘。將支架及固定物自瓶移除,且藉由將支架與吸附材料接觸來吸去過量藥物溶液。接著以反向垂直位置,使支架在空氣中乾燥30分鐘。
將支架自固定物移除,且將各支架置於50/50乙腈/磷酸鹽緩衝液(pH值5.1,2.0 mL)中且音波處理一小時。將支架自溶液移除,且檢定溶液之藥物濃度,此允許計算支架上藥物的初始量。獨立顯示此方法以自支架塗層移除至少95%之藥物。支架平均包括120±9微克之藥物。
在個別瓶中將經藥物負載之支架置於固定物上且置於0.01 M磷酸鹽緩衝液中(pH=6.0,1.9 mL)中。將此等樣品置於低速Eberbach震盪器裝置上以提供前後攪動。為避免接近藥物在緩衝液中之飽和度,在以下點將支架週期性轉移至新鮮緩衝液瓶中:15、30、45、60、120、135、150、165、180、240、390分鐘。在所研究之藥物釋放期的末期,藉由HPLC來檢定溶解緩衝液瓶之藥物濃度。資料代表作為時間函數之藥物累積釋放%,其以表格形式顯示於下表7
中:
已展示雷帕黴素之四唑類似物宙塔莫司具有在豬冠狀動脈支架引起之損傷及(Robinson,KA,Dube,H.M.Efficacy Evaluation of zotarolimus Loaded Coronary Stents in Yucatan Miniswine-Preclinical Laboratory Study,09/20/2001及Schwartz,R.S.Efficacy Evaluation of a Rapamycin Analog(A-179578)。Delivered from the Biocompatibles BiodivYsio
PC Coronary Stents in Porcine Coronary Arteries,Technical Report,Mayo Clinic and Foundation,Rochester,MN.)在大鼠氣球血管成形術(Gregory,C.Summary of Study Evaluating Effects of zotarolimus in a Rat Model of Vascular Injury)模型中抗再狹窄之活性。此實例之目的在於評估逐步升高宙塔莫司在健康男性中的單次靜脈內(IV)劑量之安全性及藥物動力學(PK)。
目前,在100至900 μg之劑量範圍上靜脈內快速投予宙塔莫司後,研究在人體中第一次之研究、宙塔莫司之安全性及藥物動力學。靜脈內單次劑量投藥模擬活體內宙塔莫司自經藥物塗佈之支架的最快意外釋放。
此為單次逐步升高劑量、雙盲、隨機、安慰劑對照之1期單中心研究。將六十名健康成年男性分成100、300、500、700及900 μg之5 IV劑量組。受檢者之人口信息概述於表8
中。
隨機分配受檢者以在禁食情況下接收宙塔莫司之單次靜脈內劑量或匹配靜脈內安慰劑,如表9中所示之給藥圖解所示。
自前述較低劑量組評估安全性資料後投予更高劑量。將治療組分隔至少7天。由於安全性原因,將各治療組分成兩群六名受檢者,且一組之兩群之劑量分開至少1天。
在8名受檢者下,經3分鐘以快速IV投予劑量。在各劑量組中,4名受檢者接收宙塔莫司,且4名受檢者接收安慰劑。歷時168小時取樣宙塔莫司之血液濃度且使用具有0.20 ng/mL LOQ之LC-MS/MS量測。
在給藥前(0小時)及在研究第1天給藥後0.083(5 min)、0.25、0.5、1、2、4、8、12、16、24、36、48、72、96、120、144及168小時,藉由靜脈穿刺將7 mL血樣收集至包括依地酸(edetic acid)(EDTA)之真空收集管中。
使用經確認之液體/液體萃取HPLC串聯質譜檢測方法(LC-MS/MS)測定宙塔莫司之血液濃度。(Ji等人,2004)。使用0.3 mL血樣之宙塔莫司量化之下限為0.20 ng/mL。所有校正曲線具有大於或等於0.9923之測定係數(r2
)。
基於不利事件、身體檢查、生命徵象、ECG、注射點及實驗室測試評估來評估安全性。
使用非間隔方法來評估宙塔莫司之藥物動力學參數值。此等參數包括:給藥後5分鐘時之宙塔莫司濃度(C5
)、劑量標準化之C5
、消除速率常數(β)、半衰期(t1 / 2
)、自時刻0至最後可量測濃度之時刻血液濃度與時間之曲線下面積(AUC0 - 最 後
)、劑量標準化之AUC0 - 最 後
、外推至無限時刻之血液濃度與時間之曲線下面積(AUC0 - 無 限
)、劑量標準化之AUC0 - 無 限
、總清除率(CL)及分佈體積(Vdβ
)。
在宙塔莫司之靜脈內給藥後的平均血液濃度-時間曲線分別以線性比例及對數線性比例展現於圖4及5
中。
兩種療法之每一者投藥後,宙塔莫司之平均值±SD藥物動力學參數顯示於表10
中。
為研究劑量比例性及線性藥物動力學之問題,進行協方差分析(analysis of convariance;ANCOVA)。受檢者係以劑量水平分類,並以體重為共變量。所分析之變量包括β、Vdβ
、劑量標準化之C5
及劑量標準化之AUC0 - 最 後
與劑量標準化之AUC0 - 無 限
的對數。劑量恆定性的前提之初級檢定為關於對劑量之單調函數具有有效影響力之劑量水平作用之檢定。此外,在ANCOVA之構架內比較最高及最低劑量水平。
圖6
描述宙塔莫司Cm a x
、AUC0 - 最 後
及AUC0 - 無 限
與劑量所成之比例性。如此圖中可見,隨著劑量標準化之Cm a x
及AUC0 - 最 後
未觀測到統計學上顯著之單調趨勢,推論在此等參數中係與劑量成比例增加。針對宙塔莫司之劑量標準化AUC0 - 無 限
,則觀測到伴隨劑量之統計學上顯著的單調趨勢(p=0.0152)。然而,對所有組進行劑量標準化AUC0 - 無 限
之成對比較顯示僅100 μg劑量標準化之AUC0 - 無 限
統計學上顯著不同於900 μg及300 μg之劑量標準化AUC0 - 無 限
(分別p=0.0032及p=0.0316)。亦觀測到伴隨β之統計學上顯著單調趨勢。此偏差可能歸因於在100 μg劑量組下對β之輕微過度估計。平均宙塔莫司C5
(在5分鐘時之濃度)及AUC0 - 無 限
會隨著劑量成比例增加,如表11
中所示。
在所研究之劑量上平均半衰期在26.0-40.2 h之間變化,且在300-900 μg劑量範圍上無顯著不同。在所有劑量上宙塔莫司良好耐受,且未觀測到臨床上顯著身體檢查結果、生命徵象或實驗室量測值。
與宙塔莫司相關之最普通治療-緊急不利事件(藉由任一治療組中之兩名或兩名以上受檢者報導)為注射點反應及疼痛。
大部分不利事件在嚴重程度上為輕微的且自然地解決。
在此研究中無嚴重不利事件報導。
在研究期間,在身體檢查結果、生命徵象、臨床實驗室或ECG參數上未存在顯著臨床改變。
在100-900 μg劑量範圍上,關於C5
及AUC0 - 無 限
之IV宙塔莫司藥物動力學與劑量成比例。總體上,在100-900 μg劑量範圍上宙塔莫司之藥物動力學基本上為線性,如藉由C5
、AUC0 - 最 後
及AUC0 - 無 限
與劑量成比例增加所示。在未考慮安全性之情況下,投予高達900 μg之IV單次劑量。
在所研究之劑量範圍上,宙塔莫司之平均消除半衰期自26.0至40.2小時變化。分佈之平均清除率及體積分別自2.90至3.55 L/h及113至202 L變化。關於β及重大程度上關於Vdβ
,所觀測之自線性動力學之偏離歸因於對100 μg劑量組之β估計過度。
受檢者一般良好耐受100至900 μg之單次劑量的宙塔莫司。
設計本研究以評估多次給藥後宙塔莫司之藥物動力學且當將健康受檢者之全身暴露最大化時評估其安全性。主要目標為達成顯著高於自經塗佈之支架溶離之藥物之預期含量的宙塔莫司之總暴露。該研究調查在1期、多次劑量增加研究(在健康受檢者中連續14天之每一天多次靜脈內注射200、400及800 μg劑量後)中宙塔莫司之藥物動力學及安全性。
1期、多次逐步升高之劑量、雙盲、安慰劑對照之隨機研究。歷時連續14天,將宙塔莫司之60分鐘QD IV注射投藥平均分成3種每日一次(QD)療法(200、400或800 μg QD,其中每種療法16名活性及8名安慰劑)的72名受檢者。在第一次給藥後、在第10、11、12、13天給藥前經24小時收集血樣,及在第14天給藥後歷時168小時收集血樣。在第1、14、16、18及20天,經24小時收集尿樣。使用經確認LC/MS/MS方法測定血液及尿之宙塔莫司濃度。藉由間隔分析來測定藥物動力學參數。計算全天AUC0 - ∞
(包括所有14次給藥之自時間0至無限之血液濃度-時間曲線下面積)。估計劑量與時間-線性及穩固狀態之達成。測定尿中所消除之藥物的分數。
在此研究中登記72名一般健康之男性及女性受檢者。人口信息概述於表12
中。
如表13
中所示,在兩個不同點將受檢者隨機分成三組(組I、II及III)。在各組內,在兩研究點平等劃分受檢者,其中各點登記12名受檢者(8名受檢者:宙塔莫司,4名受檢者:安慰劑)。如下展現各劑量組內之給藥圖解:
+ 受檢者2112過早停止此研究;在研究第19天受檢者退出認可。
分別在研究第1天至第14天,對組I、II及III而言,受檢者在禁食情況下接收單次60分鐘每日(QD)200、400或800 μg宙塔莫司靜脈內注射或安慰劑之匹配靜脈內注射。經由連接至y點裝置之注射泵投予藥物,該注射泵亦經60分鐘注射125-150 mL之5%右旋糖水溶液(D5W)。繼而對該等組給藥,前一組之最後一次劑量與下一組之第一次劑量分隔至少7天,在此期間分析自前一組之安全性資料。劑量增加視較低劑量組之安全性分析而定。
將5-mL血樣收集在含EDTA鉀之試管中以評估在給藥前(0小時)及在研究第1天及第14天開始注射後0.25、0.5、1.0、1小時5分鐘、1.25、1.5、2、3、4、8、12、18及24小時之宙塔莫司濃度。在研究第14天開始注射後及在第10、11、12及13天給藥前36、48、72、96、120、144及168小時收集額外樣品。在研究第1、14、16、18及20天開始注射後經以下時間間隔將尿收集在無防腐劑之容器中:0至6、6至12、12至18及18至24小時。
使用經確認之液體/液體萃取HPLC串聯質譜檢測方法(LC-MS/MS)測定宙塔莫司之血液及尿濃度。使用0.3 mL血樣,宙塔莫司量化之下限為0.20 ng/mL,且使用0.3 mL尿樣,宙塔莫司量化之下限為0.50 ng/mL。
基於不利事件、身體檢查、生命徵象、ECG、注射點及實驗室測試評估來評估安全性。
藉由具有第一級消除之三間隔開放模型描述所有受檢者之宙塔莫司血液濃度-時間資料。在所研究之療法上,平均間隔藥物動力學參數之範圍為:CL 4.0-4.6 L/h;V1
11.3-13.1 L;Vs s
92.5-118.0 L及終端消除t1 / 2
24.7-31.0 h。在所研究之療法上,在第1天及第14天,宙塔莫司藥物動力學與劑量線性一致。藥物動力學模型同時符合第1天及第14天之資料,此指示時間-線性藥物動力學。所研究之療法的全天AUC0 - ∞
自677-2395 ng.hr/mL變化。在給藥後24小時內在尿中回收平均0.1%之宙塔莫司劑量。
使用間隔分析,對個別受檢者評估宙塔莫司之藥物動力學參數值。對各個別受檢者同時模擬來自研究第1天之第一次給藥、研究第14天之最後一次給藥及研究第10天、第11天、第12天及第13天之最低濃度的資料。所測定之參數為:中間間隔之體積(V1
)、終端消除速率常數(γ)、清除率(CL)、在穩定狀態下之分佈體積(Vs s
)、半衰期(t1 / 2
)、最大濃度(Cm a x
)、最大濃度之時間(Tm a x
)、第14天之血液濃度與時間之曲線下面積(AUCτ
)及對應劑量標準化之Cm a x
及AUCτ
。使用各個別受檢者之最佳模型來預測經14天之時間個別受檢者之濃度-時間曲線以評估研究持續期間之慢性暴露,亦即Cm a x
及全天AUC0 - ∞
(考慮研究中所有14次劑量,自0至無限的所預測之血液濃度-時間曲線下面積)。
為評估研究第14天劑量之劑量比例性,對劑量標準化之Cm a x
、劑量標準化之AUC及終端消除速率常數進行協方差分析(ANCOVA)。中心及劑量為因子,且體重為公變量。為解決是否達到穩定狀態之問題,以中心及劑量水平作為因子,對研究第10-14天之劑量標準化之劑量前濃度進行重複量測分析。
藉由具有第一級消除之三間隔開放模型描述所有受檢者之宙塔莫司血液濃度-時間資料。第1天、第14天及第1至14天之宙塔莫司的平均血液濃度展現於圖7
中。宙塔莫司之藥物動力學參數之平均值±SD展現於表14
中。
因為在所研究之療法上未觀測到所觀測之診斷曲線與所預測之診斷曲線之偏差,所以在所研究之劑量療法上間隔藥物動力學參數之範圍非常狹窄且在所研究之劑量療法上未觀測到第二參數上之有意義趨勢;在所研究之劑量療法上,推斷宙塔莫司之劑量線性。
下圖描述第14天宙塔莫司Cm a x
及AUC0 - 2 4 h
與劑量所成比例。圖8a、8b及8c
展示在第1天、第14天及第1-14天分別200、400及800 μg QD劑量組之平均宙塔莫司血液濃度-時間曲線。針對各劑量組,模型充分描述第1天及第14天及其間之天的資料,如圖9
中例證(符合800 μg QD劑量組資料之平均觀測及預測血液濃度與時間曲線之實例)。經第1天至第14天藉由假設線性動力學之3間隔模型所觀測之宙塔莫司濃度-時間資料之極佳符合說明宙塔莫司展示時間恆定清除率。
如圖9
所示,在研究第10-14天之劑量標準化給藥前濃度中未觀測到統計學差異。
200、400及800 μg QD劑量組之Cm a x
中值分別為11.4、22.1及38.9 ng/mL。對應之全天AUC0 - ∞
中值分別為677、1438及2395 ng.h/mL。
對800 μg QD劑量組計算尿中所消除之宙塔莫司劑量之分數。在第1天及第14天之24小時內在尿中平均回收約0.1%之宙塔莫司。
與宙塔莫司相關之最普通治療-緊急不利事件為疼痛、頭痛、注射點反應、乾皮病、腹痛、腹瀉及皮疹。大部分不利事件在嚴重程度上為輕微的且自然解決。在此研究中無嚴重不利事件報導。特定而言,無受檢者顯示免疫抑制、QTc延遲或臨床上顯著不利事件之任何臨床或生化證據。
在所研究之劑量療法上,當連續14天靜脈內投藥時,宙塔莫司藥物動力學與劑量成比例且隨時間恆定。
宙塔莫司之QD給藥之穩定狀態於第10天達到,在該天量測第一最低樣品。
因為每天約0.1%之劑量作為未改變藥物在尿中***,所以腎***並非宙塔莫司消除之主要途徑。
當連續14天以多次劑量200、400及800 μg時,宙塔莫司一般良好耐受。
進行實驗以研究當組合投藥時宙塔莫司(ABT-578)與太平洋紫杉醇之間的相互作用。使用活體外增生檢定來測定太平洋紫杉醇及宙塔莫司對人類冠狀動脈平滑肌(hCaSMC)及內皮細胞(hCaEC)中抗增生活性之影響。血管平滑肌細胞之增生及移至血管新生血管內膜為再狹窄損害中可見之特徵病理反應(Lafont及Libby,1998)。結果,特定量測候選抗再狹窄化合物對人類冠狀動脈平滑肌及內皮細胞之抗增生活性的活體外檢定預測活體內潛在抗狹窄活性。
如藉由活體外氚併入檢定所量測,削弱生長因子調節之人類冠狀動脈平滑肌細胞(hCaSMC)增殖之化合物或化合物之組合為候選抗再狹窄劑。氚併入檢定為測定細胞數及增生之精確及靈敏方法。使用此檢定來測定在單獨情況下顯示抗增生活性之藥劑在組合中是否亦顯示類似活性。此外,顯示低效抗增生活性之藥劑在組合投藥時可阻斷更有效抗增生劑之活性。他克莫司對宙塔莫司之抗增生活性之削弱為此影響之明顯實例(圖10A
)。為測定宙塔莫司與太平洋紫杉醇之組合的潛在抗再狹窄活性,在各化合物及組合存在下量測hCaSMC之增生。
太平洋紫杉醇干涉微管解聚作用,在S期阻斷細胞進程(Schiff及Horwitz,1980)。類似於雷帕黴素,宙塔莫司經由mTOR抑制來阻斷週期素依賴型激酶且在G1-S期抑制細胞週期進程(Marx等人,1995;Sehgal,1998;Sehgal,2003)。
為測定太平洋紫杉醇是否削弱或增大宙塔莫司之活性,測定單獨太平洋紫杉醇及宙塔莫司及太平洋紫杉醇與宙塔莫司之組合對生長因子所誘發之增生的影響。針對相加性,使用等效線圖法及組合指數分析來分析資料。等效線圖為劑量對之笛卡爾(Cartesian)曲線,其在組合下產生特定程度之作用。圖示藥物組合及類似研究之結果為習知方法,此係因為在連接軸點之線下方或上方的實驗點之成對值分別說明促進及非促進相互作用。
藉由以下將3
H-胸苷併入新合成之細胞DNA(藉由血清及生長因子刺激)來監測細胞增生。將按指數規律生長之hCaSMC以每孔5000個細胞(對hCaEC而言每孔10000個細胞)接種於96孔平底組織培養盤中。使細胞附著隔夜。次日,移除生長培養基,且將細胞用未補充(基礎)培養基洗滌兩次以移除痕量血清及生長因子。將基礎培養基(200 μL)添加至各孔中且在缺乏生長因子及血清之培養基中培育細胞以使其饑餓且使其同步於G0狀態下。在缺乏血清及生長因子之培養基中饑餓(對hCaSMC而言48小時及對hCaEC而言39小時)後,在藥物缺乏或存在下用200 μL經補充之培養基補充細胞。在所有孔中,將二甲亞碸(DMSO)保持在0.1%之最終濃度。72小時培育期後,將25 μL(每孔1 μCi)3
H-胸苷(Amersham Biosciences;Piscataway,NJ)添加至各細胞。將細胞在37℃下培育16-18小時,且使用細胞收穫機(Harvester 9600,TOMTEC;Hamden,CT)將細胞收穫至含有經黏合之玻璃纖維過濾器的96孔盤上。將過濾盤空氣乾燥隔夜,且將MicroScint-20(25 μL;PerkinElmer;Wellesley;MA)添加至各過濾孔,且使用TopCount微定量盤閃爍計數器(PerkinElmer)計數該等盤。對照組包括僅培養基、饑餓細胞及在完整培養基中之細胞。相對於在完整培養基中生長之細胞,藉由測定3
H-胸苷併入新合成之DNA的抑制來建立藥物活性。
資料展現為相對於經媒劑處理之對照組的3
H-胸苷併入之百分比抑制且呈3-4個實驗之平均值±SEM。產生來自各實驗之抑制平均值與藥物濃度的半對數曲線,且藉由相對於在缺乏藥物之完整培養基中培育之細胞外推50%抑制程度來確定各實驗之IC5 0
(中值抑制濃度(將細胞增殖減小50%之濃度))。最終IC5 0
為3-4個實驗之平均值。
在此等實驗中,x軸代表變化之藥物濃度。各圖含有單獨宙塔莫司及太平洋紫杉醇曲線。各圖中之曲線之設定藉由以固定濃度添加太平洋紫杉醇至指定濃度之宙塔莫司來產生。各曲線代表在指定固定濃度之太平洋紫杉醇存在下宙塔莫司(濃度在x軸上給出)之劑量反應。
使用兩種方法來分析宙塔莫司與太平洋紫杉醇組合對增生之影響。在若干有效含量下產生等效線圖(Tallarida等人,1989)。使濃度反應曲線符合非線性回歸(Prism,GraphPad Software;San Diego,CA)以獲得EC5 0
及坡度值。使用4參數等式來測定引起特異性抗增生作用之濃度(等式1):Y=底部+(頂部-底部)/(1+10^((LogEC5 0
-X)*坡度))X為濃度之對數。Y為反應或者:
其中X=產生Y反應之藥物濃度對數,且頂部及底部值分別限於100及0。除等效線圖外,伴隨以下例外,使用Chou及Talalay方法來協同分析資料(Chou及Talalay,1984)。關於各曲線所產生之回歸模型經中值影響資料(log-logit曲線)代替,此係因為非線性4參數等式更精確地模擬濃度-反應曲線。中值影響曲線受低於0.2及大於0.8之分數佔有率值嚴重影響。根據等式2計算產生25%、50%、60%及75%之若干藥物組合的組合指數(CI)。
(D)1
/(Dx
)1
+(D)2
/(Dx
)2
+((D)1
(D)2
)/(Dx
)1
(Dx
)2
=CI (等式2)
其中在特定有效含量下(D)1
及(D)2
為組合中藥物1及藥物2的濃度,且(Dx
)1
及(Dx
)2
為單獨藥物1及單獨藥物2的濃度。假設各藥物根據其效力起作用,CI值反映組合之作用的總和。等式2描述兩種彼此非專用化合物之組合的預測作用。若各藥物根據其自身劑量依賴性分數佔有率促進經組合之作用,則CI等於1。認為小於1之CI值為協同作用,且認為顯著大於1之值為弱附加。因為CI與協同作用、附加或削減之間的關係可依賴於作用程度,所以使用多種藥物組合在若干作用程度下測定CI。繪出CI值作為作用程度(或fa
)(CI值在其下計算)之函數的曲線。類似於等效線圖分析法,CI值依賴於作用程度且隨作用程度改變而變化,因此,比較CI值時重要的係考慮作用程度。CI值之精確度繼而視用於其計算中之濃度值的精確度而定。在此研究中,一精確方法(符合GraphPad軟體之漸近曲線)用以自若干作用程度下之各累積劑量反應曲線計算藥物濃度。劑量反應曲線可符合資料,該資料可證明幾乎不依賴劑量之活性。當分析在高濃度測試藥劑之一者存在下產生之劑量反應曲線時此尤其明顯。在此等情況下,自劑量反應曲線測定之藥物濃度上之誤差可導致低作用程度(fa
)下之高CI值。因此,自半值-最大值作用(亦即fa
約0.5)附近或以上的良好定義之劑量反應曲線產生之CI值為藥物組合活性之最精確預測者。在此等情況下,認為1以下之CI值為強附加,且明顯超過1之值為弱附加。認為接近1之值為附加。
此研究說明藥劑在兩種涉及再狹窄之細胞類型上之活性,人類冠狀動脈平滑肌(hCaSMC)及內皮細胞(hCaEC)。結果在圖10及表15
中給出。圖10
展示他克莫司阻斷宙塔莫司在活體外平滑肌細胞中之抗增生活性(圖10A
)。亦展示宙塔莫司、太平洋紫杉醇(P)及組合在活體外平滑肌細胞(圖10B
)及內皮細胞(圖10C
)中之抗增生活性。圖10D-G
展示在平滑肌細胞中組合抗增生活性之等效線圖分析。自藉由符合資料平均值之非線性曲線產生之劑量反應曲線測定產生特定程度抗增生活性之濃度。圖10H-K
展示宙塔莫司與太平洋紫杉醇之組合在內皮細胞中之抗增生活性之等效線圖分析。自平均值資料測定產生特定程度活性之化合物濃度。圖10L-M
展示對ABT-578與太平洋紫杉醇之組合在hCaSMC及hCaEC中之抗增生活性的組合指數(CI)分析。使用Chou及Talalay(Chou及Talalay,1984)之方法自平均值資料測定CI程度。
自各單獨之個別藥劑之資料展示宙塔莫司及太平洋紫杉醇在各細胞類型中依賴於劑量地抑制增生。圖10B/C
展示宙塔莫司對增生之抑制未受太平洋紫杉醇阻斷。增加太平洋紫杉醇及宙塔莫司之濃度幾乎完全抑制hCaEC及hCaSMC增生。此等資料展示在低作用程度下(亦即50%增生抑制)組合太平洋紫杉醇及宙塔莫司之作用藉由其個別活性總和來預測。除在高程度抑制下,在大部分程度抑制下此關係保持。在高程度抑制下,抗增生活性略微超過藉由各單獨藥物之活性所預測之抗增生活性。hCaSMC資料之等效線圖及CI分析均顯示含有太平洋紫杉醇(2.5 nM)及宙塔莫司之組合證明在高作用程度(60及75%)下之潛在強贈性抗增生活性。
此等資料展示太平洋紫杉醇不阻斷宙塔莫司之抗增生活性。此外,高濃度宙塔莫司及太平洋紫杉醇展示似乎協同作用之抗增生活性。
在任何實驗前製備經塗佈之支架。此等支架為3.0 mm×15 mm 316L電拋光不銹鋼支架。使用經過濾之20 mg/mL磷醯膽鹼聚合物PC-1036(Biocompatibles Ltd.,Farnham,Surrey,UK)於乙醇(EtOH)中之溶液噴塗各支架。最初將支架空氣乾燥,且接著在70℃下固化16小時。接著將其在小於25 KGy下進行γ照射。
在此等實驗中,將藥劑負載至支架上且檢查溶離概況。一般而言,過程如下。將多個經PC塗佈之支架用各藥物組合溶液負載。藥物溶液通常在2-20 mg/mL之宙塔莫司及1.0-7.0 mg/mL太平洋紫杉醇於100%乙醇中之範圍內,其中將約10% PC1036添加至溶液以增強薄膜形成。雙藥物及單藥物支架之負載藉由在一隔離體單元內在單向噴霧系統中將適當藥物噴霧負載至支架上來達成。所有DES溶離支架由Abbott Laboratories TriMaxx N5構造15 mm×3.0 mm支架製造,且所有導管為Medtronic(Minneapolis,MN)OTW,15 mm×3.0 mm。為各組合所製造之數量包括加速溶離、藥物負載含量、雜質概況及動物效率測試之單元。稱重支架,接著將其用藥物溶液負載。自包括適當藥物及PC1036於乙醇中(以91:9之比率)之溶液,將所有支架噴霧負載至其目標藥物含量。對太平洋紫杉醇:宙塔莫司組合而言,以7 μg/mm太平洋紫杉醇及10 μg/mm宙塔莫司、3.5 μg/mm太平洋紫杉醇及5 μg/mm宙塔莫司、1 μg/mm太平洋紫杉醇及10 μg/mm宙塔莫司、7 μg/mm單獨太平洋紫杉醇及10 μg/mm單獨宙塔莫司來製備支架。一旦負載,則將所有支架在開口瓶中在一烘箱裝置中於40℃下乾燥30分鐘且稱重以測定藥物負載。接著藉由用10 mg/mL聚合物於乙醇中之溶液噴霧,將經藥物負載之支架用5 μg/mm PC1036外塗。
外塗後,將支架在烘箱中於70℃下固化2小時,接著稱重以測定外塗層重量。藥物負載後,將支架組裝至導管上,捲曲至氣球上。接著視覺檢察支架之塗層及實體缺陷。將支架/導管***一封裝環,且將支架/導管置於一Tyvek袋中。將袋用Vertrod(San Rafael,CA)瞬間熱封口機密封。將支架識別標誌置於袋之前側面上的底部角落裏、含有產品之密封區外部。接著將產品置於用產品詳細標記且載運以進行EtO殺菌之白色箱中。殺菌後,將產品封裝於含有氧淨化劑及乾燥劑之囊的箔袋中。將袋用支架識別號及產品詳細標記。將袋封裝同時用氮沖洗。
針對各藥物,使用三個支架來評估所負載藥物之總量。將支架浸入6 mL 50%乙腈、50%水溶液中且超音波處理20分鐘。藉由高壓液相層析法(HPLC)來分析各藥物在萃取溶液中之濃度。
在以下所討論之溶離實驗結束時,將支架自溶離培養基中移除,且浸入6 mL 50%乙腈、50%水溶液中且超音波處理20分鐘。此等瓶中各藥物之濃度說明在溶離實驗結束時保留在支架上之藥物的量。
關於活體外藥物溶離之評估,將支架(各組n=3)展開,且接著置於具有1% Solutol HS 15(BASF;Florham Park,NY)之10 mM乙酸鹽緩衝液(pH=4.0)的溶液(在USP II型溶解設備中加熱至37℃)中。需要增溶劑,此係因為藥物具有極低水溶性。用緩衝溶解介質以最小化"莫司"藥物之降解(其在高於6之pH值下發生)。在pH值4下用緩衝液處理解決此問題。因為此等藥物在此等pH值範圍具有最小解離,所以pH值對溶離速率幾乎無影響。使用僅配有鐵氟龍、不銹鋼或玻璃表面之注射取樣器以選擇時間間隔自解離槽中抽出樣品。在15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、12 h及24 h後收集等分試樣。經由HPLC分析樣品之宙塔莫司及太平洋紫杉醇濃度。資料表示為以微克計之所溶離藥物及所溶離之平均百分比。
在HPLC方法中,需要使用柱切換以最小化分析柱之Solutol污染且允許洗滌前導管柱,或系統用Solutol塗佈且色譜保留顯著改變。首先將樣品注入前導管柱上。一旦分析物峰自前導管柱溶離且經由分析柱,則將前導管柱轉換出分析路徑。接著洗滌前導管柱以在下一注射前移除Solutol。
圖11-13
展示用以下之宙塔莫司及太平洋紫杉醇負載之支架的加速溶離速率:7 μg/mm太平洋紫杉醇及10 μg/mm宙塔莫司、3.5 μg/mm太平洋紫杉醇及5 μg/mm宙塔莫司、1 μg/mm太平洋紫杉醇及10 μg/mm宙塔莫司、7 μg/mm單獨太平洋紫杉醇及10 μg/mm單獨宙塔莫司(各藥物負載至具有5 μg/mm之如上所述之聚合物PC1036外塗層之支架)。
在圖11
中,所顯示之24小時溶離概況為一有益劑為太平洋紫杉醇且第二有益劑外宙塔莫司之情況。如上所述進行溶離。太平洋紫杉醇單藥物支架展示兩種釋放概況之組合,最初大突釋(約60%)接著較慢、零級釋放速率,而含有太平洋紫杉醇及宙塔莫司之雙藥物支架不具有突釋。
圖12
展現如圖11
之相同資料,但已藉由最終支架萃取後支架上所測定之總藥物標準化。如可見,100%兩種藥物自支架塗層回收,且所回收之總藥物與藉由藥物負載過程期間支架重量攝取所預測之藥物負載極為一致。此等資料伴隨自相同批料之藥物效力及支架上相關物質測試說明當如以上所述製造時藥物在聚合物塗層中穩定。小標準差顯示在可再現之溶離動力學下可製造雙藥物溶離支架。
在圖13
中,四條曲線分別為在相同條件下單獨宙塔莫司及在太平洋紫杉醇存在下之宙塔莫司的溶離曲線(以微克計之所釋放藥物與時間之關係曲線)。如可見,屬於具有10 μg/mm單獨或與太平洋紫杉醇組合之宙塔莫司的支架之三條曲線極為類似。此表明太平洋紫杉醇對宙塔莫司之溶離曲線幾乎無影響。第四條曲線(PTX 3.5及宙塔莫司5)給出所預期之行為以溶離一半藥物(事實上如其他支架)。
進行豬冠狀動脈過度延伸模型研究(Schwartz,1992)來檢查支架植入後28天之新生血管內膜形成。研究評估大量隨機化藥物溶離支架與經宙塔莫司負載之對照(10 μg/mm;ZoMaxxT M
)支架。出乎意料地,在支架上傳遞之宙塔莫司及太平洋紫杉醇組合為高效,其在廣泛利用之豬冠狀動脈過度延伸模型中改良新生血管內膜增生之減少。
進行豬冠狀動脈過度延伸模型研究(Schwartz,1992)來檢查支架植入後28天之新生血管內膜形成。研究評估大量隨機化藥物溶離支架與對照ZoMaxxT M
支架。
在各豬中,用一測試支架各植入兩個主要冠狀動脈,且將一經宙塔莫司(10 μg/mm或1.69 μg/mm2
)塗佈之ZoMaxxT M
支架植入第三主要冠狀動脈。此外,用三個不含藥物之TriMaxxT M
支架(Abbott Laboratories;Abbott Park,IL)各植入三隻豬中(總共9個支架),以供比較。所比較之支架包括ZoMaxxT M
支架(3.0×15 mm)、市售經西羅莫司(8.5 μg/mm或1.40 μg/mm2
)-聚合物塗佈之Cypher支架(3.0×13 mm;Cordis Corp.;Miami,FL)及經太平洋紫杉醇(6.8 μg/mm或1.0 μg/mm2
)-聚合物塗佈之Taxus支架(3.0×16 mm;Boston Scientific;Natick,MA)的支架。支架之剩餘組為3.0×15 mm。在研究中包括具有相同藥物負載(如Taxus,7 μg/mm)但作為傳遞工具時負載PC-1036之太平洋紫杉醇支架(PTX-7)。此外,如表16所示,以變化之所負載之宙塔莫司及太平洋紫杉醇之量來塗佈三組組合支架。
最終,包括無藥物溶離TriMaxx支架以鑑別新生血管內膜形成之基線。
將支架用如藉由定量冠狀動脈攝影術確定之1.30氣球/動脈比率植入。在研究中不存在心臟或支架相關之死亡率。28天後,對動物實施安樂死,且移除心臟,且在約100 mmHg下用乳酸化之任氏(Ringer)溶液灌注固定直至血液清除,接著用10%中性緩衝福馬林固定。切除經展伸之血管,接著滲透且***甲基丙烯酸甲酯(MMA)。將所有含有經展伸之血管之段切片從而採用三個支架內之切片加兩個對照切片。在各程度上採用兩個連續薄切片(約5微米),且用蘇木精及曙紅(HE)及Masson's Verhoeff Elastin(MVE)染色。使用BIOQUANTT M
TCW98影像分析系統評估及評價切片。八組內所有支架之新生血管內膜面積、新生血管內膜厚度及狹窄面積%之平均值展現於圖14-16
中。
與TriMaxxT M
支架相比,如習知形態量測所描繪,ZoMaxxT M
、Cypher及Taxus支架統計學上同等減少新生血管內膜之形成。與TriMaxxT M
相比,含有1 μg/mm太平洋紫杉醇及10 μg/mm宙塔莫司(PTX/Zot 1/10)之組合支架顯示新生血管內膜增生之顯著減少。此外,與ZoMaxxT M
、Cypher及Taxus支架相比,PTX/Zot 1/10組合支架亦顯示新生血管內膜減少之進一步改良。表17概述ZoMaxxT M
及PTX/Zot 1/10組合藥物支架與TriMaxxT M
相比所獲得之改良。
與TriMaxxT M
對照組相比,現行技術之單藥物支架ZoMaxxT M
、Cypher及Taxus之每一者顯示新生血管內膜形成上之顯著減少。舉例而言,與對照組相比,ZoMaxxT M
支架之新生血管內膜上之平均減少為34.5%。PTX/Zot 1/10組合支架比市售及臨床試驗中最佳單藥物支架所見到之給人深刻印象之結果在減少新生血管內膜形成中產生進一步改良。當與TriMaxxT M
無藥物溶離支架相比時,PTX/Zot 1/10組合藥物溶離支架將新生血管內膜形成平均減少46.8%。與ZoMaxxT M
、Cypher及Taxus相比,新生血管內膜形成上之額外顯著減少分別為18.8、21.7及21.5%(表18
)。
基於先前公開之資料(Falotico,2003;Suzuki等人,2001),推斷莫司藥物與第二藥物之組合將不提供益處。出乎意料地,當在適當組合中傳遞時,太平洋紫杉醇與宙塔莫司之組合為高效的,其在廣泛利用之豬冠狀動脈過度延伸模型中改良新生血管內膜增生之減少。圖17及18證明宙塔莫司及太平洋紫杉醇(PTX/Zot 1/10)之結果與先前公開之西羅莫司及***結果(Falotico,2003;Suzuki等人,2001)之間的顯著差異。先前實驗顯示組合支架與單藥物溶離支架之間無益處。甚至對對照TriMaxxT M
與BX Velocity相比之顯著改良而言,在具有相同過度延伸比率之豬模型中組合產物均實質上勝過對照組,且實質上及統計上顯著勝過單藥物溶離支架ZoMaxxT M
。
用7 μg/mm太平洋紫杉醇及10 μg/mm宙塔莫司(PTX/Zot 7/10)塗佈之支架與ZoMaxx支架統計學上同等減少新生血管內膜形成(圖14-16)。因此,太平洋紫杉醇衍生物與莫司藥物之理想重量比率在7:10與0.1:10之間,其中最佳比率等於1/10。總藥物劑量減少至3.5 μg/mm太平洋紫杉醇及5 μg/mm宙塔莫司(PTX/Zot 3.5:5)導致非最理想效能,相當於無藥物溶離TriMaxx支架(圖14-16
)。因此,當太平洋紫杉醇衍生物及莫司藥物之比率接近7:10時,在15 mm支架上太平洋紫杉醇衍生物及莫司藥物之最佳總劑量不應在約150 μg以下。
傳遞單個抗增生劑之支架的引入及隨後廣泛用途已將普通臨床人群中再狹窄率減少至少10%。然而,對適當藥物組合自支架之傳遞以在普通臨床人群中治療患者且自大量心血管疾病子集之傳遞以進一步減少再狹窄率及不利臨床事件存在清晰基本原理。舉例而言,廣為接受的係在裝有支架之糖尿病患者中當與無該疾病之人相比再狹窄率顯著增加,且對支架術之發炎反應存在於糖尿病及非糖尿病患者中(Aggarwal等人,2003)。此外,發炎為患有急性冠狀動脈症候群(ACS,其為定義一系列急性心肌缺血性病狀之術語,包括不穩定絞痛、非ST段抬高型心肌梗死及與持續ST-段抬高相關之梗死)之患者的特點。此等患者常常為支架佈署之主要候選者,且相對於經歷經皮介入術(PCI)之普通患者人群,其具有顯著更高速率之循環缺血、再梗死及隨後需要重複PCI程序。最終,肥胖症常常與發炎前狀態及內皮細胞功能不良相關。已知兩種病狀為冠狀動脈支架置放後早期再狹窄之獨立預測者。實際上,在肥胖症(脂肪細胞產生介白素-6(IL-6))與冠狀動脈疾病之間已形成聯繫,此表明在患者之子集中此發炎性細胞激素之升高與CAD發展之間的聯繫(Yudkin等人,2000)。
已知糖尿病患者比非糖尿病患者展示更高水平之發炎性標記c-反應蛋白(CRP)(Aggarwal等人,2003;Dandona and Aljada,2002)。此蛋白質已明確鑑別為患有冠狀動脈疾病之患者中重要發炎性介體,且在患有嚴重不穩定絞痛之患者中為不利事件之預測者(Biondi-Zoccai等人,2003)。已知CRP刺激人類內皮細胞產生單核細胞趨化蛋白(MCP-1)。此介體之釋放藉由單核細胞之注入來達成,導致顯著發炎狀態,此係因為此等細胞受到激化且移入子內皮空間,在該內皮空間其形成含有經氧化之低密度脂蛋白(LDL)之泡沫細胞。血漿IL-6及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)為發炎性細胞激素,其亦在肥胖患者及2型糖尿病患者中升高。實際上,高敏感CRP、IL-6或血清血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)之升高已與患有冠狀動脈疾病之患者中增加之死亡率相關(Roffi及Topol,2004)。因為已顯示新生血管內膜形成(再狹窄過程之特點)藉由發炎加重,所以期望使用傳遞消炎藥與抗增生活性藥劑之組合(諸如太平洋紫杉醇與宙塔莫司)至局部血管環境之支架在糖尿病患者中具有清晰效用。
動脈粥樣硬化斑之破裂對急性冠狀動脈症候群之開始為重要的(Grech及Ramsdale,2003)。斑破裂可藉由增加藉由泡沫細胞分泌之基質金屬蛋白酶濃度來誘發,此導致斑不穩定及覆蓋在發展損傷上之薄纖維帽之最終破裂。此外,在泡沫細胞表面上表現之組織因子活化導致凝血酶形成之凝血因子VII。此蛋白質之產生導致血小板活化及凝集,以及血纖維蛋白原轉變成血纖維及血栓之清晰形成。關於以此配置之支架之佈署之最初關注似乎未發現,此係因為支架佈署及技術上之改良已顯示裝有支架之患者更少具有循環缺血症、再梗死及重複血管成形術之需要(Grech及Ramsdale,2003)。發炎與冠狀動脈損傷發展之間的親密關係使得使用傳遞具有消炎性及抗增生活性之藥劑組合(諸如太平洋紫杉醇與宙塔莫司)至局部血管環境之支架成為治療該等患者之有吸引力的方法。
在經診斷患有歸因於冠狀動脈中狹窄損傷之缺血性心臟病之患者中及在處於循環冠狀動脈疾病及其他不利臨床事件之更高危險中的臨床人群之子集中佈署本文所述之支架。介入之其他目標包括周邊血管疾病,諸如股淺動脈、腎動脈、回腸及膝下血管中之狹窄。經由股動脈或橈動脈使用經皮血管通路到達介入程序之目標血管,且將導引管插至血管中。接著伴隨導引線越過目標損傷,且在線上或使用快速交換系統將氣球導管***。外科醫生藉由線上冠狀動脈攝影術(QCA)或藉由目測估計來確定待植入之支架的適當尺寸。如藉由支架之柔順性所指示,使用適當壓力來佈署支架,且接著可獲得程序後血管照片。當完成程序時,針對絞痛情形及任何不利事件之存在,有規律地監視患者。亦評估重複程序之需要。
應瞭解先前詳細描述及隨附實例僅為例示性且不應認為其限制藉由隨附申請專利範圍及其相等物所單獨定義之本發明範疇。對所揭示之實施例之各種改變及修正對熟習此項技術者而言顯而易見。在不悖離本發明之精神及範疇下可進行該等改變及修正,包括(不限於)與化學結構、取代基、衍生物、中間物、合成法、配方及/或使用本發明之方法相關之彼等改變及修正。
Aggarwal,A.,D.J.Schneider,B.E.Sobel及H.L.Dauerman.2003.Comparison of inflammatory markers in patients with diabetes mellitus versus those without before and after coronary arterial stenting.Am J Cardiol.
92:924-9。
Baker,H.,A.Sidorowicz,S.N.Sehgal及C.Vezina.1978.Rapamycin(AY-22,989),a new antifungal antibiotic.III.In vitro and in vivo evaluation.J Antibiot(Tokyo).
31:539-45。
Bierer,B.E.,S.L.Schreiber及S.J.Burakoff.1991.The effect of the immunosuppressant FK-506 on alternate pathways of T cell activation.EurJ Immunol
.21:439-45。
Biondi-Zoccai,G.G.,A.Abbate,G.Liuzzo及L.M.Biasucci.2003.Atherothrombosis,inflammation,and diabetes.J Am Coll Cardiol
.41:1071-7。
Brown,E.J.,M.W.Albers,T.B.Shin,K.Ichikawa,C.T.Keith,W.S.Lane及S.L.Schreiber.1994.A mammalian protein targeted by G1-arresting rapamycin-receptor complex.Nature
.369:756-8。
Bunchman,T.E.及C.A.Brookshire.1991.Smooth muscle cell proliferation by conditioned media from cyclosporine-treated endothelial cells:a role of endothelin.Transplant Proc
.23:967-8。
Caufield.美國專利第5,023,262號。1991.Hydrogenated Rapamycin Derivatives。
Caufield.WO 92/05179.1992.Carboxylic Acid Esters of Rapamycin。
Chou,T.C.及P.Talalay.1984.Quantitative analysis of dose-effect relationships:the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors.Adv Enzyme Regul
.22:27-55。
Dandona,P.及A.Aljada.2002.A rational approach to pathogenesis and treatment of type 2 diabetes mellitus,insulin resistance,inflammation,and atherosclerosis.Am J Cardiol
.90:27G-33G。
Dumont,F.J.,M.R.Melino,M.J.Staruch,S.L.Koprak,P.A.Fischer及N.H.Sigal.1990.The immunosuppressive macrolides FK-506 and rapamycin act as reciprocal antagonists in murine T cells.J Immunol
.144:1418-24。
Eng.美國專利第4,401,653號。1983.Combination of Rapamycin and Picibanil for the Treatment of Tumors。
Failli.EPO 467606.1992a.Rapamycin Derivatives。
Failli.美國專利第5,120,842號。1992b.Silyl Ethers of Rapamycin。
Failli.美國專利第5,177,203號。1993.Rapamycin 42-Sulfonates and 42-(N-Carboalkoxy)Sulfamates Useful as Imunosuppressie Agents。
Falotico,R.美國公開案第2003/0216699號。2003.Coated medical devices for the prevention and treatment of vascular disease。
Fretz,H.,M.Albers,A.Gala,R.Standaert,W.Lane,S.Burakoff,B.Bierer及S.Schreiber.1991.Rapamycin and FK506 binding proteins(immunophilins).J.Am.Chem.Soc
.113:1409-1411。
Grech,E.D.及D.R.Ramsdale.2003.Acute coronary syndrome:unstable angina and non-ST segment elevation myocardial infarction.Bmj
.326:1259-61。
Harding,M.W.,A.Galat,D.E.Uehling及S.L.Schreiber.1989.A receptor for the immunosuppressant FK506 is a cis-trans peptidyl-prolyl isomerase.Nature
.341:758-60。
Hayward,C.,D.Yohannes及S.Danishefsky.1993.Total synthesis of rapamycin via a novel titanium-mediated aldol macrocyclization reaction.J.Am.Chem.Soc
.115:9345-9346。
Higuchi,T.及V.Stella.1987.Pro-drugs as Novel Delivery systems。
Igaki,K.美國專利第6,413,272號。2002.Stent for vessel。
Ji,Q.,M.Reimer及T.El-Shourbagy.2004.96-Well liquid-liquid extraction liquid chromatography-tandem mass spectrometry method for the quantitative determination of ABT-578 in human blood samples.Journal of Chromatography B
.805:67-75。
Kao.美國專利第5,120,725號。1992a.Bicyclic Rapamycins。
Kao.美國專利第5,120,727號。1992b.Rapamycin Dimers。
Kino,T.,N.Inamura,F.Sakai,K.Nakahara,T.Goto,M.Okuhara,M.Kohsaka,H.Aoki及T.Ochiai.1987.Effect of FK-506 on human mixed lymphocyte reaction in vitro.Transplant Proc.
19:36-9。
Lafont,A.及P.Libby.1998.The smooth muscle cell:sinner or saint in restenosis and the acute coronary syndromes?J Am Coll Cardiol.
32:283-5。
Luly.1995.Macrocyclic Immunomodulators。
Martel,R.R.,J.Klicius及S.Galet.1977.Inhibition of the immune response by rapamycin,a new antifungal antibiotic.Can J Physiol Pharmacol
.55:48-51。
Marx,S.O.,T.Jayaraman,L.O.Go及A.R.Marks.1995.Rapamycin-FKBP inhibits cell cycle regulators of proliferation in vascular smooth muscle cells.Circ Res
.76:412-7。
Miller,M.L.及I.Ojima.2001.Chemistry and chemical biology of taxane anticancer agents.Chem Rec
.1:195-211。
Morris,R.1992.Rapamycins:antifungal,antitumor,antiproliferative,and immunosuppressive macrolides.Transplant.Rev
.6:39-87。
Morris,R.及B.Meiser.1989.Identification of a new pharmacologic action for an old compound.Med.Sci.Res.
17:609。
Nicolaou,K.,T.Chakraborty,A.Piscopio,N.Minowa及P.Bertinato.1993.Total synthesis of rapamycin.J.Am.Chem.Soc
.115:4419-4420。
Okuhara,M.,T.Hirokazu,G.Toshio,K.Tohru及H.Hiroshi.EP專利第0184162號。1986.Tricyclo compounds,a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same。
或Y.,J.Luly及R.Wagner.美國專利第5,527,907號。1996.Macrolide immunomodulators。
Paiva,N.L.,A.L.Demain及M.F.Roberts.1991.Incorporation of acetate,propionate,and methionine into rapamycin by Streptomyces hygroscopicus.J Nat Prod
.54:167-77。
Prescott,D.M.e.1976 In Methods in cell biology.第XIV卷.Academic Press.,San Diego[等].33頁以及下列等。
Rakhit.美國專利第4,316,885號。1982.Acyl Derivatives of Rapamycin。
Roche,E.1987.Bioreversible Carriers in Drug Design.American Pharmaceutical Association and Pergamon Press。
Roffi,M.及E.J.Topol.2004.Percutaneous coronary intervention in diabetic patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes.Eur Heart J
.25:190-8。
Romo,D.,S.Meyer,D.Johsnon及S.Schrieber.1993.Total synthesis of(-)-rapamycin using an Evans-Tishchenko fragment coupling.J.Am.Chem.Soc
.115:7906-7907。
Sabatini,D.M.,H.Erdjument-Bromage,M.Lui,P.Tempst及S.H.Snyder.1994.RAFT1:a mammalian protein that binds to FKBP12 in a rapamycin-dependent fashion and is homologous to yeast TORs.Cell
.78:35-43。
Schiff,P.B.及S.B.Horwitz.1980.Taxol stabilizes microtubules in mouse fibroblast cells.Proc Natl Acad Sci U S A.
77:1561-5。
Schwartz,R.1992.Restenosis and the proportional neointimal response to coronary artery injury:results in a porcine model.J Am Coll Cardiol
.19:267-274。
Sehgal,S.N.美國專利第3,929,992號。1975.Rapamycin and Process of Preparation。
Sehgal,S.N.美國專利第3,993,749號。1976.Rapamycin and Process of Preparation。
Sehgal,S.N.1998.Rapamune(RAPA,rapamycin,sirolimus):mechanism of action immunosuppressive effect results from blockade of signal transduction and inhibition of cell cycle progression.Clin Biochem.
31:335-40。
Sehgal,S.N.2003.Sirolimus:its discovery,biological properties,and mechanism of action.Transplant Proc
.35:7S-14S。
Sehgal,S.N.,H.Baker,C.P.Eng,K.Singh及C.Vezina.1983.Demethoxyrapamycin(AY-24,668),a new antifungal antibiotic.J Antibiot(Tokyo)
.36:351-4。
Sehgal,S.N.,H.Baker及C.Vezina.1975.Rapamycin(AY-22,989),a new antifungal antibiotic.II.Fermentation,isolation and characterization.J Antibiot(Tokyo)
.28:727-32。
Shichiri,M.,Y.Hirata,T.Nakajima,K.Ando,T.Imai,M.Yanagisawa,T.Masaki及F.Marumo.1991.Endothelin-1 is an autocrine/paracrine growth factor for human cancer cell lines.J Clin Invest
.87:1867-71。
Siekierka,J.J.,S.H.Hung,M.Poe,C.S.Lin及N.H.Sigal.1989.A cytosolic binding protein for the immunosuppressant FK506 has peptidyl-prolyl isomerase activity but is distinct from cyclophilin.Nature
.341:755-7。
Skotnicki,J.S.,C.L.Leone及G.Schiehser.美國專利第5,362,718號。1994.Rapamycin hydroxyesters。
Stack,R.,H.Clark,W.Wlaker及J.McElhaney.美國專利第5,527,337號。1996.Bioabsorbable stent and method of making the same。
Stella.美國專利第4,650,803號。1987.Prodrugs of Rapamycin。
Surendra.美國專利第4,885,171號。1989.Use of Rapamycin in Treatment of Certain Tumors。
Suzuki,T.,G.Kopia,S.Hayashi,L.R.Bailey,G.Llanos,R.Wilensky,B.D.Klugherz,G.Papandreou,P.Narayan,M.B.Leon,A.C.Yeung,F.Tio,P.S.Tsao,R.Falotico及A.J.Carter.2001.Stent-based delivery of sirolimus reduces neointimal formation in a porcine coronary model.Circulation
.104:1188-93。
Tallarida,R.J.,F.Porreca及A.Cowan.1989.Statistical analysis of drug-drug and site-site interactions with isobolograms.Life Sci
.45:947-61。
Vezina,C.,A.Kudelski及S.N.Sehgal.1975.Rapamycin(AY-22,989),a new antifungal antibiotic.I.Taxonomy of the producing streptomycete and isolation of the active principle.J Antibiot(Tokyo)
.28:721-6。
Yamagishi,S.,C.C.Hsu,K.Kobayashi及H.Yamamoto.1993.Endothelin 1 mediates endothelial cell-dependent proliferation of vascular pericytes.Biochem Biophys Res Commun
.191:840-6。
Yudkin,J.S.,M.Kumari,S.E.Humphries及V.Mohamed-Ali.2000.Inflammation,obesity,stress and coronary heart disease:is interleukin-6 the link?Atherosclerosis
.148:209-14。
圖1
展示猴中服用之含四唑的雷帕黴素類似物之血液濃度±SEM(n=3)。
圖2
為展示適用於本發明之支架的側面正視圖。
圖3A
為血管切片之橫截面圖,其中置放僅經聚合物塗佈之支架。
圖3B
為血管片段之橫截面圖,其中置放經聚合物加藥物塗佈之支架。
圖4
展示針對宙塔莫司在人類中之單升高靜脈內劑量,成線性比例之平均血液濃度-時間曲線。
圖5
展示隨著宙塔莫司在人體內靜脈內劑量單調升高,成對數線性比例之平均血液濃度-時間曲線。
圖6
展示隨著人體內靜脈內劑量單調升高,宙塔莫司Cm a x
及AUC參數與劑量成比例。
圖7
展示宙塔莫司隨著人體內多個靜脈內劑量之平均血液濃度-時間曲線。
圖8
展示在第1天(圖8a
)、第14天(圖8b
)及第1-14天(圖8c
)時200、400及800 μg QD(每日)劑量組的平均宙塔莫司血液濃度-時間曲線。
圖9
展示對800 μg QD劑量組而言經第1至14天所觀測之宙塔莫司濃度-時間資料。
圖10
展示他克莫司阻斷宙塔莫司在活體外平滑肌細胞中之抗增生活性(圖10A)。亦展示宙塔莫司、太平洋紫杉醇(P)及組合在活體外平滑肌細胞(圖10B)及內皮細胞(圖10C)中之抗增生活性。除特別提及外,藉由量測3個實驗之平均值±SEM來測定增生。圖10D-G展示在平滑肌細胞中組合抗增生活性之等效劑量分析。自藉由符合資料平均值之非線性曲線產生之劑量反應曲線測定產生特定程度抗增生活性之濃度。圖10H-K展示對宙塔莫司與太平洋紫杉醇之組合在內皮細胞中之抗增生活性之等效劑量分析。自平均資料測定產生特定程度活性之化合物濃度。圖10L-M展示ABT-578與太平洋紫杉醇之組合在hCaSMC及hCaEC中之抗增生活性之組合指數(CI)分析。使用Chou及Talalay(Chou及Talalay,1984)方法自平均資料測定CI程度。
圖11
展示自以單獨太平洋紫杉醇(7 μg/mm)、太平洋紫杉醇(7 μg/mm)與宙塔莫司(10 μg/mm)、太平洋紫杉醇(3.5 μg/mm)與宙塔莫司(5 μg/mm)或太平洋紫杉醇(1 μg/mm)與宙塔莫司(10 μg/mm)負載之支架之太平洋紫杉醇的釋放。
圖12
展示自用單獨太平洋紫杉醇(7 μg/mm)、太平洋紫杉醇(7 μg/mm)與宙塔莫司(10 μg/mm)、太平洋紫杉醇(3.5 μg/mm)與宙塔莫司(5 μg/mm)或太平洋紫杉醇(1 μg/mm)與宙塔莫司(10 μg/mm)負載之支架之太平洋紫杉醇釋放百分比。
圖13
展示自用單獨宙塔莫司(10 μg/mm)、太平洋紫杉醇(7 μg/mm)與宙塔莫司(10 μg/mm)、太平洋紫杉醇(3.5 μg/mm)與宙塔莫司(5 μg/mm)或太平洋紫杉醇(1 μg/mm)與宙塔莫司(10 μg/mm)負載之支架的宙塔莫司釋放。
圖14
展示在豬血管中植入藥物溶離(單個及多個)支架及無藥物溶離支架28天後新生血管內膜面積(30%過度延伸);方框內數字顯示每組支架數目。
圖15
展示在豬血管中植入藥物溶離(單個及多個)支架及無藥物溶離支架28天後新生血管內膜面積(30%過度延伸);方框內數字顯示每組支架數目。
圖16
展示在豬血管中植入藥物溶離(單個及多個)支架及無藥物溶離支架28天後之狹窄面積百分比(30%過度延伸);方框內數字顯示每組支架數目。
Claims (72)
- 一種藥物傳遞系統,其包含一支撐結構,其能包含醫藥學上可接受之載劑或賦形劑;複數個與該支撐結構有關之治療藥物,其包含紫杉烷或其鹽及第二治療藥物或其鹽;且其中當與一對照系統相比時,當該系統植入受檢者之血管內腔中時,新生血管內膜增生會減少其中該第二治療藥物為雷帕黴素(rapamycin)或宙塔莫司(zotarolimus);其中該紫杉烷:第二藥物之比率r 以重量比計為7:10r0.01:10。
- 如請求項1之系統,其中該受檢者為豬。
- 如請求項1之系統,其中該受檢者為人類。
- 如請求項1之系統,其中該紫杉烷為太平洋紫杉醇,且太平洋紫杉醇及該第二藥物係以可發揮附加效果之太平洋紫杉醇:第二藥物之比率r 存在。
- 如請求項4之系統,其中該太平洋紫杉醇:第二藥物比率r 以重量比計為7:10r0.1:10。
- 如請求項5之系統,其中r =1:10。
- 如請求項1之系統,其中該紫杉烷及該第二藥物係以可發揮附加效果之紫杉烷:第二藥物之比率r 存在。
- 如請求項1之系統,其中r =1:10。
- 如請求項1之系統,其進一步包含一第三治療藥物。
- 如請求項9之系統,其中該第三藥物為雷帕黴素類似物或其前藥或鹽;其限制條件為該雷帕黴素類似物不為宙塔莫司(zotarolimus)。
- 如請求項1之系統,其中該藥物傳遞系統包含一醫療裝置。
- 如請求項1之系統,其中該藥物傳遞系統包含一支架。
- 如請求項9之系統,其中該第三治療藥物係選自由下列各物組成之群:抗增生劑、抗血小板藥、消炎藥、抗血脂劑、抗血栓形成劑、溶解血栓劑、該等之鹽、前藥及衍生物或其任一組合。
- 如請求項9之系統,其中該第三治療藥物為包含由下列各物組成之群之糖皮類固醇:甲潑尼龍(methylprednisolone)、潑尼龍(prednisolone)、潑尼松(prednisone)、曲安西龍(triamcinolone)、***(dexamethasone)、莫美他松(mometasone)、倍氯美松(beclomethasone)、環索奈德(ciclesonide)、貝帝奈德(bedesonide)、曲安西龍(triamcinolone)、氯倍他索(clobetasol)、氟尼縮松(flunisolide)、氯替潑諾(loteprednol)、布***(budesonide)、氟替卡松(fluticasone)、該等之鹽、前藥及衍生物或其任一組合。
- 如請求項9之系統,其中該第三治療藥物為包括***及其鹽、前藥及衍生物或其任一組合之類固醇激素。
- 如請求項9之系統,其中該第三治療藥物係為可減少發炎性細胞激素活性之小分子及生物製劑組成之群之一 員。
- 如請求項9之系統,其中該第三藥物包含選自由下列各物組成之群之抗細胞激素治療劑:抗TNFα治療劑、阿達木單抗(adalimumab)、抗MCP-1治療劑、CCR2受體拮抗劑、抗IL-18治療劑、抗IL-1治療劑、該等之鹽、前藥及衍生物或其任一組合。
- 如請求項9之系統,其中該第三治療藥物包含選自由下列各物組成之群之抗增生劑:烷基化劑,包括環磷醯胺、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulfan)、卡氮芥(carmustine)及洛莫司汀(lomustine);抗代謝物,包括甲胺喋呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷(cytarabine)、巰基嘌呤及噴司他汀(pentostatin);長春生物鹼,包括長春鹼及長春新鹼;抗生素,包括阿黴素(doxorubicin)、博來黴素(bleomycin)及絲裂黴素(mitomycin);抗增生劑,包括順鉑、丙卡巴肼(procarbazine)、依託泊苷(etoposide)及替尼泊甙(teniposide);該等之鹽、前藥及衍生物或其任一組合。
- 如請求項9之系統,其中該第三治療藥物包含選自由下列各物組成之群之抗血小板藥:糖蛋白IIB/IIIA抑制劑,包括阿昔單抗(abciximab)、埃替非巴肽(eptifibatide)及替羅非班(tirofiban);腺苷再攝取抑制劑,包括雙嘧達莫(dipyridamole);ADP抑制劑,包括氯吡格雷(clopidogrel)及噻氯匹定(ticlopidine);環氧合酶抑制劑,包括乙醯基柳酸;及磷酸二酯酶抑制劑,包括 西洛他唑(cilostazol);該等之鹽、前藥及衍生物或其任一組合。
- 如請求項9之系統,其中該第三治療藥物包含選自由下列各物組成之群之消炎藥:類固醇,包括***、氫化可體松(hydrocortisone)、氟替卡松、氯倍他索、莫美他松及***;及非類固醇消炎藥,包括乙醯胺苯酚、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、舒林酸(sulindac)、吡羅西康(piroxicam)、甲滅酸(mefenamic acid);抑制細胞激素或趨化激素結合受體以抑制發炎前信號之消炎藥,包括IL-1、IL-2、IL-8、IL-15、IL-18及TNF之抗體;該等之鹽、前藥及衍生物或其任一組合。
- 如請求項9之系統,其中該第三治療藥物包含選自由下列各物組成之群之抗血栓形成劑:肝素,包括未分段之肝素及低分子量肝素,包括克裏夫肝素(clivarin)、達肝素(dalteparin)、依諾肝素(enoxaparin)、那曲肝素(nadroparin)及亭紮肝素(tinzaparin);直接凝血酶抑制劑,包括阿加曲班(argatroban)、水蛭素、黑魯洛(hirulog)、黑魯根(hirugen);該等之鹽、前藥及衍生物或其任一組合。
- 如請求項9之系統,其中該第三治療藥物包含選自由下列各物組成之群之抗血脂劑:菸鹼酸、普羅布可、HMG CoA還原酶抑制劑(包括美伐他汀(mevastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、斯伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin))、包括非諾倍特 (fenofibrate)、安妥明(clofibrate)、吉非羅齊(gemfibrozil)之纖維酸衍生物、該等之鹽、前藥及衍生物或其任一組合。
- 如請求項9之系統,其中該第三治療藥物包含選自由下列各物組成之群之溶解血栓劑:鏈球激酶、尿激酶、前尿激酶、包括阿替普酶(alteplase)、瑞替普酶(reteplase)、替奈普酶(tenectalpase)之組織血漿素原活化劑、該等之鹽、前藥及衍生物或其任一組合。
- 如請求項9之系統,其中該第三治療物質包含抗體。
- 一種提供用以治療或抑制血管內腔中新生血管內膜增生之藥物的控制釋放傳遞之系統,其包含:複數個治療藥物,其包含紫杉烷或其鹽及一第二藥物或其鹽;且其中該紫杉烷可補充該第二藥物之活性,且該第二藥物可補充紫杉烷之活性其中該第二藥物為雷帕黴素或宙塔莫司;其中該紫杉烷:第二藥物之比率r 以重量比計為7:10r0.01:10。
- 如請求項25之系統,其進一步包含一第三藥物,其中該紫杉烷或該第二藥物可補充該第三藥物之活性;且該第三藥物可補充該紫杉烷或該第二藥物之活性。
- 如請求項25之系統,其進一步包含一第三藥物,其中該紫杉烷包括太平洋紫杉醇,且太平洋紫杉醇或該第二藥物可補充該第三藥物之活性;且該第三藥物可補充太平 洋紫杉醇或該第二藥物之活性。
- 如請求項25之系統,其中該治療藥物與一醫療裝置有關。
- 如請求項28之系統,其中該醫療裝置包含一支架。
- 如請求項29之系統,其中該支架進一步包含表面上之塗層。
- 如請求項30之系統,其中該塗層包含聚合物。
- 如請求項31之系統,其中該聚合物包含磷醯膽鹼聚合物。
- 如請求項31之系統,其中該聚合物係選自由下列各物組成之群:氟聚合物、聚(丙烯酸酯)、聚矽氧、樹脂、耐綸(nylon)及聚(醯胺)。
- 如請求項25之系統,其中該治療藥物與該塗層有關。
- 如請求項25之系統,其中該紫杉烷為太平洋紫杉醇,且太平洋紫杉醇及該第二藥物係以可發揮附加效果之比率r 存在。
- 如請求項35之系統,其中該太平洋紫杉醇:第二藥物比率r 以重量計為7:10r0.1:10。
- 如請求項36之系統,其中r =1:10。
- 如請求項25之系統,其中該藥物傳遞系統包含一醫療裝置。
- 如請求項25之系統,其中該藥物傳遞系統包含一支架。
- 如請求項25之系統,其進一步包含一第三治療藥物。
- 如請求項40之系統,其中該第三藥物為雷帕黴素類似物 或其前藥或鹽;其限制條件為該雷帕黴素類似物不為宙塔莫司。
- 如請求項40之系統,其中該第三治療物質係選自由下列各物組成之群:抗增生劑、抗血小板藥、消炎藥、抗血脂劑、抗血栓形成劑、溶解血栓劑、該等之鹽、前藥及衍生物或其任一組合。
- 如請求項42之系統,其中該消炎藥為選自由下列各物組成之群之一者:***、氫化可體松、***、乙醯胺苯酚、布洛芬、萘普生、氟替卡松、氯倍他索、阿達木單抗、舒林酸、該等之鹽、前藥及衍生物或其任一組合。
- 如請求項40之系統,其中該第三藥物為包含由下列各物組成之群之糖皮類固醇:甲潑尼龍、潑尼龍、潑尼松、曲安西龍、***、莫美他松、倍氯美松、環索奈德、貝帝奈德、曲安西龍、氯倍他索、氟尼縮松、氯替潑諾、布***、氟替卡松、該等之鹽、前藥及衍生物或其任一組合。
- 如請求項40之系統,其中該第三藥物為包括***及該等之鹽、前藥及衍生物或其任何組合之類固醇激素。
- 如請求項40之系統,其中該第三藥物為可減少發炎性細胞激素活性之小分子及生物製劑組成之群之一員。
- 如請求項40之系統,其中該第三藥物包含選自由下列各物組成之群之抗細胞激素治療劑:抗TNFα治療劑、阿達木單抗、抗MCP-1治療劑、CCR2受體拮抗劑、抗IL-18 治療劑、抗IL-1治療劑、該等之鹽、前藥及衍生物或其任一組合。
- 如請求項40之系統,其中該第三治療物質包含抗體。
- 一種醫藥組合物,其包含紫杉烷或其鹽及第二藥物或其鹽,其中紫杉烷:第二藥物之比率r 以重量計為7:10r0.01:10;其中該第二藥物為雷帕黴素或宙塔莫司;其中若在一醫療裝置上將該組合物在血管中投予受檢者,則其中當與一對照系統相比時,當該系統植入受檢者之血管內腔中時新生血管內膜增生會減少;且其中該組合物係經調配以局部方式傳遞至受檢者。
- 如請求項49之組合物,其中r =1:10。
- 如請求項49之組合物,其中該紫杉烷為太平洋紫杉醇。
- 如請求項49之組合物,其中該組合物與該醫療裝置有關。
- 如請求項52之組合物,其中該醫療裝置包含一支架。
- 如請求項52之組合物,其中該支架包含表面上之塗層,且其中該組合物與該塗層有關。
- 如請求項49之組合物,其中該受檢者為人類。
- 一種醫藥組合物,其包含紫杉烷或其鹽及一第二藥物或其鹽,其中紫杉烷:第二藥物之比率r 以重量計為7:10r0.01:10;其中該第二藥物為雷帕黴素或宙塔莫司;其中在一醫療裝置上將該組合物在血管中投予受檢 者,其中當與一對照系統相比時,當該系統植入受檢者之血管內腔中時新生血管內膜增生會減少;且其中該組合物係經由動脈內投予。
- 如請求項56之組合物,其中該紫杉烷為太平洋紫杉醇,其中當局部投藥時,該太平洋紫杉醇之作用會補充該第二藥物之活性,且該第二藥物會補充太平洋紫杉醇之活性。
- 如請求項56之組合物,其中r =1:10。
- 如請求項56之系統,其進一步包含一第三治療藥物或物質。
- 如請求項59之系統,其中該第三治療藥物係選自由下列各物組成之群:抗增生劑、抗血小板藥、消炎藥、抗血脂劑、抗血栓形成劑、溶解血栓劑、該等之鹽、前藥及衍生物或其任一組合。
- 如請求項59之系統,其中該第三治療藥物為包含由下列各物組成之群之糖皮類固醇:甲潑尼龍、潑尼龍、潑尼松、曲安西龍、***、莫美他松、倍氯美松、環索奈德、貝帝奈德、曲安西龍、氯倍他索、氟尼縮松、氯替潑諾、布***、氟替卡松、該等之鹽、前藥及衍生物或其任一組合。
- 如請求項59之系統,其中該第三治療藥物為包括***及該等之鹽、前藥及衍生物或其任一組合之類固醇激素。
- 如請求項59之系統,其中該第三治療藥物為可減少發炎 性細胞激素活性之小分子及生物製劑組成之群之一員。
- 如請求項59之系統,其中該第三藥物包含選自由下列各物組成之群之抗細胞激素治療劑:抗TNFα治療劑、阿達木單抗、抗MCP-1治療劑、CCR2受體拮抗劑、抗IL-18治療劑、抗IL-1治療劑、該等之鹽、前藥及衍生物或其任一組合。
- 如請求項59之系統,其中該第三治療藥物包含選自由下列各物組成之群之抗增生劑:烷基化劑,包括環磷醯胺、苯丁酸氮芥、白消安、卡氮芥及洛莫司汀;抗代謝物,包括甲胺喋呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、巰基嘌呤及噴司他汀;長春生物鹼,包括長春鹼及長春新鹼;抗生素,包括阿黴素、博來黴素及絲裂黴素;抗增生劑,包括順鉑、丙卡巴肼、依託泊苷及替尼泊甙;該等之鹽、前藥及衍生物或其任一組合。
- 如請求項59之系統,其中該第三治療藥物包含選自由下列各物組成之群之抗血小板藥:糖蛋白IIB/IIIA抑制劑,包括阿昔單抗、埃替非巴肽及替羅非班;腺苷再攝取抑制劑,包括雙嘧達莫;ADP抑制劑,包括氯吡格雷及噻氯匹定;環氧合酶抑制劑,包括乙醯基柳酸;及磷酸二酯酶抑制劑,包括西洛他唑;該等之鹽、前藥及衍生物或其任一組合。
- 如請求項59之系統,其中該第三治療藥物包含選自由下列各物組成之群之消炎藥:類固醇,包括***、氫化可體松、氟替卡松、氯倍他索、莫美他松及***; 及非類固醇消炎藥,包括乙醯胺苯酚、布洛芬、萘普生、舒林酸、吡羅西康、甲滅酸;抑制細胞激素或趨化激素結合受體以抑制前發炎信號之彼等消炎藥,包括IL-1、IL-2、IL-8、IL-15、IL-18及TNF之抗體;該等之鹽、前藥及衍生物或其任一組合。
- 如請求項59之系統,其中該第三治療藥物包含選自由下列各物組成之群之抗血栓形成劑:肝素,包括未分段之肝素及低分子量肝素,包括克裏夫肝素、達肝素、依諾肝素、那曲肝素及亭紮肝素;直接凝血酶抑制劑,包括阿加曲班、水蛭素、黑魯洛、黑魯根;該等之鹽、前藥及衍生物或其任一組合。
- 如請求項59之系統,其中該第三治療藥物包含選自由下列各物組成之群之抗血脂劑:煙鹼酸、普羅布可、包括美伐他汀、洛伐他汀、斯伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀之HMG CoA還原酶抑制劑、包括非諾倍特、安妥明、吉非羅齊之纖維酸衍生物、該等之鹽、前藥及衍生物或其任一組合。
- 如請求項59之系統,其中該第三治療藥物包含選自由下列各物組成之群之溶解血栓劑:鏈球激酶、尿激酶、前尿激酶、包括阿替普酶、瑞替普酶、替奈普酶之組織血漿素原活化劑、該等之鹽、前藥及衍生物或其任一組合。
- 一種套組,其包含如請求項1或25之系統。
- 一種套組,其包含如請求項49或56之組合物。
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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EP1561436A1 (en) * | 2004-02-05 | 2005-08-10 | SORIN BIOMEDICA CARDIO S.r.l. | A stent for endoluminal delivery of active principles or agents |
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