CN100346850C - 一种药物涂层支架 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种新型药物涂层支架。本发明的药物涂层支架包括支架与涂覆在支架上的药物涂层，所说的药物涂层为含有紫杉醇或其衍生物和抗血小板类药物及抗炎症反应药物的聚合物，动物试验表明，本发明的能够持续降低新生内膜形成，防止再狭窄。紫杉醇类药物作为细胞毒素，会使与之接触的细胞凋亡，内皮细胞和平滑肌细胞也不例外，但各种细胞对紫杉醇的耐受程度不尽相同：平滑肌细胞对紫杉醇较内皮细胞敏感，动物试验表明，与没有致密控制释放层的药物支架相比，本发明的药物支架能够持续降低新生内膜形成，防止再狭窄，同时不影响正常的内皮化过程，避免了迟发性血栓的风险。

Description

一种药物涂层支架
技术领域
本发明涉及一种设有药物涂层的支架，具体的说涉及一种用于预防/治疗介入手术后内膜增生的药物涂层支架。在支架涂层中含有能够有效抑制血管新生内膜的形成和平滑肌细胞(SMC)的增殖与迁移作用的紫杉醇药物(paclitaxel)或其衍生物，通过缓慢释放药物于血管病变部位，达到防止再狭窄的目的。
背景技术
动脉粥样硬化引起管腔狭窄或阻塞是造成缺血性心脏病(冠心病)的主要原因，每年导致500,000～600,000人死亡。经皮腔内血管成形术(PTA)采用球囊充盈将闭塞或狭窄的血管扩开，使供血恢复正常。其中皮腔内冠状动脉血管成形术(PTCA)，目前已被广泛应用于治疗冠心病。经过20多年的发展，PTA技术已在提高成功率及降低急性并发症方面取得了令人瞩目的成绩。但是PTA术后3～6个月约有30％～50％的患者会出现被扩张的冠状动脉发生再狭窄，严重危及人们的生命健康。(参见Popma，J.J.et al.，Circulation，84，1426～1436(1991)；andGruentzig，A.R.et al.，N Engl J Med，316，1127～1132(1987))。
血管内支架能有效地控制PTA弹性回缩所导致的再狭窄，可显著降低介入治疗时急性或亚急性缺血并发症，但是支架的置入并不能改善由于PTA和释放支架过程给局部血管内膜造成的损伤，反而刺激血管内膜组织增生及平滑肌细胞的增生而导致再狭窄。目前冠脉支架内再狭窄发生率为20％左右，而颅内血管支架内的再狭窄高达40％以上。因此，支架内再狭窄已成为影响PTA疗效的主要问题和致命弱点。
再狭窄是局部血管损伤后的一种修复反应，其形成机理主要为血管内皮及平滑肌细胞(SMC)损伤后在血小板附壁、生长因子刺激等多种生物因素作用下引起的SMC增殖及向内膜移行的结果。
使用药物涂层支架是近来备受关注的预防和治疗PTA术后再狭窄的方法。药物涂层支架是通过支架负载药物在病变部位缓慢释放来预防及降低再狭窄。目前常见的预防再狭窄的药物涂层支架主要是含有雷帕霉素(Rapamycin)的药物涂层支架。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是公开一种新型药物涂层支架，以进一步提高支架的性能，满足人们的需要。
本发明的技术构思是这样的：紫杉醇(paclitaxel)是国际抗癌协会公认的一种广谱抗癌药，是从红豆杉的树皮中提取出来或从其前体进行半合成获得(前体仍需提取)。紫杉醇及其衍生物具有很强的抑制细胞增殖、迁移并具有一定的抗炎症的作用，能够有效地抑制新生内膜的形成和平滑肌细胞的迁移和增殖。紫杉醇的独特作用机制是它能与微管蛋白质结合，形成稳定的微管束，并使其不能解聚，将细胞停止在G2晚期或M期，抑制细胞迁移和复制，阻止其增殖。由于紫杉醇具有多重作用机理并对新生内膜形成过程具有选择性效应，该药物可以有效抑制支架内血管再狭窄的发生。(参见Drachman D.et al.Journal of the American College of Cardiology，2000，36(7))。
采用包含有紫杉醇或其衍生物和抗血小板类药物及抗炎症反应药物的组合药物涂层，分别作用于再狭窄过程的不同阶段，缓慢释放药物于血管病变部位，来更加有效地防止/治疗再狭窄。
本发明的药物涂层支架包括支架与涂覆在支架上的药物涂层，所说的药物涂层为含有紫杉醇或其衍生物和抗血小板类药物(如：西洛他唑(Cilostazol)、噻氯匹定(Ticlopidine)等)及抗炎症反应药物(如：雷公藤内酯(Triptolide)、***(Desamethasone)等)的组合药物的聚合物，所述聚合物包括丙交酯、乙交酯、ε-己内酯的均聚物和两者之间或三者的共聚物、纤维素类、聚乙烯吡咯酮、聚乙烯醇、***胶、海藻酸钠、白明胶、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙稀酸丁酯、乙烯-乙烯醇共聚物或乙烯-醋酸乙烯共聚物中的一种或一种以上，优选的载药量为20～400μg/cm2。
Cilostazol可以选择性阻断环腺苷酸(PDE)家族中的35环核苷酸磷酸二酯酶，使得cAMP浓度上升，从而具有以下作用：1)抑制血小板聚集，对聚集了的血小板有解离作用，因此具有很强的抗血栓形成作用；2)能够使血管扩张，并增加末梢动脉的血流量；3)阻滞VSMC增殖进而有效地抑制内皮增生和新生。参与了多种抑制再狭窄作用机制。Triptolide是一种抗炎症反应药物，还具有强的抗排异反应作用，能够抑制平滑肌细胞、淋巴细胞的增殖。因此，置入载有上述具有多种抗再狭窄作用机理药物的支架具有以下的优点：1)抑制新生内膜的形成和平滑肌细胞的迁移和增殖；2)防止血小板聚集，抑制血栓的形成，减少了对平滑肌细胞的刺激，进一步防止了支架后再狭窄；3)减少组织排异反应，抑制了炎症反应；4)可以显著降低手术并发症。
所说的支架包括常规的支架，如不锈钢自扩张支架。
药物支架起始阶段的爆释现象，会影响(延缓)血管的内皮化过程。为防止药物在起始阶段的爆释，更有效的控制释放速度，在药物涂层外再设置一层致密的控制释放层。这种涂层由不可降解材料组成：派瑞林(聚对二甲苯的商品名，Parylene)或其衍生物、聚四氟乙烯(PTFE)等，同时为改善器械的血栓源性，控制释放层中还包括适量的抗血栓药物：如西洛他唑、噻氯匹定或氯比咯雷等，其厚度控制在0.01～20微米之间。
本发明的药物涂层支架的制备方法包括如下步骤：
将不锈钢支架用异丙醇清洗，晾干；
然后将包覆有上述药物的聚合物分散液均匀地涂覆于支架表面；再将带有涂层的支架放于真空干燥箱中，在20～100℃干燥0.5～72小时固化；支架可多次重复上述过程或重复涂覆不同组成的分散液。
按照本发明，在药物涂层涂覆之后采用USP 6471980公开的气相沉积的方法再涂覆一层致密的控制释放层，其厚度控制在0.01～20微米之间，致密的控制释放层为Parylene或其衍生物
所述及的聚合物分散液所采用的溶剂，其作用是将聚合物、活性成分和添加剂分散为均一的分散溶液或乳液，可优选采用三氯乙烷、三氯甲烷、四氢呋喃或二甲基乙酰胺中的一种或一种以上。
本发明的目的在于降低冠脉支架、颅内支架等血管支架成形术后的再狭窄的发生率，可大幅度减少病人的并发症发生，提高病人的存活率及生活质量；从经济角度来看，由于再狭窄发生率的降低，减少了病人二次治疗的费用。
紫杉醇类药物作为细胞毒素，会使与之接触的细胞凋亡，内皮细胞和平滑肌细胞也不例外，但各种细胞对紫杉醇的耐受程度不尽相同：平滑肌细胞对紫杉醇较内皮细胞敏感，动物试验表明，与没有致密控制释放层的药物支架相比，本发明的药物支架能够持续降低新生内膜形成，防止再狭窄，同时不影响正常的内皮化过程，避免了迟发性血栓的风险。
具体实施方式
                       实施例1
将0.20g聚甲基丙烯酸丁酯和0.20g乙烯-醋酸乙烯共聚物加入到10ml三氯乙烷中，混合分散均匀，再加入0.10g紫杉醇，室温条件下分散均匀，然后喷涂于支架表面。空气中固化60min。重复上述操作直到载药量达到50μg/cm2。再将支架置于真空烘箱中干燥。在载药层的外面通过气相沉积涂覆派瑞林与西洛他唑的混合物，厚度为1μm。
                    实施例2
将适量(例如0.10g)聚乳酸(PLA)和0.10g聚己内酯(PCL)加入到10ml三氯乙烷中，混合分散均匀，再加入0.10g紫杉醇，室温条件下分散均匀，然后喷涂于支架表面。空气中固化60min。重复上述操作直到载药量达到400μg/cm2。再将支架置于真空烘箱中干燥。在载药层的外面通过气相沉积涂覆派瑞林与噻氯匹定的混合物，厚度控制在0.01μm。
                    实施例3
将适量例如0.20g聚甲基丙烯酸丁酯和0.20g乙烯-醋酸乙烯共聚物加入到10ml三氯乙烷中，混合分散均匀，再加入0.075g Cilostazol和0.10g紫杉醇，室温条件下分散均匀，然后喷涂于支架表面。空气中固化30min。重复上述操作直到载药层重量达到200μg/cm2。再将支架置于30℃真空烘箱中，抽真空24小时。为防止药物涂层与球囊之间的粘连，可以在支架表面通过气相沉积的方法涂上一层Parylene或其衍生物，其厚度为10微米。
                    实施例4
将适量例如0.10g聚乳酸(PLA)和0.10g聚己内酯(PCL)加入到10ml三氯乙烷中，混合分散均匀，再加入0.075g Cilostazol和0.10g紫杉醇，室温条件下分散均匀，然后喷涂于支架表面。空气中固化60min。重复上述操作直到载药层重量达到100μg/cm2。再将支架置于30℃真空烘箱中，抽真空24小时。为防止药物涂层与球囊之间的粘连，可以在支架表面通过气相沉积的方法涂上一层Parylene或其衍生物，其厚度控制在1微米。
                    实施例5
将适量例如0.10g聚甲基丙烯酸丁酯和0.10g乙烯-醋酸乙烯共聚物加入到10ml四氢呋喃中，混合分散均匀，再加入0.075gCilostazole、0.05g Triptolid和0.10g紫杉醇，室温条件下分散均匀，然后喷涂于支架表面。空气中固化60min。重复上述操作直到载药层重量达到300μg/cm2。再将支架置于30℃真空烘箱中，抽真空24小时。
                    实施例6
在不锈钢支架上喷涂一层例1所示的分散液，药物含量20g/cm2，然后再喷上一层如下所示的分散液，约150μg/cm2。
聚甲基丙烯酸丁酯              15mg/ml
紫杉醇                        7.5mg/ml
Cilostazol                    7.5mg/ml
三氯乙烷                      10ml
为防止药物涂层与球囊之间的粘连，在支架表面通过气相沉积的方法涂上一层Parylene或其衍生物，其厚度控制在5微米之间。
                    实施例7
在不锈钢支架上喷涂一层例1所示的分散液，药物含量约50μg/cm2，然后再喷上一层如下所示的分散液，约100μg/cm2。
聚乳酸(PLA)                15mg/ml
聚己内酯(PCL)              15mg/ml
Cilostazol                 7.5mg/ml
紫杉醇                     7.5mg/ml
Triptolide                 7.5mg/ml
三氯乙烷                   10ml
                    实施例8
在不锈钢支架上喷涂一层例1所示的分散液，药物含量约80μg/cm2，然后再喷上一层如下所示的分散液，约100μg/cm2。
聚乳酸(PLA)                15mg/ml
聚氧乙烯                     20mg/ml
Cilostazol                   10mg/ml
紫杉醇                       10mg/ml
丙酮                         10ml
                        实施例9
本实例提供了药物支架有效性研究方法。
本发明即含有紫杉醇药物的药物涂层支架的有效性研究是在猪的过度拉伤冠状动脉模型上进行的。研究的主要终点是由组织形态测得新内膜面积控制的改变。
在猪冠状动脉模型中，与无药物涂层的支架相比，含组合药物(Cilostazol/Paclitaxel)涂层支架在支架置入后30天新内膜面积明显减少。可见，在猪模型中带有复合药物涂层的支架能够持续降低新生内膜形成，防止再狭窄。
                        实施例10
本发明药物支架体外释放测定：
将支架置于体外循环装置中，加入一定量(比如220ml)的4％小牛血清白蛋白磷酸盐缓冲液(0.1mol/l PH＝7.4)，保持温度为37±0.5℃。每周更换一次释放介质。
分别在6h、1天、2天、7天、28天、30天取出药物支架，分析药物在涂层支架中的残余量。
将取出的药物支架，用丙酮洗脱，甲醇沉淀聚合物，取上清液，用HPLC测定药物含量，计算释放出的药物占原始载药量的百分率。
高效液相色谱的实验条件如下：
流动相：甲醇/乙睛/水＝25∶35∶40，流速：1.4ml/min，检测波长227nm，柱温：室温。

Claims (8)

1.一种药物涂层支架，包括支架与涂覆在支架上的药物涂层，其特征在于，所说的药物涂层为含有紫杉醇或其衍生物和抗血小板类药物的聚合物；抗血小板类药物选自西洛他唑或噻氯匹啶。
2.根据权利要求1所述的药物涂层支架，其特征在于，所说的药物涂层中还含有抗炎症反应药物，抗炎症反应药物选自雷公藤内酯或***。
3.根据权利要求1所述的药物涂层支架，其特征在于，聚合物选自丙交酯、乙交酯、ε-己内酯的均聚物和两者之间或三者的共聚物、纤维素类、聚乙烯吡咯酮、聚乙烯醇、***胶、海藻酸钠、白明胶、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙稀酸丁酯、乙烯-乙烯醇共聚物或乙烯-醋酸乙烯共聚物中的一种或一种以上。
4.根据权利要求1所述的药物涂层支架，其特征在于，载药量为20～400μg/cm2。
5.根据权利要求1～4任一项所述的药物涂层支架，其特征在于，在药物涂层外设置一层Parylene及其衍生物或聚四氟乙烯构成的致密的控制释放层。
6.根据权利要求5所述的药物涂层支架，其特征在于，控制释放层中还包括适量的抗血栓药物。
7.根据权利要求1～6任一项所述的药物涂层支架的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将包覆有上述药物的聚合物分散液均匀地涂覆于支架表面；再将带有涂层的支架真空干燥，固化，即获得本发明的支架。
8.根据权利要求7所述的药物涂层支架的制备方法，其特征在于，聚合物分散液所采用的溶剂包括三氯乙烷、三氯甲烷、四氢呋喃或二甲基乙酰胺中的一种或一种以上。
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