CN109715224A - 无聚合物的药物洗脱血管支架 - Google Patents

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Abstract

本申请总体上涉及植入体领域，确切说涉及药物洗脱血管支架及其制造和使用方法。具体说，本技术涉及药物在不存在聚合物或植入体表面改变的情况下从植入体且特别地从支架的可控释放。

Description

无聚合物的药物洗脱血管支架
发明领域
本申请总体涉及植入体领域，确切说涉及药物洗脱血管支架及其制造和使用方法。具体说，该技术涉及药物在不存在聚合物或植入体表面的改变的情况下从植入体且特别地从支架的可控释放。
发明背景
冠状动脉疾病(CAD)是一种普遍的疾病，在美国其影响数百万的男性和女性。在许多患有CAD的患者中，经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)是广泛使用的治疗方法。PTCA的使用是过去四十多年来的切实可行的选项，尽管许多成形术技术受到频发的并发症的限制，其中包括血管剥离(vessel dissection)、再狭窄、回缩和血栓症。
在愈合过程中，由成形术和支架植入体损伤引起的炎症通常造成平滑肌细胞在支架内增殖和再生，于是部分闭塞流道，由此减弱或消除成形术/支架术的有益效果。血凝结也可能因支架表面的血栓形成性质而在新植入支架内侧形成，即便当采用生物相容材料来形成支架时。再狭窄导致了更显著的发病率和死亡率并且通常需要进一步介入手术如反复成形术或冠状动脉搭桥手术。
外周动脉疾病(PAD)是这样的疾病，其中血小板累积在将血液输送至头部、器官和四肢的动脉中，导致这些动脉缩窄，最终导致狭窄。
对造成PTCA后狭窄(或作为PAD的结果)的过程的了解并不完全。虽然PTCA造成血小板压缩，但腔管形状的主要变化是由以可变的深度和长度深入血管壁的动脉粥硬化破裂和微裂引起的(Grech,BMJ 326(7398):1080-1082(2003.05.17))。在成形术后首6个月内出现的再狭窄在极大程度上是由平滑肌细胞增殖和纤维内膜增生(常称为新内膜增殖)以及弹性回缩引起的。它通常被定义为管腔直径缩小超过50％并且具有25-50％的发生率(在静脉移植成形术后更高)(Id.)。
直接证据来自用动脉切除术治疗的冠状动脉和外周动脉硬化动脉中的再狭窄病变(损伤)的研究。来自这些损伤的组织样本几乎完全由增生的平滑肌构成。内侧平滑肌细胞是动脉壁的主要组成部分，并且动脉壁对各种类型的(无论是机械的还是炎症的)受伤的唯一主要修复反应或活性反应是自这些细胞的内膜增殖(Liu等人,Circulation 79:1374-1387(1989))。
初步大规模的随机研究确凿表明支架术在临床结果和血管造影术结果方面都优于仅冠状动脉成形术，包括再狭窄速率明显降低30％。出乎意料地，这不是因为抑制新内膜增殖。支架术的优越性是管腔直径的初始增益远高于单独血管成形术之后，主要是因为弹性回缩减轻(Id.)。
早期一代的支架未摆脱其问题。支架内血栓症(导致心肌梗死)是显著的危险因素，通常导致主要并发症或甚至死亡。早期的抗凝结方法被用来应对这些问题，但常导致其自身单独的并发症，包括在局部位点内的动脉穿刺伤和全身性出血(Grech等人,实用介入心脏病学(Practical Interventional Cardiology),第2版,279-294(2002))。但是，牵涉到支架内血栓症的风险自研发出抗血小板药物和相关治疗方法之后几年来已经在降低。
对与更柔软支架(其预先安装在低剖面的导管球囊上)的开发相结合的支架应用的病理生理学的更深入了解已经导致支架使用的在全球范围内的显著增长，并且它们变为冠状动脉介入术的主要部分。低剖面支架也允许“直接(的)”支架术，即无需惯常的球囊膨胀的植入支架变为流行，其具有经济优势、较短的手术时间和较少的成像辐射。大多数的现代支架可通过球囊扩张且由生物相容性金属合金制造。其结构和设计、金属厚度、表面覆盖和径向强度变化相当可观。
近年来在支架工程领域的创新是药物洗脱支架的引入。许多研究表明，药物洗脱支架的加入已显著降低再狭窄发生率。大多数支架由金属合金制造并且通常以丝网形式构建。支架通常具有由电抛光处理所造成的很光滑的表面。一般，聚合物层被施加到光滑支架表面且用作活性药物成分的载体。在施加过程中，活性药物成分从该聚合物层被释放或洗脱。
如果聚合物是生物可蚀性的，则除了药物通过扩散过程的释放外，生物活性剂也可以随着聚合物降解或溶解被释放，使得试剂可更容易被周围的组织环境所利用。生物可蚀性支架和生物耐用支架是已知的，在此，外表面或甚至整个聚合物材料的主体是多孔的。PCT国际申请WO99/07308公开了这种生物可蚀性支架并且包括附接至支架的可液体注入的机械锚固层。当生物可蚀性的聚合物被用作药物递送涂层时，多孔性被不同地声称有助于组织内生长，使得聚合物的侵蚀更可测或者调节或提高药物释放速率，例如美国专利US6,099,562、US5,873,904、US5,342,348、US5,873,904、US5,707,385、US5,824,048、US5,527,337、US5,306,286和US6,013,853所述。
特别声称能抑制平滑肌肉细胞增殖并因此抑制再狭窄的各种各样的试剂已经被提出用于从血管内支架释放。
美国专利US6,159,488描述了使用喹唑酮衍生物来控制药物释放以防止血管成形术后再狭窄。
美国专利US6,171,609教导了使用血管内支架，其包括紫衫酚涂层以抑制或减轻支架安放后再狭窄。也公开了用于直接和/或靶(靶目标)向递送治疗剂至血管平滑肌细胞的方法，其通过抑制平滑肌细胞收缩造成血管腔的扩张和固定，由此构成生物支架。
美国专利US6,258,121公开了一种支架，具有聚合物涂层用于试剂的可控释放，其中该聚合物涂层包括第一和第二聚合物材料，以及公开了使用PLA-PEO和PLA-PCL共聚物来控制药物释放步调(速度)。
美国专利US5,288,711和US6,153,252都描述了如下的血管支架，该血管支架涂覆有免疫抑制剂即雷帕霉素，其据报告能抑制平滑肌细胞和内皮细胞生长。雷帕霉素已经在从支架上的聚合物涂层中递送出时表现出改善针对再狭窄的效力。
PCT国际专利申请WO97/35575描述了大环三烯免疫抑制化合物依维莫司和用于再狭窄治疗的相关化合物，再狭窄起因是由血管手术如血管成形术引发的内膜平滑肌细胞的增殖和迁移。
美国专利US9,012,506公开了用在涂覆医用器械中的基于交联脂肪酸的生物材料，其中，脂肪酸衍生生物材料可以被单独使用或者进一步与一系列附加物质即甘油酯、甘油或脂肪醇组合使用。但是，上述实施方式中的每一个都必须具有至少一种与组合相关的脂肪酸以形成适用于医用器械涂覆的生物材料。
现有技术也教导了无聚合物的药物涂覆的支架。这样的支架基于裸金属。这些基于裸金属的支架具有显微粗糙的多孔表面，该多孔表面由密度为约1,000,000个孔/平方厘米且平均微孔深度为约2微米的微孔构成，其允许吸收不同有机物质例如待释放或待洗脱的药物。为了用药物涂覆支架，使该裸金属支架接触溶液或分散体，其含有待释放药物。涂覆溶液或分散体完全填充微孔并在溶剂蒸发后产生均匀层。
具有剂量可调的无聚合物的原位支架涂层的药物洗脱支架装置已经被用在再狭窄防止中(Hausleiter等人,欧洲心脏期刊(European Heart Journal)26；1475-1481(2005))。具体说，Hausleiter等人所描述的药物洗脱支架由微孔支架表面构成，其意味着增强药物存储能力并提供更缓慢的、精确的药物释放，而不使用聚合物。但要求该支架表面从各种光滑金属进行大量的改性以提供提高药物存储能力和控制药物释放所需要的孔。另外，在非聚合物基的紫杉醇涂覆的支架(具有未改变的金属表面)和无聚合物的雷帕霉素洗脱(表面改性而包含微孔)支架之间的防再狭窄方面的区别据信有助于支架表面之间的基于不同支柱表面的药物释放动力学方面的差异。
除了紫杉醇外，许多研究已经证明了其它抗炎药和抗增殖物质如西罗莫司、他克莫司、依维莫司、ABT-578、拜奥利莫司(biolimus)和QP2以及其它药物(包含***、17-β-***、巴马司他、放线菌素-D和环孢菌素)(Silber,Z Kardiol 93(9):649-663(2004))的效力。
现有技术的回顾发现了关于所提出的对与PTCA相关的并发因素以及新内膜增殖、再狭窄和相关的临床事件的解决之道的上述主题的几个变型。虽然越来越多地使用支架已经改善了经皮冠状血管再生的结果，但支架内再狭窄还是限制了此方法的长期成功。现有技术从不含药物的裸金属支架演变至具有聚合物涂层的支架，聚合物涂层与药物施加相结合地能够将药剂缓释至受影响的组织。
支架血栓症是源于在支架内腔中形成血栓的严重并发症。被用来容纳并控制药物释放的聚合物以及底层支架的材料和设计已经牵涉到血栓症中。血栓形成可发生在支架手术之中或之后的任何时间，并且因为血栓症可具有很严重的患者后果，为了更好地理解病原和用于减轻或消除该并发症的途径而做出大量的努力。体外研究中已经表明支架的物理表面特性可显著影响促凝性。电化学抛光不锈钢冠状支架以使表面光滑相比于未抛光的支架表面导致自抛光支架的促凝性的明显减弱(De Scheerder等人,J Am Coll Cardiol 31(2s1):277(1998))。同样，具有喷砂多孔表面光洁度的支架已经在血小板拮抗作用研究中被用作高度促凝的阳性对照(Makkar等人,欧洲心脏期刊(Eur Heart J)19:1538-1539(1998)。金属支架表面的电抛光现在已经在整个行业变为标准。
尽管与支架术同时地使用抗血栓药降低了血栓症发生率，但风险仍可能在约0.3％至3.1％的范围内，这取决于患者临床表现(Cook和Windecker,Circulation 119:657-659(2009))。在其中放置不齐(malapposed)的支架表面可成为血栓形成的焦点的支架展开不充分的情况下，粗糙的支架表面形貌尤其令人担忧。显然需要改善的支架设计，其利用可控释放的再狭窄抑制药物，但不使用聚合物或粗糙化支架表面。
近年来，本领域已经认识到与使用聚合物(即由重复的结构单元或单体构成的物质，通过共价键相互连接)以将药剂结合到支架表面相关的缺点。一开始，待与药物结合的基体聚合物的构思是巨大收益，因为每种聚合物都具有确定的药物释放动力学，使得药剂因自支架缓慢洗脱而恒定递送。这将允许在长达几周或几月的期间内的基于明确动力学的稳定洗脱曲线。这些早期的聚合物基药物洗脱支架采用了合成的不可再吸收聚合物如聚甲基丙烯酸正丁酯和聚乙烯醋酸乙烯酯(含西罗莫司)和聚(苯乙烯-b-异丁基-b-苯乙烯)共聚物(含紫杉醇)以便优化支架的药物释放曲线(Rogers,Rev Cardiovasc Med 5(Suppl2):S9-S15(2004))。但是，这些支架因为聚合物被应用在涂层中故被发现与不利的过敏反应相关联，延缓愈合和不完整内皮化，导致了支架血栓症的风险相比于不带聚合物涂层的裸金属支架而增大(Daemen等人,Lancet 369(9562):667-678(2007))。
在早期聚合物涂层中所公开的不足导致了另一项创新，即改变支架表面的物理性能(即粗糙化的、多孔的或纹理化的表面)以避免使用聚合物(即无聚合物的药物洗脱支架)。遗憾的是，这样的表面改性已证明是极其昂贵的，并且更重要的是缺少广泛的长期研究来证明威胁生命事件例如支架植入后的支架血栓症的适当减少。实际上，现在了解了某些聚合物可能实际上牵涉到具体血栓形成事件。此外，潜伏期研究已经估计出高达40％的涂覆在支架上的药物在无聚合物基***的支架递送期间丢失，包含未达到最佳的(suboptimum)药物释放曲线(Lansky等人,Circulation 109:1948-1954(2004))。因此，喷砂支架表面已经用药物处理过，其含有可生物降解聚合物和虫胶的组合以更好地控制药物释放速率且减少药物损失(Xhepa等人,印度心脏期刊(Indian Heart Journal)66:345-349(2014))。附加地，现有技术的药物洗脱支架的已知缺陷包含药物在***期间脱层离开支架、药物洗脱速率过高以致无法导致改善的治疗效果，并且支架表面的微观纹理化在制造成本方面已被证明太过昂贵而带给患者的好处最小。
在现有技术中仍然迫切需要解决以下问题，创建一种药物洗脱支架***，其包含可以与药物结合的无聚合物的表面涂层，且其中支架表面的物理性能自光滑形貌保持不变。期望提供如下的支架，其能够提供优选的药物洗脱速率，但不包含在展开(投入使用)期间和之后的支架的机械完整性。
发明内容
本发明提供包括涂层的植入体，其中，该涂层用至少一种无聚合物的赋形剂(辅料)和至少一种治疗剂配制而成，所述治疗剂优选地包含抗增殖剂且更优选地大环三烯免疫抑制化合物。该涂层被施加到优选能够径向扩张的植入体上。植入体具有如下表面，该表面缺少下述含义的结构改性，其将会使得植入体表面具有非光滑表面，因此基本上是纹理光滑的，优选地通过抛光且优选电抛光来完成。而且，植入体没有会导致在植入体表面上的超过一个点处的药物存储的任何表面改性。优选地，该涂层被施加到植入体主体，其中，该主体所具有的表面是形貌光滑的并且就用于形成表面的材料而言是非多孔的。植入体可用于将至少一种治疗剂递送至靶(靶目标)。在本发明的一个实施例中，植入体表面如本文所述地被制成显微光滑的并且用附加层例如胶粘剂层、多孔层或特定的生物相容层处理。在本发明的一个特定实施例中，植入体表面如本文所述地被制成显微光滑的，并且植入体表面例如通过电抛光被制成显微光滑的并优选地在等离子体增强的气相沉积工艺中用一层碳化硅且优选一层无定形富氢碳化硅处理。而且在另一个实施例中，植入体表面进一步不含任何附加层如胶粘剂层、多孔层或特定的生物相容层，该涂层被直接施加到植入体主体的表面上。
在一个优选实施例中，本发明提供包括涂层的药物洗脱支架，其中涂层用至少一种无聚合物的赋形剂和至少一种治疗剂配制而成，治疗剂优选包含抗增殖剂且更优选包含大环三烯免疫抑制化合物。特别合适的大环三烯免疫抑制化合物进一步如下明确说明。该涂层被施加到能够径向扩张的支架骨架。药物洗脱支架所具有的表面缺少下述含义的结构改性，其会使得支架表面具有非光滑表面并因此基本上是纹理光滑的，优选地通过抛光、优选电抛光来完成。此外，支架没有会导致在支架表面上的超过一个点处的药物存储的任何表面改性。优选地，该涂层被施加到支架骨架，其中该支架骨架具有如下表面，其是形貌是光滑的并且其就用于形成表面的材料而言是非多孔的。药物洗脱支架可用于将至少一种治疗剂递送至靶。在本发明的一个实施例中，支架表面如本文所述地被制成显微光滑的并且已经用附加层如胶粘剂层、多孔层或特定的生物相容层处理。在本发明的一个特定实施例中，支架表面如本文所述被制成显微光滑的并且该支架表面例如通过电抛光被制成显微光滑的，并且优选地在等离子体增强的气相沉积工艺中用一层碳化硅且优选地一层无定形富氢碳化硅处理。在另一实施例中，支架表面也进一步没有任何附加层如胶粘剂层、多孔层或特定的生物相容层并且涂层被直接施加到支架骨架的表面上。
一方面，本发明提供具有涂层的植入体且特别地药物洗脱支架，药物可以非共价键的方式结合到所述涂层以便在靶点递送精确的药物释放量。一个实施例提供一种涂层，其包括基于非聚合物的、直链、支链或环状的，饱和或不饱和脂肪醇或脂肪醛的成分，其在此也被称为无聚合物的赋形剂。在一个替代实施例中，涂层包含无聚合物的非离子直链烃表面活性剂。无聚合物涂层或无聚合物的赋形剂的实例是十二烷醇、十一烷醇、肉豆蔻醇、十五烷醇、棕榈油醇、棕榈醇、异鲸蜡醇、十七烷醇、羊毛脂醇、硬酯醇、异硬酯醇、12-羟基硬酯醇、二十一烷醇、山嵛醇、瓢儿菜醇、1-二十三烷醇、木蜡醇(二十四烷醇)、1-二十五烷醇、蜡醇、1-二十七烷醇、蒙旦醇、1-二十九烷醇、蜂花醇、1-三十一烷醇、虫蜡醇(三十二烷醇)、1-三十三烷醇、三十四烷醇、花生酸、山嵛酸、木蜡酸(二十四烷酸)和蜡酸等以及每种材料的醛版本。优选地，脂肪醇或脂肪醛或非离子表面活性剂是直链(线性)的并且含有至少16个碳原子。或者更优选地，涂层包含具有化学式CxHyO的化合物，其中，x是至少16且y是至少26。但更优选地，涂层包含具有化学式CxHyO的化合物，其中，x是至少18且最多35，y是至少30且最多72。在另一个实施例中，涂层包含具有化学式CxHyO的化合物，其中，x是至少16且y是至少26，并且该化合物是无聚合物的直链、支链或环状的饱和或不饱和脂肪醇。但更优选地，该涂层包含具有化学式CxHyO的化合物，其中x为至少18且最多35，y为至少30且最多72，并且该化合物是无聚合物的直链、支链或环状饱和或不饱和脂肪醇。在一个优选实施例中，提供一种植入体且优选地药物洗脱支架，其由以下组成：植入体主体例如其表面如本文所述地缺少(没有)结构改性的支架骨架，以及由如本文所述的无聚合物的饱和或不饱和脂肪醇或者饱和或不饱和脂肪醛和如本文所述的至少一种治疗剂构成的涂层。在另一个优选实施例中提供一种植入体且优选地药物洗脱支架，其由以下组成：植入体主体例如其表面如本文所述地缺少(没有)结构改性的支架骨架以及如本文所述的无聚合物的饱和或不饱和脂肪醇和如本文所述的至少一种治疗剂构成的涂层。
另一方面，本发明涉及如本文所述的且优选具有化学式CxHyO的无聚合物的饱和或不饱和脂肪醇或饱和或不饱和脂肪醛用作医用植入体且特别地血管支架的涂层材料的用途，其中x是至少18且最多35，y是至少43且最多72。但是，如上所述的非聚合物的饱和或不饱和脂肪醇或者饱和或不饱和脂肪醛的用途也可以被想到用于其它医用植入体例如导管和特别地球囊导管。
相比于相应的酸，优选脂肪醇和脂肪醛的使用。在酸物质情况下，已经广为接受的是，pKa或者酸碱电离常数可显著影响该材料的溶解度性能。pKa可以被定义为电离常数的负对数：
pKa＝-log10Ka
其中，电离常数是：
Ka＝[A-][H+]/[HA]
pKa与pH之间的关系由亨德森-哈塞尔巴赫公式表示：
pH＝pKa+log[A-]/[HA]
当[A-]和[HA]相等(酸物质被50％离子化)时，pH等于pKa。在高于pKa的1、2和3pH单位下，物质以较高电离度90％、99％和99.9％被分别电离化，提供较高水溶性。虽然这一般被用来描述在给定pH下的某酸性药物物质的相对溶解度，但同样情况将适用于药物赋形剂、结合剂等。动脉血的正常pH值被调节在7.35和7.45之间。
已有人提出将脂肪酸与支架连用以帮助在支架安放和使用期间的药物结合和保持以及提供最佳药物释放动力学。一般，药物和脂肪酸共同溶解在溶剂中并被涂覆到支架表面。在生理动脉pH下的电离化性质将会导致增溶和脂肪酸有益效果的逐步损失。已经发现了，这些不利的溶解度影响可通过使用非离子脂肪醇和脂肪醛而减轻。其一个例子可由从以下所示的18碳硬脂酸脂肪酸/醇/醛系列的溶解度计算示出。可以看到非离子醇和醛相比远不如酸可溶，从而不易溶解或侵蚀且因此更好地保持结合至支架表面的药物。相比于相应的酸，该溶解度关系将会存在于具有化学式CxHyO的脂肪醇和脂肪醛的整个系列中。体内实际的温度、浓度和药物状况可变，但相较于相应的脂肪酸与典型的非离子亲脂性支架所用的药物例如西罗莫司、紫杉醇、佐他莫司、拜奥利莫司(Biolimus)、依维莫司和本发明的大环三烯的相互作用(相似相溶)，本发明的脂肪醇和脂肪醛的相较而言非离子溶解特性产生在无聚合物的光滑支架表面的稳定的药物保持。
表1
18碳硬脂酸脂肪酸/醇/醛的溶解度计算
以上全部质量溶解度和pKa值利用高等化学发展(ACD/Labs)软件V11.02(1994-2016ACD/Labs)计算
另一方面，本发明提供一种可径向扩张的支架，其不具有另外使得支架表面具有非光滑表面的表面改变。本发明的支架不具有微孔表面，也不含有可用于迟滞结合到支架表面的药物的洗脱特性的纹理化或粗糙化表面。本发明的支架优选是形貌光滑的支架，其不具有纹理化或改变的表面。
另一方面，本发明涉及如本文所述的并且优选地具有化学式CxHyO的饱和或不饱和脂肪醇或脂肪醛用作医用植入体、特别地使用抗增殖剂的植入体、以及还特别地血管支架或球囊导管的涂层材料的用途，其中x为至少16且最多35，y为至少26且最多72。在一个优选实施例中，本发明涉及如本文所述的并且优选地具有化学式CxHyO的无聚合物的饱和或不饱和脂肪醇用作医用植入体、特别地使用抗增殖剂的植入体、以及还特别地血管支架或球囊导管的涂层材料的用途，其中x是至少16且最多35，y是至少26且最多72。
另一方面，本发明涉及一种混合物及其用作本文所述的医用植入体的涂层材料的用途，该混合物包含如本文所述的并且优选地具有化学式CxHyO的无聚合物的饱和或不饱和脂肪醇或脂肪醛和至少一种抗增殖剂，其中，x是至少16且最多35，y是至少26且最多72。在其它实施例中，本发明涉及将如下混合物用于涂覆本文所述的医用植入体的用途，该混合物由如本文所述的且优选具有化学式CxHyO的无聚合物的饱和或不饱和脂肪醇或脂肪醛、增溶剂和抗增殖剂组成，其中x是至少16且最多35，y是至少26且最多72。
所述至少一种治疗剂优选地为抗增殖剂，优选大环三烯免疫抑制化合物如雷帕霉素或其类似物，或者紫衫烷类例如紫衫醇或多西他赛。合适的雷帕霉素类似物是依维莫司、咗他莫司、拜奥利莫司(Biolimus)、替西罗莫斯和他克莫司。抗增殖剂优选是大环三烯免疫抑制化合物，更优选是具有如下结构的大环三烯免疫抑制化合物作为用于医用植入体、特别地血管支架的涂层材料：
其中，R是C(O)-(CH2)n-X，n是0、1或2，X是具有3-8个碳的环状的，优选非芳族的烃并任选地含有一个或多个不饱和键。在使用混合物的优选实施例中，C(O)-(CH2)n-X具有以下结构之一：
在该实施例中，本发明针对一种用于将如本文所限定的至少一种治疗剂递送至靶的植入体，其包括：
(a)植入体，其优选地能够径向扩张；和
(b)涂层，其中该涂层用如本文所述的至少一种无聚合物的赋形剂和如本文所述的至少一种治疗剂配制而成，其中所述至少一种治疗剂是抗增殖剂，其中该涂层被施加到植入体。建议植入体的表面如本文所述地是形貌光滑的。
另外，在一个实施例中，本发明针对一种用于将如本文所述的至少一种治疗剂递送至靶的药物洗脱支架，包括：
(a)能够径向扩张的支架骨架；和
(b)涂层，其中该涂层用本文所述的至少一种无聚合物的赋形剂和本文所述的至少一种治疗剂配制而成，其中所述至少一种治疗剂是抗增殖剂，其中该涂层被施加到支架骨架。建议该支架骨架所具有的表面如本文所述地是形貌光滑的。
附图简介
图1示出以下治疗剂之间的亲脂性比较：西罗莫司，依维莫司，拜奥利莫司A9TM和CRC-015。
具体实施方式
定义
如本文所用，关系到支架的术语“涂覆(的)”或“涂层”是指被施加到支架表面或以其它方式集成到支架表面金属的化合物或物质。这会包含药物或治疗化合物以及被施加到支架表面以帮助将药物从支架表面递送至靶的任何其它物质。
如本文所用，术语“洗脱”是指自涂层中转移出药物或治疗剂并且被确定为从用无聚合物的赋形剂配制的涂层中排出的药物或治疗剂的总量。
如本文所用，术语“赋形剂”是指天然或合成获得的物质，其与活性药剂一起配制。在药物洗脱支架语境中，这些物质可用于在药物之前、与之一起或在其之后施加的涂层中并且用于在药物从涂层洗脱至相关组织时提供稳定性和/或药物的优化洗脱。
如本文所用，术语“酯类(脂质)”是指以下有机化合物组中的任何一个，该组包含脂肪、油、蜡、固醇和甘油三酸酯，其不溶于水但溶于非极性有机溶剂，触感油腻，并且与碳水化合物和蛋白质一起构成活细胞的主要结构材料。
如本文所用，术语“聚合物”是指全由重复结构单元或单体构成且通过化学共价键互连的物质。“非聚合物”或“无聚合物”是指完全不含聚合物的物质。
如本文所用，术语“受试体”是指任何动物，包括人类，对其期望佐剂成分的给服。它包含哺乳动物和非哺乳动物，包括灵长类动物、牲畜、陪伴动物、实验室测试动物、俘获野生动物、爬行动物和鱼。
本发明描述了涉及新型无聚合物植入体和特别地药物洗脱支架技术的方法和器械以克服在相关的现有技术中发现的固有问题。当前，例如在市场中有几种药物洗脱支架，其利用表面改性或聚合物涂层，其样品在表2中被注明。
表2
目前市场上的无聚合物药物洗脱支架器械列表
1:Massberg等人,Ciculation 124:624-632(2011)；2:Garg等人,Nat.Rev.Cardiol.doi:10.1038/nrcardio.2013.13
缩写：CoCr，钴铬；LD，低剂量；N/A，不可得；SD，标准剂量；SS，不锈钢
如表2所示，当前在市场上的药物洗脱支架采用了对支架表面的物理改性或者聚合物涂覆来控制药物从支架的释放。表2未列出早期一代的大量支架(其仅包含不具涂层或表面改性的裸金属)以及相关植入体如径向扩张的球囊导管(其主要利用抗增殖剂)。
与现有技术所述的且包含表2所列的那些支架相关地有几点不足。早期一代的药物洗脱支架包含生物相容的无机涂层，其主要用作离子释放阻隔层，但没有运送药物有效载荷的能力。这些金属支架平台(即金、氧化铱、氧化钛等)被发现干扰到因支架安放而伤到动脉所引起的内膜增生，导致了引入施加到支架表面的生物相容的聚合物涂层来代替无机涂层。更重要地，这些聚合物涂层被用作药物载体来存储和可靠地洗脱药剂至动脉内的病变部位。遗憾的是，这些聚合物涂层虽然对于将药物递送至活性位点表现出色但具有促成血栓症的主要缺点。因此，所述技术的最新进展已经着重于对涂覆物质本身的改进，其范围从支架表面的微米到纳米级物理改变到使用无聚合物型涂层(即纳米粒子，内皮细胞、透明质酸、肝素、抗增殖剂等)。
关于球囊导管，能够非共价键结合到植入体表面的无聚合物的赋形剂的使用具有如下优点，治疗剂的过早减少被有效阻止并且支持传送最大量的治疗剂至靶点。
支架骨架
本发明的支架骨架可以由合适的生物相容的金属制造并且能够被***个体的脉管***中。支架骨架由金属基材构成，其含有例如不锈钢、钛或其类似的生物相容合金的材料。
本发明的支架骨架基本设计成管状或柱形并且能够在位于期望靶处时径向扩张，例如在脉管***中或靠近血管壁。
支架骨架还包括表面，其中，该表面没有任何纹理、孔或粗化/槽纹改性，使得表面沿整个支架的管形或柱形保持光滑而无槽窝。在一个实施例中，支架骨架也没有任何附加的施加层例如胶粘剂层、多孔层或特定的生物相容层。在一个优选实施例中，该支架骨架被电抛光以便能够获得显微光滑的表面。优选地，支架表面通过电抛光被制成显微光滑的并且在等离子体增强的气相沉积工艺中用一层无定形富氢碳化硅处理。在另一个实施例中，附加层被施加到支架表面，优选的是可将碳化硅层施加到支架表面。
涂层
本发明提供一种涂层，其具体地被配制成结合至少一种无聚合物的赋形剂和至少一种治疗剂。所述至少一种无聚合物的赋形剂可以是如本文所明确说明的饱和或不饱和脂肪醇或脂肪醛或非离子直链烃表面活性剂，其被直接涂覆到支架表面上。所述至少一种无聚合物的赋形剂能够结合且优选弱地、非共价键地结合到植入体主体如支架骨架且特别地植入体表面。一旦至少一种无聚合物的赋形剂被结合到植入体主体如支架骨架，则赋形剂变为不可溶。优选地，所述至少一种无聚合物的赋形剂与至少一种治疗剂配制，此时配制物被施加且优选被喷涂到支架表面，产生在支架顶面和侧面上的相对不均匀的涂层。
在本发明的一个实施例中，所述配制物由本文所限定的至少一种无聚合物的赋形剂和如本文进一步所详细说明的至少一种治疗剂组成。在此实施例中，该配制物被直接施加且优选被喷涂到植入体表面，特别地支架上，产生具有在其表面上的由以下组成的涂层的植入体：本文所述的至少一种无聚合物的赋形剂和如本文进一步所述的至少一种治疗剂。
包含至少一种无聚合物赋形剂的涂层提供了在本文所限定的支架或任何其它植入体的施用期间的没有涂层脱层。附加地且特别地，支架不需要表面改性，因为涂层要被施加到光滑表面如裸金属支架表面。
该涂层配制物提供了至少一种无聚合物的赋形剂和至少一种治疗剂按照均匀组成的组合，其优选被直接喷涂到植入体如支架且特别地裸金属支架的表面。所述至少一种无聚合物的赋形剂必须易溶以便以这种方式来配制。优选地，该无聚合物的赋形剂是饱和脂肪醇赋形剂，其通过使用有机化合物作为增溶剂、优选非极性有机溶剂或非极性有机溶剂混合物。
在一个实施例中，涂层配制物包含至少80重量％的至少一种治疗剂和至少15重量％的至少一种无聚合物的赋形剂。在本发明的一个优选实施例中，涂层配制物包含60-95重量％的至少一种治疗剂和5-40重量％的至少一种无聚合物的赋形剂。该配制物还可以包含足够量的增溶剂如合适的有机溶剂且特别地非极性有机溶剂以促成配制物的适当施加如喷涂。相似地，向每个植入体且特别地支架施加的至少一种治疗剂的量为5-2000μg，优选地从约10μg至约120μg，这取决于植入体尺寸。至少一种无聚合物的赋形剂的量在1-400μg之间，优选在约2μg至约25μg之间。在一个最优选实施例中，单位支架长度或单位球囊导管长度的至少一种治疗剂的药物加载量为每支架约1μg/mm至约3μg/mm，和每球囊导管约0.5μg/mm2至10μg/mm2，且优选地每球囊导管约2μg/mm2至8μg/mm2。所述至少一种治疗剂是抗增殖剂，优选大环三烯免疫抑制化合物例如雷帕霉素或其类似物。
在一个更优选的实施例中，所述至少一种治疗剂是具有以下结构的大环三烯免疫抑制化合物：
其中，R是C(O)-(CH2)n-X，n是0、1或2，X是具有3-8个碳的且任选地含有一个或多个不饱和键的环状的、优选地非芳族的烃。在一个最优选实施例中，C(O)-(CH2)n-X具有如下结构之一：
该涂层一旦配制成且被施加到植入体、特别地支架或球囊导管的表面，则防止其在递送至靶点和/或展开期间剥裂、剥离或脱层离开植入体支架。
洗脱
本发明的药物洗脱植入体且特别地药物洗脱支架还提供了基于施加至植入体表面如裸金属支架上的涂层配制物的精确的洗脱速率。涂层提供了当支架被展开或植入体在靶点上扩张时基于药物脱离涂层所计算的稳定洗脱速率。本发明的一个优点是，含有至少一种无聚合物的赋形剂的配制物提供了在展开至靶点期间基本没有从植入体、特别地支架洗脱的药物损失。
实施例
配制物实施例
本发明的大环三烯免疫抑制化合物具有多于一个的实例并且可以被描述为包含表3的物种中的至少一种。
因此，CRC-015是旨在涵盖一个属(genus)的术语且被用来表示表3中的以下物种中的每一个：CRC-015a，CRC-015b，CRC-015c，CRC-015d，CRC-015e，CRC-015f和CRC-015g。
表3
CRC-015物种描述
1.将6.25毫克的1-十六烷醇(CAS36653-82-4,Aldrich)称重加入10毫升玻璃指管(glass vial)并添加5毫升丙酮。用PTFE衬帽盖上指管。使溶液旋流直到固体溶解。这被标记为1.25毫克/毫升1-十六烷醇原液。将6.25毫克的CRC-015称重加入3毫升玻璃指管并添加1毫升原液。给指管盖上帽并使溶液旋流直到固体溶解。此配制物可被用于支架涂覆。
2.将6.25毫克的1-十八烷醇(CAS112-92-5,Aldrich)称重加入10毫升玻璃指管并添加5毫升丙酮。用PTFE衬帽盖上指管。使溶液旋流直到固体溶解。这被标记为1.25毫克/毫升1-十八烷醇原液。将6.25毫克的CRC-015称重加入3毫升玻璃指管并添加1毫升原液。给指管盖上帽并使溶液旋流直到固体溶解。此配制物可被用于支架涂覆。
3.将6.25毫克的1-十六烷醇称重加入10毫升玻璃指管并添加5毫升氯仿。用PTFE衬帽盖上指管。使溶液旋流直到固体溶解。这被标记为1.25毫克/毫升1-十六烷醇原液。将6.25毫克的CRC-015称重加入3毫升玻璃指管并添加1毫升原液。给指管盖上帽并使溶液旋流直到固体溶解。此配制物可被用于支架涂覆。
4.将6.25毫克的1-十六烷醇称重加入10毫升玻璃指管并添加5毫升叔丁基甲基醚。用PTFE衬帽盖上指管。使溶液旋流直到固体溶解。这被标记为1.25毫克/毫升1-十六烷醇原液。将6.25毫克的CRC-015称重加入3毫升玻璃指管并添加1毫升原液。给指管盖上帽并使溶液旋流直到固体溶解。此配制物可被用于支架涂覆。
5.将6.25毫克的1-十六烷醇称重加入10毫升玻璃指管并添加5毫升1-氯丁烷。用PTFE衬帽盖上指管。使溶液旋流直到固体溶解。这被标记为1.25毫克/毫升1-十六烷醇原液。将6.25毫克的CRC-015称重加入3毫升玻璃指管并添加1毫升原液。给指管盖上帽并使溶液旋流直到固体溶解。此配制物可被用于支架涂覆。
6.将6.25毫克的1-二十二烷醇(CAS30303-65-2,Aldrich)称重加入10毫升玻璃指管并添加5毫升氯仿或者5毫升甲基叔丁基醚。用PTFE衬帽盖上指管。使溶液旋流直到固体溶解。这被标记为1.25毫克/毫升1-二十二烷醇原液。将6.25毫克的CRC-015称重加入3毫升玻璃指管并添加1毫升原液。给指管盖上帽并使溶液旋流直到固体溶解。此配制物可被用于支架涂覆。
7.将6.25毫克的1-二十二烷醛(CAS57402-36-5,Matrix Scientific)称重加入10毫升玻璃指管并添加5毫升氯仿。用PTFE衬帽盖上指管。使溶液旋流直到固体溶解。这被标记为1.25毫克/毫升1-二十二烷醛原液。将6.25毫克的CRC-015称重加入3毫升玻璃指管并添加1毫升原液。给指管盖上帽并使溶液旋流直到固体溶解。此配制物可被用于支架涂覆。
8.将6.25毫克的1-十四烷醇(CAS112-72-1,Aldrich)称重加入10毫升玻璃指管并添加5毫升丙酮。用PTFE衬帽盖上指管。使溶液旋流直到固体溶解。这被标记为1.25毫克/毫升1-十四烷醇原液。将6.25毫克的CRC-015称重加入3毫升玻璃指管并添加1毫升原液。给指管盖上帽并使溶液旋流直到固体溶解。此配制物可被用于支架涂覆。
9.将6.25毫克的1-二十烷醇(CAS57402-36-5,TCI)称重加入10毫升玻璃指管并添加5毫升氯仿。用PTFE衬帽盖上指管。使溶液旋流直到固体溶解。这被标记为1.25毫克/毫升1-二十烷醇原液。将6.25毫克的CRC-015称重加入3毫升玻璃指管并添加1毫升原液。给指管盖上帽并使溶液旋流直到固体溶解。此配制物可被用于支架涂覆。
10.将6.25毫克的1-十六烷醇称重加入10毫升玻璃指管并添加5毫升丙酮。用PTFE衬帽盖上指管。使溶液旋流直到固体溶解。这被标记为1.25毫克/毫升1-十六烷醇原液。将6.25毫克的依维莫司称重加入3毫升玻璃指管并添加1毫升原液。给指管盖上帽并使溶液旋流直到固体溶解。此配制物可被用于支架涂覆。
11.将6.25毫克的1-十六烷醇称重加入10毫升玻璃指管并添加5毫升丙酮。用PTFE衬帽盖上指管。使溶液旋流直到固体溶解。这被标记为1.25毫克/毫升1-十六烷醇原液。将6.25毫克的西罗莫司称重加入3毫升玻璃指管并添加1毫升原液。给指管盖上帽并使溶液旋流直到固体溶解。此配制物可被用于支架涂覆。
12.将6.25毫克的1-十六烷醇称重加入10毫升玻璃指管并添加5毫升丙酮。用PTFE衬帽盖上指管。使溶液旋流直到固体溶解。这被标记为1.25毫克/毫升1-十六烷醇原液。将6.25毫克的拜奥利莫司称重加入3毫升玻璃指管并添加1毫升原液。给指管盖上帽并使溶液旋流直到固体溶解。此配制物可被用于支架涂覆。
13.将6.25毫克的1-二十二烷醇称重加入10毫升玻璃指管并添加5毫升丙酮。用PTFE衬帽盖上指管。使溶液旋流直到固体溶解。这被标记为1.25毫克/毫升1-二十二烷醇原液。将6.25毫克的西罗莫司称重加入3毫升玻璃指管并添加1毫升原液。给指管盖上帽并使溶液旋流直到固体溶解。此配制物可被用于支架涂覆。
14.将6.25毫克的1-十四烷醇称重加入10毫升玻璃指管并添加5毫升丙酮。用PTFE衬帽盖上指管。使溶液旋流直到固体溶解。这被标记为1.25毫克/毫升1-十四烷醇原液。将6.25毫克的咗他莫司称重加入3毫升玻璃指管并添加1毫升原液。给指管盖上帽并使溶液旋流直到固体溶解。此配制物可被用于支架涂覆。
15.将6.25毫克的1-十六烷醇称重加入10毫升玻璃指管并添加5毫升丙酮。用PTFE衬帽盖上指管。使溶液旋流直到固体溶解。这被标记为1.25毫克/毫升1-十六烷醇原液。将6.25毫克的紫杉醇称重加入3毫升玻璃指管并添加1毫升原液。给指管盖上帽并使溶液旋流直到固体溶解。此配制物可被用于支架涂覆。
16.将12.50毫克1-十八烷醇称重加入10毫升玻璃指管并添加5毫升丙酮。用PTFE衬帽盖上指管。使溶液旋流直到固体溶解。这被标记为2.5毫克/毫升1-十八烷醇原液。将6.25毫克的CRC-015称重加入3毫升玻璃指管并添加1毫升原液。给指管盖上帽并使溶液旋流直到固体溶解。此配制物可被用于支架涂覆。
17.将12.50毫克的十五烷醇称重加入10毫升玻璃指管并添加5毫升氯仿。用PTFE衬帽盖上指管。使溶液旋流直到固体溶解。这被标记为2.5毫克/毫升十五烷醇原液。将6.25毫克的CRC-015称重加入3毫升玻璃指管并添加1毫升原液。给指管盖上帽并使溶液旋流直到固体溶解。此配制物可被用于支架涂覆。
18.将6.25毫克的1-三十烷醇(CAS593-50-0,Aldrich)称重加入10毫升玻璃指管并添加5毫升氯仿。用PTFE衬帽盖上指管。使溶液旋流直到固体溶解。这被标记为1.25毫克/毫升1-三十烷醇原液。将6.25毫克的多西他赛称重加入3毫升玻璃指管并添加1毫升原液。给指管盖上帽并使溶液旋流直到固体溶解。此配制物可被用于支架涂覆。
19.将6.25毫克的12-羟基十八烷醇(CAS2726-73-0,Aldrich)称重加入10毫升玻璃指管并添加5毫升叔丁基甲基醚。用PTFE衬帽盖上指管。使溶液旋流直到固体溶解。这被标记为1.25毫克/毫升12-羟基十八烷醇原液。将6.25毫克的西罗莫司称重加入3毫升玻璃指管并添加1毫升原液。给指管盖上帽并使溶液旋流直到固体溶解。此配制物可被用于支架涂覆。
20.将6.25毫克的油醇(CAS143-28-2,Aldrich)称重加入10毫升玻璃指管并添加5毫升氯仿。用PTFE衬帽盖上指管。使溶液旋流直到固体溶解。这被标记为1.25毫克/毫升油醇原液。将6.25毫克的紫杉醇称重加入3毫升玻璃指管并添加1毫升原液。给指管盖上帽并使溶液旋流直到固体溶解。此配制物可被用于支架涂覆。
I.涂层的配制和施加到支架
将在此被称为CRC015的特定的大环三烯免疫抑制化合物与无聚合物的饱和脂肪醇赋形剂一起配制并且通过喷涂被接施加到球囊压接支架。增溶剂被用来在喷涂前使饱和脂肪醇易溶并适应包含大环三烯的配制物。
CRC015的独特性能是其亲脂性，尤其当与衍生物质相比时。如图1所示，CRC015的亲脂性比西罗莫司高约1000倍，比依维莫司高500倍，以及比拜奥利莫司A9TM高100倍，它用于提高其生物利用度。
CRC015和赋形剂使用精密天平以83.3:16.7的比例被称重，此时溶剂依据体积来确定。随后使该配制物旋流并完全溶解在溶剂溶液中。
该配制物随后被喷涂到裸支架上，此时使支架在每个纵向喷涂通道之间转动，直到它完成一整圈360度。使用Agilent1290高效液相色谱(HPLC)分析每一批支架的涂覆于其上的总CRC015剂量以确保达到用于每个支架的靶剂量。
一旦被施加，就分析形成的涂层并且发现已结合至光滑无纹理的支架顶面和侧面。所形成的涂层也被发现在消毒和包装过程期间稳定。进一步的分析发现该涂层在展开期间没有剥裂、剥离或脱层。
II.28天猪再狭窄模型
进行研究以比较CRC015(第1组)和商用支架，该商用支架具有不含药物的裸金属(第2组)或含有西罗莫司洗脱聚乳酸(PLLA)涂层(第3组)。所有这些组在本研究中采用钴铬(CoCr)冠状支架。裸金属对照组用于评估药物洗脱涂层和药物分别对无聚合物支架的耐用性和生物血管反应的影响。所述器械以球囊:动脉比例1.15:1.00被植入猪的冠状动脉。
表4表明研究所用的试验和对比器械。
表4
28天猪研究中的试验/对照组
借助血管造影通过收获期新生内膜增生评价来评估效力。血管造影结果表明第1组的支架植入血管产生比西罗莫司+PLLA涂覆支架(第3组)或不含药物的对照组(第2组)更低的直径狭窄和晚期管腔丢失值，如表5进一步所述。
表5
28天时的平均直径狭窄和晚期管腔丢失
出乎意料，包含CRC015药物洗脱支架的第1组表明在血管造影晚期管腔丢失和直径狭窄两者上的明显减轻。这种发现尤其就以下事实而言出乎意料，第1组所接收的药剂量相比于含有西罗莫司+PLLA涂层的第2组低了近乎60重量％。这证明，相比于在支架上的西罗莫司+聚合物涂层，含有本发明的无聚合物的赋形剂的CRC015的独特配制物提供了血管再狭窄治疗指标的显著改善。

Claims (15)

1.用于将至少一种治疗剂递送至靶目标的植入体，包括:
(a)植入体，其优选地能够径向扩张；和
(b)涂层，其中该涂层是用至少一种无聚合物的赋形剂和至少一种治疗剂配制的，其中所述至少一种治疗剂是抗增殖剂，其中所述涂层被施加到所述植入体的表面。
2.根据权利要求1所述的植入体，其中所述至少一种治疗剂是大环三烯免疫抑制化合物。
3.根据权利要求1或2所述的植入体，其中该植入体是药物洗脱支架。
4.根据前述权利要求任一项所述的植入体，其中该植入体具有形貌光滑的表面；和/或其中所述表面不具有贮槽并包含不带任何纹理或孔的光滑表面。
5.根据前述权利要求任一项所述的植入体，其中该植入体没有会导致在植入体主体表面上的超过一个位点处的药物贮槽的任何表面改性。
6.根据前述权利要求任一项所述的植入体，其中所述涂层由雷帕霉素、依维莫司、咗他莫司、拜奥利莫司、西罗莫司、他克莫司或其类似物构成。
7.根据前述权利要求任一项所述的植入体，其中所述涂层由紫杉醇、多西他赛或类似物构成。
8.根据前述权利要求任一项所述的植入体，其中所述至少一种无聚合物的赋形剂选自由饱和或不饱和脂肪醇、饱和或不饱和脂肪醛、或者饱和或不饱和脂肪酸构成的组。
9.根据前述权利要求任一项所述的植入体，其中进一步地所述至少一种无聚合物赋形剂结合至该植入体。
10.根据前述权利要求任一项所述的植入体，其中所述至少一种治疗剂具有以下结构：
其中，R是C(O)-(CH2)n-X，n是0、1或2，X是具有3-8个碳的环烃并任选地含有一个或多个不饱和键。
11.根据权利要求10所述的植入体，其中进一步地C(O)-(CH2)n-X具有以下结构之一：
12.根据前述权利要求任一项所述的植入体，其中该植入体是支架且该支架的表面通过电抛光制造成显微光滑的，并且在等离子体增强的气相沉积工艺中用一层无定形富氢碳化硅处理。
13.无聚合物的饱和脂肪醇用作医用植入体的涂覆材料的用途，该无聚合物的饱和脂肪醇具有至少16个碳原子且优选地具有化学式CxHyO，其中x为至少18且最多35，y为至少43且最多72。
14.无聚合物的饱和脂肪醇和抗增殖剂的混合物用作医用植入体的涂覆材料的用途，该无聚合物的饱和脂肪醇具有至少18个碳原子。
15.根据权利要求14的用途，其中所述抗增殖剂是具有以下结构的大环三烯免疫抑制化合物：
其中，R是C(O)-(CH2)n-X，n是0、1或2，X是具有3-8个碳的环烃并任选地含有一个或多个不饱和键。
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