JP6761547B2 - アンレキサノクスの新たな使用 - Google Patents
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Description
A.薬剤の調製:
(I)アンレキサノクスの調製:
a)実験の前に、アンレキサノクスを担持した薬剤ステントを、ジメチルスルホキシド(DMSO)溶液に入れ、完全に溶解し、さらに希釈して、10-2mmol/mlの薬剤濃度を有する溶液を形成する。
b)10-2mmol/mlの薬剤濃度を有する薬液をDMSOで、それぞれ10-3、10-4、10-5、10-6、10-7、10-8、10-9mmol/mlの濃度を有する薬液に希釈する。
c)一連の濃度で調製した薬液を、別々に包装し、次いで、一時的な貯蔵のために-20°Cで貯蔵する。
d)使用時に、貯蔵された10-2〜10-9mmol/mlの、DMSOで希釈した薬液を取り出し、常温に戻す。細胞試験のために、対応する完全細胞培養培地で、各濃度の薬液を1000倍に希釈する。すなわち、用いる最終濃度はそれぞれ、10-5、10-6、10-7、10-8、10-9、10-10、10-11、10-12mmol/mLである。
a)実験の前に、ラパマイシンを担持した薬剤ステントをDMSO溶液に入れ、完全に溶解し、さらに希釈して10-2mmol/mlの薬剤濃度を有する溶液を形成する。
b)10-2mmol/mlの薬剤濃度を有する薬液をDMSOで、それぞれ10-3、10-4、10-5、10-6、10-7、10-8、10-9mmol/mlの濃度を有する薬液に希釈する。
c)一連の濃度で調製した薬液を、別々に包装し、次いで、一時的な貯蔵のために-20°Cで貯蔵する。
d)使用時に、貯蔵された10-2〜10-9mmol/mlの、DMSOで希釈した薬液を取り出し、常温に戻す。細胞試験のために、対応する完全細胞培養培地で、各濃度の薬液を1000倍に希釈する。すなわち、用いる最終濃度はそれぞれ、10-5、10-6、10-7、10-8、10-9、10-10、10-11、10-12mmol/mLである。
a)実験の前に、ラパマイシン及びアンレキサノクス(モル比は1:1)を担持した薬剤ステントを、DMSO溶液に入れ、完全に溶解し、さらに希釈して、10-2mmol/mlのアンレキサノクス又はラパマイシン濃度を有する溶液を形成する。
b)10-2mmol/mlの薬剤濃度を有する薬液をDMSOで、それぞれ10-3、10-4、10-5、10-6、10-7、10-8、10-9mmol/mlの濃度を有する薬液に希釈する。
c)一連の濃度で調製した薬液を、別々に包装し、次いで、一時的な貯蔵のために-20°Cで貯蔵する。
d)使用時に、貯蔵された10-2〜10-9mmol/mlの、DMSOで希釈した薬液を取り出し、常温に戻す。細胞試験のために、対応する完全細胞培養培地で、各濃度の薬液を1000倍に希釈する。すなわち、用いる最終濃度はそれぞれ、10-5、10-6、10-7、10-8、10-9、10-10、10-11、10-12mmol/mLである。
a)細胞播種濃度の選択:良好な生育状態及び安定した成長のA10細胞を選択する。消化後に、1×104/ml、2×104/ml、4×104/ml、5×104/ml、及び10×104/mlの濃度を有する細胞懸濁液を、それぞれ調製する。上記濃度の細胞懸濁液を、96ウェル細胞培養プレートに播種し、MTT比色分析を用いて培養する。最後に、マイクロプレートリーダーによって570nmの波長で測定した0.6〜1.5の吸光度を示す細胞播種濃度を有する溶液を、試験のための細胞播種濃度として選択する。
b)96ウェル細胞培養プレートに播種するために、選択された細胞濃度を有する懸濁液を調製する。
c)細胞培養培地を吸収し、薬剤の最終濃度を有する細胞培養培地を添加する。薬剤を含まない細胞培養培地を空白対照群として使用し、1/1000の濃度を有するDMSO細胞培養液を、背景対照群として用いる。細胞培養培地を、細胞インキュベーターで72時間培養する。
d)MTTを培養物に4時間添加し、培養プレートの細胞培養培地を処分し、DMSOを添加し吸光度をテストするために溶解する。
ヒト大動脈平滑筋細胞(HASMC)及びヒト大動脈内皮細胞(HAEC)を、実験のために選択し、薬剤によってグループ化を実施する。各群n=6、具体的には以下の通りである。
2.ラパマイシン群:培養培地はラパマイシン1μmol、6μmol、又は10μmolを含有する。
3.アンレキサノクス群:培養培地はアンレキサノクス1μmol、6μmol、又は10μmolを含有する。
4.ラパマイシン及びアンレキサノクス群:培養培地はラパマイシン及びアンレキサノクスをそれぞれ1μmol、6μmol、又は10μmolを含有する。
実験の各群の平滑筋細胞及び内皮細胞の抑制率を下記表1に示す。
アンレキサノクス(薬剤)300mg及びPLGA(薬剤担体)300mgを、クロロホルム20ml中で混合する。溶質が完全に溶解した後に、溶液を超音波微粒化によって薬剤担持率が50μg/cm2に達するまで、L605コバルト-クロム合金の金属ステントの表面に均等に噴霧する。溶媒が室温で完全に揮発した後に、薬剤溶出ステントを得る。
摩擦処理によってステンレス鋼ステント本体の表面に微細なマークを形成し、微粒子化したアンレキサノクス及びステント本体を高圧密封装置に入れ、用具を作動させてステント本体の微細なマークに微粒子化した薬剤粒子を埋め込ませ、薬剤担持率が50μg/cm2に達した後、薬剤溶出ステントを得る。
最初に、ステント本体を用意し、その後の薬剤の担持のためにステント本体の表面に溝を形成する。
A.研究対象:
1〜2カ月齢の小さな雄のブタを選択し、人工配合飼料(induced formula feed)を与える。高血糖症、高インスリン血症、並びに微量アルブミン尿症、尿糖、及び腎炎等の早期糖尿病性腎症を有するブタを対象として選択する。
1.ラパマイシンステント群:動物にラパマイシンを含有するステント(ステントのラパマイシン担持率は140μg/cm2である)を埋め込む、
2.アンレキサノクスステント群:動物にアンレキサノクスを含有するステント(ステントのアンレキサノクス担持率は140μg/cm2である)を埋め込む、
3.ラパマイシン+アンレキサノクスステント群1:動物にラパマイシン及びアンレキサノクスの両方を含有するステント(ステントのラパマイシン担持率及びアンレキサノクス担持率はそれぞれ140μg/cm2及び20μg/cm2である)を埋め込む、
4.ラパマイシン+アンレキサノクスステント群2:動物にラパマイシン及びアンレキサノクスの両方を含有するステント(ステントのラパマイシン担持率及びアンレキサノクス担持率はそれぞれ140μg/cm2及び70μg/cm2である)を埋め込む、
5.ラパマイシン+アンレキサノクスステント群3:動物にラパマイシン及びアンレキサノクスの両方を含有するステント(ステントのラパマイシン担持率及びアンレキサノクス担持率はそれぞれ140μg/cm2及び140μg/cm2である)を埋め込む。
アスピリン及びクロピドグレルを手術の3日前から毎日投与する。手術前に動物に麻酔をかけ、手術台にあおむけに固定し、次いで静脈アクセスを確立し、カニューレを気管に挿入し、呼吸を補助するために人工呼吸器を用意する。冠動脈造影及び局所消毒の後、右大腿動脈を穿刺し、穿刺針を通してガイドワイヤーを送達し、ガイドワイヤーに沿って6F大腿動脈鞘を送達し、鞘を通してヘパリン150Ukgを投与する。鞘を通して6F右冠動脈ガイディングカテーテルを送達し、左及び右の冠動脈造影を実施する。標的血管の選択は、できる限り大きな血管枝を避ける。in vitroで圧力ポンプによってバルーンを膨らませステントを放出し、ステントが壁に完全に接着し損傷を引き起こした後、バルーンを回収する。手術後に、血管造影を再検査する。カテーテルを回収し、大腿動脈鞘を抜き出し、手術部位を局所的に加圧し止血する。ブタを給餌のために起こした後、豚舎へ送り返す。
ステントを埋め込んだ後、ブタに45日間継続的に給餌する。45日後、損傷部位の血管内膜過形成を調べる。ステントを埋め込んだ出血中の血管の内膜及びステントを埋め込んだ出血中の血管の中膜の厚さをアッセイし、I/M比を算出して、結果を以下表2に示す。
アンレキサノクス、パクリタキセル、及びポリ(スチレン-b-イゾブチレン-b-スチレン)トリブロック共重合体(SIBS)を1:1:10の重量比でそれぞれ秤量し、混合し、次いで固形分率が1%に達するまでテトラヒドロフランを添加する。溝を有するステント本体を調製し、調製した溶液を次いで微小噴霧によって溝に注入する。6時間真空中で乾燥しテトラヒドロフランを除去した後、薬剤担持ステントを得る。
ナイロンバルーンを用いて、血管狭窄を治療するための薬剤バルーンを調製する。
(2)ポリリジンをエタノールに溶解し、60mg/mlの溶液を得て、ステップ(1)で得たバルーンフラップを巻き付ける。溶液をHamilton MOD710SYR 100μlのNRシリンジ(DL Naturegene Life Sciences、Inc.、中国)を用いてバルーンに滴下コーティングし、自然乾燥して、それにより改変バルーンを得る。
(3)アンレキサノクスをDMSO/水(体積比70:30)の混合溶液に溶解し、15mg/mlのアンレキサノクス溶液を調製する。リジン400mgを上記アンレキサノクス溶液10mlに添加し、10rpmで撹拌することによって溶解する。溶液を24時間-5℃に置き、ろ過して固体を得る。固体を60分間40℃で乾燥し、薬剤結晶を得る。
(4)ステップ(3)で得た薬剤結晶を、ステップ(2)で得た改変バルーンの表面に刷毛塗りする。改変バルーンを秤量し、繰り返し5回刷毛塗りし、1,000Pa真空下において60℃で乾燥し、フラップ処理し巻きつけて、包装し殺菌して、それにより薬剤バルーンを得る。
接着剤(PVP等)500mgを正確に秤量し、無水エタノール10mLに溶解して、今後の使用のために15分間撹拌し、アンレキサノクス75mgを50%エタノール溶液10mLに溶解し、今後の使用のために15分間撹拌する。接着剤溶液を試料チューブに入れ、バルーンを5mm/sの速度で接着剤溶液に浸漬し、バルーンを15秒間滞留させた後、2mm/sの速度で引き出す。次いで、アンレキサノクス溶液を別の試料チューブに入れ、接着剤でコーティングしたバルーンを、薬剤担持バルーンを得るのと同様のコーティング様式で5回処理する。薬剤担持率は200μg/cm2である。
Claims (14)
- 平滑筋細胞に対して抑制作用を有する薬剤の調製におけるアンレキサノクス(amlexanox)又はその塩もしくはその溶媒和物の使用であって、前記薬剤が、血管再狭窄を予防及び治療するための薬剤である、前記使用。
- 前記薬剤が、経口投与剤形、注射投与剤形、吸入投与剤形、粘膜投与剤形、経皮投与剤形、又は腔内投与剤形に調製される、請求項1に記載の使用。
- 基材、及び前記基材に分布する活性物質又は医薬組成物を含む医療機器であって、前記活性物質がアンレキサノクス又はその塩であり、前記医薬組成物がアンレキサノクス又はその塩を含み、アンレキサノクス又はその塩が、平滑筋細胞に対して抑制作用を有し、血管再狭窄を予防及び治療するために使用される、前記医療機器。
- 前記医薬組成物が、免疫抑制剤、抗炎症剤、抗増殖剤、再内皮化促進剤、抗細胞遊走剤、細胞間基質調節剤及び細胞外基質タンパク質を1種以上さらに含む、請求項3に記載の医療機器。
- アンレキサノクスと抗増殖剤との薬剤担持質量比が、(1:10)〜(10:1)、好ましくは(1:3)〜(3:1)、最も好ましくは(1:2.5)〜(1.5:1)である、請求項4に記載の医療機器。
- 前記抗増殖剤が、エベロリムス、タクロリムス、リダフォロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、シロリムス、免疫抑制剤ABT-578、デキサメタゾン、ミゾリビン、ラパマイシン、パクリタキセル及びその誘導体、アクチノマイシン、ビンクリスチン及びその誘導体、スタチン、2-クロロデオキシアデノシン、リボザイム、バチマスタット、ハロフジノン、並びにプロブコール、好ましくはラパマイシン及びその誘導体からなる群から選択される1種以上、すなわちエベロリムス、タクロリムス、リダフォロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、及びラパマイシンの1種以上である、請求項4に記載の医療機器。
- 心臓弁、心臓オクルーダー、ステント、人工血管、カテーテル、ペースメーカー、ペースメーカー派生具、及び除細動器、又はそれらの組合せからなる群から選択される1種である、請求項4に記載の医療機器。
- 医療機器の製造方法であって、アンレキサノクスを含有する粉末又は溶液を調製するステップと、医療機器の表面にアンレキサノクスを含有する粉末又は溶液を担持するステップとを含み、アンレキサノクスを含有する粉末又は溶液が、平滑筋細胞に対して抑制作用を有し、血管再狭窄を予防及び治療するために使用される、前記製造方法。
- アンレキサノクスを含有する溶液に用いられる溶媒が、酢酸エチル、酢酸n-プロピル、アセトン、テトラヒドロフラン、トリクロロメタン、及びジクロロメタンから選択される1種以上である、請求項8に記載の製造方法。
- ステント本体、及び前記ステント本体の表面に分布した活性物質又は医薬組成物を含む薬剤ステントであって、前記活性物質がアンレキサノクス又はその塩であり、前記医薬組成物がアンレキサノクス又はその塩を含み、アンレキサノクス又はその塩が、平滑筋細胞に対して抑制作用を有し、血管再狭窄を予防及び治療するために使用される、前記薬剤ステント。
- 前記医薬組成物が抗増殖剤をさらに含む、請求項10に記載の薬剤ステント。
- 前記抗増殖剤が、ラパマイシン、エベロリムス、タクロリムス、リダフォロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、ワートマニン、ペリフォシン、及びイデラリシブからなる群から選択される、請求項11に記載の薬剤ステント。
- 薬剤ステント上へのアンレキサノクスの薬剤担持率が20μg/cm2〜140μg/cm2である、請求項10に記載の薬剤ステント。
- アンレキサノクスと抗増殖剤との薬剤担持モル比が、(1:10)〜(10:1)、好ましくは(1:3)〜(3:1)、最も好ましくは(1:2.5)〜(1.5:1)である、請求項11〜13のいずれか一項に記載の薬剤ステント。
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