CH706864B1 - Verfahren zur Herstellung einer Pyrazol-Verbindung. - Google Patents

Abstract

Ein Verfahren zur Herstellung einer Pyrazol-Verbindung der allgemeinen Formel (5) umfasst das Umsetzen eines 2-Acyl-3-aminoacrylsäureesters der allgemeinen Formel (1) mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel (4) in der Gegenwart einer Base worin R 1 , R 2 , R 3 und R 4 jeweils unabhängig voneinander eine Alkylgruppe darstellen, worin R 5 eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe darstellt, worin R 1 , R 4 und R 5 dieselben Bedeutungen wie oben aufweisen. Durch dieses Herstellungsverfahren ist es möglich, den 1,3-disubstituierten Pyrazol-4-carbonsäureester mit hoher Ausbeute und Selektivität und mit weniger Verfärbung herzustellen.

Description

Technisches Gebiet

[0001] Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Pyrazol-Verbindung, die als Zwischenprodukt für pharmazeutische und agrochemische Produkte verwendbar ist.

Stand der Technik

[0002] Es sind viele Verfahren zur Herstellung eines 1,3-disubstituierten Pyrazol-4-carbonsäureesters durch Reaktion eines 2-Alkoxymethylenacylacetats, in dem eine Alkoxygruppe als Abgangsgruppe fungiert, mit einem Hydrazin bekannt (siehe z.B. Patentdokumente 1 bis 3). Das Patentdokument 3 beispielsweise offenbart, dass ein Isomerengemisch von Ethyl-3-(difluormethyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-carboxylat und Ethyl-5-(difluormethyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-carboxylat aus einer wässrigen Lösung von Ethyl-2-ethoxymethylen-4,4-difluoracetoacetat und Methylhydrazin erhalten werden kann.

[0003] Andererseits wurden Verfahren zur Herstellung eines 1,3-disubstituierten Pyrazol-4-carbonsäureesters durch Reaktion eines Reaktionssubstrats, in welchem eine Aminogruppe als Abgangsgruppe fungiert, vorgeschlagen. Das Patentdokument 4 beispielsweise offenbart, dass ein 3-Perhalogen-substituiertes Pyrazol durch Reaktion eines 2-Perhalogenacyl-3-aminoacrylsäure-Derivates mit einem Hydrazin erhalten werden kann. Das Patentdokument 5 offenbart, dass ein 89,2:10,8-Gemisch aus Ethyl-3-(difluormethyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-carboxylat und seinem Isomer (Ethyl-5-(difluormethyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-carboxylat) durch Reaktion von Ethyl-2-(difluoracetyl)-3-(dimethylamino)acrylat mit Methylhydrazin erhalten werden kann.

Dokumente des Standes der Technik

Patentdokumente

[0004] Patentdokument 1: japanische offengelegte Patentveröffentlichung mit der Nr. 2000-128 763

[0005] Patentdokument 2: japanische offengelegte Patentveröffentlichung mit der Nr. 2000-212 166

[0006] Patentdokument 3: Veröffentlichung der internationalen Patentanmeldung mit der Nr. 06/090 778

[0007] Patentdokument 4: veröffentlichte japanische Übersetzung der Veröffentlichung der internationalen Anmeldung mit der Nr. 2005-511 782

[0008] Patentdokument 5: veröffentlichte japanische Übersetzung der Veröffentlichung der internationalen Anmeldung mit der Nr. 2007-509 850.

Zusammenfassung der Erfindung

Aufgaben, die durch die Erfindung zu lösen sind

[0009] Im Fall der Herstellung von Ethyl-3-(difluormethyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-carboxylat nach dem Verfahren von Patentdokument 5 weist das resultierende Produkt eine Verfärbung auf. Obgleich die Ursache für eine derartige Verfärbung nicht klar ist, wird das Vorliegen einer nicht identifizierten Substanz vermutet, und zwar aufgrund der Tatsache, dass sowohl 3-(Difluormethyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-carboxylat als auch sein Isomer, das heisst Ethyl-5-(difluormethyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-carboxylat, fest und farblos sind. Für eine Verwendung der Pyrazol-Verbindung als Zwischenprodukt für pharmazeutische und agrochemische Produkte ist es nicht erwünscht, dass die nicht identifizierte Substanz, selbst in geringer Menge, in der Pyrazol-Verbindung enthalten ist.

[0010] Demnach besteht eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, einen 1,3-disubstituierten Pyrazol-4-carbonsäureester mit geringerer Verfärbung herzustellen.

Mittel zur Lösung der Aufgaben

[0011] Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben festgestellt, dass es im Fall der Herstellung von 3-(Difluormethyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-carboxylat gemäss dem Verfahren von Patentdokument 5 möglich ist, das Auftreten von Verfärbung in dem resultierenden Produkt deutlich zu verringern, indem Ethyl-2-(difluoracetyl)-3-(dimethylamino)acrylat zu Methylhydrazin in Toluol usw. in der Gegenwart einer Base zugegeben wird. Die vorliegende Erfindung basiert auf dieser Erkenntnis. Trotz der Tatsache, dass ein Ester, wie beispielsweise Ethyl-2-(difluoracetyl)-3-(dimethylamino)-acrylat bei Kontakt mit einer wässrigen basischen Lösung leicht hydrolysiert wird, tritt unter den Reaktionsbedingungen der vorliegenden Erfindung keine Hydrolyse auf, sodass das 3-(Difluormethyl )-1-methyl-1H-pyrazol-4-carboxylat mit hoher Ausbeute erhalten werden kann.

[0012] Es ist daher vorstellbar, Ethyl-2-(difluoracetyl)-3-(dimethylamino)acrylat unter Verwendung eines Dialkylaminoacrylsäureesters als Ausgangsmaterial herzustellen. In diesem Fall läuft die Herstellung von Ethyl-3-(difluormethyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-carboxylat in den folgenden ersten und zweiten Schritten ab: Acylierung und Cyclisierung:

[0013] Bei der Acyiierung des ersten Schritts (Acylierungsschritt) wird oft eine organische Base, zum Beispiel Triethylamin, zugesetzt, um die Erzeugung eines Trimesinsäureesters zu verhindern. Da Halogenwasserstoff als saure Komponente bei der Acylierung als Nebenprodukt produziert wird, wird die organische Base, zum Beispiel Triethylamin, mit einer als Nebenprodukt produzierten Säure kombiniert, um ein Salz aus der organischen Base und Halogenwasserstoff (im Folgenden manchmal einfach als «Salz» bezeichnet) zu bilden.

[0014] Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben Forschungen über den Einfluss des Salzes auf die Cyclisierung angestellt und gefunden, dass: das Vorliegen des Salzes zu einem Anstieg bei der Erzeugung des Isomeren (1,5-disubstituierten Pyrazol-4-carbonsäureesters) führt, und, dass das Verhältnis des Isomeren durch Reinigung, zum Beispiel Waschen mit Wasser, und Trocknen der Reaktionslösung, die durch den Acylierungsschritt erhalten wird, verringert werden kann. Allerdings wird die Ausbeute des Acylierungsreaktionsprodukts durch ein derartiges Reinigungsverfahren verringert. Dies führt zu einer Verschlechterung der Zielproduktausbeute. Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben als Resultat weiterer Forschungen festgestellt, dass es möglich ist, den 1,3-disubstituierten Pyrazol-4-carbonsäureester mit hoher Ausbeute, mit weniger Isomer zu erhalten, indem die Cyclisierung des zweiten Schrittes (Cyclisierungsschritt) nach der Zugabe einer anorganischen Base, zum Beispiel Kaliumhydroxid, zu der Reaktionslösung, die durch den Acylierungsschritt erhalten wurde, ohne Entfernung des Salzes aus der Reaktionslösung durchgeführt wird.

[0015] Die vorliegende Erfindung umfasst nämlich die folgenden Aspekte.

[0016] [Erfindungsgemässer Aspekt 1]

[0017] Ein Verfahren zur Herstellung einer Pyrazol-Verbindung der allgemeinen Formel (5), umfassend: einen Reaktionsschritt des Umsetzens eines 2-Acyl-3-amino-acrylsäureesters der allgemeinen Formel (1) mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel (4) in der Gegenwart einer Base

worin R<1>, R<2>, R<3>und R<4>jeweils unabhängig eine Alkylgruppe darstellen,

worin R<5>eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe darstellt,

worin R<1>, R<4>und R<5>dieselben Bedeutungen wie oben aufweisen.

[0018] [Erfindungsgemässer Aspekt 2]

[0019] Das Verfahren zur Herstellung einer Pyrazol-Verbindung gemäss dem erfindungsgemässen Aspekt 1, wobei die Base eine anorganische Base ist.

[0020] [Erfindungsgemässer Aspekt 3]

[0021] Das Verfahren zur Herstellung einer Pyrazol-Verbindung gemäss dem erfindungsgemässen Aspekt 2, wobei die Base ein Alkalimetallhydroxid ist.

[0022] [Erfindungsgemässer Aspekt 4]

[0023] Das Verfahren zur Herstellung einer Pyrazol-Verbindung gemäss einem der erfindungsgemässen Aspekte 1 bis 3, wobei R<1>eine halogenierte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist.

[0024] [Erfindungsgemässer Aspekt 5]

[0025] Das Verfahren zur Herstellung einer Pyrazol-Verbindung gemäss dem erfindungsgemässen Aspekt 4, wobei R<1>eine Fluoralkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.

[0026] [Erfindungsgemässer Aspekt 6]

[0027] Das Verfahren zur Herstellung einer Pyrazol-Verbindung gemäss dem erfindungsgemässen Aspekt 5, wobei R<1>eine Trifluormethylgruppe oder eine Difluormethylgruppe ist.

[0028] [Erfindungsgemässer Aspekt 7]

[0029] Das Verfahren zur Herstellung einer Pyrazol-Verbindung gemäss dem erfindungsgemässen Aspekt 4, wobei R<1>eine Chloralkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.

[0030] [Erfindungsgemässer Aspekt 8]

[0031] Das Verfahren zur Herstellung einer Pyrazol-Verbindung gemäss dem erfindungsgemässen Aspekt 7, wobei R<1>eine Dichlormethylgruppe ist.

[0032] [Erfindungsgemässer Aspekt 9]

[0033] Das Verfahren zur Hersteilung der Pyrazol-Verbindung gemäss einem der erfindungsgemässen Aspekte 1 bis 8, wobei der Reaktionsschritt die folgenden zweite Schritte (Unterschritte) umfasst: einen ersten Schritt des Erhaltens eines Reaktorinhaltes, der den 2-Acyl-3-aminoacrylsäureester der allgemeinen Formel (1) enthält, durch Umsetzen eines Carbonsäurehalogenids der allgemeinen Formel (2) mit einem Dialkylaminoacrylsäureester der allgemeinen Formel (3) in der Gegenwart einer organischen Base

worin R<1>dieselbe Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (1) aufweist,

worin R<2>, R<3>und R<4>dieselben Bedeutungen wie in der allgemeinen Formel (1) aufweisen, und einen zweiten Schritt des Bildens einer Pyrazol-Verbindung der allgemeinen Formel (5) durch Mischen des Reaktorinhaltes, der durch den ersten Schritt erhalten wurde, einer anorganischen Base als die Base und eines substituierten Hydrazins als das Hydrazin der allgemeinen Formel (4).

[0034] [Erfindungsgemässer Aspekt 10]

[0035] Das Verfahren zur Herstellung einer Pyrazol-Verbindung gemäss dem erfindungsgemässen Aspekt 9, wobei im zweiten Schritt die Pyrazol-Verbindung der allgemeinen Formel (5) durch Mischen einer Zusammensetzung, die den Reaktorinhalt, der durch den ersten Schritt erhalten wurde, und die Base enthält, mit einer Zusammensetzung, die das substituierte Hydrazin enthält, gebildet wird.

[0036] [Erfindungsgemässer Aspekt 11]

[0037] Das Verfahren zur Herstellung einer Pyrazol-Verbindung gemäss den erfindungsgemässen Aspekten 9 oder 10, wobei die im ersten Schritt eingesetzte organische Base ein tertiäres Amin ist, und, wobei die im zweiten Schritt eingesetzte anorganische Base entweder Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid ist.

[0038] [Erfindungsgemässer Aspekt 12]

[0039] Das Verfahren zur Herstellung einer Pyrazol-Verbindung gemäss einem der erfindungsgemässen Aspekte 9 bis 11, wobei das Carbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel (2) Difluoressigsäurefluorid ist.

[0040] In der vorliegenden Erfindung ist es möglich, den 1,3-disubstituierten Pyrazol-4-carbonsäureester mit hoher Ausbeute und Selektivität und mit geringerer Verfärbung zu produzieren. Ausserdem kann der Gehalt an einem Isomer (1,5-disubstituierter Pyrazol-4-carbonsäureester) in dem Produkt in der vorliegenden Erfindung auf einen sehr niedrigen Level begrenzt werden. Insbesondere kann in einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung der 1,3-disubstituierte Pyrazol-4-carbonsäureester effizient mit weniger Isomer durch Acylierung eines Dialkylaminoacrylsäureesters als Ausgangsmaterial in der Gegenwart einer organischen Base und danach durch Cyclisierung des Acylierungsreaktionsproduktes nach Zugabe einer anorganischen Base zu dem Reaktorinhalt ohne Entfernen eines Salzes aus dem Reaktorinhalt produziert werden.

Detaillierte Beschreibung der Ausführungsformen

[0041] Im Folgenden wird die vorliegende Erfindung in Einzelheiten beschrieben werden.

[0042] In der folgenden Beschreibung können ein 1,3-disubstituierter Pyrazol-4-carbonsäureester und ein 1,5-disubstituierter Pyrazol-4-carbonsäureester als «1,3-lsomer» bzw. «1,5-lsomer» zum Zwecke der Unterscheidung einer Pyrazol-Verbindung mit 1,3-Substituenten von einer Pyrazol-Verbindung mit 1,5-Substituenten abgekürzt werden. Diese Abkürzungen sind aber nicht dazu bestimmt, spezifische Pyrazol-Verbindungen zu bezeichnen. Darüber hinaus bezieht sich der Ausdruck «Alkylgruppe» entweder auf eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe, und beziehen sich die Ausdrücke «Alkylgruppe» und «Arylgruppe» auf Alkyl- und Arylgruppen mit oder ohne Substituenten.

[0043] <Synthese von 2-Acyl-3-aminoacrylsäureester (Acylierung)>

[0044] Ein 2-Acyl-3-aminoacrylsäureester der allgemeinen Formel (1) wird durch Reaktion (Acylierung) eines Carbonsäurehalogenids der allgemeinen Formel (2) und eines Dialkylaminoacrylsäureesters der allgemeinen Formel (3) synthetisiert.

In den allgemeinen Formeln (1) bis (3) stellen R<1>, R<2>, R<3>und R<4>jeweils unabhängig voneinander eine Alkylgruppe dar. Die Alkylgruppe weist vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatome und besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome auf. Darüber hinaus kann die Alkylgruppe ein Wasserstoffatom oder Wasserstoffatome durch ein Halogenatom ersetzt haben. Was das Halogenatom betrifft, so können Fluor, Chlor, Brom oder lod verwendet werden. Unter anderen ist Fluor oder Chlor als Halogenatom bevorzugt. Beispiele für die Alkylgruppe sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl und solche, die durch Ersatz beliebiger Wasserstoffatome dieser Alkylgruppen durch ein Halogenatom erhalten werden.

[0045] Vorzugsweise ist R<1>eine halogenierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt eine Fluoralkyl-, Chloralkyl- oder Chlorfluoralkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Spezifische Beispiele für die halogenierte Alkylgruppe sind Trifluormethyl, Difluormethyl, Monofluormethyl, Pentafluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2,2-Difluormethyl, 1,1,2,2-Tetrafluorethyl, Trichlormethyl, Dichlormethyl, Monochlormethyl, Pentachlorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2,2-Dichlorethyl, 1,1,2,2-Tetrachlorethyl, Chlordifluormethyl und Dichlorfluormethyl. Trifluormethyl, Difluormethyl oder Dichlormethyl ist unter anderen besonders bevorzugt.

[0046] Es gibt keine besondere Beschränkung bezüglich R<2>und R<3>, da R<2>und R<3>als Abgangsgruppe NR<2>R<3>fungieren. Jedes von R<2>und R<3>kann halogensubstituiert sein. Unter den obigen Alkylgruppen ist Methyl oder Ethyl als R<2>, R<3>bevorzugt. Es ist besonders bevorzugt, dass beide, R<2>und R<3>, Methyl sind.

[0047] R<4>wird in Abhängigkeit vom Zweck der Reaktion, die die Pyrazol-Verbindung als Reaktionssubstrat verwendet, bestimmt. Wenn die Pyrazol-Verbindung in eine Carbonsäure durch Entschützung von R<4>umgewandelt wird, fungiert R<4>als Abgangsgruppe. In diesem Fall gibt es keine besondere Beschränkung bezüglich R<4>. Unter den obigen Alkylgruppen ist Ethyl oder Isopropyl als R<4>bevorzugt.

[0048] In der allgemeinen Formel (2) stellt X ein Halogenatom, zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom oder lod, dar.

[0049] Das Carbonsäurehalogenid kann durch ein beliebiges bekanntes Verfahren hergestellt werden. Es ist beispielsweise möglich, ein Carbonsäurechlorid durch Chlorierung einer entsprechenden Carbonsäure mit einem Chlorierungsmittel, zum Beispiel Thionylchlorid, oder durch Oxidieren eines halogenierten Kohlenwasserstoffs herzustellen. Es ist auch möglich, ein Carbonsäurefluorid durch thermische Zersetzung von 1-Alkoxy-1,1,2,2-tetrafluorethan in der Gegenwart eines Katalysators herzustellen (siehe zum Beispiel japanische offengelegte Patentveröffentlichung mit der Nr. 8-20 560).

[0050] Die Acylierung wird im Allgemeinen in einem nicht-wässrigen Lösungsmittel durchgeführt. Als das nicht-wässrige Lösungsmittel kann ein aliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoff verwendet werden. Beispiele für das nichtwässrige Kohlenwasserstofflösungsmittel sind Petrolether, n-Hexan, n-Heptan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol, Decalin und halogenierte Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlormethan, Dichlorethan und Trichlorethan. Unter anderem ist Toluol, Xylol, Chlorbenzol, n-Hexan oder Cyclohexan bevorzugt. Toluol oder Xylol ist besonders bevorzugt. Die obigen Lösungsmittel können einzeln oder in der Form eines Gemisches davon verwendet werden.

[0051] Ausserdem wird die Acylierung im Allgemeinen in der Gegenwart einer Base durchgeführt. Der Zusatz der Base macht es möglich, einen Halogenwasserstoff, zum Beispiel HF oder HCl, der bei der Acylierung erzeugt wird, abzufangen und dadurch die Erzeugung eines Trimesinsäureesters als Nebenprodukt zu verhindern. Als die Base können ein tertiäres Amin, ein Pyridin oder ein Pyridin-Derivat (im Folgenden manchmal als «Pyridin» bezeichnet) oder dergleichen verwendet werden. Beispiele für das Pyridin oder Pyridin-Derivat sind Pyridin, 2-, 3- oder 4-Methylpyridin, 2-Methyl-5-ethylpyridin, 4-Ethyl-2-methylpyridin, 3-Ethyl-4-methyl-pyridin, 2,4,6-Collidin, 2- oder 4-n-Propylpyridin, 2,6-Dimethylpyridin (Lutidin), 4-Dimethylaminopyridin, Chinolin und Chinaldin. Bevorzugt ist unter anderen Pyridin, 2-Methyl-5-ethylpyridin, 2,4,6-Collidin, Chinolin oder Chinaldin. Besonders bevorzugt ist Pyridin. Beispiele für das tertiäre Amin sind: symmetrische tertiäre Amine, zum Beispiel Trimethylamin, Triethylamin, Tri-n-propylamin, Triisopropylamin, Tri-n-butylamin, Tri-isobutylamin, Tri-sec-butylamin, Tri-tert-butylamin, Tri-n-amylamin, Tri-isoamylamin, Tri-sec-amylamin und Tri-tert-amylamin, und asymmetrische tertiäre Amine, zum Beispiel N-Methyldi-n-butylamin, N-Methyl-diisobutylamin, N-Methyldi-tert-butylamin, N,N-Diisopropylbutylamin, N,N-Dimethyldecylamin, N,N-Dimethylundecylamin, N,N-Dimethyldodecylamin und N-Methyldihexylamin. Im Hinblick auf Siedepunkt, Wasserlöslichkeit und Verfügbarkeit ist es bevorzugt, symmetrisches Amin zu verwenden. Unter anderen sind Trimethylamin, Triethylamin, Tri-n-propylamin, Triisopropylamin oder Tri-n-butylamin bevorzugt. Besonders bevorzugt ist Triethylamin. Im vorliegenden Herstellungsverfahren ist Pyridin oder Triethylamin als die Base besonders bevorzugt.

[0052] Die Acylierung wird bei einer Temperatur von –20 °C bis +50 °C, vorzugsweise –10 °C bis +45 °C, besonders bevorzugt von 0 bis 40 °C, durchgeführt. Da die Reaktion durch den Reaktionsdruck nicht beeinflusst wird, gibt es keine besondere Beschränkung beim Reaktionsdruck. Im Allgemeinen genügt es, die Acylierung unter Druckbedingungen von Atmosphärendruck bis etwa 1 MPa durchzuführen, obgleich die Acylierung unter Druckbedingungen von etwa 0,1 bis 10 MPa durchgeführt werden kann. Die Reaktionszeit kann in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und dem Gehaltsverhältnis des Reagens variieren. Die Reaktionszeit beträgt im Allgemeinen etwa 10 Minuten bis 10 Stunden. Die Reaktionszeit kann auf der Basis der Reduktion oder des Verschwindens des Reaktionssubstrats als Leitfaden durch Überwachung des Fortschreitens der Reaktion bestimmt werden.

[0053] Bei der Acylierung wird der Dialkylaminoacrylsäureester in einer Menge von 0,5 bis 3 mol, vorzugsweise 0,5 bis 1,5 mol, besonders bevorzugt 0,9 bis 1,1 mol, pro 1 mol des Carbonsäurehalogenids verwendet. Die Base wird in einer Menge von 0,5 bis 5 mol, vorzugsweise 0,8 bis 2 mol, besonders bevorzugt 0,9 bis 1,5 mol, pro 1 mol des Carbonsäurehalogenids verwendet, obgleich es genügt, die Base in äquimolarer Menge zu dem Carbonsäurehalogenid zu verwenden.

[0054] Es ist möglich, die Acylierung durchzuführen, indem der Dialkylaminoacrylsäureester und die Base in dem Lösungsmittel gelöst werden, die resultierende Lösung bei einer Temperatur von niedriger als oder gleich der Obergrenze der Reaktionstemperatur gehalten wird und das Carbonsäurehalogenid in die Lösung geblasen wird. Alternativ ist es möglich, die Acylierung in einem Wäschersystem (scrubber system) durchzuführen. Die Base kann kontinuierlich oder sukzessiv mit fortschreitender Reaktion zugesetzt werden.

[0055] Der so erhaltene Reaktorinhalt (Reaktionslösung), der den 2-Acyl-3-aminoacrylsäureester enthält, kann im nachfolgenden Cyclisierungsschritt ohne Reinigung oder nach Abdestillieren des restlichen Lösungsmittels oder der Base (zum Beispiel Entfernung des Lösungsmittels durch Flash-Destillation) verwendet werden. Im Fall der Verwendung der organischen Base, zum Beispiel Pyridin oder Trialkylamin, zum Zwecke der Verhinderung der Erzeugung des Trimesinsäureesters, bildet die organische Base ein Salz mit dem Halogenwasserstoff, der bei der Acylierung erzeugt wird. Der Reaktorinhalt, der ein derartiges Salz enthält, kann direkt dem anschliessenden Cyclisierungsschritt unterworfen werden. Allerdings besteht die Möglichkeit, dass die Produktion eines ungünstigen Isomers (1,5-disubstituierter Pyrazol-4-carbonsäureester) als Nebenprodukt in der Gegenwart des Salzes beschleunigt wird. Es ist wünschenswert, das Salz durch Waschen mit Wasser usw. zu entfernen. Durch einen solchen Vorgang des Waschens mit Wasser kann allerdings die Wiedergewinnungsrate des 2-Acyl-3-aminoacrylsäureesters verringert werden, und zwar wegen der hohen Wasserlöslichkeit des 2-AcyI-3-aminoacrylsäureesters.

[0056] <Synthese von Pyrazol-Verbindung (Cyclisierung)>

[0057] Der oben erhaltene 2-Acyl-3-aminoacrylsäureester der allgemeinen Formel (1) wird mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel (4) in der Gegenwart einer Base umgesetzt, wodurch eine Pyrazol-Verbindung der allgemeinen Formel (5) synthetisiert wird.

Da die Bedeutungen von R<1>, R<2>, R<3>und R<4>in den allgemeinen Formeln (1) und (5) dieselben wie oben sind, werden ab hier wiederholte Erklärungen von R<1>, R<2>, R<3>und R<4>weggelassen.

[0058] In den allgemeinen Formeln (4) und (5) stellt R<5>eine Alkyl- oder Arylgruppe dar, die einen Substituenten aufweisen kann. Vorzugsweise ist R<5>eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkyl- oder Alkoxyalkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe. Eine beliebige Anzahl von Wasserstoffatomen der Alkyl- oder Alkoxygruppe kann durch ein Halogenatom ersetzt sein. Ein Sauerstoffatom der Alkoxygruppe kann durch ein Schwefelatom ersetzt sein. Als Halogenatom kann Fluor, Chlor oder Brom verwendet werden. Spezifische Beispiele der Alkyl- oder Arylgruppe als R<5>sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Phenyl. Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl oder tert-Butyl ist unter anderen bevorzugt. Besonders bevorzugt ist Methyl.

[0059] Bevorzugte Beispiele des Hydrazins der allgemeinen Formel (4) sind substituierte Hydrazine, zum Beispiel Methylhydrazin und Ethylhydrazin. Im Hinblick auf Verfügbarkeit und Einfachheit der Handhabung ist es von Vorteil, das Hydrazin in Lösungsform zu verwenden, obgleich das Hydrazin in wasserfreier Form verwendet werden kann.

[0060] Die Cyclisierung wird in der Gegenwart der Base durchgeführt. Als Base wird geeigneterweise eine wasserlösliche anorganische Base verwendet. Die anorganische Base ist vorzugsweise ein Erdalkalimetall- oder Alkalimetallhydroxid, -carbonat oder -hydrogencarbonat. Es ist besonders vorteilhaft, ein Alkalimetallhydroxid als die Base zu verwenden. Spezifische Beispiele der Base sind Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und Natriumhydrogencarbonat. Unter anderen ist Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid bevorzugt. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid ist bevorzugter. Kaliumhydroxid ist wegen der hohen Löslichkeit in wässrigen Lösungsmitteln und der Einfachheit bei der Verwendung, zum Beispiel Reinigung, besonders bevorzugt. Die verwendete Base weist nicht notwendigerweise eine Qualität hoher Reinheit auf. Es ist wirtschaftlich günstig, die Base mit Allzweckqualität zu verwenden, die als übliche industrielle Chemikalie oder übliches industrielles Reagens erhältlich ist.

[0061] Bei der Cyclisierung wird die Base im Allgemeinen in einer Menge von 0,05 bis 2 mol, vorzugsweise von 0,2 bis 0,6 mol, besonders bevorzugt von 0,3 bis 0,5 mol, pro 1 mol des 2-Acyl-3-aminoacrylsäureesters verwendet. Wenn die verwendete Menge der Base weniger als 0,05 mol ist, kann der Entfärbungseffekt niedrig sein. Wenn die verwendete Menge der Base 2 mol übersteigt, kann die Ausbeute des Zielproduktes infolge einer Hydrolyse des Ausgangsmaterials oder des Reaktionsproduktes verringert sein.

[0062] Es ist eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, die Acylierung durch Verwendung der organischen Base durchzuführen, und danach die Cyclisierung durch die Zugabe der anorganischen Base zu dem resultierenden Reaktorinhalt ohne Entfernung des Salzes aus dem Reaktorinhalt durchzuführen. Im Allgemeinen wird die Bildungsmenge des Isomers (1,5-disubstituierter Pyrazol-4-carbonsäureester) in der Gegenwart des Salzes im Cyclisierungsreaktionssys-tem erhöht. In der bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist es jedoch möglich, die Bildungsmenge des Isomers (1,5-disubstituierter Pyrazol-4-carbonsäureester) auf einen niedrigen Level zu begrenzen, wenn die Cyclisierung durch die Zugabe der anorganischen Base ohne Entfernung des Salzes aus dem Reaktionssystem durchgeführt wird. In dieser bevorzugten Ausführungsform ist es vorteilhaft, ein tertiäres Amin als die organische Base in der Cyclisierung zu verwenden und Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid als die anorganische Base in der Cyclisierung zu verwenden. Darüber hinaus ist es bei der Cyclisierung möglich, die anorganische Base in einer Menge von 1,1 bis 1,3 mol, vorzugsweise 1,2 bis 2 mol, besonders bevorzugt 1,3 bis 1,5 mol, pro 1 mol des 2-Acyl-3-aminoacrylsäureesters in dieser bevorzugten Ausführungsform zu verwenden. Wenn die verwendete Menge der anorganischen Base weniger als 1,1 mol beträgt, kann der Retardierungseffekt für das 1,5-lsomer gering sein. Wenn die Menge der verwendeten anorganischen Base 3 mol übersteigt, kann die Ausbeute des Zielproduktes infolge einer Hydrolyse des Ausgangsmaterials oder des Reaktionsproduktes verringert sein. Es ist auch vorteilhaft, Difluoressigsäurefluorid als das Carbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel (2) zu verwenden.

[0063] Die Cyclisierung wird vorzugsweise in der Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Beispiele für das Lösungsmittel sind: Wasser; aliphatische, alicyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Petrolether, n-Hexan, n-Heptan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol und Decalin; halogenierte Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlormethan, Dichlorethan und Trichlorethan; Ether, zum Beispiel Diethylether, Diisopropylether, Methyl-tert-butylether, Methyl-tert-amylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, 1,2-Diethoxyethan und Anisol; Alkohole, zum Beispiel Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, i-Butanol, s-Butanol, t-Butanol und Cyclohexanol; Ketone, zum Beispiel Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon und Cyclohexanon; Nitrile, zum Beispiel Acetonitril, Propionitril, n- oder Isobutyronitril und Benzonitril; Amide, zum Beispiel N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N,N-Methylformanilid, N-Methylpyrrolidon und Hexamethylphosphoramid, Sulfoxide, zum Beispiel Dimethylsulfoxid, und Sulfolane, zum Beispiel Sulfolan. Unter anderen ist ein Kohlenwasserstoff- oder halogeniertes Kohlenwasserstofflösungsmittel bevorzugt. Besonders bevorzugt ist ein aromatisches Kohlenwasserstofflösungsmittel. Als aromatisches Kohlenwasserstofflösungsmittel ist Toluol, Xylol, Chlorbenzol, n-Hexan oder Cyclohexan in spezifischer Weise bevorzugt. Besonders bevorzugt ist Toluol oder Xylol. Darüber hinaus ist es vorteilhaft, in diesem Pyrazol-Syntheseschritt dasselbe Lösungsmittel wie das, das im vorangehenden Schritt zur Synthese von 2-Acyl-3-aminoacrylsäureester verwendet wird, zu verwenden. Es ist besonders vorteilhaft, in dem 2-Acyl-3-aminoacrylsäureester-Synthese-Schritt und in dem Pyrazol-Syntheseschritt dasselbe Lösungsmittel in dem Fall zu verwenden, in dem das Reaktionsprodukt des vorangehenden Schritts der Synthese von 2-AcyI-3-aminoacrylsäureester ohne Trennung oder Reinigung einer Pyrazol-Cyclisierungsreaktion unterworfen wird. Die obigen Lösungsmittel können in der Form eines Gemisches aus zwei oder mehreren davon verwendet werden.

[0064] Es ist bevorzugt, die Cyclisierung unter Niedrigtemperaturbedingungen durchzuführen. Im Hinblick auf die Durchführbarkeit wird die Cyclisierung bei –78 °C bis +30 °C, vorzugsweise –30 °C bis +20 °C, durchgeführt. Es ist allerdings ungünstig, die Cyclisierungstemperatur auf niedriger als –78 °C einzustellen, und zwar im Hinblick auf Durchführungsschwierigkeiten infolge einer Verfestigung oder Viskositätserhöhung des Lösungsmittels, Erhöhung bei den Kühlungskosten, Abnahme der Reaktionsgeschwindigkeit usw. Es ist auch ungünstig, die Cyclisierungstemperatur auf höher als +30 °C einzustellen, und zwar im Hinblick auf die Abnahme bei der Selektivität infolge des Auftretens einer Nebenreaktion. Da die Reaktion durch den Reaktionsdruck innerhalb eines normalen Bereichs nicht beeinflusst wird, gibt es keine besondere Beschränkung beim Reaktionsdruck. Die Cyclisierung kann unter Druckbedingungen oder unter Bedingungen eines verringerten Drucks durchgeführt werden. Im Allgemeinen genügt es, die Cyclisierung unter Atmosphärendruckbedingungen ohne bewusste Druckanwendung oder Druckverringerung durchzuführen. Aus Sicherheitsgründen ist es nicht vorteilhaft, das Hydrazin, das ein starkes Reduktionsmittel ist, mit Luft in Kontakt zu bringen. Die Cyclisierung wird demnach vorzugsweise in einer Atmosphäre von Stickstoff, Argon usw. durchgeführt. Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und dergleichen. Die Reaktionszeit beträgt im Allgemeinen etwa 10 Minuten bis 10 Stunden.

[0065] In der Cyclisierungsreaktion gibt keine besondere Beschränkung bezüglich der Reihenfolge der Einführung der Reaktionssubstrate und der Hilfsmaterialien in das Reaktionssystem. Es ist einfach, die Base in der Form einer Zusammensetzung, die die Base, das Hydrazin und das Lösungsmittel enthält, zu handhaben, und es ist somit bevorzugt, diese Zusammensetzung mit einer Zusammensetzung, die den 2-Acyl-3-aminoacrylsäureester enthält, in Kontakt zu bringen. Selbstverständlich kann die Aufgabe der vorliegenden Erfindung durch eine beliebige Technik entsprechend einer derartigen Intention gelöst werden. Spezifischer ausgedrückt, eine der obigen Zusammensetzungen kann vorzugsweise in die andere Zusammensetzung durch Tropfen oder Injektion unter Verwendung einer Dosierpumpe usw. eingeführt werden. In der obigen bevorzugten Ausführungsform kann der Reaktorinhalt, der durch den Acylierungsschritt erhalten wird, mit der anorganischen Base und dem substituierten Hydrazin vermischt werden. Es ist von Vorteil, eine Zusammensetzung, die den Reaktorinhalt, der durch den Acylierungsschritt erhalten wurde, und die anorganische Base enthält, mit einer Zusammensetzung, die das substituierte Hydrazin enthält, zu vermischen. Das Vermischen wird vorzugsweise allmählich derart durchgeführt, dass die Reaktionstemperatur die Obergrenze des obigen Temperaturbereichs nicht übersteigt, wobei das Fortschreiten der Reaktion, zum Beispiel Temperaturanstieg und Komponentenänderung des Reaktorinhalts, überwacht wird. Des Weiteren ist es vorteilhaft, den Reaktorinhalt zu rühren.

[0066] Die Pyrazol-Verbindung kann durch ein übliches Reinigungsverfahren gereinigt werden.

[0067] Ein Beispiel für ein Reinigungsverfahren umfasst das Waschen des Reaktorinhalts mit Wasser und Destillieren der resultierenden organischen Phase, um das Lösungsmittel aus der organischen Phase zu entfernen. Die Komponenten des Reaktorinhalts können in Abhängigkeit von dem Reinigungsverfahren zwischen dem Acylierungsschritt und dem Cyclisierungsschritt, der Verwendung des Lösungsmittels im Acylierungsschritt und Cyclisierungsschritt usw. variieren. Durch die Zwei-Phasen-Trennung des Reaktorinhalts wird die Pyrazol-Verbindung in die organische Phase extrahiert. In dieser organischen Phase können auch die organische Base und das organische Lösungsmittel (wenn verwendet), die im Acylierungsschritt verwendet wurden, enthalten sein. Andererseits wird ein eliminiertes sekundäres Amin, zum Beispiel Dimethylamin, in die wässrige Phase extrahiert. Das anorganische Fluorid, zum Beispiel Kaliumfluorid, ein anorganisches Hydroxid und das Hydrazin können auch in der wässrigen Phase enthalten sein. Es ist möglich, die Pyrazol-Verbindung durch Flash-Destillation der organischen Phase zu gewinnen. In diesem Fall kann das destillierte Lösungsmittel, das die Base enthält, im Acylierungsschritt wiederverwendet werden. Es ist alternativ machbar, die Pyrazol-Verbindung durch Waschen der organischen Phase mit Wasser, um die organische Base daraus zu entfernen, und danach Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem organischen Lösungsmittel zu gewinnen. Die auf diese Weise gereinigte Pyrazol-Verbindung kann ausserdem einem Trocknen durch Erwärmen oder unter reduziertem Druck unterworfen werden.

[0068] Es ist möglich, das Isomer (1,5-disubstituierter Pyrazol-4-carbonsäureester), das in dem 1,3-disubstituierten Pyrazol-4-carbonsäureester enthalten ist, durch Kristallisation unter Verwendung eines Lösungsmittels zu entfernen. Alternativ ist es möglich, den 1,3-disubstituierten Pyrazol-4-carbonsäureester und sein Isomer durch Hydrolyse in 1,3-disubstituierte Pyrazol-4-carbonsäure umzuwandeln und danach durch Umkristallisation den 1,3-disubstituierten Pyrazol-4-carbonsäureester zu erhalten. Der 1,3-disubstituierte Pyrazol-4-carbonsäureester kann ausserdem unter Verwendung einer Adsorptionssäule usw. gereinigt werden.

[0069] Es ist effektiv, den 1,3-disubstituierten Pyrazol-4-carbonsäureester, der in dem vorliegenden Herstellungsverfahren produziert wird, mit einem nicht-polaren Lösungsmittel zu waschen. Der 1,3-disubstituierte Pyrazol-4-carbonsäureester kann zu einem hohen Reinheitsgrad von 99,9% oder höher gereinigt werden, indem anstelle einer Umkristallisationsbehandlung mit dem nicht-polaren Lösungsmittel gewaschen wird. Bezüglich des nicht-polaren Lösungsmittels gibt es keine besondere Beschränkung. Beispiele für das nicht-polare Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Cyclohexan, Pentan, Hexan und Heptan. Das Waschen wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 25 °C durchgeführt. Wenn die Waschtemperatur niedriger als 0 °C ist, kann die Effizienz der Verunreinigungsentfernung gering sein. Wenn die Waschtemperatur höher als 25 °C ist, kann der 1,3-disubstituierte Pyrazol-4-carbonsäureester eluiert werden und die Wiedergewinnungsrate kann verringert werden. Es kann eine beliebige Waschtechnik eingeführt werden, zum Beispiel Waschen unter Rühren, Waschen durch Giessen oder eine Kombination davon. Es ist bevorzugt, zuerst ein Waschen durch Rühren, Filtration und danach Waschen durch Giessen durchzuführen.

[0070] Allerdings ist es machbar, die polare Substanz oder eine spezifische Verunreinigung zu entfernen, indem der 1,3-disubstituierte Pyrazol-4-carbonsäureester, der das 1,5-lsomer enthält, in einem organischen Lösungsmittel gelöst und danach die resultierende Behandlungslösung mit Salzsäure in Kontakt gebracht wird. In diesem Fall weist das organische Lösungsmittel vorzugsweise eine geringe Wasserlöslichkeit auf. Beispiele für ein derartiges organisches Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol, Ethylbenzol, Diisopropylether, Methylenchlorid und Chloroform. Toluol oder Xylol ist unter anderen bevorzugt. Die Behandlungslösung kann hergestellt werden, indem die Pyrazol-Verbindung mit dem obigen Lösungsmittel vermischt wird. In dem Fall, in dem das organische Lösungsmittel in dem Reaktorinhalt nach dem Cyclisierungsschritt enthalten ist, kann der Reaktorinhalt direkt einem Waschen mit Wasser unterzogen werden, um daraus das sekundäre Amin usw. zu entfernen. Die Kontakttemperatur beträgt im Allgemeinen 0 bis 80 °C. Es genügt, die Kontakttemperatur auf eine normale Temperatur ohne Erwärmen oder Kühlen einzustellen. Obgleich es keine besondere Beschränkung für das Kapazitätsverhältnis der Behandlungslösung und der Salzsäure gibt, liegt das Kapazitätsverhältnis der Behandlungslösung und der Salzsäure vorzugsweise im Bereich von 9/1 bis 1/1. Wenn die verwendete Menge der Salzsäure den obigen Bereich übersteigt, kann die Raumausbeute der Kontaktbehandlung verschlechtert werden. Wenn die verwendete Menge der Salzsäure geringer als der obige Bereich ist, kann ein ungünstiges Resultat, zum Beispiel Erhöhung der Behandlungszeit oder Unzulänglichkeit der Behandlungseffizienz, auftreten. Die Behandlungszeit variiert in Abhängigkeit vom Gehalt der polaren Substanz usw., der Konzentration der Salzsäure, dem Kapazitätsverhältnis der Behandlungslösung und der Salzsäure, dem Mischungszustand der Behandlungslösung usw. Im Allgemeinen liegt die Behandlungszeit in einem Bereich von 30 Minuten bis 3 Stunden. Die Kontaktbehandlung kann durch ein beliebiges Mittel, zum Beispiel einen normalen Rührtank, einen statischen Mischer oder ein Umwälzpumpensystem, durchgeführt werden. Es ist einfach, die Kontaktbehandlung durch Vermischen der Behandlungslösung mit der Salzsäure in einem Rührtank, Ruhenlassen der resultierenden Lösung und dadurch Abtrennen der polaren Substanz oder der spezifischen Verunreinigung durchzuführen. Die Pyrazol-Verbindung kann nach der Kontaktbehandlung durch Abtrennen der organischen Behandlungslösung von der Salzsäure oder Destillieren des Lösungsmittels aus der organischen Behandlungslösung gewonnen werden.

Beispiele

[0071] Die vorliegende Erfindung wird nachfolgend detaillierter anhand der folgenden Beispiele beschrieben. Es soll betont werden, dass die folgenden Beispiele veranschaulichend sind und es nicht beabsichtigt ist, die vorliegende Erfindung darauf zu beschränken. Die Analyse von organischen Substanzen in jeder Reaktionslösung wurde durch einen Gaschromatographen (mit einem FID-Detektor) durchgeführt. Die Resultate der Zusammensetzungsanalyse sind in Einheiten von Flächen-% angegeben. Der Gehalt an Ethyl-2-(difluoracetyl)-3-(dimethylamino)-acrylat (DFAAE) in der Reaktionslösung wurde, basierend auf der Masse einer festen Substanz, die durch Abdestillieren von Toluol aus der Reaktionslösung nach Waschen der Reaktionslösung mit Wasser erhalten wurde, bestimmt.

[0072] [Vergleichsbeispiel 1]

[0073] Ein 500 ml-Dreihalskolben wurde mit einem Tropftrichter und einem Thermometer ausgestattet und unter einem Stickstoffballon dicht abgeschlossen. In diesen Kolben wurden 9,0 g Wasser, 100 ml Toluol und 6,0 g (0,13 mol) Monomethylhydrazin gegeben. Die resultierende Lösung wurde unter Rühren auf –10 °C oder darunter in einem Niedrigtemperatur-Thermostat, dessen Temperatur auf –15 °C eingestellt war, gekühlt. Dann wurden 110 g einer Toluol-Lösung enthaltend 22,6 Massen-% Ethyl-2-(difluoracetyl)-3-(dimethylamino)acrylat (DFAAE) durch den Tropftrichter in den Kolben getropft, wobei die Tropfrate der Toluol-Lösung derart reguliert wurde, dass die Innentemperatur des Kolbens nicht über –10 °C anstieg. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Reaktion für 1 Stunde bei –12 °C fortgesetzt. Die Innentemperatur des Kolbens wurde dann auf 0 °C erhöht. Die so erhaltene Reaktionslösung wurde durch Zusatz von 100 ml Wasser getrennt. Die organische Phase wurde durch einen Scheidetrichter gewonnen und mit 100 ml Wasser gewaschen, wodurch eine Toluol-Lösung (193 g) gewonnen wurde.

[0074] Die oben erhaltene Toluol-Lösung wurde mit einem Gaschromatographen analysiert. Als Ergebnis wurde bestätigt, dass: der Gehalt an Ethyl-3-(difluormethyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-carboxylat (Zielverbindung, 1,3-lsomer) 9,7 Flächen-% war; der Gehalt an Ethyl-5-(difluormethyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-carboxylat (1,5-Isomer) 0,7 Flächen-% war und der Gehalt an anderen Verbindungen, ausser Toluol, 0,03 Flächen-% war. Das Verhältnis der Zielverbindung zu dem Isomer war 93,7:6,7. Als Nächstes wurden 100 ml der Toluol-Lösung als Probe in ein Kolorimeter gegeben und visuell mit Standard-Hazen-Lösungen verglichen. Die Nummer der Standard-Hazen-Lösung, die der Probe in der Farbe am nächsten kam, war 500. Ausserdem wurde die Toluol-Lösung auch mit JIS-Farbproben verglichen. Die Farbe der Toluol-Lösung kam unter den JIS-Farbproben einer stark rötlichen «Himawari-iro» am nächsten.

[0075] [Beispiel 1]

[0076] Dasselbe Experiment wie das von Vergleichsbeispiel 1 wurde durchgeführt, ausser, dass eine wässrige Lösung von NaOH (1,8 g) in 9,0 g Wasser anstelle von 9,0 g Wasser verwendet wurde; dadurch wurde eine Toluol-Lösung (191 g) erhalten.

[0077] Die oben erhaltene Toluol-Lösung wurde durch einen Gaschromatographen analysiert. Als Resultat wurde bestätigt, dass: der Gehalt an Zielverbindung 9,58 Flächen-% war; der Gehalt an 1,5-lsomer: 0,02 Flächen-% war, und der Gehalt an anderen Verbindungen, ausser Toluol, 0,01 Flächen-% war. Als Nächstes wurden 100 ml der Toluol-Lösung als Probe in ein Kolorimeter gegeben und visuell mit Standard-Hazen-Lösungen verglichen. Die Nummer der Standard-Hazen-Lösung, die in der Farbe der Probe am nächsten kam, war 300. Ausserdem wurde die Toluol-Lösung auch mit JIS-Farbproben verglichen. Die Farbe der Toluol-Lösung kam «Kariyasu-iro» am nächsten, war damit weniger rötlich als die von Vergleichsbeispiel 1.

[0078] Darüber hinaus wurde die Toluol-Lösung mittels Rotationsverdampfer konzentriert, mit 25 g Hexan versetzt und bei 5 °C für 1 Stunde mit einem Magnetrührer gerührt. Das resultierende Präzipitat wurde abfiltriert, mit Hexan gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wodurch 17,7 g eines weissen Kristalls erhalten wurde. Dieser Kristall wurde in Aceton gelöst und mit einem Gaschromatographen analysiert. Es wurde bestätigt, dass der Gehalt an Ethyl-3-(difluormethyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-carboxylat in dem Kristall 99,9 Flächen-% war.

[0079] [Herstellungsbeispiel (Herstellung von Standard-Hazen-Lösungen)]

[0080] Die Standard-Hazen-Lösungen, die in Vergleichsbeispiel 1 und in Beispiel 1 verwendet wurden, wie sie in der Tabelle 1 angegeben sind, wurden hergestellt, indem eine Farbstandardlösung (1000 Grad), hergestellt von Kanto Chemical Co., Ltd., mit destilliertem Wasser verdünnt wurde. Die Standard-Hazen-Lösung Nr. 300 wurde zum Beispiel hergestellt, indem 30 ml der Ausgangs-Farbstandardlösung in einen Messkolben gegeben wurden und die Lösung mit destilliertem Wasser auf 100 ml verdünnt wurde. Dasselbe gilt für die anderen.

[0081] Die Testresultate von Vergleichsbeispiel 1 und Beispiel 1 sind in der Tabelle 1 angegeben.

[0082] Tabelle 1

1,3-lsomer: Ethyl-3-(difluormethyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-carboxylat 1,5-lsomer: Ethyl-5-(difluormethyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-carboxylat

[0083] Wie aus der Tabelle 1 zu sehen ist, wurde der 1,3-disubstituierte Pyrazol-4-carbonsäureester effizient mit weniger Verfärbung durch Reaktion des 2-Acyl-3-monoacrylsäureesters mit dem Hydrazin in der Gegenwart der Base produziert.

[0084] [Synthesebeispiel 1]

[0085] Synthese von Ethyl-2-(difluoracetyl)-3-(dimethylamino)acrylat (DFAAE)

[0086] Ein 2000-ml-Dreihalskolben wurde mit einem Blasrohr, einem Thermometer und einem Trockeneiskühler ausgestattet und mit Stickstoff abgedichtet. In diesen Kolben wurden 143 g Ethyl-3-N,N-dimethylaminoacrylat (DMAE), 570 g Toluol und 111g Triethylamin (Et3N) gegeben. Die resultierende Lösung wurde unter Kühlen des Kolbens in einem Wasserbad bei 20°C gerührt. Danach wurden 111 g Difluoressigsäurefluorid (Reinheit: 95%) mit einer Rate von 1 g/min in den Kolbenreaktor durch das Blasrohr eingeleitet. Nach Beendigung der Einleitung wurde die Reaktion für 1 Stunde durch Rühren der Reaktionslösung bei 30 °C fortgesetzt und vollendet.

[0087] Die Menge des Reaktorinhalts (Reaktionslösung), die so erhalten worden war, betrug 927 g. Die Reaktionslösung wurde durch einen Gaschromatographen analysiert. Als Resultat wurde bestätigt, dass: der Gehalt an DFAAE 8,22 Flächen-% betrug; der Gesamtgehalt an Et3N und einem Salz von Et3N und Wasserstofffluorid (Et3NnHF-Salz) 10,48 Flächen-% betrug (das Et3NnHF-Salz zeigte einen breiten Peak mit etwa 1 Flächen-%). Der Gehalt an DMAE betrug 0,082 Flächen-% und der Gehalt an Toluol betrug 80,62 Flächen-%.

[0088] [Vergleichsbeispiel 2]

[0089] Ein 500-ml-Dreihalskolben wurde mit einem Tropftrichter und einem Thermometer ausgestattet und unter einem Stickstoffballon dicht abgeschlossen. In diesen Kolben wurden 9,0 g Wasser, 100 ml Toluol und 6,0 g (0,13 mol) Monomethylhydrazin gegeben. Die resultierende Lösung wurde unter Rühren auf –10 °C oder darunter in einem Niedrigtemperatur-Thermostaten, dessen Temperatur auf –15 °C eingestellt war, gekühlt. Danach wurden 102 g der in Synthesebeispiel 1 erhaltenen Lösung (Reaktionslösung, DFAAE: 0,11 mol) allmählich durch den Tropftrichter derart in den Kolben getropft, dass die Innentemperatur des Kolbens –10 °C nicht überstieg. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Reaktionslösung für 1 Stunde bei –12 °C unter Rühren gehalten. Die Innentemperatur des Kolbens wurde dann auf 0 °C erhöht. Die Reaktionslösung wurde danach mit Zugabe von 100 ml Wasser getrennt. Die organische Phase wurde durch einen Scheidetrichter gewonnen, mit 100 ml Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und dann einer Filtration und Lösungsmitteldestillation unterworfen. Als ein Ergebnis wurden 21,0 g eines rohen Pyrazols erhalten (Ausbeute an rohem Produkt: 93,6%). Das rohe Pyrazol wurde in Aceton gelöst. Die so erhaltene Acetonlösung wurde durch einen Gaschromatographen analysiert. Als Resultat wurde bestätigt, dass die Gesamt-Pyrazolreinheit (das heisst, die Gesamtreinheit von Ethyl-3-(difluormethyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-carboxylat und Ethyl-5-(difluormethyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-carboxylat) 99,1 Flächen-% war. Das Verhältnis des 1,3-Isomeren zu dem 1,5-lsomeren war 30,4:69,6. Bei der Synthese des Pyrazols aus DMAE war die Gesamt-Pyrazolausbeute 92,7% und die Ausbeute an 1,3-lsomer war 28,2%.

[0090] [Beispiel 2]

[0091] Es wurde dasselbe Experiment wie das von Vergleichsbeispiel 2 durchgeführt, ausser, dass eine wässrige Lösung von 8,6 g Kaliumhydroxid (KOH, 1,4 Äquivalente bezogen auf DFAAE) in 9,0 g Wasser anstelle von 9,0 g Wasser verwendet wurde. In diesem Experiment wurden 20,5 g rohes Pyrazol erhalten (Ausbeute an rohem Produkt: 91,4%). Das rohe Pyrazol wurde in Aceton gelöst. Die so erhaltene Acetonlösung wurde durch einen Gaschromatographen analysiert. Als Resultat wurde bestätigt, dass die Gesamt-Pyrazolreinheit 99,3 Flächen-% war. Das Verhältnis des 1,3-lsomers zu dem 1,5-lsomer war 98,5:1,5. Bei der Synthese des Pyrazols aus DMAE war die Gesamt-Pyrazolausbeute 90,7% und die Ausbeute des 1,3-lsomers war 89,4%.

[0092] [Beispiel 3]

[0093] Es wurde dasselbe Experiment wie das von Vergleichsbeispiel 2 durchgeführt, ausser, dass eine wässrige Lösung von 6,2 g Natriumhydroxid (NaOH, 1,4 Äquivalente bezogen auf DFAAE) in 9,0 g Wasser anstelle von 9,0 g Wasser verwendet wurde. In diesem Experiment wurden 21,5 g eines rohen Pyrazols erhalten (Ausbeute an rohem Produkt: 95,8%). Das rohe Pyrazol wurde in Aceton gelöst. Die so erhaltene Acetonlösung wurde durch einen Gaschromatographen analysiert. Als Resultat wurde bestätigt, dass die Gesamt-Pyrazolreinheit 72,6 Flächen-% war. Das Verhältnis des 1,3-lsomers zu dem 1,5-lsomer war 92,7:7,3. Bei der Synthese des Pyrazols aus DMAE war die Gesamt-Pyrazolausbeute 69,6% und die Ausbeute des 1,3-lsomers war 64,5%.

[0094] [Beispiel 4]

[0095] Es wurde dasselbe Experiment wie das von Vergleichsbeispiel 2 durchgeführt, ausser, dass eine Lösung von Et3N (11 g) in 9,0 g Wasser anstelle von 9,0 g Wasser verwendet wurde. In diesem Experiment wurden 20,6 g eines rohen Pyrazols erhalten (Ausbeute an rohem Produkt: 91,8%). Das rohe Pyrazol wurde in Aceton gelöst. Die so erhaltene Acetonlösung wurde durch einen Gaschromatographen analysiert. Als Resultat wurde bestätigt, dass die Gesamt-Pyrazolreinheit 96,3 Flächen-% war. Das Verhältnis des 1,3-lsomers zu dem 1,5-lsomer war 59,6:40,4. Bei der Synthese des Pyrazols aus DMAE betrug die Gesamt-Pyrazolausbeute 88,4% und die Ausbeute des 1,3-lsomers war 52,7%.

[0096] [Referenzbeispiel 1]

[0097] Eine Lösung von DFAAE in Toluol wurde in einer Menge von 384 g durch zweimaliges Waschen von 463 g der in Synthesebeispiel 1 erhaltenen Reaktionslösung mit 250 g Wasser erhalten. Als 10 g dieser Lösung einer Lösungsmitteldestillation unterworfen wurden, wurden 2,45 g DFAAE erhalten. Basierend auf der theoretischen Ausbeute von DFAAE in der Reaktion von Synthesebeispiel 1 war die Wiedergewinnungsrate von DFAAE durch Waschen mit Wasser 90%.

[0098] Danach wurde dasselbe Experiment wie das von Vergleichsbeispiel 2 durchgeführt, indem 113 g der oben erhaltenen DFAAE-Toluol-Lösung (DFAAE: 0,12 mol) verwendet wurden, ohne dass die Mengen der anderen Substrate geändert wurden. In diesem Versuch wurden 21,3 g eines rohen Pyrazols erhalten (Ausbeute an rohem Produkt: 87,0%). Das rohe Pyrazol wurde in Aceton gelöst. Die so erhaltene Aceton-Lösung wurde durch einen Gaschromatographen analysiert. Als Resultat wurde bestätigt, dass die Gesamt-Pyrazolreinheit 99,5 Flächen-% war. Das Verhältnis des 1,3-lsomers zu dem 1,5-lsomer war 92,5:7,5. Bei der Synthese des Pyrazols aus DMAE war die Gesamt-Pyrazolausbeute 86,6% und die Ausbeute des 1,3-lsomers war 80,1%.

[0099] Die Testresultate des Vergleichsbeispiels 2, der Beispiele 2 bis 4 und des Referenzbeispiels 1 sind in der Tabelle 2 angegeben.

[0100] Tabelle 2

[0101] Tabelle 2

1,3-Isomer: Ethyl-3-(difluormethyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-carboxylat 1,5-lsomer: Ethyl-5-(difluormethyl)1-methyl-1H-pyrazol-4-carboxylat DFAAE: Ethyl-2-(difIuoracetyl)-3-(dimethylamino)acrylat Ausbeute an Gesamt-Pyrazol: Gesamte Ausbeute an 1,3-Isomer und 1,5-lsomer Ausbeute an Gesamt-Pyrazol (%) = {Menge an rohem Pyrazol (g) x Pyrazol-Rate (Flächen-%)} / {DFAAE (mol) x 204 (Molekulargewicht)} Ausbeute (%) an 1,3-lsomer = Ausbeute an Gesamt-Pyrazol (%) x (Isomeren-Verhältnis von 1,3-lsomer)

[0102] Wie aus der Tabelle 2 zu ersehen ist, wurde der 1,3-disubstituierte Pyrazol-4-carbonsäureester durch die Verwendung der anorganischen Base effizienter hergestellt als durch die Verwendung der organischen Base in der Cyclisierungsreaktion. Wenn die Cyclisierungsreaktion durch Zusatz der anorganischen Base ohne Entfernung des Salzes aus dem Reaktorinhalt, der durch die Acylierungsreaktion erhalten worden war, durchgeführt wurde, wurde der 1,3-disubstituierte Pyrazol-4-carbonsäureester effizient durch Begrenzung der Erzeugungsmenge des 1,5-Isomeren erhalten.

[0103] <Synthesebeispiel 2>

[0104] Ein 1000-ml-Dreihalskolben wurde mit einem Blasrohr, einem Thermometer und einem Trockeneiskühler ausgestattet und mit Stickstoff abgeschlossen. In diesen Kolben wurden 72 g Ethyl-3-N,N-dimethylaminoacrylat (DMAE), 285 g Toluol und 56 g Triethylamin (Et3N) gegeben. Die resultierende Lösung wurde gerührt, während der Kolben in einem Wasserbad gekühlt wurde. Dann wurden 56 g Difluoressigsäurefluorid (Reinheit: 95%) mit einer Rate von 0,5 g/min durch das Blasrohr in den Kolbenreaktor eingeführt. Nach Beendigung der Einführung wurde die Reaktion für 1 Stunde durch Rühren der Reaktionslösung bei 30 °C fortgesetzt und vollendet.

[0105] Die Menge des Reaktorinhalts (Reaktionslösung), die so erhalten wurde, war 463 g. Die Reaktionslösung wurde zweimal mit 250 g Wasser gewaschen, um Et3NnHF-Salz daraus zu entfernen. Damit wurden 382 g einer 25,9 Massen%-DFAAE-Toluol-Lösung erhalten.

[0106] Ein 2000-ml-Dreihalskolben wurde mit einem Tropftrichter und einem Thermometer ausgestattet und unter einem Stickstoffballon abgeschlossen. In diesen Kolben wurden 36,0 g Wasser, 6,4 g Natriumhydroxid, 400 ml Toluol und 24,0 g (0,52 mol) Monomethylhydrazin gegeben. Die resultierende Lösung wurde unter Rühren auf –10 °C oder darunter in einem Niedrigtemperatur-Thermostat, dessen Temperatur auf –15 °C eingestellt war, gekühlt. Dann wurden 375 g der mit Wasser gewaschenen DFAAE-Toluol-Lösung (DFAAE: 0,11 mol) allmählich durch den Tropftrichter derart in den Kolben eingetropft, dass die Innentemperatur des Kolbens –10 °C nicht überstieg. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Lösung für 1 Stunde bei –12 °C unter Rühren gehalten. Die Innentemperatur des Kolbens wurde dann auf 0 °C erhöht. Die so erhaltene Lösung wurde durch Zusatz von 400 ml Wasser getrennt. Die organische Phase wurde durch einen Scheidetrichter gewonnen und mit 400 ml Wasser gewaschen, wodurch 702 g einer 9,7 Massen-% Pyrazol-Toluol-Lösung erhalten wurden.

[0107] <Beispiele 1 bis 4 für Waschen mit Salzsäure>

[0108] In einen Dreihalskolben mit einem Thermometer und einem Rückflusskühler wurden 150 g der in Synthesebeispiel 2 erhaltenen Pyrazol-Toluol-Lösung und 50 g Salzsäure mit einer in Tabelle 1 gezeigten Konzentration gegeben (35 Massen-%, 25 Massen-%, 17 Massen-%, 10 Massen-%). Das resultierende Gemisch wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur (25 °C) gerührt. Danach wurde die abgetrennte organische Phase konzentriert. Das so erhaltene rohe Pyrazol wurde durch Hochleistungsflüssigkeits-Chromatographie (HPLC) nach dem folgenden Analyseverfahren und dem folgenden Probenvorbereitungsverfahren analysiert.

[0109] <HPLC-Analyseverfahren>

[0110] Analytische Vorrichtung: Agilent HP-1000-LC-System Durchflussgeschwindigkeit: 1 ml/min 6 mM Methansulfonsäure: ACN = 6:4, allmählich geändert zu 3:7 über 30 Minuten UV-Detektor: λ = 210 nm Säule: Cadenza CD-C18 (Durchmesser: 4,6 mm, Länge: 250 mm, Partikelgrösse: 3 µm) Temperatur: 35 °C

[0111] <Probenvorbereitungsverfahren>

[0112] Eine Probe wurde entnommen und mit Stickstoff gespült, um das Lösungsmittel daraus zu entfernen. Danach wurde das Gewicht der Probe gemessen. Dann wurde eine mobile Phase zu einer Konzentration von 2 mg/ml (6 mM Methansulfonsäure: ACN = 6:4) zu der Probe gegeben, gefolgt von einem gleichmässigen Auflösen der Probe in der mobilen Phase. Die resultierende Probenlösung wurde einer Analyse unterzogen.

[0113] Die Testresultate der Beispiele 1 bis 4 des Waschens mit Salzsäure sind in der Tabelle 3 angegeben.

[0114] Tabelle 3

[0115] Tabelle 3 (Fortsetzung)

3,51: Ethyl-3-N,N-dimethylaminoacrylat 3,74: 3-(Difluormethyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure 7,37: Ethyl-2-(difluoracetyl)-3-(dimethylamino)acrylat 8,52: Ethyl-3-(difluormethyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-carboxylat 12,32: Ethyl-5-(difluormethyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-carboxylat

[0116] Wie aus der Tabelle 3 zu ersehen ist, wurde der 1,3-disubstituierte Pyrazol-4-carbonsäureester effizient durch Waschen/In-Kontakt-Bringen der Reaktionslösung mit Salzsäure gereinigt.

[0117] Wie oben beschrieben wurde, ist es in der vorliegenden Erfindung möglich, den 1,3-disubstituierten Pyrazol-4-carbonsäureester mit hoher Ausbeute und Selektivität und mit weniger Verfärbung zu produzieren. Es ist auch möglich, die Menge eines Isomeren (1,5-disubstituierte Pyrazol-4-carbonsäureester) in dem Produkt in der vorliegenden Erfindung auf einen niedrigen Level zu begrenzen.

Industrielle Anwendbarkeit

[0118] Das Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung ist zur Herstellung einer Pyrazol-Verbindung verwendbar, welche als Zwischenprodukt für pharmazeutische und agrochemische Produkte einsetzbar ist.

Claims (12)

1. Verfahren zur Herstellung einer Pyrazol-Verbindung der allgemeinen Formel (5), umfassend: einen Reaktionsschritt des Umsetzens eines 2-Acyl-3-aminoacrylsäureesters der allgemeinen Formel (1) mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel (4) in der Gegenwart einer Base

worin R<1>eine halogenierte Alkylgruppe, und R<2>, R<3>und R<4>jeweils unabhängig eine Alkylgruppe sind,

worin R<5>eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe ist,

worin R<1>, R<4>und R<5>dieselben Bedeutungen wie oben aufweisen.

2. Verfahren zur Herstellung einer Pyrazol-Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Base eine anorganische Base ist.

3. Verfahren zur Herstellung einer Pyrazol-Verbindung nach Anspruch 2, wobei die Base ein Alkalimetallhydroxid ist.

4. Verfahren zur Herstellung einer Pyrazol-Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R<1>eine halogenierte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist.

5. Verfahren zur Herstellung einer Pyrazol-Verbindung nach Anspruch 4, wobei R<1>eine Fluoralkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.

6. Verfahren zur Herstellung einer Pyrazol-Verbindung nach Anspruch 5, wobei R<1>eine Trifluormethylgruppe oder eine Difluormethylgruppe ist.

7. Verfahren zur Herstellung einer Pyrazol-Verbindung nach Anspruch 4, wobei R<1>eine Chloralkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.

8. Verfahren zur Herstellung einer Pyrazol-Verbindung nach Anspruch 7, wobei R<1>eine Dichlormethylgruppe ist.

9. Verfahren zur Herstellung einer Pyrazol-Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei der Reaktionsschritt die folgenden zwei Schritte umfasst: einen ersten Schritt des Erhaltens eines Reaktorinhaltes, der den 2-Acyl-3-aminoacrylsäureester der allgemeinen Formel (1) enthält, durch Umsetzen eines Carbonsäurehalogenids der allgemeinen Formel (2) mit einem Dialkylaminoacrylsäureester der allgemeinen Formel (3) in der Gegenwart einer organischen Base

worin R<1>dieselbe Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (1) aufweist,

worin R<2>, R<3>und R<4>dieselben Bedeutungen wie in der allgemeinen Formel (1) aufweisen, und einen zweiten Schritt des Bildens einer Pyrazol-Verbindung der allgemeinen Formel (5) durch Vermischen des Reaktorinhaltes, der durch den ersten Schritt erhalten wurde, einer anorganischen Base als die Base und eines substituierten Hydrazins als das Hydrazin der allgemeinen Formel (4).

10. Verfahren zur Herstellung einer Pyrazol-Verbindung nach Anspruch 9, wobei im zweiten Schritt die Pyrazol-Verbindung der allgemeinen Formel (5) durch Vermischen einer Zusammensetzung, die den Reaktorinhalt, der durch den ersten Schritt erhalten wurde, und die Base enthält, mit einer zweiten Zusammensetzung, die das substituierte Hydrazin enthält, gebildet wird.

11. Verfahren zur Herstellung einer Pyrazol-Verbindung nach Anspruch 9 oder 10, wobei die organische Base, die im ersten Schritt verwendet wird, ein tertiäres Amin ist, und, wobei die anorganische Base, die im zweiten Schritt verwendet wird, entweder Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid ist.

12. Verfahren zur Herstellung einer Pyrazol-Verbindung nach einem der Ansprüche 9 bis 11, wobei das Carbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel (2) Difluoressigsäurefluorid ist.