CN104529899A - 高区域选择性制备1-烷基-3-卤代烷基吡唑衍生物的方法 - Google Patents

高区域选择性制备1-烷基-3-卤代烷基吡唑衍生物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104529899A
CN104529899A CN201410798253.8A CN201410798253A CN104529899A CN 104529899 A CN104529899 A CN 104529899A CN 201410798253 A CN201410798253 A CN 201410798253A CN 104529899 A CN104529899 A CN 104529899A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
methyl
formula
diazanyl
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410798253.8A
Other languages
English (en)
Inventor
杨征宇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ZHEJIANG TIDE CROP TECHNOLOGY CO LTD
Original Assignee
ZHEJIANG TIDE CROP TECHNOLOGY CO LTD
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ZHEJIANG TIDE CROP TECHNOLOGY CO LTD filed Critical ZHEJIANG TIDE CROP TECHNOLOGY CO LTD
Priority to CN201410798253.8A priority Critical patent/CN104529899A/zh
Publication of CN104529899A publication Critical patent/CN104529899A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种高区域选择性制备1-烷基-3-卤代烷基吡唑衍生物的方法，包括如下步骤：1）将式II化合物与式IIIb的取代肼反应或者与IIIa的取代肼反应，再与烷基化试剂反应得到式VI；2）在水存在下用酸处理所得式I的1-烷基-3-卤代烷基吡唑化合物或者利用式XII使式VI的丙烯酸腙亚胺酰基化得到中间体式IVb，其中Q选自氟，氯，溴，碘中的一种，然后将中间体式IVb环化得到式I的1-烷基-3-卤代烷基吡唑化合物。本发明具有操作步骤少、收率高、选择性好、设备简单，不会大量产生副产物的特点。

Description

高区域选择性制备1-烷基-3-卤代烷基吡唑衍生物的方法
技术领域
本发明涉及一种高区域选择性制备1-烷基-3-卤代烷基吡唑衍生物的方法。
背景技术
式Ⅰ的吡唑类是用于许多药物活性成分和作物保护活性成分的重要原料，尤其是用于1,3-取代的吡唑-4-基羧酰苯胺的重要原料，例如如US5498634、EP545099A1、EP589301A1，WO9212970，WO03066610，WO2006024389,WO2007003603，WO2007006806所述。
式Ⅰ的1,3,4-取代的吡唑化合物通常通过用取代的肼化合物环化合适的1,3-二官能化合物或通过使1,3-二官能化合物与肼反应，然后烷基化以在氮(1位)上引入取代基而制备。该程序中主要缺点是用取代的肼化合物环化1,3-二官能化合物缺乏区域选择性并且缺乏吡唑类的N-烷基化的区域选择性，因而在这两种情况下不仅形成所需式Ⅰ的1,3,4-取代的吡唑化合物(1,3-异构体)，而且形成式Ⅰ’的1,4,5-取代的异构体(1,5-异构体)。
不考虑缺乏选择性导致收率损失这一事实，式Ⅰ的1,3-异构体和式Ⅰ’的1,5-异构体通常仅能困难的分离。为了实现可接受的选择性，因此必须在低温下进行反应，这是显著提高了设备复杂性此外，区域选择性在冷条件下也并不完全令人满意。
US5498624和其他文献描述了一种制备(3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基)羧酸酯的方法，其中用甲基肼环化α-乙氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸酯而得到吡唑化合物。WO9212970公开了一种类似方法，其中依次使4,4-二氟-3-氧代丁酸酯与原甲酸三乙酯和甲基肼反应，形成了作为中间体的乙氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸酯。所需异构体的选择性并不令人满意。
WO2003051820和WO2005042468描述了用烷基肼环化2-卤代酰基-3-氨基丙烯酸酯而得到1-烷基-3-卤代烷基吡唑-4-羧酸酯。所需异构体的选择性并不令人满意。
WO2008022777描述了一种制备1-取代的3-(二卤代甲基)吡唑-4-羧酸酯的方法，其中使可以通过使α-3-(二卤代甲基)二氟甲基胺与丙烯酸酯在路易斯酸存在下反应而得到的插烯属脒鎓盐与取代的肼反应。所需异构体的选择性并不令人满意。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种高区域选择性制备1-烷基-3-卤代烷基吡唑衍生物的方法，本发明具有操作步骤少、收率高、选择性好、设备简单，不会大量产生副产物的特点。
为达到上述目的，本发明的技术方案是：
一种高区域选择性制备1-烷基-3-卤代烷基吡唑衍生物的方法，包括如下步骤：1)将式II化合物与式IIIb的取代肼反应或者与IIIa的取代肼反应，再与烷基化试剂反应得到式VI；式II中的变量X为CX1X2X3基团，其中X1、X2和X3独立地为氢或氟或氯，其中X1还能为C1-C6烷基或C1-C4卤代烷基且其中基团X1、X2中至少一个不为氢；R2为CN、CO2R2a、CONR2bR2c中的一种，其中R2a为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基、任选取代的苯基、C1-C4烷氧基、苯基、C3-C6烷基中的一种；R2b和R2c为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-C4烷基、Ry2和Ry3与它们所键合的氮原子一起为N-键合的5-8员饱和、任选取代的杂环中的一种，且该杂环除了氮原子外还另外包含1或2个选自N、O和S的杂原子作为环原子，和Z-为阴离子；Y为氧、基团NRy1或基团[NRy2Ry3]+Z-中的一种,其中Ry1、Ry2和Ry3各自独立地为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-C4烷基、Ry2和Ry3与它们所键合的氮原子一起为N-键合的5-8员饱和、任选取代的杂环中的一种，且该杂环除了氮原子外还可以另外包含1或2个选自N、O和S的杂原子作为环原子，和Z-为阴离子；R3为OR3a或基团NR3bR3c中的一种,其中R3a、R3b和R3c各自独立地为C1-C6烷基、C5-C6环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-C4烷基、R3b和R3c与它们所键合的氮原子一起为N-键合的5-8员饱和、任选取代的杂环中的一种，且该杂环除了氮原子外还另外包含1或2个选自N、O和S的杂原子作为环原子；R4为叔丁基、特戊基、被一个卤素取代叔丁基、特戊基中的一种；所述的烷基化试剂为卤代烷烃、硫酸二烷基酯、甲基磺酸酯、三氟甲基磺酸酯中的一种；2)在水存在下用酸处理所得式I的1-烷基-3-卤代烷基吡唑化合物或者利用式XII使式VI的丙烯酸腙亚胺酰基化得到中间体式IVb，其中Q选自氟，氯，溴，碘中的一种，然后将中间体式IVb环化得到式I的1-烷基-3-卤代烷基吡唑化合物；其中X为CX1X2X3基团，其中X1、X2和X3独立地为氢或氟或氯，其中X1为C1-C6烷基或C1-C4卤代烷基且其中基团X1、X2中至少一个不为氢，R1为C1-C4烷基或环丙基；R2为CN、CO2R2a、CONR2bR2c中的一种，其中R2a为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基、任选取代的苯基、C1-C4烷氧基、苯基、C3-C6烷基中的一种；R2b和R2c为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-C4烷基、Ry2和Ry3与它们所键合的氮原子一起为N-键合的5-8员饱和、任选取代的杂环中的一种，且该杂环除了氮原子外还可以另外包含1或2个选自N、O和S的杂原子作为环原子，和Z-为阴离子。
所述的式II中的R3为OR3a,其中R3a为C1-C4烷基；所述的R2基团CN或CO2R2a基团，其中R2a为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基中的一种；所述的R1为C1-C6烷基；所述的R4为叔丁基、特戊基、被一个卤素取代的叔丁基、被一个卤素取代的特戊基；所述的烷基化试剂为溴甲烷、碘甲烷、硫酸二甲酯、甲磺酸甲酯、三氟甲磺酸甲酯、溴乙烷、碘乙烷、硫酸二乙酯、甲磺酸乙酯、三氟甲磺酸乙酯中的一种；
所述的R1为是甲基或乙基；所述的R4为叔丁基或特戊基；R2a为C1-C6烷基、环丙基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基中的一种。
所述的步骤2)中的中间体式IVb的2-酰化后获得2-亚胺烷基化的肼基丙烯酸(腈)衍生物。
所述的步骤2)中式IVb的丙烯酸腙采用(2E)-3-[1-甲基-2-(丙-2-亚基)肼基]丙-2-烯酸乙酯、(2Z)-3-[1-甲基-2-(丙-2-亚基)肼基]丙-2-烯酸乙酯、3-[1-甲基-2-(丙-2-亚基)肼基]丙-2-烯酸甲酯、(2E)-3-[1-甲基-2-(丙-2-亚基)肼基]丙-2-烯酸丙酯、(2E)-3-[1-甲基-2-(3,3-二甲丁-2-亚基)肼基]丙-2-烯酸甲酯、3-[1-甲基-2-(苯基亚甲基)肼基]丙-2-烯酸甲酯、(2E)-3-[1-甲基-2-(苯基亚甲基)肼基]丙-2-烯腈和3-[1-乙基-2-(丙-2-亚基)肼基]丙-2-烯酸甲酯中的一种。
本文所用术语“C1-C6烷基”表示1-6个碳原子，尤其是1-4个碳原子的饱和支链或支化烃基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1，2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基及其异构体。C1-C4烷基例如包括甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1,1-二甲基乙基。
可以任选被C1-C4烷氧基、苯基或者C3-C6环烷基取代的术语“C1-C6烷基”表示如上所定义的未取代的C1-C6烷基或其中氢原子之一被C1-C4烷氧基，苯基或C3-C6环烷基替代的C1-C6烷基.
本文所用术语“C1-C4卤代烷基”表示具有1-4个碳原子的支链或者支化烷基，其中这些基团的氢原子部分或全部被卤原子替换，尤其被氟和溴或氯替换，例如氯甲基、二氯甲基三氯甲基。氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯一氟甲基、一氯二氟甲基、1-氯乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2，2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2，2-三氯乙基、五氟乙基等。
本文所用术语“C1-C4烷氧基”表示包含1-6个碳原子的支链或支化饱和烷基，所述基团经由氧原子键合。实例包括C1-C6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、OCH2-C2H5、OCH(CH3)2、正丁氧基、OCH(CH3)-C2H5、OCH2-CH(CH3)2、OCH(CH3)3、正戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、正己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基等。
本文所用术语“C1-C4烷氧基-C1-C6烷氧基”表示其中一个氢原子被C1-C4烷氧基替换的C1-C6烷氧基。其实例是CH2-OCH3、CH2-OC2H5、正丙氧基甲基、CH2-O CH(CH3)2、正丁氧基甲基、(1-甲基丙氧基)甲基、(2-甲基丙氧基)甲基、CH2-O C(CH3)3、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-正丙氧基乙基、2-(1-甲基乙氧基)乙基、2-正丁氧基乙基、2-(1-甲基丙氧基)丙基、2-(2-甲基丙氧基)乙基、2-(1，1-二甲基乙氧基)乙基、2-甲氧基丙基、2-乙氧基丙基、2-正丙氧基丙基、2-(1-甲基乙氧基)丙基、2-正丁氧基丙基、2-(1-甲基丙氧基)丙基、2-(2-甲基丙氧基)丙基、2-(1，1-二甲基乙氧基)丙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、3-正丙氧基丙基、3-(1-甲基乙氧基)丙基、3-正丁氧基丙基、3-(1-甲基丙氧基)丙基、3-(2-甲基丙氧基)丙基、3-(1,1-二甲基乙氧基)丙基、2-甲氧基丁基、2-乙氧基丁基、2-正丙氧基丁基、2-(1-甲基乙氧基)丁基、2-正丁氧基丁基、2-(1-甲基丙氧基)丁基、2-(2-甲基丙氧基)丁基、2-(1，1-二甲基乙氧基)丁基、3-甲氧基丁基、3-乙氧基丁基、3-正丙氧基丁基、2-(1-甲基丙氧基)丁基、3-(2-甲基丙氧基)丁基、3-(1,1-二甲基乙氧基)丁基、4-甲氧基丁基、4-乙氧基丁基、4-正丙氧基丁基、4-(1-甲基乙氧基)丁基、4-正丁氧基丁基、4-(1-甲基丙氧基)丁基、4-(2-甲基丙氧基)丁基、4-(1，1-二甲基乙氧基)丁基等。
本文所用术语“C1-C6环烷基”表示包含3-6个碳原子的单环饱和烃基。单环基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
本文所用术语“任选取代的苯基”表示未取代的苯基或表示带有1、2、3、4或5个，尤其是1、2或3个在反应条件下呈惰性的取代基的苯基。惰性取代基的实例是卤素，尤其是氟、氯或溴，CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C4卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6环烷基和C1-C4烷氧基-C1-C6烷基。
本文所用术语“任选取代的苯基-C1-C6烷基”表示其中一个氢原子被任选取代的苯基取代的C1-C6烷基。实例是苄基、4-甲基苄基、苯基乙基等。
术语“N-键合的5-8员饱和、任选取代的杂环”表示经由环氮原子键合且具有5、6、7或8个环原子的饱和杂环，其中除了氮原子外环原子还可以包含其他杂原子并且该杂环未被取代或者带有1、2、3、4或5个，尤其是1、2或3个在反应条件下是惰性的取代基。惰性取代基的实例是CN、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C4卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6环烷基和C1-C4烷氧基-C1-C6烷基。该杂环除了在1位的氮原子和环碳原子外还可以包含1或2个选自N、O和S的杂原子作为环原子。N-键合5-8员饱和、任选取代的杂环的实例是吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基和N-甲基哌嗪-1-基。
本发明的有益效果为：本发明具有操作步骤少、收率高、选择性好、设备简单，不会大量产生副产物的特点。
具体实施方式
实施例1
4,4-二氟-2-[1-{N-甲基-N’-[1-羧酸叔丁酯]肼基}亚甲基]-3-氧代丁酸乙酯
将29.6g(0.2mol)1-BOC-2-甲基肼和150ml甲苯与47.5g(0.2mol)2-乙氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯混合，结果内部温度升至30℃。将反应混合物在回流温度下搅拌3小时再减压蒸馏浓缩得到66g产物。
3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
首先将来自步骤1.1.的66g 4,4-二氟-2-[1-{N-甲基-N’-[1-羧酸叔丁酯]肼基}亚甲基]-3-氧代丁酸乙酯与(0.2mol)三氟乙酸的二氯甲烷溶液20-30℃反应20小时。该溶液包含15.2重量％所需3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(HPLC分析，用内标量化)，对应于收率为93％。异构体5-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯比例仅为0.04重量％(异构体比例约82:1)。减压蒸馏回收三氟乙酸的二氯甲烷溶液。
加入适量甲苯，然后在25-27℃下在5分钟内计量加入104g(0.26mol)10％氢氧化钠溶液。将反应混合物在60℃下搅拌2小时。在58℃/370毫巴下蒸除320g溶剂(乙醇/水)，留下双相蒸馏残余物。在用100ml甲苯稀释之后分离各项。上层为甲苯相。下层水相作为主组分包含所需3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的钠盐。将取出的水相用29.7(0.26mol)浓盐酸酸化(pH＜2)，使标题化合物沉淀。在过滤之后得到60.9g潮湿的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸。HPLC分析(用外标量化)显示出52.6重量％的含量，对应于收率基于用于反应的4,4-二氟-2-[1-{N-甲基-N’-[1-羧酸叔丁酯]肼基}亚甲基]-3-氧代丁酸乙酯为91％。
实施例2
首先将来自步骤1.1.的66g 4,4-二氟-2-[1-{N-甲基-N’-[1-羧酸叔丁酯]肼基}亚甲基]-3-氧代丁酸乙酯与二氧六环的氯化氢溶液20-30℃反应20小时。该溶液包含17.2重量％所需3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(HPLC分析，用内标量化)，对应于收率为92％。异构体5-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯比例仅为0.02重量％(异构体比例约160:1)。减压蒸馏回收二氧六环。
加入适量甲苯，然后计量加入168.3g(0.3mol)10％氢氧化钾溶液并将反应混合物在60℃下搅拌3小时。冷却到25℃之后分离各相。上层甲苯层。下层水相作为主成分包含所需3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的钾盐。将甲苯相用水再洗涤两次，每次用50g水。将合并的水相在55℃下用66g(0.58mol)浓盐酸(32％)酸化(pH＜2)，使所需标题化合物沉淀。在3℃下滤出固体并用水洗涤在干燥之后以99重量％的纯度得到32.1g 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸。基于所用反应的2-乙氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯的收率为90.3％。再也不能检测到不希望的1,5-异构体。
实施例3
将29.6g(0.2mol)1-BOC-2-甲基肼和150ml甲苯与47.5g(0.2mol)2-二甲胺基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯混合，结果内部温度升至30℃，然后升温至90℃反应3小时。将反应混合物在回流温度下搅拌3小时再减压蒸馏浓缩得到67g产物。
将来自上步的4,4-二氟-2-[1-{N-甲基-N’-[1-羧酸叔丁酯]肼基}亚甲基]-3-氧代丁酸乙酯与3M氯化氢的乙酸乙酯溶液反应20小时。该溶液包含13.6重量％所需3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(HPLC分析，用内标量化)，对应于收率为89.2％。异构体5-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯比例仅为0.02重量％(异构体比例约175:1)。减压蒸馏回收乙酸乙酯溶液。
加入适量甲苯，然后在25-27℃下在5分钟内计量加入104g(0.26mol)10％氢氧化钠溶液。将反应混合物在60℃下搅拌2小时。上层为甲苯相，下层水相作为主成分包含所需3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的钠盐。将甲苯相用水再洗涤两次，每次用50g水。将合并的水相在55℃下用66g(0.58mol)浓盐酸(32％)酸化(pH＜2)，使所需标题化合物沉淀。在3℃下滤出固体并用水洗涤在干燥之后以98.6重量％的纯度得到30.5g 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸。基于所用反应的2-二甲胺基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯的收率为85.7％。也不能检测到不希望的1,5-异构体。
实施例4
将29.6g(0.2mol)1-BOC-2-甲基肼和150ml甲苯与48g(0.2mol)2-乙酰氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯混合，结果内部温度升至30℃。将反应混合物在回流温度下搅拌3小时再减压蒸馏浓缩得到66g产物。
首先将来自上步的4,4-二氟-2-[1-{N-甲基-N’-[1-羧酸叔丁酯]肼基}亚甲基]-3-氧代丁酸乙酯与三氟乙酸的二氯甲烷溶液20-30℃反应20小时。该溶液包含4.12重量％所需3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(HPLC分析，用内标量化)，对应于收率为89.2％。异构体5-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯比例仅为0.05重量％(异构体比例约82:1)。减压蒸馏回收三氟乙酸的二氯甲烷溶液。
加入适量甲苯，然后在25-27℃下在5分钟内计量加入104g(0.26mol)10％氢氧化钠溶液。将反应混合物在60℃下搅拌2小时。冷却到25℃之后分离各相。上层甲苯层。下层水相作为主成分包含所需3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的钾盐。将甲苯相用水再洗涤两次，每次用50g水。将合并的水相在55℃下用66g(0.58mol)浓盐酸(32％)酸化(pH＜2)，使所需标题化合物沉淀。在3℃下滤出固体并用水洗涤在干燥之后以99重量％的纯度得到32.1g 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸。基于所用反应的2-乙酰氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯的收率为90.3％。再也不能检测到不希望的1,5-异构体。
实施例5
4,4-二氟-2-[1-{N-甲基-N’-[1-羧酸叔丁酯]肼基}亚甲基]-3-氧代丁腈
将29.6g(0.2mol)1-BOC-2-甲基肼和150ml甲苯与47.5g(0.2mol)2-二甲胺基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁腈混合，结果内部温度升至30℃。将反应混合物在回流温度下搅拌3小时再减压蒸馏浓缩得到66g产物。
3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
首先将来上步得到.的4,4-二氟-2-[1-{N-甲基-N’-[1-羧酸叔丁酯]肼基}亚甲基]-3-氧代丁腈与氯化氢的二氧六环溶液20-30℃反应20小时。该溶液包含14.2重量％所需3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(HPLC分析，用内标量化)，对应于收率为89.2％。异构体5-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯比例仅为0.05重量％(异构体比例约82:1)。减压蒸馏回收二氧六环。
向上述残液中加入10％的氢氧化钠水溶液，加热至70-75℃搅拌反应，HPLC跟踪监测至反应结束，加入30％的硫酸溶液至PH＝1-2，使标题化合物沉淀。在过滤之后得到57.6g潮湿的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸。HPLC分析(用外标量化)显示出52.6重量％的含量，对应于收率基于用于反应的4,4-二氟-2-[1-{N-甲基-N’-[1-羧酸叔丁酯]肼基}亚甲基]-3-氧代丁腈为86％。

Claims (5)

1.一种高区域选择性制备1-烷基-3-卤代烷基吡唑衍生物的方法，其特征在于，包括如下步骤：1)将式II化合物与式IIIb的取代肼反应或者与IIIa的取代肼反应，再与烷基化试剂反应得到式VI；式II中的变量X为CX1X2X3基团，其中X1、X2和X3独立地为氢或氟或氯，其中X1还能为C1-C6烷基或C1-C4卤代烷基且其中基团X1、X2中至少一个不为氢；R2为CN、CO2R2a、CONR2bR2c中的一种，其中R2a为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基、任选取代的苯基、C1-C4烷氧基、苯基、C3-C6烷基中的一种；R2b和R2c为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-C4烷基、Ry2和Ry3与它们所键合的氮原子一起为N-键合的5-8员饱和、任选取代的杂环中的一种，且该杂环除了氮原子外还另外包含1或2个选自N、O和S的杂原子作为环原子，和Z-为阴离子；Y为氧、基团NRy1或基团[NRy2Ry3]+Z-中的一种,其中Ry1、Ry2和Ry3各自独立地为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-C4烷基、Ry2和Ry3与它们所键合的氮原子一起为N-键合的5-8员饱和、任选取代的杂环中的一种，且该杂环除了氮原子外还可以另外包含1或2个选自N、O和S的杂原子作为环原子，和Z-为阴离子；R3为OR3a或基团NR3bR3c中的一种,其中R3a、R3b和R3c各自独立地为C1-C6烷基、C5-C6环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-C4烷基、R3b和R3c与它们所键合的氮原子一起为N-键合的5-8员饱和、任选取代的杂环中的一种，且该杂环除了氮原子外还另外包含1或2个选自N、O和S的杂原子 作为环原子；R4为叔丁基、特戊基、被一个卤素取代叔丁基、特戊基中的一种；所述的烷基化试剂为卤代烷烃、硫酸二烷基酯、甲基磺酸酯、三氟甲基磺酸酯中的一种；2)在水存在下用酸处理所得式I的1-烷基-3-卤代烷基吡唑化合物或者利用式XII使式VI的丙烯酸腙亚胺酰基化得到中间体式IVb，其中Q选自氟，氯，溴，碘中的一种，然后将中间体式IVb环化得到式I的1-烷基-3-卤代烷基吡唑化合物；其中X为CX1X2X3基团，其中X1、X2和X3独立地为氢或氟或氯，其中X1为C1-C6烷基或C1-C4卤代烷基且其中基团X1、X2中至少一个不为氢，R1为C1-C4烷基或环丙基；R2为CN、CO2R2a、CONR2bR2c中的一种，其中R2a为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基、任选取代的苯基、C1-C4烷氧基、苯基、C3-C6烷基中的一种；R2b和R2c为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-C4烷基、Ry2和Ry3与它们所键合的氮原子一起为N-键合的5-8员饱和、任选取代的杂环中的一种，且该杂环除了氮原子外还可以另外包含1或2个选自N、O和S的杂原子作为环原子，和Z-为阴离子。
2.如权利要求1所述的一种高区域选择性制备1-烷基-3-卤代烷基吡唑衍生物的方法，其特征在于，所述的式II中的R3为OR3a,其中R3a为C1-C4烷基；所述的R2基团CN或CO2R2a基团，其中R2a为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基中的一种；所述的R1为C1-C6烷基；所述的R4为叔丁基、特戊基、被一个卤素取代的叔丁基、被一个卤素取代的特戊基；所述的烷基化试剂为溴甲烷、碘甲烷、硫酸二甲酯、甲磺酸甲酯、三氟甲磺酸甲酯、溴乙烷、碘乙烷、硫酸二乙酯、甲磺酸乙酯、三氟甲磺酸乙酯中的一种。
3.如权利要求2所述的一种高区域选择性制备1-烷基-3-卤代烷基吡唑衍生物的方法，其特征在于，所述的R1为是甲基或乙基；所述的R4为叔丁基或特戊基；R2a为C1-C6烷基、环丙基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基中的一种。
4.如权利要求1所述的一种高区域选择性制备1-烷基-3-卤代烷基吡唑衍生物的方法，其特征在于，所述的步骤2)中的中间体式IVb的2-酰化后获得2-亚胺烷基化的肼基丙烯酸(腈)衍生物。
5.如权利要求1所述的一种高区域选择性制备1-烷基-3-卤代烷基吡唑衍生物的方法，其特征在于，所述的步骤2)中式IVb的丙烯酸腙采用(2E)-3-[1-甲基-2-(丙-2-亚基)肼基]丙-2-烯酸乙酯、 (2Z)-3-[1-甲基-2-(丙-2-亚基)肼基]丙-2-烯酸乙酯、3-[1-甲基-2-(丙-2-亚基)肼基]丙-2-烯酸甲酯、(2E)-3-[1-甲基-2-(丙-2-亚基)肼基]丙-2-烯酸丙酯、(2E)-3-[1-甲基-2-(3,3-二甲丁-2-亚基)肼基]丙-2-烯酸甲酯、3-[1-甲基-2-(苯基亚甲基)肼基]丙-2-烯酸甲酯、(2E)-3-[1-甲基-2-(苯基亚甲基)肼基]丙-2-烯腈和3-[1-乙基-2-(丙-2-亚基)肼基]丙-2-烯酸甲酯中的一种。
CN201410798253.8A 2014-12-19 2014-12-19 高区域选择性制备1-烷基-3-卤代烷基吡唑衍生物的方法 Pending CN104529899A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410798253.8A CN104529899A (zh) 2014-12-19 2014-12-19 高区域选择性制备1-烷基-3-卤代烷基吡唑衍生物的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410798253.8A CN104529899A (zh) 2014-12-19 2014-12-19 高区域选择性制备1-烷基-3-卤代烷基吡唑衍生物的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104529899A true CN104529899A (zh) 2015-04-22

Family

ID=52845579

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410798253.8A Pending CN104529899A (zh) 2014-12-19 2014-12-19 高区域选择性制备1-烷基-3-卤代烷基吡唑衍生物的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104529899A (zh)

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992012970A1 (en) * 1991-01-28 1992-08-06 Monsanto Company 3-difluoromethylpyrazolecarboxamide fungicides
US5498624A (en) * 1995-05-03 1996-03-12 Monsanto Company Selected pyrazolyl derivatives
CN1604889A (zh) * 2001-12-17 2005-04-06 拜尔化学品股份公司 2－卤代酰基－3－氨基－丙烯酸－衍生物的制备方法
CN1871204A (zh) * 2003-10-23 2006-11-29 拜尔农作物科学股份公司 制备2－二卤代酰基－3－氨基丙烯酸酯以及3－二卤代甲基吡唑－4－羧酸酯的方法
CN101506173A (zh) * 2006-08-25 2009-08-12 拜尔农作物科学股份公司 制备3-二卤代甲基吡唑-4-羧酸衍生物的方法
CN101627015A (zh) * 2007-02-20 2010-01-13 三井化学Agro株式会社 含氟吡唑腈衍生物及其制备方法、以及利用该含氟吡唑腈衍生物得到的含氟吡唑甲酸衍生物及其制备方法
CN101808978A (zh) * 2007-09-27 2010-08-18 三洋化成工业株式会社 脂肪族胺环氧烷加成物
WO2014027009A1 (en) * 2012-08-17 2014-02-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of pyrazole carboxylic acid derivatives
CN103635461A (zh) * 2011-06-22 2014-03-12 中央硝子株式会社 吡唑化合物的制造方法

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992012970A1 (en) * 1991-01-28 1992-08-06 Monsanto Company 3-difluoromethylpyrazolecarboxamide fungicides
US5498624A (en) * 1995-05-03 1996-03-12 Monsanto Company Selected pyrazolyl derivatives
CN1604889A (zh) * 2001-12-17 2005-04-06 拜尔化学品股份公司 2－卤代酰基－3－氨基－丙烯酸－衍生物的制备方法
CN1871204A (zh) * 2003-10-23 2006-11-29 拜尔农作物科学股份公司 制备2－二卤代酰基－3－氨基丙烯酸酯以及3－二卤代甲基吡唑－4－羧酸酯的方法
CN101506173A (zh) * 2006-08-25 2009-08-12 拜尔农作物科学股份公司 制备3-二卤代甲基吡唑-4-羧酸衍生物的方法
CN101627015A (zh) * 2007-02-20 2010-01-13 三井化学Agro株式会社 含氟吡唑腈衍生物及其制备方法、以及利用该含氟吡唑腈衍生物得到的含氟吡唑甲酸衍生物及其制备方法
CN101808978A (zh) * 2007-09-27 2010-08-18 三洋化成工业株式会社 脂肪族胺环氧烷加成物
CN103635461A (zh) * 2011-06-22 2014-03-12 中央硝子株式会社 吡唑化合物的制造方法
WO2014027009A1 (en) * 2012-08-17 2014-02-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of pyrazole carboxylic acid derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HELIO G. BONACORSO，等: "New one-pot, efficient, and regioselective method for the synthesis of 3-Trifluoromethyl-1H-1-phenylpyrazoles and alkyl 3-carboxylate analogs", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6672471B2 (ja) ４−フェニル−５−アルコキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−カルボン酸の調製のためのプロセス
CN102015654A (zh) 制备1，3，4-取代的吡唑化合物的方法
JP5275971B2 (ja) テトラヒドロキノリン誘導体の製造方法
TWI507195B (zh) σ-受體抑制劑
ES2585221T3 (es) Un proceso para la preparación de 6-(7-((1-aminociclopropil)metoxi)-6-metoxiquinolin-4-iloxi)-n-metil-1-naftamida y productos intermedios sintéticos de la misma
US20180354928A1 (en) 4-((6-(2-(2,4-difluorophenyl)-1,1-difluoro-2-hydroxy-3-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)propyl)pyridin-3-yl)oxy)benzonitrile and processes of preparation
KR20150041650A (ko) (ｓ)-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 및 이의 약학적으로 허용가능한 형태의 제조를 위한 공정
ES2632610T3 (es) Compuestos de dimetilciclobutilo sustituidos, su preparación y uso en medicamentos
KR20140051965A (ko) 벤족사지논을 아민과 반응시켜 테트라졸-치환된 안트라닐산 디아미드 유도체를 제조하는 방법
WO2013147117A1 (ja) 縮環アゾール誘導体
CN104496903A (zh) 1-烷基-3-卤代烷基吡唑衍生物的高区域选择性的合成方法
CN104529899A (zh) 高区域选择性制备1-烷基-3-卤代烷基吡唑衍生物的方法
EA016594B1 (ru) Производные 1-(аминоалкоксиарилсульфонил)индола в качестве 5-нтлигандов
KR20120049248A (ko) 바이사이클릭 헤테로사이클릭 화합물의 입체선택적 합성 방법
CA2347506C (en) Quinazolinone derivatives
US20170008853A1 (en) Method for producing pyrazole compound
KR102597449B1 (ko) 1-(4-히드록시페닐)-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 또는 그 염의 제조방법
JP6197868B2 (ja) ピリダジノン化合物の製造方法
EP2321280A2 (en) Synthesis of 3,4-diaryl-4,5-dihydro-(1h)-pyrazole-1- carboxamidine derivatives
EP3497084B1 (en) Process for the preparation of 3-amino-1-(2,6-disubstituted-phenyl)pyrazoles
TWI454470B (zh) 硫苯並薁丙酸衍生物之製造法
KR20110018370A (ko) Ｒｈｏ-키나아제 억제제 화합물의 제조 방법
US7576203B2 (en) Method for producing cyclic diamine derivative
AU2014404001B2 (en) Process for large scale production of 1-isopropyl-3-{5- [1-(3-methoxypropyl) piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}- 1h-indazole oxalate
US20110137040A1 (en) Synthesis of 3,4-diaryl-4,5-dihydro-(h)-pyrazole-1-carboxamidine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20150422