La présente invention est relative à un dispositif antiparasitaire externe, notamment collier, pour animal de compagnie, en particulier pour chien et chat, actif contre les ectoparasites de ces animaux, en particulier puces et tiques.
Elle concerne l'utilisation de composés actifs pour la fabrication de tels colliers ou dispositifs externes.
L'invention vise principalement les puces du genre Ctenocephalides, notamment C. felis et C. canis, et les tiques, en particulier du genre Rhipicephalus, notamment sanguineus, ainsi que des aoutats (Trombicula automnalis), qui sont des acariens s'attaquant principalement aux chiens de chasse.
On produit depuis longtemps des colliers destinés à l'élimination des ectoparasites communs des chiens et des chats. Ces colliers sont constitués d'une matrice, habituellement d'une matrice en matière plastique, incorporant entre 5 et 40% de substance active et apte à libérer celle-ci au cours du temps. Ces colliers ont donc théoriquement pour objet d'assurer une protection durable.
Cependant, malgré les revendications d'activité, les colliers ne présentent pas sur le terrain l'efficacité requise pour assurer l'élimination réelle de ces parasites. La cause peut en être la faible activité de la substance active incluse dans la matrice. Une autre cause peut être la dégradation accélérée de ces substances actives sous l'effet de facteurs climatiques, tels que lumière, chaleur, pluie. Finalement, la maîtrise de la libération de la substance active à partir de la matrice est largement surévaluée. La libération s'avère en général difficile et variable, celle-ci pouvant dépendre fortement des conditions de fabrication qui peuvent varier d'un lot à l'autre, et des conditions d'utilisation, en particulier des variations climatiques et notamment de l'humidité et de la température, etc.
En outre, seule une relativement faible quantité de la substance active incorporée est réellement libérée et il s'avère difficile de vouloir en contrOler et optimiser la libération.
Un autre inconvénient des colliers rencontrés dans la pratique résulte dans le mode d'utilisation de ce dispositif qui peut, bien entendu, être retiré, porté de façon irrégulière ou encore être arraché lorsque l'animal évolue, par exemple, dans des broussailles; le problème est particulièrement critique pour les chiens de chasse à qui on retire le collier avant une partie de chasse alors qu'ils vont être confrontés à un environnement chargé en puces et tiques.
Les demandes de brevet WO-A-87/03 781 et EP-A-0 295 117 ont proposé les insecticides de la famille des N-phénylpyrazoles.
Ces substances sont décrites comme étant actives contre un très grand nombre de parasites rencontrés dans divers domaines, à savoir l'agriculture, la santé publique, la médecine humaine et vétérinaire. Dans ce dernier domaine, ces substances peuvent agir notamment contre les puces et les tiques des animaux de compagnie, tels que les chats et les chiens. Ces substances peuvent être appliquées de différentes manières, à savoir par voie orale, parentérale, percutanée ou topique. Ce dernier type d'administration recouvre lui-même diverses possibilités, à savoir pulvérisations (sprays), poudres, bains, douches, jets, graisses, shampoings, crèmes, cires, préparations de type solution cutanée (pour-on) et dispositifs externes tels que boucles d'oreille et colliers pour assurer un traitement local ou systémique.
EP-A-0 295 117 et EP-A-0 500 209 proposent une composition pour la libération lente pouvant être mise sous la forme d'un collier ou de boucles auriculaires pour lutter contre les insectes nuisibles. Une telle formulation pourra comprendre de 0,5 à 25% de matière active, de 75 à 99,5% de polychlorure de vinyle et une quantité catalytigue d'un plastifiant, le dioctyle phtalate.
La demande de brevet français FR-A-2 713 889 décrit une composition pesticide contenant un ré-gulateur de la croissance des insectes et un dérivé de N-aryldiazole choisi parmi les dérivés 4-(2-bromo-1, 1,2,2-tétrafluoroéthyl)-1-(3-chloro-5-trifluorométhylpyridine-2-yl)-2-méthylimidazole, 5-amino-3-cyano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorométhylphényl)-4-trifluorométhylsulfinylpyrazole et 5-amino-3-cyano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorométhylphényl)-4-trifluorométhylthiopyrazole. Comme dans les documents antérieurs discutés plus haut, les compositions visent un grand nombre d'insectes dans différents domaines, et divers types de formulations. La puce du chien et la puce du chat sont visées. Parmi les formulations proposées, ce document cite les préparations résineuses pouvant être mises sous forme de colliers pesticides pour animaux.
Aucun de ces documents ne décrit cependant l'utilisation de colliers pesticides comprenant un composé de la famille des N-phénylpyrazoles pour lutter contre les puces et les tiques des animaux de compagnie tels que les chiens et les chats qui permettent d'assurer une efficacité de haut niveau et de longue durée contre ces parasites.
Comme pour les composés pesticides de l'art antérieur, le spécialiste pouvait s'attendre à rencontrer les problèmes classiques de libération à partir des colliers et donc d'activité.
La demande de brevet français FR-A-2 713 889 ne propose-t-elle pas d'ailleurs l'association de tels composés à un régulateur de la croissance des insectes?
Les publications C. Genchi et al., Professione Veterinaria n DEG 1, supplément 1995, pages 19 à 22, J.M. Postal, Professione Veterinaria n DEG 1, supplément 1995, pages 17 et 18 et A. Searle et al., Australian Veterinary Practitioner, volume 25, n DEG 3, 1995, pages 157 et 158, proposent plutOt de lutter efficacement contre les puces et les tiques à l'aide d'une solution pulvérisable (spray) contenant ce type de composé actif.
Or, la demanderesse a constaté de manière surprenante que, en dépit du fait que ces N-phénylpyrazoles rencontrent les mêmes difficultés de libération que les produits de l'art antérieur on pouvait toutefois obtenir des colliers parfaitement efficaces pour l'élimination des ectoparasites des chiens et chats sur une très longue période, par exemple de 6 à 18 mois, et que, en outre, l'efficacité se prolongeait bien au delà du retrait du collier, à savoir sur une durée pouvant égaler ou dépasser deux mois, si bien que l'on peut disposer alors d'un collier parfaitement efficace quelques que soient les conditions d'utilisation. Du fait que la protection se prolonge après le retrait du collier, on comprend qu'une utilisation irrégulière, volontaire ou résultant d'une perte du collier, ne remet pas en cause la protection dont bénéficie l'animal.
En outre, la demanderesse a constaté que cette efficacité de longue durée était obtenue avec des concentrations en substance active dans la matrice constituant le collier bien inférieures aux produits classiques. On a également constaté que cette efficacité était obtenue en un temps très court après la pose des colliers, notamment une efficacité supérieure à 95% en 24 h contre les puces et supérieure à 90% en 48 h contre les tiques.
On a constaté de manière très surprenante que les composés utilisés selon l'invention, très lipophiles et à tension de vapeur élevée (faible volatilité), avaient une très forte affinité pour le sébum qui recouvre habituellement le pelage de l'animal (peau et poils) si bien que ce composé, lors de sa libération, est pris en charge par ce sébum, à la suite de quoi il se produit un phénomène de translocation assurant une distribution de substance active sur tout le corps de l'animal. En outre, et cela est un point remarquable, ces substances actives se concentrent dans les glandes sébacées qui en deviennent un réservoir assurant une très longue efficacité et permettant de pallier l'absence du collier, en libérant la substance active par diffusion passive.
Grâce à ce phénomène, les variations de libération de la substance active par le collier en raison, par exemple, d'une variation des conditions climatiques, sont compensées par les possibilités de libération par les glandes sébacées.
On a également constaté que, après un bain pouvant conduire éventuellement à l'élimination du sébum réparti sur le corps de l'animal, l'animal redevenait protégé très rapidement, en présence ou en l'absence du collier, par le fait que la sécrétion du sébum neuf s'accompagne d'une libération, par les glandes sébacées, de la substance active qu'elles contiennent.
La présente invention rend donc possible un collier ou autre dispositif externe anti-puces et anti-tiques pour animal de compagnie, en particulier pour chien et chat, fait d'une matrice dans laquelle est incorporé de 0,1 à 40% en poids, par rapport au collier, d'une substance active contre ectoparasites tels que puces et tiques, formée d'au moins un composé répondant à la formule (I) suivante:
EMI5.1
dans laquelle:
R 1 est CN ou méthyle ou un atome d'halogène;
R 2 est S(O) n R 3 ou 4,5-dicyanoimidazol 2-yl ou haloalkyle;
R 3 est alkyle ou haloalkyle;
R 4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène; ou un radical NR 5 R 6 , S(O) m R 7 , C(O)R 7 , C(O)O-R 7 , alkyle, haloalkyle ou OR 8 ou un radical -N=C (R 9 ) (R 10 );
R 5 et R 6 représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle, haloalkyle, C(O)alkyle, alcoxycarbonyl, S(O) r CF 3 ; ou R 5 et R 6 peuvent former ensemble un radical alkylène divalent qui peut être interrompu par un ou deux hétéroatomes divalents, tels que l'oxygène ou le soufre;
R 7 représente un radical alkyle ou haloalkyle;
R 8 représente un radical alkyle, haloalkyle ou un atome d'hydrogène;
R 9 représente un radical alkyle ou un atome d'hydrogène;
R 10 représente un groupe phényl ou hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes tels que OH, -O-alkyle -S-alkyle, cyano, ou alkyle;
R 11 et R 12 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou éventuellement CN ou N0 2 ;
R 13 représente un atome d'halogène ou un groupe haloalkyle, haloalkoxy, S(O) q CF 3 ou SF 5 ;
m, n, q, r représentent, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier égal à 0, 1 ou 2;
X représente un atome d'azote trivalent ou un radical C-R 12 , les trois autres valences de l'atome de carbone faisant partie du cycle aromatique;
sous réserve que, lorsque R 1 est méthyle, soit R 3 est haloalkyle, R 4 est NH 2 , R 11 est Cl, R 13 est CF 3 , et X est N; soit R 2 est 4,5-dicyanoimidazol 2-yl, R 4 est Cl, R 11 est Cl, R 13 est CF 3 et X est =C-C1;
ce collier ou autre dispositif externe étant conçu pour assurer au minimum plus de 6 mois d'efficacité contre les puces et au minimum plus de 3 mois d'efficacité contre les tiques, l'efficacité étant même de préférence maintenue plusieurs semaines en cas de retrait ou de perte du collier ou autre dispositif externe ou de variation du taux de libération du composé (I) par la matrice.
De préférence, dans la formule (I),
R 1 est CN ou méthyle;
R 2 est S(O) n R 3 ;
R 3 est alkyle ou haloalkyle;
R 4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène; ou un radical NR 5 R 6 , S(O) m R 7 , C(O)R 7 , alkyle, haloalkyle ou OR 8 ou un radical -N=C(R 9 ) (R 10 );
R 5 et R 6 représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle, haloalkyle, C(O)alkyle, S(O) r CF 3 ; ou R 5 et R 6 peuvent former ensemble un radical alkylène divalent qui peut être interrompu par un ou deux hétéroatomes divalents, tels que l'oxygène ou le soufre;
R 7 représente un radical alkyle ou haloalkyle;
R 8 représente un radical alkyle, haloalkyle ou un atome d'hydrogène;
R 9 représente un radical alkyle ou un atome d'hydrogène;
R 10 représente un groupe phényl ou hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes tels que OH, -O-alkyle, -S-alkyle, cyano, ou alkyle;
R 11 et R 12 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène;
R 13 représente un atome d'halogène ou un groupe haloalkyle, haloalkoxy, S(O) q CF 3 ou SF 5 ;
m, n, q, r représentent, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier égal à 0, 1 ou 2;
X représente un atome d'azote trivalent ou un radical C-R 12 , les trois autres valences de l'atome de carbone faisant partie du cycle aromatique;
sous réserve que, lorsque R 1 est méthyle, alors R 3 est haloalkyle, R 4 est NH 2 , R 11 est Cl, R 13 est CF 3 , et X est N.
On retiendra tout particulièrement les composés de formule (I) dans lesquels R 1 est CN. On retiendra aussi les composés dans lesquels R 2 est S(O) n R 3 , préférentiellement avec n = 1, R 3 étant de préférence CF 3 ou alkyle, par exemple méthyle ou éthyle, ou encore n = 0, R 3 étant de préférence CF 3 , ainsi que ceux dans lesquels X = C-R 12 , R 12 étant un atome d'halogène. On préfère aussi les composés dans lesquels R 11 est un atome d'halogène ainsi que ceux dans lesquels R 13 est haloalkyle, de préférence CF 3 . Dans le cadre de la présente invention, on retiendra avantageusement; les composés réunissant deux ou plusieurs de ces caractéristiques.
Une classe préférée de composés de formule (I) est constituée par les composés tels que R 1 est CN, R 3 est haloalkyle, de préférence CF 3 , ou éthyl, R 4 est NH 2 , R 11 et R 1 2 sont indépendamment l'un de l'autre un atome d'halogène, et/ou R 13 est haloalkyle.
Les radicaux alkyle de la définition des composés de formules (I) comprennent généralement de 1 à 6 atomes de carbone. Le cycle formé par le radical alkylène divalent représentant R 5 et R 6 ainsi que l'atome d'azote auxquels R 5 et R 6 sont rattachés, est généralement un cycle à 5, 6 ou 7 chaînons.
Un composé de formule (I) tout particulièrement préféré dans l'invention est le 1-[2,6-Cl 2 4-CF 3 phényl]3-CN 4- [SO-CF 3 ] 5-NH 2 pyrazole, dénommé ci-après composé A.
On peut citer aussi les deux composés qui diffèrent du précédent A par les caractéristiques suivantes:
1 - n = 0, R 3 = CF 3
2 - n = 1, R 3 = éthyle.
La préparation de composés de formule (I) peut être faite selon l'un ou l'autre des procédés décrits dans les demandes de brevet WO-A-87/3 781, 93/6 089, 94/21 606 ou européenne EP-A-0 295 117, ou tout autre procédé relevant de la compétence de l'homme du métier spécialiste de synthèse chimique. Pour la réalisation chimique des produit utilisés selon l'invention, l'homme de l'art est considéré comme ayant à sa disposition, entre autres, tout le contenu des "Chemical Abstracts" et des documents qui y sont cités.
On préfère cependant des concentrations faibles de 1 à 15% en poids et plus particulièrement, notamment pour le composé A, de 1,25 à 10%.
De façon optimale, le composé (I) et notamment le composé A est présent dans le collier à raison de 2 à 6% en poids, plus particulièrement de 2,5 à 5% en poids.
On pourra bien sur adjoindre au composé A tout autre insecticide que l'on jugerait utile.
Ces insecticides peuvent être présentés dans la même matrice que le compose utilisé selon l'invention. On peut aussi utiliser un collier composite fait d'au moins deux parties incluant chacune une substance active différente.
On peut utiliser dans le cadre de l'invention des matrices habituellement utilisées pour la réalisation de colliers. A titre d'exemples préférés, on peut citer les matrices à base de PVC (polychlorure de vinyle), comme décrits dans US-A-3 318 769, 3 852 416 et 4 150 109 et 5 437 869, et autres polymères vinyliques.
Les plastifiants peuvent être notamment choisis parmi les adipates, phtalates, phosphates et citrates.
On ajoutera de préférence au PVC un ou plusieurs plastifiants, notamment choisis parmi les composés suivants: - diéthyl phtalate - Dioctyle sébaçate - Dioctyle adipate - Diisodécyle phtalate - Acétyle tributyle citrate - Diéthyle hexyle phtalate - Di-n-butyle phtalate - Benzyle butyle phtalate - acétyl tributyl citrate - tricresyl phosphate - 2-éthylhexyl diphényl phosphate.
De manière encore plus préférée, on utilisera une matrice PVC en présence d'un plastifiant primaire rémanent et d'un plastifiant secondaire, suivant notamment EP-A-0 539 295 et EP-A-0 537 998.
Parmi les plastifiants secondaires, on peut citer les produits suivants: - Acétyle triéthyle citrate - Triéthyle citrate - Triacétine - Diéthylène glycol monoéthyle éther - Triphényle phosphate.
On peut aussi lui ajouter un stabilisant usuel.
Par dispositif externe dans le sens de la présente invention, il faut entendre tout dispositif pouvant être attaché extérieurement à l'animal pour assurer la même fonction que le collier.
En agissant sur la concentration et/ou la composition de la matrice, on peut réaliser des colliers ou autres dispositifs externes assurant une protection efficace et de longue durée contre les puces. On peut faire des colliers ou autres dispositifs externes ayant une efficacité supérieure à 6 mois, notamment supérieure ou égale à 12 ou 18 mois, même en cas de retrait plus ou moins prolongé du collier ou dispositif externe. En cas de retrait du collier ou dispositif, la durée de protection efficace peut aller de 2 à 3 mois.
En agissant sur la concentration et/ou la composition de la matrice, on peut réaliser des colliers ou autres dispositifs externes assurant une protection efficace et de longue durée contre les tiques. On peut faire des colliers ou dispositifs externes ayant une efficacité supérieure à 3 mois, notamment supérieure ou égale à 12 ou 15 mois, même en cas de retrait plus ou moins prolongé du collier ou dispositif externe. En cas de retrait du collier ou dispositif externe, la durée de protection efficace peut aller de 1 à 2 mois.
Il est remarquable que cette efficacité totale et de très longue durée soit obtenue par le seul composé selon l'invention sans adjonction d'un autre insecticide.
La présente invention fait possible une méthode d'élimination des ectoparasites, notamment des puces et des tiques, des animaux de compagnie tels que chiens et chats, dans laquelle on attache à l'animal au-moins un collier ou autre dispositif externe et l'on assure à l'animal une protection efficace de longue durée contre ces parasites, même en cas de retrait du collier ou autre dispositif externe. Les indications de durée ont été données plus haut. De préférence, on recommande que, conformément à la méthode, le collier ou dispositif externe, après sa première pose, reste sur l'animal au moins 24 heures afin que suffisamment de substance active soit passée sur l'animal et que les glandes sébacées aient pu stocker cette substance active.
L'objectif de cette méthode est non thérapeutique et en particulier concerne le nettoyage des poils et de la peau des animaux par élimination des parasites qui sont présents ainsi que leur résidus et déjections. Les animaux traités présentent ainsi un poil plus agréable à l'oeil et au toucher.
L'invention fait aussi possible une telle méthode à visée thérapeutique, destinée à traiter et prévenir les parasitoses ayant des conséquences pathogènes.
La présente invention a encore pour objet l'utilisation d'un composé répondant à la formule I pour la réalisation d'un collier ou autre dispositif externe destiné à être attaché sur un animal de compagnie, en particulier chiens et chats, apte à assurer une prévention et un traitement des puces et tiques à un degré élevé d'efficacité et sur une durée dépassant 6 mois contre les puces et 3 mois contre les tiques, l'efficacité étant de préférence maintenue pendant plusieurs semaines en cas de retrait ou de perte du collier ou du dispositif externe ou de variation de libération du composé (I) par le collier ou dispositif externe. Sont visés les dispositifs décrits avant.
De préférence, le composé de formule I est incorporé à raison de 0,1 à 40% en poids, de préférence de 1 à 15% en poids, dans une matrice destinée à former le collier ou autre dispositif externe.
De manière encore plus préférée, on incorporera ce composé à raison de 1,25 à 10% en poids, notamment de 2 à 6% et plus préférentiellement encore de 2,5 à 5%.
En particulier, l'utilisation selon l'invention vise à produire des colliers ou dispositifs externes présentant, contre les puces, une efficacité supérieure à 95%, voire supérieure à 98 ou 99%.
Pour les tiques, l'efficacité recherchée dépasse 80% ou 90%.
De même, l'utilisation selon l'invention vise, contre les puces, l'obtention d'une efficacité de longue durée supérieure ou égale à 12 mois et même à 18 mois.
Pour les tiques, cette durée est supérieure à 12 mois, voire même supérieure à 15 mois.
De préférence encore, l'utilisation selon l'invention vise à la production de colliers ou autres dispositifs externes permettant l'obtention d'une efficacité maintenue en l'absence du collier ou dispositif externe sur une durée allant de 2 à 3 mois, ou plus, contre les puces et de 1 à 2 mois, ou plus, contre les tiques.
La présente invention va être maintenant décrite plus en détail à l'aide d'exemples non limitatifs desquels ressortiront d'autres particularités et avantages de l'invention. Exemple 1: Collier à 10% de composé A.
On a préparé les deux types de colliers suivants (mélange, puis extrusion):
<tb><TABLE> Columns = 3 <tb><SEP> Formulation 1:<SEP> PVC <SEP> 50,0%<ROW><SEP> stabilisant <SEP> 0,5%<ROW><SEP> huile de soja époxydée <SEP> 5,0%<ROW><SEP> diiso octyl adipate<SEP> 34,5%<ROW><SEP> composé A<SEP> 10,0% <tb><SEP> Formulation 2:<SEP> PVC<SEP> 50,0%<ROW><SEP> stabilisant <SEP> 0,5%<ROW><SEP> huile de soja époxydée<SEP> 5,0% <ROW><SEP> 2-éthylhexyldiphényl<ROW><SEP> phosphate <SEP> 34,5%<ROW><SEP> composé A <SEP> 10,0% <tb></TABLE>
(% en poids).
Pour les essais, on a choisi 9 chiens adultes n'ayant pas reçu d'insecticide ou d'acaricide depuis au moins 40 jours. Les chiens ont été lavés avec un shampooing dépourvu d'insecticide et peignés pour retirer tout parasite existant.
Les chiens ont été répartis en groupes de 3:
Groupe A:
Témoins non traités
Groupe B:
Collier à 10% de composé A - formulation 1.
Groupe C:
Collier à 10% de composé A - formulation 2.
Les chiens sont infestés avec environ 100 <+> 10 puces du chat Ctenocephalides felis (Unfed cat fleas en anglais) et 50 <+> 2 tiques Rhipicephalus sanguineus (Brown dog tick en anglais).
Le traitement suit le schéma général suivant: Jour - 2 infestation avec les puces et tiques. 0 mise en place des colliers. 2 comptage au peigne des puces et tiques. 7 infestation avec les tiques. 8 infestation avec les puces./DL> 9 comptage au peigne. 35 infestation avec les tiques. 36 infestation avec les puces. 37 comptage au peigne. 63 infestation avec les tiques. 64 infestation avec les puces. 65 comptage au peigne.
On continue le même processus avec infestation de puces et tiques tous les mois aussi longtemps qu'une efficacité satisfaisante est constatée.
Les prélèvements de poils ont été effectués à: J 205 et J 261 pour tous les chiens.
Les colliers ont été retirés à J 149 sur les chiens 363 et 289, à J 177 pour les chiens 87 et 300 et à J 205 pour les chiens 256 et 335.
Les concentrations sur les poils en substance active selon l'invention obtenues aux temps J 205 et J 261 sont présentées respectivement dans les tableaux 1 et 2, en mu g/g de poil. Tableau 1: Concentration de substance active selon l'invention sur le poil à J 205.
<tb><TABLE> Columns = 6 <tb><SEP> Chien<SEP> Concentration ( mu g.g<-1>) <tb><SEP> N DEG <SEP> Sous le collier<SEP> Flanc droit<SEP> Flanc gauche <SEP> Milieu dos<SEP> Zone lombaire <tb><SEP> Groupe B <tb><SEP> 363<SEP> 18,63<SEP> 3,11<SEP> 2,33<SEP> 1,73<SEP> 6,99 <tb><SEP> 87<SEP> 19,03<SEP> 2,28<SEP> 3,08<SEP> 5,81<SEP> 4,54 <tb><SEP> 256<SEP> 14,66<SEP> 3,04<SEP> 3,01<SEP> 2,48<SEP> 10,99 <tb><SEP> Groupe C <tb><SEP> 289<SEP> 27,47<SEP> 11,75<SEP> 15,19<SEP> 8,99<SEP> 30,9 <tb><SEP> 300<SEP> 482,4<SEP> 34,6<SEP> 15,69<SEP> 17,97<SEP> 36,7 <tb><SEP> 335<SEP> 257,4<SEP> 23,86<SEP> 28,86<SEP> 22,8<SEP> 41,2 <tb></TABLE>
Tableau 2: Concentration de substance active selon l'invention, sur le poil à J 261.
<tb><TABLE> Columns = 6 <tb><SEP> Chien<SEP> Concentration ( mu g.g<-1>) <tb><SEP> N DEG <SEP> Sous le collier<SEP> Flanc droit<SEP> Flanc gauche <SEP> Milieu dos<SEP> Zone lombaire <tb><SEP> Groupe B <tb><SEP> 363<SEP> 0,94<SEP> 0,65<SEP> > 0,29<SEP> > 0,39<SEP> 1,47 <tb><SEP> 87<SEP> 0,64<SEP> 0,94<SEP> > 0,32<SEP> > 0,40<SEP> ND <tb><SEP> 256<SEP> > 0,97<SEP> ND<SEP> 0,81<SEP> 0,78<SEP> 0,69 <tb><SEP> Groupe C <tb><SEP> 289<SEP> 3,16<SEP> > 0,75<SEP> > 0,59<SEP> > 0,60<SEP> 2,03 <tb><SEP> 300<SEP> 3,79<SEP> > 0,70<SEP> 2,04<SEP> 1,35<SEP> 5,52 <tb><SEP> 335<SEP> 1,84<SEP> 1,67<SEP> 2,99<SEP> 4,61<SEP> 4,19 <tb></TABLE>
ND = non déterminé
On observe une distribution de substance active sur le poil: les concentrations sur les différentes zones sont plus élevées avec la formulation du groupe C et relativement homogènes d'une zone à l'autre.
Les concentrations en substance active sont toujours détectables 16 semaines après le retrait du collier et sont encore, à ce moment, efficaces.
Les tableaux 3, 4 et 5 permettent d'effectuer une corrélation, concentration/activité. Tableau 3; Relation concentration/activité à J 149.
<tb><TABLE> Columns = 6 <tb><SEP> Chien<SEP> Concentration ( mu g.g<-1>) <SEP> Activité <(1)> <tb><SEP> N DEG <SEP> Sous le collier<SEP> Dos et Flancs MOY MIN MAX <SEP> Puces<SEP> Tiques <tb><SEP> Groupe B <tb><SEP> 363<SEP> 559,5<SEP> 15,6 10,7 24,8<SEP> 0<SEP> 1 <tb><SEP> Groupe C <tb><SEP> 289<SEP> 871,3<SEP> 48,9 30,8 94,4<SEP> 0<SEP> 0 <tb></TABLE>
(1) nombre de puces et de tiques présentes sur le chien Tableau 4: Relation concentration/activité à J 205.
<tb><TABLE> Columns = 6 <tb><SEP> Chien<SEP> Concentration ( mu g.g<-1>) Activité <(1)> <tb><SEP> N DEG <SEP> Sous le collier<SEP> Dos et Flancs MOY MIN MAX <SEP> Puces<SEP> Tiques <tb><SEP> Groupe B <tb><SEP> 363<SEP> 18,6<SEP> 3,54 1,73 6,99<SEP> 0<SEP> 12 <tb><SEP> 87<SEP> 19,0<SEP> 3,93 2,28 5,81<SEP> 0<SEP> 22 <tb><SEP> 256<SEP> 15,0<SEP> 4,88 2,48 11,0<SEP> 0<SEP> 15 <tb><SEP> Groupe C <tb><SEP> 289<SEP> 27,5<SEP> 16,7 8,99 30,9<SEP> 0<SEP> 12 <tb><SEP> 300<SEP> 482,4<SEP> 26,3 15,7 36,7<SEP> 0<SEP> 0 <tb><SEP> 335<SEP> 257,4<SEP> 29,2 22,8 41,2<SEP> 0<SEP> 0 <tb></TABLE>
(1): nombre de puces et tiques présentes sur le chien Tableau 5: Relation concentration/activité à J 2 61.
<tb><TABLE> Columns = 6 <tb><SEP> Chien<SEP> Concentration ( mu g.g<-1>) Activité <(1)> <tb><SEP> N DEG <SEP> Sous le collier<SEP> Dos et Flancs MOY MIN MAX <SEP> Puces<SEP> Tiques <tb><SEP> Groupe B <tb><SEP> 363<SEP> 0,94<SEP> > 0,70 > 0,29 1,47<SEP> 0<SEP> 21 <tb><SEP> 87<SEP> 0,64<SEP> < 0,55 < LOQ 0,94<SEP> 0<SEP> 12 <tb><SEP> 256<SEP> > 0,97<SEP> < 0,76 < LOQ 0,81<SEP> 1<SEP> 24 <tb><SEP> Groupe C <tb><SEP> 289<SEP> 3,16<SEP> > 0,99 > 0,59 2,03<SEP> 0<SEP> 28 <tb><SEP> 300<SEP> 3,79<SEP> > 2,40 > 0,70 5,52<SEP> 0<SEP> 19 <tb><SEP> 335<SEP> 1,84<SEP> 3,37 1,67 4,61<SEP> 0<SEP> 3 <tb></TABLE>
(1) nombre de puces et tiques présentes sur le chien.
MOY = moyenne
MIN = minimum
MAX = maximum
LOQ = limite de quantification = 0,25 mu g/g
A J 261, l'activité vis-à-vis des puces est de 100% chez tous les chiens, excepté un chien (présence d'une puce).
Les concentrations minimales (sur le poil) efficaces vis-à-vis des puces et des tiques sont déterminées à environ: - 20 microgrammes par gramme de poil pour les tiques - 1 microgramme par gramme de poil pour les puces.
On observe avec ces formulations une activité d'au moins 5 mois sur les tiques et d'au moins 9 mois sur les puces. Exemple 2:
6 groupes de 8 chiens ont été réalisés: - A: Groupe témoin: collier sans substance active. - B: Produit de référence: collier contre puces et tiques du commerce, contenant 8% de Chlorpyrifos (O,O-Diethyl O-(3,5,6- trichloro-2-pyridyl)phosphorothioate), noté réf. dans les tableaux. - C: Collier à 2,5% de composé A. - D: Collier à 5% de composé A - E: Collier à 10% de composé A
Les colliers ont été réalisés avec les mêmes ingrédients que la formulation 2 de l'exemple 1, avec en plus un pigment (dioxyde de titane).
Les essais suivent le schéma suivant: - 2 infestation puces et tiques 0 mise en place des colliers 2 comptage au peigne 7 réinfestation tiques 8 réinfestation puces 9 comptage au peigne 35 réinfestation tiques 36 réinfestation puces 37 comptage au peigne
On continue selon ce principe de mois en mois. Infestations et réinfestations s'effectuent à raison de: 100 +/- 10 puces 50 +/- 3 tiques
Les tableaux 6 et 7 donnent les résultats d'efficacité en moyenne. Tableau 6: Pourcentage d'efficacité sur puce, calculé en moyenne géométrique.
<tb><TABLE> Columns = 5 <ROW><SEP> Groupes traités <tb><SEP> Jours<SEP> ref. 8%<SEP> 2,5%<SEP> 5%<SEP> 10% <tb><SEP> -5<SEP> 0,0%<SEP> 9,3%<SEP> 0,0%<SEP> 0,0% <tb><SEP> 2<SEP> 63,9%<SEP> 98,7%<SEP> 100,0%<SEP> 100,0% <tb><SEP> 9<SEP> 96,3%<SEP> 100,0%<SEP> 100,0%<SEP> 100,0% <tb><SEP> 37<SEP> 96,1%<SEP> 99,9%<SEP> 100,0%<SEP> 100,0% <tb><SEP> 65<SEP> 99,1%<SEP> 100,0%<SEP> 100,0%<SEP> 100,0% <tb><SEP> 93<SEP> 99,6%<SEP> 100,0%<SEP> 100,0%<SEP> 100,0% <tb><SEP> 121<SEP> 99,4%<SEP> 100,0%<SEP> 100,0%<SEP> 100,0% <tb><SEP> 149<SEP> 98,3%<SEP> 100,0%<SEP> 100,0%<SEP> 100,0% <tb><SEP> 177<SEP> 97,9%<SEP> 100,0%<SEP> 100,0%<SEP> 100,0% <tb><SEP> 205<SEP> 98,5%<SEP> 100,0%<SEP> 100,0%<SEP> 100,0% <tb><SEP> 233<SEP> 96,6%<SEP> 100,0%<SEP> 100,0%<SEP> 100,0% <tb><SEP> 268<SEP> 89,6%<SEP> 100,0%<SEP> 100,0%<SEP> 100,0% <tb><SEP> 289<SEP> 68,4%<SEP> 100,0%<SEP> 100,0%<SEP> 100,
0% <tb><SEP> 317<SEP> 76,0%<SEP> 100,0%<SEP> 100,0%<SEP> 100,0% <tb><SEP> 345<SEP> 79,5%<SEP> 100,0%<SEP> 100,0%<SEP> 100,0% <tb><SEP> 373<SEP> -<SEP> 100,0%<SEP> 100,0%<SEP> 100,0% <tb><SEP> 401<SEP> -<SEP> 99,4%<SEP> 100,0%<SEP> 99,8% <tb><SEP> 429<SEP> -<SEP> 99,2%<SEP> 99,8%<SEP> 99,3% <tb><SEP> 457<SEP> -<SEP> 96,9%<SEP> 98,8%<SEP> 99,2% <tb><SEP> 485<SEP> -<SEP> 96,7%<SEP> 98,2%<SEP> 98,7% <tb><SEP> 513<SEP> -<SEP> 90,3%<SEP> 99,0%<SEP> 99,3% <tb><SEP> 541<SEP> -<SEP> -<SEP> 98,8%<SEP> 100,0% <tb></TABLE> Tableau 7: Pourcentage d'efficacité sur tique, calculé en moyenne géométrique.
<tb><TABLE> Columns = 5 <ROW><SEP> Groupes traités <tb><SEP> Jours<SEP> ref. 8%<SEP> 2,5%<SEP> 5%<SEP> 10% <tb><SEP> -5<SEP> 4,7%<SEP> 19,1%<SEP> 19,1%<SEP> 32,0% <tb><SEP> 2<SEP> 34,5%<SEP> 67,0%<SEP> 100,0%<SEP> 98,5% <tb><SEP> 9<SEP> 86,9%<SEP> 96,2%<SEP> 100,0%<SEP> 100,0% <tb><SEP> 37<SEP> 0,0%<SEP> 27,2%<SEP> 95,4%<SEP> 95,4% <tb><SEP> 65<SEP> 31,7%<SEP> 85,0%<SEP> 100,0%<SEP> 95,8% <tb><SEP> 93<SEP> 31,8%<SEP> 86,7%<SEP> 100,0%<SEP> 95,7% <tb><SEP> 121<SEP> 65,2%<SEP> 91,3%<SEP> 88,8%<SEP> 92,1% <tb><SEP> 149<SEP> 59,0%<SEP> 93,4%<SEP> 92,0%<SEP> 94,5% <tb><SEP> 177<SEP> 67,2%<SEP> 84,9%<SEP> 95,3%<SEP> 95,2% <tb><SEP> 205<SEP> 62,0%<SEP> 86,2%<SEP> 100,0%<SEP> 98,4% <tb><SEP> 233<SEP> 62,6%<SEP> 89,8%<SEP> 98,3%<SEP> 97,9% <tb><SEP> 268<SEP> 57,5%<SEP> 77,4%<SEP> 98,2%<SEP> 99,5% <tb><SEP> 289<SEP> 44,6%<SEP> 92,4%<SEP> 97,2%<SEP> 95,1% <tb><SEP> 317<SEP> -<SEP> 74,
5%<SEP> 85,6%<SEP> 92,4% <tb><SEP> 345<SEP> -<SEP> 88,1%<SEP> 98,8%<SEP> 98,0% <tb><SEP> 373<SEP> -<SEP> 72,4%<SEP> 93,9%<SEP> 95,7% <tb><SEP> 401<SEP> -<SEP> 63,4%<SEP> 98,5%<SEP> 93,6% <tb><SEP> 429<SEP> -<SEP> 75,3%<SEP> 83,2%<SEP> 93,3% <tb><SEP> 457<SEP> -<SEP> 62,4%<SEP> 84,1%<SEP> 86,7% <tb><SEP> 485<SEP> -<SEP> -<SEP> -<SEP> - <tb><SEP> 513<SEP> -<SEP> -<SEP> -<SEP> - <tb><SEP> 541<SEP> -<SEP> -<SEP> -<SEP> - <tb></TABLE>
The present invention relates to an external pest control device, in particular a collar, for a pet, in particular for dogs and cats, which is active against the ectoparasites of these animals, in particular fleas and ticks.
It relates to the use of active compounds for the manufacture of such collars or external devices.
The invention is aimed primarily at fleas of the genus Ctenocephalides, in particular C. felis and C. canis, and ticks, in particular of the genus Rhipicephalus, in particular sanguineus, as well as trout (Trombicula automnalis), which are mainly attacking mites. hunting dogs.
Collars have long been produced for the elimination of the common ectoparasites of dogs and cats. These collars consist of a matrix, usually a plastic matrix, incorporating between 5 and 40% of active substance and able to release it over time. These collars are theoretically designed to provide lasting protection.
However, despite the activity claims, the collars do not have the necessary efficiency in the field to ensure the actual elimination of these pests. The cause may be the low activity of the active substance included in the matrix. Another cause may be the accelerated degradation of these active substances under the effect of climatic factors, such as light, heat, rain. Finally, the control of the release of the active substance from the matrix is largely overvalued. The release is generally difficult and variable, it may depend greatly on the manufacturing conditions that may vary from one batch to another, and the conditions of use, particularly climatic variations and especially the humidity and temperature, etc.
Furthermore, only a relatively small amount of the incorporated active substance is actually released and it is difficult to control and optimize the release.
Another disadvantage of collars encountered in practice results in the manner of use of this device which can, of course, be removed, worn irregularly or be torn off when the animal evolves, for example, in brush; the problem is particularly critical for hunting dogs who are removed from the collar before a hunting party while they are facing a flea and tick-laden environment.
Patent applications WO-A-87/03 781 and EP-A-0 295 117 have proposed insecticides of the family of N-phenylpyrazoles.
These substances are described as being active against a very large number of parasites found in various fields, namely agriculture, public health, human and veterinary medicine. In the latter area, these substances can act especially against fleas and ticks of pets, such as cats and dogs. These substances can be applied in different ways, namely orally, parenterally, percutaneously or topically. The latter type of administration itself covers various possibilities, namely sprays (sprays), powders, baths, showers, jets, greases, shampoos, creams, waxes, cutaneous solution type preparations (for-on) and external devices such as as earrings and necklaces to ensure local or systemic treatment.
EP-A-0 295 117 and EP-A-0 500 209 provide a slow release composition which may be formed into a collar or ear loops for controlling pests. Such a formulation may comprise from 0.5 to 25% of active material, from 75 to 99.5% of polyvinyl chloride and a catalytic amount of a plasticizer, dioctyl phthalate.
French patent application FR-A-2,713,889 describes a pesticidal composition containing an insect growth regulator and an N-aryldiazole derivative chosen from 4- (2-bromo-1, 1,2, 2-tetrafluoroethyl) -1- (3-chloro-5-trifluoromethylpyridin-2-yl) -2-methylimidazole, 5-amino-3-cyano-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -4-trifluoromethylsulphinylpyrazole and 5-amino-3-cyano-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -4-trifluoromethylthiopyrazole. As in the earlier papers discussed above, the compositions are directed to a large number of insects in different fields, and various types of formulations. The flea of the dog and the flea of the cat are aimed at. Among the proposed formulations, this document mentions resinous preparations that can be put into the form of animal pesticide collars.
None of these documents, however, discloses the use of pesticide collars comprising a compound of the family N-phenylpyrazoles to control fleas and ticks of pets such as dogs and cats that ensure high level and long lasting against these pests.
As for the pesticide compounds of the prior art, the specialist could expect to meet the classic problems of release from necklaces and therefore activity.
Does the French patent application FR-A-2 713 889 not propose the combination of such compounds with a regulator of insect growth?
The publications C. Genchi et al., Professione Veterinaria n DEG 1, supplement 1995, pages 19 to 22, JM Postal, Profession Veterinaria n DEG 1, supplement 1995, pages 17 and 18 and A. Searle et al., Australian Veterinary Practitioner , volume 25, n DEG 3, 1995, pages 157 and 158, propose rather to fight effectively against fleas and ticks using a sprayable solution (spray) containing this type of active compound.
However, the Applicant has surprisingly found that, despite the fact that these N-phenylpyrazoles encounter the same difficulties of release as the products of the prior art, it was possible to obtain perfectly effective collars for the removal of ectoparasites from dogs. and cats over a very long period, for example 6 to 18 months, and that, in addition, the effectiveness extended well beyond the withdrawal of the collar, namely over a period of time that may equal or exceed two months, so that we can then have a collar perfectly effective whatever the conditions of use. Because the protection extends after removal of the collar, it is understood that an irregular use, voluntary or resulting from a loss of the collar, does not question the protection enjoyed by the animal.
In addition, the Applicant has found that this long-lasting efficacy was obtained with concentrations of active substance in the matrix constituting the collar much lower than conventional products. It has also been found that this effectiveness is obtained in a very short time after the installation of the collars, in particular an efficiency greater than 95% in 24 hours against fleas and greater than 90% in 48 hours against ticks.
It has been very surprisingly found that the compounds used according to the invention, which are very lipophilic and have a high vapor pressure (low volatility), have a very high affinity for the sebum which usually covers the coat of the animal (skin and hair ) so that this compound, upon release, is supported by this sebum, following which there occurs a translocation phenomenon providing a distribution of active substance on the entire body of the animal. In addition, and this is a remarkable point, these active substances are concentrated in the sebaceous glands which become a reservoir ensuring a very long effectiveness and to overcome the absence of the collar, releasing the active substance by passive diffusion.
Due to this phenomenon, the variations of release of the active substance by the collar due, for example, to a variation of the climatic conditions, are compensated by the possibilities of release by the sebaceous glands.
It has also been found that, after a bath which may eventually lead to the elimination of sebum spread over the body of the animal, the animal again becomes protected very quickly, in the presence or absence of the collar, by the fact that the secretion of the sebum nine is accompanied by a release, by the sebaceous glands, of the active substance which they contain.
The present invention thus makes possible a collar or other external device anti-flea and anti-tick for pet, in particular for dogs and cats, made of a matrix in which is incorporated from 0.1 to 40% by weight, with respect to the collar, an active substance against ectoparasites such as fleas and ticks, formed of at least one compound corresponding to the following formula (I):
EMI5.1
in which:
R 1 is CN or methyl or a halogen atom;
R 2 is S (O) n R 3 or 4,5-dicyanoimidazol 2-yl or haloalkyl;
R 3 is alkyl or haloalkyl;
R 4 represents a hydrogen or halogen atom; or a radical NR 5 R 6, S (O) m R 7, C (O) R 7, C (O) OR 7, alkyl, haloalkyl or OR 8 or a radical -N = C (R 9) (R 10 );
R 5 and R 6 independently represent the hydrogen atom or an alkyl, haloalkyl, C (O) alkyl, alkoxycarbonyl, S (O) r CF 3 radical; or R 5 and R 6 may together form a divalent alkylene radical which may be interrupted by one or two divalent heteroatoms, such as oxygen or sulfur;
R 7 represents an alkyl or haloalkyl radical;
R 8 represents an alkyl, haloalkyl radical or a hydrogen atom;
R 9 represents an alkyl radical or a hydrogen atom;
R 10 represents a phenyl or heteroaryl group optionally substituted with one or more halogen atoms or groups such as OH, -O-alkyl-S-alkyl, cyano, or alkyl;
R 11 and R 12 represent, independently of one another, a hydrogen or halogen atom, or optionally CN or N0 2;
R 13 represents a halogen atom or a haloalkyl, haloalkoxy, S (O) q CF 3 or SF 5 group;
m, n, q, r represent, independently of one another, an integer of 0, 1 or 2;
X represents a trivalent nitrogen atom or a C-R 12 radical, the other three valencies of the carbon atom being part of the aromatic ring;
provided that when R 1 is methyl, either R 3 is haloalkyl, R 4 is NH 2, R 11 is Cl, R 13 is CF 3, and X is N; either R 2 is 4,5-dicyanoimidazol 2-yl, R 4 is Cl, R 11 is Cl, R 13 is CF 3 and X is = C-Cl;
this collar or other external device being designed to ensure at least 6 months of effectiveness against fleas and at least more than 3 months effectiveness against ticks, the efficacy is preferably even maintained for several weeks in case of withdrawal or loss of the collar or other external device or variation of the rate of release of the compound (I) by the matrix.
Preferably, in formula (I),
R 1 is CN or methyl;
R 2 is S (O) n R 3;
R 3 is alkyl or haloalkyl;
R 4 represents a hydrogen or halogen atom; or a radical NR 5 R 6, S (O) m R 7, C (O) R 7, alkyl, haloalkyl or OR 8 or a radical -N = C (R 9) (R 10);
R 5 and R 6 independently represent a hydrogen atom or an alkyl, haloalkyl, C (O) alkyl, S (O) r CF 3 radical; or R 5 and R 6 may together form a divalent alkylene radical which may be interrupted by one or two divalent heteroatoms, such as oxygen or sulfur;
R 7 represents an alkyl or haloalkyl radical;
R 8 represents an alkyl, haloalkyl radical or a hydrogen atom;
R 9 represents an alkyl radical or a hydrogen atom;
R 10 represents a phenyl or heteroaryl group optionally substituted with one or more halogen atoms or groups such as OH, -O-alkyl, -S-alkyl, cyano, or alkyl;
R 11 and R 12 represent, independently of one another, a hydrogen or halogen atom;
R 13 represents a halogen atom or a haloalkyl, haloalkoxy, S (O) q CF 3 or SF 5 group;
m, n, q, r represent, independently of one another, an integer of 0, 1 or 2;
X represents a trivalent nitrogen atom or a C-R 12 radical, the other three valencies of the carbon atom being part of the aromatic ring;
provided that when R 1 is methyl, then R 3 is haloalkyl, R 4 is NH 2, R 11 is Cl, R 13 is CF 3, and X is N.
The compounds of formula (I) in which R 1 is CN are particularly preferred. Compounds in which R 2 is S (O) n R 3, preferably with n = 1, R 3 being preferably CF 3 or alkyl, for example methyl or ethyl, or n = 0, R 3 being preferably CF 3, as well as those in which X = CR 12, R 12 being a halogen atom. Compounds in which R 11 is a halogen atom as well as those in which R 13 is haloalkyl, preferably CF 3, are also preferred. In the context of the present invention, it will be advantageous to retain; compounds combining two or more of these characteristics.
A preferred class of compounds of formula (I) are compounds such that R 1 is CN, R 3 is haloalkyl, preferably CF 3, or ethyl, R 4 is NH 2, R 11 and R 1 2 are independently one of the other a halogen atom, and / or R 13 is haloalkyl.
The alkyl radicals of the definition of the compounds of formulas (I) generally comprise from 1 to 6 carbon atoms. The ring formed by the divalent alkylene radical representing R 5 and R 6 as well as the nitrogen atom to which R 5 and R 6 are attached is generally a 5-, 6- or 7-membered ring.
A compound of formula (I) most particularly preferred in the invention is 1- [2,6-Cl 2 4-CF 3 phenyl] 3-CN 4- [SO-CF 3] 5 -NH 2 pyrazole, designated after compound A.
We can also mention the two compounds which differ from the previous A by the following characteristics:
1 - n = 0, R 3 = CF 3
2 - n = 1, R 3 = ethyl.
The preparation of compounds of formula (I) can be made according to one or other of the processes described in patent applications WO-A-87/3781, 93/6 089, 94/21 606 or European A-0 295 117, or any other method within the skill of those skilled in the art of chemical synthesis. For the chemical production of the products used according to the invention, one skilled in the art is considered to have at his disposal, among other things, all the contents of the "Chemical Abstracts" and the documents cited therein.
However, low concentrations of 1 to 15% by weight and more particularly, especially for compound A, of 1.25 to 10% are preferred.
Optimally, the compound (I) and especially the compound A is present in the collar in a proportion of 2 to 6% by weight, more particularly 2.5 to 5% by weight.
It may of course be added to compound A any other insecticide that would be useful.
These insecticides can be presented in the same matrix as the compound used according to the invention. It is also possible to use a composite collar made of at least two parts each including a different active substance.
In the context of the invention can be used matrices usually used for the production of collars. As preferred examples, mention may be made of PVC (polyvinyl chloride) -based matrices, as described in US-A-3,318,769, 3,852,416 and 4,150,109 and 5,437,869, and other vinyl polymers.
The plasticizers may be chosen especially from adipates, phthalates, phosphates and citrates.
One or more plasticizers, preferably chosen from the following compounds, will preferably be added to the PVC: - diethyl phthalate - dioctyl sebacate - dioctyl adipate - diisodecyl phthalate - acetyl tributyl citrate - diethyl hexyl phthalate - di-n-butyl phthalate - benzyl butyl phthalate - acetyl tributyl citrate - tricresyl phosphate - 2-ethylhexyl diphenyl phosphate.
Even more preferably, use will be made of a PVC matrix in the presence of a residual primary plasticizer and a secondary plasticizer, in particular according to EP-A-0 539 295 and EP-A-0 537 998.
Among the secondary plasticizers, mention may be made of the following products: - acetyl triethyl citrate - triethyl citrate - triacetin - diethylene glycol monoethyl ether - triphenyl phosphate.
It can also be added a usual stabilizer.
By external device in the sense of the present invention means any device that can be attached externally to the animal to perform the same function as the collar.
By acting on the concentration and / or the composition of the matrix, it is possible to make collars or other external devices providing effective and long-lasting protection against fleas. Necklaces or other external devices can be made with an effectiveness greater than 6 months, in particular greater than or equal to 12 or 18 months, even in case of more or less prolonged withdrawal of the collar or external device. In case of removal of the collar or device, the effective protection time can be from 2 to 3 months.
By acting on the concentration and / or the composition of the matrix, it is possible to make collars or other external devices providing effective and long-lasting protection against ticks. Necklaces or external devices can be made with an effectiveness greater than 3 months, in particular greater than or equal to 12 or 15 months, even in case of more or less prolonged withdrawal of the collar or external device. If the collar or external device is removed, the effective protection time can be from 1 to 2 months.
It is remarkable that this total and very long-lasting efficacy is obtained by the only compound according to the invention without the addition of another insecticide.
The present invention makes possible a method of eliminating ectoparasites, especially fleas and ticks, pets such as dogs and cats, wherein the animal is attached to at least one collar or other external device and the the animal is provided with effective long-term protection against these parasites, even if the collar or other external device is removed. The indications of duration have been given above. Preferably, it is recommended that, in accordance with the method, the collar or external device, after its first application, remain on the animal for at least 24 hours so that sufficient active substance is passed on the animal and that the sebaceous glands have could store this active substance.
The objective of this method is non-therapeutic and in particular concerns the cleaning of the hairs and the skin of the animals by eliminating the parasites that are present as well as their residues and excrements. The treated animals thus have a hair more pleasing to the eye and to the touch.
The invention also makes possible such a therapeutic method for treating and preventing parasitic diseases having pathogenic consequences.
Another subject of the present invention is the use of a compound of formula I for the production of a collar or other external device intended to be attached to a pet, in particular dogs and cats, capable of providing a prevention and treatment of fleas and ticks to a high degree of efficacy and over 6 months against fleas and 3 months against ticks, the efficacy preferably being maintained for several weeks in case of withdrawal or loss of collar or external device or release variation of the compound (I) by the collar or external device. The devices described before are aimed at.
Preferably, the compound of formula I is incorporated in a proportion of 0.1 to 40% by weight, preferably 1 to 15% by weight, in a matrix intended to form the collar or other external device.
Even more preferably, this compound will be incorporated in a proportion of 1.25 to 10% by weight, especially 2 to 6% and more preferably 2.5 to 5%.
In particular, the use according to the invention aims to produce collars or external devices having, against the chips, efficiency greater than 95%, or even greater than 98 or 99%.
For ticks, the desired efficiency exceeds 80% or 90%.
Similarly, the use according to the invention aims, against fleas, obtaining a long-lasting efficacy greater than or equal to 12 months and even 18 months.
For ticks, this duration is greater than 12 months, or even greater than 15 months.
More preferably, the use according to the invention is aimed at the production of necklaces or other external devices making it possible to obtain an efficiency maintained in the absence of the collar or external device over a period ranging from 2 to 3 months, or more, against fleas and 1 to 2 months, or more, against ticks.
The present invention will now be described in more detail using non-limiting examples which will reveal other features and advantages of the invention. Example 1: 10% Compound of Compound A.
The following two types of collars were prepared (mixing, then extruding):
<Tb> <TABLE> Columns = 3 <Tb> <SEP> Formulation 1: <SEP> PVC <SEP> 50.0% <ROW> <SEP> stabilizer <SEP> 0.5% <ROW> <SEP> epoxidized soybean oil <SEP> 5.0% <ROW> <SEP> diiso octyl adipate <SEP> 34.5% <ROW> <SEP> Compound A <SEP> 10.0% <Tb> <SEP> Formulation 2: <SEP> PVC <SEP> 50.0% <ROW> <SEP> stabilizer <SEP> 0.5% <ROW> <SEP> epoxidized soybean oil <SEP> 5.0% <ROW> <SEP> 2-ethylhexyldiphenyl <ROW> <SEP> phosphate <SEP> 34.5% <ROW> <SEP> Compound A <SEP> 10.0% <Tb> </ TABLE>
(% in weight).
For the trials, 9 adult dogs were selected that did not receive an insecticide or acaricide for at least 40 days. The dogs were washed with an insecticide-free shampoo and combed to remove any existing parasite.
The dogs were divided into groups of 3:
Group A:
Untreated witnesses
Group B:
10% compound A necklace - formulation 1.
Group C:
10% compound A necklace - formulation 2.
Dogs are infested with around 100 <+> 10 cat fleas Ctenocephalides felis (Unfed cat fleas in English) and 50 <+> 2 ticks Rhipicephalus sanguineus (Brown dog tick in English).
The treatment follows the following general pattern: Day - 2 infestation with fleas and ticks. 0 setting up necklaces. 2 comb counting of fleas and ticks. 7 infestation with ticks. 8 infestation with fleas./DL> 9 comb count. 35 infestation with ticks. 36 infestation with fleas. 37 comb count. 63 infestation with ticks. 64 infestation with fleas. 65 comb count.
We continue the same process with infestation of fleas and ticks every month as long as satisfactory efficacy is observed.
The hair samples were taken at: J 205 and J 261 for all dogs.
The collars were removed at J 149 on dogs 363 and 289, at J 177 for dogs 87 and 300 and at J 205 for dogs 256 and 335.
The concentrations on the bristles of the active substance according to the invention obtained at times 205 and 261 are presented respectively in Tables 1 and 2, in mu g / g of hair. Table 1: Concentration of active substance according to the invention on the hair at D 205.
<Tb> <TABLE> Columns = 6 <Tb> <SEP> Dog <SEP> Concentration (mu g.g. <-1>) <Tb> <SEP> N DEG <SEP> Under the collar <SEP> Right flank <SEP> Left flank <SEP> Middle back <SEP> Lumbar area <Tb> <SEP> Group B <Tb> <SEP> 363 <SEP> 18.63 <SEP> 3,11 <SEP> 2.33 <SEP> 1.73 <SEP> 6.99 <Tb> <SEP> 87 <SEP> 19.03 <SEP> 2.28 <SEP> 3.08 <SEP> 5.81 <SEP> 4.54 <Tb> <SEP> 256 <SEP> 14.66 <SEP> 3.04 <SEP> 3.01 <SEP> 2.48 <SEP> 10.99 <Tb> <SEP> Group C <Tb> <SEP> 289 <SEP> 27.47 <SEP> 11.75 <SEP> 15.19 <SEP> 8.99 <SEP> 30.9 <Tb> <SEP> 300 <SEP> 482.4 <SEP> 34.6 <SEP> 15.69 <SEP> 17.97 <SEP> 36.7 <Tb> <SEP> 335 <SEP> 257.4 <SEP> 23.86 <SEP> 28.86 <SEP> 22.8 <SEP> 41.2 <Tb> </ TABLE>
Table 2: Concentration of active substance according to the invention, on the hair at D 261.
<Tb> <TABLE> Columns = 6 <Tb> <SEP> Dog <SEP> Concentration (mu g.g. <-1>) <Tb> <SEP> N DEG <SEP> Under the collar <SEP> Right flank <SEP> Left flank <SEP> Middle back <SEP> Lumbar area <Tb> <SEP> Group B <Tb> <SEP> 363 <SEP> 0.94 <SEP> 0.65 <SEP>> 0.29 <SEP>> 0.39 <SEP> 1.47 <Tb> <SEP> 87 <SEP> 0.64 <SEP> 0.94 <SEP>> 0.32 <SEP>> 0.40 <SEP> ND <Tb> <SEP> 256 <SEP>> 0.97 <SEP> ND <SEP> 0.81 <SEP> 0.78 <SEP> 0.69 <Tb> <SEP> Group C <Tb> <SEP> 289 <SEP> 3.16 <SEP>> 0.75 <SEP>> 0.59 <SEP>> 0.60 <SEP> 2.03 <Tb> <SEP> 300 <SEP> 3.79 <SEP>> 0.70 <SEP> 2.04 <SEP> 1.35 <SEP> 5.52 <Tb> <SEP> 335 <SEP> 1.84 <SEP> 1.67 <SEP> 2.99 <SEP> 4.61 <SEP> 4.19 <Tb> </ TABLE>
ND = not determined
A distribution of active substance on the hair is observed: the concentrations on the different zones are higher with the formulation of group C and relatively homogeneous from one zone to another.
The concentrations of active substance are still detectable 16 weeks after removal of the collar and are still, at this time, effective.
Tables 3, 4 and 5 allow for correlation, concentration / activity. Table 3; Concentration / activity relationship at J 149.
<Tb> <TABLE> Columns = 6 <Tb> <SEP> Dog <SEP> Concentration (mu g.g. <-1>) <SEP> Activity <(1)> <Tb> <SEP> N DEG <SEP> Under the collar <SEP> Back and sides MOY MIN MAX <SEP> Chips <SEP> Ticks <Tb> <SEP> Group B <Tb> <SEP> 363 <SEP> 559.5 <SEP> 15.6 10.7 24.8 <SEP> 0 <SEP> 1 <Tb> <SEP> Group C <Tb> <SEP> 289 <SEP> 871.3 <SEP> 48.9 30.8 94.4 <SEP> 0 <SEP> 0 <Tb> </ TABLE>
(1) number of fleas and ticks present on the dog Table 4: Concentration / activity relationship at D 205.
<Tb> <TABLE> Columns = 6 <Tb> <SEP> Dog <SEP> Concentration (mu g.g. <-1>) Activity <(1)> <Tb> <SEP> N DEG <SEP> Under the collar <SEP> Back and sides MOY MIN MAX <SEP> Chips <SEP> Ticks <Tb> <SEP> Group B <Tb> <SEP> 363 <SEP> 18.6 <SEP> 3.54 1.73 6.99 <SEP> 0 <SEP> 12 <Tb> <SEP> 87 <SEP> 19.0 <SEP> 3.93 2.28 5.81 <SEP> 0 <SEP> 22 <Tb> <SEP> 256 <SEP> 15.0 <SEP> 4.88 2.48 11.0 <SEP> 0 <SEP> 15 <Tb> <SEP> Group C <Tb> <SEP> 289 <SEP> 27.5 <SEP> 16.7 8.99 30.9 <SEP> 0 <SEP> 12 <Tb> <SEP> 300 <SEP> 482.4 <SEP> 26.3 15.7 36.7 <SEP> 0 <SEP> 0 <Tb> <SEP> 335 <SEP> 257.4 <SEP> 29.2 22.8 41.2 <SEP> 0 <SEP> 0 <Tb> </ TABLE>
(1): number of fleas and ticks present on the dog Table 5: Relation concentration / activity on day 2 61.
<Tb> <TABLE> Columns = 6 <Tb> <SEP> Dog <SEP> Concentration (mu g.g. <-1>) Activity <(1)> <Tb> <SEP> N DEG <SEP> Under the collar <SEP> Back and sides MOY MIN MAX <SEP> Chips <SEP> Ticks <Tb> <SEP> Group B <Tb> <SEP> 363 <SEP> 0.94 <SEP>> 0.70> 0.29 1.47 <SEP> 0 <SEP> 21 <Tb> <SEP> 87 <SEP> 0.64 <September> <0.55 <LOQ 0.94 <SEP> 0 <SEP> 12 <Tb> <SEP> 256 <SEP>> 0.97 <September> <0.76 <LOQ 0.81 <SEP> 1 <SEP> 24 <Tb> <SEP> Group C <Tb> <SEP> 289 <SEP> 3.16 <SEP>> 0.99> 0.59 2.03 <SEP> 0 <SEP> 28 <Tb> <SEP> 300 <SEP> 3.79 <SEP>> 2.40> 0.70 5.52 <SEP> 0 <SEP> 19 <Tb> <SEP> 335 <SEP> 1.84 <SEP> 3.37 1.67 4.61 <SEP> 0 <SEP> 3 <Tb> </ TABLE>
(1) number of fleas and ticks present on the dog.
AVERAGE = average
MIN = minimum
MAX = maximum
LOQ = limit of quantification = 0.25 mu g / g
At day 261, activity against fleas is 100% in all dogs, except a dog (presence of a chip).
The minimum concentrations (on the hair) effective against fleas and ticks are determined at about: - 20 micrograms per gram of hair for ticks - 1 microgram per gram of hair for fleas.
With these formulations are observed an activity of at least 5 months on ticks and at least 9 months on fleas. Example 2
6 groups of 8 dogs were made: - A: Control group: collar without active substance. B: Reference product: collar against commercial fleas and ticks, containing 8% of Chlorpyrifos (O, O-diethyl O- (3,5,6-trichloro-2-pyridyl) phosphorothioate), denoted ref. in the tables. C: 2.5% Compound of Compound A. - D: 5% Compound of Compound A - E: 10% Compound of Compound A
The collars were made with the same ingredients as Formulation 2 of Example 1, with in addition a pigment (titanium dioxide).
The trials follow the following pattern: - 2 infestation with fleas and ticks 0 placement of collars 2 comb counting 7 reinfection ticks 8 reinfection chips 9 comb counting 35 reinfection ticks 36 reinfection chips 37 comb counting
We continue according to this principle from month to month. Infestations and reinfestations are carried out at the rate of: 100 +/- 10 chips 50 +/- 3 ticks
Tables 6 and 7 give the average efficiency results. Table 6: Percentage efficiency on a chip, calculated as a geometric mean.
<Tb> <TABLE> Columns = 5 <ROW> <SEP> Treated groups <Tb> <SEP> Days <SEP> ref. 8% <SEP> 2.5% <SEP> 5% <SEP> 10% <Tb> <SEP> -5 <SEP> 0.0% <SEP> 9.3% <SEP> 0.0% <SEP> 0.0% <Tb> <SEP> 2 <SEP> 63.9% <SEP> 98.7% <SEP> 100.0% <SEP> 100.0% <Tb> <SEP> 9 <SEP> 96.3% <SEP> 100.0% <SEP> 100.0% <SEP> 100.0% <Tb> <SEP> 37 <SEP> 96.1% <SEP> 99.9% <SEP> 100.0% <SEP> 100.0% <Tb> <SEP> 65 <SEP> 99.1% <SEP> 100.0% <SEP> 100.0% <SEP> 100.0% <Tb> <SEP> 93 <SEP> 99.6% <SEP> 100.0% <SEP> 100.0% <SEP> 100.0% <Tb> <SEP> 121 <SEP> 99.4% <SEP> 100.0% <SEP> 100.0% <SEP> 100.0% <Tb> <SEP> 149 <SEP> 98.3% <SEP> 100.0% <SEP> 100.0% <SEP> 100.0% <Tb> <SEP> 177 <SEP> 97.9% <SEP> 100.0% <SEP> 100.0% <SEP> 100.0% <Tb> <SEP> 205 <SEP> 98.5% <SEP> 100.0% <SEP> 100.0% <SEP> 100.0% <Tb> <SEP> 233 <SEP> 96.6% <SEP> 100.0% <SEP> 100.0% <SEP> 100.0% <Tb> <SEP> 268 <SEP> 89.6% <SEP> 100.0% <SEP> 100.0% <SEP> 100.0% <Tb> <SEP> 289 <SEP> 68.4% <SEP> 100.0% <SEP> 100.0% <SEP> 100,
0% <Tb> <SEP> 317 <SEP> 76.0% <SEP> 100.0% <SEP> 100.0% <SEP> 100.0% <Tb> <SEP> 345 <SEP> 79.5% <SEP> 100.0% <SEP> 100.0% <SEP> 100.0% <Tb> <SEP> 373 <SEP> - <SEP> 100.0% <SEP> 100.0% <SEP> 100.0% <Tb> <SEP> 401 <SEP> - <SEP> 99.4% <SEP> 100.0% <SEP> 99.8% <Tb> <SEP> 429 <SEP> - <SEP> 99.2% <SEP> 99.8% <SEP> 99.3% <Tb> <SEP> 457 <SEP> - <SEP> 96.9% <SEP> 98.8% <SEP> 99.2% <Tb> <SEP> 485 <SEP> - <SEP> 96.7% <SEP> 98.2% <SEP> 98.7% <Tb> <SEP> 513 <SEP> - <SEP> 90.3% <SEP> 99.0% <SEP> 99.3% <Tb> <SEP> 541 <SEP> - <SEP> - <SEP> 98.8% <SEP> 100.0% <Tb> </ TABLE> Table 7: Percentage of efficacy on tick, calculated in geometric mean.
<Tb> <TABLE> Columns = 5 <ROW> <SEP> Treated groups <Tb> <SEP> Days <SEP> ref. 8% <SEP> 2.5% <SEP> 5% <SEP> 10% <Tb> <SEP> -5 <SEP> 4.7% <SEP> 19.1% <SEP> 19.1% <SEP> 32.0% <Tb> <SEP> 2 <SEP> 34.5% <SEP> 67.0% <SEP> 100.0% <SEP> 98.5% <Tb> <SEP> 9 <SEP> 86.9% <SEP> 96.2% <SEP> 100.0% <SEP> 100.0% <Tb> <SEP> 37 <SEP> 0.0% <SEP> 27.2% <SEP> 95.4% <SEP> 95.4% <Tb> <SEP> 65 <SEP> 31.7% <SEP> 85.0% <SEP> 100.0% <SEP> 95.8% <Tb> <SEP> 93 <SEP> 31.8% <SEP> 86.7% <SEP> 100.0% <SEP> 95.7% <Tb> <SEP> 121 <SEP> 65.2% <SEP> 91.3% <SEP> 88.8% <SEP> 92.1% <Tb> <SEP> 149 <SEP> 59.0% <SEP> 93.4% <SEP> 92.0% <SEP> 94.5% <Tb> <SEP> 177 <SEP> 67.2% <SEP> 84.9% <SEP> 95.3% <SEP> 95.2% <Tb> <SEP> 205 <SEP> 62.0% <SEP> 86.2% <SEP> 100.0% <SEP> 98.4% <Tb> <SEP> 233 <SEP> 62.6% <SEP> 89.8% <SEP> 98.3% <SEP> 97.9% <Tb> <SEP> 268 <SEP> 57.5% <SEP> 77.4% <SEP> 98.2% <SEP> 99.5% <Tb> <SEP> 289 <SEP> 44.6% <SEP> 92.4% <SEP> 97.2% <SEP> 95.1% <Tb> <SEP> 317 <SEP> - <SEP> 74,
5% <SEP> 85.6% <SEP> 92.4% <Tb> <SEP> 345 <SEP> - <SEP> 88.1% <SEP> 98.8% <SEP> 98.0% <Tb> <SEP> 373 <SEP> - <SEP> 72.4% <SEP> 93.9% <SEP> 95.7% <Tb> <SEP> 401 <SEP> - <SEP> 63.4% <SEP> 98.5% <SEP> 93.6% <Tb> <SEP> 429 <SEP> - <SEP> 75.3% <SEP> 83.2% <SEP> 93.3% <Tb> <SEP> 457 <SEP> - <SEP> 62.4% <SEP> 84.1% <SEP> 86.7% <Tb> <SEP> 485 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <Tb> <SEP> 513 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <Tb> <SEP> 541 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <Tb> </ TABLE>