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Collier anti-puces et anti-tiques pour chien et chat, à base de N-phénylpyrazole
La présente invention est relative à un dispositif antiparasitaire externe, notamment collier, pour animal de compagnie, en particulier pour chien et chat, actif contre les ectoparasites de ces animaux, en particulier puces et tiques.
Elle concerne aussi l'utilisation de composés actifs pour la fabrication de tels colliers ou dispositifs externes, ainsi qu'un procédé de traitement y relatif.
L'invention vise principalement les puces du genre Ctenocephalides, notamment C. felis et C. canis, et les tiques, en particulier du genre Rhipicephalus, notamment sanguineus, ainsi que des aoutats (Trombicula automnalis), qui sont des acariens s'attaquant principalement aux chiens de chasse.
On produit depuis longtemps des colliers destinés à l'élimination des ectoparasites communs des chiens et des chats. Ces colliers sont constitués d'une matrice, habituellement d'une matrice en matière plastique, incorporant entre 5 et 40 % de substance active et apte à libérer celle-ci au cours du temps. Ces colliers ont donc théoriquement pour objet d'assurer une protection durable.
Cependant, malgré les revendications d'activité, les colliers ne présentent pas sur le terrain l'efficacité requise pour assurer l'élimination réelle de ces parasites. La cause
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peut en être la faible activité de la substance active incluse dans la matrice. Une autre cause peut être la dégradation accélérée de ces substances actives sous l'effet de facteurs climatiques, tels que lumière, chaleur, pluie. Finalement, la maîtrise de la libération de la substance active à partir de la matrice est largement surévaluée. La libération s'avère en général difficile et variable, celle-ci pouvant dépendre fortement des conditions de fabrication qui peuvent varier d'un lot à l'autre, et des conditions d'utilisation, en particulier des variations climatiques et notamment de l'humidité et de la température, etc.
En outre, seule une relativement faible quantité de la substance active incorporée est réellement libérée et il s'avère difficile de vouloir en contrôler et optimiser la libération.
Un autre inconvénient des colliers rencontrés dans la pratique résulte dans le mode d'utilisation de ce dispositif qui peut, bien entendu, être retiré, porté de façon irrégulière ou encore être arraché lorsque l'animal évolue, par exemple, dans des broussailles ; le problème est particulièrement critique pour les chiens de chasse à qui on retire le collier avant une partie de chasse alors qu'ils vont être confrontés à un environnement chargé en puces et tiques.
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Les demandes de brevet WO-A-87/03781 et EP-A-O 295 117 ont proposé les insecticides de la famille des N-phénylpyrazoles.
Ces substances sont décrites comme étant actives contre un très grand nombre de parasites rencontrés dans divers domaines, à savoir l'agriculture, la santé publique, la médecine humaine et vétérinaire. Dans ce dernier domaine, ces substances peuvent agir notamment contre les puces et les tiques des animaux de compagnie, tels que les chats et les chiens. Ces substances peuvent être appliquées de différentes manières, à savoir par voie orale, parentérale, percutanée ou topique.
Ce dernier type d'administration recouvre lui-même diverses possibilités, à savoir pulvérisations (sprays), poudres, bains, douches, jets, graisses, shampoings, crèmes, cires, préparations de type solution cutanée (pour-on) et dispositifs externes tels que boucles d'oreille et colliers pour assurer un traitement local ou systémique. EP-A-O 295 117 et EP-A-O 500 209 proposent une
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composition pour la libération lente pouvant être mise sous la forme d'un collier ou de boucles auriculaires pour lutter contre les insectes nuisibles. Une telle formulation pourra comprendre de 0,5 à 25% de matière active, de 75 à 99,5 % de polychlorure de vinyle et une quantité catalytique d'un plastifiant, le dioctyle phtalate.
La demande de brevet français FR-A-2 713 889 décrit une composition pesticide contenant un régulateur de la croissance des insectes et un dérivé de N-aryldiazole choisi parmi les dérivés 4- (2-bromo-1, 1, 2, 2-tétrafluoroéthyl) -1- (3-chloro-5- trifluorométhylpyridine-2-yl)-2-méthylimidazole, 5-amino-3-
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cyano-1- (2, 6-dichloro-4-trifluorométhylphényl)-4- trifluorométhylsulfinylpyrazole et 5-amino-3-cyano-l- (2, 6- d i ch 1 o ro-4-tri f 1 uo rom é t hylp h é n yl)-4- trifluorométhylthiopyrazole. Comme dans les documents antérieurs discutés plus haut, les compositions visent un granc nombre d'insectes dans différents domaines, et divers types de formulations. La puce du chien et la puce du chat sont visées.
Parmi les formulations proposées, ce document cite les préparations résineuses pouvant être mises sous forme de colliers pesticides pour animaux
Aucun de ces documents ne décrit cependant l'utilisation de colliers pesticides comprenant un composé de la famille des N-phénylpyrazoles pour lutter contre les puces et les tiques des animaux de compagnie tels que les chiens et les chats qui permettent d'assurer une efficacité de haut niveau et de longue durée contre ces parasites.
Comme pour les composés pesticides de l'art antérieur, le spécialiste pouvait s'attendre à rencontrer les problèmes classiques de libération à partir des colliers et donc d'activité.
La demande de brevet français FR-A-2 713 889 ne propose-telle pas d'ailleurs l'association de tels composés à un régulateur de la croissance des insectes ?
Les publications C. Genchi et al., Professione Veterinaria n01, supplément 1995, pages 19 à 22, J. M. Postal, Professione Veterinaria n01, supplément 1995, pages 17 et 18 et A. Searle et al., Australian Veterinary Practitioner, volume 25, n 3,
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1995, pages 157 et 158, proposent plutôt de lutter efficacement contre les puces et les tiques à l'aide d'une solution pulvérisable (spray) contenant ce type de composé actif.
Or, la demanderesse a constaté de manière surprenante que, en dépit du fait que ces N-phénylpyrazoles rencontrent les mêmes difficultés de libération que les produits de l'art antérieur, on pouvait toutefois obtenir des colliers parfaitement efficaces pour l'élimination des ectoparasites des chiens et chats sur une très longue période, par exemple de 6 à 18 mois, et que, en outre, l'efficacité se prolongeait bien au delà du retrait du collier, à savoir sur une durée pouvant égaler ou dépasser deux mois, si bien que l'on peut disposer alors d'un collier parfaitement efficace quelques que soient les conditions d'utilisation.
Du fait que la protection se prolonge après le retrait du collier, on comprend qu'une utilisation irrégulière, volontaire ou résultant d'une perte du collier, ne remet pas en cause la protection dont bénéficie l'animal.
En outre, la demanderesse a constaté que cette efficacité de longue durée était obtenue avec des concentrations en substance active dans la matrice constituant le collier bien inférieures aux produits classiques. On a également constaté que cette efficacité était obtenue en un temps très court après la pose des colliers, notamment une efficacité supérieure à 95 % en 24 h contre les puces et supérieure à 90 % en 48 h contre les tiques.
On a constaté de manière très surprenante que les composés selon l'invention, très lipophiles et à tension de vapeur élevée (faible volatilité), avaient une très forte affinité pour le sébum qui recouvre habituellement le pelage de l'animal (peau et poils) si bien que ce composé, lors de sa libération, est pris en charge par ce sébum, à la suite de quoi il se produit un phénomène de translocation assurant une distribution de substance active sur tout le corps de l'animal. En outre, et cela est un point remarquable, ces substances actives se concentrent dans les glandes sébacées qui en deviennent un réservoir assurant une très longue efficacité et permettant de pallier l'absence du collier, en libérant la substance active
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par diffusion passive.
Grâce à ce phénomène, les variations de libération de la substance active par le collier en raison, par exemple, d'une variation des conditions climatiques, sont compensées par les possibilités de libération par les glandes sébacées.
On a également constaté que, après un bain pouvant conduire éventuellement à l'élimination du sébum réparti sur le corps de l'animal, l'animal redevenait protégé très rapidement, en présence ou en l'absence du collier, par le fait que la sécrétion du sébum neuf s'accompagne d'une libération, par les glandes sébacées, de la substance active qu'elles contiennent.
La présente invention a donc pour objet un collier ou autre dispositif externe anti-puces et anti-tiques pour animal de compagnie, en particulier pour chien et chat, fait d'une matrice dans laquelle est incorporé de 0,1 à 40 % en poids, par rapport au collier, d'une substance active contre ectoparasites tels que puces et tiques, formée d'au moins un composé répondant à la formule (I) suivante :
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dans laquelle :
Ri est CN ou méthyle ou un atome d'halogène ; R2 est S (O) R, ou 4,5-dicyanoimidazol 2-yl ou haloalkyle ;
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R3 est alkyle ou haloalkyle ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ;
ou un radical NR5R6, S(O) mR7, C (O) R7, C (O) O-R7, alkyle, haloalkyle ou OR, ou un radical -N=C (R9)(R1O) ;
Rs et R6 représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle, haloalkyle, C (O) alkyle, alcoxycarbonyl, S (0) rCF3 ; ou Rs et R6 peuvent former ensemble un radical alkylène divalent qui peut être interrompu par un ou deux hétéroatomes divalents, tels que l'oxygène ou le soufre ;
R7 représente un radical alkyle ou haloalkyle ;
Rg représente un radical alkyle, haloalkyle ou un atome d'hydrogène ; R9 représente un radical alkyle ou un atome d'hydrogène ; R10 représente un groupe phényl ou hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène
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ou groupes tels que OH,-0-alkyle,-S-alkyle, cyano, ou alkyle ;
Ru et R12 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou éventuellement CN ou N02 ;
Ru représente un atome d'halogène ou un groupe haloalkyle, haloalkoxy, S (O) qCF ou SFs ; m, n, q, r représentent, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier égal à 0,1 ou 2 ;
X représente un atome d'azote trivalent ou un radical CRules trois autres valences de l'atome de carbone faisant partie du cycle aromatique ; sous réserve que, lorsque R1 est méthyle, soit R3 est haloalkyle, R4 est NH2, Rn est Cl, R13 est CF3, et X est N ; soit R2 est 4,5-dicyanoimidazol 2-yl, R4 est Cl, R est Cl, Ru est CAF ; et X est =C-Cl ;
ce collier ou autre dispositif externe étant conçu pour assurer au minimum plus de 6 mois d'efficacité contre les puces et au minimum plus de 3 mois d'efficacité contre les tiques, l'efficacité étant même de préférence maintenue plusieurs semaines en cas de retrait ou de perte du collier ou autre dispositif externe ou de variation du taux de libération du composé (I) par la matrice.
De préférence, dans la formule (I),
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R est CN ou méthyle ; R2 est S (0) J ; R est alkyle ou haloalkyle ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ; ou un radical NR5R6, S(O)mR7, C (O) R7, alkyle, haloalkyle ou OR, ou un radical -N=C (R9) (R1O) ;
Rs et R6 représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle, haloalkyle, C (O) alkyle, S (O) rCF3 ;
ou Rs et R6 peuvent former ensemble un radical alkylène divalent qui peut être interrompu par un ou deux hétéroatomes divalents, tels que l'oxygène ou le soufre ;
R7 représente un radical alkyle ou haloalkyle ;
Ra représente un radical alkyle, haloalkyle ou un atome d'hydrogène ;
Rg représente un radical alkyle ou un atome d'hydrogène ; R10 représente un groupe phényl ou hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes tels que OH,-O-alkyle, -S-alkyle, cyano, ou alkyle ;
Ru et R12 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ;
R13 représente un atome d'halogène ou un groupe haloalkyle, haloalkoxy, S (0) qCF3 ou SF 5 ; m, n, q, r représentent, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier égal à 0,1 ou 2 ;
X représente un atome d'azote trivalent ou un radical CR12, les trois autres valences de l'atome de carbone faisant partie du cycle aromatique ; sous réserve que, lorsque Ri est méthyle, alors R est haloalkyle, R4 est NH2, R11 est Cl, R13 est CF3 et X est N.
On retiendra tout particulièrement les composés de formule (I) dans lesquels Ri est CN. On retiendra aussi les composés dans lesquels R2 est S (O)nR3, préférentiellement avec n = 1, R3 étant de préférence CF3 ou alkyle, par exemple méthyle ou éthyle, ou encore n = 0, R3 étant de préférence CF, ainsi que ceux dans lesquels X = C-R12, R12 étant un atome d'halogène. On préfère aussi les composés dans lesquels Ru est un atome d'halogène ainsi que ceux dans lesquels RI, est haloalkyle, de préférence CFj. Dans le cadre de la présente invention, on
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retiendra avantageusement les composés réunissant deux ou plusieurs de ces caractéristiques.
Une classe préférée de composés de formule (I) est constituée par les composés tels que Ri est CN, R3 est haloalkyle, de préférence CF, ou éthyl, R4 est NH2, Ru et R12 sont indépendamment l'un de l'autre un atome d'halogène, et/ou Ru est haloalkyle.
Les radicaux alkyle de la définition des composés de formules (I) comprennent généralement de 1 à 6 atomes de carbone. Le cycle formé par le radical alkylène divalent représentant Rg et R6 ainsi que l'atome d'azote auxquels Rs et R6 sont rattachés, est généralement un cycle à 5,6 ou 7 chaînons.
Un composé de formule (I) tout particulièrement préféré dans l'invention est le 1-[2, 6-C12 4-CF3phényI13-CN 4- (SO-CF315-NH2Pyrazole, dénommé ci-après composé A.
On peut citer aussi les deux composés qui diffèrent du précédent A par les caractéristiques suivantes :
1-n = 0, R3 = CF3
2-n = 1, R3 = éthyle.
La préparation de composés de formule (I) peut être faite selon l'un ou l'autre des procédés décrits dans les demandes de brevet WO-A-87/3781,93/6089, 94/21606 ou européenne EP-A-O 295 117, ou tout autre procédé relevant de la compétence de l'homme du métier spécialiste de synthèse chimique. Pour la réalisation chimique des produits de l'invention, l'homme de l'art est considéré comme ayant à sa disposition, entre autres, tout le contenu des"Chemical Abstracts"et des documents qui y sont cités.
On préfère cependant des concentrations faibles de 1 à 15 % en poids et plus particulièrement, notamment pour le composé A, de 1,25 à 10 %.
De façon optimale, le composé (I) et notamment le composé A est présent dans le collier à raison de 2 à 6 % en poids, plus particulièrement de 2,5 à 5 % en poids.
On pourra bien sûr adjoindre au composé A tout autre insecticide que l'on jugerait utile.
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Ces insecticides peuvent être présentés dans la même matrice que le composé selon l'invention. On peut aussi utiliser un collier composite fait d'au moins deux parties incluant chacune une substance active différente.
On peut utiliser dans le cadre de l'invention des matrices habituellement utilisées pour la réalisation de colliers. A titre d'exemples préférés, on peut citer les matrices à base de PVC (polychlorure de vinyle), comme décrits dans US-A-3 318 769,3 852 416 et 4 150 109 et 5 437 869, et autres polymères vinyliques.
Les plastifiants peuvent être notamment choisis parmi les adipates, phtalates, phosphates et citrates.
On ajoutera de préférence au PVC un ou plusieurs plastifiants, notamment choisis parmi les composés suivants : - diéthyl phtalate - Dioctyle sébaçate - Dioctyle adipate - Diisodécyle phtalate - Acétyle tributyle citrate - Diéthyle hexyle phtalate - Di-n-butyle phtalate - Benzyle butyle phtalate - acétyl tributyl citrate - tricresyl phosphate - 2-éthylhexyl diphényl phosphate.
De manière encore plus préférée, on utilisera une matrice PVC en présence d'un plastifiant primaire rémanent et d'un plastifiant secondaire, suivant notamment EP-A-O 539 295 et EP-A-O 537 998.
Parmi les plastifiants secondaires, on peut citer les produits suivants : - Acétyle triéthyle citrate - Triéthyle citrate - Triacétine - Diéthylène glycol monoéthyle éther - Triphényle phosphate.
On peut aussi lui ajouter un stabilisant usuel.
Par dispositif externe dans le sens de la présente
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invention, il faut entendre tout dispositif pouvant être attaché extérieurement à l'animal pour assurer la même fonction que le collier.
En agissant sur la concentration et/ou la composition de la matrice, on peut réaliser des colliers ou autres dispositifs externes selon l'invention assurant une protection efficace et de longue durée contre les puces. On peut faire des colliers ou autres dispositifs externes ayant une efficacité supérieure à 6 mois, notamment supérieure ou égale à 12 ou 18 mois, même en cas de retrait plus ou moins prolongé du collier ou dispositif externe. En cas de retrait du collier ou dispositif, la durée de protection efficace peut aller de 2 à 3 mois.
En agissant sur la concentration et/ou la composition de la matrice, on peut réaliser des colliers ou autres dispositifs externes selon l'invention assurant une protection efficace et de longue durée contre les tiques. On peut faire des colliers ou dispositifs externes ayant une efficacité supérieure à 3 mois, notamment supérieure ou égale à 12 ou 15 mois, même en cas de retrait plus ou moins prolongé du collier ou dispositif externe. En cas de retrait du collier ou dispositif externe, la durée de protection efficace peut aller de 1 à 2 mois.
Il est remarquable que cette efficacité totale et de très longue durée soit obtenue par le seul composé selon l'invention sans adjonction d'un autre insecticide.
La présente invention a aussi pour objet une méthode d'élimination des ectoparasites, notamment des puces et des tiques, des animaux de compagnie tels que chiens et chats, dans laquelle on attache à l'animal au moins un collier ou autre dispositif externe conforme à l'invention et l'on assure à l'animal une protection efficace de longue durée contre ces parasites, même en cas de retrait du collier ou autre dispositif externe. Les indications de durée ont été données plus haut. De préférence, on recommande que, conformément à la méthode selon l'invention, le collier ou dispositif externe, après sa première pose, reste sur l'animal au moins 24 heures afin que suffisamment de substance active soit passée sur l'animal et que les glandes sébacées aient pu stocker. cette substance active.
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L'objectif de cette méthode est non thérapeutique et en particulier concerne le nettoyage des poils et de la peau des animaux par élimination des parasites qui sont présents ainsi que leur résidus et déjections. Les animaux traités présentent ainsi un poil plus agréable à l'oeil et au toucher.
L'invention concerne aussi une telle méthode à visée thérapeutique, destinée à traiter et prévenir les parasitoses ayant des conséquences pathogènes.
La présente invention a encore pour objet l'utilisation d'un composé répondant à la formule I pour la réalisation d'un collier ou autre dispositif externe destiné à être attaché sur un animal de compagnie, en particulier chiens et chats, apte à assurer une prévention et un traitement des puces et tiques à un degré élevé d'efficacité et sur une durée dépassant 6 mois contre les puces et 3 mois contre les tiques, l'efficacité étant de préférence maintenue pendant plusieurs semaines en cas de retrait ou de perte du collier ou du dispositif externe ou de variation de libération du composé (I) par le collier ou dispositif externe. Sont visés les dispositifs décrits avant.
De préférence, le composé de formule I est incorporé à raison de 0,1 à 40 % en poids, de préférence de 1 à 15 % en poids, dans une matrice destinée à former le collier ou autre dispositif externe.
De manière encore plus préférée, on incorporera ce composé à raison de 1,25 à 10% en poids, notamment de 2 à 6% et plus préférentiellement encore de 2,5 à 5%.
En particulier, l'utilisation selon l'invention vise à produire des colliers ou dispositifs externes présentant, contre les puces, une efficacité supérieure à 95 %, voire supérieure à 98 ou 99 %.
Pour les tiques, l'efficacité recherchée dépasse 80 % ou
90 %.
De même, l'utilisation selon l'invention vise, contre les puces, l'obtention d'une efficacité de longue durée supérieure ou égale à 12 mois et même à 18 mois.
Pour les tiques, cette durée est supérieure à 12 mois, voire même supérieure à 15 mois.
De préférence encore, l'utilisation selon l'invention vise
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à la production de colliers ou autres dispositifs externes permettant l'obtention d'une efficacité maintenue en l'absence du collier ou dispositif externe sur une durée allant de 2 à 3 mois, ou plus, contre les puces et de 1 à 2 mois, ou plus, contre les tiques.
La présente invention va être maintenant décrite plus en détail à l'aide d'exemples non limitatifs desquels ressortiront d'autres particularités et avantages de l'invention.
EXEMPLE 1 :
Collier à 10 % de composé A.
On a préparé les deux types de colliers suivants (mélange, puis extrusion) :
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<tb>
<tb> Formulation <SEP> 1 <SEP> : <SEP> PVC <SEP> 50,0 <SEP> %
<tb> stabilisant <SEP> 0,5 <SEP> %
<tb> huile <SEP> de <SEP> soja <SEP> époxydée... <SEP> 5,0 <SEP> %
<tb> diiso <SEP> octyl <SEP> adipate...... <SEP> 34,5 <SEP> %
<tb> composé <SEP> A................ <SEP> 10,0 <SEP> %
<tb> Formulation <SEP> 2 <SEP> : <SEP> PVC <SEP> 50,0 <SEP> %
<tb> stabilisant <SEP> 0,5 <SEP> %
<tb> huile <SEP> de <SEP> soja <SEP> époxydée.... <SEP> 5,0 <SEP> %
<tb> 2-éthylhexyldiphényl....
<tb> phosphate <SEP> 34,5 <SEP> %
<tb> composé <SEP> A................. <SEP> 10,0 <SEP> %
<tb>
(% en poids).
Pour les essais, on a choisi 9 chiens adultes n'ayant pas reçu d'insecticide ou d'acaricide depuis au moins 40 jours. Les chiens ont été lavés avec un shampooing dépourvu d'insecticide et peignés pour retirer tout parasite existant.
Les chiens ont été répartis en groupes de 3 :
Groupe A :
Témoins non traités
Groupe B :
Collier à 10 % de composé A-formulation 1.
Groupe C :
Collier à 10 % de composé A-formulation 2.
Les chiens sont infestés avec environ 100 + 10 puces du chat Ctenocephalides felis (Unfed cat fleas en anglais) et 50
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+ 2 tiques Rhipicephalus sanguineus (Brown dog tick en anglais).
Le traitement suit le schéma général suivant :
JOUR - 2 infestation avec les puces et tiques.
0 mise en place des colliers.
2 comptage au peigne des puces et tiques.
7 infestation avec les tiques.
8 infestation avec les puces.
9 comptage au peigne.
35 infestation avec les tiques.
36 infestation avec les puces.
37 comptage au peigne.
63 infestation avec les tiques.
64 infestation avec les puces.
65 comptage au peigne.
On continue le même processus avec infestation de puces et tiques tous les mois aussi longtemps qu'une efficacité satisfaisante est constatée.
Les prélèvements de poils ont été effectués à :
J 205 et J 261 pour tous les chiens.
Les colliers ont été retirés à J 149 sur les chiens 363 et 289, à J 177 pour les chiens 87 et 300 et à J 205 pour les chiens 256 et 335.
Les concentrations sur les poils en substance active selon l'invention obtenues aux temps J 205 et J 261 sont présentées respectivement dans les tableaux 1 et 2, en tig/g de poil.
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Tableau 1 : Concentration de substance active selon l'invention sur le poil à J 205.
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<tb>
<tb>
-------------------------------------------------------------CHIEN <SEP> CONCENTRATION <SEP> ( g.g-1)
<tb> --------------------------------------------------SOUS <SEP> LE <SEP> FLANC <SEP> FLANC <SEP> MILIEU <SEP> ZONE
<tb> NO <SEP> COLLIER <SEP> DROIT <SEP> GAUCHE <SEP> DOS <SEP> LOMBAIRE
<tb> GROUPE <SEP> B
<tb> GROUPE <SEP> B
<tb> 363 <SEP> 18,63 <SEP> 3,11 <SEP> 2,33 <SEP> 1,73 <SEP> 6,99
<tb> 87 <SEP> 19,03 <SEP> 2,28 <SEP> 3,08 <SEP> 5, <SEP> 81 <SEP> 4,54
<tb> 256 <SEP> 14,66 <SEP> 3,04 <SEP> 3,01 <SEP> 2,48 <SEP> 10,99
<tb> GROUPE <SEP> C
<tb> 289 <SEP> 27,47 <SEP> 11,75 <SEP> 15,19 <SEP> 8,99 <SEP> 30,9
<tb> 300 <SEP> 482,4 <SEP> 34,6 <SEP> 15,69 <SEP> 17,97 <SEP> 36,7
<tb> 335 <SEP> 257,4 <SEP> 23,86 <SEP> 28,86 <SEP> 22,8 <SEP> 41,2
<tb> ---------------------------------------------------------------
<tb>
Tableau 2 :
Concentration de substance active selon l'invention, sur le poil à J 261.
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<tb>
<tb>
--------------------------------------------------------------CHIEN <SEP> CONCENTRATION <SEP> ( g. <SEP> g-1)
<tb> ----------------------------------------------------SOUS <SEP> LE <SEP> FLANC <SEP> FLANC <SEP> MILIEU <SEP> ZONE
<tb> NO <SEP> COLLIER <SEP> DROIT <SEP> GAUCHE <SEP> DOS <SEP> LOMBAIRE
<tb> GROUPE <SEP> B
<tb> 363 <SEP> 0,94 <SEP> 0,65 <SEP> > 0,29 <SEP> > 0,39 <SEP> 1,47
<tb> 87 <SEP> 0,64 <SEP> 0,94 <SEP> > 0,32 <SEP> > 0,40 <SEP> ND
<tb> 256 <SEP> > 0,97 <SEP> ND <SEP> 0,81 <SEP> 0,78 <SEP> 0,69
<tb> GROUPE <SEP> C
<tb> 289 <SEP> 3,16 <SEP> > 0,75 <SEP> > 0,59 <SEP> > 0,60 <SEP> 2,03
<tb> 300 <SEP> 3,79 <SEP> > 0,70 <SEP> 2,04 <SEP> 1,35 <SEP> 5,52
<tb> 335 <SEP> 1,84 <SEP> 1,67 <SEP> 2,99 <SEP> 4,61 <SEP> 4,
19
<tb> --------------------------------------------------------------
<tb>
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ND = non déterminé
On observe une distribution de sustance active sur le poil : les concentrations sur les différentes zones sont plus élevées avec la formulation du groupe C et relativement homogènes d'une zone à l'autre.
Les concentrations en substance active sont toujours détectables 16 semaines après le retrait du collier et sont encore, à ce moment, efficaces.
Les tableaux 3,4 et 5 permettent d'effectuer une corrélation, concentration/activité.
Tableau 3 : Relation concentration/activité à J 149.
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<tb>
<tb>
--------------------------------------------------------------CHIEN <SEP> CONCENTRATION <SEP> ( g. <SEP> g-l) <SEP> ACTIVITE(1)
<tb> --------------------------------------------------------SOUS <SEP> LE <SEP> DOS <SEP> ET <SEP> FLANCS <SEP> PUCES <SEP> TIQUES
<tb> NO <SEP> COLLIER <SEP> MOY <SEP> MIN <SEP> MAX
<tb> GROUPE
<tb> GROUPE
<tb> B
<tb> 363 <SEP> 559,5 <SEP> 15,6 <SEP> 10,7 <SEP> 24,8 <SEP> 0 <SEP> 1
<tb> GROUPE
<tb> C
<tb> 289 <SEP> 871,3 <SEP> 48,9 <SEP> 30,8 <SEP> 94,4 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> C
<tb> 289 <SEP> 871,3 <SEP> 48,9 <SEP> 30,8 <SEP> 94,4 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> (1) <SEP> nombre <SEP> de <SEP> puces <SEP> et <SEP> de <SEP> tiques <SEP> présentes <SEP> sur <SEP> le <SEP> chien
<tb>
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Tableau 4 : Relation concentration/activité à J 205.
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<tb>
<tb>
------------------------------------------------------------CHIEN <SEP> CONCENTRATION <SEP> ( g. <SEP> g-1) <SEP> ACTIVITE(1)
<tb> ----------------------------------------------------SOUS <SEP> LE <SEP> DOS <SEP> ET <SEP> FLANCS <SEP> PUCES <SEP> TIQUES
<tb> NO <SEP> COLLIER <SEP> MOY <SEP> MIN <SEP> MAX
<tb> GROUPE
<tb> B
<tb> 363 <SEP> 18,6 <SEP> 3,54 <SEP> 1, <SEP> 73 <SEP> 6,99 <SEP> 0 <SEP> 12
<tb> 87 <SEP> 19,0 <SEP> 3,93 <SEP> 2, <SEP> 28 <SEP> 5,81 <SEP> 0 <SEP> 22
<tb> 256 <SEP> 15,0 <SEP> 4,88 <SEP> 2,48 <SEP> 11,0 <SEP> 0 <SEP> 15
<tb> GROUPE
<tb> C
<tb> 289 <SEP> 27,5 <SEP> 16,7 <SEP> 8,99 <SEP> 30,9 <SEP> 0 <SEP> 12
<tb> 300 <SEP> 482,4 <SEP> 26,3 <SEP> 15,7 <SEP> 36,7 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 335 <SEP> 257,4 <SEP> 29,2 <SEP> 22,8 <SEP> 41,2 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> -----------------------------------------------------------
<tb>
EMI16.3
(1) :
nombre de puces et tiques présentes sur le chien
<Desc/Clms Page number 17>
EMI17.1
Tableau 5 : Relation concentration/activité à J 261.
EMI17.2
<tb>
<tb>
--------------------------------------------------------------CHIEN <SEP> CONCENTRATION <SEP> (jlg. <SEP> g-l) <SEP> ACTIVITE <SEP> ('
<tb> ---------------------------------------------------------SOUS <SEP> LE <SEP> DOS <SEP> ET <SEP> FLANCS <SEP> PUCES <SEP> TIQUES
<tb> NO <SEP> COLLIER <SEP> MOY <SEP> MIN <SEP> MAX
<tb> GROUPE
<tb> B
<tb> 363 <SEP> 0,94 <SEP> > 0,70 <SEP> > 0,29 <SEP> 1,47 <SEP> 0 <SEP> 21
<tb> 87 <SEP> 0,64 <SEP> < 0, <SEP> 55 <SEP> < LOQ <SEP> 0,94 <SEP> 0 <SEP> 12
<tb> 256 <SEP> > 0,97 <SEP> < 0,76 <SEP> < LOQ <SEP> 0,81 <SEP> 1 <SEP> 24
<tb> GROUPE
<tb> C
<tb> 289 <SEP> 3,16 <SEP> > 0,99 <SEP> > 0,59 <SEP> 2,03 <SEP> 0 <SEP> 28
<tb> 300 <SEP> 3,79 <SEP> > 2,40 <SEP> > 0,70 <SEP> 5,52 <SEP> 0 <SEP> 19
<tb> 335 <SEP> 1,84 <SEP> 3, <SEP> 37 <SEP> 1,67 <SEP> 4,61 <SEP> 0 <SEP> 3
<tb>
(1) nombre de puces et tiques présentes sur le chien.
MOY = moyenne
MIN = minimum
MAX = maximum
LOQ = limite de quantification = 0,25 Rg/g
A J 261, l'activité vis-à-vis des puces est de 100 % chez tous les chiens, excepté un chien (présence d'une puce).
Les concentrations minimales (sur le poil) efficaces vis- à-vis des puces et des tiques sont déterminées à environ : - 20 microgrammes par gramme de poil pour les tiques - 1 microgramme par gramme de poil pour les puces.
On observe avec ces formulations une activité d'au moins 5 mois sur les tiques et d'au moins 9 mois sur les puces.
EXEMPLE 2 :
6 groupes de 8 chiens ont été réalisés : - A : Groupe témoin : collier sans substance active.
- B : Produit de référence : collier contre puces et tiques du commerce, contenant 8 % de Chlorpyrifos (O, O-Diethyl 0- (3, 5,6-
<Desc/Clms Page number 18>
trichloro-2-pyridyl) phosphorothioate), noté ref. dans les tableaux.
- C : Collier à 2,5 % de composé A.
- D : Collier à 5 % de composé A - E : Collier à 10 % de composé A
Les colliers ont été réalisés avec les mêmes ingrédients que la formulation 2 de l'exemple 1, avec en plus un pigment (dioxyde de titane).
Les essais suivent le schéma suivant : - 2 infestation puces et tiques
0 mise en place des colliers
2 comptage au peigne
7 réinfestation tiques
8 réinfestation puces
9 comptage au peigne 35 réinfestation tiques 36 réinfestation puces 37 comptage au peigne
On continue selon ce principe de mois en mois.
Infestations et réinfestations s'effectuent à raison de :
100 10 puces
50 3 tiques
Les tableaux 6 et 7 donnent les résultats d'efficacité en moyenne.
<Desc/Clms Page number 19>
Tableau 6 : pourcentage d'efficacité sur puce, calculé en moyenne géométrique.
EMI19.1
<tb>
<tb>
GROUPES <SEP> TRAITES
<tb> JOURS <SEP> ref. <SEP> 2,5 <SEP> % <SEP> 5 <SEP> % <SEP> 10 <SEP> %
<tb> 8 <SEP> %
<tb> - <SEP> --------------------------------------------------------------
<tb> - <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 0 <SEP> % <SEP> 9,3 <SEP> % <SEP> 0,0 <SEP> % <SEP> 0,0 <SEP> %
<tb> 2 <SEP> 63,9 <SEP> % <SEP> 98,7 <SEP> % <SEP> 100,0 <SEP> % <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> %
<tb> 9 <SEP> 96,3 <SEP> % <SEP> 100,0 <SEP> % <SEP> 100,0 <SEP> % <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> %
<tb> 37 <SEP> 96,1 <SEP> % <SEP> 99,9 <SEP> % <SEP> 100,0 <SEP> % <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> %
<tb> 65 <SEP> 99,1 <SEP> % <SEP> 100,0 <SEP> % <SEP> 100,0 <SEP> % <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> %
<tb> 93 <SEP> 99,6 <SEP> % <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> % <SEP> 100,0 <SEP> % <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> %
<tb> 121 <SEP> 99,4 <SEP> % <SEP> 100,0 <SEP> % <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> % <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> %
<tb> 149 <SEP> 98,3 <SEP> % <SEP> 100,
<SEP> 0 <SEP> % <SEP> 100,0 <SEP> % <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> %
<tb> 177 <SEP> 97,9 <SEP> % <SEP> 100,0 <SEP> % <SEP> 100,0 <SEP> % <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> %
<tb> 205 <SEP> 98,5 <SEP> % <SEP> 100,0 <SEP> % <SEP> 100,0 <SEP> % <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> %
<tb> 233 <SEP> 96,6 <SEP> % <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> % <SEP> 100,0 <SEP> % <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> %
<tb> 268 <SEP> 89,6 <SEP> % <SEP> 100,0 <SEP> % <SEP> 100,0 <SEP> % <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> %
<tb> 289 <SEP> 68,4 <SEP> % <SEP> 100,0 <SEP> % <SEP> 100,0 <SEP> % <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> %
<tb> 317 <SEP> 76,0 <SEP> % <SEP> 100,0 <SEP> % <SEP> 100,0 <SEP> % <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> %
<tb> 345 <SEP> 79,5 <SEP> % <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> % <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> % <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> %
<tb> 373-100, <SEP> 0 <SEP> % <SEP> 100,0 <SEP> % <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> %
<tb> 401-99, <SEP> 4 <SEP> % <SEP> 100,0 <SEP> % <SEP> 99,
<SEP> 8 <SEP> %
<tb> 429-99, <SEP> 2 <SEP> % <SEP> 99,8 <SEP> % <SEP> 99,3 <SEP> %
<tb> 457-96, <SEP> 9 <SEP> % <SEP> 98,8 <SEP> % <SEP> 99,2 <SEP> %
<tb> 485-96, <SEP> 7 <SEP> % <SEP> 98,2 <SEP> % <SEP> 98,7 <SEP> %
<tb> 513-90, <SEP> 3 <SEP> % <SEP> 99,0 <SEP> % <SEP> 99,3 <SEP> %
<tb> 541--98, <SEP> 8 <SEP> % <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> %
<tb> -------------------------------------------------------------
<tb>
<Desc/Clms Page number 20>
Tableau 7 : pourcentage d'efficacité sur tique, calculé en moyenne géométrique.
EMI20.1
<tb>
<tb>
GROUPES <SEP> TRAITES
<tb> JOURS <SEP> ref. <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> % <SEP> 5 <SEP> % <SEP> 10 <SEP> %
<tb> 8 <SEP> %
<tb> - <SEP> --------------------------------------------------------------
<tb> - <SEP> 5 <SEP> 4,7 <SEP> % <SEP> 19,1 <SEP> % <SEP> 19,1 <SEP> % <SEP> 32,0 <SEP> %
<tb> 2 <SEP> 34,5 <SEP> % <SEP> 67,0 <SEP> % <SEP> 100,0 <SEP> % <SEP> 98,5 <SEP> %
<tb> 9 <SEP> 86,9 <SEP> % <SEP> 96,2 <SEP> % <SEP> 100,0 <SEP> % <SEP> 100,0 <SEP> %
<tb> 37 <SEP> 0,0 <SEP> % <SEP> 27,2 <SEP> % <SEP> 95,4 <SEP> % <SEP> 95,4 <SEP> %
<tb> 65 <SEP> 31,7 <SEP> % <SEP> 85,0 <SEP> % <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> % <SEP> 95,8 <SEP> %
<tb> 93 <SEP> 31,8 <SEP> % <SEP> 86,7 <SEP> % <SEP> 100,0 <SEP> % <SEP> 95,7 <SEP> %
<tb> 121 <SEP> 65,2 <SEP> % <SEP> 91,3 <SEP> % <SEP> 88,8 <SEP> % <SEP> 92,1 <SEP> %
<tb> 149 <SEP> 59,0 <SEP> % <SEP> 93,4 <SEP> % <SEP> 92,0 <SEP> % <SEP> 94,
5 <SEP> %
<tb> 177 <SEP> 67,2 <SEP> % <SEP> 84,9 <SEP> % <SEP> 95,3 <SEP> % <SEP> 95,2 <SEP> %
<tb> 205 <SEP> 62,0 <SEP> % <SEP> 86,2 <SEP> % <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> % <SEP> 98,4 <SEP> %
<tb> 233 <SEP> 62,6 <SEP> % <SEP> 89,8 <SEP> % <SEP> 98,3 <SEP> % <SEP> 97,9 <SEP> %
<tb> 268 <SEP> 57,5 <SEP> % <SEP> 77,4 <SEP> % <SEP> 98,2 <SEP> % <SEP> 99,5 <SEP> %
<tb> 289 <SEP> 44,6 <SEP> % <SEP> 92,4 <SEP> % <SEP> 97,2 <SEP> % <SEP> 95,1 <SEP> %
<tb> 317-74, <SEP> 5 <SEP> % <SEP> 85,6 <SEP> % <SEP> 92,4 <SEP> %
<tb> 345-88, <SEP> 1 <SEP> % <SEP> 98,8 <SEP> % <SEP> 98, <SEP> 0 <SEP> %
<tb> 373-72, <SEP> 4 <SEP> % <SEP> 93,9 <SEP> % <SEP> 95,7 <SEP> %
<tb> 401-63, <SEP> 4 <SEP> % <SEP> 98,5 <SEP> % <SEP> 93,6 <SEP> %
<tb> 429-75, <SEP> 3 <SEP> % <SEP> 83,2 <SEP> % <SEP> 93,3 <SEP> %
<tb> 457-62, <SEP> 4 <SEP> % <SEP> 84,1 <SEP> % <SEP> 86,7 <SEP> %
<tb> 485
<tb> 513
<tb> 541-
<tb>
<Desc / Clms Page number 1>
Anti-flea and anti-tick collar for dogs and cats, based on N-phenylpyrazole
The present invention relates to an external antiparasitic device, in particular a collar, for pets, in particular for dogs and cats, active against ectoparasites of these animals, in particular fleas and ticks.
It also relates to the use of active compounds for the manufacture of such collars or external devices, as well as to a treatment method relating thereto.
The invention relates mainly to fleas of the genus Ctenocephalides, in particular C. felis and C. canis, and ticks, in particular of the genus Rhipicephalus, in particular sanguineus, as well as aoutats (Trombicula automnalis), which are mites attacking mainly hunting dogs.
Collars have long been produced for the elimination of common ectoparasites from dogs and cats. These necklaces consist of a matrix, usually a plastic matrix, incorporating between 5 and 40% of active substance and capable of releasing it over time. These collars are therefore theoretically intended to provide lasting protection.
However, despite the activity claims, the collars do not have the effectiveness required in the field to ensure the actual elimination of these parasites. The cause
<Desc / Clms Page number 2>
may be the low activity of the active substance included in the matrix. Another cause may be the accelerated degradation of these active substances under the influence of climatic factors, such as light, heat, rain. Finally, the control of the release of the active substance from the matrix is greatly overestimated. The release is generally difficult and variable, it can depend strongly on the manufacturing conditions which may vary from one batch to another, and the conditions of use, in particular climatic variations and in particular the humidity and temperature, etc.
In addition, only a relatively small amount of the active ingredient incorporated is actually released and it proves difficult to want to control and optimize the release.
Another drawback of the collars encountered in practice results in the mode of use of this device which can, of course, be removed, worn irregularly or even be torn off when the animal is moving, for example, in brush; the problem is particularly critical for hunting dogs from which the collar is removed before a hunting party when they are going to be confronted with an environment loaded with fleas and ticks.
EMI2.1
Patent applications WO-A-87/03781 and EP-A-O 295 117 have proposed insecticides from the N-phenylpyrazole family.
These substances are described as being active against a very large number of parasites encountered in various fields, namely agriculture, public health, human and veterinary medicine. In the latter area, these substances can act in particular against fleas and ticks from pets, such as cats and dogs. These substances can be applied in different ways, namely by the oral, parenteral, percutaneous or topical route.
The latter type of administration itself covers various possibilities, namely sprays, powders, baths, showers, jets, greases, shampoos, creams, waxes, preparations of the skin solution type (pour-on) and external devices such as as earrings and necklaces to ensure local or systemic treatment. EP-A-O 295 117 and EP-A-O 500 209 propose a
<Desc / Clms Page number 3>
composition for slow release which can be put in the form of a necklace or ear loops to fight against harmful insects. Such a formulation may comprise from 0.5 to 25% of active material, from 75 to 99.5% of polyvinyl chloride and a catalytic amount of a plasticizer, dioctyl phthalate.
French patent application FR-A-2 713 889 describes a pesticidal composition containing a regulator of insect growth and an N-aryldiazole derivative chosen from derivatives 4- (2-bromo-1, 1, 2, 2- tetrafluoroethyl) -1- (3-chloro-5-trifluoromethylpyridine-2-yl) -2-methylimidazole, 5-amino-3-
EMI3.1
cyano-1- (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -4- trifluoromethylsulfinylpyrazole and 5-amino-3-cyano-l- (2, 6- di ch 1 o ro-4-tri f 1 uo rom é t hylp h é n yl) -4- trifluoromethylthiopyrazole. As in the earlier documents discussed above, the compositions target a large number of insects in different fields, and various types of formulations. The dog flea and the cat flea are targeted.
Among the formulations proposed, this document lists the resinous preparations which can be put in the form of pesticide collars for animals.
None of these documents describes, however, the use of pesticide collars comprising a compound of the N-phenylpyrazole family for combating fleas and ticks from pets such as dogs and cats which make it possible to ensure an effective high level and long lasting against these parasites.
As with the pesticide compounds of the prior art, the specialist could expect to encounter the conventional problems of release from the collars and therefore of activity.
Doesn't French patent application FR-A-2 713 889 also propose the association of such compounds with a regulator of insect growth?
The publications C. Genchi et al., Professione Veterinaria n01, supplement 1995, pages 19 to 22, JM Postal, Professione Veterinaria n01, supplement 1995, pages 17 and 18 and A. Searle et al., Australian Veterinary Practitioner, volume 25, # 3,
<Desc / Clms Page number 4>
1995, pages 157 and 158, propose rather to fight effectively against fleas and ticks using a sprayable solution (spray) containing this type of active compound.
However, the Applicant has surprisingly found that, despite the fact that these N-phenylpyrazoles encounter the same release difficulties as the products of the prior art, it was however possible to obtain collars which are perfectly effective in removing ectoparasites from dogs and cats over a very long period, for example from 6 to 18 months, and that, in addition, the effectiveness extended well beyond the withdrawal of the collar, namely over a period which may equal or exceed two months, so that we can then have a perfectly effective collar whatever the conditions of use.
Because the protection is extended after removing the collar, it is understood that irregular use, voluntary or resulting from a loss of the collar, does not jeopardize the protection enjoyed by the animal.
In addition, the Applicant has found that this long-term effectiveness was obtained with concentrations of active substance in the matrix constituting the collar much lower than conventional products. It was also found that this efficiency was obtained in a very short time after the installation of the collars, in particular an efficiency greater than 95% in 24 h against fleas and greater than 90% in 48 h against ticks.
It has been found very surprisingly that the compounds according to the invention, very lipophilic and with high vapor pressure (low volatility), have a very strong affinity for the sebum which usually covers the animal's coat (skin and hair) so that this compound, upon release, is taken up by this sebum, as a result of which there is a translocation phenomenon ensuring distribution of active substance throughout the body of the animal. In addition, and this is a remarkable point, these active substances are concentrated in the sebaceous glands which become a reservoir ensuring a very long efficiency and making it possible to compensate for the absence of the collar, by releasing the active substance
<Desc / Clms Page number 5>
by passive diffusion.
Thanks to this phenomenon, the variations in release of the active substance by the collar due, for example, to a variation in climatic conditions, are compensated by the possibilities of release by the sebaceous glands.
It has also been found that, after a bath which may eventually lead to the elimination of the sebum distributed over the animal's body, the animal again becomes protected very quickly, in the presence or in the absence of the collar, by the fact that the secretion of new sebum is accompanied by a release, by the sebaceous glands, of the active substance which they contain.
The present invention therefore relates to a collar or other external flea and anti-tick device for pets, in particular for dogs and cats, made of a matrix in which is incorporated from 0.1 to 40% by weight. , with respect to the collar, of an active substance against ectoparasites such as fleas and ticks, formed of at least one compound corresponding to the following formula (I):
EMI5.1
in which :
Ri is CN or methyl or a halogen atom; R2 is S (O) R, or 4,5-dicyanoimidazol 2-yl or haloalkyl;
<Desc / Clms Page number 6>
R3 is alkyl or haloalkyl;
R4 represents a hydrogen or halogen atom;
or a radical NR5R6, S (O) mR7, C (O) R7, C (O) O-R7, alkyl, haloalkyl or OR, or a radical -N = C (R9) (R1O);
Rs and R6 independently represent the hydrogen atom or an alkyl, haloalkyl, C (O) alkyl, alkoxycarbonyl, S (0) rCF3 radical; or Rs and R6 may together form a divalent alkylene radical which may be interrupted by one or two divalent heteroatoms, such as oxygen or sulfur;
R7 represents an alkyl or haloalkyl radical;
Rg represents an alkyl or haloalkyl radical or a hydrogen atom; R9 represents an alkyl radical or a hydrogen atom; R10 represents a phenyl or heteroaryl group optionally substituted by one or more halogen atoms
EMI6.1
or groups such as OH, -0-alkyl, -S-alkyl, cyano, or alkyl;
Ru and R12 represent, independently of one another, a hydrogen or halogen atom, or optionally CN or NO2;
Ru represents a halogen atom or a haloalkyl, haloalkoxy, S (O) qCF or SFs group; m, n, q, r represent, independently of one another, an integer equal to 0.1 or 2;
X represents a trivalent nitrogen atom or a radical CRules three other valences of the carbon atom forming part of the aromatic cycle; with the proviso that, when R1 is methyl, either R3 is haloalkyl, R4 is NH2, Rn is Cl, R13 is CF3, and X is N; either R2 is 4,5-dicyanoimidazol 2-yl, R4 is Cl, R is Cl, Ru is CAF; and X is = C-Cl;
this collar or other external device being designed to ensure at least more than 6 months of effectiveness against fleas and at least more than 3 months of effectiveness against ticks, the effectiveness even being preferably maintained for several weeks in the event of withdrawal or loss of the collar or other external device or variation in the rate of release of compound (I) by the matrix.
Preferably, in formula (I),
<Desc / Clms Page number 7>
EMI7.1
R is CN or methyl; R2 is S (0) J; R is alkyl or haloalkyl;
R4 represents a hydrogen or halogen atom; or a radical NR5R6, S (O) mR7, C (O) R7, alkyl, haloalkyl or OR, or a radical -N = C (R9) (R1O);
Rs and R6 independently represent the hydrogen atom or an alkyl, haloalkyl, C (O) alkyl, S (O) rCF3 radical;
or Rs and R6 may together form a divalent alkylene radical which may be interrupted by one or two divalent heteroatoms, such as oxygen or sulfur;
R7 represents an alkyl or haloalkyl radical;
Ra represents an alkyl or haloalkyl radical or a hydrogen atom;
Rg represents an alkyl radical or a hydrogen atom; R10 represents a phenyl or heteroaryl group optionally substituted by one or more halogen atoms or groups such as OH, -O-alkyl, -S-alkyl, cyano, or alkyl;
Ru and R12 represent, independently of one another, a hydrogen or halogen atom;
R13 represents a halogen atom or a haloalkyl, haloalkoxy, S (0) qCF3 or SF 5 group; m, n, q, r represent, independently of one another, an integer equal to 0.1 or 2;
X represents a trivalent nitrogen atom or a CR12 radical, the other three valences of the carbon atom being part of the aromatic ring; with the proviso that, when Ri is methyl, then R is haloalkyl, R4 is NH2, R11 is Cl, R13 is CF3 and X is N.
Particularly noteworthy are the compounds of formula (I) in which Ri is CN. We will also retain the compounds in which R2 is S (O) nR3, preferably with n = 1, R3 preferably being CF3 or alkyl, for example methyl or ethyl, or alternatively n = 0, R3 preferably being CF, as well as those in which X = C-R12, R12 being a halogen atom. Preference is also given to the compounds in which Ru is a halogen atom as well as those in which RI is haloalkyl, preferably CFj. In the context of the present invention,
<Desc / Clms Page number 8>
advantageously retain the compounds combining two or more of these characteristics.
A preferred class of compounds of formula (I) consists of the compounds such that Ri is CN, R3 is haloalkyl, preferably CF, or ethyl, R4 is NH2, Ru and R12 are independently an atom halogen, and / or Ru is haloalkyl.
The alkyl radicals of the definition of the compounds of formulas (I) generally contain from 1 to 6 carbon atoms. The ring formed by the divalent alkylene radical representing Rg and R6 as well as the nitrogen atom to which Rs and R6 are attached, is generally a 5.6 or 7-membered ring.
A compound of formula (I) very particularly preferred in the invention is 1- [2, 6-C12 4-CF3phenyI13-CN 4- (SO-CF315-NH2Pyrazole, hereinafter called compound A.
Mention may also be made of the two compounds which differ from the preceding A by the following characteristics:
1-n = 0, R3 = CF3
2-n = 1, R3 = ethyl.
The preparation of compounds of formula (I) can be carried out according to one or other of the methods described in patent applications WO-A-87 / 3781,93 / 6089, 94/21606 or European EP-AO 295 117 , or any other process falling within the competence of a person skilled in the art of chemical synthesis. For the chemical production of the products of the invention, those skilled in the art are considered to have at their disposal, among other things, all the content of the "Chemical Abstracts" and of the documents cited therein.
However, low concentrations of 1 to 15% by weight are preferred and more particularly, in particular for compound A, from 1.25 to 10%.
Optimally, the compound (I) and in particular the compound A is present in the collar at a rate of 2 to 6% by weight, more particularly from 2.5 to 5% by weight.
It is of course possible to add to compound A any other insecticide which we deem useful.
<Desc / Clms Page number 9>
These insecticides can be presented in the same matrix as the compound according to the invention. One can also use a composite collar made of at least two parts each including a different active substance.
In the context of the invention, dies usually used for making collars can be used. As preferred examples, mention may be made of matrices based on PVC (polyvinyl chloride), as described in US-A-3 318 769.3 852 416 and 4 150 109 and 5 437 869, and other vinyl polymers.
The plasticizers can in particular be chosen from adipates, phthalates, phosphates and citrates.
One or more plasticizers will preferably be added to the PVC, in particular chosen from the following compounds: - diethyl phthalate - Dioctyl sebacate - Dioctyl adipate - Diisodecyl phthalate - Acetyl tributyl citrate - Diethyl hexyl phthalate - Di-n-butyl phthalate - Benzyl butyl phthalate - acetyl tributyl citrate - tricresyl phosphate - 2-ethylhexyl diphenyl phosphate.
Even more preferably, a PVC matrix will be used in the presence of a residual primary plasticizer and a secondary plasticizer, in particular according to EP-A-O 539 295 and EP-A-O 537 998.
Among the secondary plasticizers, the following products may be mentioned: - Acetyl triethyl citrate - Triethyl citrate - Triacetin - Diethylene glycol monoethyl ether - Triphenyl phosphate.
You can also add a standard stabilizer to it.
By external device in the sense of this
<Desc / Clms Page number 10>
invention means any device that can be attached externally to the animal to perform the same function as the collar.
By acting on the concentration and / or the composition of the matrix, it is possible to produce collars or other external devices according to the invention ensuring effective and long-lasting protection against fleas. One can make necklaces or other external devices having an effectiveness higher than 6 months, in particular higher or equal to 12 or 18 months, even in the event of more or less prolonged withdrawal of the collar or external device. If the collar or device is removed, the effective protection period can range from 2 to 3 months.
By acting on the concentration and / or the composition of the matrix, it is possible to produce collars or other external devices according to the invention ensuring effective and long-lasting protection against ticks. One can make collars or external devices having an effectiveness higher than 3 months, in particular higher or equal to 12 or 15 months, even in the event of more or less prolonged withdrawal of the collar or external device. If the collar or external device is removed, the effective protection period can range from 1 to 2 months.
It is remarkable that this total effectiveness and of very long duration is obtained by the only compound according to the invention without the addition of another insecticide.
The present invention also relates to a method of eliminating ectoparasites, in particular fleas and ticks, from pets such as dogs and cats, in which at least one collar or other external device is attached to the animal in accordance with the invention and the animal is provided with effective long-term protection against these parasites, even in the event of removal of the collar or other external device. The duration indications have been given above. Preferably, it is recommended that, in accordance with the method according to the invention, the collar or external device, after its first application, remains on the animal for at least 24 hours so that enough active substance is passed over the animal and that the sebaceous glands could have stored. this active substance.
<Desc / Clms Page number 11>
The objective of this method is non-therapeutic and in particular relates to the cleaning of animal hair and skin by elimination of the parasites which are present as well as their residues and excrements. The treated animals thus present a more pleasant coat to the eye and to the touch.
The invention also relates to such a method for therapeutic purposes, intended to treat and prevent parasitic diseases having pathogenic consequences.
The present invention also relates to the use of a compound corresponding to formula I for the production of a collar or other external device intended to be attached to a pet, in particular dogs and cats, capable of ensuring a prevention and treatment of fleas and ticks with a high degree of effectiveness and over a period exceeding 6 months against fleas and 3 months against ticks, the efficacy preferably being maintained for several weeks in the event of withdrawal or loss of the collar or external device or variation in release of compound (I) from the collar or external device. The devices described above are targeted.
Preferably, the compound of formula I is incorporated in an amount of 0.1 to 40% by weight, preferably from 1 to 15% by weight, in a matrix intended to form the collar or other external device.
Even more preferably, this compound will be incorporated in an amount of 1.25 to 10% by weight, in particular from 2 to 6% and more preferably still from 2.5 to 5%.
In particular, the use according to the invention aims to produce collars or external devices having, against fleas, an efficiency greater than 95%, or even greater than 98 or 99%.
For ticks, the desired efficiency exceeds 80% or
90%.
Similarly, the use according to the invention aims, against fleas, to obtain a long-term efficacy greater than or equal to 12 months and even 18 months.
For ticks, this duration is more than 12 months, or even more than 15 months.
More preferably, the use according to the invention aims
<Desc / Clms Page number 12>
to the production of collars or other external devices making it possible to obtain an efficiency maintained in the absence of the collar or external device over a period ranging from 2 to 3 months, or more, against fleas and from 1 to 2 months, or more, against ticks.
The present invention will now be described in more detail with the aid of nonlimiting examples from which will emerge other features and advantages of the invention.
EXAMPLE 1:
Necklace with 10% of compound A.
The following two types of collars were prepared (mixing, then extrusion):
EMI12.1
<tb>
<tb> Formulation <SEP> 1 <SEP>: <SEP> PVC <SEP> 50.0 <SEP>%
<tb> stabilizer <SEP> 0.5 <SEP>%
<tb> <SEP> <SEP> soybean oil <SEP> epoxidized ... <SEP> 5.0 <SEP>%
<tb> diiso <SEP> octyl <SEP> adipate ...... <SEP> 34.5 <SEP>%
<tb> compound <SEP> A ................ <SEP> 10.0 <SEP>%
<tb> Formulation <SEP> 2 <SEP>: <SEP> PVC <SEP> 50.0 <SEP>%
<tb> stabilizer <SEP> 0.5 <SEP>%
<tb> <SEP> <SEP> soybean oil <SEP> epoxidized .... <SEP> 5.0 <SEP>%
<tb> 2-ethylhexyldiphenyl ....
<tb> phosphate <SEP> 34.5 <SEP>%
<tb> compound <SEP> A ................. <SEP> 10.0 <SEP>%
<tb>
(% in weight).
For the tests, 9 adult dogs were chosen who had not received an insecticide or acaricide for at least 40 days. The dogs were washed with an insecticide-free shampoo and combed to remove any existing parasites.
The dogs were divided into groups of 3:
Group A:
Untreated Witnesses
Group B:
Necklace with 10% of compound A-formulation 1.
Group C:
Necklace with 10% of compound A-formulation 2.
Dogs are infested with approximately 100 + 10 cat fleas Ctenocephalides felis (Unfed cat fleas in English) and 50
<Desc / Clms Page number 13>
+ 2 ticks Rhipicephalus sanguineus (Brown dog tick in English).
The treatment follows the following general scheme:
DAY - 2 infestation with fleas and ticks.
0 fitting necklaces.
2 comb count of fleas and ticks.
7 infestation with ticks.
8 infestation with fleas.
9 comb counting.
35 infestation with ticks.
36 flea infestation.
37 comb counting.
63 infestation with ticks.
64 flea infestation.
65 comb counting.
The same process is continued with flea and tick infestation every month as long as satisfactory efficacy is found.
Hair samples were taken from:
J 205 and J 261 for all dogs.
The collars were removed on D 149 on dogs 363 and 289, on D 177 for dogs 87 and 300 and on D 205 for dogs 256 and 335.
The concentrations of the active substance on the hairs according to the invention obtained at times J 205 and J 261 are presented in Tables 1 and 2 respectively, in tig / g of hair.
<Desc / Clms Page number 14>
Table 1: Concentration of active substance according to the invention on the hair at D 205.
EMI14.1
<tb>
<tb>
---------------------------------------------------------- ----------- DOG <SEP> CONCENTRATION <SEP> (gg-1)
<tb> ----------------------------------------------- --- UNDER <SEP> THE <SEP> SIDE <SEP> SIDE <SEP> MIDDLE <SEP> AREA
<tb> NO <SEP> NECKLACE <SEP> RIGHT <SEP> LEFT <SEP> BACK <SEP> LUMBAR
<tb> GROUP <SEP> B
<tb> GROUP <SEP> B
<tb> 363 <SEP> 18.63 <SEP> 3.11 <SEP> 2.33 <SEP> 1.73 <SEP> 6.99
<tb> 87 <SEP> 19.03 <SEP> 2.28 <SEP> 3.08 <SEP> 5, <SEP> 81 <SEP> 4.54
<tb> 256 <SEP> 14.66 <SEP> 3.04 <SEP> 3.01 <SEP> 2.48 <SEP> 10.99
<tb> GROUP <SEP> C
<tb> 289 <SEP> 27.47 <SEP> 11.75 <SEP> 15.19 <SEP> 8.99 <SEP> 30.9
<tb> 300 <SEP> 482.4 <SEP> 34.6 <SEP> 15.69 <SEP> 17.97 <SEP> 36.7
<tb> 335 <SEP> 257.4 <SEP> 23.86 <SEP> 28.86 <SEP> 22.8 <SEP> 41.2
<tb> ----------------------------------------------- ----------------
<tb>
Table 2:
Concentration of active substance according to the invention, on the hair at J 261.
EMI14.2
<tb>
<tb>
---------------------------------------------------------- ------------ DOG <SEP> CONCENTRATION <SEP> (g. <SEP> g-1)
<tb> ----------------------------------------------- ----- UNDER <SEP> THE <SEP> SIDE <SEP> SIDE <SEP> MIDDLE <SEP> ZONE
<tb> NO <SEP> NECKLACE <SEP> RIGHT <SEP> LEFT <SEP> BACK <SEP> LUMBAR
<tb> GROUP <SEP> B
<tb> 363 <SEP> 0.94 <SEP> 0.65 <SEP>> 0.29 <SEP>> 0.39 <SEP> 1.47
<tb> 87 <SEP> 0.64 <SEP> 0.94 <SEP>> 0.32 <SEP>> 0.40 <SEP> ND
<tb> 256 <SEP>> 0.97 <SEP> ND <SEP> 0.81 <SEP> 0.78 <SEP> 0.69
<tb> GROUP <SEP> C
<tb> 289 <SEP> 3.16 <SEP>> 0.75 <SEP>> 0.59 <SEP>> 0.60 <SEP> 2.03
<tb> 300 <SEP> 3.79 <SEP>> 0.70 <SEP> 2.04 <SEP> 1.35 <SEP> 5.52
<tb> 335 <SEP> 1.84 <SEP> 1.67 <SEP> 2.99 <SEP> 4.61 <SEP> 4,
19
<tb> ----------------------------------------------- ---------------
<tb>
<Desc / Clms Page number 15>
ND = not determined
There is an active distribution of texture on the hair: the concentrations in the different zones are higher with the formulation of group C and relatively homogeneous from one zone to another.
The active substance concentrations are still detectable 16 weeks after removing the collar and are still effective at this time.
Tables 3,4 and 5 allow a correlation, concentration / activity.
Table 3: Concentration / activity relationship on D 149.
EMI15.1
<tb>
<tb>
---------------------------------------------------------- ------------ DOG <SEP> CONCENTRATION <SEP> (g. <SEP> gl) <SEP> ACTIVITY (1)
<tb> ----------------------------------------------- --------- UNDER <SEP> THE <SEP> BACK <SEP> AND <SEP> SIDES <SEP> CHIPS <SEP> TIQUES
<tb> NO <SEP> NECKLACE <SEP> MEDIUM <SEP> MIN <SEP> MAX
<tb> GROUP
<tb> GROUP
<tb> B
<tb> 363 <SEP> 559.5 <SEP> 15.6 <SEP> 10.7 <SEP> 24.8 <SEP> 0 <SEP> 1
<tb> GROUP
<tb> C
<tb> 289 <SEP> 871.3 <SEP> 48.9 <SEP> 30.8 <SEP> 94.4 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> C
<tb> 289 <SEP> 871.3 <SEP> 48.9 <SEP> 30.8 <SEP> 94.4 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> (1) <SEP> number <SEP> of <SEP> fleas <SEP> and <SEP> of <SEP> ticks <SEP> present <SEP> on <SEP> the <SEP> dog
<tb>
<Desc / Clms Page number 16>
EMI16.1
Table 4: Concentration / activity relationship at D 205.
EMI16.2
<tb>
<tb>
---------------------------------------------------------- ---------- DOG <SEP> CONCENTRATION <SEP> (g. <SEP> g-1) <SEP> ACTIVITY (1)
<tb> ----------------------------------------------- ----- UNDER <SEP> THE <SEP> BACK <SEP> AND <SEP> FLANCS <SEP> CHIPS <SEP> TIQUES
<tb> NO <SEP> NECKLACE <SEP> MEDIUM <SEP> MIN <SEP> MAX
<tb> GROUP
<tb> B
<tb> 363 <SEP> 18.6 <SEP> 3.54 <SEP> 1, <SEP> 73 <SEP> 6.99 <SEP> 0 <SEP> 12
<tb> 87 <SEP> 19.0 <SEP> 3.93 <SEP> 2, <SEP> 28 <SEP> 5.81 <SEP> 0 <SEP> 22
<tb> 256 <SEP> 15.0 <SEP> 4.88 <SEP> 2.48 <SEP> 11.0 <SEP> 0 <SEP> 15
<tb> GROUP
<tb> C
<tb> 289 <SEP> 27.5 <SEP> 16.7 <SEP> 8.99 <SEP> 30.9 <SEP> 0 <SEP> 12
<tb> 300 <SEP> 482.4 <SEP> 26.3 <SEP> 15.7 <SEP> 36.7 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 335 <SEP> 257.4 <SEP> 29.2 <SEP> 22.8 <SEP> 41.2 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> ----------------------------------------------- ------------
<tb>
EMI16.3
(1):
number of fleas and ticks present on the dog
<Desc / Clms Page number 17>
EMI17.1
Table 5: Concentration / activity relationship on D 261.
EMI17.2
<tb>
<tb>
---------------------------------------------------------- ------------ DOG <SEP> CONCENTRATION <SEP> (jlg. <SEP> gl) <SEP> ACTIVITY <SEP> ('
<tb> ----------------------------------------------- ---------- UNDER <SEP> THE <SEP> BACK <SEP> AND <SEP> FLANCS <SEP> CHIPS <SEP> TIQUES
<tb> NO <SEP> NECKLACE <SEP> MEDIUM <SEP> MIN <SEP> MAX
<tb> GROUP
<tb> B
<tb> 363 <SEP> 0.94 <SEP>> 0.70 <SEP>> 0.29 <SEP> 1.47 <SEP> 0 <SEP> 21
<tb> 87 <SEP> 0.64 <SEP> <0, <SEP> 55 <SEP> <LOQ <SEP> 0.94 <SEP> 0 <SEP> 12
<tb> 256 <SEP>> 0.97 <SEP> <0.76 <SEP> <LOQ <SEP> 0.81 <SEP> 1 <SEP> 24
<tb> GROUP
<tb> C
<tb> 289 <SEP> 3.16 <SEP>> 0.99 <SEP>> 0.59 <SEP> 2.03 <SEP> 0 <SEP> 28
<tb> 300 <SEP> 3.79 <SEP>> 2.40 <SEP>> 0.70 <SEP> 5.52 <SEP> 0 <SEP> 19
<tb> 335 <SEP> 1.84 <SEP> 3, <SEP> 37 <SEP> 1.67 <SEP> 4.61 <SEP> 0 <SEP> 3
<tb>
(1) number of fleas and ticks present on the dog.
AVERAGE = average
MIN = minimum
MAX = maximum
LOQ = limit of quantification = 0.25 Rg / g
At D 261, the activity vis-à-vis fleas is 100% in all dogs, except one dog (presence of a flea).
The minimum effective concentrations (on the coat) against fleas and ticks are determined at approximately: - 20 micrograms per gram of coat for ticks - 1 microgram per gram of coat for fleas.
With these formulations, an activity of at least 5 months on ticks and at least 9 months on fleas is observed.
EXAMPLE 2:
6 groups of 8 dogs were produced: - A: Control group: collar without active substance.
- B: Reference product: collar against fleas and ticks on the market, containing 8% of Chlorpyrifos (O, O-Diethyl 0- (3, 5,6-
<Desc / Clms Page number 18>
trichloro-2-pyridyl) phosphorothioate), noted ref. in the tables.
- C: Necklace with 2.5% of compound A.
- D: Necklace with 5% of compound A - E: Necklace with 10% of compound A
The necklaces were produced with the same ingredients as formulation 2 of Example 1, with the addition of a pigment (titanium dioxide).
The tests follow the following scheme: - 2 flea and tick infestation
0 fitting necklaces
2 comb counting
7 tick reinfestation
8 flea reinfestation
9 comb count 35 tick reinfestation 36 flea reinfestation 37 comb count
We continue on this principle from month to month.
Infestations and reinfestations are carried out at the rate of:
100 10 chips
50 3 ticks
Tables 6 and 7 show the average efficacy results.
<Desc / Clms Page number 19>
Table 6: percentage of efficiency on chip, calculated as geometric mean.
EMI19.1
<tb>
<tb>
<SEP> GROUPS TREATED
<tb> DAYS <SEP> ref. <SEP> 2.5 <SEP>% <SEP> 5 <SEP>% <SEP> 10 <SEP>%
<tb> 8 <SEP>%
<tb> - <SEP> ------------------------------------------- -------------------
<tb> - <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 0 <SEP>% <SEP> 9.3 <SEP>% <SEP> 0.0 <SEP>% <SEP> 0.0 <SEP> %
<tb> 2 <SEP> 63.9 <SEP>% <SEP> 98.7 <SEP>% <SEP> 100.0 <SEP>% <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP>%
<tb> 9 <SEP> 96.3 <SEP>% <SEP> 100.0 <SEP>% <SEP> 100.0 <SEP>% <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP>%
<tb> 37 <SEP> 96.1 <SEP>% <SEP> 99.9 <SEP>% <SEP> 100.0 <SEP>% <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP>%
<tb> 65 <SEP> 99.1 <SEP>% <SEP> 100.0 <SEP>% <SEP> 100.0 <SEP>% <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP>%
<tb> 93 <SEP> 99.6 <SEP>% <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP>% <SEP> 100.0 <SEP>% <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP>%
<tb> 121 <SEP> 99.4 <SEP>% <SEP> 100.0 <SEP>% <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP>% <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP>%
<tb> 149 <SEP> 98.3 <SEP>% <SEP> 100,
<SEP> 0 <SEP>% <SEP> 100.0 <SEP>% <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP>%
<tb> 177 <SEP> 97.9 <SEP>% <SEP> 100.0 <SEP>% <SEP> 100.0 <SEP>% <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP>%
<tb> 205 <SEP> 98.5 <SEP>% <SEP> 100.0 <SEP>% <SEP> 100.0 <SEP>% <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP>%
<tb> 233 <SEP> 96.6 <SEP>% <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP>% <SEP> 100.0 <SEP>% <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP>%
<tb> 268 <SEP> 89.6 <SEP>% <SEP> 100.0 <SEP>% <SEP> 100.0 <SEP>% <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP>%
<tb> 289 <SEP> 68.4 <SEP>% <SEP> 100.0 <SEP>% <SEP> 100.0 <SEP>% <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP>%
<tb> 317 <SEP> 76.0 <SEP>% <SEP> 100.0 <SEP>% <SEP> 100.0 <SEP>% <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP>%
<tb> 345 <SEP> 79.5 <SEP>% <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP>% <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP>% <SEP> 100, <SEP> 0 < SEP>%
<tb> 373-100, <SEP> 0 <SEP>% <SEP> 100.0 <SEP>% <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP>%
<tb> 401-99, <SEP> 4 <SEP>% <SEP> 100,0 <SEP>% <SEP> 99,
<SEP> 8 <SEP>%
<tb> 429-99, <SEP> 2 <SEP>% <SEP> 99.8 <SEP>% <SEP> 99.3 <SEP>%
<tb> 457-96, <SEP> 9 <SEP>% <SEP> 98.8 <SEP>% <SEP> 99.2 <SEP>%
<tb> 485-96, <SEP> 7 <SEP>% <SEP> 98.2 <SEP>% <SEP> 98.7 <SEP>%
<tb> 513-90, <SEP> 3 <SEP>% <SEP> 99.0 <SEP>% <SEP> 99.3 <SEP>%
<tb> 541--98, <SEP> 8 <SEP>% <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP>%
<tb> ----------------------------------------------- --------------
<tb>
<Desc / Clms Page number 20>
Table 7: percentage efficiency on tick, calculated as a geometric mean.
EMI20.1
<tb>
<tb>
<SEP> GROUPS TREATED
<tb> DAYS <SEP> ref. <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP>% <SEP> 5 <SEP>% <SEP> 10 <SEP>%
<tb> 8 <SEP>%
<tb> - <SEP> ------------------------------------------- -------------------
<tb> - <SEP> 5 <SEP> 4.7 <SEP>% <SEP> 19.1 <SEP>% <SEP> 19.1 <SEP>% <SEP> 32.0 <SEP>%
<tb> 2 <SEP> 34.5 <SEP>% <SEP> 67.0 <SEP>% <SEP> 100.0 <SEP>% <SEP> 98.5 <SEP>%
<tb> 9 <SEP> 86.9 <SEP>% <SEP> 96.2 <SEP>% <SEP> 100.0 <SEP>% <SEP> 100.0 <SEP>%
<tb> 37 <SEP> 0.0 <SEP>% <SEP> 27.2 <SEP>% <SEP> 95.4 <SEP>% <SEP> 95.4 <SEP>%
<tb> 65 <SEP> 31.7 <SEP>% <SEP> 85.0 <SEP>% <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP>% <SEP> 95.8 <SEP>%
<tb> 93 <SEP> 31.8 <SEP>% <SEP> 86.7 <SEP>% <SEP> 100.0 <SEP>% <SEP> 95.7 <SEP>%
<tb> 121 <SEP> 65.2 <SEP>% <SEP> 91.3 <SEP>% <SEP> 88.8 <SEP>% <SEP> 92.1 <SEP>%
<tb> 149 <SEP> 59.0 <SEP>% <SEP> 93.4 <SEP>% <SEP> 92.0 <SEP>% <SEP> 94,
5 <SEP>%
<tb> 177 <SEP> 67.2 <SEP>% <SEP> 84.9 <SEP>% <SEP> 95.3 <SEP>% <SEP> 95.2 <SEP>%
<tb> 205 <SEP> 62.0 <SEP>% <SEP> 86.2 <SEP>% <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP>% <SEP> 98.4 <SEP>%
<tb> 233 <SEP> 62.6 <SEP>% <SEP> 89.8 <SEP>% <SEP> 98.3 <SEP>% <SEP> 97.9 <SEP>%
<tb> 268 <SEP> 57.5 <SEP>% <SEP> 77.4 <SEP>% <SEP> 98.2 <SEP>% <SEP> 99.5 <SEP>%
<tb> 289 <SEP> 44.6 <SEP>% <SEP> 92.4 <SEP>% <SEP> 97.2 <SEP>% <SEP> 95.1 <SEP>%
<tb> 317-74, <SEP> 5 <SEP>% <SEP> 85.6 <SEP>% <SEP> 92.4 <SEP>%
<tb> 345-88, <SEP> 1 <SEP>% <SEP> 98.8 <SEP>% <SEP> 98, <SEP> 0 <SEP>%
<tb> 373-72, <SEP> 4 <SEP>% <SEP> 93.9 <SEP>% <SEP> 95.7 <SEP>%
<tb> 401-63, <SEP> 4 <SEP>% <SEP> 98.5 <SEP>% <SEP> 93.6 <SEP>%
<tb> 429-75, <SEP> 3 <SEP>% <SEP> 83.2 <SEP>% <SEP> 93.3 <SEP>%
<tb> 457-62, <SEP> 4 <SEP>% <SEP> 84.1 <SEP>% <SEP> 86.7 <SEP>%
<tb> 485
<tb> 513
<tb> 541-
<tb>