CH685325A5 - Spontaneously dispersible carotene cpd. concentrate - Google Patents

Abstract

A spontaneously dispersible concentrate (SDC) which forms a stable ultramicroemulsion (UME) on dilution with water or 5% glucose soln., contains (by wt): (A) 0.1-10% of a sparingly soluble carotene; (B) 0-10% other pharmaceutically active agent(s); (C) 1-40% solvent (or solvent mixt). acting as hydrotrope or co-emulsifier; (D) 0.1-90% surfactant(s); (E) 0-10% vitamin or provitamin; and (F) 0-10% carrier and/or diluent. Carotene (A) is selected from e.g. : beta -apo-12'-caroten-12'-ol (I); beta -apo-10'-caroten-10'-ol (II); beta -apo-8'-caroten-8'-ol (III); beta -apo-6'-caroten-6'-ol (IV); beta -apo-4'-caroten-4'-ol (V); beta -apo-2'-caroten-2'-ol (VI); azafrinol, i.e. (5R,6R)-5,6-dihydroxy-5,6-dihydro-10-apo-caroten-10'ol (VII);etc..

Description

5 5

10 10th

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CH 685 325 A5 CH 685 325 A5

Beschreibung description

Die vorliegende Erfindung betrifft Ultramikroemulsionen aus spontan dispergierbaren Konzentraten mit schwer löslichen Carotinen, ihre Zusammensetzung, sowie ihre Verwendung als Mittel zur Herstellung von Präparaten mit verbesserter Bioverfügbarkeit für die Behandlung von Tumoren, Psoriasis und Ekzemen. The present invention relates to ultramicroemulsions from spontaneously dispersible concentrates with poorly soluble carotenes, their composition and their use as agents for the preparation of preparations with improved bioavailability for the treatment of tumors, psoriasis and eczema.

Ausgewählte, in Wasser schwer lösliche Carotine haben überraschenderweise eine sehr gute Wirkung gegen Tumore, Psoriasis und Ekzeme, insbesondere dann, wenn sie in spontan dispergierbare Konzentrate eingearbeitet worden sind, welche mit Wasser, Glucoselösung oder physiologischer Kochsalzlösung verdünnt thermodynamisch stabile Ultramikroemulsionen ergeben mit Mizellen, die einen hydrodynamischen Radius im untersten Nanometerbereich aufweisen. (Messungen ausgeführt mit dynamischer, d.h. quasielastischer Lichtstreuung und stark verbesserter Laserdetektion haben Grössenordnun-gen aufgezeigt von einheitlich 1,5-3 nm.) Selected carotenes, which are sparingly soluble in water, surprisingly have a very good effect against tumors, psoriasis and eczema, especially when they have been incorporated into spontaneously dispersible concentrates which are diluted with water, glucose solution or physiological saline and produce thermodynamically stable ultramicroemulsions with micelles which have a hydrodynamic radius in the lowest nanometer range. (Measurements carried out with dynamic, i.e. quasi-elastic light scattering and greatly improved laser detection have shown orders of magnitude of uniform 1.5-3 nm.)

BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG DESCRIPTION OF THE INVENTION

Die für die Einarbeitung in die erfindungsgemässen Konzentrate ausgewählten Carotine haben die Formeln (I) bis (XIX): The carotenes selected for incorporation into the concentrates according to the invention have the formulas (I) to (XIX):

h2oh h2oh

(I) (I)

ß-Apo-12-carotin-12'-ol β-apo-12-carotin-12'-ol

Totalsynthese: R. Rüegg et al., Helv. Chim. Acta 42. 847-864 (1959) Total synthesis: R. Rüegg et al., Helv. Chim. Acta 42.847-864 (1959)

ch2oh ch2oh

(ii) (ii)

ß-Apo-10-carotin-10'-ol β-apo-10-carotin-10'-ol

Totalsynthese: R. Rüegg et al., Helv. Chim. Acta 42. 847-864 (1959) Total synthesis: R. Rüegg et al., Helv. Chim. Acta 42.847-864 (1959)

3 3rd

,ch2oh , ch2oh

(III) (III)

2 2nd

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CH 685 325 A5 CH 685 325 A5

ß-Apo-8'-carotin-8'-ol β-apo-8'-carotin-8'-ol

Totalsynthese: R. Rüegg et al., Helv. Chim. Acta 42, 847-864 (1959) Total synthesis: R. Rüegg et al., Helv. Chim. Acta 42, 847-864 (1959)

(IV) (IV)

ß-Apo-6'-carotin-6'-ol β-apo-6'-carotin-6'-ol

Totalsynthese: R. Rüegg et al., Helv. Chim. Acta 42, 847-864 (1959) Total synthesis: R. Rüegg et al., Helv. Chim. Acta 42, 847-864 (1959)

(V) (V)

ß-Apo-4'-carotin-4'-ol β-apo-4'-carotin-4'-ol

Totalsynthese: R. Rüegg et al., Helv. Chim. Acta 42, 847-864 (1959) Total synthesis: R. Rüegg et al., Helv. Chim. Acta 42, 847-864 (1959)

(VI) (VI)

ß-Apo-2'-carotin-2'-ol β-apo-2'-carotin-2'-ol

Totalsynthese: R. Rüegg et ai., Helv. Chim. Acta 42, 847-864 (1959) Total synthesis: R. Rüegg et ai., Helv. Chim. Acta 42, 847-864 (1959)

ch3 ch3

(VII) (VII)

3 3rd

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CH 685 325 A5 CH 685 325 A5

AZAFRINOL (5R, 6R)-5,6-Dihydroxy-5,6-dihydro-10'-apo-carotin-10'-ol AZAFRINOL (5R, 6R) -5,6-dihydroxy-5,6-dihydro-10'-apo-carotin-10'-ol

Totalsynthese: W. Eschenmoser und C.H. Eugster, Helv. Chim. Acta SI, 822 (1978). Merck-Index 11.911 Total synthesis: W. Eschenmoser and C.H. Eugster, Helv. Chim. Acta SI, 822 (1978). Merck index 11,911

(VIII) (VIII)

ß-CITRAUROL; ß-Citraurinol ß-CITRAUROL; ß-Citraurinol

Synthese: H. Pfander et al., Helv. Chim. Acta §2. 716-727, (1980) Synthesis: H. Pfander et al., Helv. Chim. Acta §2. 716-727, (1980)

(IX) (IX)

ß-CITRAURIN; ß-Citraurinin, Apo-2-Zeaxanthinal, (3R)-3-Hydroxy-8'-apo-ß-carotin-8'-al ß-CITRAURIN; β-citraurinin, apo-2-zeaxanthinal, (3R) -3-hydroxy-8'-apo-β-carotene-8'-al

(X) (X)

(3R)-ß,ß-CAROTIN-3-ol; CRYPTOXANTHIN, Cryptoxanthol, Caricaxanthin, Hydroxy-ß-carotin, ß-Caro-tin-3-ol, Physoxanthin-neo-ß-cryptoxanthin; (3R) -ß, ß-CAROTIN-3-ol; CRYPTOXANTHIN, cryptoxanthol, caricaxanthin, hydroxy-ß-carotene, ß-caro-tin-3-ol, physoxanthin-neo-ß-cryptoxanthin;

Merck-Index 11.2612 Merck index 11.2612

Total-Synthese: Isler et al., Helv. Chim. Acta 4Q, 456-467 (1957), Total synthesis: Isler et al., Helv. Chim. Acta 4Q, 456-467 (1957),

Ali-trans-Cryptoxanthin. Smp. 158-159°C Ali-trans-cryptoxanthin. 158-159 ° C

4 4th

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CH 685 325 A5 CH 685 325 A5

oh Oh

(XI) (XI)

ß,ß-Carotin-4-ol; ISOZEAXANTHIN; 4-Hydroxy-ß-carotin; Myxoxanthol; Aphanol. Synthesen: J. D. Surmatis et al., Helv. Chim. Acta 52, 974-990 (1970). β, β-carotin-4-ol; ISOZEAXANTHIN; 4-hydroxy-ß-carotene; Myxoxanthol; Aphanol. Syntheses: J. D. Surmatis et al., Helv. Chim. Acta 52, 974-990 (1970).

F. J. Petracek und L. Zechmeister, J. Am. Chem. Soc. 78, 3188 (1956). F. J. Petracek and L. Zechmeister, J. Am. Chem. Soc. 78, 3188 (1956).

R. Entschel und P. Karrer, Helv. Chim. Acta 41, 983 (1958). R. Entsel and P. Karrer, Helv. Chim. Acta 41, 983 (1958).

(XII) (XII)

(3R, 3R')-ß,ß-CAROTIN-3,3'-diol; ZEAXANTHIN, ZEAXANTHOL, Anchovyxanthin. Smp. 207°C (Zechmeister, Kuhn). Merck-Index 11.10019 Synthesen: R. Buchecker und C. H. Eugster, Helv. Chim. Acta SS, 2531 (1980). (3R, 3R ') - β, β-CAROTINE-3,3'-diol; ZEAXANTHIN, ZEAXANTHOL, anchovyxanthin. Mp 207 ° C (Zechmeister, Kuhn). Merck Index 11.10019 Syntheses: R. Buchecker and C. H. Eugster, Helv. Chim. Acta SS, 2531 (1980).

O. Isler et al., Helv. Chim. Acta 40, 456 (1957). O. Isler et al., Helv. Chim. Acta 39, 2041 (1956). E. Widmer et al., Helv. Chim. Acta S5, 958 (1982) O. Isler et al., Helv. Chim. Acta 40, 456 (1957). O. Isler et al., Helv. Chim. Acta 39, 2041 (1956). E. Widmer et al., Helv. Chim. Acta S5, 958 (1982)

oh Oh

(XIII) (XIII)

ß,ß-CAROTIN-4,4'-diol; ISOZEAXANTHIN, Aphanicol. β, β-CAROTINE-4,4'-diol; ISOZEAXANTHIN, aphanicol.

Synthesen: O. Isler et al., Helv. Chim. Acta 2S, 449-445 (1956) Syntheses: O. Isler et al., Helv. Chim. Acta 2S, 449-445 (1956)

A. Haag und C. H. Eugster, Helv. Chim. Acta 65, 1795-1803 (1982) A. Haag and C. H. Eugster, Helv. Chim. Acta 65, 1795-1803 (1982)

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(XIV) (XIV)

(3R, 3'R, 6'R)-ß,e-CAROTIN-3,3'-diol; LUTEIN, XANTHOPHYLL, LUTEOL, CUCURBITAXAN-THIN,3,3'-Dihydroxy-a-carotin. Merck-Index 11.9972 (3R, 3'R, 6'R) -ß, e-CAROTINE-3,3'-diol; LUTEIN, XANTHOPHYLL, LUTEOL, CUCURBITAXANE-THIN, 3,3'-dihydroxy-a-carotene. Merck index 11.9972

Synthese: H. Mayer und A. Rüttimann, Helv. Chim. Acta £2, 1451-1455 (1980) Synthesis: H. Mayer and A. Rüttimann, Helv. Chim. Acta £ 2, 1451-1455 (1980)

(XV) (XV)

(3S, 5R, 6S, 3'S, 5'R, 6'S)-5,6,5',6'-Diepoxy-5,6,5',6'-tetrahydro-ß,ß-CAROTIN-3,3'-diol; VIOLAXAN-THIN, Diepoxy-ZEAXANTHIN, 9-cis-Violaxanthin. (3S, 5R, 6S, 3'S, 5'R, 6'S) -5,6,5 ', 6'-Diepoxy-5,6,5', 6'-tetrahydro-ß, ß-CAROTIN-3,3 ' -diol; VIOLAXAN-THIN, diepoxy-ZEAXANTHIN, 9-cis-violaxanthin.

Merck-Index 11.9902 Merck index 11.9902

Teilsynthese: P. Karrer et al., Helv. Chim. Acta 2Ü, 300 (1945) Partial synthesis: P. Karrer et al., Helv. Chim. Acta 2Ü, 300 (1945)

(XVI) (XVI)

ß-CAROTIN; Carotin, Pseudo-a-carotin; ly-a-carotin-neo-ß-Carotin Synthesenbeispiele: ß-CAROTINE; Carotene, pseudo-a-carotene; ly-a-carotene-neo-ß-carotene Synthesis examples:

R. Buchecker; U. Marti; C. H. Eugster, Helv. Chim. Acta fiZ, 2043 (1984) R. Buchecker; U. Marti; C. H. Eugster, Helv. Chim. Acta fiZ, 2043 (1984)

C. H. Eugster et al., Helv. Chim. Acta 2S, 1378 (1953) C. H. Eugster et al., Helv. Chim. Acta 2S, 1378 (1953)

O. Isler et al., Helv. Chim. Acta 22, 1953, 454 (1956) O. Isler et al., Helv. Chim. Acta 22, 1953, 454 (1956)

O. Isler et al., Helv. Chim. Acta 2S. 2041 (1956) O. Isler et al., Helv. Chim. Acta 2S. 2041 (1956)

O. Isler et ai., Helv. Chim. Acta 2S> 249 (1956) O. Isler et al., Helv. Chim. Acta 2S> 249 (1956)

O. Isler et al., Ann. Chem. 603, 129 (1957) Isler, et al., Ann. Chem. 603, 129 (1957)

O. Isler et al., Helv. Chim. Acta 4Q, 1256 (1957) O. Isler et al., Helv. Chim. Acta 4Q, 1256 (1957)

P. Karrer et al. Helv. chim. Acta 21. 1055 (1948) P. Karrer et al. Helv. Chim. Acta 21. 1055 (1948)

Surmatis et al., J. Org. Chem, 2Ê. 1171 (1961) Surmatis et al., J. Org. Chem, 2Ê. 1171 (1961)

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(XVII) (XVII)

a-CAROTIN, (6'R)-ß-e-Carotin a-CAROTINE, (6'R) -ß-e-carotene

Synthesebeispiele: R. Buchecker, R. Egli, H. Regel-Wild, Ch. Tscharner, Synthesis examples: R. Buchecker, R. Egli, H. Regel-Wild, Ch. Tscharner,

C. H. Eugster, Helv. Chim. Acta 52, 2899 (1973) C. H. Eugster, Helv. Chim. Acta 52, 2899 (1973)

C. H. Eugster, P. Karrer, Helv. Chim. Acta 22, 610 (1955) C. H. Eugster, P. Karrer, Helv. Chim. Acta 22, 610 (1955)

C. H. Eugster et al., Helv. Chim. Acta 52, 1729 (1969) C. H. Eugster et al., Helv. Chim. Acta 52, 1729 (1969)

P. Karrer, C. H. Eugster, Helv. Chim. Acta 22, 1952 (1950) P. Karrer, C.H. Eugster, Helv. Chim. Acta 22, 1952 (1950)

R. Rüegg et al., Helv. Chim. Acta 44. 985 (1961) R. Ruegg et al., Helv. Chim. Acta 44,985 (1961)

Ch. Tscharner, C. H. Eugster, P. Karrer, Helv. Chim. Acta 40, 1676 (1957) Ch. Tscharner, C. H. Eugster, P. Karrer, Helv. Chim. Acta 40, 1676 (1957)

LYCOPIN, y,-^Carotin Synthesebeispiele: LYCOPIN, y, - ^ carotene Synthesis examples:

O. Isler et al., Helv. Chim. Acta 3E, 463 (1956) O. Isler et al., Helv. Chim. Acta 3E, 463 (1956)

J. H. Kabbe et al., Am. Chem., 684, 14 (1965) J. H. Kabbe et al., Am. Chem., 684, 14 (1965)

P. Karrer, C. H. Eugster, E. Tobler, Helv. Chim. Acta, 22, 1349 (1950) P. Karrer, C.H. Eugster, E. Tobler, Helv. Chim. Acta, 22, 1349 (1950)

P. S. Manchand et al., J. Chem. Soc., 2019 (196) P. S. Manchand et al., J. Chem. Soc., 2019 (196)

Surmatis et al., J. Org. Chem., 22, 2785 (1963) Surmatis et al., J. Org. Chem., 22, 2785 (1963)

(XIX) (XIX)

CANTHAXANTHIN; 4,4'-Diketo-ß-carotin; ß,ß-Carotin-4,4'-dion Synthesebeispiele: CANTHAXANTHIN; 4,4'-diketo-β-carotene; ß, ß-carotene-4,4'-dione Synthesis examples:

P. Karrer et al., Helv. Chim. Acta 12, 287 (1933) P. Karrer et al., Helv. Chim. Acta 12, 287 (1933)

O. Isler et al., Chimia 12, 89 (1958) O. Isler et al., Chimia 12, 89 (1958)

J. D. Surmatis et al., Helv. Chim. Acta 52, 974 (1970) J. D. Surmatis et al., Helv. Chim. Acta 52, 974 (1970)

S. Higgen-Jensen et al., Nature 192. 1168 (1961) S. Higgen-Jensen et al., Nature 192, 1168 (1961)

P. Zeller et al., Helv. Chim. Acta 42, 841 (1959) P. Zeller et al., Helv. Chim. Acta 42, 841 (1959)

Die Carotine der Formeln (I) bis (XIX) sind nahezu wasserunlösliche und polymer agglomerierte Verbindungen. Damit die Moleküle dieser Verbindungen aber durch die Membranbarriere der Tumorzellen The carotenes of formulas (I) to (XIX) are almost water-insoluble and polymer agglomerated compounds. So that the molecules of these compounds cross the membrane barrier of the tumor cells

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CH 685 325 A5 CH 685 325 A5

diffundieren und im Innern der Zelle wirksam werden können, müssen derartige Verbindungen vorerst in geeigneter Weise im wässrigen Medium solubilisiert werden. Im Wege der Bildung von thermodyna-misch stabilen Öl-in-Wasser-Ultramikroemulsionen mit Hilfe von besonders ausgewählten Cotensiden oder Lösungsvermittlern einerseits und geeigneten Tensiden anderseits gelingt es, einen optimalen So-lubilisierungsgrad der Carotine zu erzielen. diffuse and become effective inside the cell, such compounds must first be suitably solubilized in the aqueous medium. By forming thermodynamically stable oil-in-water ultramicroemulsions with the help of specially selected cosurfactants or solubilizers on the one hand and suitable surfactants on the other hand, it is possible to achieve an optimal degree of solubilization of the carotenes.

Alle experimentellen Beobachtungen an dergestalt ausgebildeten Ultramikroemulsionen lassen sich einheitlich durch die Annahme deuten, dass die ausgewählten Tenside und Cotenside als ausgewogenes System genommen in der wässrigen Phase organisierte Aggregate, sog. Mizellen bilden. Sie besitzen mehr oder weniger kugelförmige Gestalt, mit einem hydrodynamischen Radius von 1,5 bis 3 nm. Die Tenside und Hydrotrope (Cotenside) lassen zwischen der äusseren, wässrigen Phase und der inneren, öligen Phase der Mikroemulsion [enthaltend die Carotine der Formeln (I) bis (XIX), gelöst im bio-tensiden Lösungsvermittler] eine Grenzschicht entstehen, wodurch die Mischung dieser beiden Phasen unterbleibt. In der öligen, inneren Phase liegen die Moleküle der Carotine in monomerer oder in oligo-mer agglomerierter Form vor. All experimental observations on ultramicroemulsions designed in this way can be interpreted uniformly by the assumption that the selected surfactants and cosurfactants, taken as a balanced system, form organized aggregates, so-called micelles, in the aqueous phase. They have a more or less spherical shape, with a hydrodynamic radius of 1.5 to 3 nm. The surfactants and hydrotropes (cosurfactants) leave between the outer, aqueous phase and the inner, oily phase of the microemulsion [containing the carotenes of the formulas (I ) to (XIX), dissolved in the bio-surfactant solubilizer], an interface layer is formed, which means that these two phases are not mixed. In the oily, inner phase, the carotenes are in monomeric or oligomeric agglomerated form.

Die Mizellen der carotinhaltigen inneren Phase der erfindungsgemässen Ultramikroemulsionen sind an der Grenzschicht mit einem Tensidmantel geschützt, was sie instand setzt, leicht durch die Zellmembran ins Innere der Tumorzelle zu diffundieren. Die Diffusion durch die Plasmamembran von Tumorzellen erfolgt ausschliesslich aufgrund thermischer Molekularbewegungen. The micelles of the carotene-containing inner phase of the ultramicroemulsions according to the invention are protected at the boundary layer with a surfactant coat, which makes them easy to diffuse through the cell membrane into the interior of the tumor cell. The diffusion through the plasma membrane of tumor cells occurs exclusively due to thermal molecular movements.

Die Richtung, die ein konkreter Diffusionsvorgang einschlägt, wird vom Konzentrationsunterschied bestimmt, welcher an der Plasmamembran zwischen ausserhalb und innerhalb der Tumorzelle besteht. Die Diffusion verläuft solange entlang dem Konzentrationsgefälle, bis es abgebaut ist. Zwischen der extrazellulären Zone und dem Inneren der einzelnen Tumorzelle wird die Konzentration an Wirksubstanz, bzw. am Wirkstoffsystem («multiple drug system») ausgeglichen, wobei auch verzögerte Abgabeeffekte («slow release effects») auftreten können. Derartige Diffusionsvorgänge verlaufen unabhängig von jeglicher Energiezufuhr. Sie haben keinen Bezug auf die zelluläre Stoffwechselenergie. The direction that a specific diffusion process takes is determined by the difference in concentration that exists on the plasma membrane between outside and inside the tumor cell. The diffusion continues along the concentration gradient until it is broken down. Between the extracellular zone and the interior of the individual tumor cell, the concentration of active substance or of the active substance system (“multiple drug system”) is balanced, whereby delayed release effects (“slow release effects”) can also occur. Such diffusion processes take place independently of any energy supply. They have no relation to cellular metabolic energy.

Die Diffusiongeschwindigkeit gehorcht dem Fick'schen Gesetz für Diffusionsvorgänge in Richtung eines Konzentrationsgefälles: The diffusion speed obeys Fick's law for diffusion processes in the direction of a concentration gradient:

— — = -D — GLEICHUNG (A) - - = -D - EQUATION (A)

dt q dx wobei dm die Menge in Mol der eine Zellmembranoberfläche q (in cm2) durchdringenden Wirkstoffmoleküle pro Zeit dt (in Sekunden) ist. D ist der Diffusionskoeffizient und de der Konzentrationsunterschied über die Distanz dx. dt q dx where dm is the amount in moles of the active substance molecules penetrating a cell membrane surface q (in cm2) per time dt (in seconds). D is the diffusion coefficient and de is the concentration difference over the distance dx.

Nach Nernst ist der Diffusionskoeffizient abhängig von der absoluten Temperatur und dem Reibungswiderstand f According to Nernst, the diffusion coefficient depends on the absolute temperature and the frictional resistance f

R T kT R T kT

D = — — = GLEICHUNG (B) D = - - = EQUATION (B)

N f f N f f

Der Reibungswiderstand hängt gemäss dem Stoke'schen Gesetz f = 6 k t| r GLEICHUNG (C) The frictional resistance depends on Stoke's law f = 6 k t | r EQUATION (C)

von der Viskosität der diffundierenden Lösung und vom Radius der diffundierenden Partikel ab. Durch Substitution von f mit 6 ïc ti r in der Nernst-Gleichung erhält man die Sutherland-Einstein-Gleichung für den Diffusionskoeffizienten on the viscosity of the diffusing solution and on the radius of the diffusing particles. Substituting f with 6 ïc ti r in the Nernst equation gives the Sutherland-Einstein equation for the diffusion coefficient

RT 1 kT RT 1 kT

D = = GLEICHUNG (D) D = = EQUATION (D)

N 6 n r] r 6 it n r worin k die Boltzmann-Konstante darstellt. N 6 n r] r 6 it n r where k is the Boltzmann constant.

Wird bei einem Diffusionsvorgang ein gleichmässiger Konzentrationsabfall in der Membran der de If there is a uniform drop in concentration in the membrane of the de

Tumorzelle angenommen, so kann der Ausdruck Tumor cell accepted, so the expression

dx dx

8 8th

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55 55

60 60

65 65

CH 685 325 A5 CH 685 325 A5

Ä C Ä C

im Diffusionsgesetz durch ersetzt werden. [Konzentrationsunterschied Ac über der Zellmem- are replaced by in the diffusion law. [Concentration difference Ac over the cell membrane

X X

bran der Dicke x], x ist für eine bestimmte Zellmembran eine konstante Grösse, weshalb man sie zusammen mit dem Diffusionskoeffizienten zu einer neuen Konstanten, dem Permeabilitätskoeffizienten P, vereinigen kann bran of thickness x], x is a constant size for a certain cell membrane, which is why it can be combined with the diffusion coefficient to form a new constant, the permeability coefficient P.

D D

P = — GLEICHUNG (E) P = - EQUATION (E)

X X

dm 1 dm 1

Der Ausdruck — in der Diffusionsgleichung wird der Flux J genannt und hat die Dimen- The expression - in the diffusion equation the flux is called J and has the dimensions

dt q sion Mol pro Sekunde pro cm2. Das negative Vorzeichen auf der rechten Seite der Diffusionsgleichung deutet an, dass der Transport der Wirkstoffmoleküle oder des Wirkstoffsystems in Richtung von der abnehmenden Konzentration weg abläuft. dt q sion moles per second per cm2. The negative sign on the right side of the diffusion equation indicates that the transport of the active substance molecules or the active substance system takes place in the direction away from the decreasing concentration.

Es ist somit So it is

RT 1 4 kT 1 RT 1 4 kT 1

J = -FAc = — Äc = — -Ac J = -FAc = - Äc = - -Ac

Nx 6 i i] r x 6 rc t| r Nx 6 i i] r x 6 rc t | r

GLEICHUNG (F) EQUATION (F)

Aus dieser Gleichung folgt, dass die Geschwindigkeit des Diffusionsvorganges, bzw. die Stärke des Wirkstofftransportes durch die Membran der Tumorzelle bestimmt wird: . 1 : vom Konzentrationsunterschied ac in den beiden Kompartimenten . 2: vom Teilchenradius des diffundierenden Wirkstoffmoleküls oder Wirkstoffsystems . 3: von der Viskosität der diffundierenden wässrigen Lösung (Emulsion) It follows from this equation that the speed of the diffusion process or the strength of the active substance transport through the membrane of the tumor cell is determined:. 1: the difference in concentration ac in the two compartments. 2: the particle radius of the diffusing drug molecule or drug system. 3: on the viscosity of the diffusing aqueous solution (emulsion)

. 4: von der Temperatur. . 4: on the temperature.

Die erfindungsgemäss spontan dispergierbaren Konzentrate enthalten: The concentrates which are spontaneously dispersible according to the invention contain:

0,1 bis 10 Gew.-% einzelner Carotine der Formeln (I) bis (XIX), bzw. Kombinationen solcher Carotine, sowie 0.1 to 10% by weight of individual carotenes of the formulas (I) to (XIX), or combinations of such carotenes, and

0 bis 10 Gew.-% einzelner oder mehrerer pharmazeutischer Wirkstoffe, 0 to 10% by weight of one or more active pharmaceutical ingredients,

0 bis 40 Gew.-% eines als Hydrotrop, bzw. Co-Emulgator dienenden, pharmaverträglichen Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, 0 to 40% by weight of a pharmaceutically acceptable solvent or solvent mixture serving as a hydrotrope or co-emulsifier,

0,1 bis 90 Gew.-% eines pharmaverträglichen Tensides oder Tensidgemisches, 0.1 to 90% by weight of a pharmaceutically acceptable surfactant or surfactant mixture,

0 bis 10 Gew.-% eines Vitamins oder Provitamins, 0 to 10% by weight of a vitamin or provitamin,

0 bis 10 Gew.-% Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel. 0 to 10% by weight of carriers and / or diluents.

Unter pharmazeutischen Wirkstoffen sind im vorliegenden Falle alle üblicherweise in der Humanmedizin verwendbaren Wirkstoffe zu verstehen. Hiezu zählen z.B.: In the present case, pharmaceutical active ingredients are to be understood as all active ingredients that can normally be used in human medicine. These include, for example:

Beta-Blocker Beta blocker

Pindolol [1-(4-lndolyloxy)-3-isopropylamino-2-propanol] Pindolol [1- (4-indolyloxy) -3-isopropylamino-2-propanol]

Propanolol [1 -lsopropylamino-3-(1 -naphthyloxy)-2-propanol] Propanolol [1-isopropylamino-3- (1-naphthyloxy) -2-propanol]

Oxprenolol [1 -(o-Allyloxyphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol] Oxprenolol [1 - (o-allyloxyphenoxy) -3-isopropylamino-2-propanol]

Metoprolol [Di-{(+-)-1 -(isopropylamino)-3-[p~[2-methoxyäthyl)-phenoxy-2-propanol]-L (+) tartrat}] Labetalol [5-[1-Hydroxy-2{(1-methyl-3-phenylpropyl-aminoäthyl}salicylamid] Metoprolol [di - {(+ -) - 1 - (isopropylamino) -3- [p ~ [2-methoxyethyl) phenoxy-2-propanol] -L (+) tartrate}] labetalol [5- [1-hydroxy- 2 {(1-methyl-3-phenylpropylaminoethyl} salicylamide]

Diuretica Diuretic

Acetazolamid [5-Acetamido-1,3,4-thiadiazol-2-sulfonamid] Acetazolamide [5-acetamido-1,3,4-thiadiazole-2-sulfonamide]

Hydrochlorothiazid [6-Chlor-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-7-sulfonamid-1,1-dioxid] Hydrochlorothiazide [6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1,1-dioxide]

Chlortalidon [1-Oxo-3-(3-sulfamyl-4-chlorphenyl)-3-hydroxyisoindolin] Chlorotalidone [1-oxo-3- (3-sulfamyl-4-chlorophenyl) -3-hydroxyisoindoline]

Metolazon [7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-4-oxo-3-o-tolyl-6-chinazolinsulfonamid] Metolazone [7-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-4-oxo-3-o-tolyl-6-quinazoline sulfonamide]

9 9

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

CH 685 325 A5 CH 685 325 A5

Schwache Beruhingungsmittel Weak sedatives

Diazepam [7-Chlor-1,3-dihydro-1 -methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on] Diazepam [7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one]

Medazepan [7-Chlor-2,3-dihydro-1 -methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on] Medazepan [7-chloro-2,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one]

Starke Beruhigungsmittel Strong sedative

Sulpirid [N-(1-Äthyl-2-pyrrolidinyl-methyl)-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid] Sulpiride [N- (1-ethyl-2-pyrrolidinyl-methyl) -2-methoxy-5-sulfamoylbenzamide]

Muskelentspannende Mittel Muscle relaxant

Baclofen [ß-(Aminoaethyl)-p-chlorhydrozimtsäure] Baclofen [ß- (Aminoaethyl) -p-chlorohydrocinnamic acid]

Antibiotica Antibiotics

Sulfamethoxazol t5-Methyl-3-sulfanilamido-isoxazol] Sulfamethoxazole t5-methyl-3-sulfanilamido-isoxazole]

Trimethoprim [2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin] Trimethoprim [2,4-diamino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidine]

Chloramphenicol [D (-)-threo-2-dichlor-acetamido-1-(4-nitrophenyI)1,3-propandiol] Chloramphenicol [D (-) - threo-2-dichloroacetamido-1- (4-nitrophenyI) 1,3-propanediol]

Cefaclor [3-Chloro-7-D(2-phenyl-glycinamido)-cephalosporansäuremonohydrat] Cefaclor [3-chloro-7-D (2-phenylglycine amido) cephalosporanic acid monohydrate]

Cefradin [7-{D-2-Amino-2-(1,4-cyclohexadien-1 -yl)-acetamido}-3-methyl-cephalosporansäure] Cefradin [7- {D-2-amino-2- (1,4-cyclohexadien-1-yl) acetamido} -3-methyl-cephalosporanic acid]

Bacampicillin [1-Äthoxycarbonyloxy-aethyl-6-(D-a-aminophenylacetat-amido)-penicillinat] Bacampicillin [1-ethoxycarbonyloxyethyl 6- (D-a-aminophenylacetate-amido) penicillinate]

Minocyclin [7-DiäthyIamino-6-desoxy-6-desmethyltetracycIin] Minocycline [7-diethyIamino-6-deoxy-6-desmethyltetracycIin]

Sulfadoxin [N-(5,6-Dimethoxy-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid] Sulfadoxine [N- (5,6-dimethoxy-4-pyrimidinyl) sulfanilamide]

Sulfamethoxazol [3-Methyl-3-sulfanil-amido-isoxazol] Sulfamethoxazole [3-methyl-3-sulfanil-amido-isoxazole]

Sulfisoxazol [3,4-Dimethyl-5-sulfanil-amido-isoxazol] Sulfisoxazole [3,4-dimethyl-5-sulfanil-amido-isoxazole]

Sulfadimethoxin [2,4-Dimethoxy-6-sulfanilamido-1,3,diazin] Sulfadimethoxin [2,4-dimethoxy-6-sulfanilamido-1,3, diazine]

Dermatologica Dermatologica

Chlorquinaldol [5,7-Dichlor-8-hydroxy-chinaldin] Chloroquinaldol [5,7-dichloro-8-hydroxyquininaldine]

Crotamiton [N-Crotonyl-N-äthyl-o-toluidin] Crotamiton [N-crotonyl-N-ethyl-o-toluidine]

Diamthazol [6(-)2-DimethyIamino-äthoxy-(ß-diaethyIamino-)-benzothiazol-dihydrochIorid] Flumethason-pivalat [6a,9-Difluor-11 ß,17,21-trihydroxy-16a-methylpregna-1,4-dien-3,20,dion-21-pivalat] Tretinoin [Vitamin-A-Säure] Diamthazole [6 (-) 2-DimethyIamino-ethoxy- (ß-diaethyIamino -) - benzothiazole-dihydrochloride] flumethasone pivalate [6a, 9-difluoro-11 ß, 17,21-trihydroxy-16a-methylpregna-1,4- dien-3.20, dione-21-pivalate] tretinoin [vitamin A acid]

Corticosteroide Corticosteroids

Cortison [17a-21 ,Dihydroxy-pregn-4-en-3,11,20-trien-21 -acetat] Cortisone [17a-21, dihydroxy-pregn-4-en-3,11,20-triene-21-acetate]

Prednison [11ß-17,21-Trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion] Prednisone [11ß-17,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dione]

Dexamethason [9-Fluor-11 ß,17,21-dihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion] Desoxycorton-acetat [21 -Hydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-acetat] Dexamethasone [9-fluoro-11β, 17,21-dihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-diene-3,20-dione] deoxycortone acetate [21-hydroxy-pregn-4-en-3.20 -dione acetate]

Coronarmittel Coronary

Pentaerythrityltetranitrat (PETN) Pentaerythrityl tetranitrate (PETN)

Nitroglycerin (Glyceryltrinitrat) Nitroglycerin (glyceryl trinitrate)

Pindolol [1 -(4-lndolyloxy-3-isopropylamino-2-propanol] Pindolol [1 - (4-indolyloxy-3-isopropylamino-2-propanol]

Cytostatica Cytostatica

Melphalan [p-Di-(2-chloräthyl)-amino-L-phenylalanin] Melphalan [p-di- (2-chloroethyl) amino-L-phenylalanine]

Procarbazin [p-(N'-Methyl-hydrazinomethyl)-N-isopropyl-benzamid] Procarbazin [p- (N'-methyl-hydrazinomethyl) -N-isopropyl-benzamide]

Dactinomycin [Actinomycin D] Dactinomycin [actinomycin D]

Polyöstradiolphosphat Polyestradiol phosphate

Cyclophosphamid [N,N-bis-(ß-Chloräthyl)-amino-1-oxa-3-aza-2-phosphocyclohexan-2-oxid] Entzündungshemmende Mittel Mefenaminsäure [3-Xylyl-2-aminobenzoesäure] Cyclophosphamide [N, N-bis (ß-chloroethyl) amino-1-oxa-3-aza-2-phosphocyclohexane-2-oxide] Anti-inflammatory agents Mefenamic acid [3-xylyl-2-aminobenzoic acid]

Dexamethason [9-Fluor-11 ß,17,21-trihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion] Dexamethasone [9-fluoro-11β, 17,21-trihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-diene-3,20-dione]

Hydrocortison [17a-Hydroycorticosteron] Hydrocortisone [17a-hydrocorticosterone]

Coronardilatoren Coronary dilators

Nifedipin [1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(o-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-dimethyiester] Nifedipine [1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (o-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester]

10 10th

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

CH 685 325 A5 CH 685 325 A5

Isosorbid-dinitrat [1,4;3,6-Dianhydrosorbit-2,5-dinitrat] Isosorbide dinitrate [1,4; 3,6-dianhydrosorbitol-2,5-dinitrate]

Nitroglycerin (Glyceryl-trinitrat) Nitroglycerin (glyceryl trinitrate)

Dipyramidol [2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino (5,4-dipyrimidin)] Dipyramidol [2,6-bis- (diethanolamino) -4,8-dipiperidino (5,4-dipyrimidine)]

Periphere Vasodilatoren Peripheral vasodilators

Cinepazid [4-(-3,4,5-Trimethoxy-cinnamoyl)-1-piperazin-essigsäurepyrrolidid] Cinepazid [4 - (- 3,4,5-Trimethoxy-cinnamoyl) -1-piperazine-acetic acid pyrrolidide]

Cyclandelat [3,3,5-Trimethyl-cyclohexylmandelat] Cyclandelate [3,3,5-trimethyl-cyclohexyl almondate]

Cinnazarin [1 -trans-Cinnamyl-4-diphenylmethyl-piperazin] Cinnazarin [1-trans-cinnamyl-4-diphenylmethyl-piperazine]

Pentoxyfyllin [3,7-Dimethyl-1 -(5-oxo-hexyl)-xanthin] Pentoxyfylline [3,7-dimethyl-1 - (5-oxo-hexyl) xanthine]

Antirythmica Antirythmic

Procainamid [4-Aminobenzoesäure-ß-diäthylaminoäthyiamid] Procainamide [4-aminobenzoic acid-ß-diethylaminoäthyiamid]

Disopyramid [4-Diisopropylamino-2-phenyl-2-(2-pyridyf)-butyramid] Disopyramide [4-diisopropylamino-2-phenyl-2- (2-pyridyf) -butyramide]

Antigichtmittel Anti-gout agent

Allopurinol [1 H-Pyrazolo-(3,4-d)-pyrimidin-4-ol] Allopurinol [1 H-pyrazolo- (3,4-d) pyrimidin-4-ol]

Antiepileptica Antiepileptics

Phenytoin {Diphenylhydantoin}; [5,5-Diphenyl-2,4-imidazolidin-dion] Phenytoin {diphenylhydantoin}; [5,5-diphenyl-2,4-imidazolidinedione]

Carbamazepin [5-Carbamoyl-5H-dibenz(b,f)azepin] Carbamazepine [5-carbamoyl-5H-dibenz (b, f) azepine]

Antihistaminica Antihistamines

Chlorphenamin [{3-(p-Chlorphenyl)-3-(2-pyridyl)-propyldimethylamin] Chlorophenamine [{3- (p-chlorophenyl) -3- (2-pyridyl) propyldimethylamine]

Clemastin {Hydrogenfumarat}; [1 -Methyl-2-{2-(a-methyl-p-chlor-diphenyImethoxy) äthyl}pyrrolidin] Mequitazin [10-(3-Chinuclidinylmethyl) phenothiazin] Clemastine {hydrogen fumarate}; [1-methyl-2- {2- (a-methyl-p-chloro-diphenylimethoxy) ethyl} pyrrolidine] mequitazine [10- (3-quinuclidinylmethyl) phenothiazine]

Alimemazin [10-(3-Dimethylamino-2-methyl-propyl)-phenothiazin] Alimemazine [10- (3-dimethylamino-2-methylpropyl) phenothiazine]

Mittel gegen Übelkeit und Schwindel Anti-nausea and dizziness medication

Domperidon [5-Chlor-1-{1-(3-[2-oxo-1-benzimidazolinyl]-propyl)-4-piperidyl}2-benzimidazolinon] Betahistin [2-{2-Methylaminoäthyl} pyridin] Domperidone [5-chloro-1- {1- (3- [2-oxo-1-benzimidazolinyl] propyl) -4-piperidyl} 2-benzimidazolinone] betahistine [2- {2-methylaminoethyl} pyridine]

Metoclopramid [4-Amino-5-chlor-N-(2-diäthylaminoäthyl)-2-methoxybenzamid] Metoclopramide [4-amino-5-chloro-N- (2-diethylaminoethyl) -2-methoxybenzamide]

Blutdrucksenkende Mittel Antihypertensive agents

Reserpin [3,4,5-Trimethoxybenzoyl-methylreserpat] Reserpine [3,4,5-trimethoxybenzoyl-methylreserpat]

Rescinnamin [3,4,5-Trimethoxy-methylreserpat] Rescinnamine [3,4,5-trimethoxy-methylreserpat]

Methyldopa {L-a-Methyldopa}; [L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin] Methyldopa {L-a-methyldopa}; [L-3- (3,4-dihydroxyphenyl) -2-methylalanine]

Clomidinhydrochlorid [2,6-Dichlor-N-2-imidazoidinyliden-benzaminhydrochlorid] Clomidine hydrochloride [2,6-dichloro-N-2-imidazoidinylidene benzamine hydrochloride]

Sympathomimetica Sympathomimetica

Isoproterenol [N-lsopropyl-nor-adrenalin] Isoproterenol [N-isopropyl-nor-adrenaline]

Etilefrin [DL-1 -{a-Äthylaminomethyl}-m-hydroxy-benzylalkohol] Etilefrin [DL-1 - {a-ethylaminomethyl} -m-hydroxy-benzyl alcohol]

Expectorantien Expectorants

Carbocystein [(S-Carboxymethyl) cystein] Carbocysteine [(S-carboxymethyl) cysteine]

Bromhexin [N-Cyclohexyl-N-methyl-(2-amino-3,5-dibrom-benzyi) amin HCL] Bromhexine [N-cyclohexyl-N-methyl- (2-amino-3,5-dibromo-benzyi) amine HCL]

L-Äthylcystein L-ethyl cysteine

L-Methylcystein L-methylcysteine

Orale Antidiabetica Oral antidiabetics

Glibenclamid [N-4-2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl-phenylsulfonyl-N'-cyclohexyl-harnstoff] Tolbutamid [N-(4-Tolylsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff] Glibenclamide [N-4-2- (5-chloro-2-methoxy-benzamido) ethyl-phenylsulfonyl-N'-cyclohexyl-urea] tolbutamide [N- (4-tolylsulfonyl) -N'-n-butyl-urea]

11 11

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

CH 685 325 A5 CH 685 325 A5

Cardiovasculäre Mittel Ubidecarenon Cardiovascular agent ubidecarenone

Adenosin [6-Amino-9-ß-D-ribo-furanosyl-9H-purin] Adenosine [6-amino-9-ß-D-ribo-furanosyl-9H-purine]

Immunsuppressivum Immunosuppressant

Ciclosporin Ciclosporin

Antitumoral wirksame Mittel Antitumoral agents

Taxol Baccatin Taxusin Taxinin Taxol Baccatin Taxusin Taxinin

Verbindungen zur Bekämpfung von Tumoren, Psoriasis und Ekzemen Compounds to fight tumors, psoriasis and eczema

Ergosta-5,7-dien-3-ol-9-hexadecenoat Ergosta-5,7-dien-3-ol-9-hexadecenoate

(Ergosta-5,7-dienylpalmitoelat) (Ergosta 5,7-dienyl palmitoelate)

Ergosta-8,22-dien-3-OI14-methyl-4,9-octadecenoat Ergosta-8,22-diene-3-OI14-methyl-4,9-octadecenoate

(14a-Methylergosta-8,22-dienyloleat) (14a-methylergosta-8,22-dienyl oleate)

Lanost-8-en-3-ol-9-octadecenoat Lanost-8-en-3-ol-9-octadecenoate

(Dihydrolanosteryl-oleat) (Dihydrolanosteryl oleate)

Ergost-5-en-3-ol-9,12,15-octadecatrienoat Ergost-5-en-3-ol-9,12,15-octadecatrienoate

(Dihydrobrassicasteryl-Iinolenat) (Dihydrobrassicasteryl linolenate)

Ergost-5-en-3-ol-9,12-octadecadienoat Ergost-5-en-3-ol-9,12-octadecadienoate

Ergost-5-en-3-ol-9-octadecenoat Ergost-5-en-3-ol-9-octadecenoate

(Dihydrobrassicasteryl-oleat) (Dihydrobrassicasteryl oleate)

Ergosta-7,24(28)-dien-3-ol-4-methyl-9-octadecenoat Ergosta 7,24 (28) dien-3-ol-4-methyl-9-octadecenoate

(Gramisteryl-oleat) (Gramisteryl oleate)

Stigmasta-8,24(28)-dien-3-oI-9,12-octadecadienoat (a7-Avenasteryl-linoleat) Stigmasta-8.24 (28) -dien-3-oI-9.12-octadecadienoate (a7-Avenasteryl-linoleate)

Ergosta-7,24(28)-dien-3-ol-4-methyl-9,12-octadecadienoat (Gramisteryl-Iinoleat) Ergosta 7,24 (28) -dien-3-ol-4-methyl-9,12-octadecadienoate (gramisteryl linoleate)

Stigmast-24(28)-en3-ol-9,12-octadecadienoat Stigmast-24 (28) -en3-ol-9,12-octadecadienoate

Ergosta-5,22-dien-3-ol-4,23-dimethyl-9-octadecenoat Ergosta-5,22-dien-3-ol-4,23-dimethyl-9-octadecenoate

Ergostan-3-ol-4-methyl-9-octadecenoat Ergostan-3-ol-4-methyl-9-octadecenoate

5a-Stigmastan-3-ß-ol-linolenat 5a-stigmastan-3-ß-ol linolenate

5a-Stigmastan-3-ß-ol-oleat 5a-stigmastan-3-ß-ol oleate

Stigmastan-3-ol-9,12-octadecadienoat Stigmastan-3-ol-9,12-octadecadienoate

(5a-Stigmastan-3-ß-ol-linoleat) (5a-stigmastan-3-ß-ol-linoleate)

22-Dihydrospinasteryl-linoleat 22-dihydrospinasteryl linoleate

Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-9,12-octa-decadienoat Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-9,12-octa-decadienoate

(Ergosteryl-Linoleat) (Ergosteryl linoleate)

Stigmasta-5,24(28)-dien-3-ol-9-octadecenoat Stigmasta 5.24 (28) dien-3-ol 9-octadecenoate

Stigmasta-5,24(28)-3-oI-9,12-octadecadienoat Stigmasta 5.24 (28) -3-oI-9.12-octadecadienoate

Stigmasta-5-en-3-ol-5,8,11,14-eicosatetraenoat Stigmasta-5-en-3-ol-5,8,11,14-eicosatetraenoate

(ß-Sitosteryl-Arachidonat) (ß-sitosteryl arachidonate)

Ergost-5-en-3-ol-5,8,11,14-eicosatetraenoat Ergost-5-en-3-ol-5,8,11,14-eicosatetraenoate

Stigmasta-7,24(28)-dien-ol-4-methyl-9,12-octadecadienoat Stigmasta 7.24 (28) -dien-ol-4-methyl-9.12-octadecadienoate

Cholest-5-en-3-ol-(3ß)-9-hexadecenoat Cholest-5-en-3-ol- (3β) -9-hexadecenoate

(Cholesteryl-trans-9-hexadecenoat) (Cholesteryl trans-9-hexadecenoate)

Ergost-7-en-3-ol-9,12,15-octadecatrienoat Ergost-7-en-3-ol-9,12,15-octadecatrienoate

Ergost-5-en-3-oi-9,12,15-octadecatrienoat Ergost-5-en-3-oi-9,12,15-octadecatrienoate

(Campesteryl-Iinolenat) (Campesteryl linolenate)

Ergostan-3-ol-9,12-octaoctadecadienoat Ergostan-3-ol-9,12-octaoctadecadienoat

Cholest-7-en-3-ol-9,12-octaoctadecadienoat Cholest-7-en-3-ol-9,12-octaoctadecadienoate

Ergosta-5,24-(28)-dien-3-ol-9-hexadecenoat Ergosta-5,24- (28) -dien-3-ol-9-hexadecenoate

Cholestan-3-ol-9-hexadecenoat Cholestan-3-ol-9-hexadecenoate

Ergosta-5,22-dien-3-ol-octadecenoat Ergosta-5,22-dien-3-ol octadecenoate

(Brassicasteryl-oleat) (Brassicasteryl oleate)

Cholest-7-en-3-ol-9-octadecenoat Cholest-7-en-3-ol-9-octadecenoate

(Lathosteryl-oleat) (Lathosteryl oleate)

Lanosta-8,24-dien-3-ol-9-octadecenoat Lanosta-8,24-dien-3-ol-9-octadecenoate

12 12th

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

CH 685 325 A5 CH 685 325 A5

(Lanosteryl-oleat) (Lanosteryl oleate)

Stigmasta-5,24(28)-dien-3-ol-9-octadecenoat (Fucosteryl-oleat) Stigmasta-5.24 (28) -dien-3-ol-9-octadecenoate (fucosteryl oleate)

Cholesta-5,22-dien-3-ol-9-octadecenoat Cholesta-5,22-dien-3-ol-9-octadecenoate

(Desmosteryl-oleat) (Desmosteryl oleate)

Ergost-5-en-3-ol-12-octadecadienoat Ergost-5-en-3-ol-12-octadecadienoate

(Campesteryl-linoelat) (Campesteryl linoelate)

Ergosta-5,22-dien-3-ol-9-octadecenoat Ergosta-5,22-dien-3-ol-9-octadecenoate

Ergost-22-en-3-ol-9-hexadecenoat Ergost-22-en-3-ol-9-hexadecenoate

Cholesta-5,22-dien-3-ol-9-hexadecenoat Cholesta-5,22-dien-3-ol-9-hexadecenoate

Ergosta-5,22-dien-3-ol-9,12-octadecadienoat Ergosta-5,22-dien-3-ol-9,12-octadecadienoate

(Brassicasteryl-linoleat) (Brassicasteryl linoleate)

Ergosta-7,24(2ß)-dien-3-ol-9,12-octadecadienoat Stigmasta-5,22-dien-3-oi-9,12,15-octadecatrienoat (Stigmasteryl-linolenat) Ergosta-7.24 (2ß) -dien-3-ol-9.12-octadecadienoate stigmasta-5.22-dien-3-oi-9.12.15-octadecatrienoate (stigmasteryl linolenate)

Stigmasta-5,22-dien-3-ol-9,12-octadecadienoat (Stigmasteryl-linoleat) Stigmasta-5,22-dien-3-ol-9,12-octadecadienoate (stigmasteryl linoleate)

Cholest-5-en-3-ol-(3ß)-5,8,11,14-eicosatetraenoat Cholest-5-en-3-ol- (3ß) -5,8,11,14-eicosatetraenoate

Cholest-5-en-3-oi-(3ß)-4,7,10,13,16,19-docosahexaenoat Cholest-5-en-3-oi (3ß) -4,7,10,13,16,19-docosahexaenoate

Cholest-5-en-3-ol-(3ß)-9,12-octadecadienoat Cholest-5-en-3-ol- (3β) -9,12-octadecadienoate

Cholesta-8,(14),24,dien-3-ol-9-octadecenoat Cholesta-8, (14), 24, dien-3-ol-9-octadecenoate

(Zymosteryi-oleat) (Zymosteryi oleate)

Ergost-5-en-3-ol-9-octadecenoat Ergost-5-en-3-ol-9-octadecenoate

(Campesteryi-oleat) (Campesteryi oleate)

Cholest-5,7,9(11 )-trien-3-ol-9-octadecenoat Cholest 5,7,9 (11) trien-3-ol 9-octadecenoate

(Cholesta-5,7,9(11 ))-trien-3ß-yl-oieat) (Cholesta-5,7,9 (11)) - trien-3ß-yl-oieat)

Ergosta-5,7,22-trien-3-oi-9-hexadecenoat Ergosta 5,7,22-triene-3-oi-9-hexadecenoate

(Ergosteryl-9-hexadecenoat) (Ergosteryl 9-hexadecenoate)

Cholest-5-en-3-ol-(3ß)-11 -octadecenoat Cholest-5-en-3-ol- (3ß) -11-octadecenoate

(Cholesteryi-11-octadecenoat) (Cholesteryi-11 octadecenoate)

Cholest-5-en-3-ol-(3ß)-9,12-octadecadienoat Cholest-5-en-3-ol- (3β) -9,12-octadecadienoate

(Cholesteryi-9,12-octadecadienoat) (Cholesteryi 9,12 octadecadienoate)

Choiest-5-en-3-oi-(3ß)-9-octadecenoat Choiest 5-en-3-oi (3ß) -9-octadecenoate

(Cholesteryl-elaidat) (Cholesteryl elaidate)

5a-Stigmasta-7,22-dien-3ß-ol-oleat 5a-stigmasta-7,22-diene-3β-ol oleate

(a-Spinasteryi-oieat) (a-Spinasteryi-oieat)

Cholest-5-en-3-ol-(3ß)-9-hexadecenoat Cholest-5-en-3-ol- (3β) -9-hexadecenoate

(Cholesteryl-palmitoleat) (Cholesteryl palmitoleate)

Cholestan-3-ol-9,12,15-octadecatrienoat Cholestan-3-ol-9,12,15-octadecatrienoate

(Cholestanyl-linolenat) (Cholestanyl linolenate)

Cholest-5-en-3-ol-(3ß)-11 -octadecenoat Cholest-5-en-3-ol- (3ß) -11-octadecenoate

(Cholesteryi-11-octadecenoat) (Cholesteryi-11 octadecenoate)

Cholesta-5,7-dien-3-ol-9-octadecenoat Cholesta 5,7-dien-3-ol 9-octadecenoate

Choiesta-5,7-dien-(3ß)-ol-linoieat Choiesta 5,7-diene (3β) -ol-linoieate

(Cholecalciferon-linoleat; Cholecalciol-linoleat) (Cholecalciferon linoleate; Cholecalciol linoleate)

Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-9-octadecenoat Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-9-octadecenoate

(Ergosteryl-oleat) (Ergosteryl oleate)

Stigmast-5-en-3-ol-9-octadecenoat (ß-Sistosteryl-oleat) Stigmast-5-en-3-ol-9-octadecenoate (ß-sistosteryl-oleate)

Stigmast-5-en-3-oi-9,12-octadecadienoat (ß-Sistosteryl-linoleat) Stigmast-5-en-3-oi-9,12-octadecadienoate (ß-sistosteryl linoleate)

Stigmast-5-en-3-ol-9,12,15-octadecatrienoat (ß-Sistosteryl-linolenat) Stigmast-5-en-3-ol-9,12,15-octadecatrienoate (ß-sistosteryl-linolenate)

Cholest-5-en-3-ol-(3ß)-9,12,15-octadecatrienoat Cholest-5-en-3-ol- (3β) -9,12,15-octadecatrienoate

(Cholesteryl-Iinolenat) (Cholesteryl linolenate)

Cholestan-3-ol-9-octadecenoat Cholestan-3-ol-9-octadecenoate

(Cholestanyl-oleat) (Cholestanyl oleate)

Cholestan-3-ol-9,12-octadecadienoat Cholestan-3-ol-9,12-octadecadienoate

(Cholestanyl-linoleat) (Cholestanyl linoleate)

Cholest-5-en-3-ol-(3ß)-9-hexadecenoat Cholest-5-en-3-ol- (3β) -9-hexadecenoate

(Cholesteryl-9-hexadecenoat) (Cholesteryl 9-hexadecenoate)

Cholest-5-en-3-ol-(3ß)-5,8,11,14-eicosatetraenoat Cholest-5-en-3-ol- (3ß) -5,8,11,14-eicosatetraenoate

(Cholesteryl-arachidonat) (Cholesteryl arachidonate)

Cholest-5-en-3-ol-(3ß)-9,12-octadecadienoat Cholest-5-en-3-ol- (3β) -9,12-octadecadienoate

13 13

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

CH 685 325 A5 CH 685 325 A5

(Cholesteryl-linoleat) (Cholesteryl linoleate)

Cholest-5-en-3-ol-(3ß)-9-octadecenoat Cholest-5-en-3-ol- (3β) -9-octadecenoate

(Cholesteryl-oleat) (Cholesteryl oleate)

ß-Sitosteryl-10-undecenoat β-sitosteryl 10 undecenoate

ß-Sitosteryl-laurat ß-sitosteryl laurate

ß-Sitosteryl-palmitat ß-sitosteryl palmitate

Stigmasteryl-undecenoat Stigmasteryl undecenoate

Stigmasteryl-Iaurat Stigmasteryl laurate

Stigmasteryl-palmitat Stigmasteryl palmitate

■y-sitostanyl-oleat ■ y-sitostanyl oleate

7-Sitostanyl-linolat 7-sitostanyl linolate

7-sitostanyl-linolenat 7-sitostanyl linolenate

7-Sitosteryl-oleat 7-sitosteryl oleate

Cholest-5-en-3a-ol-oleat Cholest-5-en-3a-ol oleate

5-a-Stigmastan-3ß-ol-oleat 5-a-stigmastan-3ß-ol oleate

5-a-Stigmastan-3ß-ol-linoIenat 5-a-stigmastan-3ß-ol-lineneate

ChoIesta-5,7-dien-3ß-ol-linolat ChoIesta-5,7-diene-3β-ol linolate

Cholecalciferyl-Iinolenat (Cholecalciol-Iinolenat) Cholecalciferyl linolenate (Cholecalciol linolenate)

10-a-Ergosta-5,7,22-trien-3ß-oi-linoiat 10-a-Ergosta-5,7,22-triene-3ß-oi-linoiat

Stigmast-5-en-3-ol-dodecenoat Stigmast 5-en-3-ol dodecenoate

(ß-Sitosteryl-2-dodecenoat) (ß-sitosteryl-2-dodecenoate)

Ergost-5-en-3-ol-dodecenoat Ergost-5-en-3-ol-dodecenoate

(Campesteryl-2-dodecenoat) (Campesteryl 2-dodecenoate)

Choiest-7-en-3-ol-dodecenoat Choiest 7-en-3-ol dodecenoate

Stigmasta-5,22-dien-3-ol-dodecenoat Stigmasta-5,22-dien-3-ol dodecenoate

(Stigmasteryi-2-dodecenoat) (Stigmasteryi-2-dodecenoat)

■y-SitosteryI-2-dodecenoat ■ y-Sitostery I-2-dodecenoate

ChoIest-5-en-3-ol-10-undecenoat ChoIest-5-en-3-ol-10-undecenoate

Cho!est-5-en-3-ol-2-dodecenoat Cho! Est-5-en-3-ol-2-dodecenoate

5-Cholestan-3ß-ol-2-dodecenoat 5-cholestan-3ß-ol-2-dodecenoate

Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-alI-trans-retinat Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-alI-trans-retinate

Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-13-cis-retinat Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-13-cis-retinate

Cholest-5-en-13-cis-retinat Cholest-5-en-13-cis-retinate

Stigmast-5-en-3-ol-all-trans-retinat Stigmast-5-en-3-ol-all-trans-retinate

(ß-Sitosteryl-all-trans-retinat) (ß-sitosteryl-all-trans-retinate)

Stigmast-5-en-3-ol-13-cis-retinat Stigmast-5-en-3-ol-13-cis-retinate

(ß-Sitosteryl-13-cis-retinat) (ß-sitosteryl-13-cis-retinate)

Stigmast-5-en-3-ol-azafrinat Stigmast-5-en-3-ol-azafrinate

Stigmasta-5,22-dien-3-ol-ali-trans-retinat Stigmasta-5,22-dien-3-ol-ali-trans-retinate

(Stigmasteryi-ali-trans-retinat) (Stigmasteryi-ali-trans-retinat)

Stigmasta-5,22-dien-3-oi-13-cis-retinat Stigmasta-5,22-diene-3-oi-13-cis-retinate

(Stigmasteryl-13-cis-retinat) (Stigmasteryl-13-cis-retinate)

Stigmasta-5,22-dien-3-o!-arachidonat Stigmasta-5.22-diene-3-o! Arachidonate

Stigmasta-5,22-dien-3-oi-azafrinat Stigmasta-5,22-diene-3-oi-azafrinate

Stigmasta-5,22-dien-3-oi-1,2-dipaimitoyI-giycero-phosphatid Stigmasta-5,22-diene-3-oi-1,2-dipaimitoyI-glycerophosphatide

Stigmasta-5,22-dien-3-ol-1,2-dipalmitoyl-glycero-thiophosphatid Stigmasta-5,22-dien-3-ol-1,2-dipalmitoyl-glycero-thiophosphatide

Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-1,2-dipaimitoyi-glycero-phosphatid Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-1,2-dipaimitoyi-glycerophosphatide

Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-crotonat Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-crotonate

Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-caproylat Ergosta-5,7,22-trien-3-ol caproylate

Ergosta-5,7,22-trien-3-oi-10-undecenoat Ergosta-5,7,22-triene-3-oi-10-undecenoate

Ergosta-5,7,22-trien-3-oi-2-trans-dodecenoat Ergosta 5,7,22-triene-3-oi-2-trans-dodecenoate

Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-palmitat Ergosta-5,7,22-trien-3-ol palmitate

Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-oleat Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-oleate

Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-linolat Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-linolate

Ergosta-5,7,22-trien-3-oi-iinolenat Ergosta-5,7,22-triene-3-oi-iinolenate

Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-arachidonat Ergosta-5,7,22-trien-3-ol arachidonate

Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-azafrinat Ergosta-5,7,22-trien-3-ol-azafrinate

ß-Oestradiol-3,17-di-ali-trans-retinat β-oestradiol-3,17-di-ali-trans-retinate

ß-Oestradiol-3-benzoat-17-ali-trans-retinat β-oestradiol-3-benzoate-17-ali-trans-retinate

Cholecalciferyi-caproylat Ergocalciferyl-caproylat Cholecaiciferyi-10-undecenoat Ergocaiciferyi-10-undecenoat Cholecalciferyi-caproylate Ergocalciferyl-caproylate Cholecaiciferyi-10-undecenoat Ergocaiciferyi-10-undecenoat

14 14

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

CH 685 325 A5 CH 685 325 A5

Cholecalciferyl-laurat Ergocalciferyl-laurat Cholecalciferyl-palmitat Ergocalciferyl-palmitat Cholecalciferyl laurate Ergocalciferyl laurate Cholecalciferyl palmitate Ergocalciferyl palmitate

Cholecalciferyl-linolat Cholecalciferyl linolate

E rgocal cif e ry l-l i n o l at E rgocal cif e ry l-l i n o l at

Cholecalciferyl-linolenat Cholecalciferyl linolenate

Ergocalciferyl-linolenat Ergocalciferyl linolenate

Cholecalciferyl-all-trans-retinat Cholecalciferyl all-trans retinate

Ergocalciferyl-all-trans-retinat Ergocalciferyl all-trans retinate

Cholecalciferyl-3-ol-1,2 ,-dipalmitoylglycero-phosphatid Cholecalciferyl-3-ol-1,2,-dipalmitoylglycero-thiophosphatid Cholecalciferyl-geranyl-phosphatid Cholecalciferyl-farnesyl-phosphatid Cholecalciferyl-3-ol-1,2, -dipalmitoylglycerophosphatide Cholecalciferyl-3-ol-1,2, -dipalmitoylglycero-thiophosphatide Cholecalciferyl-geranyl-phosphatide Cholecalciferyl-farnesyl-phosphatide

Ergocalciferyl-3-ol-1,2,-dipalmitoyl-glycero-phosphatid Ergocalciferyl-3-ol-1,2,-dipalmitoyl-glycero-thiophosphatid Ergocalciferyl-geranyl-phosphatid Ergocalciferyl-farnesyl-phosphatid Ergocalciferyl-3-ol-1,2, -dipalmitoyl-glycerophosphatide Ergocalciferyl-3-ol-1,2, -dipalmitoyl-glycero-thiophosphatide Ergocalciferyl-geranyl-phosphatide Ergocalciferyl-farnesyl-phosphatide

DL-a-T ocopheryl-10-undecenoat DL-a-Tocopheryl-palmitat DL-a-Tocopheryl-all-trans-retinat DL-a-Tocopheryl-13-cis-retinat DL-a-tocopheryl-10-undecenoate DL-a-tocopheryl palmitate DL-a-tocopheryl-all-trans-retinate DL-a-tocopheryl-13-cis-retinate

Malonsäure-bis-Stigmasterylester Malonic acid bis-stigmasteryl ester

Bernsteinsäure-bis-Stigmasterylester Succinic acid bis-stigmasteryl ester

Glutarsäure-bis-Stigmasteryiester Glutaric-acid-to-stigmoid esters

Adipinsäure-bis-Stigmasterylester Adipic acid bis-stigmasteryl ester

Pimelinsäure-bis-Stigmasterylester Pimelic acid bis-stigmasteryl ester

Suberinsäure-bis-Stigmasterylester Suberic acid bis-stigmasteryl ester

Azelainsäure-bis-Stigmasterylester Azelaic acid bis-stigmasteryl ester

Sebacinsäure-bis-Stigmasterylester Sebacic acid bis-stigmasteryl ester

Azelainsäure-bis-ß-Sitosterylester Azelaic acid bis-ß-sitosteryl ester

Sebacinsäure-bis-ß-Sitosterylester Sebacic acid bis-ß-sitosteryl ester

Azelainsäure-bis-Ergosterylester Sebacinsäure-bis-Ergosterylester Azelainsäure-bis-Cholesterylester Sebacinsäure-bis-Cholesterylester Azelaic acid-bis-ergosterylester Sebacic acid-bis-ergosterylester Azelaic acid-bis-cholesteryl ester Sebacic acid-bis-cholesteryl ester

Maleinsäure-bis-Stigmasterylester Maleic acid bis-stigmasteryl ester

Fumarsäure-bis-Stigmasterylester Fumaric acid bis-stigmasteryl ester

Maleinsäure-bis-ß-Sitosterylester Maleic acid bis-ß-sitosteryl ester

Fumarsäure-bis-ß-Sitosterylester Fumaric acid bis-ß-sitosteryl ester

Maleinsäure-bis-Ergosterylester Maleic acid bis-ergosterylester

Fumarsäure-bis-Ergosterylester Fumaric acid-to-ergosterylester

Maleinsäure-bis-Cholesterylester Maleic acid bis-cholesteryl ester

Fumarsäure-bis-Cholesterylester Fumaric acid bis-cholesteryl ester

Azelainsäure-Calciferyl-diester Azelaic acid calciferyl diester

Sebacinsäure-Calciferyl-diester Sebacic acid calciferyl diester

Azelainsäure-Cholecalciferyl-diester Azelaic acid cholecalciferyl diester

Sebacinsäure-Cholecalciferyl-diester Sebacic acid cholecalciferyl diester

Azelainsäure-DL-a-Tocopheryl-diester Azelaic acid DL-a-tocopheryl diester

Sebacinsäure-DL-a-Tocopheryi-diester Sebacic acid DL-a-tocopheryi diester

Die erfindungsgemäss einzusetzenden Tenside oder Tensidgemische können anionaktiv, kationaktiv, amphoter oder nicht-ionogen sein. The surfactants or surfactant mixtures to be used according to the invention can be anionic, cationic, amphoteric or non-ionic.

Bevorzugt sind sie amphoter oder nicht-ionogen und haben ein HLB-Verhältnis (d.h. eine «hydro-philic-lipophilic-balance») zwischen 2 und 18; vorzugsweise liegt er zwischen 2 und 6 einerseits und 10 und 15 anderseits. HLB-Werte geben Auskunft über die hydrophilen und lipophilen Eigenschaften eines Emulgators. Vgl. dazu «Hydrophile-Lipophile Balance: History and recent Developments» von Paul Becher im Journal of Dispersion Science and Technology. 5 (1), 81-96 (1984). They are preferably amphoteric or non-ionic and have an HLB ratio (i.e. a “hydro-philic-lipophilic balance”) between 2 and 18; it is preferably between 2 and 6 on the one hand and 10 and 15 on the other. HLB values provide information about the hydrophilic and lipophilic properties of an emulsifier. See “Hydrophile-Lipophile Balance: History and recent Developments” by Paul Becher in the Journal of Dispersion Science and Technology. 5 (1), 81-96 (1984).

15 15

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

CH 685 325 A5 CH 685 325 A5

Geeignete anionische Tenside können sowohl sog. wasserlösliche Seifen als auch wasserlösliche synthetische Verbindungen sein. Suitable anionic surfactants can be both so-called water-soluble soaps and water-soluble synthetic compounds.

Als Seifen eignen sich die Alkali-, Erdalkali- oder gegebenenfalls substituierten Ammoniumsalze von höheren Fettsäuren (Ciò bis C22), wie z.B. die natürlichen Na- oder K-Salze der Öl- oder Stearinsäure, oder von natürlichen Fettsäuregemischen, welche sich u.a. aus Kokosnuss- oder Talgöl gewinnen lassen. Ferner sind als Tenside auch die Fettsäure-Methyltaurinsalze, sowie modifizierte und nicht-modifi-zierte Phospholipide zu erwähnen. Suitable soaps are the alkali, alkaline earth or optionally substituted ammonium salts of higher fatty acids (Ciò to C22), such as the natural Na or K salts of oleic or stearic acid, or of natural fatty acid mixtures, which among other things Made from coconut or tallow oil. The surfactants also include the fatty acid methyl taurine salts and modified and unmodified phospholipids.

Häufiger werden jedoch sogenannte synthetische Tenside verwendet, insbesondere Fettsulfonate, Fettsulfate, sulfonierte Benzimidazol-Derivate oder Alkylarylsulfonate. However, so-called synthetic surfactants are used more frequently, in particular fatty sulfonates, fatty sulfates, sulfonated benzimidazole derivatives or alkylarylsulfonates.

Die Fettsulfonate und -sulfate liegen in der Regel als Alkali-, Erdalkali- oder gegebenenfalls substituierte Ammoniumsalze vor und weisen im allgemeinen einen Aikylrest mit 8 bis 22 C-Atomen auf, wobei Alkyl auch den Alkyltei! von Acylresten einschliesst. Beispiele hiefür sind das Na- oder CaSalz der Li-gninsulfosäure, des Dodecylschwefelsäureesters und Sulfonsäuren von Fettalkohol-Äthylenoxyd-Adduk-ten. Die sulfonierten Benzimidazol-Derivate enthalten vorzugsweise zwei Sulfonsäuregruppen und einen Fettsäurerest mit etwa 8 bis 22 C-Atomen. Alkylaryl-Sulfonate sind z.B. die Na-, Ca- oder Triäthanola-minsalze der Dodecylbenzolsulfonsäure, der Dibutylnaphthalinsulfonsäure oder eines Naphthalinsulfon-säure-Formaldehyd-Kondensationsproduktes. The fatty sulfonates and sulfates are generally present as alkali, alkaline earth or optionally substituted ammonium salts and generally have an aikyl radical with 8 to 22 carbon atoms, alkyl also being the alkyl part! of acyl residues. Examples of these are the sodium or calcium salts of lithium sulfonic acid, dodecylsulfuric acid ester and sulfonic acids of fatty alcohol / ethylene oxide adducts. The sulfonated benzimidazole derivatives preferably contain two sulfonic acid groups and a fatty acid residue with about 8 to 22 carbon atoms. Alkylaryl sulfonates are e.g. the sodium, calcium or triethanolamine salts of dodecylbenzenesulfonic acid, dibutylnaphthalenesulfonic acid or a naphthalenesulfonic acid / formaldehyde condensation product.

Als nichtionische Tenside stehen in erster Linie zur Wahl die Polyglykolätherderivate von aliphatischen oder cycloaliphatischen Alkoholen, gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren und Alkylphenolen, welche 3 bis 30 Glykoläthergruppen und 8 bis 20 C-Atome im (aliphatischen) Kohlenwasserstoffrest und 6 bis 18 C-Atome im Aikylrest enthalten können. Weiterhin kommen als nichtionische Tenside in Frage die wasserlöslichen, 20 bis 250 Äthylenglykoläthergruppen und 10 bis 100 Propylenäthergruppen enthaltenden Polyäthylenoxydaddukte an Polypropylenglykol und Alkylpolypropylenglykol mit 1 bis 10 C-Atomen in der Alkylkette. Die genannten Verbindungen enthalten üblicherweise pro Propylenglykolein-heit 1 bis 5 Äthylenglykoleinheiten. The nonionic surfactants available are primarily the polyglycol ether derivatives of aliphatic or cycloaliphatic alcohols, saturated or unsaturated fatty acids and alkylphenols, which contain 3 to 30 glycol ether groups and 8 to 20 C atoms in the (aliphatic) hydrocarbon radical and 6 to 18 C atoms in the aikyl radical can contain. Also suitable as nonionic surfactants are the water-soluble polyethylene oxide adducts of 20 to 250 ethylene glycol ether groups and 10 to 100 propylene ether groups with polypropylene glycol and alkylpolypropylene glycol with 1 to 10 carbon atoms in the alkyl chain. The compounds mentioned usually contain 1 to 5 ethylene glycol units per propylene glycol unit.

Als Beispiele nicht-ionischer Tenside seien erwähnt: Examples of non-ionic surfactants are:

Nonylphenolpolyäthoxyäthanole, Ricinusölpolyglykoläther, Polypropylenpolyäthylenoxyd-Addukte, Tributylphenoxypolyäthoxyäthanol, Polyäthylenglykol und Octylphenoxypolyäthoxyäthanol. Überdies kommen auch Fettsäureester von Polyoxyäthylensorbitan, wie das PolyoxyäthylensorbitanTrioleat, in Betracht. Nonylphenolpolyäthoxyäthanole, castor oil polyglycol ether, Polypropylenpolyäthylenoxyd adducts, Tributylphenoxypolyäthoxyäthanol, polyethylene glycol and octylphenoxypolyäthoxyäthanol. Fatty acid esters of polyoxyethylene sorbitan, such as the polyoxyethylene sorbitan trioleate, are also suitable.

Bei den kationischen Tensiden handelt es sich vor allem um quaternäre Ammoniumsalze, welche als N-Substituenten mindestens einen Aikylrest mit 8 bis 22 C-Atomen enthalten und als weitere Substitu-enten niedrige, gegebenenfalls halogenierte Alkyl-, Benzyl- oder niedrige Hydroxyalkylreste aufweisen. Die Salze liegen vorab als Halogenide, Methylsulfate oder Äthylsulfate vor, z.B. das Stearyltrimethylam-moniumchlorid oder das Benzyl- di(2-ch!oräthyl)äthylammoniumbromid. The cationic surfactants are primarily quaternary ammonium salts which contain at least one aikyl radical having 8 to 22 carbon atoms as N substituents and, as further substituents, have low, optionally halogenated alkyl, benzyl or low hydroxyalkyl radicals. The salts are previously in the form of halides, methyl sulfates or ethyl sulfates, e.g. the stearyl trimethyl ammonium chloride or the benzyl di (2-ch! ethyl) ethyl ammonium bromide.

In hohem Masse bevorzugt zur Herstellung von erfindungsgemässen, spontan dispergierbaren Konzentraten sind einerseits Phosphorsäureestertenside, wie z.B. On the one hand, highly preferred for the production of spontaneously dispersible concentrates according to the invention are phosphoric acid ester surfactants, such as

Tristyrylphenolpolyoxyäthylen-1 8-mono/dimethyl-phosphorsäureester Tristyrylphenol polyoxyethylene-1 8-mono / dimethyl-phosphoric acid ester

II II

(—ch2—ch2—o p—och3 (—Ch2 — ch2 — o p — och3

oh h-chg oh h-chg

(Soprophor® FL, Rhône-Poulenc); (Soprophor® FL, Rhone-Poulenc);

Diphasol® 3873 (CIBA-GEIGY), bzw. das identische Sermul® EA 188 (SERVO), ein Mischemulgator, bestehend aus je 50% der beiden Verbindungen mit den Formeln: Diphasol® 3873 (CIBA-GEIGY), or the identical Sermul® EA 188 (SERVO), a mixed emulsifier, each consisting of 50% of the two compounds with the formulas:

16 16

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

CH 685 325 A5 CH 685 325 A5

C9H19 C9H19

c9 h-, j c9 h-, j

(—ch2-ch2-o )^-p—och3 (—Ch2-ch2-o) ^ - p — och3

och, oh,

Diphasol® 3873 (CIBA-GEIGY) Diphasol® 3873 (CIBA-GEIGY)

Tensid 508 (CIBA-GEIGY) Surfactant 508 (CIBA-GEIGY)

(~ch2—ch2—o )2—p. (~ ch2-ch2-o) 2-p.

-och, -och,

och, oh,

(Tensid 508, CIBA-GEIGY); (Surfactant 508, CIBA-GEIGY);

Tinovetin® JU (CIBA-GEIGY), ein Hydroxybiphenyl-10-Äthoxy-Phosphorsäureester Butyl-mono-4-Äthoxy-Phosphorsäureester (Zerostat® AT, CIBA-GEIGY), bzw. Tinovetin® JU (CIBA-GEIGY), a hydroxybiphenyl-10-ethoxy-phosphoric acid ester butyl-mono-4-ethoxy-phosphoric acid ester (Zerostat® AT, CIBA-GEIGY), or

ch3-< ch2 )j—(jîh—ch2—o (-ch2—ch2—o )5- ch3- <ch2) j— (jîh — ch2 — o (-ch2 — ch2 — o) 5-

-och, -och,

c2h5 c2h5

och, oh,

(Zerostat ® AN , CIBA-GEIGY) (Zerostat ® AN, CIBA-GEIGY)

und anderseits Betainverbindungen, d.h. amphotere, salz- und wasserfreie Imidazolderivate, welche möglichst einen isoelektrischen/isoionischen Punkt um 7 aufweisen, wie z.B.: and on the other hand betaine compounds, i.e. Amphoteric, salt and water-free imidazole derivatives, which preferably have an isoelectric / isoionic point around 7, such as:

17 17th

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

CH 685 325 A5 CH 685 325 A5

ch2 ch2 oh n ch2 ch2 oh n

ch2 ch2

worin Me[+] für Wasserstoff, Alkali- und Erdalkaliatome und Rx für Cr bis C32-Alkyl oder C2- bis C32-Alkenyigruppen stehen. where Me [+] stands for hydrogen, alkali and alkaline earth atoms and Rx for Cr to C32-alkyl or C2 to C32-alkenyi groups.

Verwendung finden auch sog. «multi-functional Glucose Derivatives», wie z.B. Glucate- SS (Methyl-Glucose-Sesquistearat) und Glucamatet® SSE-20 (PEG-20 Methyl-Glucose-Sesquistearat) von Amer-chol, Edison, N. J. So-called "multi-functional glucose derivatives" are also used, e.g. Glucate-SS (methyl glucose sesquistearate) and Glucamatet® SSE-20 (PEG-20 methyl glucose sesquistearate) from Amer-chol, Edison, N.J.

Als Hydrotrop, bzw. als Co-Emulgator dienende, pharmaverträgliche Lösungsmittel lassen sich einsetzen, z.B.: Pharmaceutically acceptable solvents which can be used as hydrotropes or as co-emulsifiers can be used, e.g .:

Ester eines aliphatischen Alkohols (C3 bis Cis) mit einer aliphatischen Carbonsäure (C10 bis C22), wie etwa Isopropyllaurat, Hexyilaurat, Decyllaurat, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat und Laurylmyristat; Kohlenwasserstoffe mit einer geraden Kohlenstoffkette (C12 bis C32), welche mit 6 bis 16 Methylgruppen substituiert ist und 1 bis 6 Doppelbindungen aufweisen kann, wofür Terpene wie Polymethylbutane und Polymethylbutene als Beispiele dienen mögen. Esters of an aliphatic alcohol (C3 to Cis) with an aliphatic carboxylic acid (C10 to C22) such as isopropyl laurate, hexyilaurate, decyl laurate, isopropyl myristate, isopropyl palmitate and lauryl myristate; Hydrocarbons with a straight carbon chain (C12 to C32) which is substituted with 6 to 16 methyl groups and can have 1 to 6 double bonds, of which terpenes such as polymethylbutanes and polymethylbutenes may serve as examples.

Mono-Ester aus Äthylenglykol oder Propylenglykol mit einer aliphatischen Carbonsäure (Ce bis C22), wie etwa Propylenglykolmonolaurat und Propylenglykolmonomyristat. Mono-esters of ethylene glycol or propylene glycol with an aliphatic carboxylic acid (Ce to C22), such as propylene glycol monolaurate and propylene glycol monomyristate.

Ester aus einem aliphatischen Alkohol (C12 bis C22) mit Milchsäure, wie z.B. Myristyl- oder vorzugsweise Lauryl-Lactat; Mono-, Di- oder Triester des Glycerins mit einer aliphatischen Carbonsäure (C6 bis C22), wie z.B. Glyceryl-Caprylat, oder Miglyol® 812 Neutralöl (Oleum neutrale). Esters of an aliphatic alcohol (C12 to C22) with lactic acid, e.g. Myristyl or preferably lauryl lactate; Mono-, di- or triesters of glycerol with an aliphatic carboxylic acid (C6 to C22), e.g. Glyceryl caprylate, or Miglyol® 812 neutral oil (oleum neutral).

Ester aus einem Poly(2-7)äthylenglykolglyzerinäther mit mindestens einer freien Hydroxylgruppe mit einer aliphatischen Carbonsäure (C6 bis C22), wie z.B. aliphatische Alkohole (C12 bis C22), somit u.a. Dodecanol, Tetradecanol, Oleylalkohol, 2-HexyIdecanol und 2-Octyldecanol. Esters of a poly (2-7) ethylene glycol glycerol ether with at least one free hydroxyl group with an aliphatic carboxylic acid (C6 to C22), e.g. aliphatic alcohols (C12 to C22), including Dodecanol, tetradecanol, oleyl alcohol, 2-hexylidecanol and 2-octyldecanol.

Ester mit mindestens einer freien Hydroxylgruppe, aus Poly-(2-10)glykol mit einer aliphatischen Carbonsäure (Cö bis C22), Monoäther aus einem Polyäthylenglykol mit einem aliphatischen Alkohol (C12 bis Cis), wie z.B. Polyoxyäthylen (Cio)-octyläther. Esters with at least one free hydroxyl group, from poly (2-10) glycol with an aliphatic carboxylic acid (Co to C22), monoethers from a polyethylene glycol with an aliphatic alcohol (C12 to Cis), e.g. Polyoxyethylene (Cio) octyl ether.

Heterocyclische Verbindungen, wie z.B. 1 -Methyl-2-Pyrrolidon. Heterocyclic compounds, e.g. 1-methyl-2-pyrrolidone.

Biotenside Ester der allgemeinen Formel: Biosurfactant esters of the general formula:

worin R1 Citronellyl, Geranyl, Farnesyl, Phytyl oder Isophytyl und R2 eine Ci- bis C32-Akyl, bzw. C2- bis C32-Alkenyl- oder Alkapolyengruppe bedeuten. wherein R1 means citronellyl, geranyl, farnesyl, phytyl or isophytyl and R2 represents a Ci to C32 alkyl, or C2 to C32 alkenyl or alkapolyene group.

Als Hydrotrope, bzw. Co-Emulgatoren eignen sich auch Vitamin-E-Verbindungen. Als besonders geeignet erweisen sich Vitamin-E-Verbindungen, deren Hydroxylgruppe mit einer C1- bis C32-Akyl, bzw. C2- bis C32-Alkenyl- oder Alkapolyengruppe verestert ist. Unter Vitamin-E-Verbindungen sind alle Tocol-und Tocotrienolverbindungen, wie z.B.: Vitamin E compounds are also suitable as hydrotropes or co-emulsifiers. Vitamin E compounds whose hydroxyl group is esterified with a C1 to C32 alkyl or C2 to C32 alkenyl or alkapolyene group have proven particularly suitable. Vitamin T compounds include all tocol and tocotrienol compounds, such as:

Tocol [2-Methyl-2(4,8,12-Trimethyltridecyl)chroman-6-ol] Tocol [2-methyl-2 (4,8,12-trimethyltridecyl) chroman-6-ol]

a-Tocopherol [5,7,8-Trimethyltocol], a-tocopherol [5,7,8-trimethyltocol],

welches in folgenden Konfigurationen vorliegen kann: which can be in the following configurations:

12,12,12-a-Tocopherol 12,12,12-a-tocopherol

2-epi-a-T ocopherol 2-epi-a-tocopherol

2-ambo-a-Tocopherol all-rac-a-T ocopherol 2-ambo-a-tocopherol all-rac-a-tocopherol

4-ambo-8-ambo-a-Tocopherol 4-ambo-8-ambo-a-tocopherol

ß-Tocopherol [5,8-Dimethyltocol] ß-tocopherol [5,8-dimethyltocol]

•y-Tocopherol [7,8-Dimethyltocol] Y-tocopherol [7,8-dimethyltocol]

8-Tocopherol [8-Methyltocol] 8-tocopherol [8-methyltocol]

Tocotrienol [2-Methyl-2-(4,8,12-Trimethyldeca-3,7,11-trianyl)chroman-6-ol] Tocotrienol [2-methyl-2- (4,8,12-trimethyldeca-3,7,11-trianyl) chroman-6-ol]

p1- oder p2-Tocopherol [5,7,8-Trimethyltocotrienol] und e-Tocopherol [5,8-Dimethyltocotrienol oder e-Tocotrienol] zu verstehen. p1- or p2-tocopherol [5,7,8-trimethyltocotrienol] and e-tocopherol [5,8-dimethyltocotrienol or e-tocotrienol].

r1 eoo r2 r1 eoo r2

(XX) (XX)

18 18th

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

CH 685 325 A5 CH 685 325 A5

Alle technischen Tenside wurden vor dem Eintrag in die spontan dispergierbaren Konzentrate mittels Filtration, bzw. Chromatographie über neutralem Aluminiumoxyd mit einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Tetrahydrofuran, Äthylalkohol oder Methylenchlorid gereinigt. Before being added to the spontaneously dispersible concentrates, all technical surfactants were filtered or chromatographed over neutral aluminum oxide with an inert solvent such as e.g. Cleaned tetrahydrofuran, ethyl alcohol or methylene chloride.

Als Zusätze in die erfindungsgemässen, spontan dispergierbaren Konzentrate eignen sich auch ausgewählte Penetrationsverbesserer («Flux enhancers») und Radikalfänger. Selected penetration enhancers and free radical scavengers are also suitable as additives in the spontaneously dispersible concentrates according to the invention.

Die zur pharmazeutischen Anwendung erforderliche Tagesdosis beträgt 0,001 bis 25 mg/kg Körpergewicht, wenn möglich verteilt auf 2 bis 3 Einzeldosen. Hiefür lassen sich die spontan dispergierbaren Konzentrate mit den Carotinen der Verbindungen (I) bis (XIX) in die gängigen pharmazeutischen Zubereitungen und Darreichungsformen wie Dragées, Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Pellets, Lösungen, Ampullen, Emulsionen, Crèmes oder Zäpfchen zusammen mit den üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungs- und Stabilisierungsmitteln einarbeiten. The daily dose required for pharmaceutical use is 0.001 to 25 mg / kg body weight, if possible divided into 2 to 3 individual doses. For this purpose, the spontaneously dispersible concentrates with the carotenes of the compounds (I) to (XIX) can be used in common pharmaceutical preparations and dosage forms such as pills, tablets, capsules, powders, granules, pellets, solutions, ampoules, emulsions, creams or suppositories incorporate the usual carriers and / or diluents and stabilizers.

Die Gegenstand der Erfindung bildenden spontan dispergierbaren Konzentrate, können dem Menschen oral, durch Injektion (intravenös, subkutan oder intramuskulär) oder in anderer Weise verabreicht werden. Wenn sie als feste Darreichungsformen für die orale Verwendung aufbereitet werden, kann dies in Form von Tabletten, Granulaten, Pellets, Pulvern oder Kapseln, usw. geschehen. Die Aufbereitungen können Zusatzstoffe enthalten, z.B. einen Arzneimittelträger wie eine Saccharid- oder Cellulose-Grundlage, ein Bindemittel wie Stärkepaste oder Methylcellulose, ein Füllmittel oder ein Desintegriermit-tel, usw. - wobei Zusatzstoffe eingesetzt werden, wie sie üblicherweise bei der Herstellung medizinischer oder paramedizinischer Formulierungen verwendet werden. Wenn die erfindungsgetreuen Wirkstoffe oder Wirkstoffmischungen als flüssige Darreichungsformen zu oraler Verabreichung gelangen, so können sie irgend eine aus wässrigen Zubereitungen für innere Verwendung, aus Suspensionen, Emulsionen und Sirups usw. ausgewählte Form haben, und sie können ausserdem in der Form Vacuum-getrockneter Präparate vorliegen, welche vor ihrer Verwendung in Lösung oder Emulsion gebracht werden. The spontaneously dispersible concentrates forming the subject of the invention can be administered to humans orally, by injection (intravenously, subcutaneously or intramuscularly) or in another way. When prepared as solid dosage forms for oral use, this can take the form of tablets, granules, pellets, powders or capsules, etc. The preparations can contain additives, e.g. a drug carrier such as a saccharide or cellulose base, a binder such as starch paste or methyl cellulose, a filler or a disintegrant, etc. - using additives which are usually used in the manufacture of medical or paramedical formulations. When the active ingredients or active ingredient mixtures according to the invention are administered orally as liquid dosage forms, they can have any form selected from aqueous preparations for internal use, from suspensions, emulsions and syrups etc., and they can also be in the form of vacuum-dried preparations which are brought into solution or emulsion before use.

Wenn die erfindungsgemässen Konzentrate in der Form wässriger Lösungen, Suspensionen oder öliger, bzw. wässriger Emulsionen, vorzugsweise als Mikroemulsionen aufbereitet sind, können sie auch injiziert werden. Die Injektionslösungen werden jedoch üblicherweise erst kurz vor der Anwendung hergestellt, indem man die Konzentrate in wässrigen, flüssigen Medien wie sterilem Wasser, Glucoselö-sung oder physiologischer Kochsalzlösung auflöst oder suspendiert. If the concentrates according to the invention are prepared in the form of aqueous solutions, suspensions or oily or aqueous emulsions, preferably as microemulsions, they can also be injected. However, the injection solutions are usually only prepared shortly before use by dissolving or suspending the concentrates in aqueous, liquid media such as sterile water, glucose solution or physiological saline.

Falls erforderlich, können zu einem Injektionspräparat üblicherweise verwendete Lösungsmittel, Stabilisierungsmittel, Konservierungsmittel und Zusätze für die Herstellung isotonischer Lösungen hinzugegeben werden. Die auf diese Weise erhaltenen Injektions-Präparate werden intravenös, intramuskulär, subkutan oder in einer anderen geeigneten Weise verabreicht. If necessary, commonly used solvents, stabilizers, preservatives and additives for the preparation of isotonic solutions can be added to an injection preparation. The injection preparations obtained in this way are administered intravenously, intramuscularly, subcutaneously or in another suitable manner.

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Präparate, welche spontan dispergierba-re Konzentrate mit den ausgewählten Carotinen der Formeln (I) bis (XIX) zur Bekämpfung des Wachstums von Tumorzellen enthalten. Bei den der Erfindung entsprechenden pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen (wie oralen oder rektalen), sowie zur parenteralen oder topischen Verabreichung an Warmblüter, welche das spontan dispergierbare Konzentrat allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. The present invention also relates to pharmaceutical preparations which contain spontaneously dispersible concentrates with the selected carotenes of the formulas (I) to (XIX) to combat the growth of tumor cells. The pharmaceutical preparations according to the invention are those for enteral (such as oral or rectal), as well as for parenteral or topical administration to warm-blooded animals, which contain the spontaneously dispersible concentrate alone or together with a pharmaceutically usable carrier material.

Die Dosierung der erfindungsgemässen Konzentrate hängt von der Warmblüterspezies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Verabreichungsart ab. So werden z.B. zur Erzielung eines Abtötungseffektes von Tumorzellen an Warmblütern mit geringem Körpergewicht, wie z.B. Mäusen, Ratten und Hamstern, bei sukutaner Verabreichung Dosen im Bereich von ca. 0,1 bis 50 mg/kg Körpergewicht, und bei intraperitonealer Verabreichung Dosen im Bereich von 0,05 bis 5 mg/kg Körpergewicht angewandt. The dosage of the concentrates according to the invention depends on the warm-blooded species, the age and the individual condition, and on the mode of administration. For example, to achieve a killing effect of tumor cells on warm-blooded animals with low body weight, such as Mice, rats and hamsters, doses in the range of about 0.1 to 50 mg / kg of body weight when administered successively and doses in the range of 0.05 to 5 mg / kg of body weight when administered intraperitoneally.

Die oralen und rektalen Formen der neuen pharmazeutischen Präparate enthalten zwischen 1-95%, vorzugsweise zwischen 10-95%, insbesondere zwischen 20-95% des erfindungsgemässen, spontan dispergierbaren Konzentrates. Sie können z.B. in Dosis-Einheitsform vorliegen, also als Dragées, Micropellets, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen und vor allem als Kapseln. The oral and rectal forms of the new pharmaceutical preparations contain between 1-95%, preferably between 10-95%, in particular between 20-95% of the spontaneously dispersible concentrate according to the invention. You can e.g. Available in unit dose form, i.e. as dragées, micropellets, tablets, suppositories or ampoules and above all as capsules.

Geeignete pharmazeutisch anwendbare Trägerstoffe für die oralen Formen sind hauptsächlich Füllstoffe, wie Zucker (z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit), Cellulosepräparate und/oder Calcium-phosphate (z.B. Tricalcium- oder Calciumhydrogenphosphat), ferner Bindemittel wie Stärkekleister unter Verwendung von u.a. Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Hydroxyl-Methylcellulose, Hydroxypropyl-Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Po-lyvinylpyrrolidon und/oder Sprengmittel (wenn erwünscht), wie die obgenannten Stärken, ferner Car-boxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Saiz davon, wie z.B. Natriumalginat. Als Fliessreguliermittel sind z.B. die Polyäthylenglykole Nr. 200 bis 600 und höher geeignet. Suitable pharmaceutically usable excipients for the oral forms are mainly fillers, such as sugar (e.g. lactose, sucrose, mannitol or sorbitol), cellulose preparations and / or calcium phosphates (e.g. tricalcium or calcium hydrogen phosphate), as well as binders such as starch paste using, among others. Corn, wheat, rice or potato starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, hydroxyl methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and / or polyvinylpyrrolidone and / or disintegrants (if desired), such as the above-mentioned starches, also car-boxymethyl starch , cross-linked polyvinylpyrrolidone, agar, alginic acid or a Saiz thereof, such as Sodium alginate. The flow regulating agents are e.g. the polyethylene glycols No. 200 to 600 and higher are suitable.

Die beim Menschen als Darreichungsform bevorzugten Gelatinekapseln werden mit geeigneten Überzügen versehen, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen - welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglykol und/oder Titandioxid enthalten - Lacklösungen (wässrige oder solche, die unter Verwendung organischer Lösungsmittel aufbereitet worden sind), oder magensaftresistente Überzüge aus Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie mikrokristalliner Cellulose (Avicel®), Acetylcellulosephthalat, Hydroxylmethylcellulosephthalat (Metolose®), Hydroxylpropylmethylcel-lulose-Acetatsuccinat (AQOAT®) oder einem Copolymerisat wie Eudragit® L30D verwendet. The gelatin capsules preferred as a dosage form in humans are provided with suitable coatings, one of the things being: Concentrated sugar solutions - which may contain arabic gum, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and / or titanium dioxide - lacquer solutions (aqueous or those that have been prepared using organic solvents), or enteric coatings from solutions of suitable cellulose preparations, such as microcrystalline cellulose (Avicel® ), Acetyl cellulose phthalate, hydroxyl methyl cellulose phthalate (Metolose®), hydroxyl propyl methyl cellulose acetate succinate (AQOAT®) or a copolymer such as Eudragit® L30D.

19 19th

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

CH 685 325 A5 CH 685 325 A5

Ais erfindungsgemäss besonders geeignete, oral anwendbare pharmazeutische Darreichungsform eignen sich Steckkapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glyzerin oder Sorbitol. Die Weichbzw. Hartgelatine-Kapseln, sowie solche aus AQOAT® (Hydroxypropyl-Methylcellulose-Acetat-Succinat) können das der Erfindung entsprechende, spontan dispergierbare Konzentrat im Gemisch mit Füllstoffen, wie Laktose, Bindemitteln wie Stärke und/oder Gleitmitteln wie Talk oder Magnesium-Stearat und gegebenenfalls mit Stabilisatoren und Antioxydantien wie z.B. a-, ß- oder 7-Tocopherol enthalten. Der Einsatz von geeigneten Flüssigkeiten wie flüssigen Polyäthylenglykolen No. 200 bis 600 als Verdünnungsmittel kann sich empfehlen, wobei sich ebenfalls Stabilisatoren und Antioxydantien zufügen lassen. Push-fit capsules made of gelatin and a plasticizer, such as glycerol or sorbitol, are suitable as a pharmaceutical dosage form which is particularly suitable according to the invention and can be used orally. The soft or Hard gelatin capsules, as well as those made from AQOAT® (hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate) can contain the spontaneously dispersible concentrate corresponding to the invention in a mixture with fillers, such as lactose, binders such as starch and / or lubricants such as talc or magnesium stearate and, if appropriate with stabilizers and antioxidants such as contain a-, ß- or 7-tocopherol. The use of suitable liquids such as liquid polyethylene glycols No. 200 to 600 can be recommended as a diluent, but stabilizers and antioxidants can also be added.

Zur parenteralen Verabreichung werden die erfindungsgemässen Konzentrate mit destilliertem Wasser versetzt. Der entstehenden wässrigen Injektions-Mikroemulsion können Viskositätserhöhende Stoffe, wie z.B. Na-Carboxymethylcellulose, Sorbit, Mannit und/oder Dextran, und gegebenenfalls auch Stabilisatoren und Antioxydantien zugefügt werden. For parenteral administration, the concentrates according to the invention are mixed with distilled water. The resulting aqueous injection microemulsion can contain viscosity-increasing substances, e.g. Na carboxymethyl cellulose, sorbitol, mannitol and / or dextran, and optionally also stabilizers and antioxidants are added.

Die pharmazeutischen Präparate für die parenterale Anwendung enthalten vorzugsweise zwischen 0,1 bis 60%, und hauptsächlich zwischen 1 bis 40% des erfindungskonformen, spontan dispergierbaren Konzentrates. The pharmaceutical preparations for parenteral use preferably contain between 0.1 to 60%, and mainly between 1 to 40% of the spontaneously dispersible concentrate according to the invention.

Als topisch anwendbare Präparate, welche sich vornehmlich zur Prophylaxe und Therapie von Hautkrebsarten eignen, kommen z.B. Cremen, Salben, Pasten, Pomaden, Schäume, Tinkturen und Lösungen in Betracht, welche zwischen 0,01 bis 70% des erfindungsgemässen Konzentrates enthalten. Für Cremen und ÖI-in-Wasser-Emulsionen, welche mehr als 50% Wasser aufweisen, verwendet man als ölige Grundlage in erster Linie Fettalkohole, z.B. Lauryl-, Cetyl- oder Stearylalkohol, flüssige bis feste Wachse, z.B. Isopropylmyristat, Woll- oder Bienenwachs und/oder Kohlenwasserstoffe wie z.B. Vaseline (Petrolatum) oder Paraffinoel. Zur Emulgierung dieser öligen Grundlagen eignen sich in erster Linie oberflächenaktive, pharmaverträgliche Substanzen mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften, wie z.B. nicht-ionogene Emulgatoren, vorab Fettsäureester von Polyalkoholen oder Äthylenoxydaddukten (etwa Polyglycerinfettsäureester oder Polyäthylensorbitan-Fettsäureester) mit einem HLB-Wert von unter 8. Zusätze zur Wasserphase sind u.a. Mittel, welche die Austrocknung der Cremen vermindern, z.B. Poly-alkohole wie Glyzerin, Sorbit, Propylenglykol und/oder Polyäthylenglykole No. 200 bis 600, ferner Konservierungsmittel, Riechstoffe, etc. As topically applicable preparations, which are primarily suitable for the prophylaxis and therapy of skin cancers, come e.g. Creams, ointments, pastes, pomades, foams, tinctures and solutions into consideration, which contain between 0.01 to 70% of the concentrate according to the invention. For creams and oil-in-water emulsions which contain more than 50% water, primarily fatty alcohols, e.g. Lauryl, cetyl or stearyl alcohol, liquid to solid waxes, e.g. Isopropyl myristate, wool or beeswax and / or hydrocarbons such as Vaseline (petrolatum) or paraffinoel. For the emulsification of these oily bases, surface-active, pharmaceutically compatible substances with predominantly hydrophilic properties, such as e.g. Non-ionic emulsifiers, especially fatty acid esters of polyalcohols or ethylene oxide adducts (such as polyglycerol fatty acid esters or polyethylene sorbitan fatty acid esters) with an HLB value of less than 8. Additions to the water phase include Agents which reduce the drying out of the creams, e.g. Poly-alcohols such as glycerin, sorbitol, propylene glycol and / or polyethylene glycols No. 200 to 600, also preservatives, fragrances, etc.

Salben sind Wasser-in-ÖI Emulsionen, die bis zu 70%, vorzugsweise jedoch zwischen 20 und 50% Wasser oder wässrige Phasen enthalten. Als Fettphase kommen in erster Linie Kohlenwasserstoffe, z.B. Vaselin, Paraffinoel und/oder Hartparaffine in Frage, welche zur Verbesserung des Wasserbindungsvermögens geeignete Hydroxydverbindungen, wie z.B. Fettalkohole oder Ester, davon etwa Cetylalkohoi oder Wollwachsalkohole, enthalten. Ointments are water-in-oil emulsions that contain up to 70%, but preferably between 20 and 50% water or aqueous phases. The fatty phase is primarily hydrocarbons, e.g. Vaseline, paraffinoel and / or hard paraffins in question, which suitable hydroxide compounds to improve water retention, such as Fatty alcohols or esters, including cetyl alcohols or wool wax alcohols.

Fallweise werden noch Emulgatoren mit einem HLB-Wert von 8 bis 16, wie z.B. Sorbitan-Fettsäure-ester (etwa Sorbitanisostearol) zugesetzt. Zusätze zur Wasserphase sind u.a. Feuchthaltungsmittel, wie Polyalkohole (Glycerin, Propylenglykol, Sorbit und/oder Polyäthylenglykole No. 200, 400, 600); ferner Konservierungsmittel, Riechstoffe, etc. In some cases, emulsifiers with an HLB value of 8 to 16, e.g. Sorbitan fatty acid esters (such as sorbitan isostearol) are added. Additions to the water phase include Humectants, such as polyalcohols (glycerol, propylene glycol, sorbitol and / or polyethylene glycols No. 200, 400, 600); also preservatives, fragrances, etc.

Fettsalben sind wasserfrei und enthalten als Grundlage vornehmlich Kohlenwasserstoffe, z.B. Paraffin, Vaselin und/oder flüssige Paraffine; über dies natürliche oder partial synthetische Fette wie z.B. Kokos-fettsäuretriglycerid, ferner: Fettsäurepartialester des Glycerins, wie z.B. die im Zusammenhang mit den Salben erwähnten, die Wasser-Aufnahmefähigkeit steigernden Fettalkohole, Emulgatoren und/oder Zusätze. Fatty ointments are anhydrous and mainly contain hydrocarbons, e.g. Paraffin, petroleum jelly and / or liquid paraffins; through this natural or partially synthetic fats such as Coconut fatty acid triglyceride, further: fatty acid partial esters of glycerin, e.g. the fatty alcohols, emulsifiers and / or additives mentioned in connection with the ointments, which increase the water absorption capacity.

Pasten sind Cremen und Salben mit sekretabsorbierenden Puderbestandteilen, wie beispielsweise Metalloxide (etwa Titanoxid oder Zinkoxid), ferner Talk und/oder Aluminiumsilikate, welche die Aufgabe haben, vorhandene Feuchtigkeit oder Sekrete zu binden. Pastes are creams and ointments with secretion-absorbing powder components, such as metal oxides (such as titanium oxide or zinc oxide), talc and / or aluminum silicates, which have the task of binding moisture or secretions.

Schäume werden aus Druckbehältern verabreicht und sind in Aerosolform vorliegende Öl-in-Wasser Emulsionen der erfindungsgemässen, spontan dispergierbaren Konzentrate, wobei halogenierte Kohlenwasserstoffe (wie z.B. Chlorfluorniederalkane: etwa Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan) als Treibmittel verwendet werden. Dazu kommen gegebenenfalls die üblichen Zusätze wie Konservierungsmittel, usw. Foams are administered from pressure containers and are aerosol-form oil-in-water emulsions of the spontaneously dispersible concentrates according to the invention, with halogenated hydrocarbons (such as chlorofluoro-lower alkanes: e.g. dichlorodifluoromethane and dichlorotetrafluoroethane) being used as blowing agents. In addition, there may be the usual additives such as preservatives, etc.

ZUSAMMENSETZUNGSBEISPIELE von erfindungsgemässen, spontan dispergierbaren KONZENTRATEN COMPOSITION EXAMPLES of spontaneously dispersible CONCENTRATES according to the invention

a) 0,5 bis 10 Gew.-% eines oder mehrerer Carotine der Formeln (I) bis (XIX) a) 0.5 to 10% by weight of one or more carotenes of the formulas (I) to (XIX)

0 bis 10 Gew.-% einzelner oder mehrerer pharmazeutischer Wirkstoffe, 0 to 10% by weight of one or more active pharmaceutical ingredients,

1 bis 40 Gew.-% eines als Hydrotrop, bzw. Co-Emulgator dienenden, pharmazeutischen Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches 1 to 40% by weight of a pharmaceutical solvent or solvent mixture serving as a hydrotrope or co-emulsifier

0 bis 45 Gew.-% eines Phosphorsäureester-Tensides, wie z.B. Diphasol® 3873 (CIBA-GEIGY), Tensid 508 (CIBA-GEIGY), Zerostat® AN oder AT (CIBA-GEIGY), Tinovetin® JU (CIBA-GEIGY), Sopro-phor® FL (Rhône-Poulenc) 0 to 45% by weight of a phosphoric acid ester surfactant, e.g. Diphasol® 3873 (CIBA-GEIGY), surfactant 508 (CIBA-GEIGY), Zerostat® AN or AT (CIBA-GEIGY), Tinovetin® JU (CIBA-GEIGY), Sopro-phor® FL (Rhône-Poulenc)

5 bis 90 Gew.-% Invadin JFC 800% (CIBA-GEIGY). 5 to 90% by weight Invadin JFC 800% (CIBA-GEIGY).

Invadin® JFC 800% (CIBA-GEIGY) ist ein pharmaverträglicher Wert. Octylphenylpolyoxyäthylenäther mit 9 bis 10 Oxyäthylengruppen. Invadin® JFC 800% (CIBA-GEIGY) is a pharmaceutically acceptable value. Octylphenyl polyoxyethylene ether with 9 to 10 oxyethylene groups.

20 20th

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

CH 685 325 A5 CH 685 325 A5

Diphasol® 3873 (CIBA-GEIGY), bzw. das identische Sermul® EA 188 (SERVO) ist ein Mischemulga-tor, bestehend aus je 50% der beiden Verbindungen mit den Formeln: Diphasol® 3873 (CIBA-GEIGY), or the identical Sermul® EA 188 (SERVO) is a mixing emulsifier, each consisting of 50% of the two compounds with the formulas:

c9H19 c9H19

>/ v > / v

(—ch2-ch2-0 ^-p—och3 oh c9h19 (—Ch2-ch2-0 ^ -p — och3 oh c9h19

<J v o II <J v o II

(-ch2-ch20 frj-p—och3 och3 (-ch2-ch20 frj-p — och3 och3

DIPHASOL® 3873 (CIBA-GEIGY) DIPHASOL® 3873 (CIBA-GEIGY)

Tensid 508 (CIBA-GEIGY) ist ein Emulgator der Formel: Surfactant 508 (CIBA-GEIGY) is an emulsifier of the formula:

(—ch2— ch2—0 )2—p (—Ch2— ch2-0) 2 — p

-och, -och,

och, oh,

(Tensid 508, CIBA-GEIGY); (Surfactant 508, CIBA-GEIGY);

Tinovetin® JU (CIBA-GEIGY), ist ein Hydroxybiphenyl-10-Äthoxy-Phosphorsäureester; Zerostat® AT (CIBA-GEIGY) ist ein Butyl-mono-4-Äthoxy-Phosphorsäureester; Zerostat® AN (CIBA-GEIGY) ist ein Emulgator der Formel: Tinovetin® JU (CIBA-GEIGY), is a hydroxybiphenyl-10-ethoxy phosphoric acid ester; Zerostat® AT (CIBA-GEIGY) is a butyl mono-4-ethoxy-phosphoric acid ester; Zerostat® AN (CIBA-GEIGY) is an emulsifier of the formula:

I I.

ch3-( ch2 )3-<j:h-ch2-0 (~ch2—ch2—o )5-p och3 ch3- (ch2) 3- <j: h-ch2-0 (~ ch2-ch2-o) 5-p och3

c2h5 c2h5

och, oh,

(Zerostat ® AN , CIBA-GEIGY) (Zerostat ® AN, CIBA-GEIGY)

Soprophor® FL (Rhône-Poulenc) ist ein Tristyrylphenol-polyoxyäthylen 18-phosphorsäureester der Formel: Soprophor® FL (Rhône-Poulenc) is a tristyrylphenol polyoxyethylene 18-phosphoric acid ester of the formula:

21 21

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

CH 685 325 A5 CH 685 325 A5

O O

II II

(—CH2—CH2—O )18 P OCHg oh h-ch3 (-CH2-CH2-O) 18 P OCHg oh h-ch3

SOPROHPOR FL (Rhône-Poulenc) SOPROHPOR FL (Rhône-Poulenc)

b) 0,5 bis 10 Gew.-% eines oder verschiedener Carotine der Formeln (I) bis (XIX) b) 0.5 to 10% by weight of one or different carotenes of the formulas (I) to (XIX)

1 bis 40 Gew.-% eines als Hydrotrop, bzw. Co-Emulgator dienenden, pharmazeutisch verträglichen Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches 1 to 40% by weight of a pharmaceutically acceptable solvent or solvent mixture serving as a hydrotrope or co-emulsifier

0 bis 90 Gew.-% einer Betainverbindung, d.h. eines amphoteren, salz- und wasserfreien Imidazolderi-vates der Formel worin Me[+] für Wasserstoff, Alkali- und Erdalkaliatome und Rx für Cr bis C32-Alkyl oder C2- bis C32-Alkenylgruppen stehen, wobei als Beispiel das Amphonyl® CAA (Oranienburger Chemikalien A.G.), ein Imidazolderivat auf Basis von Cocosfettsäure genannt sei. 0 to 90% by weight of a betaine compound, i.e. an amphoteric, salt and water-free imidazole derivative of the formula in which Me [+] stands for hydrogen, alkali and alkaline earth atoms and Rx for Cr to C32-alkyl or C2 to C32-alkenyl groups, the Amphonyl® CAA (Oranienburger Chemicals AG), an imidazole derivative based on coconut fatty acid.

c) 0,5 bis 2 Gew.-% eines oder mehrerer Carotine der Formeln (I) bis (XIX) c) 0.5 to 2% by weight of one or more carotenes of the formulas (I) to (XIX)

0 bis 20 Gew.-% eines biotensiden Esters der Formel (XX) und/oder einer Vitamin-E-Verbindung, deren Hydroxylgruppe mit einer Cr bis C32-Alkyl- oder einer C2- bis C32-Alkenyl-, bzw. Alkapolyengruppe verestert ist 0 to 20% by weight of a biosurfactant ester of the formula (XX) and / or a vitamin E compound whose hydroxyl group is esterified with a Cr to C32-alkyl or a C2 to C32-alkenyl or alkapolyene group

0 bis 45 Gew.-% eines Phosphorsäureester-Tensides, wie insbesondere Diphasol® 3873 oder Sopro-phor® FL oder einer Betainverbindung wie Amphonyl® CAA 5 bis 90 Gew.-% Invadin® JFC 800% 0 to 45% by weight of a phosphoric acid ester surfactant, such as in particular Diphasol® 3873 or Sopro-phor® FL or a betaine compound such as Amphonyl® CAA 5 to 90% by weight Invadin® JFC 800%

d) 0,5 bis 2 Gew.-% eines Carotins der Formeln (XVI), (XVII) oder (XIX) d) 0.5 to 2% by weight of a carotene of the formulas (XVI), (XVII) or (XIX)

0 bis 10 Gew.-% Cholecalciferyl-10-Undecenoat, Ergocalciferyl-10-undecenoat, Ergosteryl-10-undece-noat oder DL-a-Tocopheryl-10-undecenoat 0 to 10% by weight of cholecalciferyl-10 undecenoate, ergocalciferyl-10-undecenoate, ergosteryl-10-undece-noat or DL-a-tocopheryl-10-undecenoate

5 bis 20 Gew.-% Isopropylmyristat, Citronellyl-10-Undecenoat, Phytyl-10-undecenoat oder Farnesyl-palmitat 5 to 20% by weight of isopropyl myristate, citronellyl 10 undecenoate, phytyl 10 undecenoate or farnesyl palmitate

0 bis 45 Gew.-% Diphasol® 3873 oder Soprophor® FL oder Amphonylt® CAA 5 bis 90 Gew.-% Invadin® JFC 800% 0 to 45% by weight Diphasol® 3873 or Soprophor® FL or Amphonylt® CAA 5 to 90% by weight Invadin® JFC 800%

ch2 ch2 oh ch2 ch2 oh

22 22

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

CH 685 325 A5 CH 685 325 A5

e) 2 Gew.-% ß-Carotin oder Lycopin e) 2 wt .-% ß-carotene or lycopene

3 Gew.-% ß-Oestradiol, ß-Oestradiol-3,17-di-all trans-retinat, ß-Oestradiol-3-benzoat-17-retinat oder DL-a-Tocopheryl-all trans-retinat 5 Gew.-% einer Vitamin-E-Verbindung, bzw. ihres Esters 20 Gew.-% C 11:1-Citronellylester oder Fumarsäure-di-Phytylester 35 Gew.-% Invadin JFC 800% 3% by weight ß-oestradiol, ß-oestradiol-3,17-di-all trans-retinate, ß-oestradiol-3-benzoate-17-retinate or DL-a-tocopheryl-all trans-retinate 5% by weight % of a vitamin E compound or its ester 20% by weight of C 11: 1 citronellylester or fumaric acid di-phytylester 35% by weight of Invadin JFC 800%

35 Gew.-% Soprophor FL 35% by weight Soprophor FL

f) 10 Gew.-% ß-Carotin oder Lycopin f) 10% by weight of β-carotene or lycopene

10 Gew.-% einer Vitamin-E-Verbindung, bzw. eines ihrer Ester 10 Gew.-% C 12:0-Phytylester 35 Gew.-% Invadin JFC 800% 10% by weight of a vitamin E compound or one of its esters 10% by weight of C 12: 0 phytylester 35% by weight of Invadin JFC 800%

35 Gew.-% Soprophor FL 35% by weight Soprophor FL

BEISPIEL für die pharmazeutische Herstellung eines Systempräparates mit erfindungsgemässen Konzentraten in der Form von «multiple units». EXAMPLE for the pharmaceutical production of a system preparation with concentrates according to the invention in the form of “multiple units”.

a) Granulierung a) Granulation

Granulieren/formen im Schnellmixer oder im Rotationsbett unter Zusatz von 110 g Ethanol, brechen, sieben 18 bis 42 mesh, trocknen 24 h bei 40°C. Granulate / shape in a high-speed mixer or in a rotary bed with the addition of 110 g ethanol, break, seven 18 to 42 mesh, dry for 24 h at 40 ° C.

b) MSR- und RETARD-Ausrüstung im Rotationsbett mit AQOAT® AS-HG (Shin-Etsu Chemical) und Talk c) Zusammensetzung fertiges Granulat/bzw. Micropellets b) MSR and RETARD equipment in a rotary bed with AQOAT® AS-HG (Shin-Etsu Chemical) and talc. c) Composition of finished granules / or. Micropellets

N.B.: MSR = Magensaft-Resistenz. Die Pellets/Granulate gemäss a) können auch ohne Befilmung unmittelbar in Kapseln abgefüllt werden, welche aus AQOAT® (HPMC-AS-M oder HPMC-AS-N) hergestellt sind, mit Aceton/Ethanol 1:1 verschlossen werden und so die Funktionen der MSR und der verzögerten Abgabe (Retard) angemessen steuern. N.B .: MSR = gastric juice resistance. The pellets / granules according to a) can also be filled directly into capsules, which are made from AQOAT® (HPMC-AS-M or HPMC-AS-N), and sealed with acetone / ethanol 1: 1 without filming and thus the functions adequately control the MSR and the delayed release (retard).

Metolose® 90 SH-4000 (Shin-Etsu Chemical) Avicel® PH-101 Metolose® 90 SH-4000 (Shin-Etsu Chemical) Avicel® PH-101

Erfindungsgemässes KONZENTRAT Aerosil® 200 E CONCENTRATE Aerosil® 200 E according to the invention

90.0 g 80.3 g 139.4 g 80.3 g 390.0 g 90.0 g 80.3 g 139.4 g 80.3 g 390.0 g

Kernmaterial Core material

Erfindungsgemässes KONZENTRAT CONCENTRATE according to the invention

MSR-Beschichtung MSR coating

Z Z.

44% 25% 31% 100% 44% 25% 31% 100%

23 23

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

CH 685 325 A5 CH 685 325 A5

Biologische Prüfungen Biological tests

VITALITÄTSTEST VITALITY TEST

mit humanen Tumorzell-Linien with human tumor cell lines

A A

HL 60 promyelytische LEUKÄMIE Proliferationstest (Tritium) 1 nCi/well H+ 2 x 104 Zellen pro well Inkubation: 48 h HL 60 promyelytic leukemia proliferation test (tritium) 1 nCi / well H + 2 x 104 cells per well incubation: 48 h

W.S./HYDROTROP PRÄPARAT W.S./HYDROTROP PREPARATION

KONZENTRATION 10 ppm Konz. CONCENTRATION 10 ppm conc.

KONZENTRATION 100 ppm Konz. CONCENTRATION 100 ppm conc.

A 5/5% A 5/5%

14.7% 14.7%

1.2% 1.2%

B 5/10% B 5/10%

12.1% 12.1%

0.87% 0.87%

C 10/10% C 10/10%

5.5% 5.5%

1.9% 1.9%

D 5/5% D 5/5%

5.7% 5.7%

1.18% 1.18%

Proben durchgeführt von Dottoressa Anna GUARINI, Clinica medica, Università degli Studi di Torino, 24.-27.1.1994. Kontrollen: 155 421 cpm. Rehearsals conducted by Dottoressa Anna GUARINI, Clinica medica, Università degli Studi di Torino, January 24-27, 1994. Controls: 155 421 cpm.

VITALITÄTSTEST VITALITY TEST

mit humanen Tumorzell-Linien with human tumor cell lines

B B

K 562 Chron. LEUKÄMIE (Crisi biastica) K 562 Chron. LEUKÄMIE (Crisi biastica)

Proliferationstest (Tritium): 1 p-Ci/well H+ Proliferation test (tritium): 1 p-Ci / well H +

2 x 104 Zellen pro well Inkubation: 48 h 2 x 104 cells per well incubation: 48 h

W.S./HYDROTROP PRÄPARAT KONZENTRATION KONZENTRATION W.S./HYDROTROP PREPARATION CONCENTRATION CONCENTRATION

10 ppm Konz. 100 ppm Konz. 10 ppm conc. 100 ppm conc.

A 5/5% A 5/5%

24,2% 24.2%

0,63% 0.63%

B 5/10% B 5/10%

23,7% 23.7%

0,54% 0.54%

C 10/10% C 10/10%

17,0% 17.0%

0,54% 0.54%

D 5/5% D 5/5%

15,09% 15.09%

1,82% 1.82%

Proben durchgeführt von Dottoressa Anna GUARINI, Clinica medica, Universita degli Studi di Torino, 24. - 27.1.1994. Kontrollen: 501 937 cpm. Rehearsals conducted by Dottoressa Anna GUARINI, Clinica medica, Universita degli Studi di Torino, January 24-27, 1994. Controls: 501,937 cpm.

VITALITÄTSTEST VITALITY TEST

mit humanen Tumorzell-Linien with human tumor cell lines

C C.

ADK humanes pulmonares Carcinom Proliferationstest (Tritium) 1 )iCi/well H+ ADK human pulmonary carcinoma proliferation test (tritium) 1) iCi / well H +

2 x 104 Zellen pro well Inkubation: 48 h 2 x 104 cells per well incubation: 48 h

W.S./HYDROTROP PRÄPARAT W.S./HYDROTROP PREPARATION

KONZENTRATION 10 ppm Konz. CONCENTRATION 10 ppm conc.

KONZENTRATION 100 ppm Konz. CONCENTRATION 100 ppm conc.

A 5/5% A 5/5%

36,6% 36.6%

5,2% 5.2%

B 5/10% B 5/10%

24,1% 24.1%

4,0% 4.0%

C 10/10% C 10/10%

13,8% 13.8%

4,3% 4.3%

D 5/5% D 5/5%

11,7% 11.7%

6,7% 6.7%

Proben durchgeführt von Dottoressa Anna GUARINI, Clinica medica, Università degli Studi di Torino, 14.-17.2.1994. Kontrollen: 57 816 cpm. Rehearsals conducted by Dottoressa Anna GUARINI, Clinica medica, Università degli Studi di Torino, February 14-17, 1994. Controls: 57 816 cpm.

24 24th

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

CH 685 325 A5 CH 685 325 A5

Zusammensetzung der Konzentrate: Composition of the concentrates:

Präparat A Preparation A

5 Gew.-% ß-Carotin 5% by weight of β-carotene

5 Gew.-% DL-a-Tocopherol 5% by weight DL-a-tocopherol

Präparat B Preparation B

5 Gew.-% ß-Carotin 5% by weight of β-carotene

10 Gew.-% DL-a-Tocopherol 10% by weight DL-a-tocopherol

Präparat C Preparation C

10 Gew.-% ß-Carotin 10% by weight of β-carotene

10 Gew.-% DL-a-Tocopherol 10% by weight DL-a-tocopherol

Präparat D Preparation D

5 Gew.-% C 11:1-8'-Apo-ß-Carotin-8'-ester 5% by weight C 11: 1-8'-apo-β-carotene-8'-ester

5 Gew.-% DL-a-Tocopherol 5% by weight DL-a-tocopherol

Als Hydrotrop für die innere Phase wurde eingesetzt: The following was used as the hydrotrope for the inner phase:

Präparat A: C 11:1-CITRONELLYLESTER, 20 Gew.-% Preparation A: C 11: 1-CITRONELLYLESTER, 20% by weight

Präparat B: Fumarsäure-di-Phytylester, 15 Gew.-% Preparation B: fumaric acid di-phytylester, 15% by weight

Präparat C: C 12:0-Phytyiester, 10 Gew.-% Preparation C: C 12: 0 phytyiester, 10% by weight

Präparat D: C 12:0-Phytylester, 20 Gew.-% Preparation D: C 12: 0-phytylester, 20% by weight

Tenside: Invadin JFC 800%/Soprophor FL 1:1 Surfactants: Invadin JFC 800% / Soprophor FL 1: 1

Zelltoxizität der MARIGENOL®-KONZENTRATE, geprüft an Py6-Zellen (Virus infizierte 3T3 Maus-Fibroblasten) Cell toxicity of MARIGENOL® CONCENTRATES, tested on Py6 cells (virus-infected 3T3 mouse fibroblasts)

SUBSTANZ SUBSTANCE

PRÄPARATE IM TEST PREPARATIONS IN THE TEST

EXPOSITION 48 h In Verdünnung wirksam bis zu 1 : EXPOSURE 48 h effective in dilution up to 1:

EXPOSITION 120 h In Verdünnung wirksam bis zu 1 : EXPOSURE 120 h Effective in dilution up to 1:

2% TAXOL 2% TAXOL

MIKROEMULSION 1:1000 AKTIVSUBST. MICROEMULSION 1: 1000 ACTIVE SUBST.

160 000 8 Mio. 160,000 8m

320 000 16 Mio. 320,000 16 million

2% TAXOL 2% TAXOL

ME 1:500 AKTIVSUBST. ME 1: 500 ACTIVE SUBST.

20 000 1 Mio. 20,000 1 million

320 000 16 Mio. 320,000 16 million

2% RETINSÄURE (Chlorid) 2% RETINIC ACID (chloride)

ME 1:1000 AKTIVSUBST. ME 1: 1000 ACTIVE SUBST.

40 000 2 Mio. 40,000 2 million

80 000 4 Mio. 80,000 4 million

5% ZEAXANTHIN-di-Undecenoat 5% ZEAXANTHIN di-undecenoate

ME 1:1000 AKTIVSUBST. ME 1: 1000 ACTIVE SUBST.

40 000 800 000 40,000 800,000

160 000 3,2 Mio. 160,000 3.2 million

5% PHYSALIEN 5% PHYSALIA

20 000 400 000 20,000 400,000

20 000 400 000 20,000 400,000

160 000 3,2 Mio. 160,000 3.2 million

5% C 11:1 - AZA-FRINYL ESTER 5% C 11: 1 - AZA-FRINYL ESTER

40 000 800 000 40,000 800,000

40 000 800 000 40,000 800,000

160 000 3,2 Mio. 160,000 3.2 million

SUBSTANZ SUBSTANCE

PRAPARATE IM TEST EXPOSITION 48 h EXPOSITION 120 h PREPARATIONS IN TEST EXPOSURE 48 h EXPOSITION 120 h

In Verdünnung In Verdünnung wirksam bis zu 1 : wirksam bis zu 1 : Diluted Effective up to 1: Effective up to 1:

5% 8-APO-CAROTINOL (Cao-ALKOHOL) 5% 8-APO-CAROTINOL (CaO-ALCOHOL)

5% 8-APO-CAROTIN-METHYL ESTER 5% 8-APO-CAROTINE-METHYL ESTER

5% C 11:1-8'-APO-CARORIN ESTER 5% C 11: 1-8'-APO-CARORIN ESTER

5% VITAMIN D3-UNDECENOAT 5% VITAMIN D3-UNDECENOAT

ME 1:500 AKTIVSUBST. 160 000 3,2 Mio. 1,28 Mio. 25,6 Mio. ME 1: 500 ACTIVE SUBST. 160,000 3.2 million 1.28 million 25.6 million

1:1000 AKTIVSUBST. 80 000 1,6 Mio. 320 000 6,4 Mio. 1: 1000 ACTIVE SUBST. 80,000 1.6 million 320,000 6.4 million

ME 1:1000 AKTIVSUBST. 40 000 800 000 320 000 6,4 Mio. ME 1: 1000 ACTIVE SUBST. 40,000 800,000 320,000 6.4 million

ME 1:500 AKTIVSUBST. 80 000 1,6 Mio. 320 000 6,4 Mio. ME 1: 500 ACTIVE SUBST. 80,000 1.6 million 320,000 6.4 million

Verdünnungen: Erste Zeile auf Konzentrat berechnet Zweite Zeile auf Aktivsubstanz-Gehalt berechnet Dilutions: First line calculated for concentrate Second line calculated for active substance content

N.B.: TAXOL-Reinsubstanz (isoliert aus Himalayan Yew) beigestellt von DABUR INDIA Ltd., Harsha Bhawan, Block «E», Connaught Place, New Delhi. 31. Mai 1994. N.B .: TAXOL pure substance (isolated from Himalayan Yew) provided by DABUR INDIA Ltd., Harsha Bhawan, block “E”, Connaught Place, New Delhi. May 31, 1994.

25 25th

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

CH 685 325 A5 CH 685 325 A5

Versuchswiederholung mit den gleichen MARIGENOL®-Konzentraten wie unter 2), aber mit verschiedenen Expositionszeiten. Py6-Zellen. Repeat experiment with the same MARIGENOL® concentrates as under 2), but with different exposure times. Py6 cells.

SUBSTANZ SUBSTANCE

PRÄPARATE IM TEST PREPARATIONS IN THE TEST

EXPOSITION 24 h In Verdünnung wirksam bis zu 1: EXPOSURE 24 h effective in dilution up to 1:

EXPOSITION 72 h In Verdünnung wirksam bis zu 1 : EXPOSURE 72 h Diluted up to 1:

2% TAXOL 2% TAXOL

MIKROEMULSION 1:1000 AKTIVSUBST. MICROEMULSION 1: 1000 ACTIVE SUBST.

40 000 2 Mio. 40,000 2 million

160 000 8 Mio. 160,000 8m

2% TAXOL 2% TAXOL

ME 1 ME 1

500 AKTIVSUBST. 500 ACTIVE SUBST.

80 000 4 Mio. 80,000 4 million

1 280 000 64 Mio. 1 280 000 64 million

2% RETINSÄURE (Chlorid) 2% RETINIC ACID (chloride)

ME 1 ME 1

1000 AKTIVSUBST. 1000 ACTIVE SUBSTANCES

40 000 2 Mio. 40,000 2 million

640 000 32 Mio. 640,000 32 million

5% ZEAXANTHI N-di-Undecenoat 5% ZEAXANTHI N-di-undecenoate

ME 1 ME 1

1000 AKTIVSUBST. 1000 ACTIVE SUBSTANCES

20 000 400 000 20,000 400,000

320 000 6,4 Mio. 320,000 6.4 million

MAT 5 5% PHYSALIEN MAT 5 5% PHYSALIA

ME 1 ME 1

500 AKTIVSUBST. 500 ACTIVE SUBST.

10 000 200 000 10,000 200,000

80 000 1,6 Mio. 80,000 1.6 million

5% C 11:1 - AZA-FRINYL ESTER 5% C 11: 1 - AZA-FRINYL ESTER

ME 1 ME 1

500 AKTIVSUBST. 500 ACTIVE SUBST.

20 000 400 000 20,000 400,000

640 000 12,8 Mio. 640,000 12.8 million

SUBSTANZ SUBSTANCE

PRÄPARATE IM TEST PREPARATIONS IN THE TEST

EXPOSITION 24 h In Verdünnung wirksam bis zu 1 : EXPOSURE 24 h effective in dilution up to 1:

EXPOSITION 72 h In Verdünnung wirksam bis zu 1 : EXPOSURE 72 h Diluted up to 1:

5% 8-APO-CAROTINOL (Cso-ALKOHOL) 5% 8-APO-CAROTINOL (Cso-ALCOHOL)

ME 1:500 AKTIVSUBST. ME 1: 500 ACTIVE SUBST.

20 000 400 0000 20,000 400,000

320 000 6,4 Mio. 320,000 6.4 million

5% 8'-APO-CAROTIN-METHYL ESTER 5% 8'-APO-CAROTINE-METHYL ESTER

ME1:1000 AKTIVSUBST. ME1: 1000 ACTIVE SUBST.

20 000 400 000 20,000 400,000

80 000 1,6 Mio. 80,000 1.6 million

5% C 11:1 -8-APO-CAROTIN ESTER 5% C 11: 1-8 APO CAROTINE ESTER

ME 1:1000 AKTIVSUBST. 20 000 400 000 ME 1: 1000 ACTIVE SUBST. 20,000 400,000

80 000 1,6 Mio. 80,000 1.6 million

5% VITAMIN D2-RETINAT 5% VITAMIN D2 RETINATE

ME 1:500 AKTIVSUBST. ME 1: 500 ACTIVE SUBST.

20 000 400 000 20,000 400,000

160 000 3,2 Mio. 160,000 3.2 million

5% VITAMIN D3-RETINAT 5% VITAMIN D3 RETINATE

ME 1:500 AKTIVSUBST. ME 1: 500 ACTIVE SUBST.

10 000 200 000 10,000 200,000

640 000 12,8 Mio. 640,000 12.8 million

5% VITAMIN Ds-UNDECENOAT 5% VITAMIN Ds-UNDECENOAT

ME 1:500 AKTIVSUBST. ME 1: 500 ACTIVE SUBST.

40 000 800 000 40,000 800,000

160 000 3,2 Mio. 160,000 3.2 million

Verdünnungen: Erste Zeile auf Konzentrat berechnet Zweite Zeile auf Aktivsubstanz-Gehalt berechnet Dilutions: First line calculated for concentrate Second line calculated for active substance content

N.B.: TAXOL-Reinsubstanz (isoliert aus Himalayan Yew) beigestellt von DABUR INDIA Ltd., Harsha Bhawan, Block «E», Connaught Place, New Delhi. 22. Juni 1994 N.B .: TAXOL pure substance (isolated from Himalayan Yew) provided by DABUR INDIA Ltd., Harsha Bhawan, block “E”, Connaught Place, New Delhi. June 22, 1994

Wirkung auf humane Tumorzell-Linien (in vitro) Effect on human tumor cell lines (in vitro)

VITALITÄTSTEST VITALITY TEST

mit humanen Tumorzell-Linien with human tumor cell lines

A A

HL 60 promyeloische LEUKÄMIE Proliferationstest (Tritium 1nCi/well H+) HL 60 promyeloid leukemia proliferation test (tritium 1nCi / well H +)

2 x 104 Zellen pro well cpm = 82 667 2 x 104 cells per well cpm = 82 667

PRÄPARAT PREPARATION

(2%-MARIGENOL®-KONZENTRAT) (2% MARIGENOL® CONCENTRATE)

10-4 10-4

2 ppm W.S. 2 ppm W.S.

10-3 10-3

20 ppm W.S. 20 ppm W.S.

C-30-ALKOHOL (APOCAROTIN) C-30 ALCOHOL (APOCAROTINE)

2,3 2.3

0,99 0.99

C 30-SÄURE (APOCAROTIN) C 30 ACID (APOCAROTINE)

1,7 1.7

0,75 0.75

C 11:1-8'-APOCAROTINYL-ESTER C 11: 1-8'-APOCAROTINYL ESTER

1,7 1.7

1,5 1.5

ZEAXANTHIN-di-10-UNDECENOAT ZEAXANTHIN-di-10-UNDECENOAT

3,5 3.5

1,2 1.2

ß-CAROTIN ß-CAROTINE

3,2 3.2

1,1 1.1

AUSWEIS: %-Vitalität nach 48 Stunden mit 2-% MARlGENOL®-KONZENTRATEN, als wässrige Ultramikroemulsion dem Medium einmalig beigegeben. Bei der Beurteilung beachte man die verhältnismässig kurze Expositionszeit von 48 h. Kontrollen: 82 667 cpm. IDENTIFICATION:% vitality after 48 hours with 2% MARlGENOL® CONCENTRATES, added once to the medium as an aqueous ultra-microemulsion. When assessing, consider the relatively short exposure time of 48 hours. Controls: 82,667 cpm.

Tests durchgeführt am 7.-10.6.1994 von Dottoressa Anna Guarini, Università degli Studi di Torino, Clinica medica. Tests carried out on June 7-10, 1994 by Dottoressa Anna Guarini, Università degli Studi di Torino, Clinica medica.

26 26

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

CH 685 325 A5 CH 685 325 A5

VITALITÄTSTEST VITALITY TEST

mit humanen Tumorzell-Linien with human tumor cell lines

B B

K 562 Chronische LEUKÄMIE (Leucemia mieloide cronica, crisi blastica) Proliferationstest (Tritium: 1 nCi/well H+) 2 x 104 Zellen pro Well cpm = 138 833 K 562 Chronic LEUKEMIA (Leucemia mieloid cronica, crisi blastica) proliferation test (tritium: 1 nCi / well H +) 2 x 104 cells per well cpm = 138 833

PRÄPARAT (2%-MARIGENOL®-KONZENTRAT) PREPARATION (2% MARIGENOL® CONCENTRATE)

10-4 10-4

10-3 10-3

2 ppm W.S. 2 ppm W.S.

20 cpm W.S. 20 cpm W.S.

C-30-ALKOHOL (APOCAROTIN) C-30 ALCOHOL (APOCAROTINE)

37,1 37.1

0,7 0.7

C 30-SÄURE (APOCAROTIN) C 30 ACID (APOCAROTINE)

18,6 18.6

0,5 0.5

C 11:1-8'-APOCAROTINYL-ESTER C 11: 1-8'-APOCAROTINYL ESTER

17,4 17.4

0,4 0.4

ZEAXANTHIN-di-UNDECENOAT ZEAXANTHIN-di-UNDECENOAT

38,6 38.6

1,0 1.0

ß-CAROTIN ß-CAROTINE

18,5 18.5

0,6 0.6

AUSWEIS: %-Vitalität nach 48 Stunden mit 2-% MARIGENOL®-KONZENTRATEN, als wässrige Ultramikroemulsion dem Medium einmalig beigegeben. Bei der Beurteilung beachte man die verhältnismässig kurze Expositionszeit von 48 h. Kontrollen: 138 833 cpm. IDENTIFICATION:% vitality after 48 hours with 2% MARIGENOL® CONCENTRATES, added once to the medium as an aqueous ultra-microemulsion. When assessing, consider the relatively short exposure time of 48 hours. Controls: 138 833 cpm.

Tests durchgeführt am 7-10.6.1994 von Dottoressa Anna Guarini, Università degli Studi di Torino, Clinica medica. Tests carried out on June 7-10, 1994 by Dottoressa Anna Guarini, Università degli Studi di Torino, Clinica medica.

ZELLTOXIZITÄT in-vitro auf Py6-Mausfibroblasten CELL TOXICITY in vitro on Py6 mouse fibroblasts

PRÄPARAT PREPARATION

KONZENTRAT wirksam bis 1: CONCENTRATE effective until 1:

WIRKSUBSTANZ wirksam bis 1: ACTIVE SUBSTANCE effective up to 1:

2% Lycopin 2% lycopene

256 000 256,000

12,8 Mio. 12.8 million

2% ß-CAROTIN 2% ß-CAROTINE

64 000 64,000

3,2 Mio. 3.2 million

1% 8--APOCAROTINOLEAT 1% 8 - APOCAROTINOLEAT

160 000 160,000

16 Mio. 16 million

2% 8'-APOCAROTIN-UNDECCENOAT 2% 8'-APOCAROTINE UNDECCENOAT

640 000 640,000

32 Mio. 32 million

1% 8-APOCAROTINLAURAT 1% 8-APOCAROTINE LAURATE

512 000 512,000

51,2 Mio. 51.2 million

1% 8-APOCAROTIN-STEARAT 1% 8-APOCAROTINE STEARATE

128 000 128,000

12,8 Mio. 12.8 million

1% AZAFRINYL-10-UNDECENOAT 1% AZAFRINYL-10-UNDECENOAT

256 000 256,000

25,6 Mio. 25.6 million

1 % ISOZEAXANTHIN-DI-10-UNDECENOAT 1% ISOZEAXANTHIN-DI-10-UNDECENOAT

256 000 256,000

25,6 Mio. 25.6 million

EXPOSITION: 72 h. EXPOSURE: 72 h.

27 27

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

CH 685 325 A5 CH 685 325 A5

WIRKUNG AUF HUMANE TUMORZELL-LINIEN (IN VITRO) EFFECT ON HUMAN TUMOR CELL LINES (IN VITRO)

VITALITÄTSTEST VITALITY TEST

mit humanen Tumorzell-Linien with human tumor cell lines

C C.

ADP-K ADP-K

(Pulmonares Adenocarcinom) (Pulmonary adenocarcinoma)

Proliferationstest (Tritium: 1 jLtCi/well H+) Proliferation test (tritium: 1 jLtCi / well H +)

2 x 104 Zellen pro Well cpm = 164 334 2 x 104 cells per well cpm = 164 334

PRÄPARAT PREPARATION

Verdünnung 10 Thinner 10

I-5 I-5

Verdünnung 10 Thinner 10

I-4 I-4

Verdünnung 10 Thinner 10

I-3 I-3

cpm cpm

% %

cpm cpm

% %

cpm cpm

% %

No. 200 No. 200

157 531 157 531

95.8 95.8

82 154 82 154

49.9 49.9

15 791 15 791

9.6 9.6

No. 201 No. 201

167 631 167 631

102.0 102.0

109 416 109 416

66.5 66.5

25 217 25 217

15.3 15.3

No. 202 No. 202

166 361 166 361

101.0 101.0

56 338 56 338

34.2 34.2

16 116 16 116

9.8 9.8

No. 203 No. 203

147 518 147 518

89.7 89.7

77 247 77 247

47.0 47.0

39 696 39 696

24.1 24.1

D D

HL 60 promyeloische LEUKÄMIE Proliferationstest (Tritium: I^Ci/well H+) 2 x 104 Zellen pro well cpm = 188 914 HL 60 promyeloid leukemia proliferation test (tritium: I ^ Ci / well H +) 2 x 104 cells per well cpm = 188 914

PRÄPARAT Verdünnung 10-5 Verdünnung 10~4 Verdünnung 10-3 PREPARATION dilution 10-5 dilution 10 ~ 4 dilution 10-3

cpm cpm

% %

cpm cpm

% %

cpm cpm

% %

No. 200 No. 200

183 783 183 783

98.8 98.8

5 174 5 174

2.7 2.7

913 913

0.48 0.48

No. 201 No. 201

177 834 177 834

94.1 94.1

101 640 101 640

53.8 53.8

8 759 8 759

4.6 4.6

No. 202 No. 202

169 290 169 290

89.6 89.6

57 746 57 746

30.5 30.5

15 894 15 894

8.4 8.4

No. 203 No. 203

174 054 174 054

92.1 92.1

123 259 123 259

65.2 65.2

70 660 70 660

37.4 37.4

E E

K 562 Chronische LEUKÄMIE (Leucemia mieloide cronica, crisi blastica) Proliferationstest (Tritium: 1|iCi/well H+) 2 x 104 Zellen pro Well cpm = 15 338 K 562 Chronic LEUKEMIA (Leucemia mieloid cronica, crisi blastica) proliferation test (tritium: 1 | iCi / well H +) 2 x 104 cells per well cpm = 15 338

PRÄPARAT Verdünnung 10~5 Verdünnung 10~4 Verdünnung 10~3 PREPARATION Thinner 10 ~ 5 Thinner 10 ~ 4 Thinner 10 ~ 3

cpm cpm

% %

cpm cpm

% %

cpm cpm

% %

No. 200 No. 200

12 546 12 546

81.7 81.7

4 251 4,251

27.7 27.7

1 148 1 148

7.4 7.4

No. 201 No. 201

13 153 13 153

85.7 85.7

8 741 8 741

56.9 56.9

3 837 3 837

25.0 25.0

No. 202 No. 202

13 112 13 112

85.4 85.4

5 975 5,975

38.9 38.9

5 125 5 125

33.4 33.4

No. 203 No. 203

14 772 14 772

96.3 96.3

13 388 13 388

87.2 87.2

8 876 8 876

57.8 57.8

AUSWEIS: %-Vitalität nach 48 Stunden mit 1-%, bzw. 2-% MARIGENOL®-KONZENTRATEN, als wässrige Ultramikroemulsion dem Medium einmalig beigegeben. Bei der Beurteilung beachte man die verhältnismässig kurze Expositionszeit von 48 h. Kontrollen: 138 833 cpm. ID:% vitality after 48 hours with 1% or 2% MARIGENOL® CONCENTRATES, added to the medium as an aqueous ultramicroemulsion. When assessing, consider the relatively short exposure time of 48 hours. Controls: 138 833 cpm.

Tests für die Konzentrate C-E durchgeführt am 14.-17. November 1994 von Dottoressa Anna Guarini, Università degli Studi di Torino, Clinica medica. Tests for concentrates C-E carried out on 14-17 November 1994 by Dottoressa Anna Guarini, Università degli Studi di Torino, Clinica medica.

28 28

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

CH 685 325 A5 CH 685 325 A5

Bezeichnung der Proben: Name of the samples:

No. 200: 2% LYCOPIN-Konzentrat No. 200: 2% LYCOPIN concentrate

No. 201: 2% ß-CAROTIN-Konzentrat No. 201: 2% ß-CAROTINE concentrate

No. 202: 1% C 18:0-C3o APOCAROTINYLESTER-Konzentrat No. 202: 1% C 18: 0-C3o APOCAROTINYLESTER concentrate

No. 203: 1% C 11:1-C3o APOCAROTINYLESTER-Konzentrat No. 203: 1% C 11: 1-C3o APOCAROTINYLESTER concentrate

Gleiche Zusammensetzung der Konzentrate wie bei Py6 Test, Seite 43. Same composition of concentrates as in Py6 test, page 43.

UNTERSUCHUNG DES BLUTBILDES BLOOD EXAMINATION

Auswirkung der MARIGENOL®-KONZENTRATE auf normale humane Lymphomonocyten Zellen: normale humane phagozytische weisse Blutzellen (Macrophagen); 2 x 105 Zellen pro well Stimulation der Kontrollen: 1% PHA (Phytohemagglutinin) Effect of MARIGENOL® CONCENTRATES on normal human lymphomonocyte cells: normal human phagocytic white blood cells (macrophages); 2 x 105 cells per well stimulation of controls: 1% PHA (phytohemagglutinin)

PRÄPARAT PREPARATION

VERDÜNNUNG DILUTION

TEST 1 TEST 1

TEST 2 TEST 2

TEST 3 TEST 3

KONTROLLEN PHA 1% CHECKS PHA 1%

(stimuliert) (stimulated)

cpm cpm cpm cpm cpm cpm

2682 2682

3386 3386

3386 3386

80 981 80 981

61 966 61 966

61 966 61 966

KONZENTRATE als wässrige CONCENTRATES as watery

10-1 10-1

1076 1076

3826 3826

3936 3936

MIKROEMULSIONEN MICROEMULSIONS

10-2 10-2

1396 1396

3726 3726

3845 3845

10-3 10-3

1431 1431

2141 2141

2939 2939

10-4 10-4

1386 1386

3221 3221

2752 2752

10-5 10-5

1656 1656

2888 2888

3093 3093

10-e 10-e

2536 2536

2105 2105

3046 3046

Test 1: 2%-Konzentrat enthaltend C 12:0-Cholesteryl Ester Test 2: 2%-Konzentrate enthaltend C 16:0-Ergosteryl Ester Test 1: 2% concentrate containing C 12: 0-cholesteryl ester Test 2: 2% concentrate containing C 16: 0-ergosteryl ester

Test 3: 2%-Konzentrate enthaltend C 5:0-CholecalciferyI Ester (Vitamin D3-iso-Valerat) Test 3: 2% concentrates containing C 5: 0-cholecalciferyI ester (vitamin D3-iso-valerate)

Tests durchgeführt von Dottoressa Anna GUARINI, Università di Torino, Clinica medica, 1-10 126 TORINO, 21. bis 24. März 1994. Tests conducted by Dottoressa Anna GUARINI, Università di Torino, Clinica medica, 1-10 126 TORINO, March 21-24, 1994.

29 29

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

CH 685 325 A5 CH 685 325 A5

TOXIZITÄT von MARIGENOL®-KONZENTRATEN an der BALB/c-Maus %-Verteilung der Blutbestandteile TOXICITY of MARIGENOL® CONCENTRATES on the BALB / c-mouse% distribution of blood components

Präparat preparation

L L

M M

N N

E E

B B

G 17 G 17

10-7 10-7

70 ± 6 70 ± 6

11 ± 3 11 ± 3

13 ±4 13 ± 4

6 ± 4 6 ± 4

0 0

10-s 10-s

77 ± 6 77 ± 6

6 ± 3 6 ± 3

11 ± 4 11 ± 4

5 ± 4 5 ± 4

1 ± 1 1 ± 1

10-3 10-3

69 ± 10 69 ± 10

7 ±5 7 ± 5

22 ± 8 22 ± 8

2 + 2 2 + 2

0 0

G 41 G 41

10-7 10-7

77 + 6 77 + 6

6 ± 3 6 ± 3

13 ± 5 13 ± 5

3 ± 3 3 ± 3

0 0

10-s 10-s

78 ±4 78 ± 4

10 ±2 10 ± 2

10 ±4 10 ± 4

1 + 1 1 + 1

1 + 1 1 + 1

10"3 10 "3

80 + 6 80 + 6

8 ±2 8 ± 2

10 + 6 10 + 6

12 ± 1 12 ± 1

0 0

G 44 G 44

10-7 10-7

74 ± 17 74 ± 17

10 ± 1 10 ± 1

20 ± 9 20 ± 9

1 ± 1 1 ± 1

0 0

10-s 10-s

74 + 6 74 + 6

9 ±4 9 ± 4

14 ±7 14 ± 7

4 ± 3 4 ± 3

0 0

10-3 10-3

76 ±5 76 ± 5

6 ±4 6 ± 4

16 ± 8 16 ± 8

2 ± 1 2 ± 1

0 0

G 55 G 55

10-7 10-7

78 ± 4 78 ± 4

10 ± 4 10 ± 4

10 ± 4 10 ± 4

2 + 1 2 + 1

0 0

10-5 10-5

69 ± 10 69 ± 10

11 ± 3 11 ± 3

18 ± 4 18 ± 4

1 ± 1 1 ± 1

0 0

10"3 10 "3

77 ± 5 77 ± 5

6 ±4 6 ± 4

14 + 2 14 + 2

2 + 1 2 + 1

1 + 1 1 + 1

KONTROLLEN CHECKS

76 ± 5 76 ± 5

8 ±2 8 ± 2

15 ±4 15 ± 4

1 ± 1 1 ± 1

0 0

(Physiologischer Puffer) (Physiological buffer)

G 17 2%-Konzentrat enthaltend C 5:0-CHOLESTERYL ESTER (Cholesteryl-iso-Valerat) G 41 2%-Konzentrat enthaltend C 11:1-ERGOSTERYL ESTER (Ergosteryl-10-Undecenoat) G 44 2%-Konzentrat enthaltend C 18:2-CHOLECALCIFERYL ESTER (C 18:2-D3; Vitamin-D3-Linoleat) G 55 2%-Konzentrat enthaltend C 4:1-CHOLECALCIFERYL ESTER (C 4:1-D3; Vitamin-D3-Crotonat) Verdünnungen: G 17 2% concentrate containing C 5: 0-CHOLESTERYL ESTER (cholesteryl iso-valerate) G 41 2% concentrate containing C 11: 1 ERGOSTERYL ESTER (ergosteryl 10-undecenoate) G 44 2% concentrate containing C 18: 2-CHOLECALCIFERYL ESTER (C 18: 2-D3; vitamin D3 linoleate) G 55 2% concentrate containing C 4: 1-CHOLECALCIFERYL ESTER (C 4: 1-D3; vitamin D3 crotonate) Dilutions:

10-7 = 0,1 ppm Konzentrat; 0,002 ppm Aktivsubstanz IO-5 =10 ppm Konzentrat; 0,200 ppm Aktivsubstanz 10-3 =1000 ppm Konzentrat; 20 000 ppm Aktivsubstanz 10-7 = 0.1 ppm concentrate; 0.002 ppm active substance IO-5 = 10 ppm concentrate; 0.200 ppm active substance 10-3 = 1000 ppm concentrate; 20,000 ppm active substance

Legende: Legend:

L = Lymphocyten M = Monocyten (Macrophagen) L = lymphocytes M = monocytes (macrophages)

N = Neutrophile Granulocyten E = Eosinophile Granulocyten B = Basophile Granulocyten N = neutrophilic granulocytes E = eosinophilic granulocytes B = basophilic granulocytes

Tests durchgeführt von: Prof. Dott. Guido FORNI, Dotta Stefania VAI, Università di Torino, Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche, Ospedale San Luigi Gonzaga, 1-10 043, ORBASSANO (TO), August/September 1993. Tests carried out by: Prof. Dott. Guido FORNI, Dotta Stefania VAI, Università di Torino, Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche, Ospedale San Luigi Gonzaga, 1-10 043, ORBASSANO (TO), August / September 1993.

Eingesetzt wurden normale 8-wöchige weibliche BALB/c nAncr (H-2d)-Mäuse; LIEFERANT: Charles River Laboratories, Calco (Italien). Während 4 Wochen wurden täglich zweimal 250 jxl einer wässrigen Mikroemulsion der angegebenen MARIGENOL®-KONZENTRATE uv. (Schwanzvene) injiziert, bzw. die gleiche Menge physiologischen Puffers für die Kontrollen. Färbung mit May Grünwald-Giemsa. Normal 8-week female BALB / c nAncr (H-2d) mice were used; SUPPLIER: Charles River Laboratories, Calco (Italy). 250 jxl of an aqueous microemulsion of the indicated MARIGENOL® CONCENTRATES etc. (tail vein) or the same amount of physiological buffer for the controls were injected twice daily for 4 weeks. Coloring with May Grünwald-Giemsa.

Dauer des Experimentes: 28 Tage Duration of the experiment: 28 days

Blutanalyse nach der letzten Injektion Blood analysis after the last injection

Anzahl der Versuchstiere: 13 Gruppen zu je 5 Tieren Number of experimental animals: 13 groups of 5 animals each

ERGEBNIS: Es traten keine signifikanten Unterschiede auf zwischen den Testgruppen und den Kontrollen. Die MARIGENOL®-KONZENTRATE weisen keinerlei Toxizität auf gegenüber der im Versuch eingesetzten Leucocyten-Population. Alle Versuchstiere waren und blieben während des ganzen Versuches gesund. RESULT: There were no significant differences between the test groups and the controls. The MARIGENOL® CONCENTRATES are not toxic to the leucocyte population used in the experiment. All test animals were and remained healthy throughout the test.

30 30th

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

CH 685 325 A5 CH 685 325 A5

AUSWEIS des PENETRATIONSVERMÖGENS der MARIGENOL®-KONZENTRATE an der PLASMAMEMBRAN von TUMORZELLEN IDENTIFICATION OF THE PENETRATIONAL ASSETS OF MARIGENOL® CONCENTRATES on the PLASMA MEMBRANE of TUMOR CELLS

Analytische Nachweise Analytical evidence

1) Identifikation von CAROTIN-ESTERN 1) Identification of CAROTINE ESTERS

Kapillarzonen-Elektrophorese mit einem Gerät von Beckman Instruments, bzw. von BIORAD. Bedingungen: DL-a-Tocopherol 50 mM; Puffer pH = 9,5 Na-tetra-Borat Run 15 kV, Messung bei 195 nm Der Wirksubstanz-Peak erscheint nach ca. 4 Minuten. Auflösung bis 0,5 ppm. Capillary zone electrophoresis with a device from Beckman Instruments or from BIORAD. Conditions: DL-a-tocopherol 50 mM; Buffer pH = 9.5 Na-tetra-Borat Run 15 kV, measurement at 195 nm The active substance peak appears after approx. 4 minutes. Resolution up to 0.5 ppm.

2) Identifikation der Konzentrat-Mizellen in der wässrigen Mikroemulsion/bzw. im Zellplasma der Tumorzellen. 2) Identification of the concentrate micelles in the aqueous microemulsion / or. in the cell plasma of the tumor cells.

Gleiche Methodik wie 1). Same methodology as 1).

Der charakteristische Peak für die Carotin-Ester erscheint nach ca. 8 Minuten; die Verzögerung gegenüber der reinen W.S.-Messung ist eine Folge der Ummantelung der inneren Phase der Konzentrate mit Tensiden. Sie gibt einen wichtigen Hinweis auf das Diffusionsverhalten der Ultramikroemulsion. 3) Nachweis der Membran-Penetration an der Tumorzelle The characteristic peak for the carotene esters appears after about 8 minutes; the delay compared to the pure W.S. measurement is due to the coating of the inner phase of the concentrates with surfactants. It gives an important indication of the diffusion behavior of the ultramicroemulsion. 3) Detection of membrane penetration on the tumor cell

Am Lichtmikroskop (wie auch am Elektronenmikroskop) lässt sich aufzeigen, dass wenige Stunden nach der Inkubation (Beispiel 3T3 Py6-Zellen der Maus; dünn ausgesät, mittlere Verdünnung der Wirkstoff-Konzentrate) sich ein Kranz von Vakuolen um den Zellkern herum ausbildet. On the light microscope (as well as on the electron microscope) it can be shown that a ring of vacuoles forms around the cell nucleus a few hours after the incubation (example 3T3 Py6 cells of the mouse; thinly sown, medium dilution of the active ingredient concentrates).

Claims (11)

Patentansprüche 1. Spontan dispergierbares Konzentrat, welches - wenn es mit Wasser oder 5%-Glucoselösung verdünnt wird - eine stabile Ultramikroemulsion ergibt und welches zur Bekämpfung von Tumoren, Psoriasis oder Ekzemen eingesetzt werden kann, dadurch gekennzeichnet, dass folgende Bestandteile zu einem System gefügt sind: 0,1 bis 10 Gew.-% einzelner Carotine der Formeln (I) bis (XIX) 31 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 CH 685 325 A5 (I) (ii) (III) (IV) (v) 32 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 CH 685 325 A5 HzOH 33 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 CH 685 325 A5 (XII) oh (XIII) (XIV) (XV) (XVI) 34 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 CH 685 325 A5 (XVII) (XVIII) O (XIX) 0 bis 10 Gew.-% einzelner oder mehrerer pharmazeutischer Wirkstoffe,1. Spontaneously dispersible concentrate, which - when diluted with water or 5% glucose solution - results in a stable ultramicroemulsion and which can be used to combat tumors, psoriasis or eczema, characterized in that the following components are added to a system : 0.1 to 10% by weight of individual carotenes of the formulas (I) to (XIX) 31 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 CH 685 325 A5 (I) (ii) (III) (IV ) (v) 32 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 CH 685 325 A5 HzOH 33 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 CH 685 325 A5 (XII) oh (XIII) (XIV) ( XV) (XVI) 34 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 CH 685 325 A5 (XVII) (XVIII) O (XIX) 0 to 10% by weight of one or more active pharmaceutical ingredients, 1 bis 40 Gew.-% eines als Hydrotrop, bzw. Co-Emulgator dienenden, pharmaverträglichen Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches,1 to 40% by weight of a pharmaceutically acceptable solvent or solvent mixture serving as a hydrotrope or co-emulsifier, 0,1 bis 90 Gew.-% eines pharmaverträglichen Tensides oder Tensidgemisches,0.1 to 90% by weight of a pharmaceutically acceptable surfactant or surfactant mixture, 0 bis 10 Gew.-% eines Vitamins oder Provitamins,0 to 10% by weight of a vitamin or provitamin, 0 bis 10 Gew.-% Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel.0 to 10% by weight of carriers and / or diluents. 2. Spontan dispergierbares Konzentrat, enthaltend schwer lösliche Carotine der Formeln (I) bis (XIX) gemäss Anspruch 1, zur Verwendung als Mittel zur Herstellung von Präparaten mit verbesserter Bioverfügbarkeit für die Behandlung von Tumoren, Ekzemen und Psoriasis.2. Spontaneously dispersible concentrate containing poorly soluble carotenes of the formulas (I) to (XIX) according to claim 1, for use as an agent for the preparation of preparations with improved bioavailability for the treatment of tumors, eczema and psoriasis. 3. Spontan dispergierbares Konzentrat gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass folgende Bestandteile zusammengefügt sind:3. Spontaneously dispersible concentrate according to claim 1, characterized in that the following components are combined: 0,5 bis 10 Gew.-% eines oder verschiedener Carotine der Formeln (I) bis (XIX),0.5 to 10% by weight of one or different carotenes of the formulas (I) to (XIX), 1 bis 40 Gew.-% eines als Hydrotrop, bzw. Co-Emulgator dienenden, pharmaverträglichen Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches,1 to 40% by weight of a pharmaceutically acceptable solvent or solvent mixture serving as a hydrotrope or co-emulsifier, 0 bis 45 Gew.-% eines Phosphorsäureester-Tensides,0 to 45% by weight of a phosphoric acid ester surfactant, 5 bis 90 Gew.-% eines hochkonzentrierten, wasserfreien, pharmaverträglichen Octylphenylpolyoxyä-thylenäthers mit 9 bis 10 Oxyäthylengruppen.5 to 90 wt .-% of a highly concentrated, anhydrous, pharmaceutically compatible octylphenyl polyoxyethylene ether with 9 to 10 oxyethylene groups. 4. Spontan dispergierbares Konzentrat gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass folgende Bestandteile zusammengefügt sind:4. Spontaneously dispersible concentrate according to claim 1, characterized in that the following components are combined: 0,5 bis 10 Gew.-% eines oder verschiedener Carotine der Formeln (I) bis (XIX),0.5 to 10% by weight of one or different carotenes of the formulas (I) to (XIX), 1 bis 40 Gew.-% eines als Hydrotrop, bzw. Co-Emulgator dienenden, pharmaverträglichen Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches,1 to 40% by weight of a pharmaceutically acceptable solvent or solvent mixture serving as a hydrotrope or co-emulsifier, 0 bis 45 Gew.-% eines Phosphorsäureester-Tensides,0 to 45% by weight of a phosphoric acid ester surfactant, 0 bis 90 Gew.-% einer Betainverbindung der Formel0 to 90% by weight of a betaine compound of the formula 3535 55 1010th 1515 2020th 2525th 3030th 3535 4040 4545 5050 5555 6060 CH 685 325 A5CH 685 325 A5 OHOH [-] I + ][-] I +] eoo Me worin Me[+] für Wasserstoff, Alkali- und Erdalkaliatome und Rx für Cr bis C32-Alkyl- oder C2- bis C32-Alkenylgruppen stehen.eoo Me where Me [+] stands for hydrogen, alkali and alkaline earth atoms and Rx for Cr to C32 alkyl or C2 to C32 alkenyl groups. 5. Spontan dispergierbares Konzentrat gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass folgende Bestandteile zusammengefügt sind:5. Spontaneously dispersible concentrate according to claim 3, characterized in that the following components are combined: 0,5 bis 2 Gew.-% eines oder verschiedener Carotine der Formeln (I) bis (XIX),0.5 to 2% by weight of one or different carotenes of the formulas (I) to (XIX), 5 bis 20 Gew.-% eines biotensiden Esters der Formel (XX),5 to 20% by weight of a biosurfactant ester of the formula (XX), R1 COO R2R1 COO R2 worin R1 Citronellyl, Geranyl, Farnesyl, Phytyl oder Isophytyl und R2 eine Cr bis C32-Akyl, bzw. C2- bis C32-Alkenyl- oder Alkapolyengruppe bedeuten,in which R1 is citronellyl, geranyl, farnesyl, phytyl or isophytyl and R2 is a Cr to C32-alkyl, or C2 to C32-alkenyl or alkapolyene group, 0 bis 45 Gew.-% eines Phosphorsäureester-Tensides,0 to 45% by weight of a phosphoric acid ester surfactant, 5 bis 90 Gew.-% eines hochkonzentrierten, wasserfreien, pharmaverträglichen Octylphenylpolyoxyäthy-lenäthers mit 9 bis 10 Oxyäthylengruppen.5 to 90 wt .-% of a highly concentrated, anhydrous, pharmaceutically compatible octylphenylpolyoxyethylene ether with 9 to 10 oxyethylene groups. 6. Spontan dispergierbares Konzentrat gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass folgende Bestandteile zusammengefügt sind:6. Spontaneously dispersible concentrate according to claim 3, characterized in that the following components are combined: 0,5 bis 2 Gew.-% eines Carotins der Formeln (XVI), (XVII) oder (XVIII),0.5 to 2% by weight of a carotene of the formulas (XVI), (XVII) or (XVIII), 0 bis 20 Gew.-% eines biotensiden Esters der Formel (XX) und/oder einer Vitamin-E-Verbindung, deren Hydroxylgruppe mit einer Cr bis C32-Alkyl- oder einer C2- bis C32-Alkenyl-, bzw. Alkapolyengruppe ver-estert ist,0 to 20% by weight of a biosurfactant ester of the formula (XX) and / or a vitamin E compound whose hydroxyl group is mixed with a Cr to C32-alkyl or a C2 to C32-alkenyl or alkapolyene group is esters 0 bis 45 Gew.-% eines Phosphorsäureester-Tensides,0 to 45% by weight of a phosphoric acid ester surfactant, 5 bis 90 Gew.-% eines hochkonzentrierten, wasserfreien, pharmaverträglichen Octylphenylpolyoxyäthy-lenäthers mit 9 bis 10 Oxyäthylengruppen.5 to 90 wt .-% of a highly concentrated, anhydrous, pharmaceutically compatible octylphenylpolyoxyethylene ether with 9 to 10 oxyethylene groups. 7. Spontan dispergierbares Konzentrat gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass folgende Bestandteile zusammengefügt sind:7. Spontaneously dispersible concentrate according to claim 6, characterized in that the following components are combined: 5 Gew.-% ß-Carotin und/oder ß-Oestradiol, ß-Oestradiol-3,17-di-alI trans-retinat, ß-Oestradiol-3-benzoat-17-retinat oder DL-a-Tocopheryl-all trans-retinat,5 wt .-% ß-carotene and / or ß-oestradiol, ß-oestradiol-3,17-di-alI trans-retinate, ß-oestradiol-3-benzoate-17-retinate or DL-a-tocopheryl-all trans retinate, 5 Gew.-% einer Vitamin-E-Verbindung, bzw. eines Tocopherylesters,5% by weight of a vitamin E compound or a tocopheryl ester, 20 Gew.-% C 11:1-Terpenester, Fumarsäure-di-Phytylester oder Azelainsäure-di -Phytylester, 35 Gew.-% wasserfreies Octylphenylpolyoxyäthylenäther-Tensid mit 9 bis 10 Oxyäthylengruppen, 35 Gew.-% Tristyrylphenolpolyoxyäthylen 1 8-phosphorsäureester-Tensid.20% by weight of C 11: 1 terpene ester, fumaric acid di-phytyl ester or azelaic acid di-phytyl ester, 35% by weight of anhydrous octylphenyl polyoxyethylene ether surfactant with 9 to 10 oxyethylene groups, 35% by weight of tristyrylphenol polyoxyethylene 18-phosphoric acid ester Surfactant. 8. Spontan dispergierbares Konzentrat gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass folgende Bestandteile zusammengefügt sind:8. Spontaneously dispersible concentrate according to claim 6, characterized in that the following components are combined: Gew.-% ß-Carotin,% By weight of β-carotene, 10 Gew.-% einer Vitamin-E-Verbindung, bzw. eines Tocopherylesters,10% by weight of a vitamin E compound or a tocopheryl ester, 10 Gew.-% C 12:0-Phytylester,10% by weight of C 12: 0 phytylester, 35 Gew.-% wasserfreies Octylphenylpolyoxyäthylenäther-Tensid mit 9 bis 10 Oxyäthylengruppen, 35 Gew.-% Tristyrylphenol-polyoxyäthylen 18-phosphorsäureester-Tensid.35% by weight anhydrous octylphenyl polyoxyethylene ether surfactant with 9 to 10 oxyethylene groups, 35% by weight tristyrylphenol polyoxyethylene 18-phosphoric acid ester surfactant. 9. Therapeutisches Systempräparat, welches 1 bis 95 Gew.-% des spontan dispergierbaren Konzentrates gemäss einem der Ansprüche 1 und 3 bis 8 und bis zu 10 Gew.-% eines pharmaverträglichen Zusatzstoffes, Lösungsmittels oder Stabilisators oder eines Gemisches davon enthält und welches in Dosis-Einheitsform als Micropellets, Granulat, Dragées, Suppositorien, Ampullen oder als Kapseln vorliegt.9. A therapeutic system preparation which contains 1 to 95% by weight of the spontaneously dispersible concentrate according to one of claims 1 and 3 to 8 and up to 10% by weight of a pharmaceutically acceptable additive, solvent or stabilizer or a mixture thereof and which in dose - Unit form is available as micropellets, granules, dragées, suppositories, ampoules or as capsules. 10. Therapeutisches Systempräparat gemäss Anspruch 9, welches 44 Teile Kernmaterial für die Gra-nulat-, bzw. Pellet-Bildung, 25 Teile eines erfindungsgemässen Konzentrates laut einem der Ansprüche10. Therapeutic system preparation according to claim 9, which contains 44 parts of core material for the granulate or pellet formation, 25 parts of a concentrate according to the invention according to one of the claims 1 und 3 bis 8 und 31 Teile magensaftresistente und retardierende Beschichtung mit Hydroxylpropyl-Me-thylcellulose-Acetat-Succinat enthält.Contains 1 and 3 to 8 and 31 parts gastro-resistant and retarding coating with hydroxylpropyl methyl cellulose acetate succinate. 11. Therapeutisches Systempräparat gemäss Anspruch 9, welches 64 Teile Kernmaterial für die Granulat-, bzw. Pelletbildung und 36 Teile eines erfindungskonformen Konzentrates laut einem der Ansprüche 1 und 3 bis 8 enthält und in Kapseln aus Hydroxylpropyl-Methylcellulose-Acetat-Succinat abgefüllt ist.11. Therapeutic system preparation according to claim 9, which contains 64 parts of core material for granulate or pellet formation and 36 parts of a concentrate according to the invention according to one of claims 1 and 3 to 8 and is filled into capsules made of hydroxylpropyl methyl cellulose acetate succinate. CH2 CHjCH2 CHj Rx—C [ + ]Rx — C [+] N ÇH2N ÇH2 N CH,N CH, H2—CH2H2-CH2 3636