CH681891A5

CH681891A5 -

Info

Publication number: CH681891A5
Application number: CH3159/91A
Authority: CH
Inventors: Carl Dr Eugster; Conrad Hans Prof Dr Eugster; Walter Dr Haldemann; Giorgio Prof Dr Rivara; Giuseppe Prof Dr Zina
Original assignee: Marigen Sa
Priority date: 1992-10-09
Filing date: 1992-10-09
Publication date: 1993-06-15
Also published as: GB2285805A; GB9400882D0; DE4319492A1

Description

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

CH 681 891 A5 CH 681 891 A5

Beschreibung description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue, antitumorale Ester von gesättigten und ungesättigten Dicar-bonsäuren mit Sterolen, Vitamin-D-, und Vitamin-E-Verbindungen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und zur Bildung von spontan dispergierbaren Konzentraten und von pharmazeutischen Präparaten mit diesen neuen Dicarbonsäureestern. Die neuen Dicarbonsäureester haben überraschenderweise eine sehr gute antitumorale Wirkung, insbesondere dann, wenn sie in spontan dispergierbare Konzentrate eingearbeitet worden sind. The present invention relates to new, anti-tumor esters of saturated and unsaturated dicarboxylic acids with sterols, vitamin D and vitamin E compounds, as well as processes for their preparation and for the formation of spontaneously dispersible concentrates and of pharmaceutical preparations with these new dicarboxylic acid esters . The new dicarboxylic acid esters surprisingly have a very good antitumor effect, especially when they have been incorporated into spontaneously dispersible concentrates.

Beschreibung der Erfindung Description of the invention

Die neuen Ester von gesättigten und ungesättigten Dicarbonsäuren mit Sterolen, Vitamin-D- und Vitamin-E-Verbindungen haben die allgemeinen Formeln (I) bis (VI): The new esters of saturated and unsaturated dicarboxylic acids with sterols, vitamin D and vitamin E compounds have the general formulas (I) to (VI):

rgooc—(ch2)— COOR3 rgooc— (ch2) - COOR3

n (I) n (I)

r3ooc (ch2)—-coor, r3ooc (ch2) —- coor,

n (h) n (h)

R3OOC c ===== ch coor3 R3OOC c ===== ch coor3

r2 r2

(III) (III)

r3ooc c ~ ch coori rz r3ooc c ~ ch coori rz

(IV) (IV)

9h3 ÇH3 9h3 ÇH3

r3 ooc coorg ch3 ch, r3 ooc coorg ch3 ch,

(v) (v)

R3OOC -/vvvvv<yv<y^/ R3OOC - / vvvvv <yv <y ^ /

coqr, coqr,

ch3 ch3 ch3 ch3

(vi) (vi)

wobei in den Formeln (I) und (II) n die Zahlen 1 bis 18, und in den Formeln (II) und (IV) Ri Cr bis C2o-AlkyI oder C2- bis C2o-Alkenyl, in den Formeln (III) und (IV) R2 Wasserstoff oder Methyl und R3 in allen sechs Formeln (I) bis (VI) eines der Radikale der Formeln (VII) bis (XXIV) und (XXX) bedeuten: where in the formulas (I) and (II) n the numbers 1 to 18, and in the formulas (II) and (IV) Ri Cr to C2o-AlkyI or C2- to C2o-alkenyl, in the formulas (III) and (IV) R2 is hydrogen or methyl and R3 in all six formulas (I) to (VI) is one of the radicals of the formulas (VII) to (XXIV) and (XXX):

2 2nd

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

CH 681 891 A5 CH 681 891 A5

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

CH 681 891 A5 CH 681 891 A5

/ /

te: te:

CH H CH H

oh3B4 oh3B4

(XIII) (XIII)

(XIV) (XIV)

ch ch. ch ch.

s / R, s / R,

h H

(XV) (XV)

(XVI) (XVI)

wobei in den Formeln (VII) bis (XVI) das Radikal R4 für eine Cr bis Cio-AIkyi- oder eine C2- bis C10-Alkenylgruppe steht, where in the formulas (VII) to (XVI) the radical R4 represents a Cr to Cio-Alkyi or a C2 to C10 alkenyl group,

(XVII) (XVII)

ch, ch, ch, ch,

^6 ^ 6

ch, ch,

<jïH3 <jïH3

(ch2 ch2 ch2-ch)—ch3 (ch2 ch2 ch2-ch) —ch3

(XXX) (XXX)

4 4th

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

CH 681 891 A5 CH 681 891 A5

(XVIII) (XVIII)

(XIX) (XIX)

(XX) (XX)

(XXI) (XXI)

(XXII) (XXII)

und wobei in den Formeln (XVII) und (XVIII) die Radikale Rs, R6 und R7 für Wasserstoff oder Methyl stehen, and in the formulas (XVII) and (XVIII) the radicals Rs, R6 and R7 are hydrogen or methyl,

ch, ch,

(XXIII) (XXIII)

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

CH 681 891 A5 CH 681 891 A5

CH, CH,

R„—f-CH CH C -CHi—fCH CH CH— Ci— CH= CH R "-f-CH CH C -CHi-fCH CH CH-Ci-CH = CH

m m m m

CH, CH,

(XXIV) (XXIV)

wobei in den Formeln (XXIII) und (XXIV) m die Zahlen 1, 2, 3,4 oder 5 meint und Rs für eines der Radikale der Formeln: where in the formulas (XXIII) and (XXIV) m means the numbers 1, 2, 3, 4 or 5 and Rs for one of the radicals of the formulas:

CH, CH,

ch, ch,

ch3 qi3 xch3 ch3 qi3 xch3

\r/y'0CH3 \ r / y'0CH3

ch3~s^ ch3 ~ s ^

ch, ch3 ch, ch3

ÇH3 ÇH3

CÄh ch, Cah,

ch, ch,

ch, .ch, ch, .ch,

oh ch, cooch, oh ch, cooch,

CH3 CH, CH3 CH,

steht. stands.

ch3 ch3

ch. ch.

ch, ch,

coo—ch coo-ch

3 oder ch3ch3 3 or ch3ch3

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

CH 681 891 A5 CH 681 891 A5

Die Alkyl- und Alkenylgruppen bei Ri und R4 können geradkettig oder verzweigt sein. Bei Ri haben die Alkylgruppen bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome. The alkyl and alkenyl groups at R 1 and R 4 can be straight-chain or branched. In R 1 the alkyl groups preferably have 1 to 4 carbon atoms.

Bei R4 in den Formeln (VII) bis (XVI) haben die Alkyl- und die Alkenylgruppen zumeist 8 bis 10 Kohlenstoffatome. Beispiele solcher Verbindungen sind u.a.: In R4 in formulas (VII) to (XVI), the alkyl and alkenyl groups mostly have 8 to 10 carbon atoms. Examples of such connections include:

1 1

ch, ch,

ch,—ch—ch2-ch2--ch ch, ch, —ch — ch2-ch2 - ch ch,

ch3-ch- ch3-ch-

-ch2-ch2--ch=c ch, -ch2-ch2 - ch = c ch,

ch, ch, ch, ch,

I " 1 " I "1"

I / I /

ch,—ch— ch2-ch—ch ch, —ch— ch2-ch — ch

\ \

CHo ch, CHo ch,

chg-ch—ch=ch—ch ch, chg-ch — ch = ch — ch ch,

ch v ch, ch v ch,

ch3 ch3 ch3 ch3

I / I /

ch,-çh—ch2-ch2-ch —ch ch, ch, -çh — ch2-ch2-ch —ch ch,

ch3-ch-(ch2)3 - ch3-ch- (ch2) 3 -

ch, ch,

/ /

-ch -ch

\ \

ch, ch,

/ /

ch3-ch—ch=ch—cho-ch ch, ch3-ch — ch = ch — cho-ch ch,

c2h5 ch, c2h5 ch,

ch3-ch- ch3-ch-

-ch=ch—ch—ch ch, -ch = ch — ch — ch ch,

ch, ch,

ch3-ch- ch3-ch-

chg CH3 chg chg CH3 chg

-ch=c ch—ch -ch = c ch — ch

\ \

ch, ch,

ch3-ch- ch3-ch-

ch ch, ch ch,

-ch2-ch2-ch—ch ch, -ch2-ch2-ch — ch ch,

7 7

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

CH 681 891 A5 CH 681 891 A5

6 6

Ç2H5 CHs CH3-CH—CH2-CH2-CH—CH Ç2H5 CHs CH3-CH-CH2-CH2-CH-CH

ch3 ch3

7 7

/ /

CH. CH.

ch3-ch—ch2-ch2-c c ch3-ch — ch2-ch2-c c

CHo-CH—CHc-CHc-CH —C CHo-CH-CHc-CHc-CH-C

\ \

w w

CH3 CH3

ch2 ch2

Die Verbindungen der Formeln (III) und (IV) liegen gemäss den Ausgangsprodukten Maleinsäure, bzw. Fumarsäure in ihrer eis- oder trans-Form vor. Die Radikale der Formeln (XXIX) und (XXX) können in verschiedenen stereoisomeren oder Drehformen vorhanden sein. The compounds of the formulas (III) and (IV) are in their ice or trans form, according to the starting products maleic acid or fumaric acid. The radicals of the formulas (XXIX) and (XXX) can be present in various stereoisomeric or rotational forms.

Unter Vitamin-D-Verbindungen sind folgende Verbindungen zu verstehen: Vitamin D compounds are understood to mean the following compounds:

Cholecalciferol: (5Z, 7E)-(3S)-9,10-seco-5,7,10 (19)-cholestatrien-3-ol Cholecalciferol: (5Z, 7E) - (3S) -9,10-seco-5,7,10 (19) -cholestatrien-3-ol

25-Hydroxycholecalciferol [Calcidiol]: (5Z, 7E)-(3S)-9,10-seco-5,7,10 (19)-cholestatrien-3,25-dioI 1 a-Dihydroxy-cholecalciferol [Calcitriol]: (5Z, 7E)-(1S, 3R)-9,10-seco-5,7,10 (19)-cholestatrien-1,3,25-triol 25-Hydroxycholecalciferol [Calcidiol]: (5Z, 7E) - (3S) -9,10-seco-5,7,10 (19) -cholestatrien-3,25-dioI 1 a-dihydroxy-cholecalciferol [Calcitriol]: ( 5Z, 7E) - (1S, 3R) -9,10-seco-5,7,10 (19) -cholestatrien-1,3,25-triol

Ergocalciferol [Calciol]: (5Z, 7E, 22E)-(3S)-9,10-seco-5,7,10(19),22-ergostatetraen-3-ol Tachysterol: (6E)-(3S)-9,10-seco-5, (10)-6,8-choIestatrien-3-ol Dihydrotachysterol: (5E, 7E)-(3S, 10S)-9,10-seco-5,7-cholestatrien-3-ol Unter Vitamin-E-Verbindungen sind alleTocol- und Tocotrienolverbindungen, wie z.B.: Ergocalciferol [Calciol]: (5Z, 7E, 22E) - (3S) -9,10-seco-5,7,10 (19), 22-ergostatetraen-3-ol tachysterol: (6E) - (3S) -9 , 10-seco-5, (10) -6,8-choIestatrien-3-ol dihydrotachysterol: (5E, 7E) - (3S, 10S) -9,10-seco-5,7-cholestatrien-3-ol sub Vitamin E compounds are all tocol and tocotrienol compounds, such as:

Tocol [2-Methyl-2(4,8,12-Trimethyltridecyl)chroman-6-ol] Tocol [2-methyl-2 (4,8,12-trimethyltridecyl) chroman-6-ol]

a-Tocopherol [5,7,8-Trimethyltoeol], a-tocopherol [5,7,8-trimethyltoeol],

welches in folgenden Konfigurationen vorliegen kann: 12,12,12-a-Tocopherol 2-epi-a-T ocopherol 2-ambo-a-Tocopherol all-rac-a-T ocopherol which can be in the following configurations: 12, 12, 12-a-tocopherol 2-epi-a-tocopherol 2-ambo-a-tocopherol all-rac-a-tocopherol

4-ambo-8-ambo-a-Tocopherol ß-Tocopherol [5,8-DimethyItocol] 4-ambo-8-ambo-a-tocopherol ß-tocopherol [5,8-DimethyItocol]

■y-Tocopherol [7,8-DimethyltocoI] Y-tocopherol [7,8-dimethyltocoI]

5-Tocopherol [8-Methyltocol] 5-tocopherol [8-methyltocol]

Tocotrienol [2-Methyl-2-(4,8,12-Trimethyldeca-3,7,11-(trianyl)chroman-6-ol] Tocotrienol [2-methyl-2- (4,8,12-trimethyldeca-3,7,11- (trianyl) chroman-6-ol]

pi-oder p2-Tocopherol [5,7,8-Trimethyltocotrienol] und e-Tocopherol [5,8-Dimethyltocotrienol odere-Tocotrienol] begriffen. pi-or p2-tocopherol [5,7,8-trimethyltocotrienol] and e-tocopherol [5,8-dimethyltocotrienol or -tocotrienol].

Das wichtigste Radikal der Formel (XXIII) ist bestimmt durch die Formel (XXV): The most important radical of the formula (XXIII) is determined by the formula (XXV):

Das wichtigste Radikal der Formel (XXV) liegt in verschiedenen stereoisomeren Formen, so z.B. als all trans, 9-cis oder als 13-cis Form vor. The most important radical of formula (XXV) is in various stereoisomeric forms, e.g. as all trans, 9-cis or as 13-cis form.

ch3 ch3

(XXV) (XXV)

8 8th

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

CH 681 891 A5 CH 681 891 A5

Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formeln (I) bis (VI), worin n die Zahlen 1 bis 8 meint, Ri für Methyl oder Äthyl steht, R2 Wasserstoff darstellt und R3 eines der Radikale der Formeln (XXV) bis (XXX) wiedergibt: Of particular importance are compounds of the formulas (I) to (VI), in which n denotes the numbers 1 to 8, Ri represents methyl or ethyl, R2 represents hydrogen and R3 represents one of the radicals of the formulas (XXV) to (XXX):

(XXV) (XXV)

9 9

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

CH 681 891 A5 CH 681 891 A5

(XXVI) (XXVI)

(XXVII) (XXVII)

(XXVIII) (XXVIII)

(XXIX) (XXIX)

10 10th

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

CH 681 891 A5 CH 681 891 A5

ch. ch.

<jîh3 <jîh3

( ch2 ch2—ch2—ch)3—ch3 (ch2 ch2-ch2-ch) 3-ch3

ch3 ch3

(XXX) (XXX)

Beispiele von erfindungsgemässen, neuen Doppelestern der Formeln (I) bis (VI) sind u.a.: Examples of novel double esters of the formulas (I) to (VI) according to the invention include:

Malonsäure-bis-Stigmasterylester Malonic acid bis-stigmasteryl ester

Bernsteinsäure-bis-Stigmasterylester Succinic acid bis-stigmasteryl ester

Glutarsäure-bis-Stigmasterylester Glutaric acid bis-stigmasteryl ester

Adipinsäure-bis-Stigmasterylester Adipic acid bis-stigmasteryl ester

Pimelinsäure-bis-Stigmasterylester Pimelic acid bis-stigmasteryl ester

Suberinsäure-bis-Stigmasterylester Suberic acid bis-stigmasteryl ester

Azelainsäure-bis-Stigmasterylester Azelaic acid bis-stigmasteryl ester

Sebacinsäure-bis-Stigmasterylester Sebacic acid bis-stigmasteryl ester

Azelainsäure-bis-ß-Sitosterylester Azelaic acid bis-ß-sitosteryl ester

Sebacinsäure-bis-ß-Sitosterylester Sebacic acid bis-ß-sitosteryl ester

Azelainsäure-bis-Ergosterylester Azelaic acid bis-ergosterylester

Sebaci nsäu re-bis-Ergostery lester Sebaci nsäu re-bis-Ergostery lester

Azelainsäure-bis-Cholesterylester Azelaic acid bis-cholesteryl ester

Sebacinsäure-bis-Cholesterylester Bis-cholesteryl sebacic acid

Maleinsäure-bis-Stigmasterylester Maleic acid bis-stigmasteryl ester

Fumarsäure-bis-Stigmasterylester Fumaric acid bis-stigmasteryl ester

Maleinsäure-bis-ß-Sitosterylester Maleic acid bis-ß-sitosteryl ester

Fumarsäure-bis-ß-Sitosterylester Fumaric acid-to-β-sitosterylesters

Maleinsäure-bis-Ergosterylester Maleic acid bis ergosteryl ester

Fumarsäure-bis-Ergosterylester Fumaric acid-to-ergosterylester

Maleinsäure-bis-Cholesterylester Maleic acid bis-cholesteryl ester

Fumarsäure-bis-Cholesterylester Fumaric acid bis-cholesteryl ester

Azelainsäure-Calciferyl-diester Azelaic acid calciferyl diester

Sebacinsäure-Calciferyl-diester Sebacic acid calciferyl diester

Azelainsäure-Cholecalciferyl-diester Azelaic acid cholecalciferyl diester

Sebacinsäure-Cholecalciferyl-diester Sebacic acid cholecalciferyl diester

Azelainsäure-DL-a-Tocopheryl-diester Azelaic acid DL-a-tocopheryl diester

Sebacinsäure-DL-a-Tocopheryl-diester Sebacic acid DL-a-tocopheryl diester

Glutarsäure-äthyl-Calciferylester Glutaric acid ethyl calciferyl ester

Glutarsäure-Calciferyl-methylester Glutaric acid calciferyl methyl ester

Fumarsäure-äthyl-Calciferylester Fumaric acid ethyl calciferyl ester

Fumarsäure-Calciferyl-methylester Fumaric acid calciferyl methyl ester

Azelainsäure-äthyl-Calciferylester Azelaic acid ethyl calciferyl ester

Azelainsäure-Calciferyl-methylester Aziferic acid calciferyl methyl ester

Azelainsäure-äthyl-Cholecalciferylester Azelaic acid ethyl cholecalciferylester

Azelainsäure-Cholecalciferyl-methylester Cholecalciferyl methyl azelaate

Sebacinsäure-äthyl-Calciferylester Sebacic acid ethyl calciferyl ester

Sebacinsäure-Calciferyl-methylester Calciferyl methyl sebacate

Sebacinsäure-äthyl-Cholecalciferylester Sebacic acid ethyl cholecalciferylester

Sebacinsäure-Choleclaciferyl-methylester Choleclaciferyl methyl sebacate

HERSTELLUNG MANUFACTURING

Die Verbindungen der Formeln (I), (III), (V) und (VI) lassen sich allgemein nach folgenden, an sich bekannten Verfahren herstellen: The compounds of the formulas (I), (III), (V) and (VI) can generally be prepared by the following, known processes:

11 11

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

(XXXI) (XXXI)

(XXXII) (XXXII)

çh3 çh3 çh3 çh3

ch3 ch3 ch3 ch3

(XXXIII) (XXXIII)

çh3 çh3 hoocT:<::^::>^^^ çh3 çh3 hoocT: <:: ^ ::> ^^^

ch3 - ch3 ch3 - ch3

(XXXIV) (XXXIV)

worin n die Zahlen 1 bis 18 und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeuten, mit N.N'-Carbonyldiimidazol bei 25 bis 70°C unter Zusatz einer katalytischen Menge eines Alkoholates in einem indifferenten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol oder Chloroform, und anschliessender Alkoholyse der gebildeten Imidazolide mit einem erfindungsgemäss zu verwendenden Sterol, einer Vitamin-D- oder Vita-min-E-Verbindung. where n is the numbers 1 to 18 and R2 is hydrogen or methyl, with N.N'-carbonyldiimidazole at 25 to 70 ° C with the addition of a catalytic amount of an alcoholate in an inert solvent, such as e.g. Tetrahydrofuran, benzene, toluene or chloroform, and then alcoholysis of the imidazolides formed with a sterol to be used according to the invention, a vitamin D or vitamin E compound.

b) Bildung des Dichlorides, bzw. des Dibromides der Verbindungen der Formeln (XXXI) bis (XXXIV) mit einem Chlorierungsmittel, bzw. Bromierungsmittel wie z.B. Thionylchlorid, Oxalylchlorid oder Oxalyl-bromid, und anschliessender Reaktion der entstandenen Dichloride, bzw. Dibromide mit einem erfindungsgemäss zu verwendenden Sterol, einer Vitamin-D- oder Vitamin-E-Verbindung in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Toluol oder Tetrahydrofuran bei einer Reaktionstemperatur von 40 bis 80°C unter Zusatz eines Katalysators wie z.B. Dimethylformamid oder Pyridin. b) formation of the dichloride or the dibromide of the compounds of the formulas (XXXI) to (XXXIV) with a chlorinating agent or brominating agent such as e.g. Thionyl chloride, oxalyl chloride or oxalyl bromide, and subsequent reaction of the resulting dichlorides or dibromides with a sterol to be used according to the invention, a vitamin D or vitamin E compound in an inert solvent such as e.g. Toluene or tetrahydrofuran at a reaction temperature of 40 to 80 ° C with the addition of a catalyst such as e.g. Dimethylformamide or pyridine.

c) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln (II) und (IV). Umsetzung einer Verbindung der Formeln (XXXV) und (XXXVI): c) Process for the preparation of the compounds of formulas (II) and (IV). Implementation of a connection of the formulas (XXXV) and (XXXVI):

halogen oc fch2-}—coor, halogen oc fch2 -} - coor,

" (XXXV) "(XXXV)

halogen oc c=ch coor1 halogen oc c = ch coor1

(XXXVI) (XXXVI)

worin n die Zahlen 1 bis 18 darstellt, Ri für Alkyl oder Alkenyl steht und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, mit einem erfindungsgemäss zu verwendenden Sterol, einer Vitamin-D- oder Vitamin-E-Verbin-dung in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Toluol oder Tetrahydrofuran bei einer Reaktionstemperatur von 40 bis 80°C unter Zusatz eines Katalysators wie z.B. Dimethylformamid oder Pyridin. Die Verbindungen der Formeln (XXXV) und (XXXVI) werden auf bekannte Weise hergestellt, indem man zuerst das Dihalogenid der Formeln (XXX) und (XXXI) gemäss b) herstellt und anschliessend die gebildeten Di-halogenide mit einer halbstöchiometrischen Menge eines Alkyl- oder Alkenylalkohols in Gegenwart eines Katalysators wie z.B. Dimethylformamid oder Pyridin halbverestert und das Reaktionsprodukt entweder durch Destillation oder durch Chromatographie reinigt. wherein n represents the numbers 1 to 18, Ri represents alkyl or alkenyl and R2 represents hydrogen or methyl, with a sterol to be used according to the invention, a vitamin D or vitamin E compound in an inert solvent such as e.g. Toluene or tetrahydrofuran at a reaction temperature of 40 to 80 ° C with the addition of a catalyst such as e.g. Dimethylformamide or pyridine. The compounds of the formulas (XXXV) and (XXXVI) are prepared in a known manner by first preparing the dihalide of the formulas (XXX) and (XXXI) according to b) and then the di-halides formed with a semi-stoichiometric amount of an alkyl or Alkenyl alcohol in the presence of a catalyst such as Dimethylformamide or pyridine semi-esterified and the reaction product is purified either by distillation or by chromatography.

CH 681 891 A5 CH 681 891 A5

a) Umsetzung einer Verbindung der Formeln (XXXI) bis (XXXIV) a) implementation of a compound of the formulas (XXXI) to (XXXIV)

hooc—b ch2-}— cooh n hooc—c= ch cooh hooc — b ch2 -} - cooh n hooc — c = ch cooh

I I.

n2 n2

12 12th

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

CH 681 891 A5 CH 681 891 A5

Die neuen Dicarbonsäureester der Formeln (I) bis (VI) haben überraschenderweise eine ausgezeichnete antitumorale Wirkung. Sie sind besonders gut wirksam gegen Tumore der Haut, bzw. von Epithelgeweben, vor allem dann, wenn sie erfindungsgetreu in spontan dispergierbare Konzentrate eingearbeitet worden sind. The new dicarboxylic acid esters of the formulas (I) to (VI) surprisingly have an excellent antitumor effect. They are particularly effective against tumors of the skin or epithelial tissues, especially when they have been incorporated into spontaneously dispersible concentrates in accordance with the invention.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb auch spontan dispergierbare Konzentrate mit den neuen Dicarbonsäureestern der Formeln (I) bis (VI). Solche Konzentrate ergeben, mit Wasser versetzt, Mikroemulsionen von hervorragender Phasenstabilität und überaus deutlich erhöhtem Permeati-ons- und Spreitungsvermögen. Kontrollmessungen, durchgeführt am Institut für Polymere der E.T.H., Zürich, haben ergeben, dass die hydrodynamischen Radien für die sich bildenden Mizellen um 1-2,4 nm betragen. (Prof. Dr. Pier Luigi LUISI und Prof. Dr. Peter SCHURTENBERGER) The present invention therefore also relates to spontaneously dispersible concentrates with the new dicarboxylic acid esters of the formulas (I) to (VI). Such concentrates, when mixed with water, result in microemulsions with excellent phase stability and a significantly increased permeation and spreading capacity. Control measurements carried out at the Institute for Polymers at E.T.H., Zurich, have shown that the hydrodynamic radii for the micelles that form are around 1-2.4 nm. (Prof. Dr. Pier Luigi LUISI and Prof. Dr. Peter SCHURTENBERGER)

Die erfindungsgemäss spontan dispergierbaren Konzentrate enthalten: The spontaneously dispersible concentrates according to the invention contain:

0,001 bis 25 Gew.-% einzelner Dicarbonsäureester der Formeln (I) bis (VI), bzw. Kombinationen dieser Komponenten, sowie 0.001 to 25% by weight of individual dicarboxylic acid esters of the formulas (I) to (VI), or combinations of these components, and

0,1 bis 40 Gew.-% eines als Hydrotrop, bzw. Co-Emulgator dienenden, pharmaverträglichen Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches 0.1 to 40% by weight of a pharmaceutically acceptable solvent or solvent mixture serving as a hydrotrope or co-emulsifier

0,1 bis 90 Gew.-% eines pharmaverträglichen Tensides oderTensidgemisches 0 bis 10 Gew.-% eines Vitamins oder Provitamins 0.1 to 90% by weight of a pharmaceutically acceptable surfactant or surfactant mixture 0 to 10% by weight of a vitamin or provitamin

0 bis 10 Gew.-% einer freien Fettsäure oder einer Aminosäure und pharmazeutisch zugelassene Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel. Die erfindungsgemäss einzusetzenden Tenside oder Tensidgemi-sche können anionaktiv, kationaktiv, amphoter oder nicht-ionogen sein. Am besten sind sie nicht-iono-gen oder amphoter und haben ein HLB-Verhältnis (d.h. eine «hydrophilic-lipophilic-balance») zwischen 2 bis 18; bevorzugt liegt er zwischen 2 bis 6 einerseits und 10 bis 15 anderseits. HLB-Verhältnisse geben Auskunft über die hydrophilen und lipophilen Eigenschaften eines Emulgators. Vgl. dazu «Hydrophile-Li-pophile Balance: History and recent Developments» von Paul Becher im Journal of Dispersion Science and Technology. 5 (1), 81-96 (1984). 0 to 10% by weight of a free fatty acid or an amino acid and pharmaceutically approved carriers and / or diluents. The surfactants or surfactant mixtures to be used according to the invention can be anionic, cationic, amphoteric or non-ionic. They are best non-ionic or amphoteric and have an HLB ratio (i.e. a «hydrophilic-lipophilic balance») between 2 and 18; it is preferably between 2 to 6 on the one hand and 10 to 15 on the other. HLB ratios provide information about the hydrophilic and lipophilic properties of an emulsifier. See also “Hydrophile-Li-pophile Balance: History and recent Developments” by Paul Becher in the Journal of Dispersion Science and Technology. 5 (1), 81-96 (1984).

Geeignete anionische Tenside können sowohl sog. wasserlösliche Seifen als auch wasserlösliche synthetische Verbindungen sein. Als Seifen eignen sich die Alkali-, Erdalkali- oder gegebenenfalls substituierten Ammoniumsalze von höheren Fettsäuren (Ciò bis C22), wie z.B. die natürlichen Na- oder K-Salze der Öl- oder Stearinsäure, oder von natürlichen Fettsäuregemischen, welche sich u.a. aus Kokosnuss-oder Talgöl gewinnen lassen. Ferner sind als Tenside auch die Fettsäure-Methyltaurinsalze, sowie modifizierte und nicht-modifizierte Phospholipide zu erwähnen. Suitable anionic surfactants can be both so-called water-soluble soaps and water-soluble synthetic compounds. Suitable soaps are the alkali, alkaline earth or optionally substituted ammonium salts of higher fatty acids (Ciò to C22), such as the natural Na or K salts of oleic or stearic acid, or of natural fatty acid mixtures, which among other things let win from coconut or tallow oil. The surfactants also include the fatty acid methyl taurine salts and modified and unmodified phospholipids.

Häufiger werden jedoch sogenannte synthetische Tenside verwendet, insbesondere Fettsulfonate, Fettsulfate, sulfonierte Benzimidazolderivate oder Alkylarylsulfonate. Die Fettsulfonate und -sulfate liegen in der Regel als Alkali-, Erdalkali- oder gegebenenfalls substituierte Ammoniumsalze vor und weisen im allgemeinen einen Alkylrest mit 8 bis 22 C-Atomen auf, wobei Alkyl auch den Alkylteil von Acylre-sten einschliesst. Beispiele hiefür sind das Na- oder Ca-Salz der Ligninsulfosäure, des Dodecylschwe-felsäureesters und Sulfonsäuren von Fettalkohol-Äthylenoxyd-Addukten. Die sulfonierten Benzimida-zol-Derivate enthalten vorzugsweise zwei Sulfonsäuregruppen und einen Fettsäurerest mit etwa 8-22 C-Atomen. Alkylaryl-Sulfonate sind z.B. die Na-, Ca- oder Triäthanolaminsalze der Dodecylbenzolsul-fonsäure, der Dibutylnaphthalinsulfonsäure oder eines Naphthalinsulfonsäure-Formaldehydkondensa-tionsproduktes. However, so-called synthetic surfactants are used more frequently, in particular fatty sulfonates, fatty sulfates, sulfonated benzimidazole derivatives or alkylarylsulfonates. The fatty sulfonates and sulfates are generally present as alkali, alkaline earth or optionally substituted ammonium salts and generally have an alkyl radical with 8 to 22 carbon atoms, alkyl also including the alkyl part of acyl radicals. Examples of these are the Na or Ca salt of lignosulfonic acid, dodecylsulfonic acid ester and sulfonic acids of fatty alcohol-ethylene oxide adducts. The sulfonated benzimidazole derivatives preferably contain two sulfonic acid groups and a fatty acid residue with about 8-22 carbon atoms. Alkylaryl sulfonates are e.g. the sodium, calcium or triethanolamine salts of dodecylbenzenesulfonic acid, dibutylnaphthalenesulfonic acid or a naphthalenesulfonic acid-formaldehyde condensation product.

Als nichtionische Tenside stehen in erster Linie zur Wahl die Polyglykolätherderivate von aliphatischen oder cycloaliphatischen Alkoholen, gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren und Alkylpheno-len, welche 3 bis 30 Glykoläthergruppen und 8 bis 20 C-Atome im (aliphatischen) Kohlenwasserstoffrest und 6 bis 18 C-Atome im Alkylrest enthalten können. Weiterhin kommen als nichtionische Tenside in Frage die wasserlöslichen, 20 bis 250 Äthylenglykoläthergruppen und 10 bis 100 Propylenäthergruppen enthaltenden Polyäthylenoxydaddukte an Polypropylenglykol und Alkylpolypropylenglykol mit 1 bis 10 C-Atomen in der Alkylkette. Die genannten Verbindungen enthalten üblicherweise pro Propylenglykol-Einheit 1 bis 5 Äthylenglykoleinheiten. The nonionic surfactants available are primarily the polyglycol ether derivatives of aliphatic or cycloaliphatic alcohols, saturated or unsaturated fatty acids and alkylphenols, which contain 3 to 30 glycol ether groups and 8 to 20 C atoms in the (aliphatic) hydrocarbon radical and 6 to 18 C atoms can contain in the alkyl radical. Also suitable as nonionic surfactants are the water-soluble polyethylene oxide adducts of 20 to 250 ethylene glycol ether groups and 10 to 100 propylene ether groups with polypropylene glycol and alkylpolypropylene glycol with 1 to 10 carbon atoms in the alkyl chain. The compounds mentioned usually contain 1 to 5 ethylene glycol units per propylene glycol unit.

Als Beispiele nicht-ionischer Tenside seien erwähnt: Examples of non-ionic surfactants are:

Nonylphenolpolyäthoxyäthanole, Ricinusölpolyglykoläther, Polypropylen-Polyäthylenoxyd-Addukte, Tri-butylphenoxy-polyäthoxyäthanol, Polyäthylenglykol und Octylphenoxypolyäthoxyäthanol. Überdies kommen auch Fettsäureester von Polyoxyäthylensorbitan, wie das Polyoxyäthylensorbitantrioleat, in Betracht. Nonylphenolpolyäthoxyäthanole, castor oil polyglycol ether, polypropylene-polyethylene oxide adducts, tri-butylphenoxy-polyethoxyethanol, polyethylene glycol and octylphenoxypolyethoxyethanol. Fatty acid esters of polyoxyethylene sorbitan, such as polyoxyethylene sorbitan trioleate, are also suitable.

Bei den kationischen Tensiden handelt es sich vor allem um quaternäre Ammoniumsalze, welche als N-Substituenten mindestens einen Alkylrest mit 8 bis 22 C-Atomen enthalten und als weitere Substituenten niedrige, gegebenenfalls halogenierte Alkyl-, Benzyl- oder niedrige HydroxyalkyIreste aufweisen. Die Salze liegen vorab als Halogenide, Methylsulfate oder Äthylsulfate vor, z.B. das Stearyltrimethylammo-niumchlorid oder das Benzyldi-(2-chloräthyl)-äthylammoniumbromid. The cationic surfactants are primarily quaternary ammonium salts which contain at least one alkyl radical having 8 to 22 carbon atoms as N substituents and have low, optionally halogenated alkyl, benzyl or low hydroxyalkyl radicals as further substituents. The salts are previously in the form of halides, methyl sulfates or ethyl sulfates, e.g. the stearyltrimethylammonium chloride or the benzyldi (2-chloroethyl) ethylammonium bromide.

In hohem Masse bevorzugt zur Herstellung von erfindungsgemässen, spontan dispergierbaren Konzentraten sind einerseits Phosphorsäureestertenside, wie z.B.: On the one hand, highly preferred for the production of spontaneously dispersible concentrates according to the invention are phosphoric acid ester surfactants, such as:

Tristyrylphenolpolyoxyäthylen-18-monoldimethyl-Phosphorsäureester (Soprophor®) FL, Rhône-Poulenc); Tristyrylphenol polyoxyethylene 18-mono-dimethyl-phosphoric acid ester (Soprophor®) FL, Rhône-Poulenc);

13 13

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

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Nonylphenol-10-polyoxyäthylenmono/dimethylphosphorsäureester (Diphasola® 3873, CIBA-GEIGY), bzw. dem identischen Sermul® EA 188 (SERVO) Nonylphenol-10-polyoxyethylene mono / dimethyl phosphoric acid ester (Diphasola® 3873, CIBA-GEIGY), or the identical Sermul® EA 188 (SERVO)

(~~CH2—CH2—O )2 (~~ CH2-CH2-O) 2

-och, -och,

och, oh

(Tensid 508, CIBA-GEIGY); (Surfactant 508, CIBA-GEIGY);

Tinovetin® JU (CIBA-GEIGY), ein Hydroxybiphenyl-10-Äthoxy-Phosphorsäureester; Butyl-mono-4-Äthoxy-Phosphorsäureester (Zerostat® AT, CIBA-GEIGY), bzw. Tinovetin® JU (CIBA-GEIGY), a hydroxybiphenyl-10-ethoxy phosphoric acid ester; Butyl-mono-4-ethoxy-phosphoric acid ester (Zerostat® AT, CIBA-GEIGY), or

ch3—{ ch2 )3-çh-ch2-0 (-ch2—ch2 —o )5« ch3— {ch2) 3-çh-ch2-0 (-ch2 — ch2 —o) 5 «

c2h5 c2h5

och, oh

-och, -och,

(Zerostat ® AN , CIBA-GEIGY) (Zerostat ® AN, CIBA-GEIGY)

und anderseits Betainverbindungen, d.h. amphotere, salz- und wasserfreie Imidazolderivate, wie z.B.: and on the other hand betaine compounds, i.e. amphoteric, salt and water-free imidazole derivatives, such as:

ch2 ch2

I I.

N N

Rx—C [ + ] Rx — C [+]

N N

I I.

ch, ch,

oh Oh

[ + ] [+]

eoo Me worin Me[+] für Wasserstoff, Alkali- und Erdalkaliatome und Rx für Cr bis C32-AIkyl oder C2- bis C32-Alkenylgruppen stehen. eoo Me where Me [+] stands for hydrogen, alkali and alkaline earth atoms and Rx for Cr to C32-alkyl or C2 to C32-alkenyl groups.

Als Hydrotrop, bzw. Co-Emulgator dienende, pharmaverträgliche Lösungsmittel lassen sich einsetzen, z.B.: Pharmaceutically acceptable solvents which serve as hydrotropes or co-emulsifiers can be used, e.g .:

Ester eines aliphatischen Alkohols (C3-C18) mit einer aliphatischen Carbonsäure (C10-C22), wie etwa Isopropyllaurat, Hexyllaurat, Decyllaurat, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat und Laurylmyristat; Kohlenwasserstoffe mit einer geraden Kohlenstoffkette (C12-C32), welche mit 6 bis 16 Methylgruppen substituiert ist und bis 6 Doppelbindungen aufweisen kann, wofür Terpene wie Polymethylbutane und Poly-methylbutene als Beispiele dienen mögen. Monoester aus Äthylenglykol oder Propylenglykol mit einer aliphatischen Carbonsäure (C6-C22), wie etwa Propylenglykolmonolaurat und Propylenglykolmonomyri-stat. Esters of an aliphatic alcohol (C3-C18) with an aliphatic carboxylic acid (C10-C22) such as isopropyl laurate, hexyl laurate, decyl laurate, isopropyl myristate, isopropyl palmitate and lauryl myristate; Hydrocarbons with a straight carbon chain (C12-C32) which is substituted with 6 to 16 methyl groups and can have up to 6 double bonds, of which terpenes such as polymethylbutanes and poly-methylbutenes may serve as examples. Monoesters of ethylene glycol or propylene glycol with an aliphatic carboxylic acid (C6-C22), such as propylene glycol monolaurate and propylene glycol monomyri-stat.

Ester aus einem aliphatischen Alkohol (C12-C22) mit Milchsäure, wie z.B. Myristyl- oder vorzugsweise Lauryl-Lactat; Mono-, Di- oder Triester des Glycerins mit einer aliphatischen Carbonsäure (C6-C22), wie z.B. Glyceryl-Caprylat, oder Miglyol® 812 Neutralöl (Oleum neutrale). Ester aus einem Poly(2-7)äthylenglykolglyzerinäther mit mindestens einer freien Hydroxylgruppe mit einer aliphatischen Carbonsäure (C6-C22), wie z.B. aliphatische Alkohole (C12 bis C22), somit u.a. Dodecanol, Tetradecan- Aliphatic alcohol esters (C12-C22) with lactic acid, e.g. Myristyl or preferably lauryl lactate; Mono-, di- or triesters of glycerol with an aliphatic carboxylic acid (C6-C22), e.g. Glyceryl caprylate, or Miglyol® 812 neutral oil (oleum neutral). Esters of a poly (2-7) ethylene glycol glycerol ether with at least one free hydroxyl group with an aliphatic carboxylic acid (C6-C22), e.g. aliphatic alcohols (C12 to C22), including Dodecanol, tetradecane

14 14

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

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60 60

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ol, Oleylalkohol, 2-Hexyldecanol und 2-Octyldecanol. Ester mit mindestens einer freien Hydroxylgruppe, aus Poly-(2-10)glykol mit einer aliphatischen Carbonsäure (C6 bis C22), Monoäther aus einem Polyäthy-lenglykol mit einem aliphatischen Alkohol (C12 bis Cis), wie z.B. Polyoxyäthylen-(Cio)octyläther. ol, oleyl alcohol, 2-hexyl decanol and 2-octyl decanol. Esters with at least one free hydroxyl group, from poly (2-10) glycol with an aliphatic carboxylic acid (C6 to C22), monoethers from a polyethylene glycol with an aliphatic alcohol (C12 to Cis), e.g. Polyoxyethylene (Cio) octyl ether.

Heterocyclische Verbindungen, wie z.B. 1-Methyl-2-Pyrrolidon. Heterocyclic compounds, e.g. 1-methyl-2-pyrrolidone.

Alle technischen Tenside wurden vor dem Eintrag in die spontan dispergierbaren Konzentrate mittels Filtration, bzw. Chromatographie über neutralem Aluminiumoxyd mit einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Tetrahydrofuran, Äthylalkohol oder Methylenchlorid gereinigt. Before being added to the spontaneously dispersible concentrates, all technical surfactants were filtered or chromatographed over neutral aluminum oxide with an inert solvent such as e.g. Tetrahydrofuran, ethyl alcohol or methylene chloride cleaned.

Als Zusätze in die erfindungsgemässen spontan dispergierbaren Konzentrate eignen sich ausgewählte Lichtschutzmittel, ferner Vitamine und Provitamine (wie z.B. Vitamin A, Retinol, Carotine, Tocophero-le), sowie auch freie Fettsäuren wie etwa: Valeriansäure, Isovaleriansäure, Sorbinsäure, Isocapron-säure, Pelargonsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Arachidsäure, Behen-säure, Hexacosansäure, Octacosansäure, Pentadecansäure, Decenylsäure, Undecenylsäure, Dodecenylsäure, Oleinsäure, Linolsäure, Linolensäure, Arachidonsäure, Erucasäure, etc. In Frage kommen auch Benzoesäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, etc. oder Dicarbonsäuren wie z.B. Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Azelainsäure, Sebacinsäure, oder ß-Glycyrrhetin-säure. Suitable light stabilizers, vitamins and provitamins (such as vitamin A, retinol, carotenes, tocopherols) and free fatty acids such as: valeric acid, isovaleric acid, sorbic acid, isocapronic acid, pelargonic acid are suitable as additives in the spontaneously dispersible concentrates according to the invention , Lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, arachidic acid, behenic acid, hexacosanoic acid, octacosanoic acid, pentadecanoic acid, decenylic acid, undecenylic acid, dodecenylic acid, oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, arachidonic acid, erucic acid, etc. malic acid, benzene acid , etc. or dicarboxylic acids such as Malonic acid, succinic acid, glutaric acid, azelaic acid, sebacic acid, or ß-glycyrrhetinic acid.

Die zur pharmazeutischen Anwendung erforderliche Tagesdosis beträgt 0,001 bis 25 mg/kg Körpergewicht, wenn möglich verteilt auf 2-3 Einzeldosen. Hiefür lassen sich die Dicarbonsäureester von Sterolen, Vitamin D- und Vitamin E-Verbindungen, sowie von speziellen Alkoholen oder die spontan dispergierbaren Konzentrate mit diesen Estern in die gängigen pharmazeutischen Zubereitungen und Darreichungsformen wie Dragées, Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulat, Pellets, Lösungen, Ampullen, Emulsionen, Crèmes oder Zäpfchen zusammen mit den üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsund Stabilisierungsmitteln einarbeiten. Die Gegenstand der Erfindung bildenden Wirkstoffe, sowie die spontan dispergierbaren Konzentrate, welche diese Wirkstoffe oder Wirkstoffmischungen enthalten, können dem Menschen oral, durch Injektion (intravenös, subkutan oder intramuskulär) oder in anderer Weise verabreicht werden. Wenn sie als feste Darreichungsformen für die orale Verwendung aufbereitet werden, kann dies in Form von Tabletten, Granulaten, Pellets, Pulvern oder Kapseln, usw. geschehen. Die Aufbereitungen können Zusatzstoffe enthalten, z.B. einen Arzneimittelträger wie eine Saccha-rid- oder Cellulose-Grundlage, ein Bindemittel wie Stärkepaste oder Methyl-Cellulose, ein Füllmittel oder ein Desintegriermittel, usw. - wobei Cellulose, ein Füllmittel oder ein Desintegriermittel, usw. - wobei Zusatzstoffe eingesetzt werden, wie sie üblicherweise bei der Herstellung medizinischer oder paramedizinischer Formulierungen verwendet werden. Wenn die erfindungskonformen Wirkstoffe als flüssige Darreichungsformen zu oraler Verabreichung gelangen, so können sie irgend eine aus wässrigen Zubereitungen für innere Verwendung, aus Suspensionen, Emulsionen und Sirups usw. ausgewählte Form haben, und sie können ausserdem in der Form getrockneter Präparate vorliegen, welche vor ihrer Verwendung in Lösung oder Emulsion gebracht werden. The daily dose required for pharmaceutical use is 0.001 to 25 mg / kg body weight, if possible divided into 2-3 single doses. For this purpose, the dicarboxylic acid esters of sterols, vitamin D and vitamin E compounds, as well as of special alcohols or the spontaneously dispersible concentrates with these esters can be used in the common pharmaceutical preparations and dosage forms such as pills, tablets, capsules, powders, granules, pellets and solutions , Ampoules, emulsions, creams or suppositories together with the usual carriers and / or diluents and stabilizers. The active ingredients forming the subject of the invention, as well as the spontaneously dispersible concentrates, which contain these active ingredients or active ingredient mixtures, can be administered to humans orally, by injection (intravenously, subcutaneously or intramuscularly) or in another way. When prepared as solid dosage forms for oral use, this can be in the form of tablets, granules, pellets, powders or capsules, etc. The preparations can contain additives, e.g. a drug carrier such as a saccharide or cellulose base, a binder such as starch paste or methyl cellulose, a filler or a disintegrant, etc. - using cellulose, a filler or a disintegrant, etc. - using additives as they are are usually used in the manufacture of medical or paramedical formulations. If the active compounds conforming to the invention are administered orally as liquid dosage forms, they can have any form selected from aqueous preparations for internal use, from suspensions, emulsions and syrups etc., and they can also be in the form of dried preparations, which are before their Bring use in solution or emulsion.

Wenn die erfindungsgemässen Wirkstoffe oder Wirkstoffmischungen in der Form wässriger Lösungen, Suspensionen oder öliger, bzw. wässriger Emulsionen, vorzugsweise als Mikroemulsionen aus den erfindungskonformen, spontan dispergierbaren Konzentraten aufbereitet sind, können sie auch injiziert werden. Die Injektionslösungen werden jedoch üblicherweise kurz vor der Anwendung hergestellt, indem man die Extrakte oder Konzentrate in wässrigen, flüssigen Medien wie sterilem Wasser, Glucoselö-sung oder physiologischer Kochsalzlösung auflöst oder suspendiert. Falls erforderlich, können zu einem Injektionspräparat üblicherweise verwendete Lösungsmittel, Stabilisierungsmittel, Konservierungsmittel und Zusätze für die Herstellung isotonischer Lösungen hinzugegeben werden. Die auf diese Weise erhaltenen Injektionspräparate werden intravenös, intramuskulär, subkutan oder in einer anderen geeigneten Weise verabreicht. If the active substances or active substance mixtures according to the invention are prepared in the form of aqueous solutions, suspensions or oily or aqueous emulsions, preferably as microemulsions from the spontaneously dispersible concentrates conforming to the invention, they can also be injected. However, the injection solutions are usually prepared shortly before use by dissolving or suspending the extracts or concentrates in aqueous, liquid media such as sterile water, glucose solution or physiological saline. If necessary, commonly used solvents, stabilizers, preservatives and additives for the preparation of isotonic solutions can be added to an injection preparation. The injection preparations obtained in this way are administered intravenously, intramuscularly, subcutaneously or in another suitable manner.

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Präparate, welche die Wirkstoffe und/oder die beschriebenen, spontan dispergierbaren Konzentrate zur Bekämpfung des Wachstums von Tumorzellen enthalten. Bei den der Erfindung entsprechenden pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen (wie oralen oder rektalen), sowie zur parenteralen oder topischen Verabreichung an Warmblüter, welche das spontan dispergierbare Konzentrat allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. The present invention also relates to pharmaceutical preparations which contain the active compounds and / or the described, spontaneously dispersible concentrates for combating the growth of tumor cells. The pharmaceutical preparations according to the invention are those for enteral (such as oral or rectal), as well as for parenteral or topical administration to warm-blooded animals, which contain the spontaneously dispersible concentrate alone or together with a pharmaceutically usable carrier material.

Die Dosierung der erfindungsgemässen Konzentrate hängt von der Warmblüterspezies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Verabreichungsart ab. So werden z.B. zur Erzielung eines Abtötungseffektes von Tumorzellen an Warmblütern mit geringem Körpergewicht, wie z.B. Mäusen, Ratten und Hamstern, bei subkutaner Verabreichung Dosen im Bereich von ca. 0,1-50 mg/kg Körpergewicht, und bei intraperitonealer Verabreichung Dosen im Bereich von 0,05-5 mg/kg Körpergewicht angewandt. The dosage of the concentrates according to the invention depends on the warm-blooded species, the age and the individual condition, and on the mode of administration. For example, to achieve a killing effect of tumor cells on warm-blooded animals with low body weight, such as Mice, rats and hamsters, doses in the range of about 0.1-50 mg / kg body weight when administered subcutaneously, and doses in the range of 0.05-5 mg / kg body weight when administered intraperitoneally.

Die oralen und rektalen Formen der neuen pharmazeutischen Präparate enthalten zwischen 1-95%, vorzugsweise zwischen 10-95%, insbesondere zwischen 20-95% des erfindungsgemässen, spontan dispergierbaren Konzentrates. Sie können z.B. in Dosis-Einheitsform vorliegen, also als Dragées, Micropellets, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen und vor allem als Kapseln. The oral and rectal forms of the new pharmaceutical preparations contain between 1-95%, preferably between 10-95%, in particular between 20-95% of the spontaneously dispersible concentrate according to the invention. You can e.g. Available in unit dose form, i.e. as dragées, micropellets, tablets, suppositories or ampoules and above all as capsules.

Geeignete pharmazeutisch anwendbare Trägerstoffe für die oralen Formen sind hauptsächlich Füll- Suitable pharmaceutically usable excipients for the oral forms are mainly fillers.

15 15

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15 15

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stoffe, wie Zucker (z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit), Cellulosepräparate und/oder Calci-umphosphate (z.B. Tricalcium- oder Calciumhydrogenphosphat), ferner Bindemittel wie Stärkekleister unter Verwendung von u.a. Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcel-lulose, Hydroxyl-Methylceiluiose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon und/oder Sprengmittel (wenn erwünscht), wie die obgenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie z.B. Natriumalginat. Als Fliessreguliermittel sind z.B. die Polyäthylenglykole Nr. 200-600 geeignet. substances such as sugar (e.g. lactose, sucrose, mannitol or sorbitol), cellulose preparations and / or calcium phosphates (e.g. tricalcium or calcium hydrogen phosphate), as well as binders such as starch paste using e.g. Corn, wheat, rice or potato starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, hydroxyl methylceiluose, sodium carboxymethyl cellulose and / or polyvinylpyrrolidone and / or disintegrants (if desired), such as the above-mentioned starches, furthermore carboxymethyl starch, cross-linked polyvinylpyrrolidone, agar, Alginic acid or a salt thereof, such as Sodium alginate. The flow regulating agents are e.g. the polyethylene glycols No. 200-600 suitable.

Die beim Menschen als Darreichungsform bevorzugten Gelatinekapseln werden mit geeigneten Überzügen versehen, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen - welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Poiyäthylenglykol und/oder Titandioxid enthalten - Lacklösungen (wässrige oder solche, die unter Verwendung organischer Lösungsmittel aufbereitet worden sind), oder magensaft-resistente Überzüge aus Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie mikrokristalliner Cellulose (Avicel™), Acetylcellulosephthalat, Hydroxymethylcellulosephthalat, Metolose®, AQOAT™ oder einem Copolymerisat wie Eudragit® L 30 D verwendet. Als erfindungsgemäss besonders geeignete, oral anwendbare pharmazeutische Darreichungsform eignen sich Steck-Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glyzerin oder Sorbitol. Vorzügliche Tauglichkeit wiesen auch Steckkapseln aus Hydroxylpropyl-Methylcellulose-Acetat-Succinat auf. Die Weich- bzw. Hartgelatine-Kapseln können das erfindungsgemässe, spontan dispergierbare Konzentrat im Gemisch mit Füllstoffen, wie Laktose, Bindemitteln wie Stärke und/ oder Gleitmitteln wie Talk oder Magnesium-Stearat und gegebenenfalls mit Stabilisatoren und Antioxydantien wie z.B. a-, ß-, 7-Tocopherol enthalten. Der Einsatz von geeigneten Flüssigkeiten wie flüssigen Polyäthylenglykolen No. 200-600 als Verdünnungsmittel kann sich empfehlen, wobei sich ebenfalls Stabilisatoren, Antioxydantien oder Lichtschutzmittel, bzw. Radikalfänger zufügen lassen. The preferred gelatin capsules in humans as a dosage form are provided with suitable coatings, one of the things being: Concentrated sugar solutions - which may contain arabic gum, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and / or titanium dioxide - lacquer solutions (aqueous or those that have been prepared using organic solvents), or gastric juice-resistant coatings from solutions of suitable cellulose preparations, such as microcrystalline cellulose ( Avicel ™), acetyl cellulose phthalate, hydroxymethyl cellulose phthalate, Metolose®, AQOAT ™ or a copolymer such as Eudragit® L 30 D is used. Plug-in capsules made of gelatin and a plasticizer, such as glycerol or sorbitol, are suitable as an orally administrable pharmaceutical dosage form which is particularly suitable according to the invention. Push-fit capsules made of hydroxylpropyl methyl cellulose acetate succinate also had excellent suitability. The soft or hard gelatin capsules can contain the spontaneously dispersible concentrate according to the invention in a mixture with fillers such as lactose, binders such as starch and / or lubricants such as talc or magnesium stearate and optionally with stabilizers and antioxidants such as e.g. contain a-, ß-, 7-tocopherol. The use of suitable liquids such as liquid polyethylene glycols No. 200-600 can be recommended as a diluent, whereby stabilizers, antioxidants or light stabilizers or radical scavengers can also be added.

Zur parenteralen Verabreichung werden die erfindungskonformen Konzentrate mit destilliertem Wasser versetzt. Der entstehenden wässrigen Injektions-Mikroemulsion können Viskositätserhöhende Stoffe, wie z.B. Na-Carboxymethylcellulose, Sorbit, Mannit und/oder Dextran, und gegebenenfalls auch Stabilisatoren und Antioxydantien zugefügt werden. Die pharmazeutischen Präparate für die parenterale Anwendung enthalten vorzugsweise zwischen 0,1-60%, vorab zwischen 1-40% des erfindungsgemässen, spontan dispergierbaren Konzentrates. Als topisch anwendbare Präparate, welche sich vornehmlich zur Prophylaxe von Hautkrebsarten eignen, kommen z.B. Gele, Crèmen, Salben, Pasten, Schäume, Tinkturen und Lösungen in Betracht, welche zwischen 0,01 und 100% des erfindungsgemässen Konzentrates enthalten. Für Crèmen und ÖI-in-Wasser-Emulsionen, welche mehr als 50% Wasser aufweisen, verwendet man als ölige Grundlage in erster Linie Fettalkohole, z.B. Lauryl-, Cetyl- oder Stearylalkohol, flüssige bis feste Wachse, z.B. Isopropylmyristat, Woll- oder Bienenwachs und/oder Kohlenwasserstoffe wie z.B. Vaseline (Petrolatum) oder Paraffinöl. Zur Emulgierung dieser öligen Grundlagen eignen sich in erster Linie oberflächenaktive, pharmaverträgliche Substanzen mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften, wie z.B. nicht-ionogene Emulgatoren, vorab Fettsäureester von Polyalkoholen oder Äthy-lenoxydaddukten (etwa Polyglycerinfettsäureester oder Polyäthylensorbitan-Fettsäureester) mit einem HLB-Verhältnis von unter 8. Zusätze zur Wasserphase sind u.a. Mittel, die die Austrocknung der Crèmen vermindern, z.B. Polyalkohole wie Glyzerin, Sorbit, Propylenglykol und/oder Polyäthylenglykole No. 200-600, ferner Konservierungsmittel, Riechstoffe, etc. For parenteral administration, the concentrates according to the invention are mixed with distilled water. The resulting aqueous injection microemulsion can contain viscosity-increasing substances, e.g. Na carboxymethyl cellulose, sorbitol, mannitol and / or dextran, and optionally also stabilizers and antioxidants are added. The pharmaceutical preparations for parenteral use preferably contain between 0.1-60%, in advance between 1-40% of the spontaneously dispersible concentrate according to the invention. As topically applicable preparations, which are primarily suitable for the prophylaxis of skin cancers, come e.g. Gels, creams, ointments, pastes, foams, tinctures and solutions into consideration, which contain between 0.01 and 100% of the concentrate according to the invention. For creams and oil-in-water emulsions containing more than 50% water, fatty alcohols, e.g. Lauryl, cetyl or stearyl alcohol, liquid to solid waxes, e.g. Isopropyl myristate, wool or beeswax and / or hydrocarbons such as Vaseline (petrolatum) or paraffin oil. For the emulsification of these oily bases, surface-active, pharmaceutically compatible substances with predominantly hydrophilic properties, such as e.g. Non-ionic emulsifiers, especially fatty acid esters of polyalcohols or ethylene oxide adducts (such as polyglycerol fatty acid esters or polyethylene sorbitan fatty acid esters) with an HLB ratio of less than 8. Agents which reduce the drying out of the creams, e.g. Polyalcohols such as glycerin, sorbitol, propylene glycol and / or polyethylene glycol No. 200-600, also preservatives, fragrances, etc.

Salben sind Wasser-in-ÖI Emulsionen, die bis zu 70%, vorzugsweise jedoch zwischen 20 und 50% Wasser oder wässrige Phasen enthalten. Als Fettphase kommen in erster Linie Kohlenwasserstoffe, z.B. Vaselin, Paraffinöl und/oder Hartparaffine in Frage, welche zur Verbesserung des Wasserbindungsvermögens geeignete Hydroxydverbindungen, wie z.B. Fettalkohole oder Ester, davon etwa Ce-tylalkohol oder Wollwachsalkohole, enthalten. Fallweise werden noch Emulgatoren mit einem HLB-Wert von 8-16, wie z.B. Sorbitan-Fettsäureester (etwa Sorbitanisostearol) zugesetzt. Zusätze zur Wasserphase sind u.a. Feuchthaltungsmittel, wie Polyalkohole (Glycerin, Propylenglykol, Sorbit und/oder Polyäthylenglykole No. 200, 400, 600); ferner Konservierungsmittel, Riechstoffe, etc. Fettsalben sind wasserfrei und enthalten als Grundlage vornehmlich Kohlenwasserstoffe, z.B. Paraffin, Vaselin und/oder flüssige Paraffine; über dies natürliche oder partial synthetische Fette wie z.B. Kokosfettsäuretriglyce-rid, ferner: Fettsäurepartillester des Glycerins, wie z.B. die im Zusammenhang mit den Salben erwähnten, die Wasseraufnahmefähigkeit steigernden Fettalkohole, Emulgatoren und/oder Zusätze. Verwendung finden auch sog. «multi-functionai Glucose Derivatives», wie z.B. Glucate® SS (Methyl-Giucose-Sesquistearat) und Glucamate® SSE-20 (PEG-20 Methyl-Glucose-Sesquistearat) von Amerchol, Edison, N.J. Pasten sind Crèmen und Salben mit sekretabsorbierenden Puderbestandteilen, wie beispielsweise Metalloxide (etwa Titanoxid oder Zinkoxid), ferner Talk und/oder Aluminiumsilikate, welche die Aufgabe haben, vorhandene Feuchtigkeit oder Sekrete zu binden. Schäume werden aus Druckbehältern verabreicht und sind in Aerosolform vorliegende Öl-in-Wasser Emulsionen der erfindungsgemässen, spontan dispergierbaren Konzentrate, wobei halogenierte Kohlenwasserstoffe (wie z.B. Chlorfluornie-deralkane: etwa Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan) als Treibmittel verwendet werden. Dazu kommen gegebenenfalls die üblichen Zusätze wie Konservierungsmittel, usw. Ointments are water-in-oil emulsions that contain up to 70%, but preferably between 20 and 50% water or aqueous phases. The fatty phase is primarily hydrocarbons, e.g. Vaseline, paraffin oil and / or hard paraffins in question, which suitable hydroxide compounds to improve water binding capacity, e.g. Fatty alcohols or esters, including about cetyl alcohol or wool wax alcohols. In some cases, emulsifiers with an HLB value of 8-16, such as Sorbitan fatty acid esters (such as sorbitan isostearol) are added. Additions to the water phase include Humectants, such as polyalcohols (glycerol, propylene glycol, sorbitol and / or polyethylene glycols No. 200, 400, 600); furthermore preservatives, fragrances, etc. fatty ointments are anhydrous and mainly contain hydrocarbons, e.g. Paraffin, petroleum jelly and / or liquid paraffins; through this natural or partially synthetic fats such as e.g. Coconut fatty acid triglyceride, further: fatty acid partial esters of glycerin, e.g. the fatty alcohols, emulsifiers and / or additives mentioned in connection with the ointments which increase the water absorption capacity. So-called "multi-functionai glucose derivatives" are also used, e.g. Glucate® SS (methyl giucose sesquistearate) and Glucamate® SSE-20 (PEG-20 methyl glucose sesquistearate) from Amerchol, Edison, N.J. Pastes are creams and ointments with secretion-absorbing powder components, such as metal oxides (such as titanium oxide or zinc oxide), talc and / or aluminum silicates, which have the task of binding moisture or secretions. Foams are administered from pressure containers and are aerosol-form oil-in-water emulsions of the spontaneously dispersible concentrates according to the invention, with halogenated hydrocarbons (such as chlorofluorine alkanes: e.g. dichlorodifluoromethane and dichlorotetrafluoroethane) being used as blowing agents. In addition, there are the usual additives such as preservatives, etc.

16 16

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

CH 681 891 A5 CH 681 891 A5

Verfahrensbeispiele zur Herstellung von erfindungsgemässen Dicarbonsäureestern der Formeln (I) bis (VI) Process examples for the preparation of dicarboxylic acid esters of the formulas (I) to (VI) according to the invention

1. Herstellung von Azelainsäure-bis-Ergosterylester. 1. Production of azelaic acid bis-ergosterylester.

a) Zu 9,5 g Azelainsäure in 100 ml Toluol tropft man bei 10°C 15 g Oxalylchlorid (Überschuss) in 50 ml Toluol. Die Reaktionslösung wird bei 20°C während 12 Stunden stehen gelassen. Anschliessend werden unter Vakuum das Lösungsmittel, wie auch das überschüssige Oxalylchlorid abdestilliert. Man erhält 10,5 g Azelainsäuredichlorid mit einem Siedepunkt von 243-248°C. a) 15 g of oxalyl chloride (excess) in 50 ml of toluene are added dropwise to 9.5 g of azelaic acid in 100 ml of toluene at 10 ° C. The reaction solution is left at 20 ° C for 12 hours. The solvent and the excess oxalyl chloride are then distilled off in vacuo. 10.5 g of azelaic acid dichloride with a boiling point of 243-248 ° C. are obtained.

b) Zu 800 mg Ergosterol in 50 ml Toluol werden 250 mg Azelainsäuredichlorid und 200 mg Dimethyldfor-mamid zugetropft. Nach zweistündiger Erhitzung bei 50°C wird das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt. Der Rückstand wird mit Acetonitril/Chloroform 2:1 umkristallisiert. b) 250 mg of azelaic acid dichloride and 200 mg of dimethylformamide are added dropwise to 800 mg of ergosterol in 50 ml of toluene. After heating for two hours at 50 ° C., the solvent is removed by vacuum distillation. The residue is recrystallized with acetonitrile / chloroform 2: 1.

Man erhält den Azelainsäure-bis-Ergosterylester als weisse Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 183,7°C. The azelaic acid bis-ergosterylester is obtained as white crystals with a melting point of 183.7 ° C.

Auf entsprechende Weise werden auch folgende Verbindungen hergestellt: The following connections are also made in a corresponding manner:

Azelainsäure-bis-Cholesterylester Azelaic acid bis-cholesteryl ester

Smp. M.p.

138—139°C 138-139 ° C

IR 2942 IR 2942

cm-1 cm-1

v(CH) v (CH)

2868 2868

cm-1 cm-1

v(CH) v (CH)

1723 1723

cm-1 cm-1

Ester(C=0) Ester (C = 0)

1467 1467

„„-1 ""-1

cm cm

S(CH) S (CH)

1376 1376

cm-1 cm-1

Ô(CH3) Ô (CH3)

1188 1188

cm-1 cm-1

v(C-O) Ester v (C-O) esters

1010 1010

cm v(C-O) cm v (C-O)

Sebacinsäure-bis-Ergosterylester Sebacic acid bis-ergosteryl ester

Bl 1.52514 Bl 1.52514

Sebacinsäure-bis-Cholesterylester Bis-cholesteryl sebacic acid

Smp. M.p.

172,8-173,4°C 172.8-173.4 ° C

Sebacinsäure-bis-Stigmasterylester Sebacic acid bis-stigmasteryl ester

Smp. M.p.

158,5-160,5°C 158.5-160.5 ° C

Glutarsäure-bis-Stigmasterylester Glutaric acid bis-stigmasteryl ester

Smp. M.p.

168,5°C 168.5 ° C

Glutarsäure-bis-ß-Sitosterolester Glutaric acid to β-sitosterol esters

Smp. M.p.

179,9°C 179.9 ° C

Glutarsäure-bis-Cholesterylester Bis-cholesteryl glutarate

Smp. M.p.

196,8°C 196.8 ° C

Glutarsäure-bis-Ergosterylester Glutaric acid-to-ergosterylester

Smp. M.p.

216,7°C 216.7 ° C

Adipinsäure-bis-Cholesterylester Adipic acid bis-cholesteryl ester

Smp. M.p.

194,8°C 194.8 ° C

Adipinsäure-bis-Ergosterylester Adipic acid-bis-ergosteryl ester

Smp. M.p.

222,5-223,5°C 222.5-223.5 ° C

Adipinsäure-bis-Stigmasterylester Adipic acid bis-stigmasteryl ester

Smp. M.p.

216,2°C 216.2 ° C

Fumarsäure-bis-Stigmasterylester Fumaric acid bis-stigmasteryl ester

Smp. M.p.

277,5-278,5°C 277.5-278.5 ° C

Fumarsäure-bis-Cholesterylester Fumaric acid bis-cholesteryl ester

Smp. M.p.

240,0-240,5°C 240.0-240.5 ° C

Fumarsäure-bis-Ergosterylester Fumaric acid-to-ergosterylester

Smp. M.p.

181,4-182,8°C 181.4-182.8 ° C

2. Herstellung von Azelainsäure-Ergocalciferyldiester. 2. Production of azelaic acid ergocalciferyl diester.

Zu 800 mg Ergocalciferol (Calciol) in 40 ml Toluol werden bei Raumtemperatur 250 mg Azelainsäuredichlorid und 300 mg Pyridin in 25 ml Toluol zugetropft. Nach einstündiger Erhitzung auf 50°C wird das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt. Der Rückstand wird auf einer Silicalgelsäule mit Cyclo-hexan/Essigester (90:10) als Eluiermittel chromatographiert. 250 mg of azelaic acid dichloride and 300 mg of pyridine in 25 ml of toluene are added dropwise to 800 mg of ergocalciferol (calciol) in 40 ml of toluene at room temperature. After heating for one hour at 50 ° C., the solvent is removed by vacuum distillation. The residue is chromatographed on a silica gel column using cyclohexane / ethyl acetate (90:10) as the eluent.

17 17th

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

CH 681 891 A5 CH 681 891 A5

Man erhält den Azelainsäure-Ergocalciferyldiester mit einem Brechnungs-index nD 20°C(BI) von 1,51860 The azelaic acid ergocalciferyl diester with a refractive index nD 20 ° C. (BI) of 1.51860 is obtained

2932 cm-1 2932 cm-1

v(CH) v (CH)

2870 cm-1 2870 cm-1

v(CH) v (CH)

1721 cm-1 1721 cm-1

v(C=0) v (C = 0)

1630 cm-1 1630 cm-1

v(C=C) v (C = C)

1466 cm-1 1466 cm-1

8(CH) 8 (CH)

1370 cm-1 1370 cm-1

5(CH3) 5 (CH3)

1187 cm-1 1187 cm-1

v(C-O) v (C-O)

958 cm-1 958 cm-1

5(CH) 5 (CH)

trans C=C von D3 trans C = C of D3

Azeiainsäure-Retinyl-diester Azeiaic acid retinyl diester

Bl Bl

1.56858 1.56858

(chromatographiert mit n-Hexan/Essigester 80:20) (chromatographed with n-hexane / ethyl acetate 80:20)

Azelainsäure-Cholecalciferyl-diester Azelaic acid cholecalciferyl diester

Bl Bl

1.54920 1.54920

Bernsteinsäure-Cholecalciferyl-diester Succinic acid cholecalciferyl diester

Bl Bl

1.53252 1.53252

Fumarsäure-Ergocalciferyl-diester Fumaric acid ergocalciferyl diester

Bl Bl

1.53774 1.53774

Glutarsäure-Ergocalciferyl-diester Glutaric acid ergocalciferyl diester

Bl Bl

1,54224 1.54224

Azefainsäure-Ergocalciferyl-diester Azefainic acid ergocalciferyl diester

Bl Bl

1.52340 1.52340

Sebacinsäure-Ergocalciferyl-diester Sebacic acid ergocalciferyl diester

Bl Bl

1.53528 1.53528

Die charakteristischen Esterbindungen lassen sich im Infrarotspektrum bei einer Wellenlänge von ca. 1730 cm-1 nachweisen. The characteristic ester bonds can be detected in the infrared spectrum at a wavelength of approx. 1730 cm-1.

18 18th

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

CH 681 891 A5 CH 681 891 A5

ÎR-SPEKTREN, gemessen am Spektrometer Perkin Elmer 983G: ÎR-SPECTRA, measured on the Perkin Elmer 983G spectrometer:

Azelainsäure-Ergocalciferyl-diester Azelaic acid ergocalciferyl diester

IR 2958 cm 1 IR 2958 cm 1

v(CH) v (CH)

2930 cm"1 2930 cm "1

v(CH) v (CH)

2870 cm-1 2870 cm-1

v(CH) v (CH)

1723 cm-1 1723 cm-1

v(C=0) Ester v (C = 0) ester

1635 cm-1 1635 cm-1

v(C=C) von D2 v (C = C) of D2

1459 cm-1 1459 cm-1

S(CH) S (CH)

1370 cm-1 1370 cm-1

8(CH3) 8 (CH3)

1185 cm-1 1185 cm-1

v(C-O) Ester v (C-O) esters

973 cm-1 973 cm-1

S(CH)trans S (CH) trans

Azelainsäure-Retinyl-diester Azelaic acid retinyl diester

IR 2982 cm-1 IR 2982 cm-1

v(CH) v (CH)

2961 cm-1 2961 cm-1

v(CH) v (CH)

2865 cm-1 2865 cm-1

v(CH) v (CH)

1728 cm-1 1728 cm-1

v(C=0) Ester v (C = 0) ester

1653 cm-1 1653 cm-1

v(C=C) v (C = C)

1630 cm-1 1630 cm-1

v(C=C) v (C = C)

1605 cm-1 1605 cm-1

v(C=C) v (C = C)

1455 cm-1 1455 cm-1

S(CH) S (CH)

1377 cm-1 1377 cm-1

5(CH3) 5 (CH3)

1360 cm-1 1360 cm-1

5(CH3) 5 (CH3)

960 cm-1 960 cm-1

5(CH) von trans(C=C) 5 (CH) of trans (C = C)

Struktur von Azelainsäure-Retinyl-Diester bestätigt durch FT Raman-Spektroskopie. Die Ester-Car-bonyl-Gruppe ist nicht sichtbar. Structure of azelaic acid retinyl diester confirmed by FT Raman spectroscopy. The ester car bonyl group is not visible.

Sebacinsäure-Ergocalciferyldiester Sebacic acid ergocalciferyl diester

IR 2957 cm-1 IR 2957 cm-1

v (CH) v (CH)

2871 cm-1 2871 cm-1

■v (CH) ■ v (CH)

1723 cm-1 1723 cm-1

-v (C=0) Ester -v (C = 0) esters

1459 cm-1 1459 cm-1

S (CH) S (CH)

1371 cm"1 1371 cm "1

S (CHs) S (CHs)

1183 cm-1 1183 cm-1

v (C-O) Ester v (C-O) esters

973 cm-1 973 cm-1

8 (CH) 8 (CH)

3. Herstellung von Glutarsäure-äthyl-Ergocalciferylester 3. Production of glutaric acid-ethyl-Ergocalciferylester

Zu 400 mg Ergocalciferol (Calciol, Vitamin D2) in 30 ml Toluol werden bei Raumtemperatur 200 mg (Überschuss) Glutarsäure-monoäthylesterchlorid (Kpo,07 68-70°C) und 150 mg N,N-Dimethylformamid in 25 ml Toluol zugetropft. Nach zweistündiger Erhitzung auf 60°C wird das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt. Der Rückstand wird auf einer Silicalgelsäule mit Cyclohexan/Essigester (90:10) als Eluiermittel chromatographiert. Man erhält den 200 mg (excess) of glutaric acid monoethyl ester chloride (Kpo, 07 68-70 ° C.) and 150 mg of N, N-dimethylformamide in 25 ml of toluene are added dropwise to 400 mg of ergocalciferol (calciol, vitamin D2) in 30 ml of toluene at room temperature. After heating for two hours at 60 ° C., the solvent is removed by vacuum distillation. The residue is chromatographed on a silica gel column using cyclohexane / ethyl acetate (90:10) as the eluent. You get that

Glutarsäure-äthyl-Ergocalciferylester Bl 1.51656 Glutaric acid-ethyl-Ergocalciferylester Bl 1.51656

Auf entsprechende Weise lassen sich auch andere (asymmetrische) Dicarbonsäure-Methyl-und -Äthyldiester mit Sterolen, bzw. Vitamin-Verbindungen herstellen, wie z.B.: Other (asymmetrical) dicarboxylic acid methyl and ethyl diesters with sterols or vitamin compounds can also be prepared in a corresponding manner, such as:

19 19th

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

CH 681 891 A5 CH 681 891 A5

Azelainsäure-Ergosteryl-methylester Bl 1.49260 Azelainsäure-Cholecalciferyl-methylester Bl 1.49418 Azelainsäure-äthyl-Cholecalciferyl-ester Bl 1.52722 Azelaic acid ergosteryl methyl ester Bl 1.49260 Azelaic acid cholecalciferyl methyl ester Bl 1.49418 Azelaic acid ethyl cholecalciferyl ester Bl 1.52722

Zusammensetzungsbeispiele für erfindungsgemässe, spontan dispergierbare Mittel, welche als antitumorale Wirkstoffe neue Dicarbonsäureester der Formeln (I) bis (VI) enthalten: Composition examples for spontaneously dispersible agents according to the invention which contain new dicarboxylic acid esters of the formulas (I) to (VI) as antitumor active ingredients

a) 2,5 bis 25 Gew.-% eines oder mehrerer Dicarbonsäureester der Formeln (I) bis (VI) a) 2.5 to 25% by weight of one or more dicarboxylic acid esters of the formulas (I) to (VI)

0,1 bis 40 Gew.-% Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat oder Miglyol® 812 (Dynamit Nobel) 0.1 to 40% by weight isopropyl myristate, isopropyl palmitate or Miglyol® 812 (Dynamit Nobel)

20 bis 45 Gew.-% Diphasol® 3873 (CIBA-GEIGY), bzw. des identischen Produktes Sermul EA 188 (SERVO) 20 to 45% by weight of Diphasol® 3873 (CIBA-GEIGY) or the identical product Sermul EA 188 (SERVO)

20 bis 45 Gew.-% Invadin® JFC 800% (CIBA-GEIGY) 20 to 45% by weight Invadin® JFC 800% (CIBA-GEIGY)

0 bis 50 Gew.-% multifunktionelle Glucose-Derivate wie Glucate® SS und Glucamate® ID SSE-20 (Amerchol) 0 to 50% by weight of multifunctional glucose derivatives such as Glucate® SS and Glucamate® ID SSE-20 (Amerchol)

b) 2,5 bis 25 Gew.-% eines oder mehrerer Dicarbonsäureester der Formeln (I) bis (VI) b) 2.5 to 25% by weight of one or more dicarboxylic acid esters of the formulas (I) to (VI)

0,1 bis 40 Gew.-% Isopropylmyrsitat, Isopropylpalmitat oder Miglyol® 812 (Dynamit Nobel) 0.1 to 40% by weight isopropyl myrite, isopropyl palmitate or Miglyol® 812 (Dynamit Nobel)

20 bis 45 Gew.-% SOPROPHOR® FL (Rhône-Poulenc) 20 to 45% by weight SOPROPHOR® FL (Rhône-Poulenc)

Miglyol® 812-NeutralöI ist ein Neutraiöl (Oleum neutrale) der Firma Dynamit Nobel, das einem ge-mischtsäurigen Triglycerid der fraktionierten Kokosfettsäuren Cs bis C10 entspricht. Miglyol® 812-NeutralöI is a neutral oil (oleum neutral) from Dynamit Nobel, which corresponds to a mixed acid triglyceride of the fractionated coconut fatty acids Cs to C10.

Diphasol® 3873 = Sermul® EA 188 ist ein Mischemulgator, bestehend aus je 50% der beiden Verbindungen mit den Formeln: Diphasol® 3873 = Sermul® EA 188 is a mixed emulsifier, each consisting of 50% of the two compounds with the formulas:

0(—ch2-ch2-o> 0 (—ch2-ch2-o>

10 10th

o O

II II

-p- -p-

-ochc oh -ochc oh

CgHii CgHii

// \ // \

-o (—ch2-ch2-0)ïô—p—och3 -o (—ch2-ch2-0) ïô — p — och3

och, oh

c) 2,5 bis 25 Gew.-% eines oder mehrerer Dicarbonsäureester der Formeln (I) bis (VI) c) 2.5 to 25% by weight of one or more dicarboxylic acid esters of the formulas (I) to (VI)

20 bis 60 Gew.-% Invadin® JFC 800% (CIBA-GEIGY) 20 to 60% by weight Invadin® JFC 800% (CIBA-GEIGY)

20 bis 40 Gew.-% Amphonyl® CAA, bzw. CA-AA (Oranienburger Chemikalien A.G., bzw. Christ A.G., Aesch/BL) 20 to 40% by weight Amphonyl® CAA, or CA-AA (Oranienburger Chemicals A.G., or Christ A.G., Aesch / BL)

invadin® JFC 800% (CIBA-GEIGY) ist ein tert. Octylphenylpolyoxyäthylenaether mit 9 bis 10 Oxyaethy-lengruppen. invadin® JFC 800% (CIBA-GEIGY) is a tert. Octylphenylpolyoxyethylene ether with 9 to 10 oxyaethylene groups.

Soprophor® FL (Rhône-Poulenc) ist ein Tristyrylphenolpolyoxyäthylen-18-mono/dimethyl-Phosphorsäu-reester. Soprophor® FL (Rhône-Poulenc) is a tristyrylphenol polyoxyethylene 18-mono / dimethyl phosphoric acid reester.

Amphonyl® CAA, bzw. CA-AA (Oranienburger Chemikalien A.G.) ist ein amphoteres, salz- und wasserfreies Imidazolderivat auf Basis von Cocosfettsäure mit Formel: Amphonyl® CAA, or CA-AA (Oranienburger Chemicals A.G.) is an amphoteric, salt and water-free imidazole derivative based on coconut fatty acid with the formula:

20 20th

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

CH 681 891 A5 CH 681 891 A5

CH, CH,

-CH, -CH,

-OH -OH

Cocoyl - C [ + ] Cocoyl - C [+]

N - N -

N -CH, N -CH,

CH, CH,

CH CH

'2 '2

CH, CH,

-COO -COO

[-] [-]

Beispiel für die pharmazeutische Herstellung eines Systempräparates mit erfindungsgemässen Konzentraten in der Form von »multiple units». Example of the pharmaceutical production of a system preparation with concentrates according to the invention in the form of "multiple units".

a) Granulierung a) Granulation

Metolose 90 SH-4000 (Shin-Etsu Chemical) Avicel® PH-101 Metolose 90 SH-4000 (Shin-Etsu Chemical) Avicel® PH-101

Erfindungsgemässes Konzentrat Aerosi!® 200 Aerosi! ® 200 concentrate according to the invention

90.0 g 80.3 g 139.4 g 80.3 g 390.0 g 90.0 g 80.3 g 139.4 g 80.3 g 390.0 g

Granulieren/formen im Schnellmixer oder im Rotationsbett unter Zusatz von 110 g Ethanol, brechen, sieben 18 bis 42 mesh, trocknen 24 h bei 40°C. Granulate / form in a high-speed mixer or in a rotary bed with the addition of 110 g ethanol, break, seven 18 to 42 mesh, dry for 24 hours at 40 ° C.

b) MSR- und RETARD-Ausrüstung im Rotationsbett mit AQOAT® AS-HG (Shin-Etsu Chemical) und Talk c) Zusammensetzung fertiges Granulat/bzw. Micropellets Kernmaterial 44% b) MSR and RETARD equipment in a rotary bed with AQOAT® AS-HG (Shin-Etsu Chemical) and talc c) Composition of finished granules / or. Micropellets core material 44%

Erfindungsgemässes Konzentrat 25% Concentrate according to the invention 25%

MSR-Beschichtung 31% MSR coating 31%

E 100% E 100%

N.B.: MSR = Magensaft-Resistenz. Die Pellets/Granulate gemäss a) können auch ohne Befilmung unmittelbar in Kapseln abgefüllt werden, welche aus AQOAT™ (HPMC-AS-M oder HPMC-AS-N) hergestellt sind, mit Aceton/Ethanol 1:1 verschlossen werden und so die Funktionen der MSR und der verzögerten Abgabe (Retard) angemessen steuern. N.B .: MSR = gastric juice resistance. The pellets / granules according to a) can also be filled directly into capsules, which are made from AQOAT ™ (HPMC-AS-M or HPMC-AS-N), and sealed with acetone / ethanol 1: 1, and so the functions appropriately control the MSR and the delayed release (retard).

BIOLOGISCHE PRÜFUNGEN BIOLOGICAL TESTS

Die antitumorale Wirkung von spontan dispergierbaren Konzentraten mit Wirkstoffen gemäss den Aufarbeitungsbeispielen No. 1 bis 4 wird anhand folgender Prüfungsergebnisse bestätigt: The antitumor effect of spontaneously dispersible concentrates with active ingredients according to workup examples No. 1 to 4 is confirmed based on the following test results:

In vitro-Tests mit geeigneten Tumorzell-Linien In vitro tests with suitable tumor cell lines

Es wurde ein biologisches Assay-System entwickelt, das mit Mikrotiterplatten und Verdünnungsreihen arbeitet. Angesetzt werden je 104/ml Tumorzellen in Kulturmedium RPM11640 mit 10% fötalem Kalbserum inaktiviert (GIBCO); sie werden so undicht ausgesät, dass sie während des Assays wachsen können, in sog. nichtkonfluenten Monolayers. Die Probenzugabe erfolgt nach 6-24 Stunden, mit 100 nl pro Reihe, die man im 1. Loch mit 100 nl Medium versetzt. Davon wird die Hälfte entnommen und in das folgende Loch eingebracht, wieder mit 100 ,ul Medium versetzt, usf. Es entsteht eine geometrische Verdünnungsreihe n1/2. A biological assay system has been developed that works with microtiter plates and dilution series. Prepare 104 / ml tumor cells in culture medium RPM11640 with 10% fetal calf serum inactivated (GIBCO); they are sown so leaky that they can grow during the assay in so-called non-confluent monolayers. The sample is added after 6-24 hours, with 100 nl per row, which is mixed with 100 nl medium in the 1st hole. Half of this is removed and placed in the following hole, again mixed with 100 μl of medium, etc. A geometric dilution series n1 / 2 is formed.

Die Proben werden im Plaque Assay während 3-5 Tagen bei 37°C mit 31/2% COz inkubiert. Anschliessend färben/fixieren mit 0,1% Kristallviolett (Fluka, Buchs) in einer Lösung von 70% Methanol, 1% Formaldehyd, 29% Wasser. Die Auswertung wird am Mikroskop vorgenommen; Vergrösserung 300-fach. Man bestimmt die grösste cytotoxische Verdünnung. Die quantitative Auswertung lässt sich auch mittels Scanning und Absorptionsmessung am Spektrophotometer vornehmen. The samples are incubated in the plaque assay for 3-5 days at 37 ° C with 31/2% COz. Then stain / fix with 0.1% crystal violet (Fluka, Buchs) in a solution of 70% methanol, 1% formaldehyde, 29% water. The evaluation is carried out on the microscope; 300x magnification. The largest cytotoxic dilution is determined. The quantitative evaluation can also be carried out by means of scanning and absorption measurement on the spectrophotometer.

21 21st

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

CH 681 891 A5 CH 681 891 A5

Auswertung der Ergebnisse evaluation of results

Tumorlinie Tumor line

PY6 Polyoma-Virustrans-formierte Mauszellen 3T3 PY6 3T3 polyoma virus-transformed mouse cells

Präparat (Konzentrat mit) Preparation (concentrate with)

(Fibroblasten) (Fibroblasts)

In Verdünnung wirksam bis 1 : Effective in dilution up to 1:

Exposition exposition

40 h 40 h

64 h 64 h

Fumarsäure-Ergosterylester-Diester Fumaric acid ergosterylester diester

9,6 Mio. 9.6 million

19,2 Mio. 19.2 million

Malonsäure-Ergosteryl-Diester Malonic acid ergosteryl diester

1,0 Mio. 1.0 million

2,0 Mio. 2.0 million

Azelainsäure-Cholesteryi-Diester Azelaic acid cholestery diesters

19,2 Mio. 19.2 million

Sebacinsäure-Ergosteryl-Ester Sebacic acid ergosteryl ester

4,8 Mio. 4.8 million

Azelainsäure-bis-Calciferyl-Ester Azelaic acid bis-calciferyl ester

9,6 Mio. 9.6 million

Glutarsäure-bis-Calciferyl-Ester Glutaric acid bis-calciferyl ester

2,2 Mio. 2.2 million

4,4 Mio. 4.4 million

Azelainsäure-Retinyl-Diester Azelaic acid retinyl diester

2,0 Mio. 2.0 million

4,0 Mio. 4.0 million

Azelainsäure-Gholecalciol-Monoester Azelaic acid gholecalciol monoesters

1,0 Mio. 1.0 million

2,0 Mio. 2.0 million

Sebacinsäure-Calciol-Diester Sebacic acid calciol diester

1,0 Mio. 1.0 million

2,0 Mio. 2.0 million

Azelainsäure-Ergosteryl-Methylester Azelaic acid ergosteryl methyl ester

640 000 640,000

Azelainsäure-Cholecalciferyl-Methylester Cholecalciferyl methyl azelaate

640 000 640,000

Tumorlinie Tumor line

Präparat (Konzentrat mit) Preparation (concentrate with)

In Verdünnung wirksam bis 1 : Effective in dilution up to 1:

Exposition exposition

5 Tg 5 days

Crotonsäure-D3-Diester Crotonic acid D3 diester

2 560 000 2,560,000

Azelainsäure-D3-Diester Azelaic acid D3 diester

1 128 000 1 128 000

Malonsäure-Ergosteryl-Diester Malonic acid ergosteryl diester

40 000 000 40,000,000

DOSIS-WIRKUNGS-ERMITTLUNGEN an der Maus DOSAGE EFFECT DETERMINATIONS on the mouse

Verwendet wurden alte Zuchttiere Balb-c fem. (Charles River, Calco, Italien) Tumor-Zell-Linie TSA (spontanes murines Mammellen-Adenocarcinom), subkutan gesetzt mit 4 x 104 Zellen. Old breeding animals Balb-c fem. (Charles River, Calco, Italy) tumor cell line TSA (spontaneous murine mammalian adenocarcinoma) were used, subcutaneously set with 4 × 104 cells.

Wirksubstanz mit Sonde verabreicht als wässrige Mikroemulsion 1:100 000 (= 10 ppm-Wirksubstanzge-halt), Dosis: 0,5 ml/per os 1 Mal/Tg, bzw. 2 Mal pro/Tg. Gruppen von je 5 Versuchstieren. (Der Tumor fasst ausnahmslos und wächst subkutan als feste Masse in regelmässiger Weise). Die statistischen Gruppen können somit verhältnismässig klein gehalten werden. Als Leitsubstanz wurde der Crotonsäu-re-Cholecalciferyl-Ester (C 4:1-Ü3) in der Form eines erfindungsgemässen Konzentrates, bzw. der daraus hergestellten wässrigen Mikroemulsion verwendet. Active substance administered with a probe as an aqueous microemulsion 1: 100,000 (= 10 ppm active substance content), dose: 0.5 ml / per os 1 time / day, or 2 times per day. Groups of 5 experimental animals each. (The tumor grips without exception and grows subcutaneously as a solid mass in a regular manner). The statistical groups can thus be kept relatively small. The re-cholecalciferyl ester (C 4: 1-Ü3) in the form of a concentrate according to the invention or the aqueous microemulsion produced therefrom was used as the main substance.

Messung: feste Tumormasse palpieren: £ [1/2 Länge + Breite] in mm Measurement: palpate solid tumor mass: £ [1/2 length + width] in mm

22 22

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

CH 681 891 A5 CH 681 891 A5

Ergebnis in-vivo per os Result in vivo per os

Behand-lungszeit Treatment time

Kontrollen Controls

D3-Crotonat (C4:1-D3) D3 crotonate (C4: 1-D3)

D2-Oleat(C18:1-D2) D2 oleate (C18: 1-D2)

1 x 0,5 ml/die 1 x 0.5 ml / a

OTg OTg

0 0

35 Tg 35 d

0 0

2 2nd

0 0

45 Tg 45 d

0 0

6 6

0 0

5 5

6 6

55 Tg 55 d

0 0

7 7

14 14

0 0

7 7

12 12th

13 13

65 Tg 65 d

0 0

6 6

20 20th

0 0

15 15

20 20th

2x0,5 2x0.5

ml/die ml / die

2 x 0,5 ml/die 2 x 0.5 ml / a

OTg OTg

0 0

0 0 0 0 0 0

35 Tg 35 d

0 0

2 2nd

0 0

0 0 0 0 0 0

45 Tg 45 d

0 0

6 6

0 0

55 Tg 55 d

0 0

7 7

14 14

0 0

65 Tg 65 d

0 0

6 6

20 20th

0 0

2 2nd

3 3rd

8 8th

Durchführung der Versuche: Prof. Dott. Guido FORNI, Università degli Studi di TORINO, Scuola di Medicina, Istituto di Microbiologia. Das Adenocarcinom TSA ist eine äusserst aggressive Tumorlinie und wird als Vergleichs-Massstab bei der Beurteilung von Cytostatica verwendet. Execution of the experiments: Prof. Dott. Guido FORNI, Università degli Studi di TORINO, Scuola di Medicina, Istituto di Microbiologia. Adenocarcinoma TSA is an extremely aggressive tumor line and is used as a benchmark in the assessment of cytostatics.

Wirkungsweise der MARIGENOL®-Konzentrate bei topischer Anwendung Mode of action of MARIGENOL® concentrates when applied topically

Zur Gewinnung erster Erkenntnisse über die Wirkungsweise erfindungsgetreuer Konzentrate bei topischer Anwendung wurde mit den Leitsubstanzen: Ergosterol-10-Undecenoat und Ergosterol-Crotonat an der nackten Maus experimentiert (Topi nu/nu f., Charles River, Calco, It.), welche immununterdrückt waren mittels Splenectomie und subletaler Bestrahlung 4,5 Gy Cs13?, Dosis 0,5 Gy/min. To gain initial insights into the mode of action of concentrates according to the invention in topical application, experiments were carried out with the key substances: ergosterol 10 undecenoate and ergosterol crotonate on the naked mouse (Topi nu / nu f., Charles River, Calco, It.), Which suppresses the immune system were 4.5 Gy Cs13? by means of splenectomy and sublethal radiation, dose 0.5 Gy / min.

Setzung des Tumors, das humane Lungencarcinom ADKP, (eine äusserst maligne Zell-Linie) 3 Tage danach, inguinal subkutan mit 106 Zellen. Diese Tumorart fasst ausnahmslos sicher, wächst an und bildet in regelmässiger Progression subkutan eine feste Tumormasse aus. Latenzzeit für die Entwicklung des soliden Tumors 10±2 Tg, dann Wachstum von 3 auf 10 mm innert 61 ± 5 Tg. Keine feststellbaren Metastasen, keine spontane Regression. Tötung der Tiere, wenn die Tumormasse 15 mm erreicht. Injektion der Wirksubstanz-haltigen Mikroemulsion (1:100 000 = 10 ppm W.S.-Gehalt), sobald der Tumor 4 mm Grösse aufweist, mit 1 ml Mikroemulsion 2-3 Mal/Tag direkt in die Tumormasse und deren Umfeld. Settling of the tumor, the human lung carcinoma ADKP, (an extremely malignant cell line) 3 days later, inguinal subcutaneously with 106 cells. This type of tumor invariably grips safely, grows and forms a solid tumor mass subcutaneously in regular progression. Latency for the development of the solid tumor 10 ± 2 Tg, then growth from 3 to 10 mm within 61 ± 5 Tg. No detectable metastases, no spontaneous regression. Kill the animals when the tumor mass reaches 15 mm. Injection of the active substance-containing microemulsion (1: 100,000 = 10 ppm W.S. content) as soon as the tumor is 4 mm in size, with 1 ml of microemulsion 2-3 times / day directly into the tumor mass and its surroundings.

Ergebnisse: Verzögerung des Tumorwachstums um ca. 15 Tg. Eine vollständige Regression auf 4, nach 20-tägiger Behandlung. Beobachtung dieser Tiere während weiterer 90 Tage. Es sind keine Metastasen und keine Rezidive aufgetreten. Organbefund normal. Keine neoplastische Gewebe. Results: Tumor growth delayed by approx. 15 days. A complete regression to 4 after 20 days of treatment. Observation of these animals for a further 90 days. There were no metastases and no recurrences. Organ findings normal. No neoplastic tissue.

Dies lässt den Schluss zu, dass die dargelegten Ergebnisse ohne die unmittelbare Beteiligung des oder die Vermittlung seitens des Immunsystems erzielt werden konnten. This leads to the conclusion that the results presented could be achieved without the direct involvement or mediation of the immune system.

ANTIKÖRPERBILDUNG Antibody Formation

Proben zur Ermittlung einer möglichen Immunreaktion bei Verabreichung von erfindungsgemässen Sterolestern wurden von der Readysysteme A.G., Bad Zurzach/Gamma, Belgien am Kaninchen vorgenommen und zwar mit: Readysysteme A.G., Bad Zurzach / Gamma, Belgium, carried out samples on the rabbit to determine a possible immune reaction when sterol esters according to the invention were administered, namely with:

CALCIOL-LINOLEAT [C 18:2-D2-Ester] CALCIOL LINOLEAT [C 18: 2 D2 Ester]

als Leitsubstanz, dem Co-Emulgator C 11:1-Citronellylester und der »Kombination» Sterole-ster/Terpenester 25/75. Im Serum konnte mittels der ELISA-Methode keine Antikörperbildung in Form von Immunoglobulinen nachgewiesen werden. Es traten auch keine Allergene auf. as the lead substance, the co-emulsifier C 11: 1 citronellylester and the »combination» sterol ester / terpene ester 25/75. No antibody formation in the form of immunoglobulins could be detected in the serum using the ELISA method. There were also no allergens.

BLUTWERTE BLOOD VALUES

Gemessen wurde die Oberflächenspannung am peripheren humanen Blut unmittelbar nach Entnahme und Versetzung mit einem erfindungsgemässen Konzentrat, aus dem durch Zugabe von destilliertem Wasser wie vorstehend beschrieben eine Mikroemulsion hergestellt wurde. The surface tension on the peripheral human blood was measured immediately after removal and addition with a concentrate according to the invention, from which a microemulsion was produced by adding distilled water as described above.

23 23

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

CH 681 891 A5 CH 681 891 A5

Blutwerte blood values

Vollblut EDTA mNm-1 Whole blood EDTA mNm-1

Vollblut Na-Citricum mNm 1 Whole blood Na-Citricum mNm 1

Proben rehearse

Platte plate

Ring ring

Platte plate

Ring ring

1) Vollblut 1) whole blood

51,6 51.6

51,4 51.4

2) Vollblut versetzt 1:0,5 mit Azelainsäure- 2) Whole blood spiked 1: 0.5 with azelaic acid

47,9 47.9

45,7 45.7

Ergosteryl-Diester-Konzentrat 1:1000 (K) Ergosteryl diester concentrate 1: 1000 (K)

= 100 ppm Wirksubstanzgehalt = 100 ppm active substance content

3) Vollblut versetzt 1:1 mit Azelainsäure- 3) Whole blood spiked 1: 1 with azelaic acid

45,4 45.4

44,8 44.8

44,1 44.1

Ergosteryl-Dlester-Konzentrat 1:1000 (K) Ergosteryl-Dlester concentrate 1: 1000 (K)

4) Vollblut versetzt 1:5 mit Azelainsäure- 4) Whole blood spiked 1: 5 with azelaic acid

44,9 44.9

46,4 46.4

45,2 45.2

5) Vollblut versetzt 1:5 mit Ergosteryl-Unde- 5) Whole blood spiked 1: 5 with ergosteryl unde

38,3 38.3

39,6 39.6

39,8 39.8

cenoat-Konzentrat 1:1000 (K) cenoate concentrate 1: 1000 (K)

6) Vollblut versetzt 1:1 mit Cholecalciferyl- 6) Whole blood spiked 1: 1 with cholecalciferyl

32,1 32.1

32,7 32.7

32,9 32.9

Undecenoat-Konzentrat 1:100 (K) = Undecenoate concentrate 1: 100 (K) =

1000 ppm Wirksubstanzgehalt 1000 ppm active substance content

NB: Messungen durchgeführt am Krüss Digital-Tensiometer K10T Vacutainer Becton Dickinson NB: Measurements carried out on the Krüss digital tensiometer K10T Vacutainer Becton Dickinson

Die Oberflächenspannung des Normalblutes beträgt 56,2 mNrrr1 (Mittelwert). Vgl. Wissenschaftliche Tabellen Geigy, Hämatologie und Humangenetik, 8. A., Basel, 1979, p. 70. The surface tension of normal blood is 56.2 mNrrr1 (mean value). See Scientific Tables Geigy, Hematology and Human Genetics, 8th A., Basel, 1979, p. 70.

METABOLISMUS METABOLISM

Beim gesunden Menschen konnte nach Einnahme von 2 Kapseln/Tag während 5 Tagen mit je 600 mg eines erfindungsgemässen Konzentrates mit 10%-STEROLESTERGEHALT (Im konkreten Falle: RETIN-SÄURE-ERGOSTERYL-ESTER als analytisch gut geeignete Leitsubstanz) mittels Dünnschicht-Chromatographie nachgewiesen werden: In healthy people, after taking 2 capsules / day for 5 days, each with 600 mg of a concentrate according to the invention with 10% STEROLESTER CONTENT (in the specific case: RETIN-ACID-ERGOSTERYL-ESTER as an analytically suitable lead substance) could be detected by thin-layer chromatography :

• a) dass ein Teil der Sterolester unverändert im Urin ausgeschieden wird, d.h. in der Esterform A) that some of the sterol esters are excreted unchanged in the urine, i.e. in the ester form

• b) dass ein Teil der Sterolester sich, ebenfalls unverändert, im Blut feststellen liess. • b) that some of the sterol esters, also unchanged, were found in the blood.

• c) dass das Blutbild keinerlei Veränderung aufwies, was auch einen wichtigen Hinweis auf die Verträglichkeit des mizellaren Transportsystems abgibt. • c) that the blood count showed no change, which also gives an important indication of the compatibility of the micellar transport system.

Hervorgehoben sei, dass das Diffusionsverhalten der erfindungskonformen Konzentrate und Mi-kroemulsionen einem engerellen physikalischen Prinzip folgt, auf das hin ihre Zusammensetzung optimiert worden ist. Die Penetration an der Zellmembran von Tumorzellen (und anschliessende Transfusion) wird anhand von 2%-Konzentraten mit den beiden Leitsubstanzen ERGOSTEROL-IO-UNDECENOAT und ERGOSTEROL-all trans-RETINAT mittels Elektronen-Mikroskop-Aufnahmen aufgezeigt. Vgl. dazu die Figuren 1/4 und 2/4. It should be emphasized that the diffusion behavior of the concentrates and microemulsions conforming to the invention follows a narrower physical principle, to which their composition has been optimized. Penetration on the cell membrane of tumor cells (and subsequent transfusion) is demonstrated using 2% concentrates with the two key substances ERGOSTEROL-IO-UNDECENOAT and ERGOSTEROL-all trans-RETINAT using electron microscope images. See Figures 1/4 and 2/4.

Der Feinnachweis lässt sich auch unter Einsatz eines geeigneten Puffersystems und Mithilfe von sorgfältig ausgewählten Bedingungen zur Erfassung des elektroosmotischen Fluxes mit der Methode der «Micellar Electrokinetic Capillary Chromatography -MECC-» erbringen. Im aufkonzentrierten Urin und im Blut konnten Sterolester eindeutig nachgewiesen werden. Vgl. dazu die Figuren 3/4 und 4/4. The fine detection can also be carried out using a suitable buffer system and carefully selected conditions for the detection of electroosmotic flux with the method of "Micellar Electrokinetic Capillary Chromatography -MECC-". Sterol esters were clearly detected in the concentrated urine and in the blood. See Figures 3/4 and 4/4.

Fig. 1/4 zeigt die Penetration an der Membran von Py6-Zellen (Fibroblasten) mit ERGOSTEROL-10-UNDENCENOAT Fig. 1/4 shows the penetration on the membrane of Py6 cells (fibroblasts) with ERGOSTEROL-10-UNDENCENOAT

Fig. 2/4 zeigt die Penetration an der Membran von Py6-Zellen (Fibroblasten) mit ERGOSTEROL-all trans-RETINAT Fig. 2/4 shows the penetration on the membrane of Py6 cells (fibroblasts) with ERGOSTEROL-all trans-RETINAT

Fig. 3/4 gibt die Abbildung des MECC-Diagramms für das Referenz-Muster von ERGOSTEROL-all trans-RETINAT-WIRKSUBSTANZ Fig. 3/4 gives the MECC diagram for the reference pattern of ERGOSTEROL-all trans-RETINAT-ACTIVE SUBSTANCE

Fig. 4/4 zeigt als Abbildungen die MECC-Diagramme für die Blutprobe und die Urinprobe. Fig. 4/4 shows the MECC diagrams for the blood sample and the urine sample.

Claims

Patentansprüche Claims

1 ) Dicarbonsäureester der Formeln (!) bis (VI)1) dicarboxylic acid esters of the formulas (!) To (VI)

2424th

55

1010th

1515

2020th

2525th

3030th

3535

4040

4545

5050

5555

6060

6565

CH 681 891 A5CH 681 891 A5

R3OOC—(ch2)— coors nR3OOC— (ch2) - coors n

r3ooc <ch2)-—coor.r3ooc <ch2) -— coor.

nn

(I) (H)(I) (H)

r3ooc cr3ooc c

Ro ch coor,Ro ch coor,

(iii)(iii)

roooc r, ooc r3oocroooc r, ooc r3ooc

R,R,

:h ch: h ch

COOR!COOR!

(IV)(IV)

îh, ch3îh, ch3

COOR3COOR3

ch, ch,ch, ch,

h,H,

ch, ch,ch, ch,

(v) coor,(v) coor,

(VI)(VI)

wobei in den Formeln (I) und (II) n die Zahlen 1 bis 18, und in den Formeln (II) und (IV) Ri Cr bis C2o-Alkyl oder C2- bis C2o-Alkenyl, in den Formeln (III) und (IV) R2 Wasserstoff oder Methyl und R3 in allen 6 Formeln (I) bis (VI) eines der Radikale der Formeln (VII) bis (XXIV) und (XXX) bedeuten:where in the formulas (I) and (II) n the numbers 1 to 18, and in the formulas (II) and (IV) Ri Cr to C2o-alkyl or C2- to C2o-alkenyl, in the formulas (III) and (IV) R2 is hydrogen or methyl and R3 in all 6 formulas (I) to (VI) is one of the radicals of the formulas (VII) to (XXIV) and (XXX):

2525th

55

1010th

1515

2020th

2525th

3030th

3535

4040

4545

5050

5555

CH 681 891 A5CH 681 891 A5

3 r a h3 r a h

(VN)(VN)

?H3 / fl h? H3 / fl h

(IX)(IX)

ch ch.ch ch.

3 / R/3 / R /

(VIII)(VIII)

R,R,

(X)(X)

9h3 /R,9h3 / R,

QH3 / r4QH3 / r4

ch3 ch3ch3 ch3

(XI)(XI)

ch3^r4ch3 ^ r4

HH

(XIII)(XIII)

(XIV)(XIV)

2626

55

1010th

1515

2020th

2525th

3030th

3535

4040

4545

5050

5555

6060

6565

CH 681 891 A5CH 681 891 A5

3 / R„3 / R "

cho / r,Choir,

(XV)(XV)

(XVI)(XVI)

wobei in den Formeln (VII) bis (XVI) das Radikal R4 für eine Cr bis Cio-Alkyl- oder eine C2- bis C10-Alkenylgruppe steht,where in the formulas (VII) to (XVI) the radical R4 represents a Cr to Cio-alkyl or a C2 to C10 alkenyl group,

R«R «

(XVII)(XVII)

ÇH3ÇH3

(ch2 ch2 ch2-ch)3—((ch2 ch2 ch2-ch) 3— (

(XXX)(XXX)

(XVIII)(XVIII)

2727

55

1010th

1515

2020th

2525th

3030th

3535

4040

4545

5050

5555

CH 681 891 A5CH 681 891 A5

ÇH, ?H,ÇH,? H,

>CH,> CH,

?H,?H,

,CH,, CH,

CH,CH,

'CH,'CH,

•CH,• CH,

(XIX)(XIX)

(XX)(XX)

(XXI)(XXI)

(XXII)(XXII)

und wobei in den Formeln (XVII) und (XVIII) die Radikale Rs, R6 und R7 für Wasserstoff oder Methyl stehen,and in the formulas (XVII) and (XVIII) the radicals Rs, R6 and R7 are hydrogen or methyl,

CH,CH,

"CH-}—"CH -} -

mm

(XXIII)(XXIII)

CH,CH,

"CH^-fCH-m"CH ^ -fCH-m

CH CH— C^—CH CH— C ^ -

mm

CH,CH,

(XXIV)(XXIV)

wobei in den Formeln (XXIII) und (XXIV) m die Zahlen 1,2, 3, 4 oder 5 meint und Rs für eines der Radikale der Formelnwhere in the formulas (XXIII) and (XXIV) m means the numbers 1, 2, 3, 4 or 5 and Rs for one of the radicals of the formulas

2828

55

1010th

1515

2020th

2525th

3030th

3535

4040

4545

5050

5555

6060

6565

CH 681 891 A5CH 681 891 A5

ch,ch,

OCH,OCH,

ch3ch3

ch3-^Xch3- ^ X

ch,ch,

ch ch,ch ch,

c^3 >ch3c ^ 3> ch3

<5<5

ch,ch,

ÇH3ÇH3

ch,ch,

3 ch33 ch3

c^3/ch3c ^ 3 / ch3

xc coacH,xc coacH,

ch3ch3

ch,ch,

coo ch3 oder —co ch3ch3coo ch3 or —co ch3ch3

steht.stands.

2. Die Verbindungen gemäss Anspruch 1, wobei in den Formeln (I) bis (li) n die Zahlen 1 bis 8 meint, Ri Methyl oder Äthyl bezeichnet, R2 Wasserstoff ist und R3 für die Radikale der Formeln (XXV) bis (XXX) steht2. The compounds according to claim 1, wherein in the formulas (I) to (li) n means the numbers 1 to 8, R denotes methyl or ethyl, R 2 is hydrogen and R 3 for the radicals of the formulas (XXV) to (XXX) stands

(XXV)(XXV)

2929

oeoe

3939

(XIXX)(XIXX)

(IIIAXX)(IIIAXX)

(IIAXX)(IIAXX)

0909

SSSS

OSOS

Çp ov se oeÇp ov se oe

SSSS

0303

HOHO

(lAXX)(lAXX)

si.si.

01-01-

SV 1-68 1-89 HOSV 1-68 1-89 HO

55

1010th

1515

2020th

2525th

3030th

3535

4040

4545

5050

5555

6060

6565

CH 681 891 A5CH 681 891 A5

CH,CH,

CHCH

<jîH3<jîH3

( CH2—CH2—CH2—CH)3-~CH3(CH2-CH2-CH2-CH) 3- ~ CH3

ch3ch3

(XXX)(XXX)

3. Die Verbindungen gemäss Anspruch 2 Malonsäure-bis-Stigmasterylester Bernsteinsäure-bis-Stigmasterylester Glutarsäure-bis-Stigmasterylester Adipinsäure-bis-Stigmasterylester Pimelinsäure-bis-Stigmasterylester Suberinsäure-bis-Stigmasterylester Azelainsäure-bis-Stigmasterylester Sebacinsäure-bis-Stigmasterylester3. The compounds according to claim 2 bis-stigmasteryl malonic acid bis-stigmasteryl succinic acid-bis-stigmasteryl glutarate-bis-stigmasteryl adipate-stigmasteryl pimelate-bis-stigmasteryl-suberic acid-bis-stigmasteryl-stigmasteryl-sebacic-acid-stigmasteryl

Azelainsäure-bis-ß-SitosterylesterAzelaic acid bis-ß-sitosteryl ester

Sebacinsäure-bis-ß-SitosterylesterSebacic acid bis-ß-sitosteryl ester

Azelainsäure-bis-ErgosterylesterAzelaic acid bis-ergosterylester

Sebacinsäure-bis-ErgosterylesterSebacic acid bis-ergosteryl ester

Azelainsäure-bis-CholesterylesterAzelaic acid bis-cholesteryl ester

Sebacinsäure-bis-CholesterylesterBis-cholesteryl sebacic acid

Maleinsäure-bis-StigmasterylesterMaleic acid bis-stigmasteryl ester

Fumarsäure-bis-StigmasterylesterFumaric acid bis-stigmasteryl ester

Maleinsäure-bis-ß-SitosterylesterMaleic acid bis-ß-sitosteryl ester

Fumarsäure-bis-ß-SitosterylesterFumaric acid-to-β-sitosterylesters

Maleinsäure-bis-ErgosterylesterMaleic acid bis ergosteryl ester

Fumarsäure-bis-ErgosterylesterFumaric acid-to-ergosterylester

Maleinsäure-bis-CholesterylesterMaleic acid bis-cholesteryl ester

Fumarsäure-bis-CholesterylesterFumaric acid bis-cholesteryl ester

Azelainsäure-Calciferyl-diesterAzelaic acid calciferyl diester

Sebacinsäure-Calciferyl-diesterSebacic acid calciferyl diester

Azelainsäure-Cholecalciferyl-diesterAzelaic acid cholecalciferyl diester

Sebacinsäure-Cholecalciferyl-diesterSebacic acid cholecalciferyl diester

Azelainsäure-DL-a-Tocopheryl-diesterAzelaic acid DL-a-tocopheryl diester

Sebacinsäure-DL-a-Tocopheryl-diesterSebacic acid DL-a-tocopheryl diester

Glutarsäure-äthyl-CalciferylesterGlutaric acid ethyl calciferyl ester

Glutarsäure-Calciferyl-methylesterGlutaric acid calciferyl methyl ester

Fumarsäure-äthyl-CalciferylesterFumaric acid ethyl calciferyl ester

Fumarsäure-Calciferyl-methylesterFumaric acid calciferyl methyl ester

Azeiainsäure-äthyl-CalciferylesterAzeiaic acid ethyl calciferyl ester

Azelainsäure-Calciferyl-methylesterAziferic acid calciferyl methyl ester

Azeiainsäure-äthyl-CholecalciferylesterAzeiaic acid ethyl cholecalciferylester

Azelainsäure-Cholecalciferyl-methylesterCholecalciferyl methyl azelaate

Sebacinsäure-äthyl-CalciferylesterSebacic acid ethyl calciferyl ester

Sebacinsäure-Calciferyl-methylesterCalciferyl methyl sebacate

Sebacinsäure-äthyl-CholecalciferylesterSebacic acid ethyl cholecalciferylester

Sebacinsäure-Choleclaciferyl-methylesterCholeclaciferyl methyl sebacate

4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln (I), (III), (V) und (VI) gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formeln (XXXI) bis (XXXIV)4. A process for the preparation of compounds of the formulas (I), (III), (V) and (VI) according to claim 1, characterized in that a compound of the formulas (XXXI) to (XXXIV)

3131

55

1010th

1515

2020th

2525th

3030th

3535

4040

4545

5050

5555

CH 681 891 A5CH 681 891 A5

hooc—f ch2-}—cooh n (XXXI)hooc — f ch2 -} - cooh n (XXXI)

hooc—c= ch coohhooc-c = ch cooh

2 (XXXII)2 (XXXII)

?H* ÇH3? H * ÇH3

ch3 ch3ch3 ch3

(XXXIII)(XXXIII)

?h3 ÇH3 hoocf^^^? h3 ÇH3 hoocf ^^^

ch3 ch3ch3 ch3

(XXXIV)(XXXIV)

in welchen n die Zahlen 1 bis 18 bezeichnet und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, mit N,N'-Car-bonyldiimidazol bei 25 bis 70°C unter Zusatz einer katalytischen Menge eines Katalysators in einem indifferenten Lösungsmittel und anschliessender Alkoholyse der gebildeten Imidazolide mit einem erfindungsgemäss zu verwendenden Sterol, einer Vitamin-D- oder einer Vitamin-E-Verbindung umsetzt.in which n denotes the numbers 1 to 18 and R2 denotes hydrogen or methyl, with N, N'-carbonyldiimidazole at 25 to 70 ° C with the addition of a catalytic amount of a catalyst in an inert solvent and subsequent alcoholysis of the imidazolides formed with a sterol to be used according to the invention, a vitamin D or a vitamin E compound.

5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln (I), (III), (V) und (VI) gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formeln (XXXI) bis (XXXIV)5. A process for the preparation of compounds of the formulas (I), (III), (V) and (VI) according to claim 1, characterized in that a compound of the formulas (XXXI) to (XXXIV)

3232

55

1010th

1515

2020th

2525th

3030th

3535

4040

4545

5050

5555

6060

6565

CH 681 891 A5CH 681 891 A5

hooc—ch2-)— cooh nhooc — ch2 -) - cooh n

(XXXI)(XXXI)

hooc—c= ch coohhooc-c = ch cooh

(XXXII)(XXXII)

hooc cooh ch3 ch3hooc cooh ch3 ch3

(XXXIII)(XXXIII)

hoocf*hoocf *

cooh ch3cooh ch3

ch3ch3

(XXXIV)(XXXIV)

in welchen n die Zahlen 1 bis 18 darstellt und R2 für Wasserstoff oder Methyl steht, mit einem Chlorierungsmittel, bzw. Bromierungsmittel in das Dichlorid, bzw. das Dibromid überführt und die entstandenen Carbondichloride, bzw. Carbondibromide mit einem erfindungsgemäss zu verwendenden Sterol, einer Vitamin-D- oder einer Vitamin-E-Verbindung in einem inerten Lösungsmittel bei einer Reaktionstemperatur von 40-80°C reagieren lässt.in which n represents the numbers 1 to 18 and R2 represents hydrogen or methyl, is converted with a chlorinating agent or brominating agent into the dichloride or dibromide and the resulting carbondichlorides or carbondibromides with a sterol to be used according to the invention, a vitamin -D- or a vitamin E compound can react in an inert solvent at a reaction temperature of 40-80 ° C.

6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln (II) und (IV) gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formeln (XXXV) oder (XXXVI)6. A process for the preparation of compounds of the formulas (II) and (IV) according to claim 1, characterized in that a compound of the formulas (XXXV) or (XXXVI)

worin n die Zahlen 1 bis 18 bezeichnet, Ri für Alkyl oder Alkenyl und R2 für Wasserstoff oder Methyl stehen, mit einem erfindungsgemäss zu verwendenden Sterol, einer Vitamin-D- oder Vitamin-E-Verbin-dung in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 40 bis 80°C und unter Zusatz eines Kata-lyten umsetzt.where n denotes the numbers 1 to 18, R 1 is alkyl or alkenyl and R 2 is hydrogen or methyl, with a sterol to be used according to the invention, a vitamin D or vitamin E compound in an inert solvent at a temperature of 40 to 80 ° C and with the addition of a catalyst.

7. Spontan dispergierbares Konzentrat, dadurch gekennzeichnet, dass es als antitumorale und bio-tenside Komponenten7. Spontaneously dispersible concentrate, characterized in that it is used as an anti-tumor and bio-surfactant component

0,001 bis 25 Gew.-% einer Verbindung der Formeln (I) bis (VI) gemäss Anspruch 1, bzw. einer Kombination solcher Wirkstoffe, sowie0.001 to 25 wt .-% of a compound of formulas (I) to (VI) according to claim 1, or a combination of such active ingredients, and

0,1 bis 40 Gew.-% eines als Hydrotrop, bzw. Co-Emulgator dienenden, pharmaverträglichen Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches,0.1 to 40% by weight of a pharmaceutically acceptable solvent or solvent mixture serving as a hydrotrope or co-emulsifier,

0,1 bis 90 Gew.-% eines pharmaverträglichen Tensides oder Tensidgemisches,0.1 to 90% by weight of a pharmaceutically acceptable surfactant or surfactant mixture,

0 bis 10 Gew.-% eines Vitamines oder Provitamines,0 to 10% by weight of a vitamin or provitamin,

0 bis 10 Gew.-% einer freien Fettsäure oder einer Aminosäure und zugelassene Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel enthält.0 to 10 wt .-% of a free fatty acid or an amino acid and approved carriers and / or diluents.

8. Therapeutisches Systempräparat, welches 1 bis 95 Gew.-% des spontan dispergierbaren Konzentrates gemäss Anspruch 7 enthält und bis zu 10 Gew.-% eines pharmaverträglichen Zusatzstoffes, Lösemittels oder Stabilisators, oder eines Gemisches davon.8. A therapeutic system preparation which contains 1 to 95% by weight of the spontaneously dispersible concentrate according to claim 7 and up to 10% by weight of a pharmaceutically acceptable additive, solvent or stabilizer, or a mixture thereof.

halogen oc tchj^—coor,halogen oc tchj ^ —coor,

(XXXV)(XXXV)

halogen oc c ch coor1halogen oc c ch coor1

(XXXVI)(XXXVI)

3333

55

1010th

1515

2020th

2525th

3030th

3535

4040

4545

5050

5555

CH 681 891 A5CH 681 891 A5

9. Therapeutisches Systempräparat gemäss Anspruch 8, welches 44 Teile Kernmaterial für die Granulat-, bzw. Pellet-Bildung, 25 Teile eines erfindungsgemässen Konzentrates und 31 Teile magensaftresistente und retardierende BeSchichtung mit Hydroxylpropyl-Methylcellulose-Acetat-Succinat enthält.9. Therapeutic system preparation according to claim 8, which contains 44 parts of core material for granulate or pellet formation, 25 parts of a concentrate according to the invention and 31 parts of enteric coating and retarding coating with hydroxylpropyl methyl cellulose acetate succinate.

10. Therapeutisches Systempräparat gemäss Anspruch 8, welches 64 Teile Kernmaterial für die Granulat-, bzw. Pellet-Bildung und 36 Teile eines erfindungsgemässen Konzentrates enthält und in pharmazeutisch brauchbare Kapseln aus Hydroxylpropyl-Methylcelluose-Acetat-Succinat abgefüllt ist.10. Therapeutic system preparation according to claim 8, which contains 64 parts of core material for the granulate or pellet formation and 36 parts of a concentrate according to the invention and is filled into pharmaceutically usable capsules made of hydroxylpropyl methyl cellulose acetate succinate.

3434