CH685284A5 - Pharmazeutische Trägerstoffe und deren Lipid und Steroid Prodrugs. - Google Patents

Pharmazeutische Trägerstoffe und deren Lipid und Steroid Prodrugs. Download PDF

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CH685284A5 CH3690/90A CH369090A CH685284A5 CH 685284 A5 CH685284 A5 CH 685284A5 CH 3690/90 A CH3690/90 A CH 3690/90A CH 369090 A CH369090 A CH 369090A CH 685284 A5 CH685284 A5 CH 685284A5
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Tuerkan Eldem C O Dr Nur Oezme
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Description

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CH 685 284 A5
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutische Trägerstoffe und deren Prodrugs. Gegenstand der Erfindung ist, die Wirkstoffe, welche schwer wasserlöslich sind, chemisch durch Anhängen eines Restes mit höherer Wasserlöslichkeit zu modifizieren, die starke Lipophilie der Arzneistoffe in eine amphiphile Struktur überzuführen und amphiphiie Lipid Prodrugs zu schaffen. Durch diese Modifikation werden Schwierigkeiten bei der Arzneimittelformulierung und «Drug Delivery» beseitigt. Gleichzeitig wird die Bioverfügbarkeit der Arzneistoffe erhöht, weil die Beschaffenheit eines Arzneistoffes, der an physiologische Lipide kovalent gebunden ist (Lipid Prodrug), die Absorption stark beeinflussen kann. Das Lipid Prodrug kann zudem die gleichen Interaktionen und metabolischen Veränderungen analog den Glyceri-den und Phospholipiden erleiden. Molekularstruktur, Löslichkeit und besonders die Kosolubilisationsfä-higkeit des Lipid Prodrugs spielen ebenfalls bei den obigen Phänomenen eine Rolle. Die Kosolubilsati-onsfähigkeit ist von der Amphiphile des Lipid Prodrugs abhängig. Nur mit einem amphiphilen Lipid Prodrug ist das obengenannte Phänomen in hohem Ausmass möglich. Somit ist eine starke Amphiphile des Moleküies (ohne Zugabe von Tenside) erforderlich, mit dem Ziel, dass das Lipid Prodrug selbst grenzflächenaktive Eigenschaften besitzt.
In dieser Absicht werden in der vorliegenden Erfindung 1,3-Glycerodiphosphat und deren Derivate als neue Trägerstoffe aufgestellt. Der Einsatz von physiologischen 1,3-Giycerodiphosphat und deren Derivate als Träger für Arzneistoffmoleküle stellen ein neues Konzept im «Lipid Prodrug Design» dar. Die ko-valente Bindung von Arzneistoffen an diese Trägerstoffe ergeben auch neue Lipid Prodrugs und sind somit ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Die Wirkstoffe, die gemäss der Erfindung verwendet werden sind hormonale (Steroide und Corticosteroide) und cancerostatische Mittel. Die kovalente Bindung zwischen Trägerstoff und Wirkstoff wird durch Verestern der Wirkstoff-Carboxylgruppe mit der Trägerstoff-Hydroxylgruppe (Hydroxylgruppe in Stellung 2 von 1,3-Glycerodiphosphat und deren Derivate) erzielt. Besitzt der Wirkstoff keine freie Carboxylgruppe, stattdessen eine freie Hydroxylgruppe oder SH-gruppe und/oder primäre oder sekundäre Aminogruppe so wird in diesem Fall zwischen Arzneistoff und Trägerstoff ein (physiologisches) verbindendes Brückenelement (Spacer) eingesetzt. Als Brückenelement eignen sich insbesondere Alkandicarbonsäuren z.B. Bersteinsäure, Adipinsäure, Glutarsäure. Hydroxygrup-pen, SH-gruppen und/oder primäre oder sekundäre Aminogruppen enthaltende Wirkstoffe werden über obengenannte Brückenelemente an die freie Hydroxylgruppe des Trägerstoffes gebunden.
Auf jeden Fall, die Verbindung der allgemeinen Formel I ist ein Phospholipid analog und auch ein Lipid Prodrug, welches in Stellung 2 mit einem Wirkstoff substituiert ist.
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çh2-o-p-ox òx yo-c-h
O
Ii ch2-o-p-ox
òx
(I)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X ein Wasserstoffatom und deren wasserlösliche Salze oder ein Alkoholrest von Äthanolamin (-CH2CH2NH2) oder Cholin (-CH2CH2N(CH3)3 oder Serin (-CH2CH(NH2)COOH bedeuten und falls Y ein Wasserstoffatom ist, sind erfindungsgemässe Trägerstoffe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X die obengenannte Bedeutung haben und Y einen reaktionsfähigen, Carboxylgruppe enthaltenden Wirkstoff oder ein verbindendes Brückenelement enthaltenden Wirkstoff bedeuten, sind erfindungsgemässe Lipid Prodrugs.
Die Erfindung betrifft im speziellen ein Verfahren zur Herstellung von Prodrugs des 17ß-Estradiol der allgemeinen Formel II worin Z eine Methyl- oder Benzylgruppe und W ein Alkandicarbonsäurerest z.B. Bersteinsäure-, Adipinsäure-, Glutarsäurerest bedeuten. In dieser Absicht wird ein Dicarbonsäureanhy-drid mit 17ß-Estradiol-3-methyläther zur Bildung eines Steroid Prodrugs umgesetzt. Diese Verbindung ist auch ein Zwischenprodukt oder ein verbindendes Brückenelement enthaltenden Wirkstoff zur Bildung eines Lipid Prodrugs.
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(H)
Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemässe Steroid und Lipid Prodrug wie z.B. 17ß-Estra-diol-3-methyläther, Glycerol-1,3-diiodohydrin und Silberdibenzylphosphat sind bekannt oder können mittels bekannten Methoden hergestellt werden. Die anderen Zwischenprodukte sowie die Endprodukte sind neu. Bei der Durchführung der Synthese wurden verschiedene Verfahren von Komplexlipiden kombiniert und modifiziert. Zudem wurden neue präparative Isolierverfahren wie Gelpermeation und Kiesel-gelsäulenchromatographie für diese Produkte entwickelt.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung (Abb. 1):
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a) Ausführungsbeispiele betreffend den Steroid Prodrug: Herstellung von 17b-Estradiol-17-bersteinsäu-remonoester 3-methyläther (III)
4 g (27.93 mmol) 17b-Estradiol 3-methyläther werden in 1% Pyridin enthaltendem 400 ml trockenem Benzol gelöst und mit 6 g (Überschuss) Bersteinsäureanhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluss, Wasserausschiuss und Rühren überhalb des Siedepunktes refluxiert. Der Reaktionsverlauf wird durch Dünnschichtchromatographie an Kieseigel 60 F254 (Mobile Phase: Chloroform / Benzol /
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Methanol (40:30:30), Detektion: UV254 und wässerige 50% Schwefelsäure, Rf: 0.48-0.49 (17b-Estradiol-17-bersteinsäuremonoester-3-methyläther), Rf: 0.69-0.70 (17b-Estradiol-3-methyläther) verfolgt. Nach chromatographischer Erkennung wird die Reaktion beendet und das Reaktionsgemisch bis auf Raumtemperatur abgekühlt. Unlösliches Bersteinsäureanhydrid wird abfiltriert, mit kaltem Benzol gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Gelpermea-tionchromatographie an Sephadex LH-20 (column: 2.5 x 4.5 cm) gereinigt. Die Eluierung mit Chloroform ergibt 4 g 17t>-Estradiol-17-bersteinsäuremonoester-3-methyläther (III) vom Schmelzpunkt 120°C. C23H30O5 (III), Molekulargewicht 386.487, C 71.48%, H 7.82% (berechnet), C 71.48%, H 7.82% (gefunden).
b) Herstellung von Glycerol 1,3-diiodohydrin (IV).
11.61 g (0.09 mol) Glycerol 1,3-dichlorohydrin und 29.68 g (0.198 mol) Natriumiodid werden in 250 ml getrocknetem Aceton gelöst. Das Reaktionsgemisch wird bei 58-60°C unter Rückfluss und Wasser-ausschluss in N2-Atmosphäre gekocht und danach auf 5 bis 10°C abgekühlt. Das ausgeschiedene Natriumchlorid wird abgenutscht und mit kaltem Aceton gewaschen. Das Lösungsmittel wird bis zu 30-40 ml konzentriert und mit 200 ml Äther verdünnt. Die ätherische Phase wird mit Wasser, wässeriger Natri-umthiosulfatlösung (5%) und gesättigter Natriumchloridlösung ausgeschüttelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei 25°C eingedampft. Das ölartige Rohprodukt wird im Hochvakuum abdestilliert. Es resultieren 23 g Glycerol-1,3-diiodohydrin vom Siedepunkt 58°C/9 x 10-6 mbar. Die Reaktion und das Isolierverfahren werden an einem dunklen Ort durchgeführt. C3H6OI2 (IV) Molekulargewicht 311.89, C 11.55%, H 1.94%, I 81.38% (berechnet), C 11.53%, H 1.96%, I 81.54% (gefunden).
c) Herstellung von Silberdibenzylphosphat (V)
6.96 g Dibenzylhydrogenphosphat wird in 13.5 ml (Überschuss) 2N Natriumhydroxid gelöst, mit 62.5 ml Wasser verdünnt und mit 2N Salpetersäure neutralisiert. Unter Rühren wird tropfenweise 4.29 g (25.25 mmol) Silbemitrat in 62.5 ml Wasser zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen und das ausgefallene weisse Produkt abgenutscht. Diese wird mit kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 8.7 g Silberdibenzylphosphat vom Schmelzpunkt 214-216°C (Zersetzung). Die Reaktion und das Isolierverfahren werden an einem dunklen Ort durchgeführt. Ci4Hi404PAg (V) Molekulargewicht 285.10, C 43.46%, H 3.66%, P 8.04%, Ag 28.01% (berechnet), C 43.67%, H 3.81%, P 7.8% (gefunden).
d) Ausführungsbeispiel betreffend ein Lipid Prodrug mit einem Estrogen als Wirkstoff: Herstellung von Glycerol-2-[1,3,5(10)-estratriene-3,17bdioi-3-methyläther-17-bersteinsäuremonoester] 1,3-diiodohydrin (VI) Glycerol-2-[1,3,5(10)-estratriene-3,17bdiol-3-methyläther-17-bersteinsäuremonoester] 1,3-bis(dibenzyl-phosphat) (VII).
0.773 g (2.0 mmol) 17b-Estradiol-17-bersteinsäuremonoester 3-methyläther (III), 0.686 g (2.2 mmol) Glycerol-1,3-diiodohydrin (IV) und 0.0296 g (0.2 mmol) 4-Pyrrolidino pyridin werden in 20 ml trockenem Methylenchlorid gelöst und mit 0.454g (2.2 mmol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 25°C unter Rückfluss und Wasserausschluss in N2-Atmosphäre durchgeführt und der Reaktionsvorgang wird durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel 60 F254 (Mobile Phase: Benzol/Ethylacetat (1:1), Detektion: UV254 und wässerige Schwefelsäure (50%), Rf=0.04 (17b-Estradiol-17-bersteinsäuremonoester-3-methyläther), Rf= 0.41 Glycerol-1,3-diiodohydrin) verfolgt. Der ausgeschiedene Dicyclohexylharnstoff wird durch Zentrifugieren entfernt und mit kaltem Methylenchlorid gewaschen. Das Lösungsmittel wird bei 25°C konzentriert und dieses Konzentrat in kaltem Äther aufgenommen, mit Wasser, wässeriger 5% Natriumsulfatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das so enthaltende Rohprodukt (VI) wird mit 1.93 g (Überschuss) Silberdibenzylphosphat (V) in 45 ml trockenem Benzol unter N2-Atmosphäre weiter refluxiert. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das ausgeschiedene Silberiodid wird entfernt. Das Filtrat wird mit wässeriger 5% Kaliumbikarbonatlösung und Wasser extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 25°C eingeengt. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel 60 (Column: 4.5 x 45 cm) bei portionenweise Elution mit Chloroform (100) - Chloroform/Methanol (99:1-50) und nach Gelpermeationchromatographie an Sephadex LH-60 (Column: 2.5 x 90 cm) mit Chloroform/Methanol (50:50) resultieren insgesamt 0.4 g Giycerol-2-[1,3,5(10)-estratriene-3,17bdiol-3-methyläther-17-bersteinsäuremonoester] 1,3-bis(dibenzylphosphat) (VII) vom Schmelzpunkt 250-252°C (Zersetzung). Die Reaktion und das Isolierverfahren werden an einem dunklen Ort durchgeführt. C54H62O13P2 (VII) Molekulargewicht 981.03, C 66.11%, H 6.87%, P 6.31%, (berechnet), C 65.55%, H 6.01%, P 5.91% (gefunden).
e) Katalytische Hydrierung von Glycerol-2-[1,3,5(10)-estratriene-3,17ßdiol-3-methyläther-17-bersteinsäuremonoester] 1,3-bis(dibenzylphosphat) (VII) zur Herstellung von Glycerol-2-[1,3,5(10)-estratriene-3,17ßdiol-3-methyläther-17-bersteinsäuremonoester] 1,3-bis(dihydrogenphosphat) (VIII).
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Eine Suspension von 150 mg Produkt (VII) (Lipid Prodrug mit den Schutzgruppen) in 20 ml abs. Ethanol wird mit 100 mg eines Gemisches von Pd/C in Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach beendeter Hydrierung (2.5 Std.) wird das Reaktionsgemisch abfiltriert und der Rückstand mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird bei 25°C eingedampft, im Vakuum getrocknet und das Produkt in Chloroform/Methanol/Ammoniak (60:35:5 (v/v)) gelöst. Nach Filtration und Eindampfen des Filtrâtes resultieren 20 mg Produkt. Es wurde aber festgestellt, dass das Endprodukt (VIII) mit Degrati-onsprodukten anfällt. Die Hauptursache dieser Degradation während der Katalyse sind die labilen Eigenschaften des Spacers und die saure Natur des Endproduktes (VIII).

Claims (5)

Patentansprüche
1. Verbindung der allgemeinen Formel 1,
o ch2-o-p-ox òx yo-c-h ö)
O
ch2-0-p-0x ÓX
worin
X Wasserstoff, -CH2CH2NH2, -CHaCH2N(CH3)3 oder -CH2CH(NH2)COOH, bedeutet und Y ein pharmazeutischer Wirkstoffrest bedeutet, welcher über eine zum Wirkstoff gehörende Carbonyl-gruppe gebunden ist, oder ein pharmazeutischer Wirkstoffrest bedeutet, welcher über ein Brückenelement gebunden ist, sowie deren wasserlösliche Salze, als Lipid-Prodrug.
2. Ein verbindendes Brückenelement enthaltender Wirkstoff oder ein Steroid Prodrug der allgemeinen Formel II,
ow worin
Z eine Methyl- oder Benzylgruppe,
W ein Alkandicarbonsäurerest der Formel -CO(CH2)nCOOH bedeuten, als Ausgangsstoff zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1.
3. Verbindung der allgemeinen Formel 1, worin
X ein Wasserstoff, -CH2CH2NH2, -CH2CH2N(CH3); oder -CH2CH(NH2)COOH bedeutet und anstelle von Y Wasserstoff steht,
sowie deren wasserlösliche Salze, als Ausgangsstoff bzw. Trägerstoff zur Herstellung von Verbindungen der Formel l nach Anspruch 1.
4. Verfahren zur Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II nach Anspruch 2 worin
Z und W die bereits angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IX
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5. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Arzneimittelfor-muiierung.
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oh in 1% Pyridin enthaltendem Benzol löst, mit einem Überschuss eines Dicarbonsäureanhyrides versetzt, das Reaktionsgemisch überhalb des Siedepunktes refluxiert, nach der Beendigung der Reaktion unlösliches Dicarbonsäureanhydrid abfiltriert, das Lösungsmittel abdestilliert, dann das Reaktionsgemisch als Rohprodukt in Chloroform aufnimmt, anschliessend über eine Gelsäule chromatographiert und das Produkt isoliert.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0948341A1 (de) * 1996-09-17 1999-10-13 Amur Pharmaceuticals, Inc. Derivate von phospholipide medikamenten

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0948341A1 (de) * 1996-09-17 1999-10-13 Amur Pharmaceuticals, Inc. Derivate von phospholipide medikamenten
EP0948341A4 (de) * 1996-09-17 2003-05-21 Supergen Inc Derivate von phospholipide medikamenten

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