DE1593334C3

DE1593334C3 - In 11-Stellung substituierte Steroidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Formulierung

Info

Publication number: DE1593334C3
Application number: DE19661593334
Authority: DE
Inventors: Daniel Dr.-Chem. Montrouge; Pierdet Andre Noisy-le-Sec; Nedelec Lucien Clichy-sous-Bois; Gase Jean-Claude Bondy; Bertin (Frankreich)
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1965-10-22
Filing date: 1966-10-21
Publication date: 1976-02-05

Description

worin R₁ Wasserstoff oder einen Methylrest, R' einen Methylrest, R₂ einen Äthinylrest und R₄ einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Azidorest, einen Benzyloxyrest oder einen Thiorest bedeuten.

2. S-Oxo-llß-methoxy-lT/S-hydroxy-na-äthinylöstra-4,9-dien.

3. S-Oxo-ll/i-äthoxy-n/S-hydroxy-Ua-äthinylöstra-4,9-dien.

4. S-Oxo-llß-methoxy-TÄ-rnethyl-nÄ-äthinyl-17/?-hydroxy-östra-4,9-dien.

5. Verfahren zur Herstellung der Steroidderivate der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende Al/5-Hydroxyverbindung in Gegenwart einer starken Säure und mit Hilfe eines aprotischen Lösungsmittels der Einwirkung eines entsprechenden Alkohols, Alkylmercaptans, Alkalimetallazids oder Schwefelwasserstoffes unterwirft.

6. Pharmazeutische Formulierung, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff.

Die Erfindung betrifft in 11-Stellung substituierte Steroidderivate der allgemeinen Formel

Es ist bekannt, daß in den Steroidderivaten der Alkohol in 11-Stellung insbesondere wegen seiner sterischen Hinderung verhältnismäßig wenig reaktiv ist. Es gelingt jedoch unter bestimmten, genau festgelegten Bedingungen und mit Hilfe starker Acylierungsagenzien, ihn zu verestern.

Bis jetzt sind jedoch keine Äther dieses 11-Alkohols, der unter den klassischen Verätherungsbedingungen inert bleibt, bekannt. Ebenso verhält es sich mit den Thioäther-, Thio- und Azidofunktionen.
Es wurde nun gefunden, daß die 3-Oxo-ll/Miydroxy-gona-4,9-diensteroidderivate, von denen einige Vertreter in den belgischen Patentschriften 6 49 223 und 6 49 224 beschrieben sind, bei der Einwirkung eines Alkohols oder eines Mercaptans oder von

ίο Schwefelwasserstoff oder eines Alkalimetallazids in Gegenwart einer starken Säure zu Produkten mit entsprechenden Äther- oder Thioäther- oder Thio- oder Azidofunktion in ll/?-Stellung führen. Diese unerwartete Reaktion erlaubt die Durchführung eines neuen Verfahrens, das den Zugang zu unbeschriebenen ' Strukturen in der Steroidchemie schafft und die Her- · stellung von Derivaten mit interessanten physiolo- ;

gischen Eigenschaften ermöglicht. I

Somit wird erfindungsgemäß ein Verfahren zur Herstellung der vorstehenden erfindungsgemäßen Steroidderivate geschaffen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die entsprechende 11/9-Hydroxyverbin- * dung in Gegenwart einer starken Säure und mit Hilfe * eines aprotischen Lösungsmittels der Einwirkung eines entsprechenden Alkohols, Alkylmercaptans, Alkalimetallazids oder Schwefelwasserstoffes unterwirft.

Die erfindungsgemäße Verbindungen besitzen interessante physiologische Eigenschaften; sie zeigen insbesondere eine endokrine und/oder metabolische Aktivität in einem im allgemeinen höheren Grad als die 11-Hydroxylverbindungen derselben Struktur.

Sie besitzen insbesondere eine bedeutende hypocholesterolämische Aktivität sowie eine östrogene Aktivität und eine hinsichtlich der hypophysären Gonadotropine hemmende Wirkung.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann noch durch folgende Punkte charakterisiert werden:

Im Verhältnis zu dem Steroidmolekül wird die Reaktion mit Alkohol- oder Mercaptan- oder Schwcfelwasserstoff- oder Alkalimetallazidmengen zwischen einschließlich 1 und 25 Mol durchgeführt.

Die starke Säure ist ausgewählt aus den Mineralsäuren, wie Perchlorsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure oder auch eine Lewissäure, wie Bortrifluorid usw., und man läßt diese Säuren in sehr geringen Mengen einwirken. Dagegen vermeidet man die Anwendung von Chlorwasserstoffsäure, die hauptsächlich zur Aromatisierung des Rings A führt.

Die Reaktion wird in der Nähe der Raumtemperatur durchgeführt. Sie erfolgt gewöhnlich sehr schnell, praktisch augenblicklich, so daß nach einigen Minuten des Zusammenseins der betreffenden Reaktionspartner die Isolierung des gebildeten Produkts durch- geführt werden kann. Diese Isolierung kann durchgeführt werden beispielsweise durch Zugabe von Wasser, Dekantieren der organischen Phase und Abdampfen im Vakuum zur Trockne, worauf die Reinigung des Produkts beispielsweise durch Chromatographie folgt.

Als aprotisches Lösungsmittel verwendet man chlorierte Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff, aliphatische und cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe, z. B. n-Hexan und Cyclohexan, aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol und Toluol, Äther, z. B. Diäihyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Ester von organischen niedrigen Säuren, z. B. Essigsäureäthylester usw.

3 4

p.;..· t ι die in Wasser unlöslich sind, in Äthanol und Chloro-

form loslich sind.

Herstellung von 3-Oxo-l lÄ-methoxy-lTÖ-hydroxy- . , _ _TT _ ,.„,.

17«-äthinylöstra-4,9-dien Analyse C₂₂H₂₈O₃ = 340,44:

5 Berechnet ... C 77,61 %, H 8,29 %;

Man führt 5g 3-Oxo-ll/?,17/?-dihydroxy-17«-äthi- gefunden ... C 77,4%, H 8,3%.

nyl-östra-4,9-dien in 250 ecm Methylenchlorid mit

3°/₀₀ Methanol ein, fügt dann unter heftigem Rühren Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur

1 ecm 65 %ige Perchlorsäure zu, setzt das Rühren nicht beschrieben,

während einigen Minuten nach der Zugabe fort und io _o .

gießt in eine Mischung Eis—Wasser. Beispiel 3

Man dekantiert, wäscht die organische Phase mit Herstellung von S-Oxo-ll/ff-isopropyloxy-n/J-hydroxy-Wasser, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockne 17a-äthinyl-östra-4,9-dien

Man chromatographiert den erhaltenen Rückstand 15 Man löst 3 g 3-Oxo-ll/?,17/3-dihydroxy-17:x-äthinylauf Silicagel. Man reinigt das erhaltene Produkt durch östra-4,9-dien in 150 ecm reinem (von Methanol Auflösen in Methylenchlorid, Behandeln mit Tier- freiem) Methylenchlorid, fügt 1,8 ecm Isopropylkohle, Filtrieren und Abdampfen zur Trockne. Der alkohol, dann 0,8 ecm 50%ige Schwefelsäure zu, Rückstand kristallisiert in Äther und man erhält 2,6 g rührt während 5 Minuten, gießt dann in eine Eis-

3-Oxo-ll/?-methoxy-17/?-hydroxy-17a-äthinyl-östra- 20 wassermischung und isoliert das gebildete Produkt, 4,9-dien. F. = 162 bis 163°C, [cc]f = —93,5° (c wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben. Man = 1,1 % Methanol). erhält 1,8 g S-Oxo-llß-isopropyl-oxy-n/S-hydroxy-

. - 17«-äthinyl-östra-4,9-dien.

UV-Spektrum in Äthanol: _{Soweit be}fc_{annt) ist diese} Verbindung in der Literatur

210 ΐημ E\?_m = 167, 25 nicht beschrieben.

33HH* £11=140, _Re· ·. _u

93πιμ ££„=628. Beispiel 4

Analyse C₂₁H₂₆O₃ = 326,42: Herstellung von S-Oxo-ll^benzyloxy-n/J-hydroxy-

^J 21 26 3 » 17«-äthinyl-östra-4,9-dien

Berechnet ... C 77,27%, H 8,03%; . 30

gefunden ... C 77,3%, H 8,0%. ' Man suspendiert 100 mg; 3-Oxo-110,17/?-dihydroxy-

17«-äthinyl-östra-4,9-dien in 5 ecm Tetrachlorkohlen-

Das Produkt fällt in Form nadeliger Kristalle mit stoff, der 0,07 ecm Benzylalkohol enthält. Man fügt guter Stabilität an, die in Wasser unlöslich und in dem 0,02 ecm 65%ige Perchlorsäure zu, rührt bei Raumgrößten Teil der üblichen organischen Lösungsmittel 35 temperatur während 2 Minuten, gießt dann in eine löslich sind. Mischung Eis—Wasser. Man isoliert das Produkt,

Wenn man bei der vorstehend beschriebenen Her- wie im Beispiel 1 beschrieben, und erhält 44 mg 3-Oxostellung Methylenchlorid durch Cyclohexan, Benzol, ll/?-benzyloxy-17/3-hydroxy-17a-äthinyl-östra-4,9-dien, Äther, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform ersetzt, er- F. = 169 bis 170⁰C.

hält man ein identisches Produkt mit ähnlichen Aus- 40 Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Litebeuten. ratur nicht beschrieben.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben. BeisDiel 5

B e i s d i e 1 2 ⁴⁵ Herstellung von S-Oxo-ll/S-methoxy-n/Miydroxy-

östra-4,9-dien

Herstellung von 3-Oxo-llj5-äthoxy-17/?-hydroxy-

17«-äthinyI-östra-4,9-dien Man löst 0,5 g 3-Oxo-ll/S,17y?-dihydroxy-östra-

4,9-dien in 25 ecm Methylenchlorid mit 2%₀ Me-

Man löst 1 g S-Oxo-ll/i-n/i-dihydroxy-na-äthinyl- 50 thanol, fügt dann 0,1 ecm 65 %ige Perchlorsäure zu östra-4,9-dien in 50 ecm Chloroform mit 1 % Äthanol, und rührt während einigen Minuten bei Raumfügt dann 0,2 ecm 65 %ige Perchlorsäure zu und rührt temperatur.

die Reaktionsmischung während einigen Minuten bei Man gießt sodann die Reaktionsmischung in Eis-

Raumtemperatur, wasser, wäscht mit Wasser bis zur Neutralität der

Man gießt sodann in Eiswasser, dekantiert die 55 Waschwässer, destilliert im Vakuum zur Trockne und organische Phase, extrahiert die wäßrige Phase mit kristallisiert den Rückstand aus Diäthyläther um.
Chloroform, vereinigt die organischen Lösungen, die Man erhält 0,335 g 3-Oxo-ll/9-methoxy-17/?-hy-

man mit Wasser wäscht, trocknet und zur Trockne droxy-östra-4,9-dien, F. = 145°C.
eindampft. Das Produkt fällt in Form farbloser Nadeln an, die

Der Rückstand wird durch Chromatographie auf 60 in Wasser, verdünnten wäßrigen Säuren und Alkali-Silicagel gereinigt. laugen unlöslich und in dem größten Teil der üblichen

Man kristallisiert sodann den Rückstand aus organischen Lösungsmittel löslich sind,
warmem Äthanol um, behandelt mit Tierkohle, filtriert, Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Lite-

bringt auf kleines Volumen und kühlt. ratur nicht beschrieben.

Nach Absaugen und Trocknen erhält man 343 mg 65 Auf analoge Weise stellt man, ausgehend von 3-0x0-11/9 ;äthoxy-17/?-hydroxy-17Ä-äthinyl-östra- 3-Oxo-ll/9,17/9-dihydroxy-17«-methyl-östra-4,9-dien, 4,9-dien, F. = 100 bis 110⁰C. das S-Oxo-ll/S-methoxy-na-methyl-n/S-hydroxy-

Das Produkt fällt in Form farbloser Stäbchen an, östra-4,9-dien her.

- Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben. ·■·

Auf analoge Weise wird, ausgehend von 3-Oxoll)3,17/?-dihydroxy-östra-4,9-dien, das 3-Oxo-li/S-äthoxy-17/3-hydroxy-östra-4,9-dien, F. = 128° C, hergestellt.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Beispiel 6

Herstellung von
SjlV-Dioxo-ll/S-methoxy-östra-^-dien

Man löst bei Raumtemperatur 0,5 g 3,17-Dioxoll/?-hydroxy-östra-4,9-dien in 25 ecm Methylenchlorid mit 2%o Methanol, fügt dann 5 mg p-Toluolsulfonsäure zu und rührt die Reaktionsmischung während einigen Minuten.

Man gießt sodann in Eiswasser, wäscht mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, destilliert im Vakuum zur Trockne und kristallisiert den Rückstand aus Diäthyläther um.

Man erhält 0,46 g 3,17-Dioxo-ll/S-methoxy-östra-4,9-dien, F. = 140⁰C.

Das Produkt fällt in Form farbloser Prismen an, die in Wasser, verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalilaugen unlöslich und in dem größten Teil der gewöhnlichen organischen Lösungsmittel löslich sind.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben. · ?

Analog wird 3,17-Dioxo-ll/3-hydroxy-östra-4,9-dien durch Einwirkung von Methylenchlorid mit 2%o Äthanol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure in 3,17-Dioxo-ll_Jö-östra-4,9-dien überführt.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Beispiel 7

Herstellung von 3-Oxo-H/9-methyl-thio-17a-äthinyl-17/?-hydroxy-östra-4,9-dien

Man löst 10 g

östra-4,9-dien in 800 ecm Methylenchlorid, das 10 ecm Methylmercaptan enthält. Man fügt 5 ecm 32 %ige Perchlorsäure zu. Nach einigen Minuten Rühren bei gewöhnlicher Temperatur fügt man ein gleiches Volumen Wasser zu. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne gebracht.

Man reinigt durch Chromatographie auf Silicagel und erhält so 1,2 g einer Verbindung, die beim Aufnehmen in Isopropyläther kristallisiert, F. = 136° C.

Analyse C₂₁H₂₆O₂S =342,48:

Berechnet ... C 73,64%, H 7,65%, S 9,36%;
gefunden ... C 73,5%, H 7,6%, S 9,1%.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Ausgehend von folgenden Verbindungen:

S-Oxo-ll^-hydroxy-n/S-benzoyloxy-östra-

4,9-dien,
3-Oxo-ll/3,17)S-dihydroxy-17«-chlor-äthinyl-

östra-dien,
3-Oxo-lly?,17)S-dihydroxy-17«-methyl-östra-

4,9-dien,
S-Oxo-llßn^-dinydroxy-na-äthyl-östra-

4,9-dien

stellt man auf analoge Weise die entsprechenden 11/9-Methoxy-, 11/5-Äthoxy-, "lljS-Isopropyloxy-, 11/9-Benzyloxy-, 11/9-Methylmercaptoderivate her.

Soweit bekannt, sind diese Verbindungen in der Literatur nicht beschrieben.

Beispiel 8

Herstellung von 3-Oxo-ll)9-thio-17a-äthinyl-17/9-hydroxy-östra-4,9-dien

Man löst 3 g 3-Oxo-ll/S,17/J-dihydroxy-17a-äthinylöstra-4,9-dien in 30 ecm Methylenchlorid, das 1,5 g Schwefelwasserstoff auf 100 ecm Lösung enthält. Man fügt 1,5 ecm 65%ige Perchlorsäure zu und rührt die Mischung während 2 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur. Die Lösung wird sodann mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert. Man bringt zur Trockne.

Man reinigt das Rohprodukt durch Chromatographie auf Silicagel und erhält 0,600 g eines Produkts, das beim Aufnehmsn in Isopropyläther kristallisiert, F. = 190°C, [*]? = +184,5° (c = 0,5% Dioxan).

Analyse C₂₀H₂₄O₂S = 328,45:

Berechnet
gefunden

C 73,12%, H 7,37%;
C 73,20%, H 7,4%.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Beispiel 9

Herstellung von 3-Oxo-ll)?-n-butylthio-17a-äthinyl-17/?-hydroxy-östra-4,9-dien

Man löst 500 mg3-Oxo-ll/?,17/?-dihydroxy-17a-äthinyl-östra-4,9-dien in 50 ecm Methylenchlorid. Man fügt 1,6 ecm n-Butylmercaptan, dann 0,25 ecm 32%-ige Perchlorsäure zu. Man rührt 2 Minuten bei Raumtemperatur. Man fügt sodann ein gleiches Volumen Wasser zu. Nach Rühren wird die organische Phase dekantiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne gebracht.

Der trockene Rückstand wiegt 667 mg und wird durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt. Man trennt so 210 mg eines reinen Produkts ab, das aus Isopropyläther kristallisiert, F. = 140⁰C.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Man stellt auf analoge Weise, ausgehend von 3-Oxo-llj8,17/3-dihydroxy-17«-äthinyl-östra-4,9-dien, das S-Oxo-ll/S-terL-butyloxy-na-äthinyl-n^-hydroxy-östra-4,9-dien her, F. = ungefähr 100⁰C.

UV-Spektrum (Äthanol):

A_Bax 231 bis 232 πψ. £!?„ = 134;
302 ηιμ. £}?» = 412.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Beispiel 10

Herstellung von 3-Oxo-7a-methyl-ll/?-methoxy-17a-äthinyl-17/?-hydroxy-östra-4,9-dien

Man löst 760 mg 3-Oxo-7«-methyl-ll/5,17/3-dihydroxy-17«-äthinyl-östra-4,9-dien in 38 ecm Methylenchlorid mit 0,5% Methanol und 0,16 ecm 32%iger Perchlorsäure, rührt während 7 Minuten, fügt eine

Eis-Wasser-Mischung zu und macht durch Triäthylamin alkalisch; man wäscht die organische Phase mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, trocknet, filtriert und dampft zur Trockne ein; man chromatographiert das Rohprodukt auf Magnesiumsilikat, kristallisiert dann aus Essigsäureäthylester in der Wärme und in der Kälte um; man erhält 520 mg h

droxy-östra-4,9-dien, F. = 196°C.
A«oi,,c_Q r· u r> IAn λλ.

Berechnet ... C 77,61 %, H 8,29%;
gefunden ... C 77,9%, H 8,0%.

IR-Spektrum — Chloroform:

Anwesenheit von OH bei 3500 cm-\
Anwesenheit von C = CH bei 3300 cm-*,
Anwesenheit von konjugiertem Keton.

UV-Spektrum— Äthanol:

A_max212n^.

A 240 ηιμ

297 bis 298 πιμ

£11 =147,
£11 = 139,
£11 = 574.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben. _

Wenn man das Methanol durch Äthanol oder Isopropanol ersetzt, erhält man auf analoge Weise 3-Oxo-7« - methyl -11/3 - äthoxy - 17a - äthinyl -17/3 - hydroxyöstra-4,9-dien und S-Oxo^a-methyl-ll/J-isopropoxy-17a-äthinyl-17/S-hydroxy-östra-4,9-dien. _T

Soweit bekannt, sind diese Produkte in der Literatur nicht beschrieben.

Anwesenheit von 2 Banden des konjugierten C = C-Typs bei 1643 cm"¹ und 1612 cm"¹.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Das 3,3-Dimethoxy-7a-methyl-17-oxo-Östra-5(10), 9(ll)-dien, das Ausgangsprodukt dieser Herstellung, kann erhalten werden nach dem belgischen Patent 647178.

« Stufe B: Herstellung von 3-Oxo-7a-methyl-17a-äthinyI-17/J-h_ydroxy-ostra-5(10),9(ll)-dien

_{Man suspen}diert 6,1g 3,3-Dimethoxy-7a-methyl-17« - äthinyl - 170 - hydroxy - östra - 5(10),9(ll) - dien ¹^ ^{in 30} ^m Essigsäure mit 5% Wasser, rührt 15 Mi-"^utf "^bei Raumtemperatur unter inerter Atmosphäre

15 Minuten. Man fugt langsam immer noch bei Raum-, temperatur und unter inerter Atmosphäre 300 ecm einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung zu, kühlt 30 Minuten bei Eistemperatur, filtriert, saugt den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer und trocknet im Vakuum. Man erhält 5,2 g 3 - Oxo - 7« - methyl -17« - äthinyl-17/3-hydroxy-östra-5(10),9(ll)-dien, F. =226° C. Diese Verbindung fällt in Form eines in farblosen Nadeln kristallisierten Produkts an, das in den gewöhnlichen organischen Lösungsmitteln löslich und in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalilaugen unlöslich ist.

30

Herstellung des Ausgangsprodukts 3-Oxo-7«-methylll/S,17/3-dihydroxy-17a-äthinyl-östra-4,9-dien UV-Spektrum - Äthanol:

Inflexion bei 237 ηιμ
X_max 241 bis 242 ΐημ
Inflexion bei 250 πιμ
Inflexion bei 290 ΐημ

£11 = 610,
£11 = 630,
£11 = 440,
£11 = 4,7.

_{Dieses Spektrum}
lares Dien.

charakterisiert ein heteroannu-

Stufe A: Herstellung von 3,3-Dimethoxy-7«-methyl-17«-äthinyl-17£-hydroxy-östra-5(10),9(ll)-dien

Man kühlt auf —50⁰C 105 ecm Ammoniak, fügt unter Rühren und Durchspülen von inertem Gas 4» 1,750 g Kalium zu, leitet dann während 30 Minuten einen Acetylenstrom durch. Man verdünnt den Niederschlag mit 28 ecm Äther, fügt dann 28 ecm Äther und 7 g 3,3- Dimethoxy-7«-methyl-17-oxo-östra-5(10), 9(ll)-dien zu, wobei die Temperatur bei —50⁰C ge- 45 halten wird und das Rühren und Durchspülen des inerten Gases fortgesetzt wird, rührt noch 4 Stunden bei —40⁰C unter dem Acetylenstrom. Man führt so^{dann 3}'⁵,t Ammoniumchlorid ein, bringt die Temperatur auf 0° C und treibt den Ammoniak ab; man fugt 50 30 ecm Wasser zu, extrahiert mit Methylenchlond, wäscht die organische Phase mit Wasser bis zur Neutrahtat der Waschwasser, trocknet, filtriert und dampft zur Trockne ein; man erhält 7,7 g des rohen Äthinyl- Man suspendiert 1,2 g 3-Oxo-7a-methyl-17a-äthi-

derivats, das man durch Chromatographie auf 55 nyl-17/?-hydroxy-östra-5(10),9(ll)-dien in 30 ecm Äth-Magnesiumsilikat und Umkristallisieren aus Iso- anol mit 1% Triäthylamin. Man leitet einen Sauerpropyläther reinigt; man erhält 5,2 g 3,3-Dimethoxy- stoff strom während 24 Stunden bei Raumtemperatur 7a-methyl-17a-äthinyl-17j5-hydroxy-östra-5(l),9(ll)- durch; man dampft zur Trockne ein und erhält 1,87 g dien (Ausbeute 69%) in Form eines festen farblosen des Derivats mit einer Hydroperoxydgruppe in Produkts, das in den üblichen organischen Lösungs- ⁶° 11-Stellung, das man als solches im weiteren Verlauf mitteln löslich, in Wasser und verdünnten wäßrigen der Synthese verwendet.

Säuren und Alkalilaugen unlöslich ist, F. = ungefähr „ _. , .

⁶ ' ⁶ 2. Reduktion

Man führt das vorstehend erhaltene Derivat mit gj_ner Hydroperoxydgruppe in 11-Stellung in 6,5 ecm Äthanol ein, fügt 0,65 ecm Triäthylphosphit zu und rührt während 1 Stunde unter Rückfluß; man bringt auf Raumtemperatur und fügt 1,3 ecm 30%iges

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IR'Spektrum - Chloroform:

Anwesenheit von OH bei 3590 cm-¹,
Anwesenheit von C s CH bei 3300 cm-¹,
Anwesenheit von nicht konjugiertem Keton.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

_{Stufe C:} Herstellung von 3-Oxo-7«-methyl-ll/3,17/S-dihydroxy-17«-äthinyl-östra-4,9-dien

Einführung der Hydroperoxydgruppe

IR-Spektrum:

Abwesenheit von C = O,
Anwesenheit von OH bei 3950 cm"¹,
Anwesenheit von C = CH bei 3300 cm-¹

Wasserstoffperoxyd und 1,3 ecm destilliertes Wasser zu, man rührt während 1 Stunde und fügt 35 ecm Wasser zu; man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein; der Rückstand wird mit Isopropyläther in der Wärme angerührt, man kühlt sodann, filtriert, saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn; man erhält 0,79 g 3-Oxo-7Ä-methyl-l 1)5,17/9-dihydroxy-17«-äthinyl-östra-4,9-dien in Form eines festen Produkts, das in den gewöhnlichen organischen Lösungsmitteln wenig löslich, in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalilaueen unlöslich ist, F. = bei 195°C.

IR-Spektrum — Chloroform:

Anwesenheit von C ξ CH bei 3300 cm"¹,
Anwesenheit von konjugiertem Keton.

UV-Spektrum — Äthanol:

A_max 213 bis 214 πιμ £}?„ = 149,

;Wx234m(x £15. =141,
Inflexion bei etwa 239

bis 240 πιμ £& = 138,

Ä 299 ΐημ £}·, = 556.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Beispiel 11

Herstellung von S-

droxy-östra-4,9-dien

Man löst 2 g 3-Oxo-ll^,17/?-dihydroxy-17«-äthinylöstra-4,9-dien in 100 ecm reinem Methylenchlorid bei Raumtemperatur. Man fügt unter Stickstoff 2 g Natriumazid zu, rührt während 1 Minute, fügt 2 ecm 65%ige Perchlorsäure zu und rührt während 3 Minuten. Man gießt die Reaktionsmischung in 200 ecm Eis-Wasser-Mischung, wäscht die organische Phase mit Wasser, mit einer Natriumbicarbonatlösung und Wasser und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man löst den Rückstand in 10 ecm Äther, filtriert, saugt den Niederschlag ab und wäscht mit Äther. Man erhält 1,40 g Rohprodukt, das man durch Chromatographie auf Magnesiumsilikat reinigt. Man erhält 3 - Oxo - HyS - azido - 17α - äthinyl -17/5 - hydroxy - östra-4,9-dien, F. = 152° C.

Analyse C₂₀H₂₃O₂N₃ = 337,40:

Berechnet ... C 71,19%, H 6,87%, N 12,45%;
gefunden ... C 71,1%, H 7,0%, N 12,4%.

IR-Spektrum — Chloroform:

Anwesenheit von N₃ bei 2090 cm¹,
Anwesenheit von C = O bei 1660 cm"¹,
Anwesenheit von C = C bei 1612 cm-¹,
Anwesenheit von OH bei 3590 cm-¹,
Anwesenheit von C ξ CH bei 3300 cm-¹.

UV-Spektrum — Äthanol:

Amax 214 ΓΠμ

Inflexion bei etwa 228 ma
ax 292 bis 293 πιμ

£icm = 151,

£!."- = 141,
£& = 581.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Beispiel 12

Herstellung von S-Oxo^a-methyl-ll/J-benzyloxy-17/?-hydroxy-17a-äthinyl-östra-4,9-dien

In 250 ecm Tetrachlorkohlenstoff führt man 5 g 3 - Oxo - 7<x - methyl -11/9,17/?- dihydroxy -17 \ - äthinylöstra-4,9-dien, hergestellt wie im Beispiel 10, und 5,2 ecm Benzylalkohol ein. Man fügt 2 ecm 32%ige Perchlorsäure zu und rührt diese Mischung während

ίο einigen Minuten. Man verdünnt sodann mit Wasser, trennt die organische Phase durch Dekantieren ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Dieses Rohprodukt wird auf Silicagel Chromatographien, und man erhält 3-Oxo-7x-methyl-ll/3-benzyloxy-17/?-hydroxy-17.v· äthinyl-östra-4,9-dien.

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.

B e i s ρ i e 1 13

a-methyl-ll/i-thio-17/S-hydroxy-östra-4,9-dien

In 40 ecm Methylenchlorid, das 0,60 g Schwefelwasserstoff enthält, führt man 4 g 3-Oxo-7\-metlv I-11/9,17/?-dihydroxy-17«-äthinyl-östra-4,9-dien, hergestellt wie im Beispiel 10, ein, fügt 2 ecm 65 "„ige Perchlorsäure zu und rührt die Mischung während einigen Minuten bei gewöhnlicher Temperatur. Nach Verdünnen mit Wasser wird die organische Phase durch Dekantieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt und man erhält 3-Oxo-7a-methyl-ll/?-thio-17«-äthinyl-17/?-hydroxy-östni-4,9-dien. F. = 268 ⁰C.

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.

Beispiel 14

17/9-hydroxy-östra-4,9-d ien

In 400 ecm Methylenchlorid, das 5 ecm Methylmercaptan enthält, führt man 5 g 3-Oxo-7\-methylll/?,17/3-dihydroxy-17£t-äthinyl-östra-4,9-dien, hergestellt wie im Beispiel 10, ein, fügt 2,5 cm 32%ige Perchlorsäure zu, rührt während einigen Minuten bei gewöhnlicher Temperatur, verdünnt mit Wasser, trennt die organische Phase durch Dekantieren ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie und konzentriert sie unter reduziertem Druck zur Trockne. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt, und man erhält S-Oxo^Ä-methyl-ll/J-methyl-thio-17<x-äthinyl-17/9-hydroxy-östra-4,9-dien. F. = 166° C.

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur

nicht beschrieben.

Auf analoge Weise erhält man, wenn man Methylmercaptan durch Äthylmercaptan, Propylmercaptan oder Butylmercaptan ersetzt, 3-Oxo-7\-methyI-ll/?- äthyl-17«-äthinyl-17/?-hydroxy-östra-4,9-dien, 3-Oxo-7Ti-methyl-ll/9-propyl-thio-17x-äthinyl-17/i-hydroxy- östra-4,9-dien und 3-Oxo-7\-methyl-ll/?-butyl-thio-17a-äthinyl-17/?-hydroxy-östra-4,9-dien.

Soweit bekannt, sind diese Produkte in der Literatur nicht beschrieben.

Beispiel 15

Herstellung von S-Oxo-ll/S-methoxy-O/J-äthyl-17/?-hydroxy-17oc-äthinyl-gona-4,9-dien

?_o = 137,

£!?„ = 573.

Man löst 0,5 g 3-i
17«-äthinyl-gona-4,9-dien in 25 ecm Methylenchlorid mit 0,15% Methanol und fügt 0,1 ecm 65%ige Perchlorsäure hinzu. Man rührt einige Minuten bei Raumtemperatur, wäscht die Lösung mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man chromatographiert das Rohprodukt an Silicagel, eluiert mit einer Mischung von Benzol und Essigsäureäthylester und reinigt das Produkt durch Umkristallisieren aus Äther. Man erhält 0,2 g 3-Oxo-llß-methoxy-13/?-äthyl-17/3-hydroxy-17«-äthinyl-gona-4,9-dien, F. = 164°C; [«]§· = -110° bis ±2,5° (c = 0,58%, Methanol).

UV-Spektrum — Äthanol: .

^max 231 Πΐμ.
Amax 295 Πΐμ

Analyse C₂₂H₂₈O₃ = 340,44:

Berechnet ... C 77,60%, H 8,29%;
gefunden ... C 77,5%, H 8,6<.

Das Produkt ist in Alkoholen, Aceton, Benzol und Chloroform löslich.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Die in der Literatur, soweit bekannt, nicht beschriebene Ausgangsverbindung, das 3-Oxo-ll/3,17/?- dihydroxy -13/3 - äthyl - 17a - äthinyl - gona - 4,9 - dien (F. = 200⁰C) kann, ausgehend von dem in der belgischen Patentschrift 6 63 534 beschriebenen 3-Oxo-13/S-äthyl-17/?-hydroxy-17*-äthinyl-gona-5(10),9(ll)-dien, durch Anwendung der in den belgischen Patentschriften 6 49 223 und 6 49 224 beschriebenen Verfahren gewonnen werden.

Wie vorstehend angegeben, weisen die neuen Produkte der allgemeinen Formel I interessante physiologische Eigenschaften auf. Sie besitzen insbesondere eine bedeutende hypocholesterolämische Aktivität und eine hinsichtlich der hypophysären Gonadotropine hemmende Wirkung.

Sie können zur Behandlung von Hypercholesterolämie und als vorbeugende oder heilende Mittel bei Arterienerkrankungen, Aortitis, Kranzgefäßsntzündungen, Cerebralarteriitis, Angina pectoris und Athsromatose verwendet werden. Sie können ferner zur Behandlung pathologischer Leiden auf Grund von Hypoöstrogenie oder auf Grund eines Übergehalts an hypophysären Hormonen bei der Kastration oder Menopause verwendet werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden auf buccalem, perlingualem, transkutanem oder rektalem Wege verabreicht.

Sie können in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, in Ampullen, Fläschchen zur mehrmaligen Einnahme abgefüllt, Tabletten, Drageetabletten, Dragees, Sublingualtabletten, Kapseln oder Suppositorien angeboten werden.

Je nach den in Betracht kommenden Verbindungen und dem in Betracht kommenden Verabreichungsweg staffelt sich die tägliche nutzbringende Dosis bei Erwachsenen zwischen 0,5 und 20 mg für:

S-Oxo-ll/S-methoxy-na-äthinyl-n/S-hydroxy-

östra-4,9-dien,
S-Oxo-ll^-äthoxy-na-äthinyl-n/S-hydroxy-

östra-4,9-dien,
3-Oxo-l l/J-methylthio-na-äthinyl-n/Miydroxy-

östra-4,9-dien,
3-Oxo-ll^-tert.-butyloxy-17«-äthinyl-17/?-hy-

droxy-östra-4,9-dien,

3-Oxo-lly?-benzyloxy-17/3-hydroxy-17^-äthinylöstra-4,9-dien,

3-Oxo-ll^-methoxy-17/5-hydroxy-östra-4,9-dien,
3-Oxo-llß-thio-17/?-hydroxy-17a-äthinyl-

östra-4,9-dien, und

3-Oxo-ll/9-n-butal-thio-17Ä-äthinyl-17/?-hydroxyöstra-4,9-dien;

die Dosis des 3-Oxo-7<x-methyl-ll/?-methoxy-17x-äthinyl-17/?-hydroxy-östra-4,9-diens staffelt sich zwischen 0,1 und 2 bis 5 mg pro Tag;

die Dosis des 3-Oxo-ll/5-azido-17Ä-äthinyl-17/5-hydroxy-östra-4,9-diens staffelt sich zwischen 0,5 und 10 mg pro Tag.

Die pharmazeutischen Formen, wie injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Tabletten, Drageetabletten, Dragees, Sublingualtabletten, Kapseln und Suppositorien, werden nach den üblichen Verfahren hergestellt.

Claims

Patentansprüche:

1. In 11-Stellung substituierte Steroidderivate der allgemeinen Formel

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