CH671765A5 - - Google Patents

Description

BESCHREIBUNG

Die Erfindung betrifft Verbesserungen bei Cephalosporinen. Insbesondere betrifft sie neue Cephalosporin-Verbin-dungen und Derivate davon mit wertvoller antibiotischer Aktivität.

Die Cephalosporin-Verbindungen in dieser Beschreibung sind unter Bezugnahme auf «Cepham» gemäss J. Amer. Chem. Soc., 1962, 84, 3400, benannt, wobei der Ausdruck «Cephem» sich auf die Basis-Cepham-Struktur mit einer Doppelbindung bezieht.

Cephalosporin-Antibiotika werden in weitem Masse bei der Behandlung von Krankheiten, die durch pathogene Bakterien in Menschen und Tieren verursacht werden, verwendet und sind besonders nützlich bei der Behandlung von Krankheiten, die durch Bakterien verursacht sind, welche gegenüber anderen Antibiotika, wie Penicillin-Verbindungen, resistent sind, und bei der Behandlung von Penicillin-empfindlichen Patienten. In vielen Fällen ist es erwünscht, ein Ce-phalosporin-Antibiotikum zu verwenden, das Aktivität sowohl gegen gram-positive als auch gram-negative Mikroorganismen zeigt, und eine beträchtliche Forschungsarbeit wurde auf die Entwicklung von verschiedenen Typen von Breitband-Cephalosporin-Antibiotika gerichtet.

In der britischen Patentbeschreibung 1 342 241 ist eine Klasse von Cephalosporin-Antibiotika beschrieben, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie in 3-Stellung durch eine Vinylgruppe substituiert sind, die gegebenenfalls durch eine substituierte oder unsubstituierte, aliphatische, cycloaliphati-sche, aromatische oder aliphatische Gruppe substituiert sein kann.

In der britischen Patentbeschreibung 1 399 086 ist eine neue Klasse von Cephalosporin-Antibiotika beschrieben, die eine 7ß-(a-veretherte-Oximino)-acylamino-Gruppe enthalten, wobei die Oximinogruppe die syn-Konfiguration hat. Diese Klasse von antibiotischen Verbindungen ist charakterisiert durch eine hohe antibakterielle Aktivität gegenüber einer Reihe von gram-positiven und gram-negativen Organismen, gekoppelt mit besonders hoher Stabilität für ß-Lactamasen, die durch verschiedene gram-negative Organismen erzeugt werden. Der 3-Substituent der Cephalosporin-Verbindungen kann u.a. eine gegebenenfalls substituierte Vinylgruppe sein.

Die britische Patentbeschreibung 1 496 757 bezieht sich auf Cephalosporin-Antibiotika mit einer 7ß-(syn-a-verether-ten-Oximino)-acylamido-Gruppe, worin die verethernde Gruppe durch eine Carboxylgruppe substituiert ist. Der

3-Substituent kann u.a. eine gegebenenfalls substituierte Vinylgruppe sein, und es sind Verbindungen als Beispiele angegeben, welche eine 3-(2-Methoxycarbonyl)- vinyl- oder 3-(2-Cyano)-vinyl-Gruppe haben.

Die europäische Patentanmeldung 30 630 beschreibt Cephalosporin-Antibiotika mit einer unsubstituierten Vinylgruppe in 3-Stellung und einem weiten Bereich möglicher Substituenten in 7ß-Stellung. Von einer der beanspruchten Verbindungen, nämlich (6R,7R)-7-[(Z)-2- (2-Aminothiazol-

4-yl)-2- (carboxymethoxyimino)-acetamido]- 3-ethenyl-ceph-3-em-4-carboxylat, wurde berichtet, dass sie bei klinischen Versuchen bei der Behandlung von Menschen durch orale Verabreichung erfolgreich benutzt wurde, obwohl sie bei oraler Verabreichung an Mäuse im wesentlichen keine Aktivität gegenüber Stämmen des gram-positiven Organismus

Staphylococcus aureus hat. Weiterhin ist ihre Absorption vom Gastrointestinal-Trakt nur mittelmässig, ebenso wie die pharmakokinetische Halbwertzeit.

Es besteht jedoch im allgemeinen ein Bedürfnis für eine 5 Verbindung mit guter Aktivität gegenüber sowohl gram-positiven als auch gram-negativen Organismen, verbunden mit einer guten oralen Absorption. Es wurden nun gewisse 3-(ge-gebenenfalls subst.-But-l-en-3-inyl)-cephalosporin-Verbin-dungen gefunden, welche im allgemeinen die gewünschten, io vorteilhaften Eigenschaften aufweisen. Geschützte Formen dieser Verbindungen und Vorläufer davon sind ebenfalls wertvoll als Zwischenverbindungen bei der Erzeugung der aktiven Antibiotika gemäss der Erfindung.

Somit werden gemäss einem Merkmal der Erfindung 15 Verbindungen der allgemeinen Formel I

20

CH=CH-C=C-R

(I)

COOR"

25 worin

R eine -NH2- oder eine aeylierte oder silylierte Aminogruppe bedeutet;

R2 bedeutet ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Carboxyl- oder Niedrig-Alk-30 oxyearbonylgruppe;

R3 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-blockierende Gruppe;

B ist > S oder > S -> O a- oder ß-; und die gestrichelte Linie, welche die 2-, 3- und 4-Stellungen 35 verbindet, zeigt an, dass die Verbindung eine Ceph-2-em-oder Ceph-3-em-Verbindung ist, und Salze, Solvate und Ester davon geschaffen.

Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung werden Cephalosporin-Antibiotika der Formel (Ia)

40

H H

RXNH

45

CH=CH-C=C—R

(Ia)

COOH

geschaffen, worin R1 eine Acylgruppe ist, ausgewählt aus 50 (i) einer Gruppe der Formel RaCH2CO-, worin Ra eine gegebenenfalls substituierte 5- oder 6-gliedrige, Heteroaryl-gruppe mit einem oder mehreren Heteroatomen, ausgewählt aus S, N und O, im Ring ist,

(ii) einer Gruppe der Formel Rb - C -CO-,

55 II

N

ORc worin Rb eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Hete-60 roarylgruppe ist und Rc ist ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Acyl-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl-oder Heteroaralkylgruppe und

(iii) einer Gruppe der Formel RdC H -CO -, worin Rd

65 [

x wie vorstehend für Ra definiert ist oder eine gegebenenfalls

671 765

substituierte, carbocyclische Gruppe ist und X ist eine Amino*, Hydroxyl-, aeylierte Hydroxyl-, Carboxyl- oder ver-esterte Carboxylgruppe; und

R2 hat die oben bei der Formel I angegebene Bedeutung, sowie nicht-toxische Salze, Solvate, 1-Oxide und nicht-toxi-sche, metabolisch labile Ester davon.

Die 1-Oxide der Verbindungen gemäss der Erfindung können in a- oder ß-Form sein, jedoch sind die Sulfide der Verbindungen gemäss der Erfindung bevorzugt.

Wenn R1 in den erfmdungsgemässen Verbindungen eine Gruppe der Formel Rb -C -CO- bedeutet, sind die II

N \

ORc erfmdungsgemässen Verbindungen syn-Isomere in bezug auf die Konfiguration der Oximinogruppe. Die syn-isomere Form wird durch die Konfiguration der Gruppe -ORc in bezug auf die Carboxamidogruppe definiert. In der vorliegenden Beschreibung wird die syn-Konfiguration strukturell als

10

15

20

R -

C - CONH-

I!

N

\

25

OR

bezeichnet. Es sei erwähnt, dass, da die Oximgruppe in der 7-Seitenkette in solchen Verbindungen gemäss der Erfindung eine geometrische Isomerie ergibt, dann eine gewisse Vermischung mit dem entsprechenden anti-Isomeren auftreten kann.

Es sei weiter erwähnt, dass Verbindungen gemäss der Erfindung als geometrische Isomere in bezug auf den 3-Substi-tuenten existieren. So können die Substituenten an der Doppelbindung in der eis-, d.h.

30

35

H v.

oder trans-, d.h. H

C = C

,H

'C = C -

\

c = c;

\

C s c -H

40

45

Isomerenform sein. Beide, sowohl die geometrischen Isomeren als auch Mischungen davon, sind in den Bereich der Erfindung eingeschlossen.

Beispiele für Heteroarylgruppen für Ra umfassen 3- und 4-Isoxazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Furyl, Thienyl, Isothia-zolyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl und Oxadiazolyl. Solche Gruppen können gegebenenfalls substituiert sein, beispielsweise durch ein oder mehrere Halogenatome (z.B. Chlor, Brom oder Jod) oder Nitro-, Hydroxyl-, Amino-, Niedrig (z.B. C, 6)alkyl-, Niedrig(z.B. C, 6)-alkoxy-oder Niedrig(z.B. C2 6)acyloxy-, z.B. Alkanoyloxy-, Gruppen.

Bevorzugte Aryl- und Heteroarylgruppen für Rb umfassen beispielsweise Phenyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Furyl, Thienyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyri-dazinyl und Pyrimidinyl. Solche Gruppen können gegebenenfalls substituiert sein, beispielsweise durch ein oder mehrere Halogenatome, z.B. Chlor, Brom oder Jod, oder Nitro-, Hydroxyl-, Amino-, Niedrig(z.B. C, 6)-alkyl-, Niedrig(z.B. C, 6)alkoxy- oder Niedrig(z.B. C2 6)acyloxy-, z.B. Alkanoyl-

50

55

60

oxy-, Gruppen. Eine besonders bevorzugte Gruppe für Rb ist 2-Aminothiazol-4-yl.

Beispiele für Gruppen Rc umfassen Q 4 (z.B. Methyl, Ethyl oder Prop-2-yl), C2 4-Alkenyl (z.B. Allyl), C2 4-Alkinyl (z.B. Propinyl), C3 6-Cycloalkyl (z.B. Cyclobutyl oder Cyclo-pentyl), C3_6-Cycloalkyl-Ci_4-alkyl (z.B. Cyclopropylme-thyl), eine Arylgruppe, wie Phenyl, oder eine 5- oder 6-glied-rige Heteroarylgruppe mit wenigstens einem Heteroatom, ausgewählt aus S, N und O, wie Thienyl, Furyl oder Pyridyl, oder eine Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppe, wie Benzyl oder Fur-2-yl-methyl, oder eine C2 ß-Alkanoylgruppe, wie Acetyl.

Die Gruppe Rc kann gegebenenfalls substituiert sein, beispielsweise durch Hydroxyl, Alkoxy (z.B. Methoxy), Amino, substituiertes Amino (z.B. Methyl- oder Dimethylamino), Nitro, Carbamoyl, substituiertes Carbamoyl (z.B. Methyloder Dimethylcarbamoyl), Carboxyl, verestertes Carboxyl (z.B. C2_5-Alkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl) und Cya-nogruppen oder durch Halogenatome (z.B. Chlor, Brom oder Jod). Eine besonders bevorzugte Gruppe für Rc ist Carboxymethyl.

Beispiele für die Gruppe Rd umfassen solche, die oben für die Gruppe Ra aufgezählt sind. Zusätzlich kann Rd beispielsweise ausgewählt sein aus Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, Cyclohexa-l,4-dien-l-yl, Naphthyl und Benzothienyl.

Beispiele für die Gruppe X umfassen Amino-, Acetoxy-und Ethoxycarbonylgruppen.

Beispiele für die Gruppe R2 umfassen Wasserstoff,

Chlor, Brom, C, 4-Alkyl (wie Methyl oder Ethyl), Phenyl, Furyl, Carboxyl oder C2_5-AIkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl.

Die Verbindungen der Erfindung können in tautomeren Formen existieren (z.B. wenn Rb eine 2-Aminothiazolylgrup-pe ist), und es sei erwähnt,dass solche tautomeren Formen, z.B. die 2-Iminothiazolyl-Form, in dem Bereich der Erfindung eingeschlossen sind.

Die Erfindung umfasst auch in ihrem Bereich die Solvate (besonders die Hydrate) der Verbindungen der Formel (Ia). Sie umfasst auch in ihrem Bereich die Solvate der nicht-toxischen Salze der Verbindungen der Formel (Ia) und nicht-to-xische Salze und Solvate von nicht-toxischen, metabolisch labilen Estern der Verbindungen der Formel (Ia).

Die Verbindungen der Formel (Ia) gemäss der Erfindung zeigen antibakterielle Aktivität gegenüber einer weiten Anzahl von gram-positiven und gram-negativen Bakterien.

Von Verbindungen der Formel (Ia) gemäss der Erfindung wurde gefunden, dass sie eine hohe Aktivität gegenüber verschiedenen Gliedern der Enterobacteriaceae aufweisen (z.B. Stämmen von Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Serratia marces-cens, Citrobacter diversus, Providence-Species, Proteus mirabilis und insbesondere Indol-positiven Proteus-Organismen, wie Proteus vulgaris und Proteus morganii) und Stämmen von Haemophilus influenzae. Sie sind auch aktiv gegenüber gram-positiven Bakterien, wie Staphylococcus aureus.

Von Verbind1- _ „u der Formel (Ia) in der trans-Konfigu-ration wurde gefunden, dass sie bei oraler Verabreichung gut absorbiert werden.

Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen gemäss der Erfindung kann durch die Formel (Ib) dargestellt werden:

H H

C — Co H H -

65

r o

CH :CH-C»C-R

COO H (Ib)

671 765

Hierbei bedeutet Rb' eine Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Furyl-, Thienyl- oder Pyrimidylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Amino oder Halogen (Chlor, Brom oder Jod); Rc' bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine CM-Alkyl-, C24-Alkenyl-, 5 C2_4-Alkinyl-, C3_6-Cycloalkyl- oder C3. ö-Cycloalkyl-C^-al-kylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch Carbamoyl, Methylcarbamoyl, Dimethylcarbamoyl, Carboxyl, C2_5-Alk-oxycarbonyl oder Halogen, und R2 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkyl-, Phenyl-, Carboxyl- oder C2_5- 10 Alkoxycarbonylgruppe. Die Aktivität dieser Verbindungen gegenüber gram-negativen Bakterien, wie solchen, wie vorstehend spezifiziert, ist im allgemeinen L^on und dehnt sich auf viele ß-Lactamase erzeugende, gram-negative Stämme aus. Die Verbindungen besitzen auch eine hohe Stabilität für 15 ß-Lactamasen, die durch einen Bereich von gram-positiven und gram-negativen Organismen erzeugt werden.

Eine noch mehr bevorzugte Klasse von Verbindungen gemäss der Erfindung kann durch die Formel (Ic)

M*,

20

o

• c. —Com H

il M \

ORc '

(IC)

CH = C H - C H

£ C

-R*

25

wiedergegeben werden, worin Rc" ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Ethyl-, Carboxymethyl-, 2-Carboxyprop-2-yl-, 30 Carbamoylmethyl- oder Methoxycarbonylmethylgruppe bedeutet und R2' bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine CM-Alkylgruppe (z.B. Methyl oder Ethyl), und die nicht-toxischen Salze und nicht-toxischen, metabolisch labilen Ester davon. 35

Von Verbindungen der Formel (Ic) wurde gefunden, dass sie eine gute Aktivität gegenüber einem weiten Bereich von gram-positiven und gram-negativen Bakterien besitzen.

Von Verbindungen der Formel (Ic), worin der 3-Substituent in der trans-Konfiguration vorliegt, wurde gefunden, 40 dass sie nach oraler Verabreichung gut absorbiert werden. So sind die trans-Isomeren und ihre nicht-toxischen Salze und nicht-toxischen, metabolisch labilen Ester ganz besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung.

Zwei Verbindungen gemäss der Erfindung, welche beson- 43 ders bevorzugt sind aufgrund ihrer guten oralen Absorption und hohen antibakteriellen Aktivität, sind (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-(carboxymethoxyimino)-acetami-do]- 3-[(E)-hex-l-en-3-inyl]- ceph-3-em-4-carbonsäure; und (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-(carboxymethoxy- so imino)-acetamido]- 3-[(E)-but-l-en-3-inyl]- ceph-3-em-4-car-bonsäure.

Eine aussergewöhnliche Verbindung gemäss der Erfindung ist (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-(carboxy-methoxyimino)-acetamidoj- 3-[(E)-pent-l-en-3-inyl)- ceph-3- 55 em-4-carbonsäure der Strukturformel mH,

conH

och eoo H // o sowie die nicht-toxischen Salze und nicht-toxischen, metabolisch labilen Ester davon. Besonders erwähntsei das Natriumsalz.

Diese Verbindung besitzt sowohl in vitro als auch in vivo eine gute Aktivität gegenüber gram-positiven Organismen und eine hohe Aktivität gegenüber einem breiten Spektrum von gram-negativen Organismen. Sie wird nach oraler Verabreichung gut absorbiert und wurde erfolgreich zur Behandlung von experimentellen Infektionen (z.B. Escherichia coli und Staphylococcus aureus) bei kleinen Nagetieren durch orale Verabreichung verwendet. Weiterhin wurde gefunden, dass sie eine ungewöhnlich lange pharmakokinetische Halbwertzeit bei Mäusen hat, und dies bedeutet, dass eine weniger häufige Dosierung als normal möglich ist. Diese Kombination von oraler Absorption, guten Spiegeln von Breitband-antibakterieller Aktivität in vivo und langer pharmakokinetischer Halbwertzeit ist besonders überraschend, da die meisten Cephalosporin-Antibiotika, welche bisher zugänglich waren, bei oraler Verabreichung nicht wirksam waren und eine häufigere Dosierung erforderten.

Nicht-toxische Salzderivate, welche durch Reaktion von einer oder mehreren Carboxylgruppen, die in den Verbindungen der Formel (Ia) vorhanden sind, gebildet werden können, umfassen anorganische Basensalze, wie Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze) und Erdalkalimetallsalze (z.B. Calciumsalze); Aminosäuresalze (z.B. Lysin-und Argininsalze); organische Basensalze (z.B. Procain-, Phenylethylbenzylamin-, Dibenzylethylendiamin-, Ethanol-amin, Diethanolamin- und N-Methylglucosaminsalze). Andere nicht-toxische Salzderivate umfassen Säureadditionssalze, wenn die Verbindungen eine basische Gruppe enthalten, z.B. gebildet mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Ameisensäure und Trifluoressigsäure. Die Salze können auch in Form von Resinaten, gebildet mit beispielsweise einem Polystyrolharz oder vernetztem Polystyrol-Divinylben-zol-Copolymerharz, enthaltend Amino- oder quaternäre Aminogruppen oder Sulfonsäuregruppen, oder mit einem Carboxylgruppen enthaltenden Harz, z.B. einem Polyacryl-säureharz, sein. Lösliche Basensalze (z.B. Alkalimetallsalze, wie das Natriumsalz) der Verbindungen der Formel (Ia) können bei therapeutischen Anwendungen aufgrund der raschen Verteilung solcher Salze im Körper nach der Verabreichung verwendet werden. Wo jedoch unlösliche Salze der Verbindungen (Ia) bei einer besonderen Anwendung gewünscht sind, z.B. zur Verwendung bei Depotpräparaten, können solche Salze in üblicher Weise gebildet werden, z.B. mit geeigneten organischen Aminen.

Diese und andere Salzderivate, wie die Salze mit Toluol-p-sulfonsäure und Methansulfonsäure, können als Zwischenverbindungen bei der Herstellung und/oder Reinigung der vorliegenden Verbindungen der Formel (Ia), beispielsweise bei den weiter unten beschriebenen Verfahren, verwendet werden.

Nicht-toxische, metabolisch labile Esterderivate, welche durch Veresterung einer oder mehrerer Carboxylgruppen in den Stammverbindungen der Formel (Ia) gebildet werden können, umfassen Acyloxyalkylester, z.B. Niedrigalkanoyl-oxy-methyl- oder -ethylester, wie Acetoxy-methyl- oder -ethyl- oder Pivaloyloxymethylester, und Alkoxycarbonyl-oxyalkylester, wie Ethoxycarbonyloxyethylester. Zusätzlich zu den obigen Esterderivaten umfasst die vorliegende Erfindung in ihrem Bereich die Verbindungen der Formel (Ia) in Form anderer physiologisch annehmbarer Äquivalente, beispielsweise physiologisch annehmbarer Verbindungen, welche, wie die metabolisch labilen Ester, in vivo in die stamm-antibiotischen Verbindungen der Formel (Ia) übergeführt werden.

Die Verbindungen der Formel (Ia) gemäss der Erfindung können zur Behandlung einer Reihe von Krankheiten, die durch pathogene Bakterien in Menschen und Tieren verur-

7

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sacht werden, wie Infektionen des Resiprationstrakts und des Urinärtrakts, verwendet werden.

Gemäss einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie vorstehend definiert, und der Salze, Sol- 5 vate und Ester davon geschaffen, welches umfasst:

(A) (zur Herstellung der Verbindungen, worin R eine aeylierte Aminogruppe bedeutet) Acylieren einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon, worin R eine Amino- oder silylierte Aminogruppe bedeutet; oder 10

(B) (zur Herstellung der Verbindungen, worin R eine silylierte Aminogruppe bedeutet) Silylierung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon, worin R eine Aminogruppe bedeutet; oder

(C) Reaktion einer Verbindung der Formel (IV) '5

(B1) Reaktion einer Verbindung der Formel (IVa)

r1ahn■

S

f

(IVa)

coor-

R

(IV)

20

COOR

(worin R3, B und die gestrichelte Linie wie vorstehend defi- 25 niert sind; RA bedeutet NH2- öder eine silylierte oder aeylierte Aminogruppe oder eine geschützte Form dieser aeylierten Aminogruppe; und Y bedeutet einen Substituenten, der mit einem oder mehreren Reagentien unter Bildung oder Einführung einer Gruppe der Formel -CH=CH-C s C-R2 in 30 3-Stellung reagieren kann) mit einem oder mehreren dieser Reagentien.

Gemäss einem noch weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin-Antibiotika der Formel (Ia), wie vorstehend definiert, und nicht- 35 toxischer Salze, Solvate, 1-Oxide und nicht-toxischer, metabolisch labiler Ester davon geschaffen, wobei dieses Verfahren umfasst:

(A1) Acylieren einer Verbindung der Formel (II)

40

CH=CH-C=C-R

(II)

45

coor"

[worin R2 wie vorstehend definiert ist, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-blockierende Gruppe ist, z.B. der Rest eines esterbildenden, aliphatischen oder araliphatischen 50 Alkohols oder eines esterbildenden Phenols, Silanols oder Stannanols (wobei dieser Alkohol, Phenol, Silanol oder Stannanol vorzugsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthält); B ist > S oder > S ->0 (a- oder ß-); und die gestrichelte Linie, die die 2-, 3- und 4-Stellungen verbindet, zeigt an, dass 55 die Verbindung eine Ceph-2-em- oder Ceph-3-em-Verbin-dung ist] oder eines Salzes, z.B. eines Säureadditionssalzes (gebildet mit beispielsweise einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder einer organischen Säu- 60 re, wie Methansulfonsäure oder Toluol-p-sulfonsäure) oder eines N-Silylderivats davon, mit einer Säure der Formel

RIAOH

(III)

65

(worin R1A wie vorstehend für R1 definiert ist oder eine geschützte Form davon ist) oder mit einem dementsprechenden aeylierenden Mittel);

(worin R1A, R3, B und die gestrichelte Linie wie vorstehend definiert sind; und Y einen Substituenten bedeutet, der mit einem oder mehreren Reagentien unter Bildung oder Einführung einer Gruppe der Formel -CH = CH-C s C-R2 in 3-Stellung zu reagieren vermag) mit einem oder mehreren dieser Reagentien.

Falls erforderlich und/oder erwünscht, kann im jeweiligen Fall, wo es gewünscht wird, eine Verbindung der Formel (Ia), wie vorstehend definiert, oder ein nicht-toxisches Salz, Solvat, 1-Oxid oder nicht-toxischen, metabolisch-labilen Ester davon zu bilden, irgendeiner der folgenden Schritte in irgendeiner geeigneten Reihenfolge ausgeführt werden:

(i) Überführung eines A2-Isomeren in das gewünschte À3-Isomere,

(ii) Reduktion einer Verbindung, worin B > S -»• O ist, zur Bildung einer Verbindung, worin B > S ist,

(iii) Oxidation einer Verbindung, worin B > S ist zur Bildung einer Verbindung, worin B > S -> O ist,

(iv) Bildung eines nicht-toxischen Salzes,

(v) Bildung eines Solvats,

(vi) Bildung eines nicht-toxischen, metabolisch labilen Esters,

(vii) Trennung der Isomeren,

(viii) Isomerierung der Doppelbindung in der Seitenkette in 3-Stellung von der eis- zur trans-Konfiguration oder umgekehrt, und

(ix) Entfernung irgendwelcher Carboxyl-blockierenden und/oder O- oder N-schützenden Gruppen.

Acylierende Mittel, welche bei dem Verfahren (A) oder (A1) zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) oder (Ia) verwendet werden können, umfassen Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride oder -bromide. Solche aeylierenden Mittel können hergestellt werden durch Reaktion einer geeigneten Säure, z.B. einer Säure (III) oder eines Salzes davon, mit einem halogenierenden Mittel, z.B. Phosphorpen-tachlorid, Thionylchlorid oder Oxalylchlorid.

Acylierungen unter Verwendung von Säurehalogeniden können in wässrigen oder nicht-wässrigen Reaktionsmedien durchgeführt werden, zweckmässig bei Temperaturen von — 50 bis +50 °C, vorzugsweise —40 bis +30 °C, gewünsch-tenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels. Geeignete Reaktionsmedien umfassen wässrige Ketone, wie wäss-riges Aceton, wässrige Alkohole, wie wässriges Ethanol, Ester, wie Ethylacetat, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Amide, wie Dimethylacetamid, Nitrile, wie Acetonitril, oder Mischungen von zwei oder mehreren solcher Lösungsmittel. Geeignete säurebindende Mittel umfassen tertiäre Amine (z.B. Triethylamin oder Dimethylanilin), anorganische Basen (z.b. Calciumcarbonat oder Natriumbi-carbonat) und Oxirane, wie Niedrig-1,2-alkylenoxide (z.B. Ethylenoxid oder Propylenoxid), welche den bei der Acylie-rungsreaktion freigesetzten Halogenwasserstoff binden.

Säuren [z.B. die Säuren der Formel (III)] können ihrerseits als acylierende Mittel bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) oder (Ia) verwendet werden. Acylierungen unter Verwendung der Säuren (III) werden zweckmässig in Gegenwart eines kondensierenden Mittels durchgeführt, z.B. eines Carbodiimids,wie N,N'-Dicyclohexylcarbo-diimid oder N-Ethyl-N'-y-dimethylaminopropylcarbodiimid;

671 765

einer Carbonylverbindung, wie Carbonyldiimidazol; oder eines Isoxazoliumsalzes, wie N-Ethyl-5-phenylisoxazolium-perchlorat.

Die Acylierung kann auch mit anderen amidbildenden Derivaten von Säuren [z.B. Säuren der Formel (III)] durchgeführt werden, wie z.B. einem aktivierten Ester, einem symmetrischen Anhydrid oder einem gemischten Anhydrid (z.B. gebildet mit Pivalinsäure oder mit einem Halogenformiat, wie Niedrigalkylhalogenformiat). Gemischte Anhydride können auch mit Phosphorsäuren (z.B. Phosphor- oder Phosphorigsäure), Schwefelsäure oder aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren (z.B. Toluol-p-sulfonsäure) gebildet werden. Ein aktivierter Ester kann zweckmässig in situ gebildet werden unter Verwendung von beispielsweise 1-Hydroxybenzotriazol in Gegenwart eines kondensierenden Mittels, wie oben erwähnt. Alternativ kann der aktivierte Ester vorgebildet werden.

Die Acylierungsreaktionen, welche die freien Säuren oder ihre oben erwähnten, amidbildenden Derivate einschliessen, werden zweckmässig in einem wasserfreien Reaktionsmedium, z.B. Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dimethylform-amid oder Acetonitril durchgeführt.

Eine alternative Methode der Aktivierung besteht beispielsweise in der Reaktion einer Säure (z.B. einer Säure der Formel III) mit einer Lösung oder Suspension, die durch Zugabe eines Carbonylhalogenids, insbesondere Oxalylchlorid oder Phosgen, oder eines Phosphorylhalogenids, wie Phos-phoroxychlorid, zu einem Lösungsmittel, wie einem haloge-nierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, enthaltend ein Niedrigacyl-tert-amid, wie N,N-Dimethylformamid, vorgebildet wurde. Die aktivierte Form der Säure kann dann mit einer 7-Amino-Verbindung der Formel (I) oder (II) in einem geeigneten Lösungsmittel oder Gemisch von Lösungsmitteln, z.B. einem Alkohol, wie wässrigem Ethanol oder wässrigem, mit Methanol vergälltem Industrieethanol, umgesetzt werden. Die Acylierungsreaktion kann zweckmässig bei Temperaturen von —50 bis +50 °C, vorzugsweise —40 bis +30 °C, gewünschtenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. wie oben beschrieben, (z.B. Triethyl-amin) durchgeführt werden.

Gewünschtenfalls können die obigen Acylierungsreaktionen in Gegenwart eines Katalysators, wie 4-Dimethylamino-pyridin, durchgeführt werden.

Die Säure [z.B. der Formel (III)] und die ihnen entsprechenden, acylierenden Mittel können gewünschtenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze hergestellt und verwendet werden. So können beispielsweise Säurechloride zweckmässig als ihre Hydrochloridsalze und Säurebromide als ihre Hydrobromidsalze verwendet werden.

Beispiele von Verbindungen der Formel (IV) und (IVa), welche als Ausgangsmaterialien bei den vorstehenden Verfahren (C) und (B1) verwendet werden, umfassen Verbindungen, worin Y eine Gruppe bedeutet, ausgewählt aus:

(i) CH = PRe3 [ worin die Gruppen Re, welche gleich oder verschieden sein können, Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Dial-kylaminogruppen sind oder eine solche Gruppe sind, substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome, Nitrogruppen, Cyangruppen, Aminogruppen, substituierte Aminogruppen (z.B. Alkyl- oder Acyl-substituierte Aminogruppen) oder Acylgruppen] oder eine zwitterionische Form der Gruppe;

(ii) CH2Q [worin Q die Gruppe [PRe3]®bedeutet (worin Re wie vorstehend definiert ist) oder die Gruppe P(0)Rf2, worin die Gruppen Rf, welche gleich oder verschieden sein können, eine Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkyloxygruppe bedeuten, wobei diese Gruppen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Aminogruppen, substituierte Aminogruppen (z.B. Alkyl-

oder Acyl-substituierte Aminogruppen) oder Acylgruppen substituiert sein können];

(iii) (CH2)nCHO (worin n für 0 oder 1 steht) oder, wenn n 1 ist, eine Enolform oder Derivat (z.B. ein Acylderivat) davon; oder

(iv) (CH2)nZ (worin n wie vorstehend definiert ist und Z ein leicht ersetzbares Atom oder Gruppe, wie ein Halogenatom, z.B. Chlor oder Brom, oder eine Acyloxygruppe, wie Trifluor-methansulfonyloxy, Toluol-p-sulfonyloxy, Methan-sulfonyloxy oder Acetoxy, bedeutet).

Die Verfahren (C) und (B1) können in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem inerten, organischen Lösungsmittel, und zweckmässig bei einer Temperatur von —80 bis +120 °C, vorzugsweise 0 bis 80 °C, durchgeführt werden. Geeignete, inerte, organische Lösungsmittel umfassen beispielsweise einen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol; einen halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Di-chlormethan; einen Ether, z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan; ein Amid, z.B. Dimethylformamid, Dime-thylacetamid oder Hexamethylphosphoramid; ein Sulfoxid, z.B. Dimethylsulfoxid; oder ein Sulfon, z.B. Sulfolan.

In einer besonderen Ausführungsform des Verfahrens (B1) kann eine Verbindung gemäss der Erfindung hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (IVa), worin Y die Gruppe-CH=PRe3 oder eine zwitterionische Form davon bedeutet, mit einer Carbonylverbindung der Formel (V)

R2aC s C-CHO (V)

umgesetzt wird, worin R2a wie vorstehend für R2 definiert ist oder eine Trialkylsilylgruppe bedeutet, worin die Alkylgrup-pen gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sein können beispielsweise aus C1„6-Alkyl, z.B. Methyl.

Bei dieser Ausführungsform des Verfahrens wird die Reaktion vorzugsweise in einem Zwei-Phasen-System, das Wasser und ein mit Wasser nicht mischbares, organisches Lösungsmittel enthält, wie einen halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Dichlormethan, durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel (IVa), worin Y die Gruppe -CH=PRe3 bedeutet, können in situ aus einer Phospho-niumverbindung der Formel-CH2®Pe3 durch Reaktion mit einer Base gebildet werden. Geeignete Basen umfassen beispielsweise Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxide, -carbonate und -hydrogencarbonate, z.B. Natriumhydroxid oder Natriumhydrogencarbonat; Dinatriumhydrogenphos-phat; Hydride, z.B. Natriumhydrid; und organische Basen, wie tertiäre Stickstoffbasen, z.B. Triethylamin; oder Alkylli-thiate, z.B. Butyllithium.

Die Zwischenverbindung, gebildet bei der obigen Reaktion von einer Verbindung der Formel (IVa) mit einer Verbindung der Formel (V), worin R2a eine Trialkylsilylgruppe ist, kann zu einer Verbindung, worin R2 Wasserstoff ist, umgewandelt werden durch Reaktion mit beispielsweise Silbernitrat und Kaliumcyanid.

Bei einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens (B1) kann eine Verbindung der Formel (IVa), worin Y die Gruppe -CH2Q bedeutet, oder ein Salz davon, mit einer Carbonylverbindung der Formel (V) in Gegenwart einer Base, zur Bildung einer Verbindung gemäss der Erfindung, umgesetzt werden. Zweckmässige Basen umfassen solche, wie vorstehend beschrieben.

Die Verbindungen der Formel (IVa), worin Y die Gruppen -CH = PRe3 oder -CH2Q bedeutet, können in üblicher Weise hergestellt werden, beispielsweise nach den in der britischen Patentbeschreibung 1 342 241 oder der europäischen Patentanmeldung 30 630 beschriebenen Methoden.

Gemäss einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens (B1) kann eine erfindungsgemässe Verbindung hergestellt

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werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel (IVa), worin Y die Gruppe -(CH2)nCHO bedeutet, oder einer Enol-form oder Derivat davon, mit einem Metallsalz, das ein An-ion der Formel (VI)

R2C=C(CH2)rae (VI)

(worin R2 wie vorstehend definiert ist und m für 0 steht,

wenn n in der Gruppe Y 1 ist, oder 1 bedeutet, wenn n für 0 steht) hat.

Beispiele für Metalle, die zur Bildung eines Salzes mit einem Anion der Formel (VI) befähigt sind, umfassen Lithium, Magnesium, Quecksilber, Zink, Cadmium und Kupfer.

Wenn Y die Gruppe -CHO bedeutet, d.h. wenn n für 0 steht, kann eine Verbindung der Formel (IVa) mit einer Verbindung der Formel (VII)

R2C=C-CH=PRe3 (VII)

oder einer Verbindung der Formel (VIII)

R2C=C-CH2Q (VIII)

(worin R2, Re und Q wie vorstehend definiert sind) umgesetzt werden, wobei die Reaktion mit einer Verbindung der Formel (VIII) in Gegenwart einer Base durchgeführt wird. Geeignete Basen umfassen Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxide, -carbonate und -hydrogencarbonate, z.B. Natriumhydroxid und Natriumhydrogencarbonat; und organische Basen, wie tertiäre Stickstoffbasen, z.B. Triethyl-amin, und Alkyllithiate, z.B. Butyllithium.

Gewünschtenfalls kann eine Verbindung der Formel (VII) geschaffen werden durch Reaktion einer entsprechenden Phosphoniumverbindung mit einer Base. Geeignete Basen umfassen solche, wie vorstehend für die Reaktion einer Verbindung der Formel (VIII) mit einer Verbindung der Formel (IVa) beschrieben.

Verbindungen der Formel (IVa), worin Y die Gruppe -(CH2)nCHO bedeutet, können in üblicher Weise hergestellt werden, beispielsweise durch die in der britischen Patentbeschreibung 1 155 024, der US-PS 3 351 596 und der europäischen Patentanmeldung 53 962 beschriebenen Methoden.

Gemäss einer noch weiteren Ausführungsform des Verfahrens (B) kann eine erfindungsgemässe Verbindung hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel (IVa), worin Y die Gruppe ~(CH2)nZ bedeutet (worin n und Z wie vorstehend definiert sind), mit einem Metallsalz, das ein Anion der Formel (IX)

[R2C = CCHU]e (IX)

hat [worin R2 wie vorstehend definiert ist und U=CH bedeutet, wenn n in der Gruppe Y für O steht, oder die Gruppe S(0)wR oder Se(0)wR (worin w=1 oder 2 und R eine Aryl-oder Aralkylgruppe bedeutet), wenn n in der Gruppe Y für 1 steht].

Beispiele für Metalle, die zur Bildung eines Salzes mit einem Anion der Formel (IX) befähigt sind, umfassen solche wie vorstehend beschrieben.

Wenn U = CH bedeutet, so kann das Metallsalz, das ein Anion der Formel (IX) hat, in Form eines Metalles (z.B. Kupfer)-komplexes sein, z.B. LiCU(CH = CH.CsCR2)T, worin T die Gruppe (CH = CH.C = CR2) bedeuten kann,

oder eine organische Gruppe, die zur Bildung eines Komplexes mit Kupfer befähigt ist, jedoch nicht an der Reaktion teilnimmt.

Verbindungen der Formel (IVa), worin Y die Gruppe -(CH2)nZ bedeutet, können in üblicher Weise hergestellt werden, z.B. durch Methoden, welche in den britischen Patentbeschreibungen 1 326 531 und 1 461 323 beschrieben sind.

Es sei erwähnt, dass in der obigen Reaktion einer Verbindung der Formel (IVa), worin Y eine Gruppe -(CH2)nCHO bedeutet, mit einem Metallsalz, das ein Anion der Formel (VI) hat, ein Zwischenalkohol gebildet werden kann. Dieser kann zu einer erfmdungsgemässen Verbindung mit der erforderlichen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung durch Entfernung von Wasser überführt werden. Es kann zweckmässig sein, den Zwischenalkohol in ein acyliertes Derivat, wie ein Tosylat, Mesylat oder Acetat, zu überführen und eine Entfernungsreaktion an dem so gebildeten Acylat vorzunehmen. Die Zwischenverbindung, welche durch Reaktion einer Verbindung der Formel (IVa), worin Y die Gruppe -(CH2)nZ bedeutet, mit einem Metallsalz, das ein Anion der Formel (IX) hat, worin U die Gruppe S(0)wR oder Se(0)wR bedeutet, gebildet werden kann, kann in eine erfindungsgemässe Verbindung mit der erforderlichen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung in 3-Stellung durch Entfernung einer sulfenischen oder sulfinischen Säure (oder der entsprechenden selenigen Säure) überführt werden.

Derartige, wie oben beschrieben, Eliminierungsreaktio-nen können in üblicher Weise bewirkt werden, z.B. in einem inerten, organischen Medium, wie dasjenige, worin die Zwischenverbindung gebildet wurde, und bei einer Temperatur von 0 bis 100 °C. Gewünschtenfalls kann die Entfernungsreaktion in Gegenwart eines Katalysators, wie einer nicht-nu-kleophilen Base, z.B. Triethylamin durchgeführt werden.

Das Reaktionsprodukt von den obigen Verfahren kann aus der Reaktionsmischung, die beispielsweise unverändertes Cephalosporin-Ausgangsmaterial und andere Substanzen enthalten kann, durch eine Vielzahl von Verfahren einschliesslich Umkristallisieren, Ionophorese, Säulenchromatographie und Verwendung von Ionenaustauschern (beispielsweise durch Chromatographie auf Ionenaustauschhar-zen) oder makroretikulären Harzen abgetrennt werden.

Ein A2-Cephalosporinester-Derivat, das gemäss dem erfmdungsgemässen Verfahren erhalten wurde, kann in das entsprechende, gewünschte A3-Derivat überführt werden, beispielsweise durch Behandlung des A2-Esters mit einer Base, wie Pyridin oder Triethylamin,

Ein Ceph-2-em- oder Ceph-3-em-Reaktionsprodukt kann auch oxidiert werden, um das entsprechende Ceph-3-em-l-oxid zu ergeben, beispielsweise durch Reaktion mit einer Persäure, z.B. Peressigsäure oder m-Chlorperbenzoesäu-re; das entstandene Sulfoxid kann gewünschtenfalls anschliessend reduziert werden, wie weiter unten beschrieben, unter Bildung des entsprechenden, gewünschten Ceph-3-em-sulfids.

Wenn eine Verbindung erhalten wird, worin B > S -> O ist, kann diese gewünschtenfalls in das entsprechende Sulfid überführt werden, beispielsweise durch Reduktion des entsprechenden Acyloxysulfonium- oder Alkoxysulfoniumsal-zes, das in situ durch Reaktion mit z.B. Acetylchlorid im Falle eines Acetoxy lfoniumsalzes hergestellt wurde, wobei die Reduktion bewirkt wird z.B. mit Natriumdithionit oder Jodidion, wie in einer Lösung von Kaliumjodid in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z.B. Essigsäure, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dime-thylacetamid. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von —20 bis +50 °C durchgeführt werden.

Wenn bei irgendeinem der obigen Verfahren ein Gemisch von eis- und trans-geometrischen Isomeren erzeugt wird, können diese gewünschtenfalls durch übliche Techniken getrennt werden, z.B. durch Kristallisation, fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie. In ähnlicher Weise kann, wo die Verbindungen eine Oximgruppe in der 7-Seitenkette

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enthalten und als Gemisch von syn- und anti-Isomeren erhalten werden, das syn-Isomere durch solche üblichen Methoden erhalten werden.

Um die Auftrennung der eis- und trans-Isomeren zu erleichtern, kann es zweckmässig sein, das Gemisch der Ce- s phalosporin-cis- und -trans-Isomeren zu den entsprechenden Sulfoxiden zu oxidieren, die eis- und trans-Isomeren durch vorstehend beschriebene Methoden zu trennen und gewünschtenfalls die Sulfoxide zu den erforderlichen Sulfiden zu reduzieren, beispielsweise durch die hier beschriebenen 10 Methoden.

Falls notwendig und/oder erwünscht, kann das cis-Iso-mere zu dem entsprechenden trans-Isomeren isomerisiert werden, beispielsweise durch Erhitzen eines Gemisches der eis- und trans-Isomeren in einem inerten Lösungsmittel, wie 15 Toluol, bei einer Temperatur von beispielsweise 80 bis 110 °C.

In einigen Fällen, beispielsweise wenn kein Gximsubsti-tuent vorhanden ist, kann das Reaktionsgemisch vorteilhaft einen Isomerisationskatalysator, wie Jod, enthalten. 20

Metabolisch labile Esterderivate der Verbindungen der Formel (Ia) können hergestellt werden durch Reaktion der Verbindung der Formel (Ia) oder eines Salzes oder geschützten Derivats davon mit dem geeigneten, veresternden Mittel, wie einem Acyloxyalkylhalogenid (z.B. Jodid), zweckmässig 25 in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie Dimethyl-formamid oder Aceton, und anschliessend, falls erforderlich, Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen.

Basensalze der Verbindungen der Formel (I) oder (Ia) können gebildet werden durch Reaktion der Säure der For- 30 mei (I) oder (la) mit einer entsprechenden Base. So können beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze unter Verwendung des jeweiligen 2-Ethylhexanoat- oder Hydrogencarbo-natsalzes hergestellt werden. Säureadditionssalze können hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der 35 Formel (I) oder (Ia) oder eines metabolisch labilen Esterderivats davon mit einer zweckentsprechenden Säure.

Verbindungen der Formel (II) (d.h. Verbindungen der Formel (I), worin R eine Aminogruppe bedeutet), die als Ausgangsmaterialien bei Verfahren (A), (B) und (A1) ver- 40 wendet werden, können allgemein durch N-Desacylierung einer Verbindung der Formel (I), worin R eine aeylierte Aminogruppe bedeutet, hergestellt werden, wobei die Acylgrup-pe unter geeigneten Bedingungen entfernt werden kann. Insbesondere können diese Ausgangsmaterialien hergestellt 45 werden durch N-Desacylierung einer Verbindung der Formel (X)

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CH=CH-C=C-R

(X)

COOP. "

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(worin R2, R3, B und die gestrichelte Linie wie vorstehend definiert sind und R4 eine carboxylische Acylgruppe bedeutet, ausgewählt aus beispielsweise Formyl, Phenoxyacetyl, Phenylacetyl, substituiertem Phenoxy- oder Phenylacetyl, Thienylacetyl oder 5-Amino-adipoyl, oder das letztere hat ei-60 ne oder beide der Carboxyl- und Aminogruppen blockiert;

oder t-Butoxycarbonyl oder solche Kohlensäureacylgruppen bzw. Alkoxycarbonylgruppen, oder die Gruppe R4 und das benachbarte Wasserstoffatom bedeuten zusammen eine Di-acylgruppierung, abgeleitet von einer Dicarbonsäure, z.B. ei- 65 ne Phthalimido- oder Maleimidogruppe, wobei demnach R4NH eine N-verknüpfte, heterocyclische Gruppe ist). Die Verbindungen der Formel (X) können ihrerseits durch Methoden, analog dem obigen Verfahren (C), hergestellt werden. Die N-Desacylierung kann in üblicher Weise erfolgen, z.B. unter Verwendung von PC15, wie in der GB-PS 1 241 655 beschrieben.

Alternativ kann die Verbindung der Formel (II) aus einer 7-Aminocephalosporin-Verbindung nach Methoden, analog dem obigen Verfahren (C), hergestellt werden.

Säuren der Formel (III) können nach üblichen Techniken hergestellt werden.

Zur Verwendung als Ausgangsmaterialien für die Herstellung von Verbindungen gemäss der Erfindung, worin die 7-Seitenkette eine Oximgruppe enthält, werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) und die dementspre-chenden Säurehalogenide und -anhydride sowie die Verbindungen der Formel (IVa) vorzugsweise in ihrer syn-isomeren Form oder in Form von Gemischen der syn-isomeren und der entsprechenden anti-Isomeren, die mindestens 90% des syn-isomeren enthalten, verwendet.

Es sei erwähnt, dass es bei einigen der obigen Umwandlungen notwendig sein kann, irgendwelche empfindlichen Gruppen in der in Frage stehenden Verbindung zu schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden. Geeignete Schutzgruppen sind beispielsweise beschrieben in «Protective Groups in Organic Chemistry», von J.F.W. McOmie (Plenum Press, London, 1973), und «Protective Groups in Organic Synthesis» von Theodora W. Greene (Wiley Interscience, New York, 1981). Beispielsweise kann während irgendeiner der oben erwähnten Reaktionsfolgen es notwendig sein, irgendwelche NH2-Gruppen zu schützen, z.B. in einem Ami-nothiazolyl-Teil, beispielsweise durch Tritylierung, Acylie-rung (z.B. Chloracetylierung oder Formylierung), Protonie-rung oder andere, geeignete Methoden. Die Schutzgruppe kann danach in irgendeiner geeigneten Weise, welche nicht den Zerfall der gewünschten Verbindung verursacht, entfernt werden, z.B. im Falle einer Tritylgruppe durch Verwendung einer gegebenenfalls halogenierten Carbonsäure, z.B. Essigsäure, Ameisensäure, Chloressigsäure oder Trifiuoressigsäu-re, oder durch Verwendung einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, oder Gemischen solcher Säuren, vorzugsweise in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels, wie Wasser, oder im Falle einer Chloracetylgruppe durch Behandlung mit Thioharnstoff.

Carboxyl-blockierende oder Hydroxyl-schützende Gruppen, die bei der Herstellung der erfmdungsgemässen Verbindungen oder bei der Herstellung der notwendigen Ausgangsmaterialien verwendet werden, sind wünschenswerter Weise Gruppen, welche in einem geeigneten Stadium in der Reaktionsfolge, zweckmässig in der letzten Stufe, leicht abgespalten werden können. Es kann jedoch in einigen Fällen zweckmässig sein, nichttoxische, metabolisch labile, Carboxyl-blockierende Gruppen, wie Acyloxymethyl- oder -ethylgrup-pen (z.B. Acetoxymethyl oder -ethyl oder Pivaloyloxyme-thyl), zu verwenden und diese in dem Endprodukt zu behalten, um ein geeignetes Esterderivat der Verbindung der Formel (Ia) zu ergeben.

Geeignete Carboxyl-blockierende und Hydroxyl-schützende Gruppen sind auf dem Fachgebiet gut bekannt, eine Liste repräsentativer, blockierender Carboxylgruppen ist in der GB-PS 1 399 086 eingeschlossen. Bevorzugte, blockierte Carboxylgruppen umfassen Aryl-niedrigalkoxycarbonyl-Gruppen, wie p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyl-oxycarbonyl und Diphenylmethoxycarbonyl; Niedrigalk-oxycarbonylgruppen, wie t-Butoxycarbonyl; und Niedrigha-logenalkoxycarbonylgruppen, wie 2,2,2-Trichlorethoxycar-bonyl. Repräsentative Hydroxyl-schützende Gruppen sind Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- und Acylgruppen. Die blockierenden und/oder schützenden Gruppen können anschliessend durch irgendeine der geeigneten Methoden, die in der Literatur be

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schrieben sind, entfernt werden. So ist beispielsweise in vielen Fällen die Säuren- oder Basen-katalysierte Hydrolyse sowie enzymatisch-katalysierte Hydrolysen anwendbar.

Die antibiotischen Verbindungen gemäss der Erfindung können für die Verabreichung in irgendeiner geeigneten Weise formuliert werden, in Analogie mit anderen Antibiotika und die Erfindung schliesst daher in ihren Bereich pharmazeutische Zusammensetzungen ein, die eine antibiotische Verbindung gemäss der Erfindung, angepasst zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, umfassen. Solche Zusammensetzungen können zur Verwendung in üblicher Weise mit Hilfe irgendwelcher notwendiger, pharmazeutischer Träger oder Exzipienten dargeboten werden.

Die Zusammensetzungen können in einer Form, die zur Absorption durch den Gastrointestinal-Trakt geeignet ist, dargeboten werden, besonders wo der aktive Bestandteil orale Absorption, wie das oben erwähnte, besonders bevorzugte trans-Isomere, aufweist. Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können in Einheitsdosisform vorliegen und können übliche Exzipienten enthalten, wie Bindemittel, z.B. Sirup, Akaziengummi, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Poly-vinylpyrrolidon; Füllstoffe, wie z.B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Tabletten-Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, Talk, Polyethylengly-kol, Siliciumdioxid; Zerfallmittel, z.B. Kartoffelstärke, oder annehmbare Netzmittel, wie Natriumlaurylsulfat. Die Tabletten können nach in der Fachwelt bekannten Methoden überzogen werden. Orale, flüssige Präparate können in Form von wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren sein oder können als trockenes Produkt zur Zubereitung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung dargeboten werden. Solche flüssigen Präparate können übliche Zusätze enthalten, wie Suspendiermittel, z.B. Sorbitsirup, Methylcel-lulose, Glucose/Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyethylcellulo-se, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte, essbare Fette; Emulgiermittel, z.B. Lecithin, Sorbi-tanmonooleat oder Akaziengummi; nicht-wässrige Träger können essbare Öle, z.B. Mandelöl, fraktioniertes Kokos-nussöl, ölige Ester, Propylenglykol oder Ethylalkohol ein-schliessen; Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure. Suppositorien werden übliche Suppositorienbasen, z.B. Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten.

Die antibiotischen Verbindungen gemäss der Erfindung können auch zur Injektion formuliert werden und können in Einheitsdosisform, in Ampullen oder in Mehrfachdosisbehältern, falls notwendig mit einem zugesetzten Konservierungsmittel, dargeboten werden. Die Zusammensetzungen können auch solche Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen, in öligen oder wässrigen Trägern haben und können Formulierungsmittel, wie Suspendier-, Stabilisier* und/oder Dispergiermittel, enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Pulverform zur Zubereitung mit einem geeigneten Träger, z.B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung vorliegen.

Gewünschtenfalls können solche Pulverformulierungen eine geeignete, nicht-toxische Base enthalten, damit die Wasserlöslichkeit des aktiven Bestandteils verbessert und/oder sichergestellt wird, dass, wenn das Pulver mit Wasser zubereitet wird, das pH der entstehenden, wässrigen Formulierung physiologisch annehmbar ist. Alternativ kann die Base in dem Wasser, mit dem das Pulver zubereitet wird, vorhanden sein. Die Base kann beispielsweise eine anorganische Base, wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Natriumace-tat, oder eine organische Base, wie Lysin oder Lysinacetat, sein.

Zusammensetzungen für die Veterinärmedizin können beispielsweise als intramammare Präparate in entweder langwirkenden oder kurzzeitig abgebenden Grundstoffen formuliert sein.

Die Zusammensetzungen können von 0,1 % aufwärts, z.B. 0,1 bis 99%, des aktiven Materials, in Abhängigkeit von der Methode der Verabreichung, enthalten. Wenn die Zusammensetzungen Dosiseinheiten umfassen, wird jede Einheit vorzugsweise 50 bis 3000 mg, z.B. 100 bis 2000 mg, des aktiven Bestandteils enthalten. Die Dosierung, wie sie für einen Erwachsenen in der Humanmedizin verwendet wird,

wird vorzugsweise im Bereich von 200 bis 12 000 mg, 500 bis 6000 mg/Tag, liegen, in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg und der Häufigkeit der Verabreichung, der Natur der Infektion und der Aktivität des Antibiotikums gegen den infizierenden Organismus. Beispielsweise werden bei der humanmedizinischen Behandlung des Erwachsenen 500 bis 4000 mg/Tag, intravenös oder intramuskulär verabreicht, normalerweise ausreichen. Zur oralen Verabreichung an Erwachsene wird die tägliche Dosis in dem Bereich von 200 bis 4000 mg/Tag, z.B. 500 bis 2000 mg/Tag, und für Kinder in dem Bereich von beispielsweise 125 bis 1000 mg/Tag liegen.

Die Verbindungen können also zur Bekämpfung bakterieller Infektionen bei Mensch und Tier verwendet werden, wobei eine antibakteriell wirksame Menge einer antibiotischen Verbindung der Formel Ia, wie vorstehend definiert, oder ein nicht-toxisches Salz oder nicht-toxischer, metabolisch labiler Ester davon prophylaktisch oder therapeutisch an das zu behandelnde Subjekt verabreicht wird.

Die Erfindung schafft zusätzlich die Verwendung einer Verbindung der Formel Ia, wie vorstehend definiert, oder eines nicht-toxischen Salzes oder nicht-toxischen, metabolisch labilen Esters davon zur Erzeugung einer pharmazeutischen oder Veterinärzusammensetzung zur Verwendung bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen in Menschen und Tieren.

Die antibiotischen Verbindungen gemäss der Erfindung können in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln, wie Antibiotika, z.B. Penicillinen oder anderen Cephalosporinen, verabreicht werden.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Alle Temperaturen sind in °C angegeben.

Herstellung 1

[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(t-Butoxycarbonylmethoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]- 4-diphenylmethoxycar-bonyl-ceph- S-em-3-yl-methyl]- triphenylphosphoniumbromid

Eine Lösung von 0,524 g Triphenylphosphin und 0,985 g Diphenylmethyl-(6R,7R)-3-brommethyl-7- [(Z)-2-(t-butoxy-carbonylmethoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol- 4-yl)-acet-amido]- ceph-3-em-4-carboxylat [hergestellt nach der Methode der britischen Patentbeschreibung 2 036 738A] in 10 ml Ethylacetat wurde 16 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Während dieser Zeit setzte sich ein Feststoff ab. Dieser wurde abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet und ergab 0,848 g Titelverbindung; vmax (CHBr3) 3385, 3280 (NH), 1790 (ß-Lactam), 1728,1720 (Ester), 1680 und 1522 cm-1 (Amid).

Herstellung 2

(Z)-2-(2-Diphenylmethoxycarbonylmethoxyimino)- 2-(2-tri-tylam ino thiazol-4-yl) - essigsäur e

Eine gerührte Lösung von (Z)-2-(Hydroxyimino)-2-(2-tri-tylaminothiazol-4-yl)- essigsäure-natriumsalz in DMF (50 ml) wurde mit 1,0 g Kalium-t-butylat unter Stickstoff bei 0° behandelt. Nach 40 min wurde die Lösung auf —40° gekühlt und mit weiteren 1,0 g Kalium-t-butylat behandelt. Wenn die Base vollständig gelöst war, wurde eine Lösung von 4,7 g Diphenylmethylbromacetat in 10 ml DMF trop5

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fenweise zugegeben. Nach 40 min wurde das Reaktionsgemisch auf —20° erwärmen gelassen. Nach weiteren 30 min wurden 15 ml 2N Salzsäure zugesetzt und die Mischung wurde zwischen 100 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser verteilt. Aufarbeitung der organischen Phase und anschliessende Verdampfung des Lösungsmittels ergab einen Schaum, der aus Ethylacetat-Petrolether umkristallisiert wurde und 2,07 g Titelverbindung als Feststoff ergab; x (CDC13) 3,11 (-C02CH), 3,28 (Thiazol.5H), 5,34 -0CH2C02-).

Herstellung 3

Diphenylmethyl-(6R,7R),3-brommethyl-7- [(Z) -2-(diphe-nylmethoxycarbonylmethoxyimino)- 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) - acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat

Eine Lösung von 3,19 ml Oxalylchlorid in 40 ml Dichlor-methan wurde bei —15° unter Stickstoff tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 3,87 ml DMF in 160 ml Dichlor-methan gegeben. Die entstandene, weisse Suspension wurde 30 min bei ca. —5° gehalten und dann auf —10° gekühlt. Das Produkt der Herstellung 2 (21,77 g) wurde zugesetzt und die entstandene, orangefarbene Lösung wurde 30 min zwischen —5 und 0° gerührt, bevor sie wieder auf —10° gekühlt wurde.

Zwischenzeitlich wurde eine gerührte Suspension von 16,51 g Diphenylmethyl-(6R,7R)-3-brommethyl-7-amino-ceph-3-em-4-carboxylat-hydrochloridsalz in 200 ml Dichlor-methan mit 4,64 ml Triethylamin und 9,51 ml N,N-Dime-thylanilin bei —25° behandelt. Nach einigen Minuten wurde die Lösung der aktivierten Seitenketten-Säure zugesetzt und die Reaktionsmischung 90 min auf 5° erwärmen gelassen. Das Gemisch wurde in 500 ml Wasser gegossen und die zwei Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit 2 x 500 ml 2N Salzsäure, 500 ml Wasser, 500 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 500 ml Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand durch Chromatographie gereinigt und ergab 29,23 g Titelverbindung als Schaum; x (CDCI3), 2,08 (-CONH), 4,11 (7H), 4,96, 5,11 (-OCH,-C02-), 4,99 (6H), 5,54, 5,83 (-CH2Br).

Herstellung 4

( 6R,7R )-7-[ ( Z)-2-(Diphenylmethoxycarbonylmethoxyimi-no)- 2-(2-trity lamino thiazol-4-yl)-acetamido]- 4-diphenyl-methoxycarbonyl- ceph-3-em-3-yl-methyl)- triphenylphospho-niumbromid

Die Titelverbindung wurde aus Diphenylmethyl-(6R,7R)-3-brommethyl-7-[(Z)- 2-(diphenylmethoxycarbonyl-methoxyimino)- 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat gemäss der Methode von Herstellung 1 hergestellt; x (CDC13) 4,18 (7H), 4,94 (6H), 3,92, 4,87 (-CH2P) und 5,00 (-CH2C02-).

Herstellung 5

Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-formamido-3-[(E)- und (Z)-pent-l-en-3-inyl) ]-ceph-3-em-4-carboxylat

Eine gerührte Lösung von 7,61 g (6R,7R)-[4-Diphenyl-methoxycarbonyl-7-formamido- ceph-3-em-yl-methyl]- tri-phenylphosphoniumbromid in 100 ml Dichlormethan wurde mit 60 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung behandelt. Nach 5 min wurden 1,38 g But-2-inal zugesetzt und das Gemisch wurde 3 h gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Wasser, 2M Salzsäure, Wasser und Salzsäure (jeweils 200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (200 g Silikagel) unter Eluie-ren mit Ethylacetat-Dichlormethan (1:9) gereinigt und ergab ein Gemisch der Titelverbindungen als Feststoff (2,18 g); (E):(Z) = 1:3; Xraax (Ethanol) 258,5 nm (s 4600), 265,5 nm (s

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4600), 325 nm (e 17 500); vmax (CHBr3) 3415 (NH), 2210 (CsC), 1786 (ß-Lactam), 1722 (C02R), 1700,1500 cm"1 (HCONH); x (DMSO-d6) 3,42,4,30 (CH=CH-C=C-, Z-Isomeres), 3,87 (-CH=CH-C=C, E-Isomeres), 5,70, 6,07 5 (2-CH2, Z-Isomeres), 6,06, 6,35 (2-CH2, E-Isomeres), 7,97 (-C=C-CH3). '

Herstellung 6

Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-formamido-3-[(E)-pent-l-en-3-10 inyl]- ceph-3-em-4-carboxylat

Eine Lösung von 2,11 g Produkt von Herstellung 5 in 100 ml Toluol, enthaltend einen Kristall Jod, wurde 5 h unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der ausgefallene Feststoff abfiltriert, mit Toluol und 15 Ether gewaschen und getrocknet und ergab 794 mg Titelverbindung als feine Nadeln. Die Mutterlaugen wurden wiederverarbeitet und chromatographiert und ergaben 796 mg weiteres Material. Die Titelverbindung zeigte A.max (Ethanol) 328 nm (s 26 100); vmax (CHBr3) 3415, 3340 (NH), 2215 20 (CsC-), 1786 (ß-Lactam), 1725 (C02R), 1698,1500 cm-1 (CONH); x (CDCI3), 1,80 (CHO), 3,02 (CHPh2), 3,44 (NH), 4,13 (7H), 4,20 (-CH=CHC = Ç), 5,03 (6H), 6,45 und 6,56 (2-CH2), 8,01 (CH3).

25 Herstellung 7 Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-amino-3- [(E)-pent-l-en-3-inyl]-ceph-3-em-4-carboxylat-hydrochlorid

Eine gerührte Lösung von 710 mg Produkt von Herstellung 6 in 5 ml Methanol und 5 ml Ether wurde tropfenweise 30 mit 0,29 ml Phosphoroxychlorid bei 0° behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde während 90 min auf 20° erwärmen gelassen und die entstandene Lösung durch Verdampfen auf 2 ml eingeengt und zu 50 ml Ether gegeben und ergab 534 mg Titel-Hydrochlorid als Feststoff; Âmax (Ethanol) 35 270 nm (e 4800), 328 nm (e 22 600); vmax (Nujol) 2600 (N+H3), 2210 (C=C), 1782 (ß-Lactam), 1718 cm"1 (C02R); x(DMSO-d6) 2,92 (-CH=CH-CsC), 3,74 (CH=CH-CsC), 5,99, 6,26 (2-CH2) und 7,97 (C = C-CH3).

40 Herstellung 8

Diphenylmethyl- ( 6R, 7R)-7-amino-3-[ (E) -pent-l-en-3-inyl]-ceph-3-em-4-carboxylat

Eine Lösung von 10 g Produkt von Herstellung 7 in 100 ml Dichlormethan wurde 5 min mit 100 ml Natriumbi-45 carbonatlösung geschüttelt. Aufarbeitung der organischen Phase lieferte 942 mg Titelverbindung als Schaum; x (CDCI3) 2,84 (-CH = CH-C ee C), 4,24 (-CH = CH-C = C), 5,05 (7H), 5,26 (6H), 8,03 (C=C-CH3).

50 Herstellung 9 Dimethyl- ( 1,1-dimethylethyl)-( 2-propinyloxy ) -silan

Eine Lösung aus 8,7 ml Propargylalkohol, 25 g t-Butyl-dimethylsilylchlorid und 0,73 g 4-Dimethylaminopyridin in 45 ml Methylenchlorid wurde auf 0° abgekühlt. 25,1 ml 55 Triethylamin wurden tropfenweise im Verlauf von 5 min unter Rühren zugegeben. Nach 18 h wurde das Gemisch mit 50 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 2 x 75 ml Wasser extrahiert. Die wässrigen Lösungen wurden vereinigt und dann mit 25 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen 60 Phasen wurden kombiniert und mit Wasser und gesättigtem, wässrigem Ammoniumchloird gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt 24,9 g eines Öls. Durch Destillation unter vermindertem Druck erhielt man 20,8 g Titelverbindung als Öl, Kp. 60 bis 62r' (24 mmHg).

65

Herstellung 10

4-fDimethyl-( 1,1-dimethylethyl)- silyloxy]-2-butinsäure Eine Lösung von 1,6 M Butyllithium in Hexan (18,3 ml)

13

671 765

wurde auf —50° gekühlt und mit 25 ml THF versetzt. 5,0 g Produkt von Herstellung 9 in 5 ml THF wurden tropfenweise unter Rühren und unter Stickstoff zugesetzt, wobei die Reaktionstemperatur unterhalb — 50° gehalten wurde. Wenn die Zugabe des Acetylens vollständig war (ca. 10 min), wurde der Stickstoffstrom gestoppt und trockenes Kohlendioxid durch die heftig gerührte Suspension durchgeperlt, während ihre Temperatur unterhalb — 50° gehalten wurde. Nach 2 h wurde das Kühlbad entfernt und das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Einführung von Kohlendioxid wurde weitere 0,5 h fortgesetzt. Die Suspension wurde langsam in eine Lösung aus 3,5 g Ammoniumchlorid in 12 ml Wasser gegossen und dann wurde ein Gemisch aus

3 ml konz. Salzsäure und 3 ml Wasser unter leichtem Quirlen zugesetzt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit

4 x 50 ml THF extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet und eingedampft und ergaben 6,6 g Titelverbindung als niedrigschmelzenden Feststoff; x (CDC13) 5,50 (C = C-CH2), 9,82 (C(CH3)3).

Herstellung 11

4-[Dìmethyl-( 1 ,l-dimethylethyl)-silyloxyJ- 2-butinsäure-ethylester

Zu einer auf —5° gekühlten Lösung von 1,6M Butyllithi-um in 62,4 ml n-Hexan und 50 ml Ether wurden 17,0 g Produkt von Herstellung 9 in 50 ml Ether unter Rühren und unter Stickstoff zugesetzt. Eine Lösung von 13,3 ml Ethylchlor-iformiat in 10 ml Ether wurde zu der auf —78° gekühlten Reaktionsmischung auf ein Mal zugesetzt. Das Gemisch wurde während 4 h auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen und dann auf Eis gegossen. Die Schichten wurden verquirlt und die obere Schicht wurde sofort abgetrennt. Die untere, wässrige Schicht wurde mit 3 x 100 ml Ether extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet und eingedampft und ergaben 26,25 g eines Öls. Dieses wurde unter vermindertem Druck destilliert und ergab den Titelester, Kp. 86,88°/0,2 mmHg, als Öl.

Herstellung 12

4-[Dimethyl-( 1 ,l-dimethylethyl)-silyloxyJ- 2-butinsäure, Diphenylmethylester

Eine Lösung von 0,5M Diphenyldiazomethan in Methylenchlorid (59 ml, 30 mMol) wurde tropfenweise zu einer auf 5° gekühlten, gerührten Lösung von 6,3 g Produkt von Herstellung 10 in 100 ml Dichlormethan während 1 h gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 17 h auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen und dann zu einem purpurfarbenen Gummi eingedampft. Dieses Gummi wurde in 100 ml Methylenchlorid aufgenommen und tropfenweise mit Ameisensäure versetzt, bis die Purpurfarbe verschwand. Die entstandene Lösung wurde zu einem Öl eingedampft (11,4 g), das durch Chromatographie gereinigt wurde und 3,00 g Titelverbindung als Öl ergab; x (CDC13) 3,04 (-C02CH-), 5,52 (C=C-CH2).

Herstellung 13

4-Hydroxy-2-butinsäure, Diphenylmethylester

Zu einer Lösung des Produkts von Herstellung 12 in Acetonitril (50 ml) wurde 1 ml 40% ige wässrige Fluorwasserstoffsäure unter Rühren bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach 1 h wurde das Reaktionsgemisch zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Aufarbeiten der organischen Phase und anschliessend Eindampfen ergab 2,9 g eines viskosen, braunen Öls, das durch Chromatographie gereinigt wurde und die Titelverbindung als viskoses Öl ergab; x (CDC13) 3,06 (-C02CH-), 5,63 (C = C-CH2-), 7,76 (OH).

Herstellung 14

4-Oxo-2-butinsäure, Diphenylmethylester

2,80 g Produkt von Herstellung 13 in 280 ml Ether wurden mit 28 g «sehr aktivem» Mangandioxid behandelt, das portionsweise unter Rühren bei Raumtemperatur zugesetzt wurde. Nach 1 h wurde die Suspension filtriert und das Filtrat zu einem Öl eingedampft (1,15 g); x (CDC13) 0,67 (-CHO), 2,67 (Ph), 3,01 (C02CH-).

Herstellung 15

4-Hydroxy-2-butinsäure, Ethylester

Die Titelverbindung wurde als Öl nach der Methode von Herstellung 13 aus dem Produkt von Herstellung 11 (6,50 g) hergestellt und zeigte x (CDC13)-Werte von 5,58 (CsC-CH2-), 5,76 (C02.CH2), 8,72 (C02CH2CH3).

Herstellung 16

4-Oxo-2-butinsäure, Ethylester

0,74 g Titelverbindung wurden als Öl hergestellt aus 1,99 g Produkt von Herstellung 15 nach der Methode der Herstellung 14; x (CDC13) 0,77 (CHO), 5,74 (-C02CH2-), 8,67 (C02CH2CH3).

Herstellung 17

Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-formamìdo-3-[(E)-und (Z)~ pent-l-en-3-inyl]- ceph-3-em-4-carboxylat

Zu einer Lösung von 56,5 g (6R,7R)-[4-Diphenylmeth-oxycarbonyl-7-formamido- ceph-3-em-3-yl-methyl]- triphe-nylphosphoniumbromid in 700 ml Dichlormethan wurden 450 ml gesättigtes, wässriges Natriumbicarbonat unter kräftigem Rühren bei 21° während 5 min zugesetzt. But-2-inal wurde zugesetzt und das Zwei-Phasen-Gemisch 1 h bei 21° gerührt und dann 15 h bei 10° stehengelassen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit 2 x 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit 500 ml Wasser, 500 ml 2M wässri-ger HCl, 500 ml Wasser und 500 ml gesättigter Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab einen Schaum, welcher auf Merck Kieselgel 60 (230-400 Maschen) (1,3 kg) Chromatographien und nacheinander mit Ethylacetat-Di-chlormethan (1:9) bzw. (1:5) eluiert wurde. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und ergaben die Titelverbindungen als Feststoff (13,80 g); (E):(Z) = 1:4 mittels 'H-NMR; Ä,max (Ethanol) 264,5 nm (s 5000) und 323 nm (s 18 000); vmax (CHBr3) und x (DMSO-d6): die Werte sind ähnlich wie bei Herstellung 5.

Herstellung 18

Diphenylmethyl- ( 6R, 7R)- 7-formamido-3-[ (E) -pent- l-en-3-inyl]- ceph-3-em-4-carboxylat

Ein 1:4 Gemisch (bestimmt durch 'H-NMR) von 13,75 g Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-formamido-3-[(E)- und (Z)-pent-l-en-3-inyl]- ceph-3-em-4-carboxylat wurde in 600 ml Toluol suspendiert, einige Jodkristalle zugesetzt und das Gemisch 5 h unter Stickstoff 'um Rückfluss erhitzt. Weitere Jodkristalle wurden nach jeder Stunde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eis gekühlt und ein Impfkristall der Titelverbindung zugesetzt. Der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert, nacheinander mit 2 x 30 ml kaltem Toluol und 2 x 30 ml Ether gewaschen und getrocknet und ergab 6,87 g eines Feststoffs, der aus 500 ml Methanol umkristallisiert wurde und die Titelverbindung als feine Nadeln ergab (4,56 g); [a]D21 = -125° (c=0,53 in CHC13); *.max (Ethanol) 327 nm (s 26 600); vmax (CHBr3) und x (CDC13): die Werte sind ähnlich wie bei Herstellung 6. Die Methanol-Mutterlauge wurde zu einem Rückstand eingeengt, der mit der Toluol-Mutterlauge vereinigt wurde, und das Gemisch wurde auf

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

671 765

14

300 ml eingeengt. Das obige Verfahren wurde viermal wiederholt, um insgesamt 4,80 g Titelverbindung als feine Nadeln zu ergeben.

Beispiel 1

(a) Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(t-butoxycarbo-nylmethoxyimino)- 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)- acetami-do]-3-[(E & Z)-pent-l-en-3-inyl]- ceph-3-em-4-carboxylat

Eine gerührte Lösung aus 1,0 g Produkt von Herstellung 1 in 15 ml Dichlormethan wurde mit 5 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung behandelt. Nach einigen Minuten wurden 0,29 ml But-2-in-l-al [hergestellt nach der Methode von S. Galaj und Y-L. Pascal, Bull.Soc.Chim.France, 3979 (1972)] zugesetzt und das Gemisch wurde 3,25 h gerührt. 10 ml Wasser und 25 ml Dichlormethan wurden zugesetzt und die beiden Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit 50 ml 2M Salzsäure, 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Säule von 40 g Silikagel unter Eluierung mit einem Gemisch von Ethylacetat und Dichlormethan (1:19) gereinigt und ergab ein Gemisch der Titelverbindungen als Schaum (0,482 g); vmax (CHBr3) 3380 (NH), 3260 (NH), 2210 (-C=C-), 1788 (ß-Lactam), 1680,1524 cm-1 (-CONH-); i (DMSO-d6), 1,40 (-CONH, E-Isomeres), 1,42 (-CONH, Z-Isomeres), 3,18 (-C02CHPh2, Z-Isomeres), 3,20 (-C02CHPh2, E-Isomeres), 3,28 (-CH=CH-C=C-CH3, Z-Isomeres), 4,13 (7H), 4,24 (-CH = CH-C = C-CH3, E-Iso-meres), 4,45 (-CH=CH-C=C-CH3, Z-Isomeres), 4,93 (6H, Z-Isomeres), 4,94 (6H, E-Isomeres), 5,25 (-0CH2C02-), 5,77, 6,16 (2-CH2, Z-Isomeres), 6,48, 6,59 (2-CH2, E-Isome-res), 8,02 (-C=C-CH3).

(b) Diphenylmethyl-(lS,6R,7R)-7-[(Z)-2-(t-butoxycar-bonylmethoxyimino)- 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)- acetami-do]-3-[(E)-pent-l-en-3-inylJ- ceph-3-em-4-carboxylat,

1-Oxid und Diphenylmethyl-( lS,6R,7R)-7-[(Z)-2-(t-butoxy-carbonylmethoxyimino)- 2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) - acet-amido]-3-[(Z)-pent-l-en-3-inyl]- ceph-3-em-4-carboxylat, 1-Oxid

0,325 g 85%ige m-Chlorperbenzoesäure wurden zu einer gerührten Lösung von 1,53 g Produkt der Stufe (a) in 40 ml Dichlormethan bei —20° gegeben. Das Gemisch wurde 15 min bei —20° gerührt, bevor es während 45 min auf 0° erwärmen gelassen wird. Das Gemisch wurde mit 35 ml Dichlormethan verdünnt, mit 2 x 75 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 75 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Mitteldruck-Chromatographie auf einer Säule von 500 g Silikagel gereinigt. Eluieren mit einem Gemisch von Chloroform und Ether (9:1) ergab 0,665 g Diphenylmethyl-(lS,6R,7R)-7- [(Z)-2-(t-butoxycarbonyl-methoxyimino)- 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(Z)-pent-l-en-3-inyl]- ceph-3-em-4-carboxylat, 1-Oxid als Schaum; A,max (Ethanol) 321,5 nm (e 19 500); vmax (CHBr3) 3380 (NH), 2200 (-CsC-), 1802 (ß-Lactam), 1728 (C02R), 1678,1520 (-CONH-), 1408 cm"1 (S = 0); x (CDC13) 3,11 (-CH=CH-C=C-CH3), 4,45 (-CH=CH-CsC-CH3), 5,26, 6,56 (2-CH21d). Weitere Elution mit dem gleichen Eluierungsmittel lieferte 0,366 g Diphenylmethyl-(1S,6R,-7R)-7-[(Z)-(t-butoxycarbonylmethoxyimino)- 2-(2-trityl-aminothiazol-4-yl)-acetamido]- 3-[(E)-pent- l-en-3-inyl]-ceph-3-em-4-carboxylat, 1-Oxid als Schaum; Ä.max (Ethanol) 328 nm (s 26 900); vmax (CHBr3) 3380 (NH), 2215 (-C=C-), 1800 (ß-Lactam), 1726 (-C02R), 1678,1520 (-CONH-), 1062 cm-' (S=0); t (CDC13) 4,26 (-CH=CH-C=C-CH3), 6,11, 6,91 (2-CH2).

(c) Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(t-butoxycarbo-

nylmethoxyimino)- 2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(E)-pent-l-en-3-inyl]- ceph-3-em-4-carboxylat

581 mg Kaliumjodid wurden zu einer gerührten Lösung von 425 mg Diphenylmethyl-(lS,6R,7R)-7-[(Z)-2-(t-butoxy-5 carbonylmethoxyimino)-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-acet-amido]- 3-[(E)- pent-l-en-3-inyl]- ceph-3-em-4-carboxylat, 1-Oxid in 10 ml Dimethylformamid bei —20° gegeben. Nach einigen Minuten wurden 0,124 ml Acetylchlorid zugesetzt und das Gemisch während 30 min erwärmen gelassen. Nach 10 Rühren während weiterer 1,25 h bei 0° wurde das Gemisch zu 40 ml heftig gerührter 10%iger Natriummetabisulfitlö-sung gegeben und mit 2 x 40 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 2 x 40 ml Wasser und 40 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natrium-15 sulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Säule von 15 g Silikagel unter Eluieren mit einem Gemisch von Ethylacetat und Dichlormethan (1:19) gereinigt und ergab 331 mg Titelverbindung als Schaum; Xmax (Ethanol) 322,5 nm (s 24 600); vmax (CHBr3) 3390, 3260 20 (NH), 2210 (-C=C-), 1788 (ß-Lactam), 1728 (C02R), 1680, 1524 cm-1 (-CONH-); x (CDC13) 4,23 (-CH=CH-C=C-CH3), 6,46, 6,56 (2-CH2).

(d) Diphenylmethyl-(6Rr7R)-7-[(Z)-2-(t-butoxycarbo-nylmethoxyimino)- 2-(tritylaminothiazol-4-yl) -acetamido]-

25 3-[(Z)-pent-l-en-3-inylJ- ceph-3-em-4-carboxylat

1,086 g Kaliumjodid wurden bei—20° zu einer gerührten Lösung von 795 mg Diphenylmethyl-(lS,6R,7R)-7-[(Z)-2-(t-butoxycarbonylmethoxyimino)- 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]- 3-[(Z)-pent-l-en-3-inyl]- ceph-3-em-4-carb-30 oxylat, 1-Oxid in 15 ml Dimethylformamid gegeben. Nach einigen Minuten wurden 0,23 ml Acetylchlorid zugesetzt und das Gemisch während 30 min auf 0° erwärmen gelassen. Nach Rühren während weiterer 30 min bei 0° wurde das Gemisch zu 75 ml kräftig gerührter 10%iger Natriummetabi-35 sulfitlösung gegeben und mit 75 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 2 x 75 ml Wasser und 75 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Säule von 25 g Silikagel unter Eluierung mit 40 einem Gemisch von Ethylacetat und Dichlormethan (1:19) gereinigt und ergab 625 mg Titelverbindung als Schaum;

Xmax (Ethanol) 318 nm (s 21 000); vmax (CHBr3) 3390, 3260 (NH), 1790 (ß-Lactam), 1728 (C02R), 1682,1524 cm-1 (-CONH-); x (CDC13) 1,42 (-CONH), 3,08 (-C02-CHPh2), 45 3,17 (Thiazolyl), 3,28 (-CH=CHC=C-CH3), 4,13 (7H), 4,45 (-CH=CH-C=C-CH3), 4,93 (6H), 5,24 (-OCH2-C02-), 5,76, 6,16 (2-CH2), 8,02 (-C=C-CH3).

(e) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(carb-oxymethoxyimino)-acetamido]-3-[(E)-pent-l-en-3-inyl]-

50 ceph-3-em-4-carbonsäure, Trifluoracetatsalz

295 mg Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2- (t-butoxycar-bonyl-methoxyimino-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)-acetami-do]-3-[(E)- pent-l-en-3-inyl]- ceph-3-em-4-carboxylat wurden 1 h mit 4 ml Trifluoressigsäure und 1 ml Anisol gerührt. Die 55 Lösung wurde tropfenweise zu 50 ml kräftig gerührtem Wasser gegeben. 50 ml Ether wurden zugesetzt und nach einigen Minuten wurden die zwei Phasen getrennt und die organische Phase mit 10 ml Wasser extrahiert. Die vereinigten, wässrigen Extrakte wurden mit 3 x 25 ml Ether gewaschen, 60 jeweils mit 5 ml Wasser rückgewaschen, eingeengt und gefriergetrocknet, und man erhielt 137 mg Titelverbindung als Schaum; Àmax (Ethanol) 233 nm (e 19 900), 317,5 nm (e 24 700); vmax (Nujol) 3300 (NH), 2210 (-CsC-), 1772 (ß-Lactam), 2600, 1720 (-C02H), 1670,1560 (-CONH-), 65 1670 cm-1 (CF3C02-); x (DMSO-d6) 0,46 (-CONH), 2,93 (CH=CH-CsC-CH3), 3,15 (Thiazolyl), 3,94 (CH=CH-C=C-CH3), 4,17 (7H), 4,77 (6H), 5,38 (-0CH2C02-), 6,16, 6,41 (2-CH2), 7,99 (-C=C-CH3).

(f) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxy-methoxyimino)- acetamido]-3-[(Z)-pent-l-en-3-inyl)- ceph-3-em-4-carbonsâure, Trifluoracetatsalz

570 mg Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(t-butoxycar-bonylmethoxyimino)- 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetami-do]- 3- [(Z)-pent-l-en-3-inyl]- ceph-3-em-4-carboxylat wurden 1 h mit 5 ml Trifluoressigsäure und 1,25 ml Anisol gerührt. Die Lösung wurde tropfenweise zu 50 ml kräftig gerührtem Wasser gegeben. 50 ml Ether wurden zugesetzt und nach einigen Minuten wurden die beiden Phasen getrennt und die organische Phase mit 10 ml Wasser extrahiert. Die vereinigten, wässrigen Extrakte wurden mit 2 x 25 ml Ether gewaschen, jeweils mit 5 ml Wasser rückgewaschen, eingeengt und gefriergetrocknet. Man erhielt 255 mg Titelverbindung als Schaum; (Ethanol) 232,5 (e 17 700), 313,5 (e 21 000); vmax (Nujol) 3260 (NH), 1770 (ß-Lactam), 2500, 1722 (-C02H), 1668,1554 (-CONH-), 1668 cm-' (CF3CO,-); t (DMSO-d6) 0,45 (-CONH), 3,13 (Thiazolyl), 3,28 (CH=CH-CsC-CH3), 4,17 (7H), 4,27 (CH=CH-C=C-CH3), 4,75 (6H), 5,36 (-0CH2C02-), 5,74, 6,11 (2-CH2), 7,96 (-C = C-CH3).

Beispiel 2

Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-( t-butoxycarbonyl-methoxyimino)- 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-

3-[(E)-pent-l-en-3-inyl]- ceph-3-em-4-carboxylat

Eine Lösung von 90 mg Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-[(Z)-

2-(t-butoxycarbonylmethoxyimino)- 2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-acetamido]- 3-[(Z)-pent-l-en-3-inylj- ceph-3-em-

4-carboxylat in 10 ml Toluol wurde 120 h unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt. Das Toluol wurde eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (5 g Silikagel) gereinigt. Eluieren mit Ethylacetat-Petrolether (2:3) ergab den Titelester als Schaum (73 mg); (E): = 3:1 mittels NMR-spektroskopischem Vergleich mit authentischen Proben).

Beispiel 3

(a) Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(carbamoyl-methoxyimino)- 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-

3-[(E)-pent-l-en-3-inyl]- ceph-3-em-4-carboxylat

Eine gerührte Lösung von 432 mg Diphenylmethyl-

(6R,7R)-7- amino-3-[(E)- pent-l-en- 3-inyl]- ceph-3-em-4-carboxylat, Hydrochlorid, in 10 ml Tetrahydrofuran wurde mit 125 (jl Triethylamin behandelt. 441 mg (Z)-2-(Carbamoylmethoxyimino)- 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-es-sigsäure, 162 mg 1-Hydroxybenzotriazolhydrat und 248 mg N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid wurden in dieser Reihenfolge zugesetzt. Nach 3 h wurde der ausgefallene N,N'-Dicyclohe-xylharnstoff abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (60 g Silikagel) gereinigt. Eluieren mit Ethylacetat-Dichlormethan (1:3) ergab 441 mg Titelverbindung als Schaum; À,max (CHBr3) 3500, 3398 (NH2 + NH), 2215 (C = C), 1786 (ß-Lactam, 1722 (C02R), 1682, 1528 cm-' (CONH); x (CDC13) 4,24 (CH = CH-C = C), 5,33 (OCH2CONH2), 6,48, 6,60 (2-CH2), 8,02 (CsCCH3).

(b) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(Carbamoylmethoxyimino)- 2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]- 3-[(E)-pent-l-en-3-inyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure, Trifluoracetatsalz

4 ml Trifluoressigsäure wurden zu einer gerührten Lösung von 375 mg Produkt von Stufe (a) in 1 ml Anisol gegeben. Nach 45 min wurde die Reaktionsmischung tropfenweise zu 50 ml rasch gerührtem Wasser gegeben. Nach 5 min wurde die wässrige Lösung mit 4 x 50 ml Ether gewaschen und jeweils mit 10 ml Wasser rückgewaschen. Die wässrige Lösung wurde auf 50 ml eingeengt und gefriergetrocknet und ergab 216 mg Titelverbindung als Schaum;

(Ethanol) 237 am (s 19 700) und 319 nm (s 28 200); vmax

15 671765

(Nujol) 3300 (NH), 2205 (-CeC-) und 1772 cm"1 (ß-Lac-tam); t (DMSO-d6) 0,14 (-CONH), 2,55, 2,90 (-CONH2), 2,95 (~CH=CH~C=C), 3,94 (-CH=CH-C=C), 4,15 (7H), 4,76 (6H), 5,54 (OCH2CONH2), 7,99 (C=C-CH3).

5

Beispiel 4

(a) Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(tbutoxycarbo-nylmethoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido ]-3-[(E & Z)- 4-phenylbut-l-en-3-inylJ- ceph-3-em-4-carboxy-

10 lat

Ein Gemisch von 1,37 g Titelverbindungen wurde nach der Methode des Beispiels l(a), ausgehend von 2,7 g Produkt von Herstellung 1 und 1,32 ml Phenylpropinal, erhalten; vmax (CHBr3) 3400, 3270 (NH), 2190 (-C=C-), 1790 (ß-Lactam), 15 1730 (-C02R), 1682, 1526 cm-' (-CONH-); x (CDC13) 3,96 (CH = CH-C s C-Ph, E-Isomeres), 4,18 (CH=CH-CsC-Ph, Z-Isomeres), 5,59, 6,04 (2-CH2, Z-Isomeres) und 6,38, 6,50 (2-C2, E-Isomeres).

(b) Diphenylmethyl-(lS,6R,7R)-7-[(Z)2-(t-butoxycar-20 bonylmethoxyimino)- 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetami-

do]-3-[(E)- 3-phenylbut-l-en-3-inyl]- ceph-3-em-4-carboxy-lat, 1-Oxid, und Diphenylmethyl-(lS,6R,7R)-7-[(Z)-2-(t-butoxycarbonylmethoxyimino)- 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]- 3-[(Z)-4-phenylbut-l-en-3-inylJ- ceph-3-em-4-25 carboxylat, 1-Oxid

Die Titelverbindungen wurden gemäss der Methode von Beispiel l(b), ausgehend von 2,15 g Produkt von Stufe (a), hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf einer Säule aus 150 g Silikagel gereinigt, mit einem Ge-30 misch aus Ethylacetat und Dichlormethan (1:19) eluiert und lieferte 0,617 g der zweiten Titelverbindung (das Z-Isomere) als Schaum; vmax (CHBr3) 3390 (NH), 1805 (ß-Lactam), 1730 (CO,R), 1680, 1526 (-CONH-), 1066 cm'1 (S=0); x (CDC13) 2,95 (-CH=CH-C=C-Ph), 4,18 (-CH=CH-35 C s C-Ph), 5,13, 6,46 (2-CH2). Weitere Elution mit dem gleichen Eluierungsmittel lieferte 0,417 g der ersten Titelverbindung (das E-Isomere) als Schaum; vmax (CHBr3) 3400 (NH), 2195 (-C=C~), 1805 (ß-Lactam), 1730 (-C02R), 1680,1526 (-CONH-), 1066 cm"1 (S = 0); x (CDC13) 4,04 (CH=CH-40 C s C-Ph), 6,05, 6,86 (2-CH2).

(c) Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(t-butoxycarbonyl-methoxyimino)- 2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(E)- 4-phenylbut-l-en-3-inyl]- ceph-4-em-4-carboxylat 310 mg Titelverbindung wurden als Schaum gemäss der 45 Methode des Beispiels l(c) unter Verwendung von 397 mg des zweiten Produkts der Stufe (b) (das E-Isomere) hergestellt; vmax (CHBr3) 3400, 3260 (NH), 2195 (-CsC-), 1792 (ß-Lactam), 1730 (-C02R), 1682, 1528 cm-' (-CONH-); x (CDC13) 3,98 (CH = CH-C = C-Ph), 6,39, 6,51 (2-CH2). 50 (d) Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(t-butoxycarbo-nylmethoxyimino ) - 2- ( 2-tritylaminothiazol-4-yl) -acetamido ]-3-[(Z)-4- phenylbut-l-en-3-inyl]- ceph-3-em-4-carboxylat

476 mg Titelverbindung wurden als Schaum gemäss der Methode des Beispiels l(c) unter Verwendung des zweiten 55 Produkts der Stufe (b) (das Z-Isomere) hergestellt; vmax (CHBr3) 3400, 3260 (NH), 2185 (-C=C-), 1790 (ß-Lactam), 1730 (-C02R), 1782,1528 cm-1 (-CONH); x (CDC13) 3,08 (CH = CH-C s C-Ph), 4,20 (CH = CH-C s C-Ph), 5,60, 6,05 (2-CH2).

60 (e) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(carb-oxymethoxyimino)-acetamido]- 3-[(E)-4-phenylbut-l-en-3-inylj- ceph-3-em-4-carbonsäure, Trifluoracetatsalz

291 mg Produkt von Stufe (c) wurden mit 4 ml TFA und 1 ml Anisol 1 h gerührt. Die erhaltene Lösung wurde auf ca. 65 1 bis 2 ml eingeengt und tropfenweise zu 100 ml heftig gerührtem Isopropylether gegeben. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Ether gewaschen und getrocknet. Man erhielt 121 mg Titelverbindung als Fest-

671 765 16

Stoff; vmax (Nujol) 3300 (NH), 2180 (C = C-), 1720 (ß-Lac- methoxyimino)- 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-

tarn), 1720 (-C02H), 1672 (CF3CO_2), 1672, 1536 3[(Z)-hex- l-en-3-inyl]-ceph-3-em-4-carboxylat

(-CONH), 945 cm-1 (-CH=CH-); t (DMSO-d6) 0,45 1,18 g Titelverbindung wurden als Schaum gemäss der

(-CONH-), 2,40-2,70 (Ph), 2,76 (CH=CH-C s C-Ph), 3,16 Methode von Beispiel l(c) unter Verwendung des ersten Pro-

(Thiazolyl), 3,63 (CH=CH-C=C-Ph), 4,12 (7H), 4,72 5 duktes der Stufe (b) (das Z-Isomere) hergestellt; vmax

(6H), 5,37 (OCHzCO^), 6,05, 6,35 (2-CH2). (CHBr3) 3400, 3270 (NH), 2200 (C=C), 1790 (ß-Lactam),

(f) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxy- 1730 (C02R), 1680,1526 cmr1 (-CONH-); t (CDC13) 3,25

methoxyimino)-acetamido]- 3-[(Z)-4-phenylbut-l-en-3- (CH=CH-C = C), 4,42 (CH = CH-C = C), 5,72, 6,15

inyl]- ceph-3-em-4-carbonsäure, Trifluoracetatsalz (2-CH2), 7,64 (CH2CH3), 8,84 (CH2CH3).

173 mg Titelverbindung wurden als Feststoff aus dem 10 (e) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxy-

Produkt von Stufe (d) gemäss der Methode von Stufe (e) her- methoxyimino) -acetamido]- 3-[ (E) -hex-l-en-3-inyl]- ceph-3-

gestellt; vmax (Nujol) 3300 (NH), 2180 (-C s C-), 1772 (ß- em-4- carbonsäure, Trifluoracetatsalz

Lactam), 1720 (-CONH-), 1670 (CF3CO~2), 1670, 113 mg Titelverbindung wurden als Schaum gemäss der

1540 cm-1 (-CONH-); t (CDC13) 0,44 (-CONH-), Methode des Beispiels l(e) unter Verwendung des Produktes

2,40-2,60 (Ph), 3,06 (CH=CH-C s C-Ph), 3,13 (Thiazolyl), 13 von Stufe (c) hergestellt, vmax (Nujol) 1770 (ß-Lactam); t

3,96 (CH=CH-C s C-Ph), 4,11 (7H), 4,68 (6H), 5,36 (DMSO-d6) 0,46 (-CONH), 2,94 (-CH=CH-C=C), 3,93

(-0CH2C02H), 5,64, 5,93 (2-CH2). (-CH=CH-C=C), 4,16 (7H), 4,77 (6H), 5,36 (-OCH2-

... COOH), 7,61 (CsC-CH2) und 8,87 (C=C-CH2CH3).

(f) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(carb-

Beispiel 5 20 oxymethoxyimino)-acetamido]- 3-[(Z)-hex-l-en-3-inylJ-

(a) Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(t-butoxycarbo- -ceph-3-em-4-carbonsäure, Trifluoracetatsalz nylmethoxyimino)- 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]- 284 mg Titelverbindung wurden als Schaum gemäss der 3-[(E & Z)-hex-l-en-3-inylJ- ceph-3-em-4-carboxylat Methode des Beispiels l(e) unter Verwendung von 1,108 g

Das Gemisch der Titelverbindungen (3,48 g; E:Z = 1:2) Produkt von Stufe (d) hergestellt; vmax (Nujol) 3280 (NH),

wurde als Schaum gemäss der Methode des Beispiels 1 (a) 25 1770 (ß-Lactam); t (DMSO-d6) 0,45 (-CONH-), 3,26

aus 9,00 g Produkt von Herstellung 1 und 1,18 g 2-Pentinal (_CH=CH-C esC), 4,25 (-CH=CH-C=C-), 4,15 (7H),

[hergestellt durch Jones-Oxidation von 2-Pentin-l-ol gemäss 4,73 (6H), 5,34 (-0CH2C02H), 7,58 (CsC-CH2) und 8,86

der allgemeinen Methode von S. Galaj und Y-L. Pascal, (-C=C-CH2CH3).

Bull.Soc.Chim.Fran., 3970 (1972)] hergestellt; vmax (CHBr3) (g) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(carb-

3400, 3270 (NH), 2270 (C = C) 1790 (ß-Lactam), 1730 30 oxymethoxyimino)-acetamido]- 3-[(Z)-hex-l-en-3-inyl]-

(C02R), 1680,1526 cm-1 (-CONH-); t (CDC13) 3,26, 4,42 ceph-3-em-4-carbonsäure, Hydrochloridsalz

(CH=CH-C s C, Z-Isomeres), 4,19 (CH=CH-C=C, E- Eine gerührte Lösung des Produktes von Stufe (d) in

Isomeres), 5,71,6,14 (2-CH2, Z-Isomeres), 6,45, 6,56 (2-CH2, 0,8 ml Ameisensäure wurde mit 56 jd 11M Salzsäure behan-

E-Isomeres). delt. Nach 2,5 h wurde die Reaktionsmischung filtriert und

(b) Diphenylmethyl-(2S,6R,7R) 7-[(E)-2-(t-butoxycar- 35 das Filtrat tropfenweise zu 50 ml heftig gerührtem Ether ge-bonylmethoxyimino)- 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetami- geben. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration ge-do]- 3-[(Z)-hex-l-en-3-inyl]~ ceph-3-em-4-carboxylat, sammelt, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet; 1-Oxid, und Diphenylmethyl-(15,6R,7R)-7-[ (Z)-2-( t-but- man erhielt 78 mg Titelverbindung als Feststoff; vmax (Nujol) oxycarbonylmethoxyimino)- 2-(2-tritylaminothiazol- 4-yl)- 3280 (-NH), 2200 (C = C), 1776 (ß-Lactam); x (DMSO-d6) acetamido]- 3-[(E)-hex-l-en-3-inyl]~ ceph-3-em-4-carboxy- 40 o,27 (NH), 3,24 (-CH=CH-CeeC), 4,24 (-CH=CH-

lat, 1-Oxid CsC), 4,17 (7H), 4,72 (6H), 5,28 (0CH2C02H), 7,68

Die Titelverbindungen wurden gemäss der Methode des (CsC-CH2) und 8,86 (CsC-CH2CH3).

Beispiels l(b), ausgehend von 3,42 g Produkt der Stufe (a),

hergestellt. Das Rohprodukt wurde auf einer Säule aus 500 g Beispiel 6

Silikagel unter Elution mit einer Mischung aus Chloroform 45 (a) DiphenylmethyI-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(t-butoxycarbo-

und Ether (9:1) gereinigt und lieferte 1,74 g der ersten Titel- nylmethoxyimino)- 2-(2-tritylaminothiazol- 4-yl)-acetami-

verbindung (das Z-Isomere) als Schaum; vmax (CHBr3) 3390 do]- 3-[(Z)-4- (trimethylsilyl)- but-l-en- 3-inyl]- ceph-3-em-

(NH), 2200 (-C = C-) 1804 (ß-Lactam), 1730 (-C02R), 1680, 4-carboxylat und Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-[(Z)- 2-(t-but-

1526 (-CONH-), 1050 cm-1 (S = O); t (CDClj) 3,07 oxycarbonylmethoxyimino) - 2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -

(CH = CH-CsC-), 4,42 (CH=CH-CsC-), 5,22, 6,54 so acetamido]-3-[(E)-4-(trimethylsilyl)- but-l-en-3-inyl]-

(2-CH2), 7,65 (CI^CEy und 8,84 (CH2CH3). Weitere Elu- ceph-3-em-4-carboxylat tion mit dem gleichen Eluierungsmittel ergab 0,973 g der Eine gerührte Lösung aus 2,70 g Produkt von Herstelzweiten Titelverbindung (das E-Isomere) als Schaum; vmax lung 1 in 30 ml Dichlormethan wurde mit 5 ml gesättigter (CHBr3) 3400 (NH-), 2210 (-CsC-), 1804 (ß-Lactam), Natriumbicarbonatlösung behandelt. 0,545 g (Trimethylsi-1680, 1526 (-CONH-), 1062 cm-1 (S=0); x (CDC13) 4,24 55 lyl)-propinal (hergestellt gemäss TettLett. 1973, S. 3963) (CH=CH-C s C-), 6,10, 6,90 (2-CH2), 7,66 (CH2CH3) und wurden zugesetzt und die Mischung 3,5 h gerührt. 10 ml 8,84 (CH2CH3). Wasser und 20 ml Dichlormethan wurden zugegeben und die

(c) Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(t-butoxycarbo- beiden Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit nylmethoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]- 50 ml 2N Salzsäure, 50 ml Wasser und 50 ml Salzlösung ge-3-[(E)-hex-l-en-3-inyl]-ceph -3-em-4-carboxylat 60 waschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungs-

0,803 g Titelverbindung wurden als Schaum gemäss der mittel wurde entfernt und der Rückstand der Chromatogra-Methode von Beispiel l(c) unter Verwendung von 0,923 g phie unterworfen. Man erhielt ein Gemisch aus 1,02 g Titeides zweiten Produkts der Stufe (b) (das E-Isomere) herge- Verbindungen als Schaum. Das isomere Gemisch wurde stellt; vmax (CHBr3) 3395, 3260 (NH), 2210 (CsC), 1790 (ß- durch Mitteldruck-Chromatographie (150 g Silikagel) abge-Lactam), 1730 cm-1 (C02R); t (CDC13) 2,74 (-CH=CH- 65 trennt. Eluieren mit Ethylacetat-Petrolether (1:3 -> 1:2) lie-C=C), 4,19 (-CH=CH-C s C), 6,46, 6,57 (2-CH2), 7,65 ferte 0,34 g der ersten Titelverbindung als Schaum; vmax (CH2CH3), 8,83 (CH2CH3). (CHBr3) 3400, 3270 (NH), 2135 (C=C), 1790 cirr1 (ß-Lac-

(d) Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(t-butoxycarbonyl- tam); T (CDC13) 1,38 (CONH), 3,23 (CH = CH-C = C), 4,45

17

671 765

(CH=CH-C=C), 4,13 (7H), 4,92 (6H), 5,21, 5,32 (OCH2-C02-), 9,82 [Si(CH3)3]. Weiteres Eluieren ergab 0,09 g einer gemischten Fraktion. Weiteres Eluieren lieferte 0,21 g der zweiten Titelverbindung als Schaum; vmax (CHBr3) 3400, 3260 (NH), 2150 (C=C), 1790 cm""1 (ß-Lactam); x (CDC13) s 1,36 (CONH), 4,19 (-CH=CH-C=C), 4,12 (7H), 4,93 (6H), 5,21, 5,32 (0CH2C02), 9,80 (Si(CH3)3).

(b) Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-( t-butoxycarbo-nylmethoxyimirio)-2-(2-trity lamino thiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(Z) -but-l-en-3-inyl]- ceph-3-em-4-carboxylat 10

Eine Lösung von 190 mg Silbernitrat in 2 ml Wasser wurde zu einer gerührten Lösung von 378 mg des ersten Produkts von Stufe (a) in 20 ml Ethanol unter Stickstoff, in der Dunkelheit und unter Kühlen mit einem Eisbad gegeben.

Nach 75 min wurde die blassgelbe Suspension in 50 ml Di- 15 chlormethan aufgelöst und die erhaltene, gelbe Lösung unter heftigem Rühren mit 8 ml 5%iger Kaliumcyanidlösung und schnell gefolgt von 30 ml Wasser behandelt. Nach einigen Minuten wurden die beiden Schichten getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten, or-20 ganischen Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand durch Chromatographie gereinigt. Man erhielt 241 mg Titelverbindung als Schaum; vmax (CHBr3) 3400, 3300 (NH), 1790 cm"1 (ß-Lactam); x (CDC13) 1,38 25 (CONH), 3,17 (-CH = CH-C s C), 4,46 (-CH = CH-C = C), 5,19, 5,31 (-0CH2C02), 6,64 (C=C-H).

(c) Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(t-butoxycarbo-nylmethoxyimino)- 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[ (E) -but-1 -en-3-inyl]- ceph-3-em-4-carboxylat 30

Die Titelverbindung wurde gemäss der Methode von Stufe (b), ausgehend von 243 mg des zweiten Produkts von Stufe (a), hergestellt, vmax (CHBr3) 3400, 3300 (NH),

1790 cm-1 (ß-Lactam); x (CDC13) 1,35 (CONH), 4,25 (CH=CH-C=C), H2 4,10 (7H), 4,92 (6H), 5,20, 5,31 35 (0CH2C02), 6,51 (C=C-H).

(d) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxy-methoxyimino)- acetamido]-3-[(Z) but-l-en-3-inylJ- ceph-3-em-4-carbonsäure, Trifluoracetatsalz

432 mg Titelverbindung wurden aus 1033 mg des Pro- 40 duktes der Stufe (b) gemäss der Methode von Beispiel l(e) hergestellt; vmax (Nujol) 3280 (NH), 1772 cm-1 (ß-Lactam); x (DMSO-d6) 0,42 (CONH), 3,16 (-CH=CH-C=C-), 4,22 (-CH=CH-C=C-), 4,15 (7H), 4,72 (6H), 5,35 (OCH2-C02-), 5,48 (CsC-H). 45

Beispiel 7

(a) Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-methoxycarbo-nylmethoxyimino- 2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -acetamido]-3-[(E)-pent-l-en-3-inyl]- ceph-3-em-4-carboxylat

Eine Lösung von 0,14 ml Oxalylchlorid in 2 ml Dichlormethan wurde tropfenweise im Verlauf von 5 min zu einer Lösung von 0,17 ml DMF in 7 ml Dichlormethan bei —15° unter Stickstoff und Rühren gegeben. Diese Lösung wurde bei ^ -50 gerührt, wobei ein weisser Niederschlag gebildet 55 wurde. Diese Mischung wurde auf —10° gekühlt und 0,83 g (Z)-2-(Methoxycarbonylmethoxyimino)- 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)- essigsäure wurden in einer Portion zugesetzt.

Nach Auflösen erhielt man eine klare braune Lösung, die 0,5 li bei — 5° gerührt wurde, bevor sie erneut auf —10° ab- 60 gekühlt wurde. Zwischenzeitlich wurden 0,42 ml N,N-Di-methylanilin und 0,20 ml Triethylamin zu einer Lösung des Produktes von Herstellung 7 in 11 ml Dichlormethan bei —25° gegeben. Die Lösung der aktiven Seitenkette wurde zugesetzt und das Gemisch während 2,5 h auf 10° erwärmen 65 gelassen. 21 ml Wasser wurden zugegeben und die Schichten geschüttelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 2N Salzsäure, Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlö-

50

sung und gesättigter Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Produkt wurde durch Chromatographie über Silikagel unter Eluieren mit Ethylacetat-Petrolether gereinigt; man erhielt 0,81 g Titelverbindung als Schaum; vmax (CHBr3) 3393, 3280 (NH), 2215 (C=C), 1787 cm-' (ß-Lactam); x (CDC13) 1,78 (CONH), 4,10 (7H), 4,20 (-CH=CH-C=C), 4,92 (6H), 5,12 (-0CH2C02), 6,25 (-C02CH3), 8,00 (C=C-CH3).

(b) (6R,7R)-7-[ (Z)-2-Methoxycarbonylmethoxyimino-

2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamidoj- 3-[(E)-pent-l-en-3-inyl]- ceph-3-em-4-carboxylat

Man gab 6 ml Wasser zu einer Lösung des Produktes der Stufe (a) in 15 ml Ameisensäure und erhitzte das Gemisch 15 min auf 50°. Die Suspension konnte auf Zimmertemperatur abkühlen und wurde dann filtriert. Der Feststoff wurde mit Ameisensäure-Wasser (3:1) gewaschen. Die vereinigten Waschwasser und das Filtrat wurden zu einem hellbraunen Gummi eingedampft. Dieses Gummi wurde mit Ether verrieben und der erhaltene Feststoff abfiltriert, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 0,33 g Titelverbindung als weissen Feststoff; vmax (Nujol) 3320 (NH), 2220 (C=C), 1770 cm-1 (ß-Lactam); x (DMSO-d6) 0,45 (CONH), 2,94 (-CH = CH-C = C), 3,96 ( CH = CH-C s C),4,20 (7H), 4,79 (6H), 5,31 (-0CH2C02), 6,31 (-C02CH3), 8,00 (C=C-CH3).

Beispiel 8

(a) Diphenylmethyl- (6R, 7R)-7-(2-thienyl) -acetamido-

3-[ (E &Z)-4-phenyl-l- buten-3-inyl]- ceph-3-em-4-carboxy-lat

4,69 g Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-(2-thienylacetamido)-3-(triphenylphosphoranylidenmethyl)- ceph-3-em-4-carboxy-lat (hergestellt gemäss der GB-PS 1 342 241) wurden portionsweise während 4,5 h zu einer gerührten Lösung von 3,75 ml Phenylpropinal in 50 ml Dichlormethan gegeben. Nach dem Rühren während weiterer 21h wurde das Gemisch mit 100 ml Dichlormethan verdünnt und mit 2 x 150 ml 10%iger wässriger Natriummetabisulfitlösung und 150 ml Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand durch Chromatographie (200 g Silikagel) gereinigt. Eluieren mit Ethylacetat-Dichlormethan-Mischungen ergab 2,12 g der Titelverbindungen (3:2) als orangefarbenen Feststoff; vmax (Nujol) 3280 (NH), 2180 (C=C), 1777 cm"1 (ß-Lactam); x (CDC13), 3,49, 3,58 (CONH), 3,15 [(Z)-CH = CH-CsC], 4,00 [(E)-CH=CH-C=C], 4,22 [(Z)-CH=CH-C=C].

(b) Diphenylmethyl-(lS,6R,7R)-7-(2-thienyl)-acetami-do-3- [(Z)-4-phenyl-l-buten-3-inyl]- ceph-3-em-4-carboxylat, 1 -Oxid, und Diphenylmethyl- ( 1 S,6R,7R)-7-(2-thienyl)-acet-amido-3- [(E)-4-phenyl-l-buten-3-inylJ- ceph-3-em-4-carb-oxylat, 1-Oxid

Die Titelverbindungen wurden aus 365 mg Produkt von Stufe (a) gemäss der Methode von Beispiel l(b) hergestellt. Das Rohprodukt v urde durch Chromatographie (20 g Silikagel) unter Eluieren mit Ethylacetat-Dichlormethan (1:19) gereinigt. Eluieren der Säule ergab zuerst 175 mg der ersten Titelverbindung (das Z-Isomere) als Feststoff; vmax (Nujol) 3280 (NH), 2180 (C=C), 1778 cm"1 (ß-Lactam); x (DSMO-d6) 1,54 (CONH), 3,11 (-CH=CH-C=C), 4,02 (7H und -CH = CH-C s C), 4,91 (6H). Weiteres Eluieren ergab 93 mg der zweiten Titelverbindung (das E-Isomere) als Feststoff; vmax (Nujol) 3300 (NH), 2185 (C=C), 1796 cm-1 (ß-Lactam); x (DMSO-d6) 1,46 (CONH), 3,60 (-CH=CH-CsC), 4,00 (7H), 4,93 (6H).

(c) Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-(2-thienyl-acetamido-3-[(Z) '4-phenyl-l-buten-3-inyl]- ceph-3-em-4-carboxylat

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Eine Lösung aus 0,12 ml Phosphortribromid in 5 ml Dichlormethan wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung aus 719 mg des ersten Produktes von Stufe (b) (das Z-Isomere) in 60 ml Dichlormethan bei —40° unter Stickstoff gegeben. Nach 15 min konnte sich das Reaktionsgemisch während 60 min auf 0° erwärmen und wurde 60 min zwischen 0 und 5° gehalten, ehe es in 100 ml eiskalte, gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen wurde. 125 ml Dichlormethan wurden zugesetzt und die beiden Schichten wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit 150 ml 2N Salzsäure und 150 ml Salzsäure gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand durch Chromatographie (40 g Silikagel) gereinigt. Eluieren mit Ethylacetat-Dichlormethan (1:19) ergab 447 mg Titelverbindung als Feststoff; vmax (CHBr3) 3400 (NH), 2185 (C=C), 1788 cm-1 (ß-Lactam); t (COQ;)) 3,14 (-CH=CH-CsC), 3,56 (NH), 4,18 (7H), 4,22 (-CH = CH-Ce=C), 5,00 (6H).

(d) Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-(2-thienyl)-acetamido-3-[(E)-4-phenyl-l-buten-3-inyl]- ceph-3-em-4-carboxylat

206 mg Titelverbindung wurden als Schaum aus dem zweiten Produkt der Stufe (b) (das E-Isomere) nach der Methode der Stufe (c) hergestellt; vmax (CHBr3) 3400 (NH), 2195 (C=C), 1786 cm"1 (ß-Lactam); x (CDC13) 3,62 (CONH), 3,98 (-CH=CH-C=C), 4,16 (7H), 5,01 (6H), 6,17 (-CH2CO).

(e) (6R,7R)-7-(2-Thienyl)-äcetamido-3- [(Z)-4-phenyl-l-buten-3-inyl]- ceph-3-em-4-carbonsäure

Eine gerührte Lösung des Produkts der Stufe (c) in 0,5 ml Anisol wurde mit 2,0 ml TFA behandelt. Nach 15 min wurde die Lösung eingedampft und der Rückstand in 10 ml Ethylacetat aufgelöst. Die Lösung wurde mit 2 x 20 ml verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten, wässrigen Extrakte wurden mit 10 ml Ethylacetat gewaschen und dann durch Zugabe von 2N Salzsäure auf pH 2 in Gegenwart von 25 ml Ethylacetat angesäuert. Die beiden Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase mit 25 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten, organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt 122 mg der Titelverbindung als Feststoff; vmax (Nujol) 3280 (NH), 2180 (CsC), 1776 cm"1 (ß-Lactam); x (DMSO-d6) 0,84 (NH), 3,08 (-CH=CH-C=C), 3,97 (-CH=CH-C=C), 4,24 (7H), 4,74 (6H).

Beispiel 9

(a) Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-(2-thienyl) -acetamido-3-[(E & Z)-pent-l-en-3-inyl]- ceph-3-em-4-carboxylat

1,00 g Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-(2-thienylacetamido)-3-(triphenylphosphoranylidenmethyl)- ceph-3-em-4-carboxy-lat wurden portionsweise während 1,5 h zu einer gerührten Lösung von 0,48 ml 2-Butinal in 10 ml Dichlormethan unter Stickstoff gegeben. Nach dem Rühren während weiterer 21h wurden das Lösungsmittel und überschüssiger Aldehyd entfernt und der Rückstand durch Chromatographie (40 g Silikagel) gereinigt. Eluieren mit Ethylacetat-Dichlormethan-(1:19) lieferte 0,20 g der Titelverbindungen (3:2) als Feststoff, die bei dem nachfolgenden Experiment als ihre Sulf-oxide charakterisiert wurden.

(b) Diphenylmethyl-(lS,6R,7R)-7-(2-thienyl)-acetami-do-3- [(Z)-pent-l-en-3-inylJ- ceph-3-em-4-carboxylat,

1-Oxid, und Diphenylmethyl-(lS,6R,7R)-7-(2-thienyl)-acet-amido-3- [(E)-pent-l-en-3-inylJ- ceph-3-em-4-carboxylat, 1-Oxid

Die Titelverbindungen wurden aus 185 mg Produkt der Stufe (a) nach der Methode des Beispiels l(b) hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie (20 g Silikagel) gereinigt. Eluieren mit Ethylacetat-Dichlormethan (1:7) ergab 84 mg der ersten Titelverbindung (das Z-Isomere)

als Feststoff; vmax (Nujol) 3290 (NH), 1782 cm-1 (ß-Lactam) x (DMSO-d6) 1,50 (NH), 2,32 (-CH = CH-CsC), 4,04 (7H), 4,32 (-CH=CH-C s C), 4,97 (6H), 7,99 (C=C-CH3). Weiteres Eluieren lieferte 37 mg der zweiten Titelverbindung 5 (das E-Isomere) als Feststoff; x (DMSO-d6) 1,51 (NH), 2,94 (-CH=CH-C=C), 3,92 (-CH=CH-C=C), 4,06 (7H), 4,99 (6H), 7,99 (C=C-CH3).

Beispiel 10

10 (a) Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-(2-thienyl)-acetamido-3-[(E & Z)-4-trimethylsilyl)- but-l-en-3-inyl]- ceph-3-em-4-carboxylat

1,00 g Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-(2-thienylacetamido)-3-(triphenylphosphoranylidenmethyl)- ceph-3-em-4-carboxy-15 lat wurden portionsweise während 1 h zu einer gerührten Lösung von 0,33 g (Trimethylsilyl)-propinal in 10 ml Dichlormethan gegeben. Nach dem Rühren während weiterer 22 h wurde das Gemisch eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie (40 g Silikagel) gereinigt. Eluieren 20 mit Ethylacetat-Dichlormethan (1:49) ergab 0,13 g der Titelverbindungen (2:1) als Schaum; vmax (CHBr3) 3400 (NH), 1790 cm-1 (ß-Lactam); x (CDC13) 3,21 (-CH=CH-C=C-), 3,69 (NH), 4,19 (7H), 4,42 (-CH=CH-CsC), 4,99 (6H).

25 Beispiel 11

(a) Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(diphenylmeth-oxycarbonylmethoxyimino)- 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]- 3-[(Z)-4- (trimethylsilyl)- but-1-en- 3-inylJ-ceph-3- em-4- carboxylat und Diphenylmethyl- (6R,7R)-7-

30 [(Z)-(diphenylmethoxycarbonylmethoxyimino)- 2-(2-trityl-aminothiazol-4-yl)- acetamido]- 3-[(E)-4-(trimethylsilyl)-but-1 -en-3-inyl]- ceph-3-em-4-carboxylat

Die Titelverbindungen wurden nach der Methode des Beispiels 6(a) aus 15,00 g Produkt von Herstellung 4 und 35 2,79 g (Trimethylsilyl)-propinal hergestellt.

Das Gemisch der aus der ersten chromatographischen Reinigungsstufe erhaltenen Titelverbindungen wurde durch Mitteldruck-Chromatographie (1000 g Silikagel) getrennt. Eluieren mit Ethylacetat-Petrolether (1:3 -> 2:5) ergab 3,11 g 40 der ersten Titelverbindung (das Z-Isomere) als Schaum; vmax (CHBr3) 3390, 3290 (NH), 2140 (C=C), 1790 cmr1 (ß-Lactam); x (CDC13) 1,90 (CONH), 3,16 (-CH=CH-C=C), 4,10 (7H), 4,37 (-CH=CH-C s C), 4,98 (6H), 4,95, 5,10 (ÓCH2CÓ2-), 9,81 [Si(CH3)3]. Weiteres Eluieren ergab 45 1,22 g einer gemischten Fraktion als Schaum. Weiteres Eluieren ergab 1,49 g der zweiten Titelverbindung (das E-Isomere) als Schaum; vmax (CHBr3) 3390, 3280 (NH), 2130 (CsC), 1788 cm-1 (ß-Lactam); x (CDC13) 1,96 (CONH), 4,09 (7H), 4,26 (-CH=CH-CsC), 4,95, 5,12 (0CH2C02-), so 5,01 (6H), 9,78 [Si(CH3)3],

(b) Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(diphenylmeth-oxycarbonylmethoxyimino)- 2-(2-tritylaminothiazol- 4-yl)-acetamido]- 3-[(E)-but- l-en-3- inylj- ceph-3- em-4- carboxylat

55 1,01 g Titelverbindung wurden als Schaum aus 1,795 g des zweiten Produkts der Stufe (a) (das E-Isomere) nach der Methode des Beispiels 6(b) hergestellt; vmax (CHBr3) 3400 (NH), 3305 (C=C-H), 1790 cm"1 (ß-Lactam); x (CDC13) 1,93 (CONH), 4,06 (7H), 4,33 (-CH=CH-C=C), 4,94, 5,14 60 (-OCH2C02-), 5,00 (6H), 6,85 (C=C-H).

(c) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxy-methoxyimino)- acetamido]-3-[(E)-but-l-en-3-inylJ- ceph-3-em-4-carbonsäure

8 ml Wasser wurden tropfenweise zu einer gerührten Lö-ß5 sung von 687 mg Produkt der Stufe (b) in 20 ml Ameisensäure gegeben und das Gemisch 1 h auf 50° erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und tropfenweise zu 300 ml heftig gerührtem

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Ether gegeben. Die Mutterlaugen wurden dekantiert und der Feststoff mit weiteren 300 ml Ether gewaschen. Der Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, gründlich mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 167 mg Titelverbindung als Feststoff; vmax (EtOH) 229 nm (s 18 100) 5 und 312,5 nm (e 19 500); x (Aceton-d6) 1,40 (CONH), 2,57 (-CH=CH-C s C), 3,94 (-CH=CH-C=C-), 4,00 (7H), 4,70 (6H), 5,22 (-0CH2C02-), 6,36 (-C=C-H).

Beispiel 12 10

fa) Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(diphenylmeth-oxycarbonylmethoxyimino )-2-( 2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]- 3[(E & Z)-hex-l-en-3-inyl]- ceph-3-em-4-carb-oxylat

Das Gemisch der Titelverbindungen (2:1; 0,81 g) wurde 15 aus 1,91 g des Produktes von Herstellung 4 und 0,23 g 2-Pentinal nach der Methode des Beispiels l(a) hergestellt;

vmax (CHBr3) 3400, 3280 (NH), 1780 cm-' (ß-Lactam); x (CDCIj) 1,98 (CONH), 3,16 (-CH-CH-C=C), 4,12 (7H), 4,36 (-CH = CH-C=C), 4,99 (6H), 4,98, 5,10 (0CH2C02-), 20 7,66 (Ce=C-CH2-), 8,86 (C=C-CH2CH3).

(b) Diphenylmethyl-(lS,6R,7R)-7-[(Z)-2-(diphenyl-methoxycarbonylmethoxyimino)- 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]- 3-[(Z)-hex-l-en-3-inyl]- ceph-3-em-4-carb-oxylat, 1-Oxid, und Diphenylmethyl-(lS,6R,7R)-7-[(Z)-2-(diphenylmethoxycarbonylmethoxyimino)- 2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-acetamido]- 3-[(E)-hex-l-en-3-inyl]- ceph-3-em-4-carboxylat, 1-Oxid

Die Titelverbindungen wurden aus dem Produkt der Stufe (a) gemäss der Methode des Beispiels l(b) hergestellt. 30 Chromatographie ergab zunächst 2,76 g der ersten Titelverbindung (das Z-Isomere) als Schaum; vmax (CHBr3) 3390 (NH), 2205 (CsC), 1802 cm-' (ß-Lactam); x (CDC13) 2,12 (-CONH), 3,04 (-CH=CH-C=C), 3,93 (7H), 4,38 (-CH=CH-C=C), 5,05 (0CH2C02-), 5,51 (6H), 7,65 35 (CsC-CH2-), 8,86 (Ce=C-CH2CH3). Weiteres Eluieren ergab 0,40 g einer gemischten Fraktion als gelben Schaum. Weiteres Eluieren ergab 1,15 g der zweiten Titelverbindung (das E-Isomere) als Schaum; vmax (CHBr3) 3390 (NH), 2210 (C=C), 1802 cm"1 (ß-Lactam); x (CDC13) 2,18 (-CONH), 40 3,94 (7H), 4,26 (-CH = CH-C = C), 5,07 (-0CH2C02-), 5,54 (6H), 7,66 (-C = C-CH2), 8,83 (CsC-CH2-CH3).

(c) Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(diphenylmeth-oxycarbonylmethoxyimino) - 2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]- 3-[(E)-hex-l-en-3-inyl]- ceph-3-em-4-carboxylat45

0,89 g Titelverbindung wurden als Schaum aus 1,08 g des zweiten Produkts der Stufe (b) (das E-Isomere) gemäss der Methode des Beispiels l(c) hergestellt; vmax (CHBr3) 3400 (NH), 1790 cm-1 (ß-Lactam); x (CDC13) 1,95 (-CONH), 4,10 (7H), 4,27 (-CH = CH-C=C), 5,00 (6H), 4,95, 5,13 so (-0CH2C02-), 7,61 (C=C-CH2), 8,81 (C=C-CH2CH3).

(d) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-carb-oxymethoxyimino)-acetamido]- 3-](E)-hex-l-en-3-inyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure

361 mg Titelverbindung wurden als Feststoff aus 828 mg 55 Produkt von Stufe (c) gemäss der Methode des Beispiels 11 (c) hergestellt; vmax (Nujol) 3300 (NH), 2200 (CsC),

1770 cm"1 (ß-Lactam); x (DMSO-d6) 0,48 (CONH), 2,94 (-CH=CH-C=C), 3,92 (-CH = CH-C=C), 4,17 (7H), 4,77 (6H), 7,60 (CsC-CH,-), 8,87 (C = C-CH2CH3).

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Beispiel 13

(a) Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(t-butoxycarbo-nylmethoxyimino)-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]- 65 3-[(Z)-5-ethoxy-5-oxo-pent-l-en-3-inyl]- ceph-3-em-4-carb-oxylat undDiphenylmethyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(t-butoxycar-bonylmethoxyimino)- 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)- acetamido]-3-[(E)-5-ethoxy-5-oxo-pent-l-en-3-inylJ- ceph-3-em-carboxylat

Zu einer Lösung von 3,30 g (6R,7R)-[7-[(Z)-2-(t-butoxy carbonylmethoxy)- imino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)- acetamido)- 4-diphenylmethoxycarbonyl-ceph-3-em-3-yl-me-thyl]- triphenyl-phosphoniumjodid (hergestellt gemäss der Methode von Herstellung 1 aus dem 3-Jodmethyl-Analogen) in 30 ml Methylenchlorid wurde eine Lösung aus 3,30 g (enthaltend 40% des Produktes von Herstellung 15) Produkt von Herstellung 16 in 16 ml Methylenchlorid gegeben. 16 ml gesättigte, wässrige Natriumbicarbonatlösung wurden zugesetzt und die Mischung 18 h gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und nacheinander mit 25 ml 2N Salzsäure, 40 ml Wasser und 40 ml Salzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet und zu einem Schaum eingedampft (4,72 g). Dieser wurde durch Chromatographie auf 100 g Silikagel unter Eluieren mit Chloroform, enthaltend 0,02% Ethylacetat, gereinigt. Man erhielt 1,48 g Schaum. Der Schaum wurde mit weiterem Material (0,90 g) vereinigt, das bei einem ähnlichen Versuch erhalten wurde, und der Mitteldruck-Chromatographie auf 150 g Silikagel unterzogen. Eluieren mit Ethylacetat-Petrolether (2:1) ergab 0,87 g der ersten Titelverbindung (das Z-Isomere) als Schaum; vmax (CHBr3) 3395, 3262 (NH), 2203 (CsC), 1794 cm"1 (ß-Lactam); x (CDC13) 1,30 (CONH), 3,05 (CH-CH-C=C), 4,06 (7H), 4,43 (-CH=CH-C=C), 4,89 (6H), 5,24 (-OCH2-C02-). Weiteres Eluieren ergab 0,73 g der zweiten Titelverbindung (das E-Isomere) als Schaum; vmax (CHBr3) 3395, 3262 (NH), 2203 (C=C), 1795 cm-' (ß-Lactam); x (CDC13) 1,29 (CONH), 4,06 (7H), 4,21 (-CH=CH-C=C), 4,90 (6H), 5,20, 5,30 (-0CH2C02-).

(b) (6R,7R)-7-[(Z)-2-Carboxymethoxyimino-2-(2-ami-nothiazol-4-yl)- acetamido]-3-](Z)-5-ethoxy-5-oxo-pent-l-en- 3-inyl]- ceph-3-em-4-carbonsäure

0,33 g Titelverbindung wurden als Feststoff aus dem ersten Produkt der Stufe (a) (das Z-Isomere) nach der Methode des Beispiels l(e) hergestellt; vmax (Nujol) 3300 (NH), 2190 (C = C), 1776 (ß-Lactam), 1720 cm"1 (COzEt); x (DMSO-d6) 0,42 (-CONH), 2,92 (-CH=CH-C=C), 4,05 (-CH = CH-CsC), 4,11 (7H), 4,69 (6H), 5,37 (-0CH2C02-), 5,79 (C=CC02CH2-).

(c) (6R,7R)-7-[(Z)-2-Carboxymethoxyimino-2-(2-ami-nothiazol-4-yl)- acetamido]-3-[(E)-5-ethoxy-5- oxo-pent-1-en-3-inyl]- ceph-3-em-4-carbonsäure

0,18 g Titelverbindung wurden als Schaum aus dem zweiten Produkt der Stufe (a) (das E-Isomere) gemäss der Methode des Beispiels l(e) hergestellt; vmax (Nujol) 3280 (NH), 2190 (CsC), 1772 cm-1 (ß-Lactam); x (DMSO-d6) 0,41 (-CONH-), 3,10 (-CH=CH-C s C), 3,73 (-CH=CH-CsC), 4,08 (7H), 4,71 (6H), 5,36 (-0CH2C02-), 5,78 (C = C-C02CH2-).

Beispiel 14

(a) Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(t-butoxycarbo-nylmethoxyimino) - 2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(E & Z)-5-diphenylmethoxy-5-oxo-pent-l-en- 3-inyl]-ceph-3-em-4-carboxylat

Das Gemisch der Titelverbindungen (E:Z =1:1; 0,24 g) wurde gemäss der Methode des Beispiels 13 (a) unter Verwendung von 0,24 g des Produkts von Herstellung 14 anstelle des Produkts von Herstellung 16 hergestellt; vmax (CHBr3) 3395, 3265 (NH), 2205 (C=C), 1795 cm"1 (ß-Lactam); x (CDC13) 1,26, 1,28 (-CONH), 4,06 (7H), 4,22 ( CH = CH-C=C) [(E)], 4,43 (-CH=CH-C=C) [(Z)], 4,91 (6H), 5,26 (-0CH2C02-).

(b) (6R,7R)-7-f(Z)-2-Carboxymethoxyimino-2- (2-ami-nothiazol-4-yl)-acetamido]- 3-[(E & Z)-4- carboxy-but-l-en-3-inyl]- ceph-3-em-4-carbonsäure

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0,50 g Produkt der Stufe (a) in 1 ml Anisol wurden bei 5° unter Rühren mit 4,33 ml Trifluoressigsäure behandelt. Nach 0,5 h wurde das Gemisch tropfenweise auf 300 ml schnell gerührtes Wasser gegeben. Die entstehende Suspension wurde filtriert, teilweise eingedampft und schliesslich gefriergetrocknet; man erhielt 70 mg Titelverbindung als Schaum (E:Z =1:1); vmax (Nujol) 3300 (NH), 2200 (C=C), 1776 cm-' (ß-Lactam); t (DMSO-d6) 0,43 (-CONH), 2,66 [CH=CH-C=C, (E)], 2,96 [-CH=CH-CsC, (Z)], 3,76 [-CH=CH-C s C), (E)], 4,08 [-CH=CH-C=C), (Z)], 4,12 (7H), 4,69 (6H), 5,38 (-0CH2C02-).

Beispiel 15

(a) Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-formamido-3-[(Z)-hex-l-en-3- inyl]- ceph-3-em-4-carboxylat

Eine gerührte Lösung aus 15,00 g (6R,7R)-[4-Diphenyl-methoxycarbonyl-7-formamido-ceph- 3-em-yl-methyl]- tri-phenylphosphoniumbromid (hergestellt wie in GB-PS 1 342 241 beschrieben) in 250 ml Dichlormethan wurde mit 75 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung behandelt. Nach einigen Minuten wurden 3,28 g 2-Pentinal in einer Portion zugegeben und die Mischung ca. 19 h gerührt. Die beiden Schichten wurden getrennt und die organische Phase mit 250 ml 2N Salzsäure, 250 ml Wasser und 250 ml Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand durch Chromatographie (750 g Silikagel) gereinigt. Eluieren mit Ethylacetat-Dichlormethan (1:19 -> 1:14) ergab 1,72 g Titelverbindung als Feststoff; vmax (CHBr3) 3410 (NH), 2200 (CsC), 1783 cm-1 (ß-Lactam); x (CDC13.) 1,76 (H-CO), 3,26 (-CH=CH-C=C), 3,54 (NH), 4,14 (7H), 4,42 (-CH=CH-C s C), 4,98 (6H), 7,66 (CsC-CH2-).

(b) Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-formamido-3- [(E)-hex-l-en-3-inyl]- ceph-3-em-4-carboxylat

Eine Lösung von 1,19 g Produkt von Stufe (a) und einem Jodkristall in 100 ml Toluol wurde 5,75 h zum Rückfluss erhitzt (frische Jodkristalle wurden nach 2 h und 4 h zugegeben. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand durch Chromatographie gereinigt (50 g Silikagel). Eluieren mit Ethylacetat-Dichlormethan (1:9) ergab 0,24 g eines Gemisches. Weiteres Eluieren ergab 0,66 g Titelverbindung als Feststoff; vmax (CHBr3) 3410 (NH), 2205 (C = C), 1784 cm"1 (ß-Lactam); t (CDC13) 1,82 (HCO), 3,44 (NH), 4,13 (7H), 4,20 (CH=CH-C s C), 5,04 (6H), 7,67 (C=C-CH2).

(c) Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-amino-3-[ ( E)-hex-l-en-3-inyl]- ceph-3-em-4-carboxylat, Hydrochlorid

Eine gerührte Suspension von 633 mg Produkt der Stufe (b) in 5 ml Methanol und 5 ml Ether wurde tropfenweise mit 250 nl Phosphoroxychlorid unter Kühlen in einem Eisbad behandelt. Nach 90 min wurde das Eisbad entfernt und 40 min bei Raumtemperatur weitergerührt. Die Lösung wurde eingeengt und zu 75 ml heftig gerührtem Ether gegeben. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, gründlich mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet; man erhielt 442 mg Titelverbindung als Feststoff; Vmax (Nujol) 2600 (NH3+), 2200 (C=C), 1783 cm-' (ß-Lactam); x (DMSO-d6) 2,93 (CH=CH-C=C), 3,74 (-CH=CH-C s C), 4,66,4,78 (6H, 7H), 7,60 (-CsC-CH2-).

(d) Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-diphenylmethoxy-carbonylmethoxyimino)- 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acet-amido]- 3-[(E)-hex-l-en-3-inyl]- ceph-3-em-4-carboxylat

224 mg Titelverbindung wurden als Schaum aus 423 mg Produkt der Stufe (c) nach der Methode des Beispiels 3(a) hergestellt; vmax (CHBr3) 3400 (NH), 1790 cm"1 (ß-Lactam); x (CDC13) 1,95 (-CONH), 4,10 (7H), 4,27 (-CH=CH-CsC), 5,00 (6H), 4,95, 5,13 -0CH2C02-), 7,61 (CsC-CH2-).

20

Beispiel 16

(a) Diphenylmethyl-(6R,7R)- 7-[(Z)-2- (trityloxyimi-no)- 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(E) -pent-l-en-3-inyl]- ceph-3-em-4-carboxylat

5 Eine Lösung von 0,14 ml Oxalylchlorid in 2 ml Dichlormethan wurde tropfenweise während 10 min zu einer gerührten Lösung von 0,3 ml DMF in 3 ml Dichlormethan bei —15° unter Stickstoff gegeben. Nach 30 min bei < — 5° wurde die weisse Suspension auf —10° abgekühlt und 1,126 g 10 (Z)-2-(Trityloxyimino)-2- (2-tritylamino-4-thiazolyl)-essig-säure in einer Portion zugegeben. Die resultierende, klare, gelbe Lösung wurde 30 min bei —5 bis 0° gehalten, bevor sie auf —10° erneut abgekühlt wurde. Diese Lösung wurde während 1 min zu einer gerührten Lösung des Produktes von 15 Herstellung 7 und 0,64 ml N,N-Dimethylanilin in 5 ml Dichlormethan bei —25° gegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 1,5 h auf 5° erwärmen gelassen und zwischen 100 ml Dichlormethan und 100 ml 2M Salzsäure verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 2M Salzsäure, 20 Wasser, Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzlösung (jeweils 100 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie (60 g Silikagel) gereinigt. Eluieren mit Ethylacetat-Dichlormethan (1:50) ergab 1,25 g 25 Titelverbindung als Schaum; vmax (EtOH) 321,5 nm (s 26 300); vmax (CHBr3) 3400 (NH), 2220 (C=C), 1790 cm"1 (ß-Lactam); x (CDC13) 3,97 (7H), 4,28 (-CH=CH-Ce=C),

4.92 (6H), 8,02 (C=C.CH3).

(b) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(Hydroxyimino)-2-(2-aminothia-30 zol-4-yl)-acetamido]- 3-[(E)-pent-l-en-3-inyl]- ceph-3-em-4-

carboxylat, Trifluoracetatsalz

8 ml TFA wurden zu einer gerührten Lösung von 1,16 g Produkt von Stufe (a) in 2 ml Anisol gegeben. Nach 45 min wurde die Reaktionsmischung tropfenweise zu 100 ml rasch 35 gerührtes Wasser gegeben. Nach 5 min wurde die wässrige Lösung mit 4 x 100 ml Ether gewaschen und mit jeweils 10 ml Wasser rückgewaschen. Die wässrige Lösung wurde auf 100 ml eingeengt und gefriergetrocknet und ergab 143 mg Titelverbindung als Schaum. Die Etherextrakte wur-40 den eingedampft und der Rückstand mit 4 ml TFA und 1 ml Anisol, wie oben, behandelt. Man erhielt weitere 181 mg Titelverbindung als Schaum; vmax (Nujol) 3280 (NH), 2210 (C=C), 1770 cm-' (ß-Lactam); x (DMSO-d6) 0,46 (CONH),

2.93 (-CH=CH-C s C), 3,91 (-CH=CH-C=C), 4,19 (7H), 45 4,79 (6H), 7,98 (CsC-CH3).

Beispiel 17

50 (a) Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(ethoxyimino)-2- ( 2-tritylaminothiazol-4-yl) -acetamido]-3-[ (E) -pent-l-en-3-inyl]- ceph-3-em-4-carboxylat

582 mg Titelverbindung wurden als Schaum hergestellt, ausgehend von 755 mg (Z)-2-(Ethoxyimino)-2-(2-tritylami-55 nothiazol-4-yl)- essigsäure und 700 mg Produkt von Herstellung 7, gemäss der Methode von Beispiel 16(a); vmax (CHBr3) 3400 (NH), 2216 (C=C), 1790 cm-' (ß-Lactam); x (CDC13) 3,15 (CONH), 4,06 (7H), 4,23 (-CH=CH-C=C), 4,93 (6H), 5,66 (OCH2-), 8,02 (C=C-CH3), 8,66 (0-CH2CH3). 60 (b) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(Ethoxyimino)-2-(2-aminothia-zol-4-yl)-acetamido]- 3-f (E)-pent-l-en-3-inyl]- ceph-3-em-4-carbonsäure

288 mg Titelverbindung wurden als Feststoff aus dem Produkt von Stufe (a) gemäss der Methode von Beispiel 7(b) 65 hergestellt; vmax (Nujol) 3300 (NH), 2210 (C = C), 1770 cm"1 (ß-Lactam); x (DMSO-d6) 0,44 (CONH), 2,94 (-CH = CH-C=C), 3,93 (-CH = CH-C = C), 4,19 (7H), 4,78 (6H), 5,87 (-OCH,-), 7,98 (C=C-CH3), 8,73 (-OCH,CH3).

Beispiel 18

fa) Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(t-butoxycarbo-nylmethoxyimino)- 2-(2-furyl)-acetamidoJ- 3-f (E)-pent-l-en-3-inyl]- ceph-3-em-4-carboxylat

582 mg (Z)-2-(t-Butoxycarbonylmethoxyimino)- 2-(2-fu-ryl)-essigsäure, 338 mg 1-Hydroxybenzotriazolhydrat und 516 mg N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid wurden in dieser Reihenfolge zu einer gerührten Lösung des Produktes von Herstellung 8 in 15 ml THF gegeben. Nach 2 h wurde die Reaktionsmischung filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in Ethylacetat aufgelöst und erneut filtriert. Das Ethylacetat wurde eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie (60 g Silikagel) gereinigt. Eluieren mit Ethylacetat-Benzol (1:10) ergab 1,062 g Titelverbindung als Schaum; vmax (EtOH) 288,5 nm (e 19 600) und 326 nm (s 20 500); vmax (CHBr3) 3380, 3260 (NH), 2220 (C = C), 1790 cm-1 (ß-Lactam); x (CDC13) 1,32 (CONH), 4,08 (7H), 4,21 (-CH = CH-C = C), 4,89 (6H), 5,28 (-0CH2C02), 8,02 (C=C-CH3).

(b) (6R,7R)-7-[fZ)-2-(Carboxymethoxyimino)-2-(2-fu-ryl)-acetamido]-3-[(E)-pent-l-en-3-inylJ- ceph-3-em-4-car-bonsäure

8 ml TFA wurden zu einer gerührten Lösung von 992 mg Produkt von Stufe (a) in 2 ml Anisol gegeben. Nach 45 min wurde die Lösung eingedampft, der Rückstand mit 20 ml Toluol azeotrop destilliert und in Ethylacetat gelöst. Die organische Lösung wurde mit 3 x 50 ml Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die vereinigten wässrigen Extrakte wurden mit 100 ml Ethylacetat gewaschen und mit 100 ml 2M Salzsäure unter Ethylacetat auf pH 1,5 angesäuert. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase mit 2 x 75 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 2 x 200 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt 669 mg Titelverbindung als Schaum; vmax (Nujol) 3250 (NH), 2205 (CeeC), 1770 cm-' (ß-Lactam); x (DMSO-d6) 0,24 (NH), 2,90 (-CH=CH-C=C), 3,91 (-CH=CH-C=C), 4,14 (7H), 4,72 (6H), 5,30 (0CH2C02-), 7,96 (CeeC-CH3).

Beispiel 19

(a) Diphenylmethyl-(6R.7R)-7-[(Z)-2-(methoxyimino)- 2-(2-furyl)-acetamido]-3-[(E)-pent-l-en-3-inyl]- ceph-3-em-4-carboxylat

555 mg Titelverbindung wurden als Feststoff aus 355 mg (Z)-2-(2-Furyl)-2-(methoxyimino)-essigsäure und 886 mg Produkt von Herstellung 8 gemäss der Methode des Beispiels 3 (a) hergestellt; vmax (CHBr3) 3400 (NH), 2220 (C=C), 1788 cm"1 (ß-Lactam); x (CDC13) 4,06 (7H), 4,19 (-CH=CH-C s C), 4,91 (6H), 5,91 (-OCH3), 8,02 (C=C-CH3).

(b) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(Methoxyimino)-2-(2-furyl)-acet-amido]-2-[ (E)-pent-l-en-3-inyl]- ceph-3-em-4-carbonsäure

318 mg Titelverbindung wurden als Schaum aus 487 mg Produkt von Stufe (a) gemäss der Methode des Beispiels 18(b) hergestellt; vmax (Nujol) 3260 (NH), 2204 (C=C), 1778 cm"1 (ß-Lactam); x (DMSO-d6) 0,17 (NH), 2,89 (-CH=CH-C=C), 3,89 (-CH = CH-C=C), 4,14 (7H), 4,72 (6H), 6,03 (-OCH3), 7,94 (-CsC-CH3).

Beispiel 20

(a) Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-t-butoxycar-bonylprop-2-oxyimino)- 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acet-amido]- 3-[(E)-pent-l-en-3-inyl]- ceph-3-em-4-carboxylat

959 mg Titel Verbindung wurden als Schaum aus 1,143 ml (Z)-2-(2-t-Butoxycarbonylprop-2-oxyimino)- 2-(2-tritylami-nothiazol-4-yl)-essigsäure und 827 mg Produkt von Herstellung 7 gemäss der Methode von Beispiel 16(a) hergestellt;

21 671 765

vmax (CHBr3) 3400, 3260 (NH), 2220 (C=C), 1790 cm"1 (ß-Lactam); x (CDC13) 1,93 (CONH), 4,03 (7H), 4,24 (-CH = CH-C s C), 4,94 (6H), 8,03 (CsC-CH3), 8,47, 8,52 [C(CH3)2].

5 (b) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Carboxyprop-2-oxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)- acetamido]- 3-[(E)-pent-l-en-3-inylJ-ceph-3-em-4-carboxylat

8 ml TFA wurden zu einer gerührten Lösung von 914 mg Produkt von Stufe (a) in 2 ml Anisol bei 5° gegeben. Nach io 15 min bei 5° und 30 min bei 20° wurde die Reaktionsmischung tropfenweise zu 200 ml schnell gerührtem Wasser gegeben. Nach 5 min wurde die wässrige Phase mit 4 x 100 ml Ether gewaschen, auf 150 ml eingeengt und gefriergetrocknet, wobei man 20 mg eines blassgelben Schaums erhielt. Die 15 Etherextrakte wurden eingedampft und der Rückstand mit 2 ml TFA, wie oben, behandelt. Man erhielt 80 mg eines blassgelben Schaums. Die Etherextrakte wurden auf 2 ml eingeengt und tropfenweise zu 150 ml schnell gerührtem Di-isopropylether gegeben. Der entstandene Niederschlag wur-20 de durch Filtrieren gesammelt, fünfmal mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, und ergab 90 mg eines weiss-lichen Pulvers. Die obigen drei Fraktionen waren aufgrund Umkehrphasen-TLC identisch (Acetonitril-Wasser; 1:4) und wurden vereinigt und ergaben 196 mg Titel Verbindung als 25 Feststoff; vmax (Nujol) 3300 (NH), 1778 cm-1 (ß-Lactam); x (DMSO-d6) 0,56 (CONH), 2,94 (-CH=CH-C=C), 3,93 (-CH=CH-C s C-), 4,13 (7H), 4,75 (6H), 7,99 (C=C-CH3), 8,50 [-C(CH3)2],

30 Beispiel 21

fa) Diphenylmethyl-(2R,6R,7R)-7-(2-thienyl) acetamido-3-[ (l-hydroxy)-but-3-inyl]- ceph-2-em-4-carboxylat

Eine Lösung aus 50 mMol frisch hergestelltem Propar-gylmagnesiumbromid in 50 ml THF wurde tropfenweise 35 während 30 min zu einer gerührten Lösung von 2,59 g Di-phenylmethyl-(2R,6R,7R)-3-formyl-7- (2-thienyl-acetami-do)-ceph-2-em-4-carboxylat in 30 ml THF bei — 70° unter Stickstoff gegeben. Nach 1 h bei —70° wurde die Reaktion durch Zugabe von 50 ml gesättigter Ammoniumchloridlö-40 sung abgebrochen. Nach Erwärmen auf 0° wurde das Reaktionsgemisch zwischen 150 ml Ethylacetat und 150 ml IM Salzsäure verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase mit 2 x 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit jeweils 200 ml 45 Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand durch Chromatographie (150 g Silikagel) gereinigt. Eluieren mit Ethyl-acetat-Petrolether (1:1) ergab 1,25 g Titelverbindung als so Schaum; x (CDC13) 3,54 (NH), 4,44, 4,46 (7H, zwei Diastereoisomere), 4,86, 4,88 (6H), 4,75, 4,91 (4H, 6,16 (-CH2CO), 7,56 (-CH2C~C), 8,00 (CEC-H).

(b) Diphenylmethyl-(2R.6R, 7R)-7-(2-thienyl) -acetami-do-3-[(E & Z)-but- l-en-3-inyl]-ceph- 2-em-4-carboxylat 55 Das Produkt der Stufe (a) wurde bei 0° zu einer gerührten Lösung von 40 .ig (0,52 mMol) Methansulfonsäurean-hydrid in 2 ml Dichlormethan gegeben. Nach 1 min wurden 0,15 ml (1,05 mMol) Triethylamin zugesetzt. Nach 30 min bei 0° wurde das Reaktionsgemisch mit 50 ml Ethylacetat 60 verdünnt, mit jeweils 50 ml 2M Salzsäure, Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand durch Chromatographie (15 g Silikagel) gereinigt. Eluieren mit Ethylacetat-Petrolether (1:2) 65 ergab 85 mg Titel Verbindung als Schaum; Xmilx (EtOH) 302,5 nm (s 21 400); x (CDC13) 3,51 (-CH = CH-CsC), 4,42 (-CH=CH-C=C), 4,47 (7H), 4,78 (6H), 4,81 (4H), 6,18 (-CH2-CO), 7,01 (C=C-H).

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Die (E)- und (Z)-Isomeren dieser Verbindung konnten nach üblichen Techniken getrennt werden. Die A2-Isomeren konnten in die entsprechenden A3-Isomeren überführt und dann unter Verwendung üblicher Techniken von Schutzgruppen befreit werden und ergaben entweder (6R,7R)-7-(2-Thienyl)-acetamido-3-[(E)- but-l-en-3-inyl]- ceph-3-em-4-carbonsäure oder ihr entsprechendes (Z)-Isomeres.

Beispiel 22

(a) Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(t-butoxycarbo-nylmethoxyimino)- 2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -acetamido]-3-[(E)-pent-l-en-3-inyl]- ceph-3-em-4-carhoxylat

Zu einer gerührten Lösung aus 2,5 ml Dimethylformamid in 50 ml Dichlormethan, die unter Stickstoff auf —15° gekühlt war, wurde eine Lösung von 1,20 ml Oxalylchlorid in 15 ml Dichlormethan tropfenweise während 5 min gegeben und die entstandene Suspension wurde während 10 min auf —5° erwärmen gelassen. Das Gemisch wurde erneut auf —10° gekühlt und 6,40 g (Z)-2-(2-t-Butoxycarbonylmeth-oxyimino)- 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)- essigsäure wurden als Aufschlämmung in 3 ml Dichlormethan zugegeben. Die entstandene Lösung wurde 30 min bei — 5° gerührt und erneut auf —10° abgekühlt. Zu einer gerührten Lösung von 5,50 g Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-amino-3- [(E)-pent-l-en-3-inyl]- ceph-3-em-4-carboxylat-hydrochlorid und 6,0 ml N,N-Dimethylanilin in 45 ml Dichlormethan, die auf —25° gekühlt war, wurde unter Stickstoff rasch die Lösung der aktivierten Seitenkettensäure gegeben und die entstandene Lösung während 30 min auf 0° erwärmen gelassen und dann während 1 h auf 21°. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen 500 ml 2M wässriger Salzsäure und 900 ml Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, nacheinander mit 500 ml 2M wässriger Salzsäure, 500 ml Wasser, 500 ml gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung und 500 ml Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt 11,90 g eines Schaums, der auf 500 g Merck Kieselgel 60 (70-230 mesh) unter Verwendung eines Eluiergemisches von Dichlormethan-Ethyl-acetat (19:1) chromatographiert wurde. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt, auf200 ml eingeengt, nacheinander mit 100 ml 2M wässriger Salzsäure, 100 ml Wasser und 100 ml Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt und ergaben die Titelverbindung als Schaum (9,05 g); [a] D21 = —107° (c=0,94 in DMSO); ^„,ax (Ethanol) 324 nm (s 28 500); Vn,ax (CHBr3)u.T (CDC13): die Werte sind ähnüch wie in Beispiel l(c).

(b) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(carb-oxymethoxyimino)- acetamido]-3-[(E)-pent-l-en-3-inyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure

Zu einer Lösung aus 3,37 g Produkt von Stufe (a) in 6 ml Anisol gab man 25 ml Trifluoressigsäure und rührte das Gemisch 1 h bei 21°. 5 ml Wasser wurden zugesetzt und das Rühren 45 min bei 21° fortgesetzt. Die Lösung wurde tropfenweise zu 600 ml rasch gerührtem Isopropylether gegeben und der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit 2 x 20 ml Isopropylether gewaschen und getrocknet, wobei man 1,63 g eines Pulvers erhielt. Dieses wurde mit 50 ml gesättigtem, wässrigem Bicarbonat und 100 ml Wasser behandelt. Wenn das Aufbrausen aufgehört hat, wurde die Suspension auf =% 40° erwärmt und ergab eine Lösung, die an 100 g Diaion HP-20 Harz chromatographiert wurde, unter Eluieren nacheinander mit 500 ml Wasser, 300 ml 2%igem (Vol/Vol) wässrigem Methanol und 700 ml 5%igem (Vol/Vol) wässrigem Methanol. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt, auf 500 ml eingeengt und die Lösung mit 36% (Gew./Gew.) wässriger Salzsäure auf pH 3,2 angesäuert. Die entstandene Suspension wurde mit 300 ml Ethylacetat-Tetrahydrofuran (2:1) extrahiert und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase

22

wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit 2 x 300 ml Ethylacetat-Tetrahydrofuran (2:1) erneut extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 200 ml Salzlösung gewaschen und das Salzlösungswaschwasser mit 2 x 150 ml 5 Ethylacetat-Tetrahydrofuran (2:1) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Feststoff eingeengt, der mit 40 ml Diethylether verrieben, abfiltriert und getrocknet wurde und 1,16 g Titelverbindung als Pulver ergab; [a] D2i = —120° 10 (c=0,51 in DMSO); À.max (Ethanol) 232,5 nm (e 18 700) und 315 nm (e 31 100); vmax (Nujol) 3700-2100 (NH2, NH + OH), 2215 (-CsC), 1762 (ß-Lactam), 1730 (-C02H), 1675 cm-1 (-CONH-); t (DMSO-d6 0,44 (-CONH-), 2,74 (NH2), 2,88 (-CH=CH-C=CCH3), 3,15 (Thiazolyl), 3,91 15 (-CH=CH-CsC-CH3), 4,14 (7H), 4,75 (6H), 5,36 (-0CH2C02-), 6,13, 6,38 (2-CH2), 7,97 (-C=C-CH3),

HPLC 93,2%), rein.

Beispiel 23

20 (6R,7R)-7-[ (Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxy-methoxyimino)-acetamido]- 3-[(E)-pent-l-en-3-inyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure, Natriumsalz

4,59 g (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(carb-oxymethoxyimino)- acetamido]- 3-[(E)-pent-l-en-3-inyl]-25 ceph-3-em-4-carbonsäure, Trifluoracetatsalz, wurden mit 50 ml gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat und 50 ml Wasser behandelt. Wenn das Aufschäumen aufgehört hat, wurde der entstandene Niederschlag abfiltriert, nacheinander mit 2 ml Wasser und 3 x 5 ml Diethylether gewaschen 30 und getrocknet; man erhielt 0,22 g Titelverbindung als feine Nadeln, Fp. >230°; [a] D21 = -75,1° (c=0,42 in H20); (pH 6-Puffer) 232,5 nm (s 16 500), 312,5 nm (e 30 200); vmax (Nujol) 3700-2500 (NH2, NH+OH), 2200 (-CsC-), 1752 (ß-Lactam), 1688,1535 (-CONH-), 1600 cm-' (-C02-); t 35 (D20) 2,96 (Thiazolyl), 3,07 (-CH=CH-C=C-CH3), 4,19 (7H), 4,20 (-CH=CH-C=C-CH3), 4,76 (6H), 5,44 (OCH2-C02-), 6,32, 6,43 (2-CH2), 8,05 (-C=C-CH3).

Beispiel 24

40 (a) Diphenylmethyl-(2'R,6R,7R)-7-(2'-t-butoxycarbonyl-amino-2'-phenylacetamido]- 3-[(E)-pent-l-en-3-inyl]- ceph-3-em-4-carboxylat

Zu einer Lösung von 207 mg Produkt von Herstellung 8 in 8 ml Dichlormethan wurden 121 mg 2-t-Butoxycarbonyl-45 amino-2-phenylessigsäure, 115 mg 1-Hydroxybenzotriazolhydrat und 155 mg Dicyclohexylcarbodiimid gegeben. Die Mischung wurde 17 h bei 23° gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit 2 x 5 ml Dichlormethan gewaschen. Das vereinigte Filtrat und "die Waschwässer wurden 50 nacheinander mit 10 ml Wasser, 2 x 10 ml gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung und 2 x 10 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Feststoff wurde auf 25 g Silikagel unter Eluieren mit einem 15:1 Gemisch aus Dichlorme-55 than und Ethylacetat chromatographiert. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei man 195 mg Titelester als Feststoff erhielt, Fp. 178 bis 180°; X,max (EtOH) 326,5 nm (e 26 800).

(b) (2R',6R,7R)-7-(2'-Amino-2'-phenylacetamido)-60 3-[(E)-pent-l-en-3-inyl]- ceph-3-em-4-carbonsäure, Trifluoracetatsalz

Zu einem eisgekühlten Gemisch aus 167 mg Produkt von Stufe (a) und 0,3 ml Anisol wurden 2 ml Trifluoressigsäure gegeben. Die Lösung wurde 1 h in Eis gerührt und dann zu 65 70 ml gerührtem Diisopropylether gegeben. Der ausgefallene Feststoff (41 mg) wurde abfiltriert und getrocknet. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit 50 ml Ether verrieben. Der resultierende Feststoff (52 mg)

23

671 765

wurde abfiltriert. Beide Produktchargen wurden vereinigt, mit 5 ml Ether verrieben, abfiltriert und getrocknet. Man erhielt 88 mg Titelverbindung; (EtOH) 332,5 nm (s 21 580); vmax (Nujol) 3700 bis 2100 (NH, OH, NH3+), 2220 (C = C), 1772 (Azitidin-2-on C=0), 1700 (Carbonsäure C=0), 1675 (Amid C = 0), 1570 (Carboxylat C = O) und 725 cm-' (Phenyl); t (DMSO-d6) 0,42 (NH), 2,3 bis 2,8 (Phenylprotonen und NH3+), 2,94 (d, J= 17, Hz, CH=CH-C=C), 4,03 (d, J = 17 Hz, CH = CH-C=C), 4,21 (Q-H), 4,89 (d, J = 5 Hz, C6H), 4,93 (PhCH), 6,25 und 6,51 (ABq, J = 18 Hz, C2-H2) und 7,99 (CH3).

Die folgenden Beispiele erläutern pharmazeutische Formulierungen gemäss der Erfindung.

Beispiel A

Trockenes Pulver zur Injektion

Steriles (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(carb-oxymethoxyimino)- acetamido]-3-[(E)-pent-l-en-3-inyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure- natriumsalz wird aseptisch in Glasfläschchen derart eingefüllt, dass jedes Fläschchen eine Menge enthält, die 1 g der wasserfreien Cephalosporinsäure äquivalent ist. Der Oberraum der Fläschchen wird mit sterilem Stickstoff gespült. Die Fläschchen werden unter Verwendung von Gummischeiben oder Stopfen verschlossen und mit Metallversiegelungen (aufgebracht durch Bördeln) ver-

esehen. Das Produkt kann durch Auflösen in Wasser für Injektionen oder einem anderen geeigneten, sterilen Träger kurz vor der Verabreichung zubereitet werden.

10

Beispiel B

Tablette für die orale Verabreichung Cephalosporin Natriumstärkeglykolat mikrokristalline Cellulose Natriumlaurylsulfat mg/Tablette 250 5

45 3

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymeth-oxyimino)- acetamido]-3-[(E)-pent-l-en-3-inylj- ceph-3-em-4-carbonsäure und die mikrokristalline Cellulose werden 15 durch ein 40 mesh-Sieb gesiebt. Das Natriumstärkeglykolat und Natriumlaurylsulfat werden durch ein 60 mesh-Sieb gesiebt. Die Pulver werden in einem geeigneten Mischer zusammengemischt, bis sie homogen sind. Es wird auf geeigneten Stempeln auf einer automatischen Tablettiermaschine ver-20 presst. Die Tabletten können mit einem dünnen Polymerüberzug umhüllt werden, der durch übliche Filmüberzugstechniken aufgebracht wird. Ein Pigment kann in dem Filmüberzug enthalten sein.

Andere Verbindungen der Erfindung können in ähn-25 licher Weise formuliert werden.

C

Claims (14)

1. 671765
2. 2. Verbindungen gemäss Anspruch 1 der Formel (Ia)

   worin Rbl eine Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Furyl-, Thienyl-10 oder Pyrimidylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Amino oder Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Jod, Rcl ein Wasserstoffatom oder eine C14-Alkyl-, C2-4-Alkenyl-, C2^-Alkinyl-, C3 6-Cycloalkyl- oder C3 6-Cy-15 cloalkyl-Ci.4-alkylgruppe bedeutet, gegebenenfalls substituiert durch Carbamoyl, Methylcarbamoyl, Dimethylcarb-amoyl, Carboxyl, C2_5-Alkoxycarbonyl oder Halogen, und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Q 4-Alkyl-, Phenyl-, Carboxyl- oder C2 5-Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, und 20 die nicht-toxischen Salze, Solvate und nicht-toxischen, metabolisch labilen Ester davon.

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der allgemeinen Formel I

   H H

   CH = Cil-C=C-R

   H H _

   f?b I 5 ^

   N. —C — COHH

   V

   OR1

   r o

   (I)

   CH = CH-C=C-R

   eoo h (Ib)

   COOR"

   worin

   R -NH2 oder eine aeylierte oder silylierte Aminogruppe bedeutet;

   R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Carboxyl- oder Niedrigalkoxycarbonyl-gruppe bedeutet;

   R3 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-blockierende Gruppe darstellt;

   B ^S oder ^S ->Oa- oder ß- ist; und die gestrichelte Linie, welche die 2-, 3- und 4-Stellung verbindet, anzeigt, dass die Verbindung eine Ceph-2-em-oder Ceph-3-em-Verbindung ist und Salze, Solvate und Ester davon.
3. 3-Stellung von der eis- zur trans-Konfiguration isomerisiert und umgekehrt.

   3

   671 765

   in welcher R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkyl-, Aryl-, Carboxyl- oder Niedrigalkoxycarbonylgruppe bedeutet;

   R3 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-blockierende Gruppe darstellt;

   R'A eine Gruppe bedeutet, ausgewählt aus

   (i) einer Gruppe der Formel RaCH2CO-, worin Ra eine gegebenenfalls substituierte 5- oder 6-gliedrige, heterocycli-sche Arylgruppe mit einem oder mehreren Heteroatomen, ausgewählt aus S, N und O, im Ring ist,

   (ii) einer Gruppe der Formel Rb - C -CO-,

   I!

   N \

   ORc worin Rb eine gegebenenfalls substituierte, carbocyclische oder heterocyclische Arylgruppe bedeutet und Rc ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Acyl-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe ist, und

   (iii) einer Gruppe der Formel RdCH-CO-, worin Rd wie

   X

   vorstehend für Ra definiert ist oder eine gegebenenfalls substituierte, carbocyclische Gruppe ist und X eine Amino-, Hy-droxyl-, aeylierte Hydroxyl-, Carboxyl- oder veresterte Carb-oxylgruppe darstellt; oder

   RIA eine geschützte Form der obigen Gruppen (i) bis (iii) darstellt;B > S oder >S-»0(a- oder ß-) ist; und die gestrichelte Linie, welche die 2-, 3- und 4-Stellung verbindet, anzeigt, dass die Verbindung eine Ceph-2-em- oder Ceph-3-em-Verbindung ist, und von Salzen, Solvaten und Estern derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)

   H ' H

   h2N

   COOR

   in welcher B, R2, R3 und die gestrichelte Linie wie vorstehend definiert sind, oder ein Salz oder ein N-Silylderivat derselben mit einer Säure der Formel (III)

   R1AOH (III)

   in welcher R1A wie vorstehend definiert ist, oder mit einem entsprechenden aeylierenden Mittel aeyliert und danach,

   falls notwendig und/oder erwünscht, im jeweiligen Fall eine der folgenden Stufen in irgendeiner geeigneten Reihenfolge durchgeführt werden kann:

   (i) Umwandlung eines A2-Isomeren in das gewünschte Ä3-Isomere,

   (ii) Reduktion einer Verbindung worin B > S ->0 ist, zur Bildung einer Verbindung, worin B > S ist,

   (III) Oxidation einer Verbindung, worin B > S ist, zur Bildung einer Verbindung, worin B > S -> O ist,

   (iv) Bildung eines nicht-toxischen Salzes,

   (v) Bildung eines Solvats,

   (vi) Trennung der Isomeren und

   (vii) Entfernung irgendwelcher Carboxyl-blockierenden und/oder O- oder N-schützenden Gruppen.

   3. Verbindungen gemäss Anspruch 2 der Formel (Ib)

   worin Rc" ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Ethyl-, Carboxymethyl-, 2-Carboxyprop-2-yl-, Carbamoylmethyl-oder Methoxycarbonylmethylgruppe bedeutet und R2' ein Wasserstoffatom oder eine C14-Alkylgruppe ist, und die nicht-toxischen Salze, Solvate und nicht-toxischen, metabolisch labilen Ester davon.
4. 4

   4. Verbindungen gemäss Anspruch 2 der Formel (Ic)

   uri.

   2Sò

   H H

   c -h

   \

   •Con h

   30

   OR

   R*NH

   CH=CH-C=C-R

   (la)

   35

   COOH

   40

   worin R1 eine Acylgruppe ist, ausgewählt aus

   (i) einer Gruppe der Formel RaCH2CO-, worin Ra eine gegebenenfalls substituierte, 5- oder 6-gliedrige Heteroaryl-gruppe mit einem oder mehreren Heteroatomen, ausgewählt aus S, N und O, in dem Ring bedeutet, 45

   (ii) einer Gruppe der Formel Rb - C- CO-,

   N \

   OR° 50

   worin Rb eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Hete-roarylgruppe darstellt und Rc ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Acyl-, Alkyl-, Alkenyl-, Alki- 55 nyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Aral-kyl- oder Heteroaralkylgruppe bedeutet, und

   (iii) einer Gruppe der Formel RdC H-CQ-, worin Rd

   I

   X 60

   wie vorstehend für Ra definiert ist oder eine gegebenenfalls substituierte carbocyclische Gruppe ist und X eine Amino-, Hydroxyl-, aeylierte Hydroxyl-, Carboxyl- oder veresterte Carboxylgruppe ist; und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und die nicht-toxischen Salze, Solvate, 65 1-Oxide und nicht-toxischen, metabolisch labilen Ester davon.
5. 5

   5. Verbindungen gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der 3-Substituent am Cephalosporinkern in der trans-Konfiguration vorliegt.
6. 6. Verbindung gemäss Anspruch 2, ausgewählt aus (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-(carboxymethoxy-imino)- acetamido]-3-[(E)-hex-l-en-3-inyl]- ceph-3-em-4-car-bonsäure; und (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimono)-acetamido]- 3-[(E)-but-1 -en-3-inyl]-ceph- 3-em-4-carbonsäure.
7. 7. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-(carboxy-methoxyimino)-acetamido-]- 3-[(E)-pent-l-en-3-inyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure und die nicht-toxischen Salze, Solvate und nicht-toxischen, metabolisch labilen Ester davon gemäss Anspruch 2.
8. 8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in welcher R eine aeylierte Aminogruppe bedeutet und B, R2, R3 und die gestrichelte Linie wie in Anspruch 1 definiert sind, und von Salzen, Solvaten und Estern derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (I), worin R eine Amino- oder silylierte Aminogruppe bedeutet, oder ein Salz derselben aeyliert.
9. 9. Verfahren nach Anspruch 8 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Id)

   H H

   RdAHN

   CH — CH CS C-R

   (Id)

   COOR"
10. 10

    15

    20

    25

    30

    35

    40

    45

    50

    55

    60

    65

    671 765

    10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in welcher R eine silylierte Aminogruppe bedeutet und B, R2, R3 und die gestrichelte Linie wie in Anspruch 1 definiert sind, und von Salzen, Solvaten und Estern derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (I) worin R eine Aminogruppe bedeutet, oder ein Salz derselben silyliert.
11. 11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in welcher B, R, R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, und von Salzen, Solvaten und Estern derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (IV)

    COOR

    in welcher RA eine Aminogruppe -NH2 oder eine silylierte oder aeylierte Aminogruppe oder eine geschützte Form dieser aeylierten Aminogruppe bedeutet und Y einen Substitu-enten darstellt, der zur Reaktion mit einem oder mehreren Reagentien unter Bildung oder Einführung einer Gruppe der Formel -CH=CH-C s C-R2 in der 3-Stellung befähigt ist, mit einem oder mehreren dieser Reagentien umsetzt.
12. 12. Verfahren nach Anspruch 11 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Id), in welcher B, R1A, R2, R3 und die gestrichelte Linie wie in Anspruch 9 definiert sind, und von Salzen, Solvaten und Estern derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (IVa)

    1A,

    R

    COOR

    in welcher B, R1A, R3 und die gestrichelte Linie die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y einen Substituenten bedeutet, der zur Reaktion mit einem oder mehreren Reagentien zur Bildung oder Einführung einer Gruppe der Formel -CH=CH-C s C-R2 in 3-Stellung befähigt ist, mit einem oder mehreren dieser Reagentien umsetzt und danach, falls notwendig und/oder erwünscht, im jeweiligen Fall eine der folgenden Stufen in irgendeiner geeigneten Reihenfolge durchgeführt werden kann:

    (i) Umwandlung eines A2-Isomeren in das gewünschte 3-Isomere,

    (ii) Reduktion einer Verbindung, worin B > S -> O ist, zur Bildung einer Verbindung, worin B > S ist,

    (III) Oxidation einer Verbindung, worin B > S ist, zur Bildung einer Verbindung, worin B > S -»• O ist,

    (iv) Bildung eines nicht-toxischen Salzes,

    (v) Bildung eines Solvats,

    (vi) Trennung der Isomeren und

    (vii) Entfernung irgendwelcher Carboxyl-blockierenden und/oder O- oder N-schützenden Gruppen.
13. 13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man an einer nach dem Verfahren gemäss Anspruch 8, 10 oder 11 erhaltenen Verbindung die Doppelbindung in der Seitenkette in
14. 14. Pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend als aktiven Bestandteil wenigstens eine Verbindung gemäss Anspruch 2 in Vereinigung mit einem oder mehreren physiologisch annehmbaren Trägern und/oder Exzipienten.