<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Cephalosporinantibiotika der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin Ra und Rb, die gleich oder verschieden sind, jeweils eine ;¯.-Alkylgruppe bedeuten oder Ra und Rb zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, eine Cy-Cycloalkylidengruppe bilden, und R'eine C1-, -Alkylgruppe bedeutet, sowie von deren nichttoxischen Salzen und nichttoxischen, metabolisch labilen Estern.
Die neuen Verbindungen weisen wertvolle antibiotische Eigenschaften auf.
Die Cephalosporinverbindungen in der folgenden Beschreibung sind unter Bezugnahme auf "Cepham" gemäss J. Amer. Chem. Soc. 1962,84, 3400 benannt, wobei der Ausdruck"Cephem"sich auf die Basis-Cepham-Struktur mit einer Doppelbindung bezieht.
Cephalosporinantibiotika werden bei der Behandlung von Krankheiten, welche durch pathogene Bakterien in Menschen und Tieren hervorgerufen werden, in grossem Umfang verwendet und sind besonders wertvoll bei der Behandlung von Krankheiten, welche durch Bakterien verursacht sind, die gegen andere Antibiotika, wie Penicillinverbindungen, resistent sind und bei der Behandlung von penicillinempfindlichen Patienten. In vielen Fällen ist es erwünscht, ein Cephalosporinantibiotikum zu verwenden, das Wirksamkeit sowohl gegen Gram-positive als auch Gram-negative Mikroorganismen aufweist und es wurde eine beträchtliche Forschungsarbeit auf die Entwicklung von verschiedenen Typen von Breitband-Cephalosporin-Antibiotika gerichtet.
So ist beispielsweise in der GB-PS Nr. 1, 399, 086 eine neue Klasse von Cephalosporinantibiotika mit einer 7 ss- (a-verätherten Oxyimino) -acylamidogruppe, wobei die Oxyiminogruppe die syn-Konfiguration aufweist, beschrieben. Diese Klasse von antibiotischen Verbindungen ist durch eine hohe antibakterielle Aktivität gegenüber einer Reihe von Gram-positiven und Gram-negativen Organismen charakterisiert, wobei gleichzeitig eine besonders hohe Stabilität für ss-Lactamasen, welche durch verschiedene Gram-negative Organismen erzeugt werden, vorliegt.
Die Entdeckung dieser Verbindungsklasse regte zu weiterer Forschung auf diesem Gebiet an, um zu versuchen, Verbindungen mit verbesserten Eigenschaften zu finden, beispielsweise gegen besondere Klassen von Organismen, speziell Gram-negativen Organismen.
In der GB-PS Nr. l, 496, 757 werden Cephalosporinantibiotika mit einer 76-Acylamidogruppe der Formel
EMI1.2
beschrieben (worin Reine Thienyl- oder Furylgruppe ist ; RA und RB können in weitem Umfang variieren und können beispielsweise C, -, -Alkylgruppen sein oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cs ,-Cycloalkylidengruppe bilden und m und n sind jeweils 0 oder 1 derart, dass die Summe von m und n 0 oder 1 beträgt), wobei die Verbindungen syn- -Isomeren-oder Mischungen von syn-und anti-Isomeren mit wenigstens 90% des syn-Isomeren sind.
<Desc/Clms Page number 2>
Die 3-Stellung des Cephalosporinmoleküls kann unsubstituiert sein oder kann einen aus einer grossen Vielzahl möglicher Substituenten enthalten.
Von diesen Verbindungen wurde gefunden, dass sie eine besonders gute Aktivität gegen Gram-negative Organismen besitzen.
Andere Verbindungen ähnlicher Struktur wurden aus diesen Verbindungen entwickelt, bei weiteren Versuchen zur Auffindung von Antibiotika mit verbesserter breitbandantibiotischer Wirk- samkeit und/oder hoher Aktivität gegenüber Gram-negativen Organismen. Derartige Entwicklungen umfassten Variationen nicht nur der 7 ss -Acylamidogruppe der Formel (A), sondern auch der Einführung von besonderen Gruppen in 3-Stellung des Cephalosporinmoleküls.
So sind beispielsweise in der BE-PS Nr. 865632 Cephalosporinantibiotika beschrieben, worin die 7 ss-Acylamido-Seitenkette unter anderem eine 2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2- (gegebenenfalls substi- tuiert-alkoxyimino)-acetamidogruppe ist und die 3-Stellung substituiert sein kann, beispielsweise durch die Gruppe -CH2 Y, worin Y den Rest eines Nucleophilen darstellt ; die Beschreibung enthält zahlreiche Beispiele für derartige Nucleophile, einschliesslich Stickstoff-Nucleophiler. Die Beschreibung enthält unter zahlreichen andern Beispielen Bezugnahmen auf Verbindungen, worin die oben erwähnte gegebenenfalls substituierte Alkoxyiminogruppe eine Carboxyalkoxyimino- oder Carboxycycloalkoxyiminogruppe ist.
In der BE-PS Nr. 866038 sind in breitem Rahmen Sulfoxydverbindungen entsprechend den Sulfiden, welche in der letztgenannten Beschreibung beschrieben sind, angegeben.
Weiterhin sind in der BE-PS Nr. 836813 Cephalosporinverbindungen beschrieben, worin die Gruppe R in der obigen Formel (A) ersetzt sein kann, beispielsweise durch 2-Aminothiazol-4-yl, und die Oxyiminogruppe ist eine Hydroxyimino- oder blockierte Hydroxyiminogruppe, z. B. eine Methoxyiminogruppe. In diesen Verbindungen ist die 3-Stellung des Cephalosporinmoleküls durch eine Methylgruppe substituiert, die ihrerseits gegebenenfalls durch irgendeine grosse Anzahl von Resten von dort beschriebenen Nucleophilen substituiert sein kann. In der obigen BE-PS wird derartigen Verbindungen, die nur als Zwischenverbindungen für die Herstellung von Antibiotika, die dort beschrieben sind, erwähnt sind, keine antibiotische Aktivität zugeschrieben.
Es wurde nun gefunden, dass durch eine geeignete Auswahl einer kleinen Anzahl von besonderen Gruppen in 7ss-Stellung in Kombination mit einer 3-Alkyl-l, 2, 3-triazolium-l-yl-methylgruppe in 3-Stellung Cephalosporinverbindungen mit besonders vorteilhafter Aktivität (welche weiter unten näher erläutert ist) gegenüber einem weiten Bereich von üblicherweise auftretenden pathogenen Organismen erhalten werden können.
Zur Herstellung dieser eingangs definierten Verbindungen wird gemäss der Erfindung so verfahren, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.1
worin Ra und Rb die angeführte Bedeutung haben, B für = S oder = S D O steht, die die 2-, 3und 4-Stellungen verbindende, gestrichelte Linie anzeigt, dass die Verbindung eine Ceph-2-em-ver-
EMI2.2
X einen ersetzbaren Rest eines Nucleophils, beispielsweise eine Acyloxygruppe oder ein Halogenatom, bedeutet, oder ein Salz davon, mit einem Alkyltriazol der allgemeinen Formel
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
worin RI die angeführte Bedeutung hat, umsetzt, wonach man nötigenfalls und bzw. oder gewünschtenfalls eine oder mehrere der folgenden Reaktionen in entsprechender Reihenfolge durchführt :
i) Umwandlung eines 2-Isomeren in das gesuchte 2-Isomere, beispielsweise durch Behand- lung mit einer Base ; ii) Reduktion einer Verbindung, worin B für S ° O steht, zur Bildung einer Verbindung,
EMI3.2
iii) Oberführung einer Verbindung mit Carboxylgruppe in ein nichttoxisches Salz oder in einen nichttoxischen, metabolisch labilen Ester ; und iv) Entfernen etwaiger carboxylblockierender und bzw. oder N-schützender Gruppen.
In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der allgemeinen Formel (I) sind vorzugsweise Ra und Rb geradkettige Alkylgruppen, wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-oder n-Butylgruppen, insbesondere Methyl-oder Äthylgruppen ; Cycloalkylidengruppen aus Ra und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, sind vorzugsweise C3-s-Cycloalkylidengruppen ; R'ist vorzugsweise eine Methylgruppe.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind syn-Isomeren. Die syn-isomere Form wird durch die Konfiguration der Gruppe
EMI3.3
unter Bezugnahme auf die Carboxamidogruppe definiert. In der folgenden Beschreibung wird die syn-Konfiguration strukturell folgendermassen bezeichnet :
EMI3.4
Es sei erwähnt, dass, da die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen geometrische Isomeren sind, eine gewisse Vermischung mit dem entsprechenden anti-Isomeren auftreten kann.
Das erfindungsgemässe Verfahren umfasst auch die Herstellung der Solvate (besonders der Hydrate) der Verbindungen der Formel (I), sowie auch der Salze von Estern von Verbindungen der Formel (I).
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in tautomeren Formen (beispielsweise
EMI3.5
hinaus können die Verbindungen der obigen Formel (I) auch in alternativen zwitterionischen Formert existieren, beispielsweise wo die 4-Carboxylgruppe protoniert und die Carboxylgruppe in der 7-Seitenkette deprotoniert ist. Diese alternativen Formen sowie die Mischungen von zwitterionischen Formen sind ebenfalls in den Bereich der Erfindung eingeschlossen.
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
gruppen bedeuten, das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Asymmetriezentrum umfasst. Derartige Verbindungen sind diastereoisomer und die Erfindung umfasst auch die Herstellung der einzelnen Diastereoisomeren dieser Verbindungen sowie der Mischungen davon.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigen eine breitbandantibiotische Aktivität.
Gegenüber Gram-negativen Organismen ist die Aktivität ungewöhnlich hoch. Diese hohe Aktivität erstreckt sich auf viele ss-Lactamase erzeugende Gram-negative Stämme. Die Verbindungen besitzen auch eine hohe Stabilität für ss-Lactamasen, welche durch eine Reihe von Gram-negativen und Gram-positiven Organismen erzeugt werden.
Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen eine ungewöhnlich hohe Aktivität gegenüber Stämmen von Pseudomonas-Organismen, z. B. Stämmen von Pseudomonas aeruginosa, aufweisen sowie eine hohe Aktivität gegenüber verschiedenen Gliedern der Enterobacteriaceae (z. B. Stämme von Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhimurium, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Providence species, Proteus mirabilis und besonders indolpositiven Proteus-Organismen wie Proteus vulgaris und Proteus morganii) und Stämmen von Haemophilus influenzae.
Die antibiotischen Eigenschaften der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen lassen sich mit denjenigen der Aminoglycoside wie Amikacin oder Gentamicin günstig vergleichen. Insbesondere trifft dies für ihre Aktivität gegenüber Stämmen von verschiedenen Pseudomonas-Organismen zu, welche für die Mehrzahl der existierenden, im Handel erhältlichen antibiotischen Verbindungen nicht empfindlich sind. Anders als die Aminoglycoside zeigen die Cephalosporinantibiotika normalerweise am Menschen eine niedrige Toxizität. Die Verwendung von Aminoglycosiden in der Humantherapie ist begrenzt oder kompliziert durch die relativ hohe Toxizität dieser Antibiotika. Die erfindungsgemäss erhältlichen Cephalosporinantibiotika besitzen daher gegenüber den Aminoglycosiden ausserordentlich grosse Vorteile.
Die nichttoxischen Salzderivate, welche durch Reaktion einer oder beider der in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorhandenen Carboxylgruppen gebildet werden können, umfassen Salze mit anorganischen Basen, wie Alkalimetallsalze (z. B. Natrium-und Kaliumsalze),
EMI4.2
amin-, Diäthanolamin- und N-Methylglycosaminsalze). Andere nichttoxische Salzderivate umfassen Säureadditionssalze, z. B. gebildet mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Ameisensäure und Trifluoressigsäure.
Die Salze können auch in Form von Resinaten vorhanden sein, welche gebildet wurden beispielsweise mit einem Polystyrolharz oder vernetztem Polystyroldivinylbenzolcopolymerharz, enthaltend Amino- oder quaternäre Aminogruppen oder Sulfonsäuregruppen, oder mit einem Harz enthaltend Carboxylgruppen, z. B. ein Polyacrylsäureharz. Lösliche Basensalze (z. B. Alkalimetallsalze wie das Natriumsalz) von Verbindungen der Formel (I) können bei therapeutischen Anwendungen angewendet werden auf Grund der raschen Verteilung derartiger Salze im Körper nach der Verabreichung. Wenn jedoch unlösliche Salze von Verbindungen der Formel (I) bei einer besonderen Anwendung gewünscht sind, z. B. zur Verwendung in Depotpräparaten, können derartige Salze in üblicher Weise gebildet werden, beispielsweise mit geeigneten organischen Aminen.
Diese und andere Salzderivate, wie die Salze mit p-Toluolsulfonsäure und Methansulfonsäure, können als Zwischenprodukte bei der Herstellung und/oder Reinigung der vorliegenden Verbindungen der Formel (I), beispielsweise bei den weiter unten beschriebenen Verfahren, verwendet werden.
Die nichttoxischen, metabolisch labilen Esterderivate, welche durch Veresterung von einer oder beiden der in der Stammverbindung der Formel (I) enthaltenen Carboxylgruppen gebildet werden können, umfassen Acyloxyalkylester, z. B. niedrig-AlkanoyIoxymethyl-oder-äthylester, wie Acetoxymethyl- oder -äthylester oder Pivaloyloxymethylester. Zusätzlich zu den obigen Esterderivaten umfasst die Erfindung auch die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) in Form von andern physiologisch annehmbaren Äquivalenten, d. h. von physiologisch annehmbaren Verbindungen, die wie die metabolisch labilen Ester in vivo in die Stamm-Antibiotika-Verbindungen der Formel (I) übergeführt werden.
<Desc/Clms Page number 5>
Bevorzugte Verbindungen umfassen solche der Formel (I), worin RI eine Methylgruppe bedeutet.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen, worin Ra und Rb beide Methylgruppen bedeuten oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclobutylidengruppe bilden, Besonders bevorzugte Verbindungen umfassen die folgenden der Formel (I) und ihre nichttoxischen Salze und nichttoxischen, metabolisch labilen Ester : (6R, 7R)-7- [ (Z)-2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2- (2-
EMI5.1
Andere erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen sind beispielsweise solche, worin die Gruppen Ra, Rb und R'folgende Bedeutungen besitzen :
EMI5.2
EMI5.3
welche durch pathogene Bakterien in Menschen und Tieren verursacht werden, wie Infektionen des Respirationstraktes und Infektionen des Urinärtraktes, verwendet werden.
In der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) kann der Substituent X, der austauschbare Rest eines Nucleophilen, eine Acetoxy- oder Dichloracetoxygruppe oder ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder Jod sein.
Die Verbindungen der Formel (V) können als Nucleophil zur Verdrängung einer weiten Zahl von Substituenten X aus dem Cephalosporin der Formel (IV) wirken. Bis zu einem gewissen Grad steht die Leichtigkeit der Verdrängung zu dem pKa-Wert der Säure HX, aus der der Substituent stammt, in Beziehung. So neigen Atome oder Gruppen X, welche aus starken Säuren stammen, im allgemeinen dazu, leichter verdrängt zu werden, als Atome oder Gruppen, die von schwächeren Säuren stammen. Die Leichtigkeit der Verdrängung bzw. des Ersatzes hängt auch bis zu einem gewissen Grade von der präzisen Identität der Alkylgruppe in der Verbindung der Formel (V) ab.
Die Verdrängung von X durch die Verbindung der Formel (V) kann zweckmässig durch Aufrechterhaltung der Reaktanten in Lösung oder Suspension bewirkt werden. Die Reaktion wird vorteilhaft unter Verwendung von 1 bis 20, vorzugsweise 1 bis 4 Mol der Verbindung der Formel (V) bewirkt.
Nucleophile Verdrängungsreaktionen können zweckmässig an solchen Verbindungen der Formel (IV) durchgeführt werden, worin der Substituent X ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe, beispielsweise wie weiter unten besprochen, ist.
<Desc/Clms Page number 6>
Acyloxygruppen
Verbindungen der Formel (IV), worin X eine Acetoxygruppe ist, sind zweckmässige Ausgangsmaterialien zur Verwendung bei der nucleophilen Austausohreaktion mit der Verbindung der Formel (V). Alternative Ausgangsmaterialien in dieser Klasse umfassen Verbindungen der Formel (IV), worin X der Rest einer substituierten Essigsäure ist, z. B. Chloressigsäure, Dichloressigsäure und Trifluoressigsäure.
Die Verdrängungsreaktionen an Verbindungen der Formel (IV) mit X-Substituenten dieser Klasse besonders im Falle, dass X eine Acetoxygruppe ist, können durch die Anwesenheit von Jodidoder Thiocyanationen in dem Reaktionsmedium erleichtert werden.
Der Substituent X kann auch von Ameisensäure, einer Haloameisensäure, wie Chlorameisensäure, oder einer Carbaminsäure abgeleitet sein.
Bei Verwendung einer Verbindung der Formel (IV), worin X eine Acetoxygruppe oder substi-
EMI6.1
EMI6.2
EMI6.3
5, 5 bis 7, durchgeführt.
Das oben beschriebene Verfahren unter Verwendung der Verbindungen der Formel (IV), worin X der Rest einer substituierten Essigsäure ist, kann durchgeführt werden, wie dies in der GB-PS Nr. l, 241, 657 beschrieben ist.
Bei Verwendung von Verbindungen der Formel (IV), worin X eine Acetoxygruppe ist, wird die Reaktion zweckmässig bei einer Temperatur von 30 bis 110 C, vorzugsweise 50 bis 80'C, durchgeführt.
Halogene
Verbindungen der Formel (IV), worin X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, können auch zweckmässig als Ausgangsmaterialien bei der nucleophilen Verdrängungsreaktion mit der Verbindung der Formel (V) verwendet werden. Bei Verwendung von Verbindungen der Formel (IV) in dieser Klasse kann B > S + 0 bedeuten und RI kann eine carboxylblockierende Gruppe sein. Die Reaktion wird zweckmässig in einem nichtwässerigen Medium bewirkt, das vorzugsweise ein oder mehrere
EMI6.4
schrieben. Das Reaktionsmedium sollte weder extrem sauer noch extrem basisch sein.
Im Falle von Reaktionen, welche an Verbindungen der Formel (IV) bewirkt werden, worin R 5 und R5a carboxyl- blockierende Gruppen sind, wird das 3- (3-Alkyl-l, 2, 3-triazolium)-methylprodukt als entsprechendes Halogenidsalz gebildet, das gewünschtenfalls einer oder mehreren Ionenaustauschreaktionen unterworfen werden kann, um ein Salz mit dem gewünschten Anion zu erhalten.
Bei Verwendung der Verbindungen der Formel (IV), worin X ein Halogenatom wie oben beschrieben ist, kann die Reaktion zweckmässig bei einer Temperatur von-10 bis +50'C, vorzugsweise +10 bis +30 C, durchgeführt werden.
Das Reaktionsprodukt kann aus der Reaktionsmischung, welche beispielsweise unverändertes Cephalosporinausgangsmaterial oder andere Substanzen enthalten kann, durch eine Vielzahl von Verfahren einschliesslich Umkristallisieren, Ionophorese, Säulenchromatographie und Anwendung von Ionenaustauschern (beispielsweise durch Chromatographie an ionenaustauschende Harze) oder makrovernetzten Harzen abgetrennt werden.
EMI6.5
Ein Ceph-2-em-reaktionsprodukt kann auch oxydiert werden, um das entsprechende Ceph-3- - em-1-oxyd zu ergeben, beispielsweise durch Reaktion mit einer Persäure, z. B. Peressigsäure oder Metachlorperbenzoesäure ; das entstandene Sulfoxyd kann gewünschtenfalls anschliessend reduziert werden, wie dies weiter unten beschrieben ist, um das entsprechende Ceph-3-em-sulfid zu ergeben.
<Desc/Clms Page number 7>
Wenn eine Verbindung erhalten wird, worin B'-S-0 bedeutet, kann diese in das entsprechende Sulfid übergeführt werden, beispielsweise durch Reduktion des entsprechenden Acyloxysulfonium- oder Alkoxysulfoniumsalzes, das in situ durch Reaktion mit z. B, Acetylchlorid im Falle eines Acetoxysulfoniumsalzes hergestellt wurde, wobei die Reduktion durch beispielsweise Natriumdithionit oder Jodidion bewirkt wird, wie in einer Lösung von Kaliumjodid in einem wassermischbaren Lösungsmittel, z. B. Essigsäure, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von-20 bis +50 C bewirkt werden.
Die metabolisch labilen Esterderivate der Verbindungen der Formel (I) können durch Reaktion einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes oder geschützten Derivats davon mit einem geeigneten Veresterungsmittel, wie einem Acyloxyalkylhalogenid (z. B. Jodid), zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Aceton und anschliessend, falls notwendig, durch Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen hergestellt werden.
Die Basensalze der Verbindungen der Formel (I) können durch Reaktion einer Säure der Formel (I) mit der geeigneten Base gebildet werden. So können beispielsweise die Natrium- oder Kaliumsalze unter Verwendung des entsprechenden 2-Äthyl-hexanoat-oder Hydrogencarbonatsalzes hergestellt werden. Die Säureadditionssalze können durch Reaktion einer Verbindung der Formel (I) oder eines metabolisch labilen Esterderivats davon mit der geeigneten Säure hergestellt werden.
Wenn eine Verbindung der Formel (I) als Mischung von Isomeren erhalten wird, so kann das syn-Isomere durch beispielsweise übliche Methoden, wie Kristallisation oder Chromatographie erhalten werden.
EMI7.1
eines 7 ss-geschützten Amino-3-methylceph-3-em-4-carbonsäureester-lss-oxyds, Entfernung der 7ss-Schutzgruppe, Acylierung der gebildeten 7 ss-Aminoverbindung zur Bildung der gewünschten 7 ss-Acylamido- gruppe, z. B. in analoger Weise zu dem in der GB-PS Nr. 2, 036, 724 beschriebenen Verfahren und anschliessende Reduktion der Iss-Oxydgruppe später in der Reihenfolge. Dies ist in der GB-PS Nr. 1, 326, 531 beschrieben.
Die entsprechenden Ceph-2-em-verbindungen können nach der Methode der veröffentlichten NL-OS 6902013 durch Reaktion einer 3-Methyl-ceph-2-em-verbindung mit N-Bromsuccinimid zur Bildung der entsprechenden 3-Brommethylceph-2-em-verbindung hergestellt werden.
Wenn X in Formel (IV) eine Acetoxygruppe ist, so können derartige Ausgangsmaterialien her-
EMI7.2
worin X andere Acyloxygruppen bedeuten, können hergestellt werden durch Acylierung der entsprechenden 3-Hydroxymethylverbindungen, welche hergestellt werden können beispielsweise durch Hydrolyse der geeigneten 3-Acetoxymethylverbindungen, z. B. wie dies in den GB-PS Nr. 1, 474, 519 und Nr. 1, 531, 212 beschrieben ist.
Es sei erwähnt, dass bei manchen der obigen Umwandlungen es notwendig sein kann, irgendwelche empfindlichen Gruppen in dem Molekül der fraglichen Verbindung zu schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden. Beispielsweise kann es während irgendwelcher der oben erwähnten Reaktionen notwendig sein, die NHs-Gruppe der Aminothiazolylhälfte zu schützen, beispielsweise durch Tritylierung, Acylierung (z. B. Chloracetylierung), Protonierung oder eine andere übliche Methode. Die Schutzgruppe kann danach in irgendeiner geeigneten Weise, welche nicht
EMI7.3
Salzsäure oder Mischungen solcher Säuren, vorzugsweise in Anwesenheit eines protischen Lösungsmittels wie Wasser, oder im Falle einer Chloracetylgruppe durch Behandlung mit Thioharnstoff.
Die carboxylblockierenden Gruppen, welche bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) oder bei der Herstellung der notwendigen Ausgangsmaterialien verwendet werden, sind zweckmässig Gruppen, welche in einem geeigneten Stadium der Reaktionsfolge, zweckmässig in dem letzten Stadium, leicht abgespalten werden. Es kann jedoch in manchen Fällen zweckmässig sein, nichttoxische metabolisch labile carboxylblockierende Gruppen, wie Acyloxymethyl-oder-äthyl- gruppen (z. B. Acetoxymethyl oder-äthyl oder Pivaloyloxymethyl), zu verwenden und diese in dem
<Desc/Clms Page number 8>
Endprodukt beizubehalten, um ein geeignetes Esterderivat einer Verbindung der Formel (I) zu ergeben.
Geeignete carboxylblockierende Gruppen sind dem Fachmann wohl bekannt und eine Auf- zählung von repräsentativen blockierten Carboxylgruppen ist in der GB-PS Nr. l, 399, 086 enthalten.
Bevorzugte blockierte Carboxylgruppen umfassen Aryl-niedrig-alkoxycarbonylgruppen, wie p-Methoxy- benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl und Diphenylmethoxycarbonyl, niedrig-Alkoxycarbonyl- gruppen, wie tert. Butoxycarbonyl, und niedrig-Haloalkoxycarbonylgruppen, wie 2, 2, 2-Trichloräth- oxycarbonyl. Carboxylblockierende Gruppe (n) können anschliessend nach irgendeiner geeigneten, in der Literatur beschriebenen Methode entfernt werden ; so ist z. B. in vielen Fällen die sauer oder basisch katalysierte Hydrolyse anwendbar, wie enzymatisch-katalysierte Hydrolysen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Alle Temperaturen sind in C.
Der Petroläther hat einen Siedebereich von 40 bis 60 C.
T. I. c. ist Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von vorüberzogenen Platten (Merck Fst. 0, 25 mm dicker Überzug), welche unter ultraviolettem Licht bei 254 nm geprüft und mit Jod entwickelt wurden.
Die magnetischen Protonenresonanzspektren (p. m. r.) wurden, wo zweckmässig, eingesetzt und wurden bei 100 MHz bestimmt. Die Integrale sind in Übereinstimmung mit den Zuordnungen ; die
Kupplungskonstanten J sind in Hz, die Zeichen wurden nicht bestimmt ; s = Singulett, dd = doppeltes
Dublett, m = Multiplett und ABq = AB-Quartett.
Herstellung 1 : Äthyl- (Z)-2- (2-aminothiazol-4-yl)-2- (hydroxyimino)-acetat
Zu einer gerührten und eisgekühlten Lösung von 292 g Äthylacetoacetat in 296 ml Eisessig wurde eine Lösung von 180 g Natriumnitrit in 400 ml Wasser mit solcher Geschwindigkeit gegeben, dass die Reaktionstemperatur unter 100C gehalten wurde. Das Rühren und Kühlen wurde noch während etwa 30 min fortgesetzt, dann wurde eine Lösung von 160 g Kaliumchlorid in 800 ml Wasser zugesetzt. Die entstandene Mischung wurde 1 h gerührt. Die untere ölige Phase wurde ab- getrennt und die wässerige Phase wurde mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit dem Öl vereinigt, nacheinander mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Das verbleibende Öl, das sich beim Stehen verfestigte, wurde mit Petroläther gewaschen und im Vakuum über Kaliumhydroxyd getrocknet und ergab 309 g Äthyl- (Z) -2- (hydroxyimino) -3- - oxobutyrat.
Eine gerührte und eisgekühlte Lösung von 150 g Äthyl- (Z)-2- (hydroxyimino)-3-oxobutyrat in 400 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise mit 140 g Sulfurylchlorid behandelt. Die entstandene Lösung wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gehalten, dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Diäthyläther gelöst, mit Wasser gewaschen, bis die Waschwässer fast neutral waren, getrocknet und eingedampft. Das verbleibende Öl (177 g) wurde in 500 ml Äthanol und 77 ml Dimethylanilin gelöst und 42 g Thioharnstoff wurden unter Rühren zugesetzt. Nach 2 h wurde die Mischung filtriert und der Rückstand mit Äthanol gewaschen und getrocknet und ergab 73 g der Titelverbindung.
Fp. = 188 C (Zers.)
Herstellung 2 : Äthyl- (Z) -2-hydroxyimino-2- (2-tri tylaminothiazol-4-yl) -acetathydrochlorid
16, 75 g Tritylchlorid wurden portionsweise während 2 h zu einer gerührten und auf-30 C gekühlten Lösung von 12, 91 g eines Produkts der Herstellung 1 und 8, 4 ml Triäthylamin in 28 ml Dimethylformamid gegeben. Die Mischung wurde während 1 h auf 15 C erwärmen gelassen, dann während weiterer 2 h gerührt und dann zwischen 500 ml Wasser und 500 ml Äthylacetat verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 2 x 500 ml Wasser gewaschen und dann mit 500 ml IN HCl geschüttelt.
Der Niederschlag wurde gesammelt, nacheinander mit 100 ml Wasser, 200 ml Äthylacetat und 200 ml Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet und ergab 16, 4 g Titelverbindung als weissen Feststoff.
Fp. = 184 bis 186 C (Zers.)
Herstellung 3 : Äthyl- (Z)-2- (2-tert. butoxycarbonylprop-2-oxyimino)-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)- - acetat
34, 6 g Kaliumcarbonat und 24, 5 g tert. Butyl-2-bromo-2-methyl-propionat wurden unter Stickstoff zu einer gerührten Lösung von 49, 4 g des Produkts der Herstellung 2 in 200 ml Dimethylsulfoxyd gegeben und die Mischung wurde 6 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung
<Desc/Clms Page number 9>
wurde in 2 l Wasser gegossen, 10 min gerührt und filtriert. Der feste Stoff wurde mit Wasser ge- waschen und in 600 ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit Wasser, 2N Salz- säure, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wurde aus Petroläther umkristallisiert und ergab 34 g Titelverbindung.
Fp. = 123, 5 bis 125 C
Herstellung 4 : (Z)-2- (2-tert. Butoxycarbonylprop-2-oxyimino)-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-essig- säure
2 g des Produkts der Herstellung 3 wurden in 20 ml Methanol gelöst und 3, 3 ml 2N Natrium- hydroxyd wurden zugesetzt. Die Mischung wurde während 1, 5 h zum Rückfluss erhitzt und dann ein- geengt. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 50 ml Wasser, 7 ml 2N Salzsäure und 50 ml Äthylacetat aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässerige Phase wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Lösungen wurden vereinigt, nacheinander mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Tetrachlorkohlenstoff und Petroläther umkristallisiert und ergab 1 g Titelverbindung.
Fp. = 152 bis 156 C (Zers.)
Herstellung 5 : Äthyl- (Z) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -2- ( 1-tert. butoxycarbonylcyclobut-1-oxy- imino)-acetat
55, 8 g des Produkts der Herstellung 2 wurden unter Stickstoff in 400 ml Dimethylsulfoxyd mit einem fein gemahlenen Kaliumcarbonat (31, 2 g) bei Raumtemperatur verrührt. Nach 30 min wurden 29, 2 g tert. Butyl-1-bromocyclobutancarboxylat zugesetzt. Nach 8 h wurden weitere 31, 2 g Kaliumcarbonat zugesetzt. Während der nächsten 3 Tage wurden noch 6 x 16 g Portionen von Kaliumcarbonat zugesetzt und weitere 3, 45 g tert. Butyl-1-bromocyclobutancarboxylat wurden nach 3 Tagen zugefügt.
Nach insgesamt 4 Tagen wurde die Mischung in etwa 3 l Eiswasser gegossen und der feste Stoff durch Filtrieren gesammelt und gut mit Wasser und Petroläther gewaschen.
Der feste Stoff wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung wurde 2mal mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Schaum eingedampft. Dieser Schaum wurde in Äthylacetat-Petrol äther (1 : 2) gelöst und durch 500 g Silicagel filtriert. Durch Eindampfen erhielt man 60 g der Titelverbindung als gelben Schaum ; "max (CHBr3) 3400 (NH) und 1730 cm-' (Ester).
Herstellung 6 : (Z) -2- (1-tert. Butoxycarbonylcyclobut-l-oxyimino) -2- ( 2-tritylaminothiazol-4-yl) - - essigsäure
Eine Mischung von 3, 2 g des Produkts der Herstellung 5 und 1, 65 g Kaliumcarbonat wurde in 180 ml Methanol und 20 ml Wasser während 9 h unter Rühren zum Rückfluss erhitzt und die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Mischung wurde eingeengt und der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und Wasser, dem 12, 2 ml 2N Hel zugesetzt waren, verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässerige Phase mit Äthylacetat extrahiert.
Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergaben 2, 3 g der Titelverbindung ;
EMI9.1
maxhanol) 265 nm (EBeispiel 1 : a) Diphenylmethyl- (1S, 6R, 7R) -3-bromomethyl-7- [ (Z) -2- ( 2-tert. butoxycarbonyl-prop-2-oxyimino) -2- - (2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat-l-oxyd
Eine Lösung von 0, 526 g des Produkts der Herstellung 4 in 6 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde nacheinander mit 0, 141 g 1-Hydroxybenztriazol-monohydrat und 0, 198 g N, N'-Dicyclohexyl- carbodiimid in 4 ml Tetrahydrofuran behandelt. Die sich entwickelnde Suspension wurde während 30 min bei 23 C gerührt und dann filtriert.
Eine Lösung von 0, 427 g Diphenylmethyl- (lS, 6R, 7R)- - 7-amino-3-bromo-methyl-ceph-3-em-4-carboxylat-1-oxyd in 260 ml Dichlormethan wurde bei 23 C mit dem obigen Filtrat behandelt. Die Lösung wurde während 18 h bei 20 bis 25 C gerührt, zur Trockne eingedampft, dann wurde der Rückstand in Dichlormethan gelöst und nacheinander mit gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet und im Vakuum zu einem Schaum (1, 01 g) eingedampft.
Dieser Schaum wurde durch Chromatographie an präparativen Siliciumdioxydplatten unter
<Desc/Clms Page number 10>
Verwendung von Toluol-Äthylacetat-Essigsäure = 190 : 50 : 2, 5 als Eluiermittel gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde als Schaum isoliert, der in 5 ml Äthylacetat gelöst und aus 200 ml Petrol-
EMI10.1
69- oxyd, Bromidsalz
Eine Mischung von 1, 05 g Diphenylmethyl-(1S,6R,7R)-3-bromomethyl-7-[(Z)-2-(2-tert.-butyoxy- carbonylprop-2-oxyimino)-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-aoetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat-l-oxyd und 1, 19 g l-Methyl-l, 2, 3-triazol in 15 ml Tetrahydrofuran wurde bei 22 bis 30 C während 4, 7 Tagen in Abwesenheit von Licht gerührt.
Die Mischung wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit Äther und Äthylacetat trituriert und ergab 1 g Titelverbindung als festen Stoff.
EMI10.2
'mid- und Jodidsalze 0, 8 g des Produkts von Stufe b) in 5 ml Aceton wurden bei -100C mit 0, 427 g Kaliumjodid behandelt und während 10 min gerührt.
Ein weiterer Anteil von 0, 427 g Kaliumjodid und 0, 11 ml Acetylchlorid wurde zugesetzt und die Mischung wurde bei -10 bis 0 C während 30 min kräftig gerührt. Die Mischung wurde tropfenweise zu einer Lösung von 0, 35 g Natriummetabisulfit in 20 ml Wasser gegeben und ergab einen gummiartigen Stoff. Die Mischung wurde mit Dichlormethan und Salzlösung extrahiert und die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen und dann getrocknet und zu einem Schaum eingedampft (t. l. c. zeigte etwas unverändertes Ausgangsmaterial an).
Die obige Reduktionsfolge unter Verwendung von Kaliumjodid und Acetylchlorid wurde exakt wie oben beschrieben wiederholt und ergab 0, 6 g der Titelverbindung, hauptsächlich als Jodidsalz, T !. L. C., Rf 0, 7 (Chloroform : Methanol : Essigsäure = 90 : 16 : 20), r (DMSO-d') 1, 08 und 1, 15 (2s, Triazol 4 und 5-H), 3, 22 (s, Thiazol-5-yl-proton), 4, 03 (dd, J 9 und 5Hz, 7-H), 5, 70 (s, NMe) und 8, 60 breit s, CMe2 und t-Butyl).
EMI10.3
7R)-7- [ (Z)-2- (Aminothiazol-4-yl)-2- (2-carboxyprop-2-oxyimino)-acetamido]-3- (3-methyl-1, 72 g des Produkts der Stufe c) wurden in einem Gemisch aus 1, 7 ml Anisol und 7 ml Trifluoressigsäure bei 22 C während 1 min suspendiert. Die Mischung wurde im Vakuum zu einem Öl eingedampft, das dann mit Toluol azeotrop destilliert wurde.
Das Toluol wurde im Vakuum entfernt und das entstandene Öl wurde mit Äther trituriert und ergab 1, 3 g als festen Stoff.
Eine Suspension des obigen Feststoffs in 1, 3 ml Anisol und 15 ml Trifluoressigsäure wurde während 15 min gerührt. Die überstehende Flüssigkeit wurde abdekantiert und der feste Stoff wurde mit 10 ml Trifluoressigsäure gewaschen. Die vereinigten Trifluoressigsäurelösungen wurden im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das nach dem Triturieren mit Äther 0, 9 g eines festen Stoffes ergab.
Ein Anteil von 0, 85 g dieses festen Stoffes wurde während 10 min mit einem Gemisch aus 4 ml Trifluoressigsäure und 150 ml Wasser gerührt und die Mischung wurde nacheinander mit Äthylacetat und Äther extrahiert. Die wässerige Schicht wurde gefriergetrocknet und ergab 0, 75 g der Titelverbindung als festen Stoff, assoziiert mit 1, 3 Mol Trifluoressigsäure.
EMI10.4
<Desc/Clms Page number 11>
EMI11.1
Eine gerührte Lösung von 1, 167 g des Produkts der Herstellung 6 in 15 ml Tetrahydrofuran wurde nacheinander mit 0, 337 g 1-Hydroxybenztriazolhydrat und 0,495 g N, N'-Dicyclohexylcarbodi- imid während 30 min bei 22DC behandelt.
Durch Filtrieren erhielt man eine Lösung des aktivierten Esters, welche zu einer Lösung von 0, 95 g (1S,6R,7R)-7-Amino-3-bromomethylceph-3-em-4-carboxylat-1-oxyd in 550 ml Dichlormethan gegeben wurde. Die Lösung wurde während 16 h gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Eine Lösung des Rückstandes in Dichlormethan wurde nacheinander mit wässerigem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen und dann getrocknet und zu einem Schaum eingedampft (2, 2 g), der durch präparative Dünnschichtchromatographie (unter Verwendung von Toluol/Äthylacetat/Essigsäure
EMI11.2
40 : 10 : 11, 240 g 1-Methyl-1, 2, 3-triazol in 8 ml Tetrahydrofuran wurde bei etwa 21 C während 50 h gerührt.
Die Lösung wurde zu einem Öl eingedampft, das bei mehrmaligem Auslaugen mit Äther
EMI11.3
Jodidsalz
0, 481 g Kaliumjodid wurden zu einer auf-10 C gekühlten Mischung von 0, 816 g des Produkts von Stufe b) gegeben und die Mischung wurde während 10 min bei-10 C gerührt. Ein weiterer Anteil von 0, 481 g Kaliumjodid wurde zugesetzt und anschliessend 0, 12 ml Acetylchlorid, und die entstandene Suspension wurde 30 min lang bei -10 bis 0 C gerührt. Die Mischung wurde in eine gerührte Lösung von 0, 36 g Natriummetabisulfit in 20 ml Wasser gegossen und der gummiartige feste Stoff wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Schaum eingedampft (T. L. C. zeigte etwas Ausgangsmaterial an).
Das obige Produkt wurde einer ähnlichen Reduktionsfolge (unter Verwendung von Kaliumjodid und Acetylchlorid wie oben beschrieben) unterworfen und ergab 0, 713 g der Titelverbindung als Schaum, T.L.C. Rf 0,45 (Chloroform : Methanol: Essigsäure = 90 : 16 : 20) und TlDMSO-d6) 1, 06 und 1, 12 (2s, Triazol 4 und 5-H), 3, 22 (s, Thiazol-5-yl-proton), 4, 05 (dd,
EMI11.4
70,0, 65 g des Produkts der Stufe c) in 0, 6 ml Anisol und 2, 4 ml Trifluoressigsäure wurden bei 20 C während 1 min gerührt und im Vakuum eingeengt, um ein Öl zu ergeben.
Durch Triturierung dieses Öls mit Äther erhielt man ein Pulver, das mit 0, 6 ml Anisol und 12 ml Trifluoressigsäure behandelt wurde. Nach 15 min langem Rühren wurde die Lösung dekantiert und hinterliess eine schwarze amorphe Paste, die mit Trifluoressigsäure ausgelaugt wurde.
<Desc/Clms Page number 12>
Die vereinigten Trifluoressigsäurelösungen wurden im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das bei Behandlung mit Äther 0, 35 g eines farblosen Feststoffes ergab. Ein Teil (0, 32 g) dieses Feststoffes wurde mit einer Mischung aus 0, 6 ml Anisol, 10 ml Trifluoressigsäure und 10 Tropfen Wasser bei 22 C während 15 min behandelt.
Die Mischung wurde auf etwa 3 ml eingeengt und dann in 100 ml Benzol gegossen. Es wurde Äthylacetat und Tetrahydrofuran zugesetzt, um eine Lösung zu ergeben. Diese Lösung wurde im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das mit Äther verrührt wurde und 0, 31 g eines Pulvers ergab.
Ein Teil (0, 1 g) dieses Pulver wurde mit 50 ml Wasser und 1 ml Trifluoressigsäure während 10 min verrührt. Die Mischung wurde mit Äthylacetat und Äther gewaschen und die wässerige Phase wurde gefriergetrocknet und ergab 0, 09 g der Titelverbindung assoziiert mit 1, 2 Mol Trifluoressigsäure.
EMI12.1
Eine gerührte Lösung von 572 mg des Produkts der Herstellung 4 und 328 mg tert. Butyl- - (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-aminoceph-3-em-4-carboxylat in 10 ml Dimethylformamid wurde auf 0 C gekühlt und 150 mg 1-Hydroxybenzotriazol wurden zugegeben und anschliessend 225 mg Dicyclohexylcarbodiimid. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, 5 h gerührt und über Nacht stehen gelassen. Die Mischung wurde filtriert und der weisse feste Stoff wurde mit etwas Äther gewaschen.
Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden mit 50 ml Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, nacheinander mit Wasser, 2N Salzsäure und Wasser, Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch eine Siliciumdioxydsäule mit Äther eluiert. Das das Produkt enthaltende Eluat wurde gesammelt und eingeengt und ergab 533 mg Titelverbindung. Ein Teil wurde aus Diisopropyläther umkristallisiert, Fp. = 103 bis 113 C (Zers.).
EMI12.2
8, 5 do]-ceph-3-em-4-carbonsäure-hydrochlorid
200 g des Produkts von Stufe a) wurden in 800 ml auf +10 C vorgekühlter Ameisensäure gelöst und 60 ml konzentrierte Salzsäure wurden innerhalb von 5 min zu der gerührten Mischung gegeben.
Das Rühren wurde bei 20 bis 22 C während 1 1/4 h fortgesetzt, bevor auf +10 C gekühlt und filtriert wurde. Das Bett wurde mit 30 ml Ameisensäure gewaschen. Das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte Filtrat wurde durch Eindampfen bei 20DC zu einem gelben Schaum eingeengt, der mit 800 ml Äthylacetat trituriert wurde.
Der feste Stoff, der sich absetzte, wurde durch Filtrieren gesammelt, mit 200 ml Äthylacetat gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur über Nacht getrocknet und ergab 124, 6 g Titelverbindung
EMI12.3
x (Äthanol) 234, 50, 564 g (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure-hydrochloridsalz, 0,27 g Natriumhydrogencarbonat, 1, 8 g Natriumjodid, 0, 30 ml Wasser und 0, 25 ml l-Methyl-l, 2, 3-triazol wurden 1 1/4 h lang auf 80 C erwärmt und die Lösung wurde abkühlen gelassen. Der entstandene feste Stoff wurde mit 10 ml Aceton trituriert und das Produkt wurde abfiltriert, mit Aceton und Äther gewaschen und rasch im Vakuum getrocknet und ergab 0, 66 g eines festen Stoffes.
Dieses Produkt wurde an einer Säule von 100 g Amberlite XAD-2-Harz, das nacheinander mit Wasser und dann mit Wasser/Äthanol (4 : 1) eluiert wurde, gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt, auf etwa 150 ml eingedampft
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
Die erfindungsgemäss erhältlichen antibiotischen Verbindungen können zur Verabreichung in irgendeiner geeigneten Weise formuliert werden, in Analogie mit andern Antibiotika, und man erhält dabei pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine neue antibiotische Verbindung, angepasst zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, umfassen. Derartige Zusammensetzungen können zur Verwendung in üblicher Weise mit Hilfe irgendwelcher notwendiger pharmazeutischer Träger oder Exzipienten angeboten werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen antibiotischen Verbindungen können zur Injektion formuliert werden und können in Einheitsdosisform in Ampullen oder in Multidosiscontainern, falls notwendig, mit zugesetztem Konservierungsmittel, dargeboten werden. Die Zusammensetzungen können auch Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässerigen Trägern annehmen und können Formulierungsmittel, wie Suspendier-, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel, enthalten.
Alternativ kann der aktive Bestandteil auch in Pulverform vorliegen zur Zubereitung mit einem geeigneten Träger, z. B. mit sterilem pyrogenfreiem Wasser vor der Verwendung.
Gewünschtenfalls können derartige Pulverformulierungen eine geeignete nichttoxische Base enthalten, um die Wasserlöslichkeit des aktiven Bestandteils zu verbessern und/oder sicherzustellen, dass bei Zubereitung des Pulvers mit Wasser der PH-Wert der entstandenen wässerigen Formulierung physiologisch annehmbar ist. Alternativ kann die Base in dem Wasser, womit das Pulver zubereitet wird, vorhanden sein. Die Base kann beispielsweise eine anorganische Base, wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Natriumacetat, oder eine organische Base, wie Lysin oder Lysinacetat, sein.
Die antibiotischen Verbindungen können auch als Suppositorien formuliert werden, welche beispielsweise übliche Suppositorienbasen, wie Kakaobutter oder andere Glyzeride, enthalten.
Zur Medikation für die Augen und Ohren können die Präparate als einzelne Kapseln in flüssiger oder halbflüssiger Form formuliert werden oder sie können als Tropfen verwendet werden.
Die Zusammensetzungen für die Veterinärmedizin können beispielsweise als intramammale Präparate entweder mit Langzeitwirkung oder schnellwirkenden Basiskörpern formuliert werden.
Die Zusammensetzungen können von 0, 1% aufwärts, z. B. 0, 1 bis 99% des aktiven Materials in--Abhängigkeit von der Verabreichungsart enthalten. Wenn die Zusammensetzungen Dosiseinheiten umfassen, so sollte jede Einheit vorzugsweise 50 bis 1500 mg des aktiven Bestandteils enthalten. Die Dosierung, die für einen Erwachsenen in der Humanmedizin angewendet wird, wird vorzugsweise von 500 bis 6000 mg/Tag betragen, in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg und der Häufigkeit der Verabreichung. Beispielsweise werden bei einem Erwachsenen in der Humanmedizin bei der Behandlung 1000 bis 3000 mg/Tag, intravenös oder intramuskulär verabreicht, ausreichen.
Bei der Behandlung von Pseudomonasinfektionen können höhere Tagesdosen erforderlich sein.
Die neuen antibiotischen Verbindungen können in Kombination mit andern therapeutischen Wirkstoffen wie Antibiotika, beispielsweise Penicillinen oder andern Cephalosporinen, verabreicht werden.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.