CH663791A5 - Procedimento per la preparazione di acidi difosfonici. - Google Patents
Procedimento per la preparazione di acidi difosfonici. Download PDFInfo
- Publication number
- CH663791A5 CH663791A5 CH4239/85A CH423985A CH663791A5 CH 663791 A5 CH663791 A5 CH 663791A5 CH 4239/85 A CH4239/85 A CH 4239/85A CH 423985 A CH423985 A CH 423985A CH 663791 A5 CH663791 A5 CH 663791A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- acid
- group
- phosphorus
- preparation
- ppm
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 12
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-ZSJDYOACSA-N Sulfuric acid-d2 Chemical compound [2H]OS(=O)(=O)O[2H] QAOWNCQODCNURD-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000003926 complexometric titration Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 4
- 238000003918 potentiometric titration Methods 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N diphosphonic acid Chemical compound OP(=O)OP(O)=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001394 phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 232Th Chemical compound [232Th] ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- -1 6-amino-1-hydroxyhexyliden Chemical class 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052776 Thorium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000003507 refrigerant Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- VGBPIHVLVSGJGR-UHFFFAOYSA-N thorium(4+);tetranitrate Chemical compound [Th+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O VGBPIHVLVSGJGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda un procedimento per la preparazione di acidi difosfonici, in -ticolare degli acidi 4-am-mino- 1-idrossibutiliden-l, 1-difo? _ico (ABDP) e 6-ammino--l-idrossiesiliden-l,l-difosfonico (AHDP), composti utili in terapia umana nel trattamento ai osteopatie.
Sono noti diversi procedimenti per preparare acidi difosfonici: ad esempio, la domanda di brevetto tedesca pubblicata No. 2 130 794 descrive la preparazione dell'acido 3-ammino-l--idrossipropiliden-l,l-difosfonico facendo reagire acido ortofosforoso, un trialogenuro di fosforo e un acido carbossilico; tale metodo ha trovato applicazione per altri acidi difosfonici con catena alifatica di varia lunghezza (Kabacnick M.I. et al. - Izv. Akad. Nauk SSSR, serie chimica 2, 433-1978) ed è stato ulteriormente sviluppato da sperimentatori cecoslovacchi.
La domanda di brevetto tedesca pubblicata No. 3 016 289 descrive la preparazione degli acidi 6-ammino-l-idrossiesiliden--1,1-difosfonico e 4-ammino-l-idrossibutiliden-l,l-difosfonico, rilevando l'opportunità di effettuare un'idrolisi spinta del prodotto di reazione con acidi forti, non ossidanti, per ottenere un prodotto più puro.
Tutti i procedimenti noti fanno avvenire la reazione in presenza di solventi, in particolare di clorobenzene, che devono poi essere allontanati nel corso della lavorazione.
Le rese segnalate nei vari procedimenti oscillano tra il 45% e il 55%.
Il procedimento secondo la presente invenzione è caratterizzato dal fatto che si fanno reagire acidi carbossilici, acido ortofosforoso e un trialogenuro di fosforo in assenza di solventi ed in rapporti tali da mantenere la massa di reazione allo stato fluido e quindi agitabile, e che la idrolisi è effettuata con sola acqua, senza isolamento del prodotto intermedio.
L'acido difosfonico viene quindi isolato per aggiunta di alcol inferiore avente da 1 a 3 atomi di carbonio.
L'idrolisi viene effettuata alla temperatura di ebollizione per un tempo compreso tra 4 e 12 ore, preferibilmente di circa 6 ore. Come trialogenuro di fosforo si impiega preferibilmente tricloruro di fosforo.
Le rese variano dal 60 al 70% ed il prodotto ottenuto è particolarmente puro.
I vantaggi che derivano da tale procedimento sono molteplici: oltre ad un migliore rendimento della reazione, la assenza completa di solventi, specialmente di quelli alogenati, è particolarmente desiderabile per il previsto impiego farmaceutico di alcuni degli acidi difosfonici ottenibili con il procedimento dell'invenzione, in particolare di ABDP e AHDP. È infatti noto che anche tracce residue di solventi alogenati possono influenzare negativamente la sicurezza di impiego di principi attivi farmaceutici. L'assenza di solventi inoltre permette di lavorare quantitativi elevati in volumi ridotti, consentendo una maggior produttività, a livello industriale, a parità di volumi di reazione disponibili, con conseguente riduzione dei costi di produzione, questi ultimi ulteriormente migliorati anche dall'eliminazione nel processo di due fasi di lavorazione: quella della eliminazione del solvente e quella dell'isolamento del prodotto da idrolizzare.
I rapporti molari preferiti tra i reagenti sono di circa 1:1,25:2 rispettivamente per l'acidso carbossilico, l'acido fosforoso ed il trialogenuro di fosforo.
I seguenti esempi non limitativi illustrano ulteriormente il procedimento secondo l'invenzione.
Esempio 1
Acido 4-ammino-l-idrossibutiliden-l,l-difosfonico (ABDP)
In un pallone (da 2 litri) posto su bagnomaria termostatico con refrigerante a ricadere, agitatore, imbuto gocciolatore, si introduce dell'acido ortofosforoso (102,7 g; 1,25 moli), poi si allontana tutta l'aria con un flusso d'azoto che si manterrà per tutta la durata della reazione. Si fonde l'acido, portando il bagnomaria a 95°. Quando la fusione è completa si aggiunge agitando dell'acido 4-amminobutirrico (103,3 g; 1 mole) e si continua l'agitazione sino ad ottenere un fluido pastoso.
Mediante l'imbuto gocciolatore si aggiunge, goccia a goccia, del tricloruro di fosforo (176 mi; 2 moli) provocando l'ebollizione della massa e lo sviluppo di acido cloridrico gassoso che si abbatte con opportuna trappola. L'aggiunta è regolata ad una velocità tale da mantenere un regolare riflusso: essa richiede circa 60 minuti. Verso la fine della addizione la massa rigonfia indurendo lentamente. Si agita sino a quando è possibile, poi si scalda per altre 3 ore.
Senza raffreddare, ma allontanando il bagnomaria, si aggiunge dapprima lentamente, poi velocemente dell'acqua (300 mi). Si rimette in azione il riscaldamento e l'agitazione. Si aggiunge del carbone decolorante, si fa bollire per circa 5 minuti, poi si filtra a caldo su carta e si fa bollire il filtrato a riflusso per 6 ore.
Dopo aver lasciato raffreddare, si versa la soluzione a filo in metanolo agitato (1500 mi) provocando la separazione di un solido bianco che si raccoglie e si essicca (161 g; 64,6%). L'acido difosfonico così ottenuto si presenta sotto forma di polvere fine bianca avente le seguenti caratteristiche:
Analisi elementare: per C4H13NO7P2 (249,12)
Cale. % C 19,28 H 5,26 N 5,64 P 24,86
Trov. % C 19,41 H 5,40 N 5,50 P 24,53
Determinazione del contenuto di umidità
II campione esaminato secondo Karl-Fischer presenta un contenuto di umidità non significativo.
Titolazione potenziometrica
La curva di titolazione potenziometrica è ottenuta per addizione di NaOH 0,1 N ad una soluzione di 188 mg di campione disciolti in 75 mi di acqua. Il profilo di tale curva è caratterizzato da due flessi netti a pH 4,4 e 9,0 in corrispondenza di un'aggiunta di titolante di 7,5 e 15,2 mi rispettivamente. Dai valori riportati si calcola un peso equivalente di 250 per la prima neutralizzazione e di 248 per la seconda ed un peso equivalente medio di 249. Il peso molecolare di ABDP è 249,12.
Titolazione complessometrica
La titolazione complessometrica effettuata con Torio nitrato su 38,68 mg di composto mostra un punto di viraggio netto per un'aggiunta di 5,4 mi di titolante. Da tale valore è possibile ricavare per il composto in esame un peso equivalente di 125, in accordo con la presenza di due gruppi fosfonici per molecola.
Assorbimento infrarosso
Lo spettro IR registrato su pasticca di KBr presenta bande caratteristiche a:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
663 791
3600-2500 cm 1 banda complessa dovuta alla sovrapposizione sospesi in 75 ml di acqua è caratterizzata da due flessi netti a degli stretching dei gruppi OH acidi ed alcolici, dei gruppi NHf e CH alifatici
1650,1605, 1500 bande dovute alla deformazione del gruppo NH2 parzialmente salificato dai gruppi fosfo-nici
1160 stretching del legame P = O
1040 stretching del legame C-O
960, 930 stretching del legame P-O
600-400 bande di scheletro interessanti sostanzial mente la parte della molecola contenente atomi di fosforo.
Risonanza magnetica nucleare al protone fH-NMR)
Lo spettro 'H-NMR registrato in D2O/D2SO4 presenta due segnali slargati a 6 2,6 ppm (CH2-ß e CH2-Y al gruppo NH2) e 3,5 ppm (CH2-a al gruppo NH2) aventi intensità relativa 2:1.
Risonanza magnetica nucleare al carbonio (I3C-NMR)
Lo spettro "C-NMR registrato in D2O/D2SO4 presenta segnali a 5 20 ppm (CH2-ß al gruppo NH2), 28 ppm (CH2-Y al gruppo NH2), 39 ppm (CH2-01 al gruppo NH2) ed un tripletto centrato a 72 ppm (C-S al gruppo NH2, Jc-p 156 Hz).
Risonanza magnetica nucleare al fosforo (3IP-NMR)
Lo spettro 31P-NMR registrato in D2O/D2SO4 presenta un unico segnale a 9 ppm indicando che i due atomi di fosforo sono chimicamente e magneticamente equivalenti.
Esempio 2
Acido 6-ammino-l-idrossiesiliden-l, 1-difosfonico (AHDP)
Si procede in maniera identica all'esempio precedente, conservando gli stessi rapporti molecolari.
Le caratteristiche del prodotto, ottenuto con resa del 71%, sono le seguenti:
Analisi elementare: per C6H17NO7P2 (277,14)
Cale. % C 25,99 H 6,48 N 5,05 P 22,35 Trov. % C 26,07 H 6,26 N 5,07 P 22,75
Determinazione del contenuto di umidità
Il prodotto esaminato non mostra perdita apprezzabile in peso per essiccamento in pistola a 100°C/0,1 mm.
Titolazione potenziometrica
La curva di titolazione potenziometrica ottenuta per addizione di NaOH 0,1 N ad una soluzione di 200 mg di campione pH 4,75 e 9,05 in corrispondenza di un'aggiunta di titolante di 7,1 e 14,4 mi rispettivamente. Dai valori riportati si calcola un peso equivalente di 282 per la prima neutralizzazione e di 274 per la seconda ed un peso equivalente medio di 278 (peso molecolare AHDP = 277,153).
Titolazione complessometrica
La titolazione complessometrica effettuata con Torio nitra-10 to su 124,7 mg di campione mostra un punto di viraggio netto per un'aggiunta di 15,8 mi di titolante. Da tale valore è possibile ricavare per il composto in esame un peso equivalente di 137, pari alla metà del peso molecolare, in accordo con la presenza di due gruppi fosfonici per molecola.
15
Assorbimento infrarosso
Lo spettro IR registrato su pasticca di KBr mostra bande caratteristiche a:
20
3600-2000 cm'
-1
banda complessa dovuta alla sovrapposizione degli stretching dei gruppi OH acidi ed alcolici, dei gruppi NHf e C-H alifatici
1640, 1580, 1495 bande dovute alla deformazione del gruppo 25 NH2 parzialmente salificato dai gruppi fosfo nici
1200-900 bande dovute agli stretching dei gruppi P = O,
C-O e P-O
30 600-400 bande di scheletro interessanti sostanzial mente la parte della molecola contenente atomi di fosforo.
Risonanza magnetica nucleare al protone fH-NMR) 35 Lo spettro 'H-NMR in D2O/D2SO4 (1:1 yol/vol) presenta un segnale slargato tra 1,6 e 3,0 ppm di intensità relativa 4 (CH2-y, CH2-5, CH2-ß e CH2-s al gruppo NH2) ed un tripletto slargato centrato a 3,5 ppm (CH2-01 al gruppo NH2) di intensità relativa 1.
40
Risonanza magnetica nucleare al carbonio (]3C-NMR)
Lo spettro 13C-NMR in D2O/D2SO4 presenta segnali a 6 27 ppm (CH2-Y al gruppo NH2), 30 (CH2-Ô al gruppo NH2), 31 (CH2-ß al gruppo NH2), 35 (CH2-e al gruppo NH2), 41 (CH2-a 45 al gruppo NH2) ed un tripletto centrato a 67 ppm (C-Ç al gruppo NH2, Jc-p 160 Hz).
Risonanza magnetica nucleare al fosforo (31P-NMR)
Lo spettro 31P-NMR in D2O/D2SO4 presenta un unico se-50 gnale a 9,5 ppm, indicando che i due atomi di fosforo sono magneticamente e chimicamente equivalenti.
v
Claims (2)
1. Procedimento per la preparazione di acidi difosfonici da acido ortofosforoso, acidi carbossilici ed un trialogenuro di fosforo, caratterizzato dal fatto che si opera in assenza di solventi e che l'idrolisi viene effettuata direttamente con sola acqua sul greggio di reazione, alla temperatura di ebollizione per un tempo variabile da 4 a 12 ore.
2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che i rapporti molari di acido carbossili«), acido fosforoso e trialogenuro di fosforo sono di 1:1,25:2.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT23362/84A IT1196315B (it) | 1984-10-29 | 1984-10-29 | Procedimento per la preparazione di acidi difosfonici |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH663791A5 true CH663791A5 (it) | 1988-01-15 |
Family
ID=11206414
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH4239/85A CH663791A5 (it) | 1984-10-29 | 1985-10-01 | Procedimento per la preparazione di acidi difosfonici. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4705651A (it) |
| JP (1) | JPS61109794A (it) |
| AT (1) | AT391702B (it) |
| BE (1) | BE903519A (it) |
| CH (1) | CH663791A5 (it) |
| DE (1) | DE3535404A1 (it) |
| FR (1) | FR2572406B1 (it) |
| GB (1) | GB2166741B (it) |
| HK (1) | HK12891A (it) |
| IT (1) | IT1196315B (it) |
| LU (1) | LU86133A1 (it) |
| NL (1) | NL193945C (it) |
| SE (1) | SE464084B (it) |
Families Citing this family (52)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3700772A1 (de) * | 1987-01-13 | 1988-07-21 | Inst Khim Kinetiki I Gorenija | Verfahren zur herstellung von i-funktionellsubstituierten alkyliden-i,i-diphosphonsaeuren und deren gemischen |
| GB8825589D0 (en) * | 1988-11-02 | 1988-12-07 | Albright & Wilson | Purification |
| US4922007A (en) * | 1989-06-09 | 1990-05-01 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof |
| US5019651A (en) * | 1990-06-20 | 1991-05-28 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof |
| IT1246992B (it) * | 1991-01-08 | 1994-12-12 | Gentili Ist Spa | Procedimento per la preparazione di acidi difosfonici e loro sali |
| US5183815A (en) * | 1991-01-22 | 1993-02-02 | Merck & Co., Inc. | Bone acting agents |
| DE4223940A1 (de) * | 1992-07-21 | 1994-01-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue acyclische Amidingruppen-haltige Diphosphonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| JPH0736804U (ja) * | 1993-12-25 | 1995-07-11 | 松本 純子 | 指圧クッションシート |
| US5773429A (en) * | 1996-12-11 | 1998-06-30 | Fuisz Technologies Ltd. | Drug combination for treating calcium loss |
| CA2197267C (en) * | 1997-02-11 | 2000-02-08 | Yong Tao | Process for the production of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof |
| PL346347A1 (en) * | 1998-08-27 | 2002-02-11 | Teva Pharma | Novel hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof |
| US6331533B1 (en) | 1998-11-16 | 2001-12-18 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting dental resorptive lesions |
| EA003861B1 (ru) * | 1999-02-17 | 2003-10-30 | Тева Фармасьютикал Индастриес Лтд. | Новый способ получения алендроновой кислоты |
| US7205404B1 (en) * | 1999-03-05 | 2007-04-17 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Phosphorus-containing prodrugs |
| ES2153794B1 (es) | 1999-08-06 | 2001-10-16 | Medichem Sa | Procedimiento para la obtencion del acido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonico y de su sal monosodica trihidratada. |
| US6410520B2 (en) | 2000-02-01 | 2002-06-25 | The Procter & Gamble Company | Selective crystallization of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1, 1-bisphosphonic acid sodium as the hemipentahydrate or monohydrate |
| US6562974B2 (en) | 2000-02-01 | 2003-05-13 | The Procter & Gamble Company | Process for making geminal bisphosphonates |
| US7674480B2 (en) * | 2000-06-23 | 2010-03-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Rapidly expanding composition for gastric retention and controlled release of therapeutic agents, and dosage forms including the composition |
| US6476006B2 (en) | 2000-06-23 | 2002-11-05 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Composition and dosage form for delayed gastric release of alendronate and/or other bis-phosphonates |
| US6881420B2 (en) * | 2000-06-23 | 2005-04-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Compositions and dosage forms for gastric delivery of irinotecan and methods of treatment that use it to inhibit cancer cell proliferation |
| US6558702B2 (en) | 2001-04-13 | 2003-05-06 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of modifying the release profile of sustained release compositions |
| US20060269602A1 (en) * | 2001-04-13 | 2006-11-30 | Dasch James R | Method of modifying the release profile of sustained release compositions |
| TR200101250A2 (tr) * | 2001-05-10 | 2003-04-21 | E�S Eczaciba�I �Zg�N K�Myasal �R�Nler Sanay� A.�. | 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bifosfonik asit veya tuzlarının hazırlanmasına ilişkin proses |
| WO2003008425A1 (fr) | 2001-07-16 | 2003-01-30 | Universite Paris 13 | Nouveaux derives de bisphosphonates, leurs preparations et utilisations |
| CN100479823C (zh) * | 2001-12-21 | 2009-04-22 | 宝洁公司 | 双膦酸盐在制造药物套盒中的用途以及用于增加骨质的套盒 |
| ES2532393T3 (es) * | 2002-05-10 | 2015-03-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Acidos bisfosfónicos para tratamiento y prevención de osteoporosis |
| US7038083B2 (en) * | 2002-05-17 | 2006-05-02 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Process for making bisphosphonic acids using diluents other than halogenated hydrocarbons |
| US20040138180A1 (en) * | 2002-10-03 | 2004-07-15 | Barr Laboratories, Inc. | Bisphosphonate composition and process for the preparation thereof |
| NZ536273A (en) | 2002-12-20 | 2007-08-31 | Hoffmann La Roche | High dose ibandronate formulation |
| CN1325506C (zh) * | 2003-05-15 | 2007-07-11 | 中国科学院上海药物研究所 | 骨重吸收抑制剂阿伦膦酸及生理可接受的盐和它的制备 |
| DE602004024545D1 (de) | 2003-08-21 | 2010-01-21 | Sun Pharmaceuticals Ind Ltd | Indungen |
| US20050181043A1 (en) * | 2004-02-12 | 2005-08-18 | Indranil Nandi | Alendronate salt tablet compositions |
| US7361761B2 (en) * | 2004-09-28 | 2008-04-22 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | Process for the preparation of bisphosphonic acid |
| EP1832293A4 (en) * | 2004-12-10 | 2009-01-07 | Tmrc Co Ltd | MEANS FOR THE TREATMENT OF CANCER METASTAS AND CANNESMAS TREATMENT |
| CN1304401C (zh) * | 2004-12-28 | 2007-03-14 | 浙江工业大学 | 一种阿伦膦酸的制备方法 |
| EP2842559A3 (en) | 2005-04-08 | 2015-03-18 | Chimerix, Inc. | Compounds, compositions and methods for the treatment of viral infections and other medical disorders |
| EP1868628B1 (en) | 2005-04-08 | 2014-06-11 | Chimerix, Inc. | Compounds, compositions and methods for the treatment of poxvirus infections |
| US8003820B2 (en) * | 2005-10-20 | 2011-08-23 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparing bisphosphonic acids |
| PT1803727E (pt) * | 2005-12-27 | 2009-06-15 | Ipca Lab Ltd | Processo melhorado para o fabrico de ácido 4-amino-hidroxibutilideno-1,1 bisfosfónico e seus sais |
| WO2007083240A2 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-26 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for the preparation of bisphosphonic acids |
| CN105055432A (zh) * | 2008-01-25 | 2015-11-18 | 奇默里克斯公司 | 治疗病毒感染的方法 |
| US7964584B2 (en) * | 2008-08-01 | 2011-06-21 | Dong Wha Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of treating or preventing osteoporosis comprising administering to a patient in need thereof an effective amount of pharmaceutical composition comprising benzamidine derivatives or their salts, and alendronic acid or its salt |
| TR200900880A2 (tr) | 2009-02-05 | 2010-08-23 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tek bir dozaj formunda kombine edilen farmasötik bileşimler. |
| WO2011011519A1 (en) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Chimerix, Inc. | Compounds, compositions and methods for treating ocular conditions |
| WO2011017253A1 (en) | 2009-08-03 | 2011-02-10 | Chimerix, Inc. | Composition and methods of treating viral infections and viral induced tumors |
| EP3216789A1 (en) | 2010-02-12 | 2017-09-13 | Chimerix, Inc. | Methods of treating viral infection |
| EP2563367A4 (en) | 2010-04-26 | 2013-12-04 | Chimerix Inc | METHODS OF TREATING RETROVIRAL INFECTIONS AND ASSOCIATED DOSAGE REGIMES |
| WO2012093974A1 (en) | 2011-01-06 | 2012-07-12 | Mahmut Bilgic | Improved bisphosphonate formulations |
| TR201100153A2 (tr) | 2011-01-06 | 2012-07-23 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Efervesan bifosfonat formülasyonları. |
| WO2015123352A1 (en) | 2014-02-13 | 2015-08-20 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and their uses |
| CN106687118A (zh) | 2014-07-02 | 2017-05-17 | 配体药物公司 | 前药化合物及其用途 |
| CN111788196A (zh) | 2018-01-09 | 2020-10-16 | 配体药物公司 | 缩醛化合物及其治疗用途 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4060546A (en) * | 1961-07-03 | 1977-11-29 | Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien | Process for the manufacture of acylation products of phosphorous acid |
| US3366677A (en) * | 1965-05-13 | 1968-01-30 | Procter & Gamble | Low temperature preparation of ethane-1-hydroxy-1, 1-diphosphonic acid |
| DE2130794C3 (de) * | 1971-06-22 | 1974-07-11 | Joh. A. Benckiser Gmbh, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Herstellung von l-Hydroxy-S-amino-propan-ljl-diphosphonsäure |
| DE2534391C2 (de) * | 1975-08-01 | 1983-01-13 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | 1-Hydroxy-3-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren |
| DE2702631A1 (de) * | 1977-01-22 | 1978-07-27 | Henkel Kgaa | Verfahren zur herstellung von 1-hydroxy-3-amino-propan-1,1-diphosphonsaeuren |
| DE2745083C2 (de) * | 1977-10-07 | 1985-05-02 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Hydroxydiphosphonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE2846835A1 (de) * | 1978-10-27 | 1980-05-08 | Benckiser Knapsack Gmbh | Verfahren zur herstellung von carboxylalkan-aminoalkan-diphosphonsaeuren und -aminoarylalkan-diphosphonsaeuren |
| SU783300A1 (ru) * | 1978-12-05 | 1980-11-30 | Предприятие П/Я А-7346 | Способ получени оксиэтилидендифосфоновой кислоты |
| DE3016289A1 (de) * | 1980-04-28 | 1981-10-29 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren |
| GB2082585A (en) * | 1980-08-27 | 1982-03-10 | Vysoka Skola Chem Tech | 6-amino-1-hydroxyhexylidene diphosphonic acid, salts thereof and a method of producing the acid and salts. |
| US4304734A (en) * | 1980-10-16 | 1981-12-08 | Vysoka Skola Chemicko-Technologicka | 6-Amino-1-hydroxyhexylidene diphosphonic acid, salts and a process for production thereof |
| DE3151038A1 (de) * | 1981-12-23 | 1983-07-28 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur herstellung von 3-amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsaeure |
-
1984
- 1984-10-29 IT IT23362/84A patent/IT1196315B/it active
-
1985
- 1985-10-01 CH CH4239/85A patent/CH663791A5/it not_active IP Right Cessation
- 1985-10-03 DE DE19853535404 patent/DE3535404A1/de active Granted
- 1985-10-03 GB GB08524428A patent/GB2166741B/en not_active Expired
- 1985-10-09 SE SE8504687A patent/SE464084B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-10-10 AT AT0292885A patent/AT391702B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-11 FR FR858515062A patent/FR2572406B1/fr not_active Expired
- 1985-10-11 US US06/786,815 patent/US4705651A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-17 JP JP60232271A patent/JPS61109794A/ja active Granted
- 1985-10-23 LU LU86133A patent/LU86133A1/fr unknown
- 1985-10-25 BE BE2/60826A patent/BE903519A/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-10-29 NL NL8502949A patent/NL193945C/nl not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-02-28 HK HK128/91A patent/HK12891A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA292885A (de) | 1990-05-15 |
| US4705651A (en) | 1987-11-10 |
| IT8423362A1 (it) | 1986-04-29 |
| FR2572406B1 (fr) | 1989-04-07 |
| IT1196315B (it) | 1988-11-16 |
| NL193945B (nl) | 2000-11-01 |
| HK12891A (en) | 1991-03-08 |
| AT391702B (de) | 1990-11-26 |
| JPH0569110B2 (it) | 1993-09-30 |
| GB8524428D0 (en) | 1985-11-06 |
| BE903519A (nl) | 1986-02-17 |
| IT8423362A0 (it) | 1984-10-29 |
| FR2572406A1 (fr) | 1986-05-02 |
| SE464084B (sv) | 1991-03-04 |
| GB2166741B (en) | 1988-07-20 |
| DE3535404C2 (it) | 1989-04-20 |
| DE3535404A1 (de) | 1986-04-30 |
| NL193945C (nl) | 2001-03-02 |
| GB2166741A (en) | 1986-05-14 |
| SE8504687L (sv) | 1986-04-30 |
| LU86133A1 (fr) | 1986-03-24 |
| JPS61109794A (ja) | 1986-05-28 |
| SE8504687D0 (sv) | 1985-10-09 |
| NL8502949A (nl) | 1986-05-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH663791A5 (it) | Procedimento per la preparazione di acidi difosfonici. | |
| US3502750A (en) | Process for the preparation of dialkyl phosphorochloridothioates | |
| US3036087A (en) | Process for the preparation of phosphocreatine and/or phosphocreatinine | |
| Freeman et al. | Influence of ortho methyl and isopropyl substituents on the reactivity of N-t-butyl P-arylphosphonamidic chlorides with isopropylamine and t-butylamine: steric acceleration of metaphosphonimidate formation by an elimination addition mechanism; contrasting behaviour of N, N-dimethyl P-arylphosphonamidic chlorides | |
| US3642960A (en) | Method of producing thiono- or dithio-phosphonic acid esters | |
| Lewis et al. | An improved synthesis of diammonium acetyl phosphate | |
| US4154759A (en) | Preparation of N-(phosphonoacetyl)-L-aspartic acid | |
| US4252740A (en) | Oxidation of phenyl phosphonous dihalide | |
| Aksnes et al. | Investigation of the reaction between dialkylphosphine oxides and carbontetrachloride | |
| Cann et al. | Rearrangements of a cation of the neopentyl-type containing a diphenyl-phosphinyl substituent | |
| US4473509A (en) | Process for making phosphonic anhydrides | |
| SU633485A3 (ru) | Способ получени фосфорсодержащих сложных эфиров | |
| US4149014A (en) | Process for the preparation of bis-(β-carboxyethyl)alkyl phosphine oxides from tris-cyanoethyl phosphine | |
| SU1337390A1 (ru) | Способ получени S-(1-диэтоксифосфорил-2-бутен-2-ил)овых эфиров дитиобензойной кислоты | |
| US4283344A (en) | Process for producing 1,1,3,3-tetrafluoro-1,3-dihydro-isobenzofuran | |
| US4150242A (en) | Process for the preparation of bis-(β-carboxyethyl) alkyl phosphine oxides from bis-(β-cyanoethyl) alkyl phosphine | |
| Harger et al. | N-chloro-and NN-dichloro-derivatives of some phosphinic amides preparation and reactions with anthracene, anisole, and triphenylarsine | |
| SU684038A1 (ru) | Способ получени нитрилотриметилфосфоновой кислоты | |
| GB1561878A (en) | Preparation of n,n-diphosphonic acid | |
| SU887571A1 (ru) | Способ получени высших оксиалкандифосфоновых кислот | |
| KR790001639B1 (ko) | 신규 항미(抗黴)성 물질의 제조법 | |
| GB2082585A (en) | 6-amino-1-hydroxyhexylidene diphosphonic acid, salts thereof and a method of producing the acid and salts. | |
| Wieczorkowski et al. | Synthesis of N-Phosphorylated Dimethylsulfoximides | |
| RU1828862C (ru) | Способ получени цианалкиловых эфиров фосфорной кислоты | |
| SU720003A1 (ru) | Способ получени фосфациклобетаинов |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |