CH660486A5 - METHOD FOR PRODUCING 5- (E) - (2-BROMVINYL) -2'-DESOXYURIDINE. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-(E)-(2- Bromvinyl)-2'- desoxyuridin der allgemeinen Formel VI, The invention relates to a process for the preparation of 5- (E) - (2-bromovinyl) -2'- deoxyuridine of the general formula VI,
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660 486 660 486
0 0
H. H.
U ^C=C U ^ C = C
HN j/' HN y / '
B r B r
RO 4- J3 RO 4- J3
VI VI
35 35
40 40
in der R Wasserstoff bedeutet. Verbindungen, in denen R eine Alkanoylgruppe mit 1-8 C-Atomen, eine nichtsubstituier-te oder in p-Stellung mit einer Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen oder mit einem Halogenatom substituierte Benzoylgruppe bedeutet, sind Zwischenprodukte dieses Verfahrens. in which R means hydrogen. Compounds in which R represents an alkanoyl group with 1-8 C atoms, an unsubstituted or in the p-position with an alkyl group with 1-4 C atoms or with a halogen atom substituted benzoyl group are intermediates of this process.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind in der pharmazeutischen Industrie anwendbar. The compounds obtainable according to the invention can be used in the pharmaceutical industry.
In der Literatur sind Verfahren zur Herstellung von 5-(E)-(2-Bromvinyl)- 2'-desoxyuridin (VI, R = H) bekannt. Diese Verbindung ist bis heute das beste antivirale Mittel, ein nicht toxisches Chemotherapeutikum mit höchster Wirksamkeit und bester Selektivität in vitro und in vivo gegen Herpes Simplex I Virus und Varicella Zoster (E. DeClercq et al., Proc. Nati. Acad. Sei. USA 76, 2947 [1979]; P.C. Mänd-gal et al., Graefes Arch. Ophthalmol. 216, 261 ]1981]; E. DeClercq et al., British Med. J. 281,1178 [1980]). Methods for the preparation of 5- (E) - (2-bromovinyl) - 2'-deoxyuridine (VI, R = H) are known in the literature. To date, this compound is the best antiviral, a non-toxic chemotherapeutic agent with the highest efficacy and the best selectivity in vitro and in vivo against herpes simplex I virus and varicella zoster (E. DeClercq et al., Proc. Nati. Acad. Sei. USA 76, 2947 [1979]; PC Mänd-gal et al., Graefes Arch. Ophthalmol. 216, 261] 1981]; E. DeClercq et al., British Med. J. 281,1178 [1980]).
Das eine Verfahren ist eine Kondensation: 5-(E)-(2-Bromvinyl)-uracil wird als Bis-O- trimethylsilyl-derivat mit 1 -Chlor-2-desoxy- 3', 5'-di-0-p-toluyl- a-D-ery thro-pentafura-nose kondensiert (A.S. Jones, R.T. Walker, P.J. Barr and E. DeClercq, DOS 2 915 254). Nachteile dieser Methode sind die komplizierte Synthese des Ausgangsstoffes 5-Bromvinyl-uracil und die niedrige Ausbeute. Das Produkt VI ist nicht einheitlich, es enthält ein Gemisch von a,ß-Anomeren, von denen nur die ß-Form praktische Bedeutung hat. 5-Bromvi-nyl-uracil wurde aus 5-Acetyl-uracil über 5-Vinyl-uracil hergestellt. Auf 5-Acetyl-uracil berechnet, beträgt die Ausbeute an der Verbindung VI, R = H weniger als 10%, darauf ist noch die chromatographische Trennung des a- und ß-Ano-meren notwendig (A.S. Jones, G. Verhelst und R.T. Walker, 45 Tetrahedron Letters 45, 4415 [1976]). Zur Zeit wird 5-(E)-(2-Bromvinyl)-uracil aus 5-Formyl-uracil über 5-(E)-(2- Carb-oxyvinyl)-uracil mit einer höheren Ausbeute hergestellt. Die Kondensation durch die obenstehende Methode führt allerdings auch zu einer Anomerisierung (a/ß = 1:3), obwohl das 50 bei der Kondensation verwendete, geschützte und aktivierte Zuckerderivat in 1-a-Position Chlor enthält (P.J. Barr, A.S. Jones, G. Verhelst und R.T. Walker, J. Chem. Soc. Perkin I. 1665 [1981]). One is a condensation: 5- (E) - (2-bromovinyl) uracil is used as a bis-O-trimethylsilyl derivative with 1-chloro-2-deoxy-3 ', 5'-di-0-p- toluyl-aD-ery thro-pentafura-nose condensed (AS Jones, RT Walker, PJ Barr and E. DeClercq, DOS 2 915 254). Disadvantages of this method are the complicated synthesis of the starting material 5-bromovinyl-uracil and the low yield. The product VI is not uniform, it contains a mixture of α, β-anomers, of which only the β-form is of practical importance. 5-bromovinyl-uracil was prepared from 5-acetyl-uracil over 5-vinyl-uracil. Calculated on 5-acetyl-uracil, the yield of the compound VI, R = H is less than 10%, then the chromatographic separation of the a- and ß-anomer is necessary (AS Jones, G. Verhelst and RT Walker , 45 Tetrahedron Letters 45, 4415 [1976]). At present, 5- (E) - (2-bromovinyl) uracil is produced from 5-formyluracil via 5- (E) - (2-carboxy vinyl) uracil with a higher yield. However, the condensation by the above method also leads to anomerization (a / β = 1: 3), even though the 50 protected and activated sugar derivative used in the condensation in the 1-a position contains chlorine (PJ Barr, AS Jones, G Verhelst and RT Walker, J. Chem. Soc. Perkin I. 1665 [1981]).
Die «Bergström-Methode» [D.E. Bergström und M.K. Ogawa, JAC 100, 8106 (1978)] und deren modifizierte Version [A.S. Jones, G. Verhelst und R.T. Walker, Tetrahedron Letters, 45, 4415 (1979)] ist vorteilhafter als die Kondensation. Aus 2'-Desoxyuridin wird C-5-Merkuri- 2'-desoxyuridin hergestellt, das mit Li2PdCl4 und Äthylacrylat zu 5-(E)-(Carbäthoxyvinyl)-2'-desoxyuridin führt, woraus durch Hydrolyse die Verbindung VI (R = H) erhalten wird. Es bildet sich kein Anomerengemisch, da als Ausgangsprodukt ß-2'-Desoxyuridin verwendet wird. Der Nachteil dieser Methode besteht darin, dass das Li2PdCl4 und das 2'-Desoxyuridin sehr teuer sind und das Endprodukt durch Säulenchromatographie gereinigt werden muss, so dass die betriebsmässige Produktion sehr kostspielig und umständlich wird. The “Bergström Method” [D.E. Bergström and M.K. Ogawa, JAC 100, 8106 (1978)] and its modified version [A.S. Jones, G. Verhelst and R.T. Walker, Tetrahedron Letters, 45, 4415 (1979)] is more advantageous than condensation. C-5-Mercury-2'-deoxyuridine is prepared from 2'-deoxyuridine, which leads to 5- (E) - (carbäthoxyvinyl) -2'-deoxyuridine with Li2PdCl4 and ethyl acrylate, from which the compound VI (R = H ) is obtained. No mixture of anomers is formed since ß-2'-deoxyuridine is used as the starting product. The disadvantage of this method is that the Li2PdCl4 and 2'-deoxyuridine are very expensive and the end product has to be purified by column chromatography, so that the operational production is very expensive and cumbersome.
5-(E)-(2-Bromvinyl)-2'-desoxyuridin (VI, R = H) wurde auch durch Bromierung aus 5-Äthyl-2'- desoxyuridin hergestellt (D. Bärwolff und P. Langen, Nucleic Acids, Res. Spec. Pubi. J., 29 (1975) ). Dabei wurde das ß-Anomere von 5-; Äthyl-2'- desoxyuridin in 3',5'-Di-0-acetyl- 5-äthyl-2'-desoxy-uridin überführt, dann mit elementarem Brom bromiert und anschliessend mit einer tertiären Base dehydrohalogeniert. Nach Entacetylierung entsteht schliesslich das Endprodukt VI (R = H). Der Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, > dass das als Ausgangsprodukt verwendete ß-Anomere von 5-Äthyl-2'- desoxyuridin erst durch Trennung des bei der Herstellung von 5-Äthyl-2'- desoxyuridin entstehenden a,ß-Anomerengemisch gewonnen werden muss. Ausserdem kann sich bei dieser Methode während der Bromierung auch eine Ano-i merisierung abspielen, wobei aus der reinen ß-Diacylverbin-dung (IV) ein Gemisch der a- und ß-Bromprodukte (VI) im Verhältnis von 1:1 entsteht. 5- (E) - (2-Bromovinyl) -2'-deoxyuridine (VI, R = H) was also prepared by bromination from 5-ethyl-2'-deoxyuridine (D. Bärwolff and P. Langen, Nucleic Acids, Res Spec. Pubi. J., 29 (1975)). The β-anomer of 5-; Ethyl-2'-deoxyuridine converted to 3 ', 5'-di-0-acetyl-5-ethyl-2'-deoxy-uridine, then brominated with elemental bromine and then dehydrohalogenated with a tertiary base. After deacetylation, the end product VI (R = H) is finally produced. The disadvantage of this process is that> the β-anomer of 5-ethyl-2'-deoxyuridine used as the starting product only has to be obtained by separating the a, β-anomer mixture formed in the preparation of 5-ethyl-2'-deoxyuridine . In addition, an anomerization can also take place in this method during the bromination, the pure β-diacyl compound (IV) resulting in a mixture of the α- and β-bromine products (VI) in a ratio of 1: 1.
Das Ziel der Erfindung besteht darin, eine neue Herstellungsmethode für die Verbindungen VI unter Verwendung j eines anderen Ausgangsprodukts auszuarbeiten. The aim of the invention is to develop a new method for the preparation of compounds VI using another starting material.
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass Verbindungen der allgemeinen Formel IV, The invention is based on the knowledge that compounds of the general formula IV,
,ch2-ch3 , ch2-ch3
(IV), (IV),
OR' OR '
worin R' eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen, eine nicht substituierte oder eine in p-Stellung mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder mit einem Halogenatom substituierte Benzoylgruppe bedeutet, ein ökonomisch günstiges Ausgangsprodukt darstellt. wherein R 'is an alkanoyl group with 1 to 8 carbon atoms, an unsubstituted or a benzoyl group substituted in p-position with an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms or with a halogen atom, represents an economically favorable starting product.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 5-(E)-(2- Bromvinyl)- 2'-desoxyuridin der Formel VI ist dadurch gekennzeichnet, dass 3',5'-Di-0- acyl-5-äthyl-2'-desoxyuridin der allgemeinen Formel IV mit elementarem Brom zur Reaktion gebracht wird und anschliessend das erhaltene Dibromderivat der allgemeinen Formel V The process according to the invention for the preparation of 5- (E) - (2-bromovinyl) - 2'-deoxyuridine of the formula VI is characterized in that 3 ', 5'-di-0-acyl-5-ethyl-2'-deoxyuridine of the general formula IV is reacted with elemental bromine and then the dibromo derivative of the general formula V obtained
CH-CH- CH-CH-
Br Br Br Br
(V), (V),
in der R' die obige Bedeutung hat, gegebenenfalls nach seiner Isolierung dehydrohalogeniert und danach entacyliert wird. in which R 'has the above meaning, optionally dehydrohalogenated after its isolation and then deacylated.
Eine vorteilhafte Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, dass 1 M a,ß-Anomerengemisch von 3',5'-Di-0-i acyl-5-äthyl-2'- desoxyuridin der allgemeinen Formel IV, vorzugsweise das 3',5'-p-Chlorbenzoyl-Derivat, in halogenier-ten Kohlenwasserstoffen, vorzugsweise in Dichlormethan, Chloroform, Dichloräthan, Tetrachlormethan oder ihren An advantageous embodiment of the method consists in that 1 M a, β-anomer mixture of 3 ', 5'-di-0-i-acyl-5-ethyl-2'-deoxyuridine of the general formula IV, preferably 3', 5 ' p-chlorobenzoyl derivative, in halogenated hydrocarbons, preferably in dichloromethane, chloroform, dichloroethane, carbon tetrachloride or their
660 486 660 486
4 4th
Gemischen gelöst und unter Lichteinwirkung mit 2-3 M Brom versetzt wird. Anschliessend wird die erhaltene Di-bromverbindung der allgemeinen Formel V entweder direkt in der Reaktionslösung oder nach ihrer Isolierung und erneuter Lösung in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, vorzugsweise in Dichloräthan mit überschüssiger tertiärer Base, beispielsweise mit Triäthylamin, dehydrohalogeniert, und schliesslich gegebenenfalls der Acylrest mit einem niederen Alkanol und Alkalimetallalkoholat entfernt. Mixtures dissolved and mixed with 2-3 M bromine under the influence of light. The resulting di-bromo compound of the general formula V is then dehydrohalogenated either directly in the reaction solution or after its isolation and redissolution in a halogenated hydrocarbon, preferably in dichloroethane with an excess of tertiary base, for example with triethylamine, and finally optionally the acyl radical with a lower one Removed alkanol and alkali metal alcoholate.
Die Verbindung der allgemeinen Formel VI kann in pharmazeutischen Präparaten verwendet werden. Die Verbindung VI (R = H) wird in reiner Form oder zusammen mit anderen Wirkstoffen und/oder mit Bindemitteln, Lösungsmitteln, Verdünnungsmitteln, Geschmaksmitteln und/ oder anderen Hilfsstoffen gemischt, eingesetzt. Die Verbindung wird dazu auf an sich bekannte Weise in Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Pulver und Pasten übergeführt. Der pharmazeutische Einsatz der Verbindung verläuft praktisch ohne Nebenwirkungen. The compound of general formula VI can be used in pharmaceutical preparations. The compound VI (R = H) is used in pure form or together with other active ingredients and / or with binders, solvents, diluents, flavoring agents and / or other auxiliaries. For this purpose, the compound is converted into solutions, emulsions, suspensions, powders and pastes in a manner known per se. The pharmaceutical use of the compound is practically without side effects.
Neu sind die Verbindungen der Formel VI', worin R Methylcarbonyl- oder p-Chlorbenzoyl-Gruppe bedeuten. The compounds of the formula VI 'in which R is methylcarbonyl or p-chlorobenzoyl are new.
Die di-O-acylgeschützten Ausgangsverbindungen IV lassen sich gut bromieren, und die Synthese ist kürzer, ausserdem ist die Entacylierung und die Wiederacylierung der Äthylverbindung unnötig. Ein grosser Vorteil des erfin-dungsgemässen Verfahrens besteht ferner darin, dass ein a,ß-Anomerengemisch zur Bromierung benutzt werden kann. Deshalb wird mit dieser Methode die Ausbeute wesentlich erhöht. Unter den Bedingungen der Dehydrobromierung wird nämlich der grösste Teil der ß-Form der Verbindung VI zusammen mit Triäthylaminhydrobromid abgeschieden, und neben dem a-Anomeren bleibt nur ein ganz geringer Teil des ß-Anomeren in Lösung. Ausgehend von Verbindung IV (reine ß-Form) ist die Ausbeute an Verbindung VI 22,5%, von einem a,ß-Gemisch ausgehend wird dagegen eine Ausbeute von 35,7% (auf die Zuckerverbindung III berechnet) erhalten. The di-O-acyl-protected starting compounds IV can be brominated well, the synthesis is shorter, and the deacylation and re-acylation of the ethyl compound are unnecessary. A major advantage of the process according to the invention is also that an a, β-anomer mixture can be used for the bromination. Therefore, the yield is increased significantly with this method. Under the conditions of dehydrobromination, most of the β-form of compound VI is deposited together with triethylamine hydrobromide, and only a very small part of the β-anomer remains in solution in addition to the α-anomer. Starting from compound IV (pure β form), the yield of compound VI is 22.5%, but starting from an α, β mixture, a yield of 35.7% (calculated on the sugar compound III) is obtained.
Die Erfindung wird nachstehend an Ausführungsbeispie-len ohne Begrenzung des Patentschutzbereiches näher erläutert. The invention is explained in more detail below using exemplary embodiments without limiting the scope of patent protection.
Beispiel 1 example 1
1.1. Herstellung vom Ausgangsmaterial p-Chlorbenzoyl-5-äthyl- 2'-desoxyuridin (ß-Anomere und a,ß-Anomere) 1.1. Preparation of the starting material p-chlorobenzoyl-5-ethyl-2'-deoxyuridine (ß-anomers and a, ß-anomers)
a) 2,4-Bis-0-trimethylsilyl-5-äthyl-pyrimidin a) 2,4-bis-0-trimethylsilyl-5-ethyl-pyrimidine
OSi (CH3)3 Nj^CH2-CH3 OSi (CH3) 3 Nj ^ CH2-CH3
V V
Lösung wird bei normalem Druck das überschüssige HMDS abdestilliert und der Rückstand im Vakuum rektifiziert. Siedepunkt =134 C/l733 Pa. Solution, the excess HMDS is distilled off under normal pressure and the residue is rectified in vacuo. Boiling point = 134 C / 1733 Pa.
Ausbeute: 197,4 g (97%). 5 b) 2'-Desoxy-3',5'-di-0-p-chlorbenzoyl-a,ß- D-ribofura-nosyl-chlorid (III) Yield: 197.4 g (97%). 5 b) 2'-deoxy-3 ', 5'-di-0-p-chlorobenzoyl-a, β-D-ribofura-nosyl chloride (III)
(CH3)3SiO (CH3) 3SiO
CN CN
II II
100 g (0,71 Mol) im Vakuum bei 150 C getrocknetes 5-Äthyluracil (I) 100 g (0.71 mol) of 5-ethyl uracil (I) dried in vacuo at 150 ° C.
CH->— C.H- CH -> - C.H-
I I.
0 0
HN HN
O^N H O ^ N H
wird mit 200 ml (1,25 M) 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (HMDS) innerhalb von 24 Stunden unter Rückfluss und absoluten Bedingungen versetzt. Aus der entstehenden klaren 200 ml (1.25 M) 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane (HMDS) are added within 24 hours under reflux and under absolute conditions. From the emerging clear
III III
15 15
10 g 2 -Desoxy-D-ribose wird in 190 ml wasserfreiem Methanol gelöst, und anschliessend werden 10 ml l%iges chlorwasserstoffhaltiges wasserfreies Methanol und nach 20 Minuten 5 g frischerzeugtes Ag2C03 zugegeben. Das Ge-20 misch wird durch Filtrierpapier filtriert und die Lösung bei 40 C einrotiert. Die Eindampfung wird mit 5 ml absolutem Pyridin wiederholt. Der Rückstand (Sirup) wird in 58 ml absolutem Pyridin gelöst, und unter Eiskühlung wird 22,5 ml p-Chlorbenzoylchlorid so zugesetzt, dass die Temperatur 25 zwischen 20° und 40 C bleibt. Der Kolben wird mit einem CaCl2-Rohr geschlossen und bei Raumtemperatur 16 Stunden stehen gelassen. Nach Zugabe von 50 ml Wasser wird die Lösung zweimal mit 75 ml Dichlormethan im Scheidetrichter extrahiert, der Extrakt wird zweimal mit 10 ml 3o 10%iger KHC03-Wasserlösung gewaschen und über Na2SC>4 getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels nimmt man den Rückstand in 75 ml wasserfreiem Äther auf und kühlt die Lösung auf 0 C ab. Nach der Zugabe von 100 ml salzsäuregesättigtem wasserfreiem Eisessig wird trok-35 kenes Salzsäuregas so lange eingeführt, wie die Abscheidung des weissen Produktes dauert. Das Produkt wird rasch abfiltriert, mit eiskaltem Äther gewaschen und im Vakuumexsic-cator über P205 und KOH getrocknet. Das Produkt wird ohne Umkristallisierung aufgearbeitet. 10 g of 2-deoxy-D-ribose is dissolved in 190 ml of anhydrous methanol, and then 10 ml of 1% hydrogen chloride-containing anhydrous methanol and, after 20 minutes, 5 g of freshly produced Ag2C03 are added. The Ge-20 mixture is filtered through filter paper and the solution is spun in at 40.degree. The evaporation is repeated with 5 ml of absolute pyridine. The residue (syrup) is dissolved in 58 ml of absolute pyridine, and 22.5 ml of p-chlorobenzoyl chloride is added with ice cooling in such a way that the temperature remains between 20 ° and 40 ° C. The flask is closed with a CaCl2 tube and left to stand at room temperature for 16 hours. After adding 50 ml of water, the solution is extracted twice with 75 ml of dichloromethane in a separating funnel, the extract is washed twice with 10 ml of 3o 10% KHC03 water solution and dried over Na2SC> 4. After evaporation of the solvent, the residue is taken up in 75 ml of anhydrous ether and the solution is cooled to 0.degree. After adding 100 ml of hydrochloric acid saturated with hydrochloric acid, dry-35% hydrochloric acid gas is introduced as long as the separation of the white product takes. The product is quickly filtered off, washed with ice-cold ether and dried in a vacuum desiccator over P205 and KOH. The product is worked up without recrystallization.
4o Schmelzpunkt: 118 C. 4o melting point: 118 C.
Ausbeute: 24 g (75%). Yield: 24 g (75%).
Das Produkt enthält eine a,ß-Anomerenmischung 1:1, durch Dünnschichtchromatographie kontrolliert (Silicagel HF 254 (Merck AG Typ 60); Laufmittelsysteme: Chloro-45 form-Äther 7:3). The product contains an a, β-anomer mixture 1: 1, controlled by thin layer chromatography (silica gel HF 254 (Merck AG type 60); eluent systems: chloro-45 form ether 7: 3).
c)3',5'-Di-0-p-chlor-benzoyl-5-äthyl-2'-desoxyuridin(IV) 88,5 g (0,31 M) 2,4-Bis-O-trimethyl-silyl- 5-äthyl-pyrimi-din (II) wird in 3900 ml absolutem Acetonitril gelöst und unter rascher Zugabe von 300 g Molekularsieb (Merck 4 Â) mit 50104,6 g (0,243 M) 2'-Desoxy- 3',5'-di- O-p-chlorbenzoyl- a,ß-D-ribofuranosylchlorid (III) und 41,8 g trockenem HgBr2 versetzt. Unter Rühren wird die Lösung nach ein paar Minuten klar, und es beginnt eine kristallinische Abspaltung. Das Gemisch wird 5 Stunden langsam gerührt, dann über Nacht 55 bei Raumtemperatur stehen gelassen. Beim Stehen scheidet sich das reine ß-Anomere des 3',5'-Di-0- p-chlorbenzoyl-4-O-trimethylsilyl-5-äthyl- 2'-desoxyuridins ab. c) 3 ', 5'-Di-0-p-chloro-benzoyl-5-ethyl-2'-deoxyuridine (IV) 88.5 g (0.31 M) 2,4-bis-O-trimethylsilyl - 5-ethyl-pyrimidine (II) is dissolved in 3900 ml of absolute acetonitrile and with rapid addition of 300 g of molecular sieve (Merck 4 Â) with 50104.6 g (0.243 M) of 2'-deoxy-3 ', 5' -di-op-chlorobenzoyl-a, β-D-ribofuranosyl chloride (III) and 41.8 g of dry HgBr2 were added. After stirring for a few minutes, the solution becomes clear and crystalline cleavage begins. The mixture is slowly stirred for 5 hours, then left overnight at room temperature. The pure β-anomer of 3 ', 5'-di-0- p-chlorobenzoyl-4-O-trimethylsilyl-5-ethyl-2'-deoxyuridine separates on standing.
c/l) Isolierung der reinen ß-Verbindung (IV) Der Niederschlag wird filtriert (das Filtrat enthält a,ß-60 Gemisch) und dreimal mit 150 ml Chloroform gewaschen; am Filter bleibt als Rückstand das Molekularsieb zurück. Die vereinigte Chloroformlösung wird mit 50 ml 30%iger KJ-Lösung im Scheidetrichter ausgeschüttelt. Die Chloroformphase wird über MgS04 getrocknet, filtriert und im Va-65 kuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 41 96%igem Äthanol 2 Stunden gekocht. Nach dem Abkühlen scheidet sich bei Raumtemperatur das reine ß-IV ab, aus Äthanol umkristallisiert. c / l) Isolation of the pure β-compound (IV) The precipitate is filtered (the filtrate contains a, β-60 mixture) and washed three times with 150 ml of chloroform; the molecular sieve remains on the filter as residue. The combined chloroform solution is shaken with 50 ml of 30% KJ solution in a separating funnel. The chloroform phase is dried over MgSO4, filtered and evaporated in vacuo. The residue is boiled with 41 96% ethanol for 2 hours. After cooling, the pure β-IV separates out at room temperature and recrystallized from ethanol.
5 5
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Schmelzpunkt: 196-7 °C. Melting point: 196-7 ° C.
Ausbeute: 42,5 g (32,6%, berechnet auf III). Yield: 42.5 g (32.6%, calculated on III).
c/II) Isolierung des a,ß-Anomerengemisches IV c / II) Isolation of the a, β-anomer mixture IV
Nach der Kondensation lässt man das Reaktionsgemisch in Acetonitril-Lösung 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen, dann filtriert man, und der Niederschlag wird mit 150 ml Chloroform gelöst. Das zurückgebliebene Molekularsieb wird dreimal mit 150 ml Chloroform gewaschen (das ß-IV löst sich). Das Acetonitrilfiltrat (cc,ß-Anomerenlösung) wird eingedampft, und 11 Chloroform wird zum Rückstand gegeben. Es bildet sich ein Niederschlag, der filtriert wird, und die vereinigte Chloroform-Lösung wird im Scheidetrichter mit 150 ml 30%iger KJ-Lösung ausgeschüttelt, die Chloroformphase wird getrennt, über MgS04 getrocknet und filtriert. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand mit 6 196%igem Äthanol wird noch 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur scheidet sich das a,ß-Produkt IV ab. After the condensation, the reaction mixture is allowed to stand in acetonitrile solution at room temperature for 12 hours, then it is filtered and the precipitate is dissolved in 150 ml of chloroform. The remaining molecular sieve is washed three times with 150 ml of chloroform (the ß-IV dissolves). The acetonitrile filtrate (cc, β-anomer solution) is evaporated and 11 chloroform is added to the residue. A precipitate forms, which is filtered, and the combined chloroform solution is shaken in a separating funnel with 150 ml of 30% strength KJ solution, the chloroform phase is separated, dried over MgSO4 and filtered. Then the solvent is distilled off, and the residue with 6 196% ethanol is heated under reflux for a further 30 minutes. After cooling to room temperature, the a, ß product IV separates.
Ausbeute: 96 g (73,8% Gesamtausbeute). Yield: 96 g (73.8% overall yield).
Isomerenverhältnis: ß/a = 3:1. Isomer ratio: ß / a = 3: 1.
1.2. Herstellung von 5-(E)-(2-Bromvinyl)- 2'-desoxyuridin (VI, R = H) aus dem Anomerengemisch IV 1.2. Preparation of 5- (E) - (2-bromovinyl) - 2'-deoxyuridine (VI, R = H) from the anomer mixture IV
26,6 g (0,05 M) 3',5'-Di-0-p-chIorbenzoyl- 5-äthyl- 2'-desoxyuridin (a,ß-Anomerengemisch: ß/4 = 3:1) wird in 350 ml warmem wasserfreiem Dichloräthan unter Lichteinwirkung im trockenen Stickstoffstrom gelöst. Dann werden 6,8 ml (0,125 M) Brom in 60 ml wasserfreiem Dichloräthan tropfenweise, entsprechend der Reaktionsgeschwindigkeit (ca. 20-25 Minuten) zugesetzt. Nach Zugabe des Broms wird die Bestrahlung beendet und das Reaktionsgemisch weitere 15 Minuten unter Rückfluss und starkem Stickstoffstrom gekocht. Dann wird das Lösungsmittel einrotiert und mit 20 ml wasserfreiem Dichloräthan erneut eingedampft. Anschliessend wird der Rückstand (harter Schaum) in 140 ml wasserfreiem Dichloräthan gelöst und mit 10,4 ml (0,075 M) Triäthylamin tropfenweise (ca. 15 Minuten) versetzt. 26.6 g (0.05 M) of 3 ', 5'-di-0-p-chlorobenzoyl-5-ethyl-2'-deoxyuridine (a, β-anomer mixture: β / 4 = 3: 1) is added in 350 ml of warm, anhydrous dichloroethane dissolved in a dry nitrogen stream under the influence of light. Then 6.8 ml (0.125 M) of bromine in 60 ml of anhydrous dichloroethane are added dropwise, according to the reaction rate (approx. 20-25 minutes). After the bromine has been added, the irradiation is ended and the reaction mixture is boiled under reflux and a strong stream of nitrogen for a further 15 minutes. Then the solvent is spun in and evaporated again with 20 ml of anhydrous dichloroethane. The residue (hard foam) is then dissolved in 140 ml of anhydrous dichloroethane and 10.4 ml (0.075 M) of triethylamine are added dropwise (about 15 minutes).
Die Verbindung ß-VI (R = p-Chlorbenzoyl) und Tri-äthyl-ammoniumhydrobromid fallen aus der Lösung aus und werden nach Filtration mit Dichloräthan und anschliessend mit 80%igem Äthanol gewaschen. Der Rückstand ist reines ß-VI (R = p-Chlorbenzoyl). The compound ß-VI (R = p-chlorobenzoyl) and triethylammonium hydrobromide precipitate out of the solution and, after filtration, are washed with dichloroethane and then with 80% ethanol. The residue is pure ß-VI (R = p-chlorobenzoyl).
Ausbeute: 14,8 g (0,024 M = 48%). Yield: 14.8 g (0.024 M = 48%).
Die Entacylierung wird wie folgt ausgeführt: 21,0 g (0,0345 M) VI (R = p-Chlorbenzoyl) wird mit 130 ml (0,5 M) NaOCH3-Lösung unter Rühren bei Raumtemperatur in 3 Stunden entacyliert. Mit Dowex 50 H+ Ionenaustauscher wird der pH-Wert der Lösung auf 5-6 eingestellt. Der Ionenaustauscher wird abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Methanolfraktionen werden eingedampft und der Rückstand aus Wasser umkristallisiert. The deacylation is carried out as follows: 21.0 g (0.0345 M) VI (R = p-chlorobenzoyl) is deacylated with 130 ml (0.5 M) NaOCH3 solution with stirring at room temperature in 3 hours. With Dowex 50 H + ion exchanger the pH of the solution is adjusted to 5-6. The ion exchanger is filtered off and washed with methanol. The combined methanol fractions are evaporated and the residue is recrystallized from water.
Schmelzpunkt: 175-6 °C. Melting point: 175-6 ° C.
Ausbeute 7,4 g VI (R = H) (92,6%). Yield 7.4 g VI (R = H) (92.6%).
Beispiel 2 Example 2
Herstellung von 5-(E)-(2-Bromvinyl)-2'-desoxyuridin (VI, R = H) aus reinem ß-Substrat 26,7 g (0,05 M) reines ß-Ano-mere 3', 5'-Di-0- p-chlorbenzoyl- 5-äthyl-2'-desoxyuridin (ß-IV) werden in 350 ml warmem wasserfreiem Dichloräthan gelöst. Unter Licht und Stickstoff-Strom wird 6,8 ml (20 g; 0.125 M ) Brom in 60 ml wasserfreiem Dichloräthan tropfenweise entsprechend der Reaktionsgeschwindigkeit (20-25 Minuten) zugesetzt. Nach Zugabe des Broms wird die Bestrahlung beendet und das Reaktionsgemisch 15 Minuten unter Rückfluss und starkem N2-Strom gekocht. Das Lösungsmittel mit HBr-Resten wird einrotiert. Die Eindampfung wird mit 20 ml wasserfreiem Dichloräthan wiederholt. Der hellgelbe Rückstand wird in 140 ml wasserfreiem Dichloräthan gelöst und mit 10,4 ml (7,59 g; 0,075 M) Triäthylamin tropfenweise versetzt (ca. 15 Minuten). Die Verbindungen ß-VI (R = p-Chlorbenzoyl) und Triäthylammo-niumhydrobromid fallen aus der Lösung aus, werden filtriert, das Präzipitat wird mit Dichloräthan und dann mit 80%igem Äthanol - in welchem das Hydrobromid sich löst - gewaschen. Der Rückstand (VI) (21,0 g = 0,0345 M; 69%) wird mit 130 ml (0,5 M) NaOCH3 bei Raumtemperatur innerhalb von 3 Stunden entacyliert. Mit Dowex 50 H+ Ionenaustauscher wird der pH-Wert der Lösung auf 5-6 eingestellt. Der Ionenaustauscher wird abfiltriert und zweimal mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Methanol-Fraktionen werden einrotiert und der Rückstand aus Wasser umkristallisiert. Preparation of 5- (E) - (2-bromovinyl) -2'-deoxyuridine (VI, R = H) from pure β-substrate 26.7 g (0.05 M) of pure β-anomer 3 ', 5 '-Di-0- p-chlorobenzoyl-5-ethyl-2'-deoxyuridine (ß-IV) are dissolved in 350 ml of warm anhydrous dichloroethane. 6.8 ml (20 g; 0.125 M) of bromine in 60 ml of anhydrous dichloroethane are added dropwise according to the reaction rate (20-25 minutes) under a stream of light and nitrogen. After the bromine has been added, the irradiation is ended and the reaction mixture is boiled under reflux and a strong stream of N2 for 15 minutes. The solvent with HBr residues is spun in. The evaporation is repeated with 20 ml of anhydrous dichloroethane. The light yellow residue is dissolved in 140 ml of anhydrous dichloroethane and 10.4 ml (7.59 g; 0.075 M) of triethylamine are added dropwise (about 15 minutes). The compounds ß-VI (R = p-chlorobenzoyl) and triethylammonium hydrobromide precipitate out of the solution, are filtered, the precipitate is washed with dichloroethane and then with 80% ethanol - in which the hydrobromide dissolves. The residue (VI) (21.0 g = 0.0345 M; 69%) is deacylated with 130 ml (0.5 M) NaOCH3 at room temperature within 3 hours. With Dowex 50 H + ion exchanger the pH of the solution is adjusted to 5-6. The ion exchanger is filtered off and washed twice with methanol. The combined methanol fractions are evaporated in a rotary evaporator and the residue is recrystallized from water.
Schmelzpunkt: 175-6 C. Melting point: 175-6 C.
Ausbeute: 10,6 g (VI, R = H) (63,7%, berechnet auf Ausgangsprodukt IV und 92,3% berechnet auf VI (R = p-Chlorbenzoyl). Yield: 10.6 g (VI, R = H) (63.7%, calculated on starting material IV and 92.3% calculated on VI (R = p-chlorobenzoyl).
Ausgehend von Verbindung IV (R = p-Chlorbenzoyl) (reine ß-Form) ist die Ausbeute an Verbindung VI 22,5%, von einem a,ß-Gemisch ausgehend wird dagegen eine Ausbeute von 35,7% (auf die Zuckerverbindung III berechnet) erhalten. Starting from compound IV (R = p-chlorobenzoyl) (pure β form), the yield of compound VI is 22.5%, but starting from an α, β mixture, a yield of 35.7% (based on the sugar compound III calculated) received.
Beispiel 3 Example 3
1,07 g (2 mM) 5-Äthyl-(3',5'-di-p-chlorbenzoyl)- 2'-ß-desoxyuridin werden in 25 ml abs. Chloroform gelöst und auf einem 500 W Photostrahler mit 0,11 ml Brom in 5 ml Chloroform tropfenweise versetzt. Das entstehende HBr wird mit N2 Verblasen. Nach Zugabe des Broms werden 0,6 ml Triäthylamin zugesetzt und weitere 10 min erwärmt. Das Lösungsmittel wird einrotiert, Triäthylammoniumbro-mid gegebenenfalls vorher durch wässrige Extraktion entfernt, und der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. 1.07 g (2 mM) 5-ethyl- (3 ', 5'-di-p-chlorobenzoyl) - 2'-ß-deoxyuridine are dissolved in 25 ml abs. Chloroform dissolved and 0.11 ml of bromine in 5 ml of chloroform were added dropwise on a 500 W photoheater. The HBr formed is blown with N2. After the bromine has been added, 0.6 ml of triethylamine are added and the mixture is heated for a further 10 min. The solvent is spun in, triethylammonium bromide is optionally removed beforehand by aqueous extraction, and the residue is recrystallized from ethanol.
Ausbeute: 0,8 g = 66% 5-(2-Bromvinyl)-3',5'-di- p-chlor-benzoyl-)-2'- ß-desoxyuridin vom Schmelzpunkt 235 C. Yield: 0.8 g = 66% 5- (2-bromovinyl) -3 ', 5'-di-p-chloro-benzoyl -) - 2'- ß-deoxyuridine, melting point 235 C.
Die Schutzgruppen werden durch Methanolyse entfernt. The protecting groups are removed by methanolysis.
Schmelzpunkt: 170 C. Melting point: 170 C.
Ausbeute: 0,4 g = 60% d.Th. Yield: 0.4 g = 60% of theory
Beispiel 4 Example 4
340 mg ß-3',5'-Diacetyl-5-äthyl-2'-desoxyuridin (1 mMol) werden in 100 ml CC14 gelöst und unter Rückfluss und Lichteinwirkung (Photolampe 250 Watt) mit 350 mg Brom innerhalb von 1-2 Stunden versetzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in 20 ml Diisopropyläthylamin gelöst. Es wird 15 Minuten unter Rückfluss gekocht, anschliessend das 5-(E)-(2-Bromvi-nyl)-(3',5'-diacetyl)-2'-ß-desoxyuridin isoliert (F =164 C, Nadeln aus Alkohol) oder sofort in der Reaktionslösung mit 50 ml ammoniakgesättigtem Methanol die Acetylgruppen abgespalten. Nach Entfernen der Lösungsmittel wird der Rückstand chromatographisch gereinigt. 340 mg of β-3 ', 5'-diacetyl-5-ethyl-2'-deoxyuridine (1 mmol) are dissolved in 100 ml of CC14 and under reflux and exposure to light (250 W photo lamp) with 350 mg of bromine within 1-2 hours transferred. The solvent is then removed in vacuo and the residue is dissolved in 20 ml of diisopropylethylamine. The mixture is boiled under reflux for 15 minutes, then the 5- (E) - (2-bromovinyl) - (3 ', 5'-diacetyl) -2'-ß-deoxyuridine is isolated (F = 164 C, needles from alcohol ) or split off the acetyl groups immediately in the reaction solution with 50 ml of ammonia-saturated methanol. After the solvents have been removed, the residue is purified by chromatography.
Ausbeute: 206 mg ( = 62%) 5-(2-Bromvinyl)-2'- Desoxyuridin. Yield: 206 mg (= 62%) 5- (2-bromovinyl) -2'-deoxyuridine.
Schmelzpunkt: 162-163 C. Melting point: 162-163 C.
Beispiel 5 Example 5
In eine Lösung von 3,4 g 3',5'-Diacetyl-5-äthyl- 2'-desoxy-uridin (10 mMol) in 600 ml Tetrachlorkohlenstoff wird un- In a solution of 3.4 g of 3 ', 5'-diacetyl-5-ethyl-2'-deoxy-uridine (10 mmol) in 600 ml of carbon tetrachloride.
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
660 486 660 486
ter Rückfluss, Rühren und Lichteinwirkung 1,1 ml Brom mit trockenem Stickstoff während 2-4 h durchgeblasen. Danach werden 10 ml Triäthylamin zugegeben und weitere 15 min erhitzt. Die Lösung wird filtriert, einrotiert und mit reflux, stirring and exposure to light 1.1 ml of bromine was blown through with dry nitrogen for 2-4 h. Then 10 ml of triethylamine are added and the mixture is heated for a further 15 min. The solution is filtered, evaporated and with
100 ml ammoniakgesättigtem Methanol entacetyhert und an Kieselgel (Merck) mit Chloroform/Methanol (9/1) eluiert. Ausbeute: 1,3 g. 100 ml of ammonia-saturated methanol was deacertified and eluted on silica gel (Merck) with chloroform / methanol (9/1). Yield: 1.3 g.
Schmelzpunkt: 169 °C. Melting point: 169 ° C.
C C.
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