DD279247A1 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1-BETA-D-ALLOFURANOSYLTHYMIN NUCLEOSIDES - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-b-D-Allofuranosyl-thyminnucleosiden der allgemeinen Formel I. Anwendungsgebiet ist die chemische oder pharmazeutische Industrie. Erfindungsgemaess wird 1-(2,3,5-Tri-0-Benzoyl-6-desoxy-b-D-allofuranosyl)thymin selektiv partiell entbenzoyliert, anschliessend am C-2-Atom deoxygeniert und ueber eine Anhydroverbindung zu den 5-Methylderivaten der Thyminnucleoside gewandelt. Die Verbindungen sind virostatisch wirksam. Formel IThe invention relates to a process for the preparation of 1-b-D-allofuranosyl-thymine nucleosides of general formula I. Field of application is the chemical or pharmaceutical industry. According to the invention, 1- (2,3,5-tri-O-benzoyl-6-deoxy-bD-allofuranosyl) thymine is selectively partially debenzoylated, then deoxygenated at the C-2 atom and converted via an anhydro compound to the 5-methyl derivatives of the thymine nucleosides , The compounds are virostatically effective. Formula I
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-ß-D-Allofuranosyl-thyminnucleosiden der allgemeinen Formel I, CH-, ^The invention relates to a process for the preparation of 1-.beta.-D-Allofuranosyl-thymine nucleosides of general formula I, CH-, ^
ΟχιΟχι
rV β"rV β "
in der R1 Thymin, R2 Wasserstoff, die Hydroxylgruppe in freier bzw. acylierter Form, R3 die Hydroxyl-, eine substituierte Sulfonyloxy-, vorzugsweise die Methansulfonyloxygruppe, die Azidogruppe oder das Fluoratom und R4 die Hydroxylgruppe, eine Acylgruppe, vorzugsweise die Acetyl- bzw. die Benzoylgruppe, Mono- bzw. Triphosphat (als freie Säure, bzw. als deren Alkali, Ammonium- bzw. Alkylammoniumsalze) oder eine Prekursorgruppe für die Hydroxylgruppe bedeuten. Das Verfahren ist in der chemischen bzw. pharmazeutischen Industrie anwendbar.in the R 1 thymine, R 2 is hydrogen, the hydroxyl group in free or acylated form, R 3 is the hydroxyl, a substituted sulfonyloxy, preferably the methanesulfonyloxy group, the azido group or the fluorine atom and R 4 is the hydroxyl group, an acyl group, preferably the Acetyl or the benzoyl group, mono- or triphosphate (as the free acid, or as their alkali, ammonium or alkylammonium salts) or a precursor group for the hydroxyl group. The method is applicable in the chemical or pharmaceutical industry.
Die Darstellung von 2',6'-Didesoxy-hexafuranoiden Nucleosiden ist von besonderem Interesse wegen ihrer strukturellen Ähnlichkeit miv ·η natürlich vorkommenden 2'-Desoxynucleosiden. Der prinzipielle Unterschied zwischen diesen Nucleosiden besteht in der Anwesenheit einer 1 -Hydroxyethyl- anstelle einer Hydroxymethylgruppe am C-4-Atom des Zuckerrestes in den natürlich vorkommenden Vertretern.The preparation of 2 ', 6'-dideoxy-hexafuranoid nucleosides is of particular interest because of their structural similarity to naturally occurring 2'-deoxynucleosides. The principal difference between these nucleosides is the presence of a 1-hydroxyethyl instead of a hydroxymethyl group on the C-4 atom of the sugar moiety in the naturally occurring species.
Am Beispiel einer Reihe von 3'-substituierten 6'-Desoxy-allofuranosyl-Nucleosiden konnte gezeigt werden, daß RNA-Polymerase in der Lage ist, einige dieser Verbindungen in Form ihrer Triphosphate in die RNA einzubauen (V. A. AIVASASCHWILI et al. Molekularnaya Biologia, 1987, 21[4| 1080).Using the example of a series of 3'-substituted 6'-deoxy-allofuranosyl nucleosides, it has been shown that RNA polymerase is capable of incorporating some of these compounds in the form of their triphosphates into the RNA (VA AIVASASCHWILI et al., Molecularnaya Biologia. 1987, 21 [4 | 1080].
Andererseits ist bekannt, daß die Triphosphate von 3'-modifizierten 2'-Desoxynucleosiden, wie 3'-Azidothymidin und 3'-Fluorthymidin, selektive Hemmstoffe ier HIV-Reverse Transcriptase sind (E. MATTHES et al. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1988 153(2], 825). Weiterhin gilt das 3'-Azidothymidin als ein wirkungsvolles, klinisch erprobtes Mittel gegen die durch das HIV-Virus verursachte Infektionskrankheit AIPS (MITSUYA et al. Nature, 1987,325,773). Als möglicher Angriffspunkt dieses Nucleosids wird nach dessen Phosphorylierung in vivo die virus-kodierte Reverse Transcriptase betrachtet (FUHRMANN et al. Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 1986,83,8333). Demgegenüber lassen toxische Nebenwirkungen des 3'-Azidothymidins, z. B. auf das Knochenmark von behandelten Patienten weitere Entwicklungen von wirksameren und verträglicheren Substanzen notwendig erscheinen.On the other hand, it is known that the triphosphates of 3'-modified 2'-deoxynucleosides, such as 3'-azidothymidine and 3'-fluorothymidine, are selective inhibitors of HIV reverse transcriptase (E.MATTHES et al., Biochem. Biophys. Res , 1988 153 (2), 825. Furthermore, 3'-azidothymidine is considered to be a potent clinically proven agent against the HIV-infected infectious disease AIPS (MITSUYA et al., Nature, 1987, 325, 773) this nucleoside is considered to be the virus-encoded reverse transcriptase after phosphorylation in vivo (FUHRMANN et al., Proc Natl Acad., USA, 1986, 83, 8333) In contrast, toxic side effects of 3'-azidothymidine, e.g. On the bone marrow of treated patients further developments of more effective and more compatible substances appear necessary.
Die Erfindung hat das Ziel, ein geeignetes, technisch anwendbares Verfahren zur Herstellung von 1-ß-D-Allofuranosylthyminnucelosiden der allgemeinen Formel I zu entwickeln.The invention aims to develop a suitable, technically applicable process for the preparation of 1-.beta.-D-Allofuranosylthyminnucelosiden of general formula I.
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der allgemeinen Formel I dadurch hergestellt, indem aus 1 -(2,3,5-Tri-0-Benzoyl-6-desoxy-ß-D-allofuranosyl)thymin zunächst mit Ammoniak/Methanol selektiv nur die 2'- und 3'-0-Benzoylgruppen abgespalten werden und anschließend das so erhaltene 1-(5'-0-Benzoyl-6'-desoxy-ß-D-allofuranosyl)thymin in üblicher Weise über die Zwischenstufe der 2'-Chlorverbindung mit Tributylzinnhydrid zum 2',6'-Didesoxy-5'-0-benzoyl-allofuranosyl-thymin deoxygeniert wird. Aus dieser Verbindung wird mit einem substituierten Sulfanylchlorid, vorzugsweise mit Mejhansulfonsäurechlorid das Sulfonyloxydrivat erhalten, das mit wäßriger Alkalihydroxidlösung unter gleichzeitiger Abspaltung der Benzoylgruppe am C-5-Atom des Zuckerrestes das 2,3'-Anhydroderivat liefert. Das 2,3'-Anhydro-1-(2',6'-dideosoxy-ß-D-allofuranosyl)thymin stellt eine Schlüsselverbindung für die weiteren Reaktionen dar. Mit Nucleophilen wird das jeweilige 3'-substituierte Derivat erhalten. Bevorzugt hergestellte Verbindungen sind die 5'-Methylanaloga des 3'-Fluorthymidins bzw. des 3'-Azidothymidins. Die Reaktion erfolgt irn allgemeinen in der Weise, indem das Anhydronucleosid in einem dipolaren aprotonischen Lösungsmittel mit einem Alkaliazid behandelt wird, bevorzugt wird mit Lithiumazid in Dimethylformamid behandelt. Beziehungsweise das acetylierte Anhydronucleosid wird in einem inerten Lösungsmittel mit Fluorwasserstoff unter dem katalytischen Einfluß von Aluminiumfluorid zur Reaktion gebracht. Die erhaltenen Verbindungen werden gegebenenfalls von der O-Acetylschutzgruppe in üblicher Weise befreit. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind neu und sind virostatisch wirksam. Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher erläutert.According to the invention, compounds of the general formula I are prepared by reacting 1 - (2,3,5-tri-O-benzoyl-6-deoxy-.beta.-D-allofuranosyl) thymine with ammonia / methanol selectively only the 2'- and 3'-O-benzoyl groups are split off and then the thus obtained 1- (5'-O-benzoyl-6'-deoxy-.beta.-D-allofuranosyl) thymine in the usual manner via the intermediate of the 2'-chloro compound with tributyltin hydride for 2 ', 6'-Dideoxy-5'-O-benzoyl-allofuranosyl-thymine deoxygenated. From this compound is obtained with a substituted sulfanyl chloride, preferably with Mejhansulfonsäurechlorid the Sulfonyloxydrivat, which provides with aqueous alkali hydroxide solution with simultaneous cleavage of the benzoyl group at the C-5 atom of the sugar moiety, the 2,3'-anhydro derivative. The 2,3'-anhydro-1- (2 ', 6'-dideosoxy-.beta.-D-allofuranosyl) thymine is a key compound for further reactions. With nucleophiles, the respective 3'-substituted derivative is obtained. Preferred compounds are the 5'-methyl analogs of 3'-fluorothymidine or 3'-azidothymidine. The reaction is generally carried out by treating the anhydronucleoside in a dipolar aprotic solvent with an alkali azide, preferably treating with lithium azide in dimethylformamide. Respectively, the acetylated anhydronucleoside is reacted in an inert solvent with hydrogen fluoride under the catalytic influence of aluminum fluoride. The resulting compounds are optionally freed from the O-acetyl protecting group in the usual manner. The compounds according to the invention are new and have a virostatic effect. The invention is explained in more detail in the following examples.
Ein Gemisch von 3,8g (3OmMoI) Thymin, 30ml Hexamethyldisilazan und 30ml Pyridin wird für 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend i. Vak. zu einem öligen Rückstand eingeengt, der in 20ml Toluen gelöst wird.A mixture of 3.8 g (30 μmol) of thymine, 30 ml of hexamethyldisilazane and 30 ml of pyridine is refluxed for 3 hours and then i. Vak. concentrated to an oily residue, which is dissolved in 20ml toluene.
Das Lösungsmittel wird vertrieben und die verbleibende Substanzmenge mit 10,4g (2OmMoI) 1-0-Acetyl-2,3,5-tri-0-benzofyl-6-desoxy-allofuranosid in 100ml 1,2-Dichlorethan gelöst. Zur Reakticnslösung werden 4ml Trifluormethansulfonsäuretrimethylsilylester gegeben. Anschließend werden 150ml Chloroform addiert und es wird mit Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Die abgetrennte organische Phase wird mehrfach mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung extrahiert und schließlich mit Wa ;ser gewaschen. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat und Vertreiben des Lösungsmittels i.The solvent is displaced and the remaining amount of substance with 10,4g (2OmMoI) 1-0-acetyl-2,3,5-tri-O-benzofyl-6-deoxy-allofuranosid dissolved in 100ml of 1,2-dichloroethane. For Reakticnslösung 4ml Trifluormethansulfonsäuretrimethylsilylester be given. Subsequently, 150 ml of chloroform are added and it is neutralized with sodium bicarbonate solution. The separated organic phase is extracted several times with a saturated NaHCO 3 solution and finally washed with water. After drying with sodium sulfate and evaporation of the solvent i.
Vak. wird der Rückstand an Kieselgel 40 (MERCK) mit Chloroform als Elutionsmittel säulenchromatographisch (4 χ 20cm) getrennt. Aus den entsprechenden Fraktionen werden 9,36g der Zielverbindung (Ausb.; 80%) isoliert.Vak. the residue is separated on silica gel 40 (MERCK) with chloroform as eluent by column chromatography (4 × 20 cm). From the appropriate fractions, 9.36 g of the target compound (80% yield) are isolated.
Eine Lösung von 9,3g (16mMol) der unter Beispiel 1 beschriebenen Verbindung in 100ml Methanol, dem 50ml mit Ammoniak gesättigtes Methanol zugegeben werden, verbleibt für 16 Std. bei Raumtemperatur. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird der erhaltene Rückstand zwischen Wasser und Essigester verteilt. Aus der organischen Phase können nach dem Vertreiben des Lösungsmittels 4,2g (1-(5-0-Benzoyl-6-desoxy-ß-D-allofuranosyl)thymin gewonnen werden. Die wäßrige Phase liefert dagegen 860mg (20%) 1-(6-Desoxy-ß-D-allofuranosyl)thymin.A solution of 9.3 g (16 mmol) of the compound described in Example 1 in 100 ml of methanol to which 50 ml methanol saturated with ammonia is added remains at room temperature for 16 h. After removal of the solvent, the residue obtained is partitioned between water and ethyl acetate. From the organic phase, after the solvent has been displaced, 4.2 g of 1- (5-O-benzoyl-6-deoxy-β-D-allofuranosyl) thymine can be obtained, whereas the aqueous phase gives 860 mg (20%) of 1- (8). 6-deoxy-.beta.-D-allofuranosyl) thymine.
Zu einer Lösung von 376mg (ImMoI) 1-(5-0-Benzoyl 6-desoxy-ß-D-allofuranosylHhymin in 5mi DMF werden 524mg (2mMol) Triphenylphosnhin und 1 ml Tetrachlorkohlenstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch verbleibt 2 Tage bei Raumtemperatur, wird nach dem Entfernen des Lösungsmittels an Kieselgel 40 mit Chloroform (5% Methanol) als Fließmittel getrennt und liefert 276mg der Titelverbindung.To a solution of 376mg (ImMoI) 1- (5-0-benzoyl 6-deoxy-.beta.-D-allofuranosylHhymin in 5mi DMF 524mg (2 mmol) are added Triphenylphos n back and 1 ml of carbon tetrachloride. The reaction mixture is left for 2 days at room temperature, After removal of the solvent on silica gel 40, it is separated with chloroform (5% methanol) as eluant to give 276 mg of the title compound.
MS: m/z 394 (M',C18H19N2O6CI).MS: m / z 394 (M ', C 18 H 19 N 2 O 6 CI).
1-(5-0-Benzoyl-2,6-didesoxy-ß-D-allofuranosyl)thymin1- (5-0-benzoyl-2,6-dideoxy-.beta.-D-allofuranosyl) thymine
0,5ml Tributylzinnhydrid und 20mg α,α'-Azo-isobutyronitril werden zu einer Lösung von 395mg (1 mMol) des im Beispiel 3 gewonnenen Chlorderivats in 5ml trockenem Dioxan addiert. Die Reaktionslösung wird 3 Std. unter Rückfluß erhitzt und anschließend zur Trockne eingeengt. Aus dem resultierenden Rückstand werden nach säulenchromatographischer Trennung an 50g Kieselgel 40 mit 500ml Chloroform und 800ml Chloroform {5% Methanol) als Elutionsmittel 263mg 1-(5-0-Benzoy 1-2,6-didesoxy-ß-allofuranosyllthymin erhalten.0.5 ml of tributyltin hydride and 20 mg of α, α'-azobisisobutyronitrile are added to a solution of 395 mg (1 mmol) of the chloro derivative obtained in Example 3 in 5 ml of dry dioxane. The reaction solution is refluxed for 3 hours and then concentrated to dryness. From the resulting residue, after separation by column chromatography on 50 g of silica gel 40 with 500 ml of chloroform and 800 ml of chloroform (5% methanol) as eluent, 263 mg of 1- (5-O-benzoyl-1,2,6-dideoxy-β-allofuranosyllthymine are obtained.
F. 187-1880C.F. 187-188 0 C.
300mg (0,83mMol) 1-(5-0-Benzoyl-ß-D-allofuranosyl)thymin werden in 5ml Pyridin gelöst und unter Eiskühlung mit 0,1 ml (1,3mMol) Mesylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch verbleibt 10 Std. bei Raumtemperatur und wird anschließend unter Rühren in 250ml Eiswasser geschüttelt. Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert und gibi nach längerem Stehen aus Methanol Kristalle.300 mg (0.83 mmol) of 1- (5-O-benzoyl-β-D-allofuranosyl) thymine are dissolved in 5 ml of pyridine and, while cooling with ice, 0.1 ml (1.3 mmol) of mesyl chloride are added. The reaction mixture remains for 10 hrs. At room temperature and is then shaken with stirring in 250ml of ice water. The precipitate formed is filtered off and gibi after prolonged standing from methanol crystals.
F. 102-1030C.F. 102-103 0 C.
MS: m/z 438 (M \ C19H22NjO8S).MS: m / z 438 (M \ C 19 H 22 NjO 8 S).
438mg (1 mMol) 1-(5-Benzovl-2,6-didesoxy-3-0-mesyl-ß-D-allofuranosyl)thymin werden in 12ml 0,1 η NaOH gelöst und 24 Std.438 mg (1 mmol) of 1- (5-benzovl-2,6-dideoxy-3-O-mesyl-β-D-allofuranosyl) thymine are dissolved in 12 ml of 0.1 N NaOH and left to stand for 24 h.
bei Raumtemperatur belassen. Nach dem Vertreiben des Lösungsmittels i. Vak. wird der verbleibende Rückstand an Kieseigel 40 mit Chloroform (10% Methanol) als Elutionsmittel einer säulenchromatographischen Reinigung unterworfen. Aus den entsprechenden Fraktionen können 204mg 2,3'-Anhydro-1-(2,6-didesoxy-ß-D-allofuranosyl)thymin isoliert werden.left at room temperature. After expelling the solvent i. Vak. the remaining residue of silica gel 40 (10% methanol) is subjected to column chromatographic purification as eluent. From the appropriate fractions, 204 mg of 2,3'-anhydro-1- (2,6-dideoxy-β-D-allofuranosyl) thymine can be isolated.
F. 259T (Methanol,)F. 259T (methanol,)
MS: m/z 238 (M \ C11H14N2O4)MS: m / z 238 (M \ C 11 H 14 N 2 O 4 )
100mg (0,42mMol) der im 6.Beispiel beschriebenen Anhydroverbindung werden mit 500mg LiN3 in 5ml DMF unter Rühren auf 120°C erhitzt. Nach 10 Std. wird das Lösungsmittel i. Vak. entfernt und der Rückstand an Kieselgel 40 säulenchromatographisch getrennt. Als Elutionsmittel werden 500ml Chloroform (2% Methanol) verwendet. Aus den jeweiligen Fraktionen werden 41 mg 1-(3-Azido-2,3,6-tridesoxy-ß-D-allofuranosyl)thymin gewonnen, die aus Ether kristallin erhalten werden.100 mg (0.42 mmol) of the anhydro compound described in Example 6 are heated with stirring to 120 ° C. with 500 mg of LiN 3 in 5 ml of DMF. After 10 hours, the solvent is i. Vak. removed and the residue on silica gel 40 separated by column chromatography. The eluent used is 500 ml of chloroform (2% methanol). From the respective fractions, 41 mg of 1- (3-azido-2,3,6-trideoxy-β-D-allofuranosyl) thymine are obtained, which are obtained from ether crystalline.
F. 112-1130C.F. 112-113 0 C.
MS: m/z 281 (M^11H15N5O4).MS: m / z 281 (M 11 H 15 N 5 O 4 ).
110mg (0,46mMol) der Anhydroverbindung, deren Herstellung im Beispiel 6 beschrieben wird, werden in 10ml Pyridin mit 1 ml Acetanhydrid versetzt und 10Std. bei Raumtemperatur belassen. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels i. Vak. wird der Rückstand in Ethanol gelöst. Es werden 123mg Kristalle erhalten, F.221-2220C (MS: m/z 280, M \ C13H16N2O5), die nach dem Trocknen i. Vak. in 80ml Dioxan (0,1% HF) gelöst und mit 500mg Aluminiumfluorid im Stahlgefäß für 40 Min. auf 110°C (Badtemperatur) erhitzt werden. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen mit Natriumbicarbonat neutralisiert und i. Vak.110mg (0.46 mmol) of the anhydro compound, the preparation of which is described in Example 6, are mixed in 10 ml of pyridine with 1 ml of acetic anhydride and 10h. left at room temperature. After removal of the solvent i. Vak. the residue is dissolved in ethanol. There are obtained 123 mg crystals, F.221-222 0 C (MS: m / z 280, M \ C 13 H 16 N 2 O 5 ), which after drying i. Vak. dissolved in 80 ml of dioxane (0.1% HF) and heated with 500 mg of aluminum fluoride in a steel vessel for 40 min. At 110 ° C (bath temperature). The reaction mixture is neutralized after cooling with sodium bicarbonate and i. Vak.
zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Chloroform als Elutionsmittel an Kieselgel 40 säulenchromatographisch getrennt. Das so isolierte Produkt ist ein Öl und wird mit Methanol/Ammoniak in üblicher Weise entacetyliert. Es werden 36mg (1-(3-Fluor-2,3,6-tridesoxy-ß-D-allofuranosyl)thymin aus Ether als kristallines Produkt erhalten.concentrated to dryness. The residue is separated by column chromatography on silica gel using chloroform as eluent. The product thus isolated is an oil and is deacetylated with methanol / ammonia in the usual way. There are obtained 36 mg (1- (3-fluoro-2,3,6-trideoxy-β-D-allofuranosyl) thymine from ether as a crystalline product.
F. 160-161 °C.F. 160-161 ° C.
MS: m/z 258 (M *, C11H15N2O4F).MS: m / z 258 (M *, C 11 H 15 N 2 O 4 F).
Zur Ermittlung der Wirksamkeit werden etwa 40000 ΜΤ-4-Zellen (HARADA et al., Science 1985 (229,563]) in 200μΙ RPMI-Medium und 10% Kälberfetalserum mit HIV infiziert (Titer: 0,013 Mol) und nach 5tägiger Inkubation anhand der Trypanblaufärbbarkeit die lebenden von den toten Zellen unterschieden und gezählt. Die Konzentration, die für eine 50%ige Hemmung des zeiltötenden Effekts des Virus nötig ist (ED50), beträgt 400μΜ für das 3'-Azido-2',3',6'-tridesoxy-alloforanosyl-thymin, während eine antiproliferative Wirkung (ID50) bei einer Konzentration größer als 5OmM auftritt.To determine the effectiveness of about 40,000 ΜΤ-4 cells (HARADA et al., Science 1985 (229,563)) in 200μΙ RPMI medium and 10% calf fetal serum infected with HIV (titer: 0.013 mol) and after 5 days incubation on the basis of Trypanblaufärbbarkeit the The concentration required for a 50% inhibition of the virucidal effect of the virus (ED 50 ) is 400μΜ for the 3'-azido-2 ', 3', 6'-trideoxy -alloforanosyl-thymine, while an antiproliferative effect (ID 50 ) occurs at a concentration greater than 5OmM.
Für das 3'-Fluorderivat liegen die Werte für ED50 und ID50 bei 1 mMol.For the 3'-fluoro derivative, the values for ED 50 and ID 50 are 1 mmol.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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1989
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ENJ | Ceased due to non-payment of renewal fee |