CH660190A5 - 1,4-dihydropyridin-derivate, verfahren zur ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft 1,4-Dihydropyridinde-rivate, Verfahren zur ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Die Erfindung betrifft demnach 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureester, die im Pyridinring an der dem Stickstoffatom benachbarten Stellung durch Cyan und an der dem Stickstoffatom gegenüberstehenden Stellung durch ein kondensiertes Ringsystem, das mindestens zwei verschiedene Heteroatome und mindestens einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Ring enthält, substituiert sind und gegebenenfalls auch an den übrigen Stellungen des Pyridinringes substituiert sind, mit der Massgabe, dass, falls die 1,4-Di-hydropyridin-3,5-dicarbonsäureester Alkylester sind mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, im Dihydro-pyridinring das Stickstoffatom unsubstituiert und die andere dem Stickstoffatom benachbarte Stellung durch Methyl substituiert ist und das dem Stickstoffatom gegenüberstehende kondensierte Ringsystem in Stellung 4 gebundene 2,1,3-Ben-zoxadiazolyl- oder 2,1,3-Benzothiadiazolylreste sind, dann sind diese Reste im Phenylring substituiert in freier Form oder gegebenenfalls in Salzform.
Diese Verbindungen werden nachfolgend kurz als «die erfindungsgemässen Verbindungen» bezeichnet.
Diejenigen erfindungsgemässen Verbindungen, in denen das Stickstoffatom des 1,4-Dihydropyridinylteils unsubstituiert ist, fallen unter die allgemeine Offenbarung von Fujisa-was Deutscher Offenlegungsschrift (DOS) Nr. 26 29 892. In dieser DOS sind jedoch spezifische, den erfindungsgemässen Verbindungen ähnliche Verbindungen weder offenbart noch nahegelegt. Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen ein besonders interessantes pharmakologisches Profil auf.
Der Stand der Technik kann durch folgende Offenbarungen veranschaulicht werden:
Sandoz EP-A 150 Fujisawa DE-A 26 29 892 Fujisawa DE-A 29 40 833 Fujisawa DE-A 29 35 772 Sandoz DE-A 29 49 464
Das verknüpfte Ringsystem besteht z.B. aus einem 2,1,3-Benzoxadiazolyl- bzw. 2,1,3-Benzothiadiazolylring.
Gemäss der Erfindung bevorzugt sind 1,4-Dihydropyri-din-3,5-dicarbonsäureester der Formel I,
YOOC
COOZ
worin
X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet;
Rfür Wasserstoff; Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35; Trifluor-methyl; Nitro oder Hydroxy steht;
Ri bedeutet: Wasserstoff; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Doppelbindung vom Stickstoffatom durch mindestens ein an der Doppelbindung unbeteiligtes Kohlenstoffatom getrennt ist; Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Dreifachbindung vom Stickstoffatom durch mindestens ein an der Dreifachbindung unbeteiligtes Kohlenstoffatom getrennt ist; Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen; Cycloalkylalkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen; Hydroxyalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei der Hydroxyteil vom Stickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist;
Alkoxyalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen oder Phenylalkenyl mit 9 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei die Doppelbindung vom Stickstoffatom durch mindestens ein an der Doppelbindung unbeteiligtes Kohlenstoffatom getrennt ist und wobei die zwei letztgenannten Reste gegebenenfalls im Phenylring mono- oder gleich oder verschieden di- oder gleich oder verschieden tri-substituiert sind, durch unabhängig voneinander Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 oder Hydroxy.
R2 für Wasserstoff; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cyan steht und
COOY und COOZ unabhängig voneinander Carbonsäureesterreste bedeuten,
mit der Massgabe, dass, falls Y und Z jeweils Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Ri Wasserstoff und R: Methyl bedeuten und der Dihydropyridinylteil an die 4-Stellung des kondensierten Ringsystems gebunden ist, dann R nicht für Wasserstoff steht.
Die Disclaimer in den Ansprüchen 1 und 2 stellen eine Abgrenzung gegenüber der EP-Anmeldung 80220 (FISONS) dar, die erst nach dem Anmeldedatum der vorliegenden Anmeldung offengelegt wurde.
In einer Untergruppe von Verbindungen der Formel I bedeutet R2 Wasserstoff oder Alkyl. In einer weiteren Untergruppe steht R2 für Cyan.
Der 1,4-Dihydropyridinylteil ist vorzugsweise an den 2,1,3-Benzoxadiazolyl- bzw. 2,1,3-Benzothiadiazolylteil an einer Stellung der Benzolringkomponente des letzteren gebunden, die der Oxadiazolyl- bzw. Thiadiazolylringkompo-nente benachbart ist.
X bedeutet vorzugsweise Sauerstoff.
R steht vorzugsweise für Wasserstoff.
Ri bedeutet vorzugsweise Wasserstoff. Falls es nicht für Wasserstoff steht, bedeutet es vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Cycloalkylalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl mit 7 bis 9 C-Atomen oder
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Alkoxyalkyl mit 2 bis 6 C-Atomen, vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder Alkoxyalkyl mit 2 bis 6 C-Atomen, insbesondere Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen.
R2 steht vorzugsweise für Alkyl oder Cyan, insbesondere Alkyl. COOY und COOZ bedeuten vorzugsweise COOR3 bzw. COOR4, worin
R3 und R.4 unabhängig voneinander bedeuten: Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen; Hydroxyalkyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei der Hydroxyteil vom Carbonyloxyrest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist; Alkoxyalkyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei der Alkoxyteil vom Carbonyloxyrest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist; Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Doppelbindung vom Carbonyloxyrest durch mindestens ein an der Doppelbindung unbeteiligtes Kohlenstoffatom getrennt ist; Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Dreifachbindung vom Carbonyloxyrest durch mindestens ein an der Dreifachbindung unbeteiligtes Kohlenstoffatom getrennt ist; Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen; Cycloalkylalkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen; Hydroxyal-koxyalkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei der Hydroxyalkoxyteil vom Carbonyloxyrest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome und der Hydroxyteil vom Sauerstoffatom des Alkoxyteils durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind; Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls im Phenylring mono- oder gleich oder verschieden disubstituiert durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35; oder Aminoal-kyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei das Stickstoffatom vom Carbonyloxyrest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist und der Aminoteil gegebenenfalls mono- oder gleich oder verschieden disubstituiert ist durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder im Phenylring durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 mono-oder gleich oder verschieden disubstituiertes Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen.
COOY und COOZ sind vorzugsweise verschieden.
R.3 und R4 stehen vorzugsweise unabhängig voneinander für Alkyl, Alkoxyalkyl, Cycloalkylalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aminoalkyl, insbesondere Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aminoalkyl, insbesondere Alkyl.
Falls Ri für Alkyl steht, ist es vorzugsweise unverzweigt am Kohlenstoffatom, das dem Stickstoffatom benachbart ist. Falls Ri für Alkoxyalkyl steht, ist dessen Alkoxyteil vom Stickstoffatom des 1,4-Dihydropyridinylrestes vorzugsweise durch mindesten 2 Kohlenstoffatome getrennt.
Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen enthält vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome, es bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl oder Isopropyl. Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen enthält vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome, es bedeutet insbesondere Methyl. Falls Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einen Phenylring- bzw. Aminosubstituenten in einem Rest Ri, R3 und/oder R» darstellt, enthält es vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome und bedeutet insbesondere Methyl. Falls Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einen Phenylringsub-stituenten in einem Rest Ri, R3 und/oder R4 darstellt, enthält es vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome und bedeutet insbesondere Methoxy. Falls Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 einen Phenylringsubstituenten in einem Rest Ri, R3 und/oder R4 darstellt, bedeutet es vorzugsweise Chlor oder Brom, insbesondere Chlor.
Alkenyl und/oder Alkinyl enthalten vorzugsweise 3 Kohlenstoffatome. Cycloalkyl und/oder der Cycloalkylteil von Cycloalkylalkyl enthalten vorzugsweise 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatome, inbesondere 5 oder 6 Kohlenstoffatome.
Der Alkylenteil von Cycloalkylalkyl und/oder von gegebenenfalls substituiertem Phenylalkyl mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen oder mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen enthält vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome, er bedeutet insbesondere Methylen.
Der Alkenylenrest von gegebenenfalls substituiertem Phe-nylalkenyl enthält vorzugsweise 3 Kohlenstoffatome.
Der Alkylenteil von Hydroxyalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder von Alkoxyalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder von Hydroxyalkoxyalkyl und/oder von gegebenenfalls substituiertem Aminoalkyl enthält vorzugsweise 2 oder 3, insbesonder 2 Kohlenstoffatome.
Der Alkylenteil von Hydroxyalkyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen enthält vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere 2 oder 3, insbesondere 2 Kohlenstoffatome. Alkoxyalkyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen und/oder mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen enthält vorzugsweise 3 bis 6, insbesondere 3 Kohlenstoffatome.
Der Hydroxyteil von Hydroxyalkyl und/oder Hydroxyalkoxyalkyl und/oder der Aminoteil von Aminoalkyl sind vorzugsweise an das entfernteste, endkettige Kohlenstoffatom gebunden. Hydroxyalkyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen enthält vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere 2 Kohlenstoffatome. Der Alkoxyteil von Hydroxyalkoxyalkyl enthält vorzugsweise 2 Kohlenstoffatome. Der Alkoxyteil von Alkoxyalkyl enthält vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome, er bedeutet insbesondere Methoxy.
Falls ein Phenylring in einem Substituenten vorkommt, ist er vorzugsweise unsubstituiert. Falls er substituiert ist, ist er vorzugsweise monosubstituiert, vorzugsweise in der para-Stel-lung. Falls er disubstituiert ist, ist er vorzugsweise in ortho-und para-Stellung substituiert. Falls er trisubstituiert ist, ist er vorzugsweise in meta-, meta- und para-Stellung substituiert. Alkoxy und/oder Halogen sind bevorzugte Substituenten eines Phenylringsubstituenten. Falls der Phenylring polysub-stituiert ist, sind die Substituenten vorzugsweise identisch.
Der Aminoteil von Aminoalkyl ist vorzugsweise substituiert, insbesondere disubstituiert. Bevorzugte Substituenten des Aminoteils von Aminoalkyl sind Alkyl und/oder gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl. Der Aminoteil von Aminoalkyl ist vorzugsweise disubstituiert durch Alkyl und gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I besteht aus den Verbindungen der Formel Ia,
:oor worin X, R und Ri bis R4 obige Bedeutung besitzen.
In einer Untergruppe von Verbindungen der Formel Ia ist der 1,4-Dihydropyridinylteil an der 4-Stellung des 2,1,3-Ben-zoxadiazolyl- bzw. 2,1,3-Benzothiadiazolylteils gebunden. In einer weiteren Untergruppe bedeutet R Wasserstoff. In einer weiteren Untergruppe ist der 1,4-Dihydropyridinylteil an der 4-Stellung des 2,1,3-Benzoxadiazolyl- bzw. 2,1,3-Benzothiadiazolylteils gebunden und bedeutet R Wasserstoff.
Eine weitere Gruppe von Verbindungen der Formel I besteht aus den Verbindungen der Formel Ip,
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bindungen, entsprechende unsubstituierte Verbindungen N-substituiert.
Insbesondere gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man 5 a') an dem Stickstoffatom des 1,4-Dihydropyridinylrestes benachbarter Stellung in Verbindungen der Formel II,
worin COOY und COOZ obige Bedeutung besitzen;
Rf bedeutet: Wasserstoff; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Doppelbindung vom Stickstoffatom durch mindestens ein an der Doppelbindung unbeteiligtes Kohlenstoffatom getrennt ist; Hydroxyalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei der Hydroxyteil vom Stickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist; Alkoxyalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenylalkyl mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen oder Phenylalkyl mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen, wobei die Doppelbindung vom Stickstoffatom durch mindestens ein an der Doppelbindung unbeteiligtes Kohlenstoffatom getrennt ist; und
Rf für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht.
In einer Untergruppe von Verbindungen der Formel Ip bedeuten Y und Z unabhängig voneinander Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen; Hydroxyalkyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei der Hydroxyteil vom Carbonyloxyrest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist; oder Alkoxyalkyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei der Alkoxyteil vom Carbonyloxyrest durch mindesten 2 Kohlenstoffatome getrennt ist.
Eine weitere Gruppe von Verbindungen der Formel I besteht aus den Verbindungen der Formel Is,
YOOC
II
worin
2Q X, R, Ri, COOY und COOZ obige Bedeutung besitzen, Q für den Oximrest steht und
Q' der Oximrest bedeutet oder die oben für R2 angegebene Bedeutung besitzt,
aus dem Oximrest durch Wasserabspaltung eine Cyangruppe
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bildet oder b') zur Herstellung von Verbindungen der Formel I',
rN v
YOOC
X
R,00C
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xroRi
Is worin
X, R, R2, COOY und COOZ obige Bedeutung besitzen und
R', mit der Ausnahme von Wasserstoff die oben für Ri angegebene Bedeutung besitzt, entsprechende Verbindungen der Formel I",
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worin
R® Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;
R| für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und
RJund R| unabhängig voneinander Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Aminoalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei das Stickstoffatom vom Carbonyloxyrest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist und der Aminoteil gleich oder verschieden disubstituiert ist durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung stellt ein Verfahren dar, wonach man zu den erfindungsgemässen Verbindungen gelangt, indem man a) an dem Stickstoffatom des 1,4-Dihydropyridinylringes benachbarter Stellung in Verbindungen, die an entsprechender Stellung einen OximresMragen, aus dem Oximrest durch Wasserabspaltung eine Cyangruppe bildet, oder b) zur Herstellung von am Stickstoffatom des 1,4-Di-hydropyridinylteils substituierten erfindungsgemässen Ver-
YOOC
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I"
worin X, R, R2, COOY und COOZ obige Bedeutung besitzen, N-substituiert.
Die Verfahrensvarianten a und b können analog zu bekannten Methoden durchgeführt werden.
Verfahrensvariante a stellt eine Umwandlung zum Nitrii dar.
Falls im Ausgangsmaterial beide dem Stickstoffatom des 1,4-Dihydropyridinylteils benachbarten Ringstellungen durch einen zur Umwandlung in eine Cyangruppe fähigen Rest substituiert sind, kann eine Cyangruppe gleichzeitig an beiden Stellungen gebildet werden. Vorzugsweise sind beide zur Umwandlung fähigen Reste identisch.
Der zur Umwandlung in eine Cyangruppe fähige Rest stellt den Oximrest -CH = NOH dar. Die Umwandlung zum
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Nitrii ist eine Wasserabspaltung aus einem Oxim. Ein bevorzugtes Wasserabspaltungsmittel stellt das Essigsäureanhydrid dar. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. von etwa 80 bis etwa 160 °C, vorzugsweise von etwa 100 bis etwa 140 °C.
Verfahrensvariante b stellt eine Substitution eines sekundären Amins dar.
Sie kann unter den Reaktionsbedingungen einer N-Alky-lierung eines sekundären Amins, z.B. mit einem geeigneten Halogenid, oder reduktiv durchgeführt werden. Man kann zweckmässig in mehr als einer Stufe verfahren.
Falls potentiell reaktive Gruppen wie Hydroxy oder primäres oder sekundäres Amino vorliegen, kann es angebracht sein, vorerst die Verfahrensvarianten a und/oder b mit diesen Gruppen in geschützter Form durchzuführen, z.B. für phenolisches Hydroxy in der Form einer Benzyloxygruppe, oder für aliphatisches Hydroxy in der Form einer Tetrahydropyrany-loxygruppe oder für Amino in der Form einer Acylamino-oder Phthalimidogruppe und danach die geschützten Gruppen in die gewünschten Substituenten umzuwandeln, z.B. Bonzyloxy in Hydroxy, z.B. hydrogenolytisch; Tetrahydropy-ranyloxy in Hydroxy, z.B. durch saure Hydrolyse; und geschütztes Amino in ungeschütztes Amino, z.B. durch saure Hydrolyse oder Hydrazinolyse.
Aus dem Reaktionsgemisch können die erfindungsgemässen Verbindungen in bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können in freier Form oder gegebenenfalls in Salzform vorliegen. Die freien Formen sind normalerweise neutral, ausser falls ionisierbare Substituenten vorliegen. Salze können bestehen, z.B. falls ionisierbare Substituenten, wie Amino oder phenolisches Hydroxy, vorliegen. Aus den Verbindungen in freier Form lassen sich in bekannter Weise Salze gewinnen und umgekehrt. Geeignete Säuren zur Bildung von Säureadditionssalzen sind z.B. Chlorwasserstoff-, Malon-, p-Toluolsulfon- und Methansulfonsäure. Geeignete Basen zur Bildung von anionischen Salzen sind z.B. Natrium- und Kaliumhydroxid.
Falls die Reste in den Stellungen 2 und 6 und/oder in den Stellungen 3 und 5 des 1,4-Dihydropyridinylrestes verschieden sind, ist das Kohlenstoffatom in 4-Stellung asymmetrisch substituiert. Die entsprechenden erfindungsgemässen Verbindungen können daher in racemischer Form oder in der Form der einzelnen Enantiomeren auftreten.
Die einzelnen Enantiomeren können analog zu bekannten Methoden erhalten werden, z.B.
1. durch Chromatographie unter Verwendung von optisch aktiven Adsorbentien, z.B. acylierten Cellulosederivaten oder polymeren Aminosäurederivaten;
2. durch fraktionierte Kristallisation von Salzen unter Verwendung von optisch aktiven Säuren oder Basen zur Salzbildung, gegebenenfalls nach vorhergehender Hydrolyse zu entsprechenden Carbonsäuren und mit nachfolgender zweckmässiger Veresterung; oder
3. unter Verwendung von entsprechenden optisch aktiven Ausgangsprodukten. In diesem Fall kann die Fraktionierung auf Zwischenprodukten durchgeführt werden, z.B. auf entsprechenden Verbindungen, die im Pyridinring an dem Stickstoffatom des 1,4-Dihydropyridingerüstes benachbarter Stellung durch eine Acetalgruppe -CH(OCH3)2 oder -CH(OCH2CH3)2 oder durch eine Formylgruppe substituiert sind. Zweckmässig werden für die Fraktionierung Acetal-oder Formylverbindungen in der Form eines entsprechenden Diastereoisomerengemisches verwendet. Diastereoisomeren-gemische können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden, z.B. unter Verwendung von Verbindungen, die einen Substituenten tragen, der ein weiteres, jedoch einheitlich konfiguriertes Asymmetriezentrum enthält, z.B. als Teil von einem der Carbonsäureesterreste. Bevorzugt als asymmetrische, einheitlich konfigurierte Carbonsäureesterreste sind Reste mit elektronenziehenden Substituenten, z.B. [2-(R)-Methoxy-2-phenylethyl]oxycarbonyl. Nach Durchführung der Fraktionierung können vorhandene asymmetrische Hilfsreste nach bekannten Methoden ersetzt werden, z.B. durch Umesterung.
Die Fraktionierungsvariante 3 unter Verwendung von dia-stereoisomeren Estern mit nachfolgender Umesterung ist besonders bevorzugt, falls die bei der Umesterung zu verwendenden chiralen Esterreste reaktiver sind als der andere Carbonsäureesterrest am 1,4-Dihydropyridingerüst, z.B. falls gewünscht ist, durch Umesterung den Rest eines primären bzw. sekundären Alkohols einzuführen und der andere Carbonsäureesterrest am 1,4-Dihydropyridingerüst den Rest eines sekundären bzw. tertiären Alkohols darstellt.
Die Ausgangsprodukte können analog zu bekannten Methoden gewonnen werden.
Geeignete Ausgangsverbindungen, in denen die Oxim-gruppe -CH = NOH den zur Umwandlung in eine Cyangruppe fähigen Rest darstellt, erhält man z.B. durch Cyclisie-rung von entsprechenden 2-Acyl-3-aryl-2-propensäureestern mit entsprechenden 3-Amino-3-dimethoxymethyl- (oder -3-diethoxymethyl)-2-propensäureestern, nachfolgende Hydrolyse der so erhaltenen Acetalverbindungen und nachfolgende Umsetzung der so erhaltenen Formylverbindungen mit Hydroxyamin.
Analog dem oben für die erfindungsgemässen Verbindungen Dargelegten können ebenfalls die Ausgangsprodukte, insbesondere die Acetal-, Formyl- und Oximzwischenprodukte in freier Form und gegebenenfalls in Salzform vorliegen.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden, ohne Korrekturen.
Beispiel 1: 4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-6-cyan-l,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2-methyl-3-pyridincarbonsäure-isopropy-lester (Verfahrensvariante a)
(Formel I : Y = Isopropyl ; Z = Methyl)
Zur Lösung des wie hierunter beschrieben hergestellten, rohen 4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)-6-hydroxyiminomethyl-l,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2-methyl-3-pyridincarbon-säureisopropylesters gibt man ohne weitere Reinigung 5 ml Essigsäureanhydrid, erwärmt die Lösung 4 Stunden auf 120° Badtemperatur, lässt abkühlen, verdünnt mit Eiswasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Man erhält die Titelverbindung (Smp. 196° -aus Ether).
Das Ausgangsmaterial erhält man wie folgt:
a) Eine Lösung von 22,8 g 2-Acetyl-3-(2,l,3-benzoxadia-zol-4-yl)-2-propensäure-isopropylester und 14,6 g 3-Amino-3-dimethoxymethyl-2-propensäure-methylester in 500 ml Dioxan wird 48 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt und die erhaltene Lösung im Vakuum eingedampft. Man erhält den 4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-6-dimethoxymethyl-l,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2-methyl-3-pyridincarbon-säure-isopropvlester (Smp. 99° - aus Hexan/Ether).
b) Eine Lösung von 18 g des wie oben unter a beschrieben erhaltenen Acetals in 360 ml Dioxan wird mit 54 ml 6N wäss-riger Salzsäure versetzt und das so erhaltene Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird auf Eiswasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum ein5
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gedampft. Man erhält den 4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-6-for-myl-l,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2-methyl-3-pyridincar-bonsäure-isopropylester (Smp. 127° - aus Ether/Hexan).
Man erhält dieselbe Formylverbindung, falls man ausgehend von der entsprechenden Diethoxymethylverbindung verfährt (hergestellt wie hier oben unter a beschrieben, unter Verwendung von 3-Amino-3-diethoxymethyl-2-propensäure-methylester anstelle von 3-Amino-3-dimethoxymethyl-2-pro-pensäuremethylester).
c) Zu einer Lösung von 5 g der wie oben unter b beschrieben erhaltenen Formylverbindung in 150 ml Eisessig gibt man 1,0 g Hydroxylaminhydrochlorid und 3,2 g Natriumacetat hinzu und rührt das Gemisch 90 Minuten bei Raumtemperatur. Man erhält den 4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-6-hydroxy-iminomethyl-l,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2-methyl-3 pyridincarbonsäure-isopropylester (roh weiterverarbeitet).
Beispiel 2: ( + )-4-(2,l,4-Benzoxadiazol-4-yl)-6-cyan-l,4-di-hydro-5-methoxycarbonyl-2-methyl-3-pyridincarbonsäure-isopropylester
(rechtsdrehender Enantiomer der Titelverbindung von Beispiel 1)
Man erhält die Titelverbindung analog zu Beispiel 1, ausgehend von der entsprechenden, optisch aktiven Oximverbin-dung und mit einer zusätzlichen abschliessenden Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlo-rid/Ether(49:l) als Eluierungsmittel (Smp. 157° aus Ether); [cc]b°= +215°, [a]546 + 300° (Ethanol, c = 0,42 g/dl).
Die als Ausgangsprodukt verwendete Oximverbindung erhält man wie folgt:
a) Man setzt 3-Amino-3-dimethoxymethyl-2-propensäure-methylester in Gegenwart von Natriumhydrid bei 100 °C mit ( - )(R)-2-Methoxy-2-phenylethanol um und reinigt das erhaltene Öl durch Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Ether (2:1) als Eluierungsmittel: der erhaltene 3-Amino-3-dimethoxymethyl-2-propensäure[2-(R)--methoxy-2-phenylethyl]ester {[cx]d = - 38°, [cc]^ = - 45° (Methanol, c = 0,58 g/dl)} setzt man wie in Beispiel 1 unter a beschrieben mit 2-Acetyl-3-(2,l,3-benzoxadiazol-4-yl)-2-pro-pensäureisopropylester um, und das erhaltene Diastereoiso-merengemisch wird aufgetrennt durch Chromatographie über einen lOOmaligen Überschuss an Kieselgel, unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat (5:1) als Eluierungsmittel. Der eluierte 4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-2-dimethoxymethyl-l,4-dihydro-5-isopropoxycarbonyl-6-methyl-3-pyridincarbon-säure[2-(R)-methoxy-2-phenylethyl]ester gewinnt man in zwei getrennten Fraktionen enthaltend je 1 Diastereoisomer:
erster Diastereoisomer (Öl) : [cc]d = — 29° (Ethanol, c = 0,86 g/dl) ; zweiter Diastereoisomer (Öl) : [a]o = — 2° (Ethanol, c = 0,6 g/dl).
In einer Variante der obigen Fraktionierungsmethode wird das erhaltene Diastereoisomerengemisch zuerst zum Diastereoisomerengemisch des entsprechenden 2-Formylderi-vaten hydrolysiert. Dies wird danach in analoger Weise aufgetrennt und die erhaltenen, isolierten Formyldiastereoiso-mere getrennt wieder zu den entsprechenden obigen Acetal-diastereoisomeren umgesetzt.
660 190
b) Ein Gemisch von 6,5 g des ersten wie oben unter a beschrieben erhaltenen Diastereoisomeren in 0,3 g Natrium in 65 ml Methanol wird 3 Stunden unter Stickstoff und bei 100° Badtemperatur gerührt. Das Gemisch wird danach einer kalten IN wässrigen Lösung Chlorwasserstoffsäure zugefügt; man extrahiert mit Methylenchlorid, die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird über Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid/Ethylacetat (19:1) als Eluierungsmittel Chromatographien. Man erhält den ( + )-4-(2,l ,3-Benzoxadiazol-4-yl)-6-dimethoxymethyl-l,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2-methyM-nvridincarbon-säure-isopropylester (Smp. 93° - aus Ether/Hexan);
[cc]d = +38°, [a]R|546= +53° (Ethanol, c = 0,47 g/dl).
c) Der oben wie unter b beschrieben erhaltene ( + )-Acetal wird wie in Beispiel 1 unter b beschrieben hydrolysiert. Man erhält den ( + )-4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-6-formyl-l,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2-methyl-3-pyridincarbon-säure-isopropylester (Smp. 148° - aus Ether); [a]5° = + 153°, Ms46= +220° (Ethanol, c = 0,7 g/dl).
d) Die oben wie unter c beschrieben erhaltene ( + )-For-mylverbindung wird wie in Beispiel 1 unter c beschrieben umgesetzt. Man erhält den ( + )-4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-6-hydroxyiminomethyl-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2-methyl-3-pyridincarbonsäure-isopropylester (roh).
Beispiel 3: ( — )-4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-6-cyan-l,4-di-hydro-5-methoxycarbonyl-2-methyl-3-pyridincarbonsäure-isopropyl ester
(linksdrehender Enantiomer der Titelverbindung von Beispiel 1)
Man erhält die Titelverbindung ((Smp. 157° - aus Ether); [a]2D°= —212°, [a]126= -295° (Ethanol, c = 0,79 g/dl)} analog zu Beispiel 2, ausgehend von der entsprechenden optisch aktiven Oximverbindung.
Die als Ausgangsprodukt verwendete Oximverbindung erhält man analog zu Beispiel 2, unter Verwendung des zweiten, wie in Beispiel 2 unter a beschrieben gewonnenen Diastereoisomeren.
Beispiel 4: 4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-6-cyan-l,4-dihydro-
5-methoxycarbonyl-1,2-dimethyl-3-pyridincarbonsäureiso-propylester
(Formel I: Y= Isopropyl; Z= Methyl)
Ein Gemisch von 1,25 g 4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-
6-cyan-l,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2-methyl-3-pyridin-carbonsäureisopropylester in 25 ml Methylenchlorid; 25 ml 40%iger Natronlauge; 0,62 ml Dimethylsulfat; und 0,1 g Tetrabutylammoniumbromid wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit Eiswasser verdünnt, mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Produkt wird durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt, unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluierungsmittel. Man erhält die Titelverbindung (Öl).
Analog zu Beispiel 1 erhält man folgende erfindungsge-mässe Verbindungen (nachfolgend auf Formel I bezogen):
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
660 190
8
Bei- Ri Rî Y Z R Stellung des X Smp.
spiel 1,4-Dihydropy-
Nr. ridinrestes auf dem verknüpften Ringsystem
5
H
Me
Me
6
H
Me
Et
7
H
Me
-(<
8
H
Me
Me
9
Me
Me iPr
10*
H
CN
iPr iPr H 4 On 187°
Et H 4 On 152°
:Me H 4 On 115°
— (CH2)2N(Me)BzH 4 0 n 140°
ch 222°
Me H 4 0 nÖl
Me H 4 0
Bz = Benzyl, Et = Ethyl, iPr = Isopropyl, Me = Methyl, ch = in Säureadditionssalzform als Hydrochlorid, n = in freier Form ♦ausgehend von der entsprechenden Verbindung der Formel II, in der Q und Q' für -CH = NOH stehen
Die erfindungsgemässen Verbindungen-in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze zeichnen sich durch interessante pharmakodyna-mische Eigenschaften aus. Sie können als Arzneimittel verwendet werden.
Sie zeigen für Calciumantagonisten typische Wirkungen. Sie weisen eine ausgesprochene muskelrelaxierende Wirkung, insbesondere auf die glatte Muskulatur auf, wie aus der Feststellung von vasodilatierender und blutdrucksenkender Aktivität in Standard-Tests hervorgeht. So bewirken sie z.B. im Test der anästhetisierten Katze unter Verwendung von «tracer» Mikrokugeln (R. Hof et al., Basic Res. Cardiol. 75 [1980] 747-756 und 76 [1981] 630-638; R. Hof et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 4 [1982] 352-362) koronare Vasodilatation, eine Zunahme des Blutflusses in der Skelettmuskulatur und eine Abnahme des Blutdruckes nach intravenöser Verabreichung von etwa 3 bis etwa 300 .ug/kg.
Eine Abnahme des Blutdruckes wird ebenfalls an der wachen, spontan-hypertonen Ratte (Methode von Gerald M. Tschirki, Arzneimittelforsch. 18 [1968] 1285) nach Verabreichung von etwa 1 bis etwa 100 |ig/kg s.c. festgestellt. Die Verbindungen sind stärker und länger wirksam als bekannte Standardverbindungen.
Sie eignen sich daher als Calciumantagonisten zur Prophylaxe und Therapie von
- Koronarinsuffizienz, z.B. Angina pectoris;
- Störungen durch Durchblutung des Gehirns, wie der cerebrovaskulären Insuffizienz; cerebrovaskulären Insulten, z.B. Stroke; und cerebrovaskulären Spasmen;
- weiteren Störungen der peripheren Zirkulation, z.B. in den Gliedern, wie dem intermittierenden Hinken und Spasmen, z.B. cholisch;
- Asthma, z.B. anstrengungsbedingtem Asthma; und
- Hypertonie.
Sie weisen ebenfalls eine vasodilatierende Wirkung auf die kapillaren Blutgefässe im Carotisbereich; die vasokon-striktorische Wirkung von Serotonin wird dabei unterdrückt und die assoziierte Dysregulation gehemmt. Sie eignen sich daher zur Prophylaxe und Behandlung der Migräne und vas-
20
kulärer Kopfschmerzen, wie «Cluster headache», insbesondere zur Intervallbehandlung (Vorbeugung) der Migräne. Bevorzugt in dieser Indikation sind diejenigen Verbindungen, die eine verhältnismässig bescheidene Wirkung auf den Blut-25 druck und die peripheren Blutgefässe ausüben.
Bevorzugt sind die Titelverbindungen der Beispiele 1 und
2.
Der ( + )-Enantiomer der Titelverbindung von Beispiel 1 ist pharmakologisch wirksamer als der entsprechende 3c ( — )-Enantiomer bzw. als das Racemat.
Bevorzugt bei der Prophylaxe und Behandlung der Migräne und vaskulärer Kopfschmerzen sind diejenigen Verbindungen, in denen das verknüpfte Ringsystem an dem Stickstoffatom des 1,4-Dihydropyridinrestes gegenüberste-35 hender Stellung einen 2,1,3-Benzothiadiazolylrest darstellt.
Für oben genannte Anwendungen als Arzneimittel variiert die zu verwendende Dosis selbstverständlich je nach verwendeter Substanz, Art der Verabreichung und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende 4o Resultate mit einer täglichen Dosis von ungefähr 5 mg bis ungefähr 500 mg erreicht; die Verabreichung kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform erfolgen. Geeignete Dosierungsformen für z.B. orale Verabreichung enthalten im allgemeinen ungefähr 1,25 mg bis ungefähr 45 250 mg neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen. Eine geeignete Tagesdosis beträgt z.B. etwa 5 mg bis etwa 100 mg.
Die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze, vorzugsweise Säureadditionssalze, können allein so oder in geeigneter Dosierungsform verabreicht werden. Die Arzneiformen, z.B. eine Lösung oder eine Tablette, können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden. Die Erfindung betrifft daher ebenfalls pharmazeutische Zubereitungen, die die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form 55 oder gegebenenfalls in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze enthalten, sowie die Herstellung dieser pharmazeutischen Zubereitungen auf an sich bekannte Weise. Für ihre Herstellung können die in der Pharmazie gebräuchlichen Hilfs- und Trägerstoffe verwendet werden.
Claims (9)
- 660190
- 2PATENTANSPRÜCHE 1. l,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureester, die im Pyridinring an der dem Stickstoffatom benachbarten Stellung durch Cyan und an der dem Stickstoffatom gegenüberstehenden Stellung durch ein kondensiertes Ringsystem, das mindestens zwei verschiedene Heteroatome und mindestens einen gegebenenfalls substituierten, aromatischen Ring enthält, substituiert sind und gegebenenfalls auch an den übrigen Stellungen des Pyridinringes substituiert sind, mit der Massgabe, dass, falls die l,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-ester Alkylester sind mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, im Dihydropyridinring das Stickstoffatom unsubsti-tuiert und die andere dem Stickstoffatom benachbarte Stellung durch Methyl substituiert ist und das dem Stickstoffatom gegenüberstehende kondensierte Ringsystem in Stellung 4 gebundene 2,1,3-Benzoxadiazolyl- oder 2,1,3-Benzothiadiazo-lylreste sind, dann sind diese Reste im Phenylring substituiert in freier Form oder gegebenenfalls in Salzform, r 2. l,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureester nach Anspruch 1 der Formel I.YOOCCOOZworinX Sauerstoff oder Schwefel bedeutet;R für Wasserstoff; Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35; Trifluor-methyl; Nitro oder Hydroxy steht;Ri bedeutet: Wasserstoff; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Doppelbindung vom Stickstoffatom durch mindestens ein an der Doppelbindung unbeteiligtes Kohlenstoffatom getrennt ist; Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Dreifachbindung vom Stickstoffatom durch mindestens ein an der Dreifachbindung unbeteiligtes Kohlenstoffatom getrennt ist; Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen; Cycloalkylalkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen; Hydroxy alkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei der Hydroxyteil vom Stickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist; Alkoxyalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen oder Phenylalkenyl mit 9 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei die Doppelbindung vom Stickstoffatom durch mindestens ein an der Doppelbindung unbeteiligtes Kohlenstoffatom getrennt ist und wobei die zwei letztgenannten Reste gegebenenfalls im Phenylring mono- oder gleich oder verschieden di- oder gleich oder verschieden tri-substituiert sind durch unabhängig voneinander Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 oder Hydroxy;R2 für Wasserstoff; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder Cyano steht undCOOY und COOZ unabhängig voneinander Carbonsäureesterreste bedeuten,mit der Massgabe, dass, falls Y und Z jeweils Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Ri Wasserstoff und R2 Methyl bedeuten und der Dihydropyridinylteil an die 4-Stellung des kondensierten Ringsystems gebunden ist, dann R nicht für Wasserstoff steht in freier Form oder gegebenenfalls in Salzform.
- 3660 190YOOCCOOZworin X, R, R2, COOY und COOZ die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen, N-substituiert.3. Verbindungen nach Anspruch 2 der Formel I in der Form der einzelnen Enantiomeren.
- 4. Verbindungen nach Anspruch 2 der Formel I, in freier Form oder in pharmakologisch verträglicher Salzform als Wirkstoffe gegen cerebrovaskuläre Insulte.
- 51015202530354045505560655. Verfahren zur Herstellung der in Anspruch 1 definierten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man an der dem Stickstoffatom des 1,4-Dihydropyridinylringes benachbarten Stellung in Verbindungen, die an entsprechender Stellung einen Oximrest tragen, aus dem Oximrest durch Wasserabspaltung eine Cyangruppe bildet, und die so erhaltenen Verbindungen in freier Form oder gegebenenfalls in Salzform gewinnt.
- 6. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung der in Anspruch 2 definierten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man an der dem Stickstoffatom des 1,4-Dihydropy-ridinylrestes benachbarten Stellung in den Verbindungen der Formel II,YOOC■COOZworinX, R, Ri, COOY und COOZ die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen,Q für einen Oximrest steht undQ' einen Oximrest bedeutet oder die im Anspruch 2 für R2 angegebene Bedeutung besitzt,aus dem Oximrest durch Wasserabspaltung eine Cyano-gruppe bildet.
- 7. Verfahren zur Herstellung der in Anspruch 1 definierten, am Stickstoffatom des 1,4-Dihydropyridinylteils substituierten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende unsubstituierte Verbindungen N-substituiert und die so erhaltenen Verbindungen in freier Form oder gegebenenfalls in Salzform gewinnt.
- 8. Verfahren nach Anspruch 7 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I' gemäss Anspruch 2,:00zYOOCworinX, R, R2, COOY und COOZ die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen undR'i die im Anspruch 2 für Ri angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff besitzt, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Verbindungen der Formel I",
- 9. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie die in Anspruch 1 definierten Verbindungen in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze als Wirkstoff enthalten.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |