DE3248676A1 - NEW BICYCLIC COMPOUNDS AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION (I) - Google Patents

Abstract

Neue bicyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung (I) Die Erfindung betrifft neue bicyclische Verbindungen der allgemeinen Formel (I) worin Y[hoch]1 und Y[hoch]2 zusammen für einen entfernbaren, die Carbonylgruppe schützenden Substituenten, vorzugsweise für eine Ketalgruppe oder deren Thioanalogon, stehen und Q eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder substituierte Benzylgruppe bedeutet. Die Verbindungen werden erfindungsgemäß aus Verbindungen der allgemeinen Formel (V) (V) erhalten, worin X für eine selektiv entfernbare veresternde Gruppe steht. Erfindungsgemäß wird die veresternde Gruppe X entfernt, aus der dadurch in 2-Stellung des Azitidinringes entstehenden -CH[tief]2COOH-Gruppe wird durch Umsetzen mit dem Salz eines Malonsäurehalbesters, dessen Alkoholkomponente ein aliphatischer Alkhol mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder ein substituierter Benzylalkohol ist, die -CH[tief]2COCH[tief]2COOQ-Gruppe gebildet, durch Umsetzen mit einem Sulfonsäureazid in 2-Stellung des Azetidiningerüstes die -CH[tief]2COCN[tief]2COOQ-Gruppe ausgebildet und die auf diese Weise erhaltene Verbindung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zyklisiert. Die Zwischenprodukte dieses Verfahrens sind ebenfalls neu. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind pharmazeutisch wirksam bzw. können als Zwischenprodukte zur Herstellung von Antibiotika verwendet werden.New bicyclic compounds and processes for their preparation (I) The invention relates to new bicyclic compounds of the general formula (I) in which Y [high] 1 and Y [high] 2 together represent a removable substituent protecting the carbonyl group, preferably a ketal group or their thio analogs, and Q is an alkyl group having 1-5 carbon atoms or a substituted benzyl group. According to the invention, the compounds are obtained from compounds of the general formula (V) (V) in which X stands for a selectively removable esterifying group. According to the invention, the esterifying group X is removed and the -CH [deep] 2COOH group formed in the 2-position of the azitidine ring is converted by reaction with the salt of a malonic acid half ester, the alcohol component of which is an aliphatic alcohol with 1-5 carbon atoms or a substituted benzyl alcohol , the -CH [deep] 2COCH [deep] 2COOQ group formed, the -CH [deep] 2COCN [deep] 2COOQ group formed by reacting with a sulfonic acid azide in the 2-position of the azetidine structure and the compound obtained in this way into a Compound of general formula (I) cyclized. The intermediates of this process are also new. The compounds of the general formula (I) are pharmaceutically active or can be used as intermediates for the production of antibiotics.

Description

Die Erfindung betrifft neue bicyclische Verbindungen und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I) The invention relates to new bicyclic compounds and a process for their preparation. The new compounds correspond to the general formula (I)

(I)(I)

worinwherein

Y[hoch]1 und Y[hoch]2 für einen entfernbaren, die Carbonylgruppe schützenden Substituenten, vorzugsweise für eine Ketalgruppe oder deren Thioanalogon, stehen undY [high] 1 and Y [high] 2 represent a removable substituent protecting the carbonyl group, preferably a ketal group or its thio analogue, and

Q eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder substituierte Benzylgruppe bedeutet.Q represents an alkyl group having 1-5 carbon atoms or substituted benzyl group.

Die Erfindung betrifft ferner die zur Herstellung dieser Verbindungen verwendbaren neuen Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln (II), (III) und (IV) The invention also relates to the new intermediates of the general formulas (II), (III) and (IV) which can be used for the preparation of these compounds

(II) (II)

(III) (III)

(IV)(IV)

worin die Bedeutung von Y[hoch]1, Y[hoch]2 und Q die gleiche wie oben ist.wherein the meaning of Y [high] 1, Y [high] 2 and Q are the same as above.

Die neuen Verbindungen liegen als Racemate vor. Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die als Substituenten Q eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen enthalten, verfügen über kleines Beta-Laktamase-hemmende Wirkungen; die übrigen sind zur Herstellung des Antibiotikums Thienamycin und seiner Analoga als Zwischenprodukte verwendbar. Eine derartige Synthese ist in der beiliegenden Zeichnung gezeigt.The new compounds exist as racemates. Those compounds of the general formula (I) which contain an alkyl group with 1-5 carbon atoms as substituent Q have small beta-lactamase-inhibiting effects; the rest can be used as intermediates in the manufacture of the antibiotic thienamycin and its analogues. Such a synthesis is shown in the accompanying drawing.

Das Thienamycin ist ein Antibiotikum mit breitem Wirkungsspektrum. Es wurde zuerst auf mikrobiologischem Wege (US-PS Nr. 3 950 357) und später auch synthetisch (DE-OS Nr. 2 751 597) hergestellt.Thienamycin is an antibiotic with a broad spectrum of activity. It was first produced microbiologically (US Pat. No. 3,950,357) and later also synthetically (DE-OS No. 2,751,597).

Ziel der Erfindung war die Ausarbeitung einer Synthese, bei der das Azetidinon-Gerüst und die kleines Alpha-Hydroxyäthyl-Seitenkette (oder eine einfach zu dieser umsetzbaren Seitenkette) bereits am Anfang der Synthese aufgebaut werden und die erhaltene Schlüsselverbindung dann zu Thienamycin oder seinen Analoga aufgearbeitet werden kann.The aim of the invention was to develop a synthesis in which the azetidinone skeleton and the small alpha-hydroxyethyl side chain (or a side chain that can be easily converted into this) are built up at the beginning of the synthesis and the key compound obtained is then worked up to thienamycin or its analogues can be.

Es wurde nun gefunden, dass beim Acylieren eines bezüglich der Aminogruppe geschützten Dialkylaminomalonates mit Diketen und Umsetzen des acylierten Produktes mit einem Alkalialkoholat und Jod ein eine klein Alpha-Acetyl-Seitenkette aufweisendes Azetidinon der allgemeinen Formel (XII) erhalten wird, das als Schlüsselintermediär geeignet ist.It has now been found that when acylating a dialkylaminomalonate protected with respect to the amino group with diketene and reacting the acylated product with an alkali alcoholate and iodine, an azetidinone with a small alpha-acetyl side chain of the general formula (XII) is obtained, which is suitable as a key intermediate .

(XII) (XII)

In der allgemeinen Formel (XII) steht R für einen entfernbaren, die Amidgruppe schützenden Substituenten, vorzugsweise für eine ein- oder mehrfach durch Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituierte Benzylgruppe oder gegebenenfalls durch Alkoxy ein- oder mehrfach substituierte Phenylgruppe, und Z für eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen.In the general formula (XII), R stands for a removable substituent protecting the amide group, preferably a benzyl group which is mono- or polysubstituted by alkoxy having 1-4 carbon atoms or phenyl group which is optionally monosubstituted or polysubstituted by alkoxy, and Z is an alkyl group with 1-5 carbon atoms.

Die neuen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (XII) und ihre Herstellung sind Gegenstand einer weiteren Anmeldung (ungarische Patentanmeldung Nr. 2262/80), jedoch wird ihre Herstellung auch im Beispielteil der vorliegenden Anmeldung behandelt.The new intermediates of the general formula (XII) and their preparation are the subject of a further application (Hungarian patent application No. 2262/80), but their preparation is also dealt with in the examples section of the present application.

Es wurde ferner gefunden, dass es zweckmäßig ist, vor der Umsetzung zu Thienamycin oder dessen Analoga die Ketogruppe in der kleines Alpha-C-Acetyl-Seitenkette der Verbindung der allgemeinen Formel (XII) durch eine später abspaltbare Schutzgruppe, vorzugsweise eine Ketalgruppe oder deren Thioanalogon, zu schützen. Insbesondere ist es zweckmäßig, mit Äthylenglycol oder einem seiner Thioanaloga, zum Beispiel Mercaptoäthanol, eine Äthylenketal- beziehungsweise Hemithioketal-Schutzgruppe einzuführen. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (XI) It has also been found that it is useful, before the conversion to thienamycin or its analogues, to replace the keto group in the small alpha-C-acetyl side chain of the compound of the general formula (XII) with a protective group that can later be cleaved off, preferably a ketal group or its thio analogue , to protect. In particular, it is expedient to introduce an ethylene ketal or hemithioketal protective group with ethylene glycol or one of its thio analogs, for example mercaptoethanol. The compound of the general formula (XI) obtained in this way

(XI)(XI)

worin X[hoch]1 und X[hoch]2 zusammen für eine zum vorübergehenden Schutz der Ketogruppe geeignete Gruppe, vorzugsweise für die Äthylenketalgruppe oder deren Thioanalogon, stehen und die Bedeutung von R sowie von Z die gleiche wie oben ist, wird in Pyridin oder einem ähnlichen Lösungsmittel oder aber in wässrigem Dimethylsulfoxyd mit einem Alkalihalogenid umgesetzt. Auf diese Weise werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (X) erhalten, where X [high] 1 and X [high] 2 together represent a group suitable for the temporary protection of the keto group, preferably the ethylene ketal group or its thio analogue, and the meaning of R and Z is the same as above, in pyridine or a similar solvent or in aqueous dimethyl sulfoxide reacted with an alkali halide. In this way the compounds of the general formula (X) are obtained,

(X)(X)

in der die Bedeutung von R, Y[hoch]1, Y[hoch]2 und Z die gleiche wie oben ist.in which the meanings of R, Y [high] 1, Y [high] 2 and Z are the same as above.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (X) sind Gemische der zis- und trans-Isomeren. Die Isomeren können chromatographisch oder auf Grund von Löslichkeitsunterschieden voneinander getrennt werden. Das abgetrennte trans-Isomer der allgemeinen Formel (Xa) The compounds of the general formula (X) are mixtures of the zis and trans isomers. The isomers can be separated from one another by chromatography or on the basis of differences in solubility. The separated trans isomer of the general formula (Xa)

(Xa) wird hydrolysiert, und dabei wird die trans-Carbonsäure der allgemeinen Formel (IX) erhalten.(Xa) is hydrolyzed, and the trans-carboxylic acid of the general formula (IX) is obtained.

(IX)(IX)

Vorteilhafter ist es jedoch, das gesamte Isomerengemisch zu hydrolysieren, denn die Hydrolyse ist selektiv (nur der trans-Ester hydrolysiert).However, it is more advantageous to hydrolyze the entire mixture of isomers, because the hydrolysis is selective (only the trans-ester is hydrolyzed).

Anschließend wird die trans-Carbonsäure der allgemeinen Formel (IX) zuerst mit einem Carboxylgruppen-Aktivator, dann mit Diazomethan umgesetzt, und die auf diese Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) The trans-carboxylic acid of the general formula (IX) is then reacted first with a carboxyl group activator, then with diazomethane, and the compound of the general formula (VIII) obtained in this way

(VIII)(VIII)

in Gegenwart von Wasser der Wolff-Umlagerung (Diazo-Keton-Umlagerung) unterworfen. Dabei werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) erhalten, subjected to the Wolff rearrangement (diazo-ketone rearrangement) in the presence of water. This gives the compounds of the general formula (VII),

(VII)(VII)

die abhängend von der Bedeutung des Substituenten R auf unterschiedliche Weise zu Verbindungen der allgemeinen Formel (V) which depending on the meaning of the substituent R in different ways to compounds of the general formula (V)

(V) den Ausgangsstoffen des erfindungsgemäßen Verfahrens, umgesetzt werden. In den allgemeinen Formeln (X), (Xa), (IX), (VIII), (VII) und (V) ist die Bedeutung von Y[hoch]1, Y[hoch]2 und R die gleiche wie oben. In der allgemeinen Formel (V) steht X für eine selektiv entfernbare veresternde Gruppe, vorzugsweise eine Arylmethyl- oder Diarylmethylgruppe.(V) the starting materials of the process according to the invention are implemented. In the general formulas (X), (Xa), (IX), (VIII), (VII) and (V), the meanings of Y [high] 1, Y [high] 2 and R are the same as above. In the general formula (V), X stands for a selectively removable esterifying group, preferably an arylmethyl or diarylmethyl group.

Die als Substituenten R eine Dimethoxybenzylgruppe oder Methoxyphenylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) werden zuerst mit einer die veresternde Gruppe liefernden Verbindung, vorzugsweise mit Phenyl- oder Diphenyldiazomethan, umgesetzt, und von der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (VI) The compounds of the general formula (VII) containing a dimethoxybenzyl group or methoxyphenyl group as substituents R are first reacted with a compound providing the esterifying group, preferably with phenyl- or diphenyldiazomethane, and the resulting compound of the general formula (VI)

(VI)(VI)

worin die Bedeutung von Y[hoch]1, Y[hoch]2 und X die gleiche wie oben ist und R für Dimethoxybenzyl- oder Methoxyphenylgruppe steht, wird die Schutzgruppe R abgespalten. Die Schutzgruppe kann mittels Oxydation entfernt werden. Zur Entfernung der Dimethoxybenzylgruppe haben sich die Peroxydisulfate, zur Entfernung der Methoxyphenylgruppe die in Gegenwart einer Säure eingesetzten Cer(IV)-Salze als am geeignetesten erwiesen. Nach Entfernung der Schutzgruppe werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) erhalten.where the meaning of Y [high] 1, Y [high] 2 and X is the same as above and R stands for dimethoxybenzyl or methoxyphenyl group, the protective group R is split off. The protective group can be removed by means of oxidation. The peroxydisulfates have proven to be most suitable for removing the dimethoxybenzyl group, and the cerium (IV) salts used in the presence of an acid for removing the methoxyphenyl group. After the protective group has been removed, the compounds of the general formula (V) are obtained.

Die als Substituenten R eine Phenylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) werden zuerst nitriert und dann reduziert, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) The compounds of the general formula (VII) containing a phenyl group as substituents R are first nitrated and then reduced, whereby compounds of the general formula (VI)

(VIIa) entstehen, worin die Bedeutung von Y[hoch]1 und Y[hoch]2 die gleiche wie oben ist und A für eine Nitrogruppe beziehungsweise nach der Reduktion für eine Aminogruppe steht.(VIIa) arise in which the meaning of Y [high] 1 and Y [high] 2 is the same as above and A stands for a nitro group or, after the reduction, for an amino group.

Die als Substituenten A eine Aminogruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (VIIa) werden dann verestert, von der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (VIa) The compounds of the general formula (VIIa) containing an amino group as substituents A are then esterified, from the resulting compound of the general formula (VIa)

(VIa)(Via)

wird die Aminophenylgruppe mit einer geeigneten Oxydationsmethode entfernt, und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (V) werden isoliert. Zum Entfernen der Aminophenylgruppe erwies sich Chromtrioxyd in Eisessig als am geeignetsten.the aminophenyl group is removed by a suitable oxidation method, and the compounds of the general formula (V) obtained are isolated. Chromium trioxide in glacial acetic acid was found to be the most suitable for removing the aminophenyl group.

Ein Teil der Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) ist Gegenstand einer eigenen älteren Anmeldung (ungarische Patentanmeldung Nr. 2263/80). Die übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) sowie die Verbindungen der allgemeinen Formeln (X) - (V) sind in getrennten Anmeldungen beschrieben, die am gleichen Tag wie die vorliegende Anmeldung eingereicht wurden.Some of the compounds of the general formula (XI) are the subject of a separate earlier application (Hungarian patent application No. 2263/80). The other compounds of the general formula (XI) and the compounds of the general formulas (X) - (V) are described in separate applications which were filed on the same day as the present application.

Bei der Untersuchung der Möglichkeiten zur Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (V) zu Thienamycin oder dessen Analoga wurde gefunden, dass durch Entfernen der Gruppe X, zweckmäßig durch reduktives Abspalten, die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) erhalten werden, die mit dem Salz eines Malonsäurehalbesters zu Verbindungen der allgemeinen Formel (III) umgesetzt werden können. Aus diesen werden mittels eines Sulfonsäureazides die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) erhalten, die zum Ringschluß befähigt sind. Der Ringschluß wird vorzugsweise mit einem Rhodiumsalz katalysiert.When examining the possibilities for converting the compounds of the general formula (V) to thienamycin or its analogs, it was found that by removing the group X, advantageously by reductive cleavage, the new compounds of the general formula (IV) are obtained, which with the Salt of a malonic acid half ester can be converted to compounds of the general formula (III). The compounds of the general formula (II) which are capable of cyclization are obtained from these by means of a sulfonic acid azide. The ring closure is preferably catalyzed with a rhodium salt.

Die Erfindung betrifft demnach auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Y[hoch]1 und Y[hoch]2 zusammen für einen entfernbaren, die Carbonylgruppe schützenden Substituenten, vorzugsweise für eine Ketalgruppe oder deren Thioanalogon, stehen undThe invention accordingly also relates to a process for the preparation of the compounds of the general formula (I) in which Y [high] 1 and Y [high] 2 together represent a removable substituent protecting the carbonyl group, preferably a ketal group or its thio analogue, and

Q eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder substituierte Benzylgruppe bedeutet.Q represents an alkyl group having 1-5 carbon atoms or substituted benzyl group.

Die Verbindungen werden erfindungsgemäß erhalten, indem man von einer Verbindung der allgemeinen Formel (V), worin die Bedeutung von Y[hoch]1 und Y[hoch]2 die gleiche wie oben ist und X für eine selektiv entfernbare veresternde Gruppe steht, die Gruppe X entfernt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (IV), worin die Bedeutung von Y[hoch]1 und Y[hoch]2 die gleiche wie oben ist, an der Carboxylgruppe aktiviert und mit dem Salz eines Malonsäurehalbesters, dessen Alkoholkomponente ein aliphatischer Alkohol mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder ein substituierter Benzylalkohol ist, umsetzt, dann die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin die Bedeutung von Y[hoch]1, Y[hoch]2 und Q die gleiche wie oben ist, in Gegenwart eines tertiären Amins mit einem Sulfonsäureazid zur Reaktion bringt, die dabei entstandene Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin die Bedeutung von Y[hoch]1, Y[hoch]2 und Q die gleiche wie oben ist, - vorzugsweise in Gegenwart eines Rhodiumsalzes - zyklisiert und das erhaltene Produkt abtrennt, oderAccording to the invention, the compounds are obtained by converting a compound of the general formula (V), wherein the meaning of Y [high] 1 and Y [high] 2 is the same as above and X stands for a selectively removable esterifying group, the group X removed and the resulting compound of the general formula (IV), wherein the meaning of Y [high] 1 and Y [high] 2 is the same as above, activated at the carboxyl group and with the salt of a malonic acid half ester, the alcohol component of which is an aliphatic alcohol having 1-5 carbon atoms or a substituted benzyl alcohol is reacted, then the obtained compound of the general formula (III) wherein the meanings of Y [high] 1, Y [high] 2 and Q are the same as above, in the presence of a brings tertiary amine with a sulfonic acid azide to the reaction, the resulting compound of the general formula (II), wherein the meaning of Y [high] 1, Y [high] 2 and Q is the same as above, - preferably in the presence of a rhodium salt it - cyclized and separates the product obtained, or

eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV), worin die Bedeutung von Y[hoch]1 und Y[hoch]2 die gleiche wie oben ist, an der Carboxylgruppe aktiviert und mit dem Salz eines Malonsäurehalbesters, dessen Alkoholkomponente ein aliphatischer Alkohol mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder ein substituierter Benzylalkohol ist, umsetzt, dann die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin die Bedeutung von Y[hoch]1, Y[hoch]2 und Q die gleiche wie oben ist, in Gegenwart eines tertiären Amins mit einem Sulfonsäureazid zur Reaktion bringt, die dabei entstandene Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin die Bedeutung von Y[hoch]1, Y[hoch]2 und Q die gleiche wie oben ist, - vorzugsweise in Gegenwart eines Rhodiumsalzes - zyklisiert und das erhaltene Produkt abtrennt, odera compound of the general formula (IV), wherein the meanings of Y [high] 1 and Y [high] 2 are the same as above, activated at the carboxyl group and with the salt of a malonic acid half-ester, the alcohol component of which is an aliphatic alcohol with 1-5 Carbon atoms or a substituted benzyl alcohol is reacted, then the obtained compound of the general formula (III), wherein the meaning of Y [high] 1, Y [high] 2 and Q is the same as above, in the presence of a tertiary amine with a Causes sulfonic acid azide to react, the resulting compound of the general formula (II), in which the meaning of Y [high] 1, Y [high] 2 and Q is the same as above, - preferably in the presence of a rhodium salt - cyclized and the product obtained is separated off, or

eine Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin die Bedeutung von Y[hoch]1, Y[hoch]2 und Q die gleiche wie oben ist, in Gegenwart eines tertiären Amins mit einem Sulfonsäureazid umsetzt, die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin die Bedeutung von Y[hoch]1, Y[hoch]2 und Q die gleiche wie oben ist, - zweckmäßig in Gegenwart eines Rhodiumsalzes - zyklisiert und das erhaltene Produkt abtrennt, odera compound of the general formula (III), in which the meaning of Y [high] 1, Y [high] 2 and Q is the same as above, is reacted with a sulfonic acid azide in the presence of a tertiary amine, the resulting compound of the general formula (II ), in which the meaning of Y [high] 1, Y [high] 2 and Q is the same as above, - suitably in the presence of a rhodium salt - cyclized and the product obtained is separated off, or

eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin die Bedeutung von Y[hoch]1, Y[hoch]2 und Q die gleiche wie oben ist, - zweckmäßig in Gegenwart eines Rhodiumsalzes - zyklisiert und das erhaltene Produkt abtrennt.a compound of the general formula (II), in which the meaning of Y [high] 1, Y [high] 2 and Q is the same as above, - suitably in the presence of a rhodium salt - cyclized and the product obtained is separated off.

In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird von den Verbindungen der allgemeinen Formel (V) die Gruppe X entfernt. Die bevorzugten veresternden Gruppen (Arylmethyl- bzw. Diaryl-methylgruppen) können durch Reduktion entfernt werden. Vorzugsweise wird die veresternde Gruppe durch katalytisches Hydrieren abgespalten.In the process according to the invention, the group X is removed from the compounds of the general formula (V). The preferred esterifying groups (arylmethyl or diarylmethyl groups) can be removed by reduction. The esterifying group is preferably split off by catalytic hydrogenation.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) werden zunächst an der Carboxylgruppe aktiviert. Zum Aktivieren ist jedes Aktivierungsmittel geeignet, das mit dem kleines Beta-Lactamring kompatibel ist. Besonders geeignet ist das Carbonyldiimidazol. Die aktivierte Verbindung der allgemeinen Formel (IV) wird dann mit dem Salz eines Malonsäurehalbesters umgesetzt. Bevorzugt sind die Salze von Äthylmalonat oder an der Benzylgruppe substituierten Benzylmalonaten, insbesondere deren Magnesiumsalze.The compounds of the general formula (IV) obtained are first activated on the carboxyl group. Any activating agent that is compatible with the small beta-lactam ring is suitable for activation. Carbonyldiimidazole is particularly suitable. The activated compound of the general formula (IV) is then reacted with the salt of a malonic acid half ester. The salts of ethyl malonate or benzyl malonates substituted on the benzyl group, in particular their magnesium salts, are preferred.

Die erhaltenen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (III) werden dann in Gegenwart eines tertiären Amins mit einem Sulfonsäureazid, vorzugsweise mit Tosylazid, umgesetzt. Die dabei gebildeten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) werden zyklisiert. Die Ringbildung wird zweckmäßig mit einem Rhodiumsalz katalysiert. Am geeignetsten erwies sich Dirhodiumtetraacetat in katalytischen Mengen.The new compounds of the general formula (III) obtained are then reacted with a sulfonic acid azide, preferably with tosyl azide, in the presence of a tertiary amine. The resulting compounds of the general formula (II) are cyclized. The ring formation is expediently catalyzed with a rhodium salt. Dirhodium tetraacetate was found to be most suitable in catalytic amounts.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand der folgenden Ausführungsbeispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.The method according to the invention is explained in more detail with reference to the following exemplary embodiments, but is not restricted to these examples.

Beispiel 1example 1

[trans-3-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-essigsäure[trans -3 (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azetidinyl] acetic acid

Das Gemisch von 3,80 g [10 mMol] Benzhydryl-[trans-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-acetat], 0,4 g trockener Palladiumaktivkohle mit 8 % Palladiumgehalt und 50 ml wasserfreiem Äthanol wird unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach zwei Stunden ist die Wasserstoffaufnahme beendet. Der Katalysator wird abfiltriert und mit 10 ml wasserfreiem Äthanol gewaschen. Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat wird auf dem Wasserbad bei 30-40 °C eingedampft. Der Rückstand wird mit 3x20 ml Äther gewaschen und dekantiert. 2,02 g [94%] [trans-3-(2-Methyl 1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-essigsäure werden erhalten. Schmelzpunkt: 126 - 129 °C.The mixture of 3.80 g [10 mmol] benzhydryl [trans -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azetidinyl] acetate], 0.4 g dry palladium activated carbon with 8% palladium content and 50 ml of anhydrous ethanol is stirred under a hydrogen atmosphere. The uptake of hydrogen has ended after two hours. The catalyst is filtered off and washed with 10 ml of anhydrous ethanol. The filtrate combined with the washing liquid is evaporated on a water bath at 30-40 ° C. The residue is washed with 3 × 20 ml of ether and decanted. 2.02 g [94%] [trans -3- (2-methyl 1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azetidinyl] acetic acid are obtained. Melting point: 126-129 ° C.

Elementaranalyse für C[tief]9H[tief]13NO[tief]5 [M = 215,20]Elemental analysis for C [deep] 9H [deep] 13NO [deep] 5 [M = 215.20]

berechnet, %: N 6,51calculated,%: N 6.51

gefunden: %: N 6,34found:%: N 6.34

IR [KBr]: 3500-2300, 3350, 2900, 1730, 1700 cm[hoch]-1.IR [KBr]: 3500-2300, 3350, 2900, 1730, 1700 cm [high] -1.

Das Ausgangsmaterial wurde auf folgende Weise erhalten:The starting material was obtained in the following way:

[R = 2,4-Dimethoxybenzylgruppe][R = 2,4-dimethoxybenzyl group]

a/109,8 g [0,66 Mol] 2,4-Dimethoxybenzaldehyd und 72 ml [0,66 Mol] Benzylamin werden in 660 ml Methanol bei Raumtemperatur 20 Minuten lang gerührt [aus der anfänglichen Suspension wird eine klare Lösung]. Zu der Lösung werden unter äusserlicher Eiswasserkühlung 13,2 g [0,33 Mol] Natrium-[tetrahydroborat/III/] in kleinen Portionen gegeben.a / 109.8 g [0.66 mol] 2,4-dimethoxybenzaldehyde and 72 ml [0.66 mol] benzylamine are stirred in 660 ml methanol at room temperature for 20 minutes [the initial suspension becomes a clear solution]. 13.2 g [0.33 mol] sodium [tetrahydroborate / III /] are added in small portions to the solution with external ice-water cooling.

Der Verlauf der Reaktion wird dünnschichtenchromatographisch verfolgt [Schicht: Kieselgel G nach Stahl, Entwickler: Benzol : Aceton = 9 : 1]. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit 300 ml Wasser versetzt und mit 500 ml Äther ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird noch zweimal mit je 200 ml Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und anschliessend werden zu der ätherischen Lösung 112 ml [0,66 Mol] Diäthylbrommalonat und 93 ml [0,66 Mol] Triäthylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 2-3 Tage lang gerührt. Das ausgeschiedene Triäthylammoniumbromid wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Waschflüssigkeit und Filtrat werden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wird aus 150 ml Äthanol umkristallisiert. 210 g Rohprodukt werden erhalten, das aus 400 ml Äthanol umkristallisiert wird.The course of the reaction is followed by thin-layer chromatography [layer: Kieselgel G according to Stahl, developer: benzene: acetone = 9: 1]. After the reaction has ended, the mixture is evaporated to dryness in vacuo, and 300 ml of water are added to the residue and the mixture is extracted by shaking with 500 ml of ether. The aqueous phase is extracted twice with 200 ml of ether each time. The combined ethereal phases are dried over magnesium sulfate and filtered, and then 112 ml [0.66 mol] diethyl bromomalonate and 93 ml [0.66 mol] triethylamine are added to the ethereal solution. The reaction mixture is stirred at room temperature for 2-3 days. The precipitated triethylammonium bromide is filtered off and washed with ether. Wash liquid and filtrate are combined and evaporated. The residue is recrystallized from 150 ml of ethanol. 210 g of crude product are obtained, which is recrystallized from 400 ml of ethanol.

197 g [72 %] Diäthyl-[N-benzyl-N-(2,4-dimethoxy-benzyl)-amino-malonat] werden erhalten, das bei 62-63 °C schmilzt [Äthanol].197 g [72%] diethyl [N-benzyl-N- (2,4-dimethoxy-benzyl) -amino-malonate] are obtained, which melts at 62-63 ° C. [ethanol].

IR[KBr]: 1750/1725 cm[hoch]-1, d.IR [KBr]: 1750/1725 cm [high] -1, i.e.

b/ 61,7 g [0,149 Mol] des gemäss a/ erhaltenen Di-äthyl-[N-benzyl-N-(2,4-dimethoxy-benzyl)-amino-malonats] werden in Gegenwart von etwa 20 g Palladium-Aktivkohle in 500 ml Äthanol bei atmosphärischem Druck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft.b / 61.7 g [0.149 mol] of the di-ethyl- [N-benzyl-N- (2,4-dimethoxy-benzyl) -amino-malonate] obtained according to a / are in the presence of about 20 g of palladium-activated carbon hydrogenated in 500 ml of ethanol at atmospheric pressure. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated.

47,1 g [97 %] Diäthyl-[(2,4-Dimethoxy-benzylamino)- malonat] werden erhalten. Dieses kann gewünschtenfalls zum Hydrochlorid umgesetzt werden. Schmelzpunkt des HCl-Salzes: 122-124°C[EtOAc].47.1 g [97%] diethyl - [(2,4-dimethoxy-benzylamino) - malonat] are received. If desired, this can be converted to the hydrochloride. Melting point of the HCl salt: 122-124 ° C [EtOAc].

IR [Film]: 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 cm[hoch]-1.IR [film]: 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 cm [high] -1.

Elementaranalyse für C[tief]16H[tief]24ClNO[tief]6 [M = 361,82]Elemental analysis for C [deep] 16H [deep] 24ClNO [deep] 6 [M = 361.82]

berechnet, %: C 53,11 H 6,69 Cl 9,80 N 3,87Calculated,%: C 53.11 H 6.69 Cl 9.80 N 3.87

gefunden, %: C 52,51 H 6,77 Cl 10,30 N 4,09.Found,%: C 52.51 H 6.77 Cl 10.30 N 4.09.

[hoc]1H-NMR [CDCl[tief]3: kleines delta 1,3 [t, 6H]; 3,78 [s, 3H], 3,82 [s, 3H],[hoc] 1H-NMR [CDCl3 [low] 3: small delta 1.3 [t, 6H]; 3.78 [s, 3H], 3.82 [s, 3H],

4,21 [g, 4H], 6,20 [s, 2H], 6,4-6,6 [m, 2H],4.21 [g, 4H], 6.20 [s, 2H], 6.4-6.6 [m, 2H],

+ 7,3-7,55 [m, 1H], 7,7 [b, s, 1H].+ 7.3-7.55 [m, 1H], 7.7 [b, s, 1H].

c/ 39,6 g [0,122 Mol] Diäthyl-[(2,4-dimethoxy-benzyl-amino)-malonat] [Beispiel b] werden in 80 ml Eisessig mit 12,3 g [11,2 ml; 0,146 Mol] Diketen eine halbe Stunde lang gekocht. Der Eisessig wird auf dem Wasserbad im Vakuum abdestilliert und der ölige Rückstand durch Verreiben mit 150 ml Wasser kristallisiert. Das Produkt wird in 60 ml Äthylacetat gelöst und durch Zusatz von Petroläther erneut kristallisiert.c / 39.6 g [0.122 mol] diethyl [(2,4-dimethoxybenzylamino) malonate] [Example b] are dissolved in 80 ml of glacial acetic acid with 12.3 g [11.2 ml; 0.146 mol] diketene boiled for half an hour. The glacial acetic acid is distilled off in vacuo on a water bath and the oily residue is crystallized by trituration with 150 ml of water. The product is dissolved in 60 ml of ethyl acetate and recrystallized by adding petroleum ether.

29,6 g [60 %] Diäthyl-[N-(2,4-dimethoxy-benzyl)-3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidin-dicarboxylat] und/oder dessen Tautomeres werden erhalten. Schmelzpunkt: 106-107 °C.29.6 g [60%] diethyl [N- (2,4-dimethoxy-benzyl) -3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate] and / or its tautomer are obtained . Melting point: 106-107 ° C.

Elementaranalyse für C[tief]20H[tief]27NO[tief]8 [M = 409,43]Elemental analysis for C [deep] 20H [deep] 27NO [deep] 8 [M = 409.43]

berechnet, %: C 58,67 H 6,65 N 3,42Calculated,%: C 58.67 H 6.65 N 3.42

gefunden, %: C 58,79 H 6,33 N 3,34.Found,%: C 58.79 H 6.33 N 3.34.

IR [KBr]: 3400, 2950, 2850, 1730 [1740 sch], 1710 cm[hoch]-1.IR [KBr]: 3400, 2950, 2850, 1730 [1740 sch], 1710 cm [high] -1.

[hoch]1H-NMR [CDCl[tief]3]: kleines delta 1,1 [t, 3H], 1,17 [t, 3H], 1,52 [s, proportional 3H],[high] 1H-NMR [CDCl [low] 3]: small delta 1.1 [t, 3H], 1.17 [t, 3H], 1.52 [s, proportional 3H],

2,8 [kleiner als 0,1 H], 2,65 [b, s, 2H], 3,752.8 [less than 0.1 H], 2.65 [b, s, 2H], 3.75

[s, 6H], 3,8-4,15 [m, 4H], 6,7 [b, s, 2H],[s, 6H], 3.8-4.15 [m, 4H], 6.7 [b, s, 2H],

6,25-6,45 m + 7,0-7,25 [m, 3H].6.25-6.45 m + 7.0-7.25 [m, 3H].

d/ 20,5 g [50 mMol] des gemäss Beispiel 1c/ hergestellten Produktes werden in 50 ml wasserfreiem Äther suspendiert. Zu der Suspension werden unter intensivem Rühren und äusserlicher Eiswasserkühlung aus zwei Tropftrichtern gleichzeitig schnell die Lösung von 3,45 g [150 mMol] metallischem Natrium in 100 ml wasserfreiem Äthanol und die Lösung von 12,7 g [50 mMol] Jod in 150 ml wasserfreiem Äther gegeben. Zu dem Gemisch wird unter Rühren die mit 200 ml gesättigter, wässriger Kochsalzlösung bereitete Lösung von 5 g Natriumhydrogensulfit gegeben. Das Gemisch wird in einen Scheidetrichter gefüllt, und das Ausfallen anorganischer Salze wird durch Zusatz von 60 ml Wasser verhindert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand [18,5 g] wird aus 30 ml 2-Propanol kristallisiert.d / 20.5 g [50 mmol] of the product prepared according to Example 1c / are suspended in 50 ml of anhydrous ether. The solution of 3.45 g [150 mmol] of metallic sodium in 100 ml of anhydrous ethanol and the solution of 12.7 g [50 mmol] of iodine in 150 ml of anhydrous are added to the suspension with vigorous stirring and external ice water cooling from two dropping funnels Ether given. The solution of 5 g of sodium hydrogen sulfite, prepared with 200 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, is added to the mixture with stirring. The mixture is poured into a separatory funnel and the precipitation of inorganic salts is prevented by adding 60 ml of water. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then evaporated to dryness. The oily residue [18.5 g] is crystallized from 30 ml of 2-propanol.

10,0 g [54 %] Diäthyl-[3-acetyl-1-(2,4-dimethoxy-benzyl)-4-oxo-2,2-azetidin-dicarboxylat] werden erhalten, das bei 85-85 °C schmilzt [2-Proganol].10.0 g [54%] diethyl [3-acetyl-1- (2,4-dimethoxy-benzyl) -4-oxo-2,2-azetidine-dicarboxylate] are obtained, which melts at 85-85 ° C [2-Proganol].

Elementaranalyse für C[tief]20H[tief]25NO[tief]8 [M = 407,41]Elemental analysis for C [deep] 20H [deep] 25NO [deep] 8 [M = 407.41]

berechnet, %: C 58,96 H 6,19 N 3,44Calculated,%: C 58.96 H 6.19 N 3.44

gefunden, %: C 58,99 H 6,04 N 3,57.Found,%: C 58.99 H 6.04 N 3.57.

[hoch]1H-NMR [CDCl[tief]3]: kleines delta 1,12 [t, 3H], 1,21 [t, 3H], 2,31 [s, 3H],[high] 1H-NMR [CDCl [low] 3]: small delta 1.12 [t, 3H], 1.21 [t, 3H], 2.31 [s, 3H],

3,76 [s, 6H], 3,8-3,4 [m, 4H], 4,53 [d, 1H],3.76 [s, 6H], 3.8-3.4 [m, 4H], 4.53 [d, 1H],

4,63 [d, 1H], 4,69 [s, 1H], 6,3-6,4 [m, 2H], + 7,07 [d, 1H].4.63 [d, 1H], 4.69 [s, 1H], 6.3-6.4 [m, 2H], + 7.07 [d, 1H].

e/ Zu der mit 500 ml wasserfreiem Dioxan bereitetene / To which prepared with 500 ml of anhydrous dioxane

Lösung von 179 g [0,484 Mol] Diäthyl-[3-acetyl-1-(2,4-dimethoxy-benzyl)-4-oxo-2,2-azetidin-dicarboxylat] [Beispiel 1d] und 107 ml [1,936 Mol; 120 g] Äthylenglycol werden unter intensivem Rühren und äusserlicher Eiswasserkühlung 179 ml [1,452 Mol; 206 g] Bortrifluorid-diäthylätherat tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter zeitweiligem Umrühren bei Raumtemperatur eine Stunde lang stehengelassen.Solution of 179 g [0.484 mol] of diethyl [3-acetyl-1- (2,4-dimethoxy-benzyl) -4-oxo-2,2-azetidine dicarboxylate] [Example 1d] and 107 ml [1.936 mol; 120 g] ethylene glycol, with vigorous stirring and external ice water cooling, 179 ml [1.452 mol; 206 g] boron trifluoride diethyl etherate was added dropwise. The reaction mixture is allowed to stand for one hour at room temperature with occasional stirring.

Zu dem Gemisch gibt man langsam, unter Rühren und äusserlicher Eiswasserkühlung 415 g [1,452 Mol] Natriumcarbonat-dekanhydrat. Dann versetzt man das Gemisch mit einem Liter Äther und einem Liter Wasser und trennt die Phasen. Die wässrige Phase wird mit 2x500 ml Diäthyläther ausgeschüttelt. Die ätherische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels wird eingedampft. Der Rückstand wird mit 33,9 g [0,58 Mol] Natriumchlorid, 17,4 ml [0,0968 Mol] Wasser und 220 ml Dimethylsulfoxyd versetzt, und das Gemisch wird auf dem Ölbad bei 180 °C bis zur Beendigung der Reaktion gerührt [etwa 15 Stunden; die Reaktion wird dünnschicht-chromatographisch verfolgt, wobei als Adsorbens Kieselgel G nach Stahl, als Entwickler ein Gemisch von Benzol und Äthylacetat im Verhältnis 6:4 verwendet wird]. Das Reaktionsgemisch wird in 1100 ml gesättigte, wässrige Kochsalzlösung eingegossen und dann einmal mit 1000 ml, anschliessend noch zweimal mit je 500 ml Diäthyläther ausgeschüttelt. Die ätherische Phase wird mit Aktivkohle geklärt, über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren so weit eingedampft, dass noch etwa 200 ml Äther verbleiben. Dann wird die Lösung mit Eiswasser gekühlt. 59 g [35 %] trans-Äthyl-[1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidin-carboxylat] werden erhalten. Das Produkt schmilzt bei 95 °C.415 g [1.452 mol] sodium carbonate decane hydrate are slowly added to the mixture with stirring and external ice water cooling. One liter of ether and one liter of water are then added to the mixture and the phases are separated. The aqueous phase is extracted by shaking with 2 × 500 ml of diethyl ether. The ethereal phase is dried over magnesium sulfate. After filtering off the desiccant, it is evaporated. 33.9 g [0.58 mol] of sodium chloride, 17.4 ml [0.0968 mol] of water and 220 ml of dimethyl sulfoxide are added to the residue, and the mixture is stirred on an oil bath at 180 ° C. until the reaction has ended [about 15 hours; the reaction is followed by thin-layer chromatography, using silica gel G according to Stahl as adsorbent and a mixture of benzene and ethyl acetate in a ratio of 6: 4 as developer]. The reaction mixture is poured into 1100 ml of saturated aqueous sodium chloride solution and then extracted once with 1000 ml and then twice with 500 ml of diethyl ether each time. The ethereal phase is clarified with activated charcoal, dried over magnesium sulphate and, after filtering, evaporated to such an extent that about 200 ml of ether remain. Then the solution is cooled with ice water. 59 g [35%] trans-ethyl- [1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azetidine-carboxylate] will get. The product melts at 95 ° C.

f/ 0,5 g [1,2 mMol] Diäthyl-[3-acetyl-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-oxo-2,2-azetidin-dicarboxylat] [hergestellt gemäss Beispiel 1d] werden in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zusammen mit 0,53 g [3,6 mMol] Mercaptoäthanol 4 Stunden lang gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml Wasser und 10 ml Chloroform versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 5 %iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Aus dem Filtrat wird das Produkt mittels präparativer Dünnschichtchromatographie [Adsorbens: Kieselgel 60 PF[tief]254+366, Entwickler: Toluol und Aceton im Verhältnis 8:2] isoliert. 0,30 g [53 %] Diäthyl-[1-(2,4-dimethoxy-benzyl)-3-(2-methyl-1,3-oxathiolan-2-yl)-4-oxo-2,2-azetidin-dicarboxylat] werden erhalten.f / 0.5 g [1.2 mmol] diethyl [3-acetyl-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -4-oxo-2,2-azetidine dicarboxylate] [prepared according to Example 1d] are in 3 ml of anhydrous tetrahydrofuran together with 0.53 g [3.6 mmol] of mercaptoethanol boiled for 4 hours. Then 10 ml of water and 10 ml of chloroform are added to the reaction mixture. The organic phase is separated off, extracted with 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over magnesium sulfate and filtered. The product is isolated from the filtrate by means of preparative thin-layer chromatography [adsorbent: silica gel 60 PF [deep] 254 + 366, developer: toluene and acetone in a ratio of 8: 2]. 0.30 g [53%] diethyl [1- (2,4-dimethoxy-benzyl) -3- (2-methyl-1,3-oxathiolan-2-yl) -4-oxo-2,2-azetidine -dicarboxylate] are obtained.

(hoch]1H-NMR [CDCl[tief]3]: kleines delta 0,8-1,55 [m, 6H], 1,72 + 1,77 [d, 3H], 2,9-3,4 [m, 2H], 3,75 [s, 6H], 4,0-5,0 [m, 9H], 6,4 [m, 2H] + 7,1 [d, 1H].(high] 1H-NMR [CDCl [low] 3]: small delta 0.8-1.55 [m, 6H], 1.72 + 1.77 [d, 3H], 2.9-3.4 [ m, 2H], 3.75 [s, 6H], 4.0-5.0 [m, 9H], 6.4 [m, 2H] + 7.1 [d, 1H].

g/ Zu der Suspension von 41,2 g [0,109 Mol] trans-Äthyl-[1-(2,4-dimethoxy-benzyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidin-carboxylat] [hergestellt gemäss Beispiel 1e] in 50 ml Äthanol wird unter Rühren und äusserlicher Eiswasserkühlung die Lösung von 5,21 g [0,130 Mol] Natriumhydroxyd in 60 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird so lange gerührt, bis eine klare Lösung vorliegt [etwa 20 Minuten]. Die Lösung wird mit 100 ml Wasser versetzt und dann mit 100 mlg / To the suspension of 41.2 g [0.109 moles] of trans -ethyl- [1- (2,4-dimethoxy-benzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4 oxo-2-azetidine carboxylate] [prepared according to Example 1e] in 50 ml of ethanol, the solution of 5.21 g [0.130 mol] of sodium hydroxide in 60 ml of water is added with stirring and external ice water cooling. The mixture is stirred until a clear solution is obtained [about 20 minutes]. The solution is mixed with 100 ml of water and then with 100 ml

Äther ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird mit konzentrierter wässrigen Salzsäure auf pH 1 angesäuert und dann schnell mit 100 ml, danach noch zweimal mit je 50 ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Die organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus einem Gemisch von Toluol und Petroläther kristallisiert. 35 g [92 %] trans-1-(2,4-Dimethoxy-benzyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidin-carbonsäure werden erhalten. Schmelzpunkt: 117 - 118 °C [Toluol].Ether shaken out. The aqueous phase is acidified to pH 1 with concentrated aqueous hydrochloric acid and then quickly extracted with 100 ml, then twice with 50 ml dichloromethane each time. The organic extracts are dried over magnesium sulfate, filtered and then evaporated. The oily residue is crystallized from a mixture of toluene and petroleum ether. 35 g [92%] trans-1- (2,4-dimethoxy-benzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azetidine-carboxylic acid are obtained. Melting point: 117-118 ° C [toluene].

Elementaranalyse für C[tief]17H[tief]21NO[tief]7 [M = 351,35]Elemental analysis for C [deep] 17H [deep] 21NO [deep] 7 [M = 351.35]

berechnet, %: C 58,11 H 6,03 N 3,99Calculated,%: C 58.11 H 6.03 N 3.99

gefunden, %: C 58,17 H 6,30 N 4,24.Found,%: C 58.17 H 6.30 N 4.24.

IR [KBr]: 3500-2500, 2900, 1760, 1720 cm[hoch]-1.IR [KBr]: 3500-2500, 2900, 1760, 1720 cm [high] -1.

[hoch]1H-NMR [CDCl[tief]3]: kleines delta 1,39 [s, 3H], 3,50 [d, 1H, J = 2,5 Hz],[high] 1H-NMR [CDCl [low] 3]: small delta 1.39 [s, 3H], 3.50 [d, 1H, J = 2.5 Hz],

3,77 [s, 3H], 3,79 [s, 3H], 3,86 [d, 1H, J = 2,5 Hz], 3,96 [m, 4H], 4,21 + 4,563.77 [s, 3H], 3.79 [s, 3H], 3.86 [d, 1H, J = 2.5 Hz], 3.96 [m, 4H], 4.21 + 4.56

[d, 2H, J[tief]AB = 15 Hz], 6,44 [m, 2H] + 7,15[d, 2H, J [low] AB = 15 Hz], 6.44 [m, 2H] + 7.15

[d, 1H, J = 10 Hz], 7,58 [b, s. 1H].[d, 1H, J = 10 Hz], 7.58 [b, s.1H].

h/ Zu der Lösung von 17,6 g [50 mMol] trans-1-(2,4-Dimethoxy-benzyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidin-carbonsäure [hergestellt nach Beispiel 1g] in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 7,3 ml Triäthylamin gegeben. Dann wird das Gemisch unter Eiskühlung mit 5,0 ml [52,5 mMol] Äthyl-[chlorformiat] versetzt, auf -15°C gekühlt und bei dieser Temperatur 20 Minuten lang gekühlt. Bei der gleichen Temperatur wird unter Argonatmosphäre das gebildete Triäthylaminsalz abfiltriert. Zu dem Filtrat wird die kalte Lösung von 150 mMol Diazomethan in 230 ml Diäthyläther gegeben. Man rührt die Lösung und lässt die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen. Nach zwei Stunden wird das Gemisch zur Trockne eingedampft. Die braune, zähe Masse wird in 20 ml Benzol gelöst und säulenchromatographisch gereinigt [Adsorbens: 150 g Kieselgel 60, Durchmesser 0,063-0,200 mm, Elutionsmittel: Benzol und Aceton im Verhältnis 7 : 2].h / To the solution of 17.6 g [50 mmol] of trans-1- (2,4-dimethoxy-benzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo- 2-azetidine-carboxylic acid [prepared according to Example 1g] in 150 ml of anhydrous tetrahydrofuran are given 7.3 ml of triethylamine. 5.0 ml [52.5 mmol] of ethyl [chloroformate] are then added to the mixture while cooling with ice, and the mixture is cooled to -15 ° C. and cooled at this temperature for 20 minutes. At the same temperature, the triethylamine salt formed is filtered off under an argon atmosphere. Becomes the filtrate added the cold solution of 150 mmol of diazomethane in 230 ml of diethyl ether. The solution is stirred and the temperature is allowed to rise to room temperature. After two hours the mixture is evaporated to dryness. The brown, viscous mass is dissolved in 20 ml of benzene and purified by column chromatography [adsorbent: 150 g of silica gel 60, diameter 0.063-0.200 mm, eluent: benzene and acetone in a ratio of 7: 2].

12,0 g [64 %] trans-4-[Diazo-acetyl]-1-[2,4-dimethoxy-benzyl]-3-[2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl]-2-azetidinon werden erhalten.12.0 g [64%] trans-4- [diazo-acetyl] -1- [2,4-dimethoxy-benzyl] -3- [2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl] -2- azetidinone are obtained.

Elementaranalyse für C[tief]18H[tief]21N[tief]3O[tief]6 [M = 375,37]Elemental analysis for C [deep] 18H [deep] 21N [deep] 3O [deep] 6 [M = 375.37]

berechnet, %: C 57,59 H 5,64Calculated,%: C 57.59 H 5.64

gefunden, %: C 57,78 H 5,39Found,%: C 57.78 H 5.39

IR [KBr]: 2900, 2110, 1760 cm[hoch]-1.IR [KBr]: 2900, 2110, 1760 cm [high] -1.

i/ Das Gemisch von 2,25 g [6 mMol] trans-4-[Diazoacetyl]-1-[2,4-dimethoxy-benzyl]-3-[2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl]-2-azetidinon, 100 ml peroxydfreiem Tetrahydrofuran und 50 ml Wasser wird in einem Pyrexgerät mit einer eintauchbaren Quecksilberdampf-Hochdrucklampe [HPK 125] unter Argonatmosphäre etwa 4 Stunden lang bestrahlt. Dann wird die Lösung im Vakuum auf 50 ml eingeengt und mit Wasser auf 130 ml verdünnt. Die wässrige Lösung wird mit 2,4 ml 10%iger wässriger Natronlauge versetzt. Die alkalische Lösung wird mit 3x20 ml Dichlormethan extrahiert. Dann wird die wässrige Phase mit konzentrierter wässriger Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Die saure Lösung wird mit 3x20 ml Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther kristallisiert. 1,82 g [83 %]i / The mixture of 2.25 g [6 mmol] trans-4- [diazoacetyl] -1- [2,4-dimethoxy-benzyl] -3- [2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl] -2-azetidinone, 100 ml of peroxide-free tetrahydrofuran and 50 ml of water are irradiated in a Pyrex device with a submersible high-pressure mercury lamp [HPK 125] under an argon atmosphere for about 4 hours. The solution is then concentrated to 50 ml in vacuo and diluted to 130 ml with water. 2.4 ml of 10% strength aqueous sodium hydroxide solution are added to the aqueous solution. The alkaline solution is extracted with 3 × 20 ml dichloromethane. The aqueous phase is then acidified to pH 2 with concentrated aqueous hydrochloric acid. The acidic solution is extracted with 3 × 20 ml dichloromethane. The extract is dried over magnesium sulphate and, after filtration, evaporated to dryness. The residue is crystallized from ether. 1.82 g [83%]

[trans-1-(2,4-Dimethoxy-benzyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxy-2-azetidinyl]-essigsäure [Schmelzpunkt: 124 °C (Äther)] werden erhalten.[trans-1- (2,4-Dimethoxy-benzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxy-2-azetidinyl] -acetic acid [melting point: 124 ° C ( Ether)] are obtained.

Elementaranalyse für C[tief]18H[tief]23NO[tief]7 [M = 365,37]Elemental analysis for C [deep] 18H [deep] 23NO [deep] 7 [M = 365.37]

berechnet, %: C 59,17 H 6,34 N 3,83Calculated,%: C 59.17 H 6.34 N 3.83

gefunden, %: C 59,22 H 6,49 N 4,07.Found,%: C 59.22 H 6.49 N 4.07.

IR [KBr]: 3500-2300, 2900, 1730, 1700 cm[hoch]-1.IR [KBr]: 3500-2300, 2900, 1730, 1700 cm [high] -1.

j/ Zu der Lösung von 5,48 g [15 mMol] [trans-1-(2,4-Dimethoxy-benzyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-essigsäure [hergestellt nach Beispiel 1i/]j / To the solution of 5.48 g [15 mmol] [trans-1- (2,4-Dimethoxy-benzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo -2-azetidinyl] acetic acid [prepared according to Example 1i /]

in 50 ml Dichlormethan werden bei Raumtemperatur unter Rühren 3,05 g [15,75 mMol] Diphenyl-diazomethan gegeben. Nachdem die Stickstoffentwicklung aufgehört hat, wird das überschüssige Diphenyldiazomethan mit einigen Tropfen Essigsäure zersetzt. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand [6,77 g] in 84 ml Acetonitril gelöst. Zu der Lösung werden 16,20 g [60 mMol] Kaliumperoxydisulfat [K[tief]2S[tief]2O[tief]8], 21,60 g [120 mMol] Dinatriumhydrogenphosphat-mono-hydrat (Na[tief]2HPO[tief]4.H[tief]2O] und 54 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden lang intensiv gerührt, aufgekocht und schliesslich abgekühlt. Das kalte Gemisch wird filtriert und das zweiphasige Filtrat in seine Phasen aufgetrennt. Die wässrige Phase wird mit 3x30 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Die mit Benzol bereitete Lösung des Rückstandes wird säulenchromatographisch aufgearbeitet [Adsorbens: Kieselgel 60, Durchmesser 0,050-0,200 mm. Elutionsmittel: Benzol und Aceton im3.05 g [15.75 mmol] of diphenyl-diazomethane are added to 50 ml of dichloromethane at room temperature with stirring. After the evolution of nitrogen has ceased, the excess diphenyldiazomethane is decomposed with a few drops of acetic acid. The solution is evaporated to dryness and the residue [6.77 g] is dissolved in 84 ml of acetonitrile. 16.20 g [60 mmol] potassium peroxydisulfate [K [deep] 2S [deep] 2O [deep] 8], 21.60 g [120 mmol] disodium hydrogen phosphate monohydrate (Na [deep] 2HPO [deep ] 4.H [deep] 2O] and 54 ml of water. The mixture is stirred vigorously for 4 hours, boiled and finally cooled. The cold mixture is filtered and the two-phase filtrate is separated into its phases. The aqueous phase is mixed with 3 × 30 ml The combined organic phases are dried over magnesium sulfate and, after filtration, evaporated. The solution of the residue prepared with benzene is worked up by column chromatography [adsorbent: silica gel 60, diameter 0.050-0.200 mm. Eluent: benzene and acetone im

Verhältnis 7:2]. 2,68 g [47 %] Benzhydryl-[trans-[3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-acetat] werden erhalten, Schmelzpunkt: 130 °C [Äthanol].Ratio 7: 2]. 2.68 g [47%] benzhydryl [trans- [3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azetidinyl] acetate] are obtained, melting point: 130 ° C [ethanol].

Elementaranalyse für C[tief]22H[tief]23NO[tief]5 [M = 387,41]Elemental analysis for C [deep] 22H [deep] 23NO [deep] 5 [M = 387.41]

berechnet, %: C 69,27 H 6,08 N 3,67Calculated,%: C 69.27 H 6.08 N 3.67

gefunden, %: C 69,15 H 6,20 N 3,55.Found,%: C 69.15 H 6.20 N 3.55.

IR [KBr]: 3250, 2900, 1760, 1740 cm[hoch]-1.IR [KBr]: 3250, 2900, 1760, 1740 cm [high] -1.

[hoch]1H-NMR [CDC[tief]3]: kleines delta 1,39 s [3H], 2,63 dd [2H, J = 4,4 Hz][high] 1H-NMR [CDC [low] 3]: small delta 1.39 s [3H], 2.63 dd [2H, J = 4.4 Hz]

und 2,89 dd[2H, J = 9,1 Hz], 3,97 mand 2.89 dd [2H, J = 9.1 Hz], 3.97 m

[5H], 6,12 s [1H], 6,9 s [1H], 7,28 s [1OH].[5H], 6.12 s [1H], 6.9 s [1H], 7.28 s [1OH].

Für den Fall R=4-Methoxyphenyl wird das Ausgangsmaterial auf folgende Weise hergestellt:If R = 4-methoxyphenyl, the starting material is prepared in the following way:

A/ Ein Gemisch aus 24,6 g [0,2 Mol] 4-Methoxyanilin und 23,9 g [17 ml, 0,1 Mol] Diäthyl-[brommalonat] wird bei Raumtemperatur zwei Tage lang gerührt. Die erhaltene Substanz wird mit 100 ml Diäthyläther verrieben und das ausgeschiedene 4-Methoxy-anisidin-hydrobromid wird abfiltriert und auf dem Filter mit wenig Diäthyläther gewaschen. Die Mutterlauge wird eingedampft und der Rückstand durch Zusatz verdünnter Essigsäure kristallisiert. 13,2 g [47 %] Diäthyl-(4-methoxy-anilino)-malonat werden erhalten. Schmelzpunkt: 64-65 °C [Äthanol].A / A mixture of 24.6 g [0.2 mol] 4-methoxyaniline and 23.9 g [17 ml, 0.1 mol] diethyl [bromomalonate] is stirred at room temperature for two days. The substance obtained is triturated with 100 ml of diethyl ether and the precipitated 4-methoxy-anisidine-hydrobromide is filtered off and washed on the filter with a little diethyl ether. The mother liquor is evaporated and the residue is crystallized by adding dilute acetic acid. 13.2 g [47%] diethyl (4-methoxy-anilino) -malonate are obtained. Melting point: 64-65 ° C [ethanol].

Elementaranlayse für C[tief]14H[tief]19NO[tief]5 [M = 281,31]Elementary analysis for C [deep] 14H [deep] 19NO [deep] 5 [M = 281.31]

berechnet, %: C 59,77 H 6,81 N 4,99Calculated,%: C 59.77 H 6.81 N 4.99

gefunden, %: C 59,99 H 6,97 N 5,25.Found,%: C 59.99 H 6.97 N 5.25.

IR [KBr]: 3300, 1775, 1725 cm[hoch]-1.IR [KBr]: 3300, 1775, 1725 cm [high] -1.

[hoch]1H-NMR [CDCl[tief]3]: kleines delta 1,23 [t, 6H, J = 7,2 Hz], 3,67 [s, 3H],[high] 1H-NMR [CDCl [low] 3]: small delta 1.23 [t, 6H, J = 7.2 Hz], 3.67 [s, 3H],

4,2 [q, 4H, J = 7,2 Hz], 4,62 [s, 1H], 4,1-4,5 [b, s, 1H], 6,55 [2H] + 6,73 [2H], [AA´BB´, J = 9 Hz].4.2 [q, 4H, J = 7.2 Hz], 4.62 [s, 1H], 4.1-4.5 [b, s, 1H], 6.55 [2H] + 6.73 [2H], [AA 'BB', J = 9 Hz].

B/ 11,2 g [0,04 Mol] des gemäss Beispiel 1A/ hergestellten Diäthyl-[4-methoxy-anilino]-malonats werden in 15 ml Eisessig zusammen mit 4 g [3,7 ml, 0,048 Mol] Diketen eine halbe Stunde lang gekocht. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Diäthyläther verrieben und filtriert. 10,5 g [72 %] Diäthyl-[1-(4-methoxy-phenyl)-3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidin-dicarboxylat] und/oder sein Tautomeres werden erhalten. Schmelzpunkt: 136-137 °C [Äthylacetat]B / 11.2 g [0.04 mol] of the diethyl [4-methoxy-anilino] -malonate prepared according to Example 1A / are half a diketene in 15 ml of glacial acetic acid together with 4 g [3.7 ml, 0.048 mol] of diketene Cooked for hour. The solution is evaporated in vacuo. The oily residue is triturated with diethyl ether and filtered. 10.5 g [72%] diethyl [1- (4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate] and / or its tautomer are obtained. Melting point: 136-137 ° C [ethyl acetate]

IR [KBr]: 3600-3000, 1760, 1740, 1685 cm[hoch]-1.IR [KBr]: 3600-3000, 1760, 1740, 1685 cm [high] -1.

Elementaranalyse für C[tief]18H[tief]23NO[tief]7 [M = 365,38]Elemental analysis for C [deep] 18H [deep] 23NO [deep] 7 [M = 365.38]

berechnet, %: C 59,17 H 6,39 N 3,83Calculated,%: C 59.17 H 6.39 N 3.83

gefunden, %: C 58,98 H 6,90 N 4,04.Found,%: C 58.98 H 6.90 N 4.04.

[hoch]1NMR [CDCl[tief]3]: kleines delta 1,07 [t, 3H, J = 7,2 Hz], 1,28 [t, 3H, J =[high] 1NMR [CDCI [low] 3]: small delta 1.07 [t, 3H, J = 7.2 Hz], 1.28 [t, 3H, J =

7,2 Hz], 1,58 [s, 3H], 2,76 [s, 2H], 3,647.2 Hz], 1.58 [s, 3H], 2.76 [s, 2H], 3.64

[s, 1H], 3,76 [s, 3H], 4,1 [q, 2H, J = 7,2 Hz],[s, 1H], 3.76 [s, 3H], 4.1 [q, 2H, J = 7.2 Hz],

4,27 [q, 2H, J = 7,2 Hz], 6,7 [2H] + 7,0 [2H], [AA´, BB´, J = 9 Hz].4.27 [q, 2H, J = 7.2 Hz], 6.7 [2H] + 7.0 [2H], [AA ', BB', J = 9 Hz].

c/ 9,1 g [0,025 Mol] Diäthyl-[1-(4-methoxy-phenyl)-3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidin-dicarboxylat] [hergestellt gemäss Beispiel 1B] werden in 50 ml wasserfreiem Diäthyläther suspendiert. Gleichzeitig werden unter starkem Rühren und äusserlicher Eiswasserkühlung die Lösung vonc / 9.1 g [0.025 mol] diethyl [1- (4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidine dicarboxylate] [prepared according to Example 1B] suspended in 50 ml of anhydrous diethyl ether. At the same time, with vigorous stirring and external ice water cooling, the solution of

1,72 g metallischem Natrium in 30 ml wasserfreiem Äthanol und die Lösung von 6,35 g [0,025 Mol] Jod in 50 ml wasserfreiem Diäthyläther zugetropft. Das Gemisch wird in 100 ml gesättigte wässerige Natriumchloridlösung eingegossen und dann mit 2 g Natriumhydrogensulfit und 2 ml Eisessig versetzt. Die ätherische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase wird mit 3x50 ml Diäthyläther ausgeschüttelt, und die vereinigten ätherischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird die Lösung eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Verreiben mit 2-Propanol kristallisiert. 6,2 g [68 %] Diäthyl-[3-acetyl-1-(4-methoxy-phenyl)-4-oxo-2,2-azetidin-dicarboxylat] werden erhalten. Schmelzpunkt: 70-71 °C [Äthanol].1.72 g of metallic sodium in 30 ml of anhydrous ethanol and the solution of 6.35 g [0.025 mol] of iodine in 50 ml of anhydrous diethyl ether were added dropwise. The mixture is poured into 100 ml of saturated aqueous sodium chloride solution and then 2 g of sodium hydrogen sulfite and 2 ml of glacial acetic acid are added. The ethereal phase is separated off, the aqueous phase is extracted by shaking with 3 × 50 ml of diethyl ether, and the combined ethereal phases are dried over magnesium sulfate. After filtering, the solution is evaporated. The oily residue is crystallized by trituration with 2-propanol. 6.2 g [68%] diethyl [3-acetyl-1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-2,2-azetidine-dicarboxylate] are obtained. Melting point: 70-71 ° C [ethanol].

Elementaranalyse für C[tief]18H[tief]21NO[tief]7 [M = 363,38]Elemental analysis for C [deep] 18H [deep] 21NO [deep] 7 [M = 363.38]

berechnet, %: C 59,50 H 5,82 N 3,85Calculated,%: C 59.50 H 5.82 N 3.85

gefunden, %: C 59,04 H 5,84 N 4,08Found,%: C 59.04 H 5.84 N 4.08

IR [KBr]: 1760, 1735, 1720 cm[hoch]-1IR [KBr]: 1760, 1735, 1720 cm [high] -1

[hoch]1H-NMR [CDCl[tief]3]: kleines delte 1,20 [t, 3H, J = 7,2 Hz], 1,22 [t, 3H,[high] 1H-NMR [CDCl [low] 3]: small delte 1.20 [t, 3H, J = 7.2 Hz], 1.22 [t, 3H,

J = 7,2 Hz], 2,33 [s, 3H], 3,7 [s, 3H], 4,17 [q, 2H, J = 7,2 Hz], 4,19 [q, 2H, J = 7,2 Hz], 4,7 [s, 1H], 6,7 [2H] + 7,31 [2H], [AA´, BB´, J = 9 Hz].J = 7.2 Hz], 2.33 [s, 3H], 3.7 [s, 3H], 4.17 [q, 2H, J = 7.2 Hz], 4.19 [q, 2H, J = 7.2 Hz], 4.7 [s, 1H], 6.7 [2H] + 7.31 [2H], [AA ', BB', J = 9 Hz].

D/ 6 g [0,0165 Mol] Diäthyl-[3-acetyl-1-(4-methoxy-phenyl)-4-oxo-2,2-azetidin-dicarboxylat] [hergestellt nach Beispiel 1C] werden in einem Gemisch aus 20 ml wasserfreiem Dioxan und 4,1 g [3,75 ml, 0,066 Mol] Äthylenglycol gelöst.D / 6 g [0.0165 mol] diethyl [3-acetyl-1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-2,2-azetidine dicarboxylate] [prepared according to Example 1C] are in a mixture of Dissolved 20 ml of anhydrous dioxane and 4.1 g [3.75 ml, 0.066 mol] of ethylene glycol.

Die Lösung wird gerührt und von aussen mit Eis gekühlt und mit 7,1 g [6,3 ml, 0,05 Mol] Bortrifluorid-diäthylätherat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur noch 2 Stunden lang gerührt. Der pH-Wert der Lösung wird mit wässriger Natriumcarbonatlösung alkalisch gestellt, dann wird die Lösung mit 100 ml Wasser versetzt und mit 3x50 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Verreiben mit Äther kristallisiert. 6 g [89 %] Diäthyl-[3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxy-phenyl)-4-oxo-2,2-azetidin-dicarboxylat] werden erhalten. Schmelzpunkt: 82 - 83 °C [Äthanol].The solution is stirred and cooled externally with ice and treated with 7.1 g [6.3 ml, 0.05 mol] of boron trifluoride diethyl etherate offset. The reaction mixture is stirred at room temperature for a further 2 hours. The pH of the solution is made alkaline with aqueous sodium carbonate solution, then 100 ml of water are added to the solution and the mixture is extracted with 3 × 50 ml of diethyl ether. The organic phase is dried over magnesium sulfate and, after filtration, evaporated. The oily residue is crystallized by trituration with ether. 6 g [89%] diethyl [3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-2,2-azetidine-dicarboxylate] obtain. Melting point: 82-83 ° C [ethanol].

Elementaranalyse für C[tief]20H[tief]25NO[tief]8 [M = 407,43]Elemental analysis for C [deep] 20H [deep] 25NO [deep] 8 [M = 407.43]

berechnet, %: C 58,96 H 6,18 N 3,44Calculated,%: C 58.96 H 6.18 N 3.44

gefunden, %: C 58,70 H 5,68 N 3,63Found,%: C 58.70 H 5.68 N 3.63

IR [KBr]: 1740 cm[hoch]-1 / breit /IR [KBr]: 1740 cm [high] -1 / wide /

[hoch]1H-NMR [CDCl[tief]3]: kleines delta 1,17 [t, 3H, J = 7,2 Hz], 1,26 [t, 3H, J = 7,2 Hz], 1,5 [s, 3H], 3,7 [s, 3H],[high] 1H-NMR [CDCl [low] 3]: small delta 1.17 [t, 3H, J = 7.2 Hz], 1.26 [t, 3H, J = 7.2 Hz], 1, 5 [s, 3H], 3.7 [s, 3H],

3,9 [m, 4H], 4,2 [m, 6H], 6,67 [2H] + 7,34 [2H], [AA´, BB´, J = 9 Hz].3.9 [m, 4H], 4.2 [m, 6H], 6.67 [2H] + 7.34 [2H], [AA ', BB', J = 9 Hz].

E/ 11 g [0,0245 Mol] Diäthyl-[3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxy-phenyl)-4-oxo-2,2-azetidin-di-carboxylat] (hergestellt gemäss Beispiel 1D)U / 11 g [0.0245 mol] diethyl [3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-2,2-azetidine -di-carboxylate] (prepared according to Example 1D)

werden in 20 ml Dimethylsulfoxyd gelöst. Die Lösung wird mit 1,72 g [0,0295 Mol] Natriumchlorid und 0,9 ml [0,049 Mol] Wasser versetzt und bei 175 °C so lange gerührt, bis die Reaktion, die dünnschichtchroatographisch verfolgt wird [Adsorbens: Kieselgel G nach Stahl, Entwickler: Benzol und Äthylacetat im Verhältnis 6:4], abgelaufen ist.are dissolved in 20 ml of dimethyl sulfoxide. The solution is mixed with 1.72 g [0.0295 mol] of sodium chloride and 0.9 ml [0.049 mol] of water and stirred at 175 ° C. until the reaction, which is followed by thin-layer chromatography [adsorbent: silica gel G according to Stahl , Developer: benzene and ethyl acetate in a ratio of 6: 4], has expired.

Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 150 ml gesättigte, wässrige Natriumchloridlösung eingegossen und mit 3x50 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand [6 g] wird in 25 ml 96 %igem Äthanol gelöst. Die Lösung wird von außen mit Eiswasser gekühlt und mit der Lösung von 0,72 g [0,018 Mol] Natriumhydroxyd in 10 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird eine halbe Stunde lang gerührt, dann mit 50 ml Wasser verdünnt und mit 2x25 ml Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Phase wird mit konzentrierter wässriger Salzsäure auf pH 1 angesäuert und dann mit 3x25 ml Dichlormethan extrahiert.After cooling, the reaction mixture is poured into 150 ml of saturated aqueous sodium chloride solution and extracted with 3 × 50 ml of diethyl ether. The organic phase is dried over magnesium sulfate and, after filtration, evaporated. The oily residue obtained [6 g] is dissolved in 25 ml of 96% ethanol. The solution is cooled externally with ice water and a solution of 0.72 g [0.018 mol] of sodium hydroxide in 10 ml of water is added. The mixture is stirred for half an hour, then diluted with 50 ml of water and extracted with 2 x 25 ml of dichloromethane. The aqueous phase is acidified to pH 1 with concentrated aqueous hydrochloric acid and then extracted with 3 × 25 ml of dichloromethane.

Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus Benzol kristallisiert. 4 g [54 %] trans-3-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxy-phenyl)-4-oxo-2-azetidin-carbonsäure werden erhalten.The organic phase is dried over magnesium sulfate and, after filtration, evaporated. The oily residue is crystallized from benzene. 4 g [54%] trans-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-2-azetidine-carboxylic acid are obtained.

Elementaranalyse für C[tief]15H[tief]17NO[tief]6 [M = 307,32]Elemental analysis for C [deep] 15H [deep] 17NO [deep] 6 [M = 307.32]

berechnet, %: C 58,63 H 5,57 N 4,56Calculated,%: C 58.63 H 5.57 N 4.56

gefunden, %: C 58,40 H 5,80 N 4,66Found,%: C 58.40 H 5.80 N 4.66

IR [KBr]: 3400-2700, 1750 cm[hoch]-1 [breit]IR [KBr]: 3400-2700, 1750 cm [high] -1 [wide]

[hoch]1H-NMR [CDCl[tief]3]: kleines delta 1,5 [s, 3H], 3,7 [d, 1H, J = 2,5 Hz],[high] 1H-NMR [CDCl [low] 3]: small delta 1.5 [s, 3H], 3.7 [d, 1H, J = 2.5 Hz],

3,76 [s, 3H], 4,0 [m, 4H], 4,38 [d, 1H, J = 2,5 Hz], 6,82 [2H] + 7,26 [2H],3.76 [s, 3H], 4.0 [m, 4H], 4.38 [d, 1H, J = 2.5 Hz], 6.82 [2H] + 7.26 [2H],

[AA´BB´, J = 9,5 Hz], 9,2 [s, 1H].[AA 'BB', J = 9.5 Hz], 9.2 [s, 1H].

F/ 3 g [0,01 Mol] der gemäss Beispiel 1E/ hergestellten Verbindung werden in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Zu der Lösung werden 1,11 g [1,56 ml, 0,011 Mol] wasserfreies Triäthylamin gegeben. Die Lösung wird auf -15°C abgekühlt und unter ständigem Rühren tropfenweise mit 1,2 g [1,06 ml, 0,011 Mol] Äthyl-[Chlorformiat] versetzt. Nach 20 Minuten wird das ausgeschiedene Salz unter Stickstoffatmosphäre abfiltriert. Zu dem Filtrat werden bei Raumtemperatur 4,8 g [0,025 Mol] Diazomethan, gelöst in Diäthyläther, gegeben. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden lang gerührt, dann wird der Überschuss des Diazomethans mit Essigsäure zersetzt und die Lösung im Vakuum eingedampft.F / 3 g [0.01 mol] of the compound prepared according to Example 1E / are dissolved in 20 ml of anhydrous tetrahydrofuran. 1.11 g [1.56 ml, 0.011 mol] are added to the solution given anhydrous triethylamine. The solution is cooled to -15 ° C. and, with constant stirring, 1.2 g [1.06 ml, 0.011 mol] ethyl [chloroformate] are added dropwise. After 20 minutes, the precipitated salt is filtered off under a nitrogen atmosphere. 4.8 g [0.025 mol] of diazomethane, dissolved in diethyl ether, are added to the filtrate at room temperature. The reaction mixture is stirred for two hours, then the excess of the diazomethane is decomposed with acetic acid and the solution is evaporated in vacuo.

Der ölige Rückstand kristallisiert. 3 g [90 %] trans-4-[Diazoacetyl]-3-[2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl]-1-[4-methoxy-phenyl]-2-azetidinon werden erhalten. Schmelzpunkt: 95-96 °C (Benzol/Äther).The oily residue crystallizes. 3 g of [90%] trans -4- [diazoacetyl] -3- [2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl] -1- [4-methoxyphenyl] -2-azetidinone are obtained. Melting point: 95-96 ° C (benzene / ether).

IR [KBr]: 2200, 1760, 1640 cm[hoch]-1.IR [KBr]: 2200, 1760, 1640 cm [high] -1.

[hoch]1H-NMR [CDCl[tief]3]: kleines delta 1,50 / s, 3H/, 3,51 /d, 1H, J = 2,6 Hz/,[high] 1H-NMR [CDCl [low] 3]: small delta 1.50 / s, 3H /, 3.51 / d, 1H, J = 2.6 Hz /,

3,75 /s, 3H/, 4,05 /m, 4H/, 4,31 /d, 1H,3.75 / s, 3H /, 4.05 / m, 4H /, 4.31 / d, 1H,

J = 2,6 Hz/, 5,47 /s, 1H/, 6,85 / 2H/ + 7,30 /2H/ /AA´BB´, J = 9 Hz/.J = 2.6 Hz /, 5.47 / s, 1H /, 6.85 / 2H / + 7.30 / 2H / / AA 'BB', J = 9 Hz /.

G/ 3,3 g [0,01 Mol] trans-4-[Diazoacetyl]-3-[2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl][-1-[4-methoxy-phenyl]-2-azetidinon [hergestellt gemäss Beispiel 1F] werden in einem Gemisch aus 50 ml Wasser und 100 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre in einem Photoreaktor mit einer Quecksilberdampf-Hochdrucklampe bestrahlt. Der Verlauf der Reaktion wird dünnschicht-chromatographisch verfolgt [Adsorbens: Kieselgel G nach Stahl, Entwickler: Benzol und Aceton im Verhältnis 7:1]. Nachdem die Reaktion abgelaufen ist, wird das Tetrahydrofuran im Vakuum aus der Lösung entfernt. Der Rückstand wird mit 20 %iger wässriger Natronlauge alkalisch gemacht und mit 3x15 ml Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Phase wird mit konzentrierter wässriger Salzsäure auf pH 1-2 angesäuert und dann mit 3x20 ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. 1,6 g [50 %] [trans-3-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxy-phenyl)-4-oxo-2-azetidinyl]-essigsäure werden erhalten.G / 3.3 g [0.01 mole] trans -4- [diazoacetyl] -3- [2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl] [- 1- [4-methoxyphenyl] -2 -azetidinon [prepared according to Example 1F] are dissolved in a mixture of 50 ml of water and 100 ml of tetrahydrofuran. The solution is irradiated at room temperature under a nitrogen atmosphere in a photoreactor with a high pressure mercury lamp. The course of the reaction is followed by thin-layer chromatography [adsorbent: silica gel G according to Stahl, developer: benzene and acetone in a ratio of 7: 1]. After the reaction is complete, the tetrahydrofuran is removed in vacuo removed from the solution. The residue is made alkaline with 20% strength aqueous sodium hydroxide solution and extracted with 3 × 15 ml of dichloromethane. The aqueous phase is acidified to pH 1-2 with concentrated aqueous hydrochloric acid and then extracted by shaking with 3 × 20 ml of dichloromethane. The organic phase is dried over magnesium sulfate and, after filtration, evaporated. 1.6 g [50%] [trans -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-2-azetidinyl] -acetic acid obtain.

IR [Film]: 3500-2500, 1760-1700 cm[hoch]-1IR [film]: 3500-2500, 1760-1700 cm [high] -1

Elementaranalyse für C[tief]16H[tief]19NO[tief]6 [M = 321,35]Elemental analysis for C [deep] 16H [deep] 19NO [deep] 6 [M = 321.35]

berechnet, %: C 59,80 H 5,96 N 4,36Calculated,%: C 59.80 H 5.96 N 4.36

gefunden, %: C 59,60 H 5,76 N 4,08.Found,%: C 59.60 H 5.76 N 4.08.

H/ 1,0 g [3,12 mMol] der gemäss Beispiel 1G/ hergestellten Verbindung wird in 10 ml Dichlormethan gelöst. Zu der Lösung wird bei Raumtemperatur tropfenweise die Lösung von 0,53 g [3,12 mMol] Diphenyl-diazomethan in 10 ml Dichlormethan gegeben. Nachdem die Gasentwicklung aufgehört hat, wird die Lösung im Vakuum eingedampft. 1,45 g [98 %] Benzhydryl-[trans-[3-(2-mehyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxy-phenyl)-4-oxo-2-azetidinyl]-acetat] werden erhalten.H / 1.0 g [3.12 mmol] of the compound prepared according to Example 1G / is dissolved in 10 ml of dichloromethane. The solution of 0.53 g [3.12 mmol] diphenyldiazomethane in 10 ml dichloromethane is added dropwise to the solution at room temperature. After the evolution of gas has ceased, the solution is evaporated in vacuo. 1.45 g [98%] benzhydryl- [trans- [3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-2-azetidinyl] acetate] are obtained.

Elementaranalyse für C[tief]29H[tief]29NO[tief]6 [M = 4,87,55]Elemental analysis for C [deep] 29H [deep] 29NO [deep] 6 [M = 4.87.55]

berechnet, %: C 71,44 H 5,99 N 2,87Calculated,%: C 71.44 H 5.99 N 2.87

gefunden, %: C 71,13 H 6,21 N 2,93.Found,%: C 71.13 H 6.21 N 2.93.

[hoch]1H-NMR [CDCl[tief]3]: kleines delta 1,35 [s, 3H], 2,7-3,1 [m, 2H], 3,38 [d, 1H, J = 2,5 Hz], 3,72 [s, 3H], 3,8-4,1 [m, 4H], 4,1-4,5 [m, 1H], 6,85 [s, 1H],[high] 1H-NMR [CDCl [low] 3]: small delta 1.35 [s, 3H], 2.7-3.1 [m, 2H], 3.38 [d, 1H, J = 2, 5 Hz], 3.72 [s, 3H], 3.8-4.1 [m, 4H], 4.1-4.5 [m, 1H], 6.85 [s, 1H],

6,7-7,4 [m, 14H].6.7-7.4 [m, 14H].

I/ 0,28 g [0,65 mMol] der gemäss dem Beispiel 1H/ hergestellten Verbindung werden in 2 ml Aceton gelöst. Zu der Lösung wird bei Raumtemperatur tropfenweise die mit 2 ml 5 %iger wässriger Schwefelsäure bereitete Lösung von 0,9 g [1,6 mMol] Cer/IV/-ammonium-nitrat [Ce(NH[tief]4)][tief]2(NO[tief]3)[tief]6] gegeben.I / 0.28 g [0.65 mmol] of the compound prepared according to Example 1H / are dissolved in 2 ml of acetone. The solution of 0.9 g [1.6 mmol] cerium / IV / ammonium nitrate [Ce (NH [deep] 4)] [deep], prepared with 2 ml of 5% strength aqueous sulfuric acid, is added dropwise to the solution at room temperature. 2 (NO [deep] 3) [deep] 6] given.

Nach dem Zusatz wird das Reaktionsgemisch noch 2 Minuten lang gerührt und dann vorsichtig mit 5 %iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Das Gemisch wird mit 3x4 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird mittels präparativer Dünnschichtchromatographie gereinigt. [Adsorbens: Kieselgel 60, Durchmesser 0,050-0,200 mm, Elutionsmittel: Benzol und Aceton im Verhältnis 7:2].After the addition, the reaction mixture is stirred for a further 2 minutes and then carefully neutralized with 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The mixture is extracted with 3 × 4 ml of ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate and, after filtration, evaporated in vacuo. The oily residue is purified by means of preparative thin-layer chromatography. [Adsorbent: silica gel 60, diameter 0.050-0.200 mm, eluent: benzene and acetone in a ratio of 7: 2].

0,06 g [30 %] Benzhydryl-[trans-[3-(2-methyl-1,3-di-oxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-acetat] werden erhalten. Die physikalischen Daten des Produktes stimmen mit denen der gemäss Beispiel 1j/ hergestellten Verbindung überein.0.06 g [30%] benzhydryl [trans- [3- (2-methyl-1,3-di-oxolan-2-yl) -4-oxo-2-azetidinyl] acetate] are obtained. The physical data of the product agree with those of the compound produced according to Example 1j /.

Die Ausgangssubstanz wird aus einer Verbindung mit R = Phenyl auf folgende Weise hergestellt:The starting substance is produced from a compound with R = phenyl in the following way:

1/ 38 g [0,152 Mol] Diäthyl-(anilino-malonat) (R. Blank: Ber, 31, 1815 [1898] werden in 38 ml Eisessig mit 15,3 g [13,9 ml, 0,182 Mol] Diketen eine halbe Stunde lang gekocht. Der Eisessig wird auf dem Wasserbad im Vakuum abdestilliert. Der ölige Rückstand wird durch Verreiben mit Äther kristallisiert. 36,5 g [72 %] Diäthyl-[N-phenyl-3- hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidin-dicarboxylat] und/oder sein Tautomeres werden erhalten. Schmelzpunkt: 98-99 °C (Äthylacetat/Petroläther).1/38 g [0.152 mol] diethyl (anilino-malonate) (R. Blank: Ber, 31, 1815 [1898] in 38 ml glacial acetic acid with 15.3 g [13.9 ml, 0.182 mol] diketene are half a Boiled for 1 hour. The glacial acetic acid is distilled off on a water bath in vacuo. The oily residue is crystallized by trituration with ether. 36.5 g [72%] diethyl [N-phenyl-3-hydroxy-3-methyl-5-oxo -2,2-pyrrolidine dicarboxylate] and / or its tautomer are retained. Melting point: 98-99 ° C (ethyl acetate / petroleum ether).

Elementaranalyse für C[tief]17H[tief]21NO[tief]6 [M = 335,35]Elemental analysis for C [deep] 17H [deep] 21NO [deep] 6 [M = 335.35]

berechnet, %: C 60,88 H 6,31 N 4,18Calculated,%: C 60.88 H 6.31 N 4.18

gefunden, %: C 60,83 H 6,15 N 4,43.Found,%: C 60.83 H 6.15 N 4.43.

IR [KBr]: 3350, 2950, 1760, 1750 d, 1700 cm[hoch]-1.IR [KBr]: 3350, 2950, 1760, 1750 d, 1700 cm [high] -1.

[hoch]1H-NMR [CDCl[tief]3]: kleines delta 1,02 [t, 3H], 1,3 [t, 3H], 1,6 [s, 3H],[high] 1H-NMR [CDCl [low] 3]: small delta 1.02 [t, 3H], 1.3 [t, 3H], 1.6 [s, 3H],

2,8 [s, 2H], 3,6 [b, s, 1H], 4-4,45 [m, 4H], 7,2 [s, 5H].2.8 [s, 2H], 3.6 [b, s, 1H], 4-4.45 [m, 4H], 7.2 [s, 5H].

3/ 10,2 g [0,447 Mol] metallisches Natrium werden in 250 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Zu der Lösung werden zuerst 50 g [0,149 Mol] Diäthyl-[N-phenyl-3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidin-dicarboxylat] [hergestellt nach Punkt 1] und danach unter kräftigem Rühren die Lösung von 37,9 g [0,149 Mol] Jod in 200 ml wasserfreiem Äther gegeben. Nachdem die Reaktion abgelaufen ist, werden zu dem Reaktionsgemisch 8,5 ml [8,9 g, 0,149 Mol] Eisessig, 200 ml Wasser und 100 ml Äther gegeben. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit 100 ml Äther ausgeschüttelt. Die ätherischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus 50 ml 2-Proganol umkristallisiert. 31 g [62 %] Diäthyl-[3-acetyl-1-phenyl-4-oxo-2,2-azetidin-di-carboxylat] werden erhalten. Schmelzpunkt: 55-56 °C [2-Propanol].3 / 10.2 g [0.447 mol] of metallic sodium are dissolved in 250 ml of anhydrous ethanol. First 50 g [0.149 mol] of diethyl [N-phenyl-3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate] [prepared according to point 1] and then with vigorous stirring are added to the solution Solution of 37.9 g [0.149 mol] iodine in 200 ml of anhydrous ether. After the reaction has ended, 8.5 ml [8.9 g, 0.149 mol] of glacial acetic acid, 200 ml of water and 100 ml of ether are added to the reaction mixture. The organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted with 100 ml of ether. The ethereal phases are combined, dried over magnesium sulfate and, after filtration, evaporated. The oily residue is recrystallized from 50 ml of 2-Proganol. 31 g [62%] diethyl [3-acetyl-1-phenyl-4-oxo-2,2-azetidine-dicarboxylate] are obtained. Melting point: 55-56 ° C [2-propanol].

Elementaranalyse für C[tief]17H[tief]19NO[tief]6Elemental analysis for C [deep] 17H [deep] 19NO [deep] 6

berechnet, %: C 61,25 H 5,75 N 4,20Calculated,%: C 61.25 H 5.75 N 4.20

gefunden, %: C 61,38 H 5,89 N 4,24.Found,%: C 61.38 H 5.89 N 4.24.

Ir [KBr]: 1770, 1740, 1720 cm[hoch]-1Ir [KBr]: 1770, 1740, 1720 cm [high] -1

[hoch]1H-NMR [CDCl[tief]3]: kleines delta 1,12 [t, 6H], 2,3 [s, 3H], 4,25 [q, 4H],[high] 1H-NMR [CDCl [low] 3]: small delta 1.12 [t, 6H], 2.3 [s, 3H], 4.25 [q, 4H],

4,75 [s, 1H], 7,0-7,6 [m, 5H].4.75 [s, 1H], 7.0-7.6 [m, 5H].

3/ 28,5 g [0,085 Mol] Diäthyl-[3-acetyl-1-phenyl-4-oxo-2,2-azetidin-dicarboxylat] [hergestellt nach Punkt 2] werden in dem Gemisch von 90 ml wasserfreiem Dioxan und 21 g [18,8 ml, 0,34 Mol] wasserfreiem Äthylenglycol gelöst.3 / 28.5 g [0.085 mol] diethyl [3-acetyl-1-phenyl-4-oxo-2,2-azetidine-dicarboxylate] [prepared according to point 2] are in the mixture of 90 ml of anhydrous dioxane and 21 g [18.8 ml, 0.34 mol] of anhydrous ethylene glycol dissolved.

Zu der Lösung werden unter Rühren und Eiswasserkühlung von aussen tropfenweise 36,5 g [31,5 ml, 0,255 Mol] Bortrifluorid-diäthylätherat gegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur zwei Stunden lang gerührt und dann mit gesättigter, wässriger Natriumcarbonatlösung neutralisiert. Die neutrale Lösung wird mit 100 ml Wasser verdünnt und dann mit 3x50 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit Äther. 28,5 g [90 %] Diäthyl-[1-phenyl-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2,2-azetidin-dicarboxylat] werden erhalten. Schmelzpunkt: 59-61 °C [Benzin].36.5 g [31.5 ml, 0.255 mol] of boron trifluoride diethyl etherate are added dropwise from the outside to the solution while stirring and cooling with ice water. The solution is stirred at room temperature for two hours and then neutralized with saturated aqueous sodium carbonate solution. The neutral solution is diluted with 100 ml of water and then extracted with 3 × 50 ml of diethyl ether. The organic phase is dried over magnesium sulfate and, after filtration, evaporated in vacuo. The oily residue crystallizes on trituration with ether. 28.5 g [90%] diethyl [1-phenyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2,2-azetidine dicarboxylate] are obtained. Melting point: 59-61 ° C [gasoline].

Elementaranalyse für C[tief]19H[tief]23NO[tief]7Elemental analysis for C [low] 19H [low] 23NO [low] 7

berechnet, %: C 60,47 H 6,14 N 3,71Calculated,%: C 60.47 H 6.14 N 3.71

gefunden, %: C 60,74 H 6,21 N 3,79.Found,%: C 60.74 H 6.21 N 3.79.

IR [KBr]: 1770, 1740 cm[hoch]-1.IR [KBr]: 1770, 1740 cm [high] -1.

[hoch]1H-NMR [CDCl[tief]3]: kleines delta 1,18 [t, 3H], J = 7,2 Hz], 1,24 [t, 3H], J = 7,2 Hz, 1,51 [s, 3H], 3,91 [m, 4H],[high] 1 H NMR [CDCl3 [low] 3]: small delta 1.18 [t, 3H], J = 7.2 Hz], 1.24 [t, 3H], J = 7.2 Hz, 1 , 51 [s, 3H], 3.91 [m, 4H],

4,3 [m, 5H], 7,2 [m, 5H].4.3 [m, 5H], 7.2 [m, 5H].

4/ 28,5 g [0,075 Mol] Diäthyl-[1-phenyl-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2,2-azetidin-dicarboxylat] [hergestellt gemäss Punkt 3] werden in einem Gemisch aus 44 ml Dimethylsulfoxyd, 5,6 g [0,1 Mol] Natriumchlorid und 3,05 ml [0,17 Mol] Wasser bei 175 °C so lange gerührt, bis die Reaktion abgelaufen ist. Der Reaktionsverlauf wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. [Adsorbens: Kieselgel G nach Stahl, Entwickler: Benzol und Äthylacetat im Verhältnis 6 : 4]. Die Lösung wird in 200 ml gesättigte, wässrige Natirumchloridlösung eingegossen und mit 3x150 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Der ölige Rückstand [16,4 g] wird in 100 ml Äthanol gelöst und die Lösung unter Eiswasserkühlung und ständigem Rühren mit der Lösung von 2,15 g [0,054 Mol] Natriumhydroxyd in 30 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang gerührt, dann mit 150 ml Wasser versetzt und mit 3x20 ml Diäthyläther extrahiert. Die wässrige Phase wird mit konzentrierter wässriger Salzsäure stark angesäuert [pH = 1] und mit 3x50 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert aus Benzol. 12 g [56 %] trans-1-Phenyl-3-[2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl]-4-oxo-2-azetidin-carbonsäure werden erhalten. Schmelzpunkt: 165 °C [Benzol].4 / 28.5 g [0.075 mol] diethyl [1-phenyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2,2-azetidine-dicarboxylate] [prepared according to Point 3] are stirred in a mixture of 44 ml of dimethyl sulfoxide, 5.6 g [0.1 mol] of sodium chloride and 3.05 ml [0.17 mol] of water at 175 ° C until the reaction has ended. The course of the reaction is followed by thin-layer chromatography. [Adsorbent: silica gel G according to Stahl, developer: benzene and ethyl acetate in a ratio of 6: 4]. The solution is poured into 200 ml of saturated aqueous sodium chloride solution and extracted with 3 × 150 ml of diethyl ether. The organic phase is dried over magnesium sulfate and, after filtration, evaporated. The oily residue [16.4 g] is dissolved in 100 ml of ethanol and the solution is treated with a solution of 2.15 g [0.054 mol] of sodium hydroxide in 30 ml of water while cooling with ice water and stirring continuously. The reaction mixture is stirred for 30 minutes, then 150 ml of water are added and the mixture is extracted with 3 × 20 ml of diethyl ether. The aqueous phase is strongly acidified with concentrated aqueous hydrochloric acid [pH = 1] and extracted with 3 × 50 ml dichloromethane. The organic phase is dried over magnesium sulfate and, after filtration, evaporated. The oily residue crystallizes from benzene. 12 g [56%] trans-1-phenyl-3- [2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl] -4-oxo-2-azetidine-carboxylic acid are obtained. Melting point: 165 ° C [benzene].

Elementaranalyse für C[tief]14H[tief]15NO[tief]5 [M = 277,27]Elemental analysis for C [deep] 14H [deep] 15NO [deep] 5 [M = 277.27]

berechnet, %: C 60,64 H 5,45 N 5,05 gefunden, %: C 60,64 H 5,72 N 4,99.Calculated,%: C 60.64 H 5.45 N 5.05 Found,%: C 60.64 H 5.72 N 4.99.

IR [KBr]: 3500-2700, 1770, 1730 cm[hoch]-1.IR [KBr]: 3500-2700, 1770, 1730 cm [high] -1.

[hoch]1H-NMR [CDCl[tief]3]: kleines delte 1,5 [s, 3H], 3,69 [d, 1H, J = 3 Hz],[high] 1H-NMR [CDCl [low] 3]: small delte 1.5 [s, 3H], 3.69 [d, 1H, J = 3 Hz],

4,0 [m, 4H], 4,42 [d, 1H, J = 3 Hz], 7,3 [m, 5H], 7,55 [s, 1H].4.0 [m, 4H], 4.42 [d, 1H, J = 3 Hz], 7.3 [m, 5H], 7.55 [s, 1H].

5/ 13,8 g [0,05 Mol] der gemäss Punkt 4/ erhaltenen trans-1-Phenyl-3-[2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl]-4-oxo-2-azetidin-carbonsäure werden in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Zu der Lösung werden bei -15 °C 5,55 g [7,7 ml, 0,055 Mol] Äthyl-[chlorformiat] gegeben. Das Gemisch wird 20 Minuten lang gerührt, dann das ausgeschiedene Salz unter Stickstoffatmosphäre abfiltriert und zu dem Filtrat unter Rühren die mit Diäthyläther bereitete Lösung von 22,6 g [0,15 Mol] Diazomethan gegeben. Nachdem die Gasentwicklung aufgehört hat, wird der Überschuss des Diazomethans durch Zusatz von Eisessig zersetzt und die Lösung eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit Äther.5 / 13.8 g [0.05 mol] of the trans-1-phenyl-3- [2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl] -4-oxo-2-azetidin- carboxylic acid are dissolved in 100 ml of anhydrous tetrahydrofuran. 5.55 g [7.7 ml, 0.055 mol] ethyl [chloroformate] are added to the solution at -15 ° C. The mixture is stirred for 20 minutes, then the precipitated salt is filtered off under a nitrogen atmosphere and the solution of 22.6 g [0.15 mol] of diazomethane prepared with diethyl ether is added to the filtrate with stirring. After the evolution of gas has ceased, the excess of the diazomethane is decomposed by adding glacial acetic acid and the solution is evaporated. The oily residue crystallizes on trituration with ether.

11,5 g [77 %] trans-4-[Diazo-acetyl]-1-phenyl-3-[2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl]-2-azetidinon werden erhalten. Schmelzpunkt: 96-97 °C (Benzol/Äther).11.5 g [77%] trans -4- [diazo-acetyl] -1-phenyl-3- [2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl] -2-azetidinone are obtained. Melting point: 96-97 ° C (benzene / ether).

IR [KBr]: 2150, 1760, 1635 cm[hoch]-1IR [KBr]: 2150, 1760, 1635 cm [high] -1

[hoch]1H-NMR [CDCl[tief]3]: kleines delta 1,50 [s, 3H], 3,5 [d, 1H, J = 2,6 Hz],[high] 1H-NMR [CDCl [low] 3]: small delta 1.50 [s, 3H], 3.5 [d, 1H, J = 2.6 Hz],

3,50 [m, 4H], 4,34 [d, 1H, J = 2,6 Hz],3.50 [m, 4H], 4.34 [d, 1H, J = 2.6 Hz],

5,45 [s, 1H], 7,25 [m, 5H].5.45 [s, 1H], 7.25 [m, 5H].

6/ 3,8 g [0,0126 Mol] des gemäss Punkt 5/ hergestellten trans-4-[Diazo-acetyl]-1-phenyl-3-[2-methyl-1,3-di-oxolan-2-yl]-2-azetidinons werden in einem Gemisch aus 100 ml6 / 3.8 g [0.0126 mol] of the trans-4- [diazo-acetyl] -1-phenyl-3- [2-methyl-1,3-di-oxolan-2-yl prepared according to point 5 / ] -2-azetidinones are in a mixture of 100 ml

Tetrahydrofuran und 50 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre in einem Photoreaktor mit einer Quecksilberdampf-Hochdrucklampe bestrahlt. Der Ablauf der Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt [Adsorbens: Kieselgel G nach Stahl; Benzol und Aceton im Verhältnis 7:1]. Nachdem die Reaktion abgelaufen ist, wird das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 20 %iger wässriger Natronlauge alkalisch gemacht und mit 3x15 ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird mit konzentrierter wässriger Salzsäure auf pH 1-2 angesäuert und dann mit 3x20 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Das Produkt kristallisiert beim Verreiben mit Äther. 1,8 g [50 %] [trans-1-Phenyl-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-essigsäure werden erhalten. Schmelzpunkt:128-129 °C [Äthanol].Dissolved tetrahydrofuran and 50 ml of water. The solution is irradiated at room temperature under a nitrogen atmosphere in a photoreactor with a high pressure mercury lamp. The course of the reaction is followed by thin-layer chromatography [adsorbent: silica gel G according to Stahl; Benzene and acetone in a ratio of 7: 1]. After the reaction is complete, the tetrahydrofuran is removed in vacuo. The residue is made alkaline with 20% aqueous sodium hydroxide solution and extracted with 3x15 ml dichloromethane. The aqueous phase is acidified to pH 1-2 with concentrated aqueous hydrochloric acid and then extracted with 3 × 20 ml of dichloromethane. The organic phase is dried over magnesium sulfate and, after filtration, evaporated. The product crystallizes on trituration with ether. 1.8 g [50%] [trans-1-phenyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azetidinyl] -acetic acid are obtained. Melting point: 128-129 ° C [ethanol].

Elementaranalyse für C[tief]15H[tief]17NO[tief]5 [M = 291,29]Elemental analysis for C [deep] 15H [deep] 17NO [deep] 5 [M = 291.29]

berechnet, %: C 62,00 H 5,88 N 4,82Calculated,%: C 62.00 H 5.88 N 4.82

gefunden, %: C 61,75 H 5,86 N 5,08.Found,%: C 61.75 H 5.86 N 5.08.

IR [KBr]: 1760, 1740 cm[hoch]-1.IR [KBr]: 1760, 1740 cm [high] -1.

[hoch]1H-NMR [CDCl[tief]3]: kleines delta 1,48 [s, 3H], 2,65 [dd, 1H, J [tief]gem = 15 Hz, J[tief]vic = 8 Hz] + 3,12 [dd, J[tief]gem = 15 Hz, J[tief]vic = 8 Hz], 3,47 [d, 1H, J = 2,5 Hz], 3,98 [m, 4H], 4,4 [m, 1H], 7,3 [m, 5H], 9,33 [b, s, 1H].[high] 1H-NMR [CDCl [low] 3]: small delta 1.48 [s, 3H], 2.65 [dd, 1H, J [low] gem = 15 Hz, J [low] vic = 8 Hz ] + 3.12 [dd, J [low] gem = 15 Hz, J [low] vic = 8 Hz], 3.47 [d, 1H, J = 2.5 Hz], 3.98 [m, 4H ], 4.4 [m, 1H], 7.3 [m, 5H], 9.33 [b, s, 1H].

7/ Zu 3 ml Essigsäureanhydrid werden unter ständigem Rühren auf dem Eiswasserbad 0,81 ml konzentrierte Salpetersäure [8 = 1,5] so zugetropft, dass die Temperatur der Lösung nicht über + 5 °C ansteigt. Die auf diese Weise bereitete Nitriermischung wird bei -5 °C unter Rühren in die Lösung von 2,9 g [0,01 Mol] der gemäss Punkt 6 hergestellten [trans-1-Phenyl-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-essigsäure in 20 ml wasserfreiem Dichlormethan eingetropft. Das Gemisch wird eine Stunde lang gerührt, dann auf Eiswasser gegossen, und die Phasen werden voneinander getrennt. Die wässrige Phase wird mit 2x25 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit Äther. 1,95 g [58 %] [trans-3-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(2-nitrophenyl)-4-oxo-2-azetidinyl]-essigsäure werden erhalten. Schmelzpunkt: 175-176 °C [Äthanol].7 / 0.81 ml of concentrated nitric acid [8 = 1.5] are added dropwise to 3 ml of acetic anhydride on an ice-water bath, with constant stirring, so that the temperature of the solution does not rise above + 5 ° C. The nitration mixture prepared in this way is added at -5 ° C. with stirring to the solution of 2.9 g [0.01 mol] of the [trans-1-phenyl-3- (2-methyl-1,3 -dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azetidinyl] acetic acid was added dropwise to 20 ml of anhydrous dichloromethane. The mixture is stirred for one hour, then poured onto ice water and the phases are separated from one another. The aqueous phase is extracted with 2 × 25 ml of dichloromethane. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate and, after filtration, evaporated in vacuo. The oily residue crystallizes on trituration with ether. 1.95 g [58%] [trans -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (2-nitrophenyl) -4-oxo-2-azetidinyl] -acetic acid are obtained. Melting point: 175-176 ° C [ethanol].

Elementaranalyse für C[tief]15H[tief]16N[tief]2O[tief]7 [M = 336,33]Elemental analysis for C [deep] 15H [deep] 16N [deep] 2O [deep] 7 [M = 336.33]

berechnet, %: C 53,57 H 4,79 N 8,33Calculated,%: C 53.57 H 4.79 N 8.33

gefunden, %: C 53,31 H 4,68 N 8,21.Found,%: C 53.31 H 4.68 N 8.21.

IR [KBr]: 3600-2900, 1740, 1540, 1340 cm[hoch]-1.IR [KBr]: 3600-2900, 1740, 1540, 1340 cm [high] -1.

8/ 0,336 g [1 mMol] der gemäss Punkt 7/ hergestellten [trans-3-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(2-nitrophenyl)-4-oxo-2-azetidinyl]-essigsäure werden in 15 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 0,05 g Palladium-Aktivkohle unter atmosphärischem Druck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 10 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung mit 0,17 g [1 mMol] Diphenyl-diazomethan versetzt und 24 Stunden lang gerührt. Dann wird die Lösung eingedampft. 0,4 g [90 %] Benzhydryl-[trans-[1-(2-aminophenyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-acetat] werden erhalten.8 / 0.336 g [1 mmol] of the [trans-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (2-nitrophenyl) -4-oxo-2-azetidinyl prepared according to point 7 / ] acetic acid are dissolved in 15 ml of methanol and hydrogenated in the presence of 0.05 g of palladium-activated carbon under atmospheric pressure. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated. The oily residue is dissolved in 10 ml of dichloromethane and 0.17 g [1 mmol] of diphenyl-diazomethane are added to the solution and the mixture is stirred for 24 hours. Then the solution is evaporated. 0.4 g [90%] benzhydryl [trans- [1- (2-aminophenyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azetidinyl] acetate ] will get.

IR [KBr]: 1740, 1720 cm[hoch]-1IR [KBr]: 1740, 1720 cm [high] -1

MS: m/z 472 [m[hoch]+],MS: m / z 472 [m [high] +],

9/ 0,45 g [1 mMol] Benzhydryl-[trans-]1-(2-amino-phenyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-acetat] [hergestellt nach Punkt 8] werden in 2 ml Eisessig gelöst und die Lösung bei Raumtemperatur mit der Lösung von 0,2 g [2 mMol] Chrom/VI/oxyd [CrO[tief]3] in einem Gemisch aus 2 ml Eisessig und 0,2 ml Wasser versetzt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt, dann in 10 ml Äthylacetat eingegossen und schliesslich mit 5 %iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutral gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt [Adsorbens: Kieselgel 60 PF[tief]254+366; Entwickler: Benzol und Aceton im Verhältnis 7 : 3].9 / 0.45 g [1 mmol] benzhydryl- [trans-] 1- (2-aminophenyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2- azetidinyl] acetate] [prepared according to point 8] are dissolved in 2 ml of glacial acetic acid and the solution at room temperature with the solution of 0.2 g [2 mmol] of chromium / VI / oxide [CrO [deep] 3] in a mixture 2 ml of glacial acetic acid and 0.2 ml of water are added. The solution is stirred at room temperature for 3 hours, then poured into 10 ml of ethyl acetate and finally washed neutral with 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The organic phase is dried over magnesium sulfate and, after filtration, evaporated in vacuo. The evaporation residue is purified by preparative thin layer chromatography [adsorbent: silica gel 60 PF [deep] 254 + 366; Developer: benzene and acetone in a ratio of 7: 3].

0,09 g [30 %] Benzhydryl-[trans-[3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-acetat] werden erhalten. Die physikalischen Eigenschaften des Produktes sind mit denen der Verbindung gemäss Beispiel 1j/ identisch.0.09 g [30%] benzhydryl [trans- [3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azetidinyl] acetate] are obtained. The physical properties of the product are identical to those of the compound according to Example 1j /.

Beispiel 2Example 2

[p-Nitro-benzyl]-[trans-4-(3-[2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl]-4-oxo-2-azetidinyl)-3-oxo-butanoat][p-Nitro-benzyl] - [trans-4- (3- [2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl] -4-oxo-2-azetidinyl) -3-oxo-butanoate]

Ein Gemisch aus 0,645 g [3,0 mMol] [trans-3-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-essigsäure (hergestellt nach Beispiel 1).A mixture of 0.645 g [3.0 mmol] [trans-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azetidinyl] -acetic acid (prepared according to Example 1).

0,535 g [3,3 mMol] Carbonyl-di-imidazol und 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Dann werden 0,825 g [1,3 mMol] Magnesium-(p-nitrobenzyl)-malonat zugegeben, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur weitere zwei Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch über Nacht stehengelassen und schliesslich im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 50 ml Dichlormethan und 50 ml 0,5 n wässriger Salzsäure ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird noch einmal mit 25 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 2x10 ml 3 %iger wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. 0,730 g [62,1 %] [p-Nitro-benzyl]-[trans-4-[3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-3-oxo-butanoat] werden erhalten.0.535 g [3.3 mmol] of carbonyl di-imidazole and 15 ml of anhydrous tetrahydrofuran is stirred at room temperature for 30 minutes. Then 0.825 g [1.3 mmol] of magnesium (p-nitrobenzyl) malonate are added and the mixture is stirred at room temperature for a further two hours. The reaction mixture is then left to stand overnight and finally evaporated in vacuo and the residue is extracted by shaking with 50 ml of dichloromethane and 50 ml of 0.5 N aqueous hydrochloric acid. The aqueous phase is extracted once more with 25 ml of dichloromethane. The combined organic phases are washed with 2 × 10 ml of 3% strength aqueous sodium carbonate solution, then dried over magnesium sulfate and, after filtration, evaporated. 0.730 g [62.1%] [p -nitro-benzyl] - [trans -4- [3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azetidinyl] -3 -oxo-butanoate] are obtained.

IR [Film]: 3250, 1760, 1740, 1720 cm[hoch]-1.IR [film]: 3250, 1760, 1740, 1720 cm [high] -1.

Beispiel 3Example 3

[p-Nitro-benzyl]-[2-diazo-4-[trans-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-3-oxo-butanoat] 1,962 g [5,0 mMol] der gemäss Beispiel 2 hergestellten Verbindung werden in 15 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst. Zu der Lösung werden unter Eiskühlung 0,69 ml [5,0 mMol] Triäthylamin und 0,985 g [5,0 mMol] Tosylazid gegeben. Nach 5 Minuten fällt eine kristalline Substanz aus. Das Gemisch wird noch 20 Minuten lang gerührt und dann der Niederschlag abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. 1,326 g [63,4 %] [p-Nitrobenzyl]-[2-diazo-4-[trans-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-3-oxo-butanoat] werden erhalten. Schmelzpunkt: 163-164 °C.[p -nitro-benzyl] - [2-diazo-4- [trans -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azetidinyl] -3-oxo-butanoate ] 1.962 g [5.0 mmol] of the compound prepared according to Example 2 are dissolved in 15 ml of anhydrous acetonitrile. 0.69 ml [5.0 mmol] triethylamine and 0.985 g [5.0 mmol] tosyl azide are added to the solution while cooling with ice given. After 5 minutes a crystalline substance precipitates. The mixture is stirred for a further 20 minutes and then the precipitate is filtered off, washed with ether and dried. 1.326 g [63.4%] [p-nitrobenzyl] - [2-diazo-4- [trans-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azetidinyl] -3-oxo-butanoate] are obtained. Melting point: 163-164 ° C.

IR [KBr]: 3320, 2160, 1750, 1710, 1630 cm[hoch]-1.IR [KBr]: 3320, 2160, 1750, 1710, 1630 cm [high] -1.

[hoch]1H-NmR: kleines delta 1,41 [s, 3H], 2,98 dd und 3,44 dd [2H, J = 10 Hz und J = 4 Hz], 3,18 [d, 1H, J = 2,4 Hz], 3,83-4,15 [m, 5H], 5,36 [s, 2H], 6,0 [s, 1H], 7,54 d und 8,26 d [4H, AB, J = 9 Hz].[high] 1H-NmR: small delta 1.41 [s, 3H], 2.98 dd and 3.44 dd [2H, J = 10 Hz and J = 4 Hz], 3.18 [d, 1H, J = 2.4 Hz], 3.83-4.15 [m, 5H], 5.36 [s, 2H], 6.0 [s, 1H], 7.54 d and 8.26 d [4H, AB, J = 9 Hz].

Beispiel 4Example 4

[p-Nitro-benzyl]-[6-(2-methyl-1,3dioxolan-2-yl)-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat][p-Nitro-benzyl] - [6- (2-methyl-1,3dioxolan-2-yl) -3,7-dioxo-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylate]

1,673 g [4,0 mMol] der gemäss Beispiel 3 hergestellten Verbindung werden in 45 ml wasserfreiem Benzol suspendiert. Die Suspension wird unter Kochen gerührt und in mehreren Portionen mit 0,050 g Dirhodium-tetraacetat (Rh[tief]2[OAc][tief]4.2THF) versetzt. Nach 10stündigem Kochen ist alles Ausgangsmaterial umgesetzt. Das Gemisch wird abgekühlt, die ausgeschiedene Substanz in Dichlormethan gelöst und die Lösung über Celit filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand auf dem Filter mit Äther gewaschen. 1,32 g [84,6 %] [p-Nitrobenzyl]-[6-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-3,7-dioxo-l-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat] werden erhalten. Schmelzpunkt: 167 °C.1.673 g [4.0 mmol] of the compound prepared according to Example 3 are suspended in 45 ml of anhydrous benzene. The suspension is stirred while boiling and 0.050 g dirhodium tetraacetate (Rh [deep] 2 [OAc] [deep] 4.2THF) is added in several portions. After 10 hours of boiling, all of the starting material has been converted. The mixture is cooled, the precipitated substance is dissolved in dichloromethane and the solution is filtered through Celite. The filtrate is evaporated in vacuo and the residue on the filter is washed with ether. 1.32 g [84.6%] [p-nitrobenzyl] - [6- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -3,7-dioxo-1-azabicyclo [3.2.0] heptane -2-carboxylate] are obtained. Melting point: 167 ° C.

IR [KBr]: 1760, 1735 cm[hoch]-1IR [KBr]: 1760, 1735 cm [high] -1

[hoch]1H-NMR: kleines delta 1,48 s [3H], 2,47 dd [1H, J[tief]gem = 19 Hz, J[tief]vic = 8 Hz], 2,92 dd [1H, J[tief]gem = 19 Hz, J[tief]vic = 8 Hz],[high] 1H-NMR: small delta 1.48 s [3H], 2.47 dd [1H, J [low] gem = 19 Hz, J [low] vic = 8 Hz], 2.92 dd [1H, J [low] gem = 19 Hz, J [low] vic = 8 Hz],

3,46 d [1H, J = 2,4 Hz], 4,0-4,2 m [5H], 4,75 s3.46 d [1H, J = 2.4 Hz], 4.0-4.2 m [5H], 4.75 s

[1H], 5,30 d [2H, J[tief]AB = 14 Hz], 7,53 und 8,23 d [4H, J[tief]AB = 9 Hz].[1H], 5.30 d [2H, J [low] AB = 14 Hz], 7.53 and 8.23 d [4H, J [low] AB = 9 Hz].

Beispiel 5Example 5

Äthyl-[trans-4-(3-[2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl]-4-oxo-2-azetidinyl)-3-oxo-butanoat]Ethyl [trans-4- (3- [2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl] -4-oxo-2-azetidinyl) -3-oxo-butanoate]

Das Gemisch von 2,15 g [10 mMol] der gemäss Beispiel 1 hergestellten [trans-3-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-essigsäure, 1,82 g [11 mMol] 98 %igem Carbonyl-di-imidazol und 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird 30 Minuten lang gerührt. Die Lösung wird mit 1,58 g [11 mMol] Magnesiumäthylmalonat versetzt und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 180 ml Dichlormethan und 180 ml 0,5 n wässriger Salzsäure einige Minuten lang gerührt und das Gemisch dann in seine Phasen aufgetrennt. Die wässrige Phase wird mit 3x30 ml Dichlormethan ausgeschüttelt, und die vereinigten organischen Phasen werden mit 2x20 ml 3%iger wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren zur Trockne eingedampft. 2,02 g [71 %] Äthyl-[4-[trans-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-3-oxo-butanoat] werden erhalten. Schmelzpunkt: 65-68 °C [Äther].The mixture of 2.15 g [10 mmol] of the [trans-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azetidinyl] acetic acid prepared according to Example 1, 1, 82 g [11 mmol] of 98% strength carbonyl di-imidazole and 60 ml of anhydrous tetrahydrofuran are stirred for 30 minutes. The solution is mixed with 1.58 g [11 mmol] of magnesium ethyl malonate and the reaction mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The mixture is evaporated in vacuo. The residue is stirred with 180 ml of dichloromethane and 180 ml of 0.5 N aqueous hydrochloric acid for a few minutes and the mixture is then separated into its phases. The aqueous phase is extracted by shaking with 3 × 30 ml of dichloromethane, and the combined organic phases are washed with 2 × 20 ml of 3% strength aqueous sodium carbonate solution. The organic phase is dried over magnesium sulfate and, after filtering, evaporated to dryness. 2.02 g [71%] ethyl [4- [trans -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azetidinyl] -3-oxo-butanoate] obtain. Melting point: 65-68 ° C [ether].

IR [KBr]: 3220, 1770, 1735, 1720 cm[hoch]-1.IR [KBr]: 3220, 1770, 1735, 1720 cm [high] -1.

[hoch]1H-NMR: kleines delta 1,28 t [3H], 1,42 s [3H], 2,77 dd und 3,10 dd [2H, J = 9,4 Hz und J = 3,6 Hz], 3,11 d [1H, J = 2,6 Hz], 3,75-4,35 m [7H], 6,13 s [1H].[high] 1 H NMR: small delta 1.28 t [3H], 1.42 s [3H], 2.77 dd and 3.10 dd [2H, J = 9.4 Hz and J = 3.6 Hz ], 3.11 d [1H, J = 2.6 Hz], 3.75-4.35 m [7H], 6.13 s [1H].

Beispiel 6Example 6

Äthyl-[2-diazo-4-[trans-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-3-oxo-butanoat]Ethyl [2-diazo-4- [trans-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azetidinyl] -3-oxo-butanoate]

Zu der Lösung von 1,426 g [5,0 mMol] Äthyl-[4-[trans-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-3-oxo-butanoat] [hergestellt nach Beispiel 5] in 15 ml wasserfreiem Acetonitril werden unter Eiskühlung 0,69 ml [5,0 mMol] Triäthylamin und 0,986 g [5,0 mMol] Tosylazid gegeben. Die Lösung wird 3 Stunden lang gerührt, wobei ihre Temperatur auf Raumtemperatur ansteigt. Dann wird die Lösung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und säulenchromatographisch aufgearbeitet. [Adsorbens: 100 g Kieselgel 60, Durchmesser 0,063-0,200 mm. Elutionsmittel: Benzol und Aceton im Verhältnis 7:2].To the solution of 1.426 g [5.0 mmol] of ethyl [4- [trans-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azetidinyl] -3-oxo butanoate] [prepared according to Example 5] in 15 ml of anhydrous acetonitrile, 0.69 ml [5.0 mmol] of triethylamine and 0.986 g [5.0 mmol] of tosyl azide are added while cooling with ice. The solution is stirred for 3 hours, its temperature rising to room temperature. Then the solution is evaporated to dryness. The residue is dissolved in benzene and worked up by column chromatography. [Adsorbent: 100 g of silica gel 60, diameter 0.063-0.200 mm. Eluent: benzene and acetone in a ratio of 7: 2].

1,12 g [72 %] Äthyl-[2-diazo-4-[trans-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-3-oxo-butanoat] werden erhalten.1.12 g [72%] ethyl [2-diazo-4- [trans-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azetidinyl] -3-oxo butanoate] are obtained.

IR [Film]: 3250, 1750, 1710, 1630 cm[hoch]-1.IR [film]: 3250, 1750, 1710, 1630 cm [high] -1.

[hoch]1H-NMR: kleines delta 1,36 t [3H], 1,42 s [3H], 2,96 dd und 3,44 dd[high] 1 H NMR: small delta 1.36 t [3H], 1.42 s [3H], 2.96 dd and 3.44 dd

[2H, J = 9,4 Hz und J = 3,6 Hz], 3,75-4,15 m [5H], 4,33 q [2H], 6,08 s [1H].[2H, J = 9.4 Hz and J = 3.6 Hz], 3.75-4.15 m [5H], 4.33 q [2H], 6.08 s [1H].

Beispiel 7Example 7

Äthyl-[6-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat]Ethyl [6- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -3,7-dioxo-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylate]

Zu der Lösung von 1,245 g [4,0 mMol] Äthyl-[2-diazo-4-[trans-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-3-oxo-butanoat] [hergestellt nach Beispiel 6] in 10 ml Benzol werden am Siedepunkt insgesamt 0,03 g Dirhodiumtetraacetat [Rh[tief]2 OAc[tief]4.2THF] zugegeben. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch über Celit filtriert und das Filtrat eingedampft. 1,13 g [100 %] Äthyl-[6-(2-mehtyl-1,3-dioxolan-2-yl)-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]-heptan-2-carboxylat] werden erhalten. Das Produkt schmilzt bei 109 °C.To the solution of 1.245 g [4.0 mmol] of ethyl- [2-diazo-4- [trans-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azetidinyl] -3-oxo-butanoate] [prepared according to Example 6] in 10 ml of benzene, a total of 0.03 g of dirhodium tetraacetate [Rh [deep] 2 OAc [deep] 4.2THF] are added at the boiling point. When the reaction has ended, the reaction mixture is filtered through Celite and the filtrate is evaporated. 1.13 g [100%] ethyl [6- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -3,7-dioxo-1-azabicyclo [3.2.0] -heptane-2-carboxylate] will get. The product melts at 109 ° C.

IR [KBr]: 1750, 1735 cm[hoch]-1.IR [KBr]: 1750, 1735 cm [high] -1.

[hoch]1H-NMR: kleines delta 1,30 [3H, J = 7,4 Hz], 1,49 s [3H], 2,41 dd[high] 1 H NMR: small delta 1.30 [3H, J = 7.4 Hz], 1.49 s [3H], 2.41 dd

[1H, J[tief]gem =19,5 Hz, J[tief]vic = 7,5 Hz], 2,90 dd[1H, J [low] gem = 19.5 Hz, J [low] vic = 7.5 Hz], 2.90 dd

[1H, J[tief]gem = 19,5 Hz, J[tief]vic = 7,0 Hz], 3,43 d[1H, J [low] gem = 19.5 Hz, J [low] vic = 7.0 Hz], 3.43 d

[1H, J = 2,4 Hz], 3,97-4,20 m [5H], 4,24 q [2H, J = 7,4 Hz], 4,63 6 [1H, J = 0,6 Hz].[1H, J = 2.4 Hz], 3.97-4.20 m [5H], 4.24 q [2H, J = 7.4 Hz], 4.63 6 [1H, J = 0.6 Hz].

Reaktionsschema (A) Reaction scheme (A)

1. 0-Acylierung1. O-acylation

2. + Mercaptan2. + mercaptan

3. Salzbildung 3. Salt formation

Claims (18)

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) 1. Process for the preparation of compounds of the general formula (I) (I)(I) worinwherein Y[hoch]1 und Y[hoch]2 zusammen für einen entfernbaren, die Carbonylgruppe schützenden Substituenten, vorzugsweise für eine Ketalgruppe oder deren Thioanalogon, stehen undY [high] 1 and Y [high] 2 together represent a removable substituent protecting the carbonyl group, preferably a ketal group or its thio analogue, and Q eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder substituierte Benzylgruppe bedeutet,Q is an alkyl group with 1-5 carbon atoms or substituted benzyl group, dadurch gekennzeichnet, dass mancharacterized in that one von einer Verbindung der allgemeine Formel (V) of a compound of the general formula (V) (V)(V) worin die Bedeutung von Y[hoch]1 und Y[hoch]2 die gleiche wie oben ist und X für eine selektiv entfernbare veresternde Gruppe, vorzugsweise Arylmethyl- oder Diarylmethylgruppe, steht, die Gruppe X entfernt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (IV) wherein the meaning of Y [high] 1 and Y [high] 2 is the same as above and X stands for a selectively removable esterifying group, preferably arylmethyl or diarylmethyl group, removing the group X, the resulting compound of the general formula (IV ) (IV)(IV) worin die Bedeutung von Y[hoch]1 und Y[hoch]2 die gleiche wie oben ist, an der Carboxylgruppe aktiviert und mit dem Salz eines Malonsäurehalbesters, dessen Alkoholkomponente ein aliphatischerwherein the meaning of Y [high] 1 and Y [high] 2 are the same as above, activated at the carboxyl group and with the salt of a malonic acid half ester, the alcohol component of which is an aliphatic Alkohol mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder ein substituierter Benzylalkohol ist, zur Reaktion bringt, dann die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (III) Alcohol with 1-5 carbon atoms or a substituted benzyl alcohol, brings to the reaction, then the obtained compound of the general formula (III) (III)(III) worin die Bedeutung von Y[hoch]1, Y[hoch]2 und Q die gleiche wie oben ist, in Gegenwart eines tertiären Amins mit einem Sulfonsäureazid umsetzt, die dabei entstandene Verbindung der allgemienen Formel (II) wherein the meaning of Y [high] 1, Y [high] 2 and Q is the same as above, reacts in the presence of a tertiary amine with a sulfonic acid azide, the resulting compound of the general formula (II) (II)(II) worin die Bedeutung von Y[hoch]1 und Y[hoch]2 sowie Q die gleiche wie oben ist, - zweckmäßig in Gegenwart eines Rhodiumsalzes - zyklisiert und das erhaltene Produkt isoliert, oderwherein the meaning of Y [high] 1 and Y [high] 2 and Q is the same as above, - suitably in the presence of a rhodium salt - cyclized and the product obtained is isolated, or eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV), worin die Bedeutung von Y[hoch]1 und Y[hoch]2 die gleiche wie oben ist, an der Carboxygruppe aktiviert und mit dem Salz eines Malonsäurehalbesters, dessen Alkoholkomponente ein aliphatischer Alkohol mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder ein substituierter Benzylalkohol ist, zur Reaktion bringt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin die Bedeutung von Y[hoch]1, Y[hoch]2 und Q die gleiche wie oben ist, in Gegenwart eines tertiären Amins mit einem Sulfonsäureazid umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin die Bedeutung von Y[hoch]1, Y[hoch]2 und Q die gleiche wie oben ist, zyklisiert und das Produkt abtrennt, odera compound of the general formula (IV), wherein the meanings of Y [high] 1 and Y [high] 2 are the same as above, activated at the carboxy group and with the salt of a malonic acid half ester, the alcohol component of which is an aliphatic alcohol with 1-5 Carbon atoms or a substituted benzyl alcohol, reacts the obtained compound of the general formula (III) wherein the meanings of Y [high] 1, Y [high] 2 and Q are the same as above, in the presence of a tertiary amine a sulfonic acid azide and the resulting compound of the general formula (II), wherein the meaning of Y [high] 1, Y [high] 2 and Q is the same as above, cyclized and separates the product, or eine Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin die Bedeutung von Y[hoch]1, Y[hoch]2 und Q die gleiche wie oben ist, in Gegenwart eines tertiären Amins mit einem Sulfonsäureazid umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin die Bedeutung von Y[hoch]1, Y[hoch]2 und Q die gleiche wie oben ist, - zweckmäßig in Gegenwart eines Rhodiumsalzes - zyklisiert und das erhaltene Produkt abtrennt, odera compound of the general formula (III) wherein the meanings of Y [high] 1, Y [high] 2 and Q are the same as above, in the presence of a tertiary amine with a sulfonic acid azide and the resulting compound of the general formula (II), in which the meaning of Y [high] 1, Y [high] 2 and Q is the same as above, - suitably in the presence of a rhodium salt - cyclized and the product obtained is separated off, or eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin die Bedeutung von Y[hoch]1, Y[hoch]2 und Q die gleiche wie oben ist,a compound of the general formula (II) wherein the meaning of Y [high] 1, Y [high] 2 and Q is the same as above, - zweckmäßig in Gegenwart eines Rhodiumsalzes - zyklisiert und das erhaltene Produkt abtrennt.- Expediently in the presence of a rhodium salt - cyclized and the product obtained is separated off. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von als Gruppe X eine Arylmethyl- oder Diarylmethylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (V) die Gruppe X durch Reduktion entfernt.2. The method according to claim 1, characterized in that the group X is removed from compounds of the general formula (V) containing an arylmethyl or diarylmethyl group as group X by reduction. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Salz eines Malonsäurehalbesters Magnesiumäthylmalonat oder ein in der Benzylgruppe substituiertes Magnesiumbenzylmalonat verwendet.3. The method according to claim 1, characterized in that the salt of a malonic acid half ester used is magnesium ethyl malonate or a magnesium benzyl malonate substituted in the benzyl group. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Sulfonsäureazid Tonsylazid verwendet.4. The method according to claim 1, characterized in that the sulfonic acid azide used is tonsylazide. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Rhodiumsalz Dirhodimteteraacetat verwendet.5. The method according to claim 1, characterized in that the rhodium salt used is dirhodimethyl acetate. 6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von (p-Nitrobenzyl)-[6-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-3,7-dioxo-l-aza-icyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat], dadurch gekennzeichnet, dass man von Benzhydryl-[(trans-3-[2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl]-4-oxo-2-azetidinyl)-acetat] die Benzhydrylgruppe reduktiv entfernt, die erhaltene6. The method according to claim 1 for the preparation of (p-nitrobenzyl) - [6- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -3,7-dioxo-l-aza-icyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylate], characterized in that benzhydryl - [(trans-3- [2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl] -4-oxo-2-azetidinyl) acetate] is the benzhydryl group reductively removed the obtained [trans-3-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-essigsäure aktiviert und mit Magnesium(p-nitro-benzyl)-malonat umsetzt, das erhaltene (p-Nitro-benzyl)-[trans-4-(3-[2-methyl-1,3-diocolan-2-yl]-4-oxo-2-azetidinyl)-3-oxo-butanoat] mit einem Sulfonsäureazid umsetzt und das erhaltene (pNitro-benzyl)-[2-diazo-4-tans-(3-[2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl]-4-oxo-2-azetidinyl)-3-oxo-butanoat] in Gegenwart eines Rhodiumsalzes zyklisiert.[trans-3- (2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azetidinyl] acetic acid activated and reacted with magnesium (p-nitro-benzyl) malonate, the obtained (p -Nitro-benzyl) - [trans-4- (3- [2-methyl-1,3-diocolan-2-yl] -4-oxo-2-azetidinyl) -3-oxo-butanoate] is reacted with a sulfonic acid azide and the obtained (p-nitro-benzyl) - [2-diazo-4-tans- (3- [2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl] -4-oxo-2-azetidinyl) -3-oxo-butanoate ] cyclized in the presence of a rhodium salt. 7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Äthyl-[6-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-3,7-dioxo-1-azabicyclo [3.2.0]heptan-2-carboxylat], dadurch gekennzeichnet, dass man von Benzhydryl-[(trans-3-[2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl]-4-oxo-2-azetidinyl)-acetat]7. The method according to claim 1 for the preparation of ethyl [6- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -3,7-dioxo-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylate] , characterized in that one of benzhydryl - [(trans-3- [2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl] -4-oxo-2-azetidinyl) acetate] die Benzhydrylgruppe reduktiv entfernt, die erhaltene [rans-3-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-essigsäure aktiviert und mit Magnesium-äthyl-malonat umsetzt, das erhaltene Äthyl-[trans-4-(3-[2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl]-4-oxo-2-azetidinyl)-3-oxobutanoat] mit einem Sulfonsäureazid zur Reaktion bringt und das erhaltene Äthyl-[2-diazo-4-trans-(3-[2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl]-4-oxo-2-azetidinyl)-3-oxo-butanoat] in Gegenwart eines Rhodiumsalzes zyklisiert.the benzhydryl group removed reductively, the [rans-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azetidinyl] acetic acid obtained activated and reacted with magnesium ethyl malonate, the obtained Ethyl [trans-4- (3- [2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl] -4-oxo-2-azetidinyl) -3-oxobutanoate] reacts with a sulfonic acid azide and the ethyl [2-diazo-4-trans- (3- [2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl] -4-oxo-2-azetidinyl) -3-oxo-butanoate] cyclized in the presence of a rhodium salt. 8. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) 8. Compounds of the general formula (I) (I)(I) worinwherein Y[hoch]1 und Y[hoch]2 zusammen für einen entfernbaren, die Carbonylgruppe schützenden Substituenten, vorzugsweise für eine Ketalgruppe oder deren Thioanalogon, stehen undY [high] 1 and Y [high] 2 together represent a removable substituent protecting the carbonyl group, preferably a ketal group or its thio analogue, and Q Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder substituierte BenzylgruppeQ Alkyl group with 1-5 carbon atoms or substituted benzyl group bedeutet.means. 9. (p-Nitro-benzyl)-[6-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-3,7-dioxo-2-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat].9. (p-Nitro-benzyl) - [6- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -3,7-dioxo-2-azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylate]. 10. Äthyl-[6-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-3,7-dioxo-1-azabixyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat].10. Ethyl [6- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -3,7-dioxo-1-azabixyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylate]. 11. Verbindungen der allgemeinen Formel (II) 11. Compounds of the general formula (II) (II)(II) worin die Bedeutung von Y[hoch]1, Y[hoch]2 und Q die gleiche wie in Anspruch 1 ist.wherein the meanings of Y [high] 1, Y [high] 2 and Q are the same as in claim 1. 12. (p-Nitro-benzyl)-[2-diazo-4-trans-(3-[2-methyl-1,3-diozolan-2-yl]-4-oxo-2-azetidinyl)-3-oxo-butanoat].12. (p -nitro-benzyl) - [2-diazo-4-trans- (3- [2-methyl-1,3-diozolan-2-yl] -4-oxo-2-azetidinyl) -3-oxo -butanoate]. 13. Äthyl-[2-diazo-4-trans-(3-[2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl]-4-oxo-2-azetidinyl)-3-oxo-butanoat].13. Ethyl [2-diazo-4-trans- (3- [2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl] -4-oxo-2-azetidinyl) -3-oxo-butanoate]. 14.14th (III)(III) worin die Bedeutung von Y[hoch]1, Y[hoch]2 und Q die gleiche wie in Anspruch 1 ist.wherein the meanings of Y [high] 1, Y [high] 2 and Q are the same as in claim 1. 15. (p-Nitro-benzyl)-[trans-4-(3-[2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl]-4-oxo-2-azetidinyl)-3-oxo-butanoat].15. (p-Nitro-benzyl) - [trans -4- (3- [2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl] -4-oxo-2-azetidinyl) -3-oxo-butanoate]. 16. Äthyl-[trans-4-(3-[2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl]-4-oxo-2-azetidinyl)-3-oxo-butanoat].16. Ethyl [trans -4- (3- [2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl] -4-oxo-2-azetidinyl) -3-oxo-butanoate]. 17. Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) 17. Compounds of the general formula (IV) (IV)(IV) worin die Bedeutung von Y[hoch]1 und Y[hoch]2 die gleiche wie in Anspruch 1 ist.wherein the meanings of Y [high] 1 and Y [high] 2 are the same as in claim 1. 18. (trans-3-[2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl]-4-oxo-2-azetidinyl)-essigsäure.18. (trans -3- [2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl] -4-oxo-2-azetidinyl) acetic acid.