CH655095A5

CH655095A5 - 2-metossifenil esteri di aminoacidi n-sostituiti, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.

Info

Publication number: CH655095A5
Application number: CH2643/82A
Authority: CH
Inventors: Claudio Cavazza; Massimo Carloni; Maria Teresa Ramacci
Original assignee: Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date: 1981-05-11
Filing date: 1982-04-30
Publication date: 1986-03-27
Also published as: NO160779C; ATA183182A; GB2100723B; NO160779B; SE453391B; SE8202962L; KR830010051A; DE3216986A1; LU84142A1; FR2505329A1; GB2100723A; ES512769A0; NO821545L; SE8202962D0; KE3521A; IE820987L; DK154210B; CA1196924A; DK154210C; NL8201820A

Description

La presente invenzione riguarda una classe di guaiacil-(2--metossifenil)-esteri con aminoacidi N-sostituiti, un procedimento per la loro preparazione, il loro uso come agenti terapeutici e composizioni farmaceutiche che li contengono.

Più particolarmente, l'invenzione riguarda 2-metossifenil esteri della formula I

negativi sia sull'utilizzazione che sull'efficacia terapeutica delle composizioni.

Un altro difetto dei 2-metossifenil esteri noti è costituito dal loro basso punto di fusione (alcuni di essi sono liquidi a tempe-5 ratura ambiente); questo fatto implica ovvie difficoltà di formulazione.

È stato trovato che i nuovi 2-metossifenil esteri di formula (I) dotati di una notevole attività mucolitica, antitussiva e an-tiinfiammatoria, senza aumentare gli effetti sulla secrezione io bronchiale, mostrano una stabilità molto più elevata di quella dei guaiacil esteri noti, e sono inoltre composti cristallini la cui formulazione non comporta alcuna difficoltà.

È stato inoltre trovato che, mentre il gruppo SH libero dei mercaptocomposti noti [come per esempio N-(2-mercaptopro-15 pionil)glicinaJ può essere facilmente ossidato nell'organismo prima di raggiungere il sito d'azione (per esempio la mucosa dell'apparato respiratorio), questo non è il caso dei composti di formula I. Inoltre questi composti sono caratterizzati da una lenta idrolisi; questo fatto permette il trasporto e l'utilizzazione 20 dei gruppi SH ancora attivi.

La presente invenzione riguarda anche un procedimento per la preparazione degli esteri di formula I, caratterizzato dal fatto che a) un composto di formula II viene fatto reagire con 2-me-25 tossifenolo III, secondo lo schema:

r-ch-co-o

I

r'-co-nh

(i)

ch3o nella quale:

R è idrogeno, -CH3 o -CH2SR", in cui R" rappresenta idrogeno, -COCH3 o -CH2COOH;

R' è -CH3 o

R-CH-COX

I

30 R ' -CO-NH

(II)

HO-Ar

(III)

(I)

in cui ReR' hanno i significati sopra menzionati, Ar è 2-me-35 tossifenile, e X rappresenta CI, un gruppo alcossi C1-C4, o un gruppo -O-CO-OR", in cui R" è un gruppo alchile C1-C4, o un altro gruppo attivante, come per esempio il gruppo imidazolil--carbonilossi; oppure b) un composto di formula IV "viene fatto reagire con un 4o composto di formula V secondo lo schema:

Più particolarmente, l'invenzione concerne i 2-metossifenil esteri dei seguenti aminoacidi N-sostituiti: (1) N-acetilglicina; (2) N-[2-(2-tenoiltio)-propionil]-glicina; (3) N-acetilalanina; (4) N-[2-(2-tenoiltio)-propionil]-alanina; (5) N-acetilcisteina; (6) N,S-diacetilcisteina; (7) N-acetil-S-carbossimetilcisteina; (8) N-[2-(2-tenoiltio)-propionil]cisteina; (9) N-[2-(2-tenoiltio)-pro-pionil]-S-acetilcisteina; (10) N-[2-(2-tenoiltio)-propioniI]-S--carbossimetilcisteina.

Sono già noti esteri del guaiacolo con aminoacidi, ed è altresì noto che tali composti possiedono attività farmacologica quali mucolitici. Infatti la domanda di brevetto europea n. 79830052.1 a nome della stessa Richiedente del presente brevetto descrive e rivendica esteri del guaiacolo della alfa- e beta-mercaptopropionilalanina e della alfa- e beta-mercaptopro-pionilglicina e le composizioni ad attività mucolitica contenenti tali esteri.

Sebbene dotati di eccellenti proprietà mucolitiche, senza che venga aumentata la secrezione bronchiale, alcuni di questi esteri sono tuttavia insufficientemente stabili.

Conseguentemente, le composizioni farmaceutiche contenenti tali esteri possono emettere un odore sgradevole dopo un periodo di conservazione anche relativamente breve, con effetti r'-cox

(IV)

R-(j:H-C0-0-Ar nh2 (V)

(I)

in cui R, R', Ar e X hanno i significati sopra menzionati; o c) quando R' è

V

co-s-(j)h- ; un composto ch

55 Ô

di formula VI viene fatto reagire con un composto di formula VII, secondo lo schema:

i

R-CH-CO-O-Ar

-cox

(VI)

HS-CH-CO-NH I

CH3 (VII)

(I)

in cui R, Ar e X sono come sopra menzionati; oppure

655 095

4

d) quando R' è

.CO-S-CH-, un composto CH„

di formula IX viene fatto reagire con acido tiofen-2-tiocarbos-silico Vili, secondo lo schema:

O- COSH

(Vili)

Hal-CH-CO-NH I

CK3 (IX)

R-CK-CO-O-Ar I

(I)

in cui R e Ar sono come sopra menzionati, mentre Hai rappresenta cloro, bromo o iodio.

Le reazioni sopra schematizzate sono effettuate preferibilmente in presenza di una base inorganica oppure organica (per esempio un alcossido o un idrossido o un carbonato o un idro-genocarbonato di metallo alcalino, una amina terziaria, come per esempio trietilamina o piridina). Alternativamente, il 2-metossifenolo (III) o l'acido tiofen-2-tiocarbossiIico (Vili) possono essere usati sotto forma dei loro sali con metalli alcalini, preparati prima della reazione.

Le reazioni secondo gli schemi dei metodi a), b) e c) sono effettuate generalmente in solventi aprotici, per esempio CH2CI2, tetraidrofurano o diossano, a temperature che variano da circa + 5°C e circa +20°C per i primi 15-60 minuti, poi a temperature ambiente per 2-24 ore.

Quando X rappresenta un gruppo -O-CO-OR", la corrispondente anidride mista viene ottenuta generalmente a partire da etilclorocarbonato.

Quando la reazione viene realizzata in un solvente idromiscibile (per esempio in CH2CI2), la soluzione viene poi lavata con H2O, con HCl diluito e con acqua fino a neutralità, essiccata ed evaporata sotto vuoto. Se vengono utilizzati altri solventi (THF o diossano), il prodotto di reazione viene isolato mediante filtrazione del cloridrato della base terziaria, e concentrazione sotto vuoto del filtrato.

Se l'aminoacido utilizzato come composto di partenza negli schemi secondo i metodi sopra menzionati contiene gruppi SH liberi, questi vengono protetti preliminarmente come noto per se, per esempio mediante reazione con tritilcloruro o con un alogenuro benzilico p-sostituito, i gruppi S-protettori essendo successivamente eliminati in condizioni adatte a mantenere il gruppo estereo guaiacile. Tale eliminazione del gruppo S-pro-tettore viene effettuata in mezzo acido, preferibilmente in presenza di CF3-COOH.

La reazione dell'acido tiofen-2-tiocarbossilico (Vili) con gli alogenocomposti (IX) viene effettuata preferibilmente in acqua, l'acido (Vili) essendo impiegato in forma di sale sodico o potassico, ottenuto in situ mediante trattamento di una soluzione acquosa di NaSH o KSH con 2-clorocarbonil-tiofene.

Il procedimento secondo l'invenzione viene illustrato ma non limitato dai seguenti esempi.

Esempio 1

A una soluzione di 26,9 g (0,1 moli) di N-[2-(2-tiopropio-nil)]amminoacetato di 2-metossifenile in 120 mi di diossano si aggiungono 10,1 g (0,1 moli) di trietilammina e quindi, sotto agitazione e mantenendo la temperatura tra 10 e 15°C, vi si gocciola una soluzione di 14,6 g (0,1 moli) di cloruro dell'acido tiofen-2-carbossilico in 30 mi di diossano.

Si agita ancora per 30', si evaporano sotto vuoto circa 100 mi di solvente e si tratta con 150 mi di H2O. L'olio precipitato viene lavato per decantazione con acqua (3 x 100 mi), quindi lasciato in frigorifero la notte. Il grezzo solidificato viene triturato ed essiccato sotto vuoto. Per ricristallizzazione da etere diisopropilico si ottengono 23,9 g (63%) di [2-(2-tenoil-tio)-5 -propionil] amminoacetato di 2-metossifenile, p.f. 90,5-92°C. Analisi: per Ci7Hi7NOsS2 (PM 379)

Cale. %: C 53,83; H 4,48; N 3,69; S 16,89

Trov. %: C 53,61; H 4,53; N 3,54; S 16,59. Spettro NMR (registrato in DMSO; standard interno TMS; i 10 chemical shifts sono riportati in 5):

1,56 (d, 3H, CH3-CH); 3,83 (s, 3H, OCH3); 4,23 (d, 2H, NH--CH2); 4,53 (q, IH, CH-CH3); 6,9-8,3 (m, 7H, arom.); 8,93 (t, IH, NH-CH2)

TLC: Gel di silice, toluene/dietiletere 60:40, macchia uni-15 taria.

HPLC: colonna: Lichrosorb RP 18 eluente: H2O 65

CH3CN 35 CH3COOH 1 20 rivelatore UV X = 254 mjj.

Esempio 2

A una solutione acquosa di sale potassico dell'acido tiofen--2-tiocarbossilico, ottenuta da 14,6 g (0,1 moli) di cloruro del-25 l'acido tiofen-2-carbossilico e 7,92 g di solfidrato potassico (0,11 moli) in 50 mi d'acqua, si aggiungono sotto intensa agitazione 31,6 g (0,1 moli) di (2-bromopropionil)amminoacetato di 2-metossifenile sciolti in 50 mi di acetone, e si mantiene il pH a circa 7,5 mediante aggiunta di una soluzione 2N di KOH. La 30 temperatura non deve superare i 25-30°C. Terminata la reazione si agita ancora per circa mezz'ora, si elimina l'acetone a pressione ridotta, si riprende il precipitato semisolido con 70 mi di CH2CI2, si lava la soluzione organica con acqua, si secca su Na2S04 e si elimina il solvente. Il residuo semisolido viene sciol-35 to nel minimo di diisopropiletere bollente; per raffreddamento si ottengono 26,9 g (71%) di composto identico a quello dell'esempio 1.

Esempio 3

Si opera come nell'esempio 2, sostituendo tuttavia il sol-40 fidrato e l'idrossido di potassio con i corrispondenti composti di sodio. Si ottiene il composto desiderato con una resa del 67%.

Esempio 4

Operando come nell'esempio 2, ma con (2-cloropropionil)-45 amminoacetato di 2-metossifenile, si ottiene il composto dell'esempio 1 con un rendimento del 74%.

Esempio 5

A una soluzione di 21,6 g (0,1 moli) di acido (2-tenoiltio)-50 -propionico in 80 mi di CHCI3 si aggiungono 14,3 g (0,12 moli) di SOCI2. Si lascia a sè per 8 ore, quindi si elimina il solvente sotto vuoto e si ridiscioglie in 50 mi di benzene il cloruro acilico grezzo così ottenuto. Alla soluzione benzenica si aggiungono quindi 18,1 g (0,1 moli) di amminoacetato di 2-metossifenile e 55 7,9 g di piridina, sciolti in 50 mi di benzene. Si lascia a temperatura ambiente per due ore, poi si scalda a 50°C per altre due ore. Si evapora il benzene sotto vuoto, si riprende il residuo con acqua e si estrae il precipitato semisolido con cloruro di metilene. Dopo elaborazione, come descritta nell'esempio 2, si otten-60 gono 20,84 g (55%) di prodotto finale, p.f. 89-92°C.

Esempio 6

A una soluzione di 21,6 g (0,1 moli) di acido (2-tenoiltio)--propionico e 10,1 g (0,1 moli) di trietilammina in 75 mi di 0>5 CHCI3 si aggiungono 10,8 g (0,1 moli) di clorocarbonato di etile sciolti in 25 mi di CHCI3, mantenendo la temperatura fra —10 e 0°C. Alla soluzione dell'anidride mista così ottenuta si aggiunge una soluzione di 18,1 g (0,1 moli) di amminoacetato

5

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di 2-metossifenile in 50 mi di CHCI3; si mantiene la temperatura a 0°C per un'ora, poi si lascia a sè per quattro ore, a temperatura ambiente.

Si allontana il cloroformio sotto vuoto e si elabora come descritto nell'esempio 2, ottenendo 29,6 g (78%) di N-[2-(2-tenoil-tio)propionil]amminoacetato di 2-metossifenile, p.f. 90-92°C.

Esempio 7

Ad una soluzione di 27,3 g di N-[2-(2-tenoiltio)-propionil]--glicina (0,1 moli) in 250 mi di tetraidrofurano anidro sono aggiunti 16,2 g di carbonildiimidazolo (0,1 moli). La soluzione viene scaldata in bagno di acqua a 50°C. Terminato lo sviluppo di CO2 si aggiungono 12,4 g di guaiacolo (0,1 moli) e circa 100 mg di metossido di sodio. Si mantiene la temperatura a 50°C per 2 ore sotto agitazione. Si controlla l'andamento della reazione con cromatografia su strato sottile (eluente: etere dietilico). Al termine della reazione si evapora il solvente a pressione ridotta, si lava il grezzo con acqua e si estrae con diclorometa-no. La fase organica viene essiccata con solfato di sodio anidro.

Si allontana il diclorometano a pressione ridotta e si ricristallizza il grezzo da diisopropiletere. Si ottengono 18,6 g di prodotto (I), p.f. 90-92°C.

Esempio 8

5,4 Grammi (0,020 moli) di alfa-tenoil-2-mercaptopropionil glicina e 2,0 g (0,020 moli) di trietilammina si aggiunsero a 50 mi di CH2CI2 anidro.

La temperatura della risultante miscela fu portata a 10°C. Quindi si aggiunse lentamente una soluzione di etile clorofor-miato (2,2 g; 0,020 moli) e CH2CI2 anidro (10 mi). Si portò la temperatura della risultante miscela a 5°C e si aggiunse lentamente una soluzione di guaiacolo (2,5 g; 0,020 moli), trietilammina (2,0 g; 0,020 moli) e CH2CI2 anidro (20 mi).

La risultante miscela fu tenuta sotto agitazione a 5°C per 1 ora, e 4 ore a temperatura ambiente.

La soluzione fu lavata con H2O, HCl diluito e ancora con H2O. Si passò la soluzione su NajSCXj anidro e si tirò a secco all'evaporatore.

Per cristallizzazione da acetone/esano si ottenne un solido molto puro, p.f. 92-93°C.

Le proprietà tossicologiche e farmacologiche degli esteri di formula I risultano dalle considerazioni sotto riportate.

TOSSICITÀ ACUTA

La DL50 dei composti di formula generale (I) valutata col metodo di Weil («Tables for convenient calculation of median effective dose (LD50 or ED50) and instructions in their use», Biométries, 249-253, 1952), per somministrazione endoperito-neale nel topo è riportata nella tabella 1.

TABELLA 1

DL50 e limiti fiduciali mg/kg ep dei composti di formula (I). Metodo di Weil N = 4 K = 4

Composto

DL50

limiti fiduciali

(1)

1010

( 960 - 1050)

(2)

1240

(1180 - 1300)

(3)

1150

(1100 - 1200)

(4)

960

( 809 - 1140)

(5)

1270

(1200 - 1340)

(6)

1580

(1510 - 1650)

(7)

1250

(1180 - 1320)

(8)

980

( 850 - 1110)

(9)

1230

(1100 - 1360)

(10)

1340

(1250- 1430)

ATTIVITÀ ESPETTORANTE

La sperimentazione venne eseguita su conigli del peso di 2-3 kg, di sesso maschile, narcotizzati con uretano etilico, seguendo il metodo descritto da Perry e coll. (J. Pharm. Exp. Ther. 73, 5 65, 1941).

Gli animali narcotizzati, legati su tettucci di contenzione a testa in basso con un'inclinazione di 60°, furono incannulati mediante una cannula tracheale collegata ad un dispositivo di alimentazione a portata uniforme di aria preriscaldata 10 (36-38°C) ad umidità costante (80%). All'estremità inferiore della cannula tracheale era assicurato un cilindro, in cui si raccoglieva il secreto bronchiale. Tutti gli animali respiravano spontaneamente, per cui essi stessi stabilivano la quantità di aria necessaria per la respirazione. Dopo un'ora dall'incannula-15 zione si procedeva alla somministrazione per via orale (mediante sondaggio gastrico) dei composti di formula generale (I) alle dosi comprese tra 20 e 40 mg solubilizzati in acqua distillata.

Ciascuna dose di farmaco venne somministrata a 5 animali. Gli animali di controllo (8) ricevevano solo acqua. La determi-20 nazione della quantità di secreto venne effettuata dopo 1-2 e 4 ore dalla somministrazione. I risultati conseguiti, riassunti in Tabella 2, documentano che i composti di formula generale (I) non presentano attività espettorante.

ATTIVITÀ MUCOLITICA ~5 La sperimentazione fu condotta in vitro utilizzando il metodo descritto da Morandini e coli. (Lotta contro la tubercolosi 47, n. 4, 1977). Utilizzando un tromboelastografo si seguirono le variazioni indotte dai composti di formula (I) e dalla acetil-cisteina sulle proprietà Teologiche dell'escreato umano. I risultati conseguiti, riassunti in Tabella 3, documentano che i composti di formula (I) inducono una riduzione della densità dell'escreato umano di intensità superiore a quella dell'acetil-cisteina.

35 EFFETTO SULL 'A TTIVITÀ CILIARE

La capacità dei composti di formula (I) di influenzare la motilità ciliare è stata studiata osservando al microscopio il movimento ciliare in anelli tracheali di ratto immersi in soluzioni dei composti in esame.

40 Tale tecnica permette di evidenziare, in funzione della concentrazione e del tempo, il blocco del movimento ciliare operato dalle sostanze in esame che è espressione dell'allontanamento del muco dall'epitelio ciliato.

Per sostanze da usarsi in soluzioni, il suddetto blocco non 45 deve avvenire in tempi inferiori a 15 minuti di contatto. Le sostanze di formula (I) in soluzione acquosa al 2% hanno determinato il blocco dell'attività in tempi compresi tra 18 e 20 minuti.

TABELLA 2

50 Effetti di composti di formula (I) sulla secrezione bronchiale.

Variazioni percentuali ± e.s. del secreto bronchiale rispetto ai valori basali ai seguenti tempi dalla somministrazione Composti Ih 2h 4h

60

controllo (H2O)

(1)

(2)

(3)

(4)

(5)

(6)

(7)

(8)

(9)

(10)

+ 1 ±0,03 + 1,3 ±0,02 + 0,3 ±0,01 + 0,8 ±0,04 + 1,5 ±0,05 + 0,9 ±0,05 + 0,4 ±0,05 + 0,5 ±0,03 + 1,8 ± 0,04 + 1,9 ±0,03 + 0,8 ± 0,02

+ 2 ±0,04 —1,4 ±0,03 + 0,7 ±0,03 + 1,2 ±0,04 + 1,9 ±0,08 + 2,1 ±0,01 + 2,1 ±0,05 + 0,7 ±0,07 + 1,7 ±0,09 + 1,5 ±0,04 + 1,3 ±0,04

+ 3,5 ±0,06 + 2,3 ±0,07 +1,4 ±0,05 + 2,7 ±0,08 + 2,5 ±0,09 + 3,8 ±0,09 +1,9 ±0,04 + 1,9 ±0,09 + 2,7 ±0,05 + 2,4 + 0,04 + 2,1 ±0,03

n = 6 animali per gruppo.

655 095

TABELLA 3

Attività mucolitica in vitro dei composti di formula generale (I) e dell'acetilcisteina: modificazioni della densità dell'escreato umano.

Caduta percentuale ± e.s. del tracciato rispetto all'ampiezza massima (x) dopo aggiunta di 1 mi di una sol. al 10% dei composti alle diluizioni indicate.

Composti 1/30 1/60

(1)

78

55

(2)

82

62

(3)

80

58

(4)

84

60

(5)

82

57

(6)

82

59

(7)

76

55

(8)

78

48

(9)

75

43

(10)

74

41

(x) Indice di attività mucolitica.

Come dimostrato sperimentalmente, i composti della presente invenzione modificano positivamente le proprietà Teologiche dell'escreato. Esaminando i risultati ottenuti si rileva una diminuzione della densità dell'escreato alle dosi maggiori o diluizioni minori e alle dosi minori o diluizioni maggiori sempre superiore a quella dell'acetilcisteina. Nessun composto aumenta d'altro lato la secrezione bronchiale nè d'altro canto è capace di bloccare il movimento ciliare dell'epitelio di anelli tracheali in tempi inferiori a quelli consentiti.

ATTIVITÀ BRONCOSECRETOGOGA DEL COMPOSTO (2)

L'attività broncosecretogoga del composto (2), cioè dell'estere 2-metossifenilico della N-[2-(2-tenoiltio)propionil]-gIi-cina è stata valutata in base alla tecnica della fluoresceina sodica nel ratto secondo Mawatari (Expérimental Studies on the expectorant action of several drugs) Kagoshima Daigakeu Igakeu Zasshi 27, 561 (1976).

La prova è stata condotta in confronto a S-carbossimetil-cisteina (SMC) e ad a-mercaptopropionilglicina (MPG), ed i risultati vengono riassunti nella Tabella 4 che segue.

TABELLA 4

Eliminazione della fluoresceina sodica dall'albero bronchiale nel ratto espressa in % di aumento rispetto ai controlli.

N. animali

Peso in g

Com

Dosi

% A

± E.S.

posto mg/kg rispetto ai

i.p.

controlli

10

226 ±2,9

SMC

500

33,4

10

206 ±7,1

(2)

500

123,5

10

216,6±4

MPG

500

21,9

Come si può rilevare dai dati sopra esposti il composto (2), mediante il test in esame, ha dimostrato di esplicare una notevole attività mucolitica, decisamente superiore a quella di due altri composti già largamente sperimentati con l'indicazione broncosecretogoga.

ATTIVITÀ ANTITUSSIGENA DEL COMPOSTO (2)

Le prove sono state eseguite sulla cavia mediante il test dell'induzione della tosse per aerosol con acido citrico. L'attività di (2) è stata valutata dopo somministrazione per os ed i.p. e con confronto verso codeina.

I risultati ottenuti sono riassunti nella Tabella 5.

TABELLA 5

Attività antitussigena mediante test dell'induzione della tosse con aerosol di acido citrico nella cavia.

Composto

Dose mg/kg

Via di sommi

% Inibizione

nistrazione della tosse

Codeina

25

OS

75,6

Codeina

12,5

i.p.

90,2

(2)

500

OS

82,3

(2)

100

i.p.

95,8

Dai risultati indicati appare evidente come l'attività specifica di (2), sìa comparabile a quella di un ben noto agente anti-tussigeno.

PARMA COCINETICA DEL COMPOSTO (2)

Sono state condotte prove «in vitro» e «in vivo». Le esperienze «in vitro» hanno fatto rilevare che (2) viene idrolizzato enzimaticamente in a-mercaptopropionilglicina, in acido tenoi-lico e guaiacolo.

Gli organi che hanno dimostrato una più alta attività estera-sica sono risultati essere i polmoni.

Gli studi «in vivo» nel ratto hanno confermato che (2) viene assorbito in gran parte come tale dopo somministrazione orale.

Studi condotti in parallelo dopo somministrazione rispettivamente di tenoilpropionilglicina e di (2) a dosi equimolecolari hanno fatto rilevare che le concentrazioni nel polmone rispettivamente di a-mercaptopropionilglicina e acido tenoilico sono risultate essere superiori con somministrazione di (2). Se ne desume che (2) possiede uno spiccato tropismo a livello polmonare, verosimilmente attribuibile alla presenza nella molecola del guaiacolo.

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

V

Claims

655 095
2. 2-Metossifenil estere di N-acetilglicina, come composto secondo la rivendicazione 1.

2

RIVENDICAZIONI 1. 2-Metossifenil esteri di formula I

R-CH-CO-O

I

R'-CO-NH

CHjO

R-CH-COX R'-CO-NH

(II)

HO-Ar

(III)

(I)

(I)

m cui:

R è idrogeno, -CH3 o -CH2SR", in cui R" rappresenta idrogeno, -COCH3 o -CH2COOH;

R' è -CH3 o

CO-S-|H-CH

in cui R e R' hanno i significati sopra menzionati,

Ar è 2-metossifenile, e X rappresenta CI, un gruppo alcossi C1-C4, o un gruppo -O-CO-OR", in cui R" è un gruppo alchile 10 C1-C4, o un gruppo imidazolilcarbonilossi.
3

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nella quale ReR' sono come sopra indicati.

3. 2-Metossifenil estere di N-[2-(2-tenoiltio)propionil]-gli-cina, come composto secondo la rivendicazione 1.
4. 2-Metossifenil estere di N-acetilalanina, come composto secondo la rivendicazione 1.
5. 2-Metossifenil estere di N-[2-(2-tenoiltio)propionil]-ala-nina, come composto secondo la rivendicazione 1.
6. 2-Metossifenil estere di N-acetilcisteina, come composto secondo la rivendicazione 1.
7. 2-Metossifenil estere di N,S-diacetiIcisteina, come composto secondo la rivendicazione 1.
8. 2-Metossifenil estere di N-acetil-S-carbossimetilcisteina, come composto secondo la rivendicazione 1.
9. 2-Metossifenil estere di N-[2-(2-tenoiltio)propionil]--cisteina, come composto secondo la rivendicazione 1.
10. 2-Metossifenil estere di N-[2-(2-tenoiltio)propionil]-S--acetilcisteina, come composto secondo la rivendicazione 1.
11. 2-Metossifenil estere di N-[2-(2-tenoiltio)propionil]-S--carbossimetilcisteina, come composto secondo la rivendicazione 1.
12. Procedimento per la preparazione dei 2-metossifenil esteri di formula (I)

R-CH-CO-O, R ' -CO-lìH

in cui R, R', Ar e X hanno i significati sopra menzionati.
13. Procedimento per la preparazione dei composti secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che un composto di formula IV viene fatto reagire con un composto di formula V secondo lo schema:

R'-COX

(IV)

R-^H-CO-O-Ar nh2-

(V)-

(I)
14. Procedimento per la preparazione dei composti secondo 2s la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che quando R' è

O-

CO-S-CH- , un composto di formula VI viene r

CH.

fatto reagire con un composto di formula VII, secondo lo schema:

R-CH-CO-O-Ar

ÜJU + hs-^h-co-Ih

-XI)

(VI)

(VII)

in cui R, Ar e X sono come sopra menzionati. 45
15. Procedimento per la preparazione dei composti secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che quando R' è

CH3O

(I) 50

U- CO-S-CH- ,

un composto di formula IX viene

CH.

m cui:

R è idrogeno, -CH3 o -CH2SR", in cui R" rappresenta idrogeno, -COCH3 o -CH2COOH;

R' è -CH, o

CO-S-CH-

fatto reagire con acido tiofen-2-tiocarbossilico VIII, secondo lo schema:

R-CH-CO-O-Ar

[Tj]_C0SH + Hal-CH-CO-NH » <«

s CH,

(VIII)

(IX)

CH.

caratterizzato dal fatto che a) un composto di formula II viene fatto reagire con 2-metossifenolo III, secondo lo schema:

in cui R e Ar sono come sopra menzionati, mentre Hai rappresa senta cloro, bromo o iodio.
16. Composizioni farmaceutiche con attività mucolitica, broncosecretogoga e antitussiva, caratterizzate dal fatto che come principio attivo è contenuto un estere di formula I
17. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 16, in forma farmaceutica di supposte.
18. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 16, in forma farmaceutica di aerosol.
19. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 16, in forma farmaceutica di fiale iniettabili.
20. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 16, in forma farmaceutica di sciroppi.