JPH07224040A

JPH07224040A - キノリン誘導体

Info

Publication number: JPH07224040A
Application number: JP942895A
Authority: JP
Inventors: Masaaki Matsuo; 昌昭松尾; Kiryo Tsuji; 喜良辻; Daburiyuu Supiaasu Guren; グレン・ダブリュー・スピアース; Takashi Tojo; 隆東條
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1994-02-07
Filing date: 1995-01-25
Publication date: 1995-08-22

Abstract

(57)【要約】【構成】一般式：【化１】［式中、Ｒ¹は低級アルキルを、Ｒ²はヒドロキシまた
は保護されたヒドロキシを、Ｒ³は低級アルキルを、Ｒ
⁴は適当な置換基を有していてもよいアリールを、Ｒ⁵
は低級アルコキシ、低級アルコキシ（低級）アルキル等
を、ＺはＯまたはＳを、ＹはＯまたはＳを、ｎは０また
は１を、それぞれ表わす］で表わされる新規キノリン誘
導体およびその医薬として許容される塩。【効果】この化合物は強い免疫調節作用および抗炎症
作用等を有するので免疫調節剤および抗炎症剤等として
有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、強い免疫調節作用
（たとえば自己抗体産生抑制作用など）、抗炎症作用お
よび抗癌作用を有する新規なキノリン誘導体に関するも
のであり、医療の分野で利用される。

【０００２】

【従来の技術】キノリン誘導体は数多く知られている
が、この発明の下記一般式（Ｉ）で示されるキノリン誘
導体は知られていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】医薬として有用なキノ
リン誘導体は数多く知られているが、この発明はさらに
優れた医薬品の開発を意図してなされたものである。

【０００４】

【発明の構成】本発明が目的とするキノリン誘導体は、
新規であって、次の一般式（Ｉ）によって表わすことが
できる。

【化２】［式中、Ｒ¹は低級アルキルを、Ｒ²はヒドロキシまた
は保護されたヒドロキシを、Ｒ³は低級アルキルを、Ｒ
⁴は適当な置換基を有していてもよいアリールを、Ｒ⁵
は低級アルコキシ、低級アルコキシ（低級）アルキル、
ヒドロキシ（低級）アルキル、保護されたヒドロキシ
（低級）アルキル、低級アルキルチオ（低級）アルキ
ル、カルボキシ（低級）アルキル、保護されたカルボキ
シ（低級）アルキル、低級アルケニルオキシ（低級）ア
ルキルまたは［モノ（またはジ）（低級）アルキルアミ
ノ］（低級）アルキルを、ＺはＯまたはＳを、ＹはＯま
たはＳを、ｎは０または１を、それぞれ表わす］本発明
の目的化合物（Ｉ）は、次の各方法によって製造でき
る。

【０００５】方法（１）

【化３】

【０００６】方法（２）

【化４】

【０００７】方法（３）

【化５】上記反応式において、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、
Ｚ、Ｙおよびｎは各々上に定義した通りであり、Ｒ⁶は
脱離基を、Ｘ¹は脱離基を、それぞれ表わす。出発化合
物（ＶＩ）またはその塩は、次の方法によって製造でき
る。

【０００８】方法（Ａ）

【化６】ここに、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｎ、Ｚ、ＹおよびＸ
¹は各々上に定義した通りである。目的化合物（Ｉ）の
医薬として許容しうる好適な塩は、慣用の無毒性塩であ
り、それらとしては、無機塩基との塩、たとえばアルカ
リ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）、
アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩、マグネシ
ウム塩など）、アンモニウム塩；有機塩基との塩、たと
えば有機アミン塩（たとえばトリエチルアミン塩、ピリ
ジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノ
ールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−
ジベンジルエチレンジアミン塩など）；無機酸付加塩
（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩な
ど）；有機カルボン酸またはスルホン酸付加塩（たとえ
ば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）；塩基
性または酸性アミノ酸（たとえばアルギニン、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸など）との塩のごとき、塩基との
塩または酸付加塩が挙げられる。本明細書の上記および
後記の説明において本発明がその範囲内に包含せんとす
る種々の定義の好適な例、具体例を、以下に詳細に説明
する。

【０００９】「低級」なる語は、とくに断わらない限
り、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する
基を意味するために用いる。「高級」なる語は、とくに
断わらない限り、７〜２０個の炭素原子を意味するため
に用いる。好適な「低級アルキル」ならびに「低級アル
コキシ（低級）アルキル」、「ヒドロキシ（低級）アル
キル」、「保護されたヒドロキシ（低級）アルキル」、
「低級アルキルチオ（低級）アルキル」、「カルボキシ
（低級）アルキル」、「保護されたカルボキシ（低級）
アルキル」、「低級アルケニルオキシ（低級）アルキ
ル」および「［モノ（またはジ）（低級）アルキルアミ
ノ］（低級）アルキル」なる表現における好適な「低級
アルキル部分」としては、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第
三級ブチル、ペンチル、第三級ペンチル、ヘキシルなど
の、炭素原子数１〜６の直鎖状または分枝鎖状のものが
挙げられ、好ましいのは炭素原子数１〜４のものであ
る。「低級アルケニルオキシ（低級）アルキル」なる表
現における好適な「低級アルケニルオキシ部分」として
は、ビニルオキシ、１−（または２−）プロペニルオキ
シ、１−（または２−または３−）ブテニルオキシ、１
−（または２−または３−または４−）ペンテニルオキ
シ、１−（または２−または３−または４−または５
−）ヘキセニルオキシ、メチルビニルオキシ、エチルビ
ニルオキシ、１−（または２−または３−）メチル−１
−（または２−）プロペニルオキシ、１−（または２−
または３−）エチル−１−（または２−）プロペニルオ
キシ、１−（または２−または３−または４−）メチル
−１−（または２−または３−）ブテニルオキシなどが
挙げられ、より好ましい例としては、Ｃ₂〜Ｃ₄のものが
挙げられる。好適な「低級アルコキシ」ならびに「低級
アルコキシ（低級）アルキル」なる表現における好適な
「低級アルコキシ部分」としては、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ｔ−ペンチルオ
キシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。好適な「保護
されたアミノ」としては、アシルアミノ、適当な置換基
を有していてもよいアル（低級）アルキル（たとえばベ
ンジル、トリチルなど）などの慣用の保護基で置換され
たアミノなどが挙げられる。

【００１０】好適な「アシル」ならびに「アシルアミ
ノ」なる表現における好適な「アシル部分」としては、
カルバモイル、脂肪族アシル基、芳香族環を含有するア
シル基（芳香族アシルという）および複素環を含有する
アシル基（複素環アシルという）が挙げられる。該アシ
ルの好適な例を以下詳細に説明する。カルバモイル；脂肪族アシル、たとえば低級または高級
アルカノイル（たとえばホルミル、アセチル、プロパノ
イル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノ
イル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、
ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイ
ル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、
テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイ
ル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、ノナデカノ
イル、イコサノイルなど）、低級または高級アルコキシ
カルボニル（たとえばメトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−ペンチルオキ
シカルボニル、ヘプチルオキシカルボニルなど）、低級
または高級アルキルスルホニル（たとえばメチルスルホ
ニル、エチルスルホニルなど）、低級または高級アルコ
キシスルホニル（たとえばメトキシスルホニル、エトキ
シスルホニルなど）など；芳香族アシル、たとえばアロ
イル（たとえばベンゾイル、トルオイル、ナフトイルな
ど）、アル（低級）アルカノイル［たとえばフェニル
（低級）アルカノイル（たとえばフェニルアセチル、フ
ェニルプロパノイル、フェニルブタノイル、フェニルイ
ソブタノイル、フェニルペンタノイル、フェニルヘキサ
ノイルなど）、ナフチル（低級）アルカノイル（たとえ
ばナフチルアセチル、ナフチルプロパノイル、ナフチル
ブタノイルなど）など］、アル（低級）アルケノイル
［たとえばフェニル（低級）アルケノイル（たとえばフ
ェニルプロペノイル、フェニルブテノイル、フェニルメ
タクリロイル、フェニルペンテノイル、フェニルヘキセ
ノイルなど）、ナフチル（低級）アルケノイル（たとえ
ばナフチルプロペノイル、ナフチルブテノイルなど）な
ど］、アル（低級）アルコキシカルボニル［たとえばフ
ェニル（低級）アルコキシカルボニル（たとえばベンジ
ルオキシカルボニルなど）など］、アリールオキシカル
ボニル（たとえばフェノキシカルボニル、ナフチルオキ
シカルボニルなど）、アリールオキシ（低級）アルカノ
イル（たとえばフェノキシアセチル、フェノキシプロピ
オニルなど）、アリールカルバモイル（たとえばフェニ
ルカルバモイルなど）、アリールチオカルバモイル（た
とえばフェニルチオカルバモイルなど）、アリールグリ
オキシロイル（たとえばフェニルグリオキシロイル、ナ
フチルグリオキシロイルなど）、アリールスルホニル
（たとえばフェニルスルホニル、ｐ−トリルスルホニル
など）など；複素環アシル、たとえば複素環カルボニ
ル、

【００１１】複素環（低級）アルカノイル（たとえば複
素環アセチル、複素環プロパノイル、複素環ブタノイ
ル、複素環ペンタノイル、複素環ヘキサノイルなど）、
複素環（低級）アルケノイル（たとえば複素環プロペノ
イル、複素環ブテノイル、複素環ペンテノイル、複素環
ヘキセノイルなど）、複素環グリオキシロイルなど。上
記「複素環カルボニル」、「複素環（低級）アルカノイ
ル」、「複素環（低級）アルケノイル」および「複素環
グリオキシロイル」なる表現における好適な「複素環部
分」は、より詳細には、酸素原子、硫黄原子、窒素原子
などのヘテロ原子を少なくとも１個含有する飽和または
不飽和、単環または多環式複素環基を意味する。とくに
好ましい複素環基としては、１〜４個の窒素原子を含有
する不飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複
素単環基、たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリミ
ジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（たと
えば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，
３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルな
ど）、テトラゾリル（たとえば１Ｈ−テトラゾリル、２
Ｈ−テトラゾリルなど）など、１〜４個の窒素原子を含
有する飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複
素単環基、たとえばピロリジニル、イミダゾリジニル、
ピペリジル、ピペラジニルなど、１〜４個の窒素原子を
含有する不飽和縮合複素環基、たとえばインドリル、イ
ソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンゾ
イミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリ
ル、ベンゾトリアゾリルなど、１〜２個の酸素原子と１
〜３個の窒素原子とを含有する不飽和３〜８員（より好
ましくは５または６員）複素単環基、たとえばオキサゾ
リル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（たとえば
１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジ
アゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）など、
１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する
飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環
基、たとえばモルホリニル、シドノニルなど、１〜２個
の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和縮
合複素環基、たとえばベンゾオキサゾリルなど、１〜２
個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和
３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基、
たとえばチアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル
（たとえば１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−
チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，
２，５−チアジアゾリルなど）、ジヒドロチアジニルな
ど、１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有
する飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素
単環基、たとえばチアゾリジニルなど、１〜２個の硫黄
原子を含有する不飽和３〜８員（より好ましくは５また
は６員）複素単環基、たとえばチエニル、ジヒドロジチ
イニル、ジヒドロジチオニルなど、１〜２個の硫黄原子
と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和縮合複素環
基、たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル
など、１個の酸素原子を含有する不飽和３〜８員（より
好ましくは５または６員）複素単環基、たとえばフリル
など、１個の酸素原子と１〜２個の硫黄原子とを含有す
る不飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素
単環基、たとえばジヒドロオキサチイニルなど、１〜２
個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環基、たとえば
ベンゾチエニル、ベンゾジチイニルなど、１個の酸素原
子と１〜２個の硫黄原子とを含有する不飽和縮合複素環
基、たとえばベンゾオキサチイニルなど、などの複素環
基が挙げられる。

【００１２】上記のアシル部分は、１〜１０個の同一ま
たは異なる適当な置換基、たとえば低級アルキル（たと
えばメチル、エチル、プロピルなど）、低級アルコキシ
（たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシなど）、低
級アルキルチオ（たとえばメチルチオ、エチルチオな
ど）、低級アルキルアミノ（たとえばメチルアミノ、エ
チルアミノ、プロピルアミノなど）、シクロ（低級）ア
ルキル（たとえばシクロペンチル、シクロヘキシルな
ど）、シクロ（低級）アルケニル（たとえばシクロヘキ
セニル、シクロヘキサジエニルなど）、ハロゲン（たと
えば弗素、塩素、臭素、沃素）、アミノ、前述の保護さ
れたアミノ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、シア
ノ、ニトロ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、スル
ホ、スルファモイル、イミノ、オキソ、アミノ（低級）
アルキル（たとえばアミノメチル、アミノエチルな
ど）、カルバモイルオキシ、ヒドロキシ（低級）アルキ
ル（たとえばヒドロキシメチル、１または２−ヒドロキ
シエチル、１または２または３−ヒドロキシプロピルな
ど）などを有していてもよい。「保護されたヒドロキ
シ」および「保護されたヒドロキシ（低級）アルキル」
なる表現における好適な「ヒドロキシ保護基」として
は、前述のアシル、低級アルコキシ部分および低級アル
キル部分は各々前述の通りである低級アルコキシ（低
級）アルキル、１個以上の適当な置換基を有していても
よいフェニル（低級）アルキル（たとえばベンジル、４
−メトキシベンジル、トリチルなど）、三置換シリル
［たとえばトリ（低級）アルキルシリル（たとえばトリ
メチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルなど）な
ど］、テトラヒドロピラニルなどが挙げられる。好適な
「アリール」としては、フェニル、ナフチルなどが挙げ
られる。好適な「脱離基」としては、低級アルコキシ
（たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシなど）、酸
残基などが挙げられ、「酸残基」の好適な例としては、
ハロゲン（たとえば弗素、塩素、臭素、沃素）、アシル
オキシ［たとえばスルホニルオキシ（たとえばフェニル
スルホニルオキシ、トシルオキシ、メシルオキシな
ど）、低級アルカノイルオキシ（たとえばアセチルオキ
シ、プロピオニルオキシなど）など］などが挙げられ
る。

【００１３】好適な「保護されたカルボキシ」ならびに
「保護されたカルボキシ（低級）アルキル」なる表現に
おける好適な「保護されたカルボキシ部分」としては、
エステル化されたカルボキシなどが挙げられる。該エス
テルの好適な例としては、低級アルキルエステル（たと
えばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステ
ル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチ
ルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、
ｔ−ペンチルエステル、ヘキシルエステルなど）、低級
アルケニルエステル（たとえばビニルエステル、アリル
エステルなど）、低級アルキニルエステル（たとえばエ
チニルエステル、プロピニルエステルなど）、低級アル
コキシ（低級）アルキルエステル（たとえばメトキシメ
チルエステル、エトキシメチルエステル、イソプロポキ
シメチルエステル、１−メトキシエチルエステル、１−
エトキシエチルエステルなど）、低級アルキルチオ（低
級）アルキルエステル（たとえばメチルチオメチルエス
テル、エチルチオメチルエステル、エチルチオエチルエ
ステル、イソプロピルチオメチルエステルなど）、モノ
（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル
（たとえば２−ヨードエチルエステル、２，２，２−ト
リクロロエチルエステルなど）、低級アルカノイルオキ
シ（低級）アルキルエステル（たとえばアセトキシメチ
ルエステル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチ
リルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチルエス
テル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイル
オキシメチルエステル、１−アセトキシエチルエステ
ル、２−アセトキシエチルエステル、２−プロピオニル
オキシエチルエステルなど）、低級アルコキシカルボニ
ルオキシ（低級）アルキルエステル（たとえばメトキシ
カルボニルオキシメチルエステル、エトキシカルボニル
オキシメチルエステル、プロポキシカルボニルオキシメ
チルエステル、１−（または２−）［メトキシカルボニ
ルオキシ］エチルエステル、１−（または２−）［エト
キシカルボニルオキシ］エチルエステル、１−（または
２−）［プロポキシカルボニルオキシ］エチルエステ
ル、１−（または２−）［イソプロポキシカルボニルオ
キシ］エチルエステルなど）、低級アルカンスルホニル
（低級）アルキルエステル（たとえばメシルメチルエス
テル、２−メシルエチルエステルなど）、低級アルコキ
シカルボニルオキシ（低級）アルキルエステル（たとえ
ばメトキシカルボニルオキシメチルエステル、エトキシ
カルボニルオキシメチルエステル、プロポキシカルボニ
ルオキシメチルエステル、ｔ−ブトキシカルボニルオキ
シメチルエステル、１−（または２−）メトキシカルボ
ニルオキシエチルエステル、１−（または２−）エトキ
シカルボニルオキシエチルエステル、１−（または２
−）イソプロポキシカルボニルオキシエチルエステルな
ど）、フタリジリデン（低級）アルキルエステル、（５
−低級アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−
４−イル）（低級）アルキルエステル［たとえば（５−
メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イ
ル）メチルエステル、（５−エチル−２−オキソ−１，
３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル、（５−
プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イ
ル）エチルエステルなど］、１個以上の適当な置換基を
有していてもよいアル（低級）アルキルエステル、たと
えばフェニル（低級）アルキルエステル（たとえばベン
ジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニ
トロベンジルエステル、フェネチルエステル、トリチル
エステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフ
ェニル）メチルエステル、３，４−ジメトキシベンジル
エステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチルベ
ンジルエステルなど）、１個以上の適当な置換基を有し
ていてもよいアリールエステル、たとえば置換または無
置換フェニルエステル（たとえばフェニルエステル、ト
リルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステル、キシリル
エステル、メシチルエステル、クメニルエステル、４−
クロロフェニルエステル、４−メトキシフェニルエステ
ルなど）、トリ（低級）アルキルシリルエステル、低級
アルキルチオエステル（たとえばメチルチオエステル、
エチルチオエステルなど）などのものが挙げられる。

【００１４】「適当な置換基を有していてもよいアリー
ル」なる表現における好適な「置換基」としては、低級
アルキル（たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、
ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシルなど）、低級ア
ルコキシ（たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチ
ルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔ−ペンチルオキシ、
ヘキシルオキシなど）、低級アルケニル（たとえばビニ
ル、１−プロペニル、アリル、１−メチルアリル、１ま
たは２または３−ブテニル、１または２または３または
４−ペンテニル、１または２または３または４または５
−ヘキセニルなど）、低級アルキニル（たとえばエチニ
ル、１−プロピニル、プロパルギル、１−メチルプロパ
ルギル、１または２または３−ブチニル、１または２ま
たは３または４−ペンチニル、１または２または３また
は４または５−ヘキシニルなど）、モノ（またはジまた
はトリ）ハロ（低級）アルキル（たとえばフルオロメチ
ル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメ
チル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ブロモメチ
ル、ジブロモメチル、トリブロモメチル、１または２−
フルオロエチル、１または２−ブロモエチル、１または
２−クロロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２
−ジフルオロエチルなど）、モノ（またはジまたはト
リ）ハロ（低級）アルコキシ（たとえばフルオロメトキ
シ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロ
ロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、
ブロモメトキシ、ジブロモメトキシ、トリブロモメトキ
シ、１または２−フルオロエトキシ、１，１−ジフルオ
ロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシなど）、ハロ
ゲン（たとえば塩素、臭素、弗素、沃素）、カルボキ
シ、前述の保護されたカルボキシ、ヒドロキシ、前述の
保護されたヒドロキシ、アリール（たとえばフェニル、
ナフチルなど）、アル（低級）アルキル［たとえばフェ
ニル（低級）アルキル（たとえばベンジル、フェネチ
ル、フェニルプロピルなど）］、カルボキシ（低級）ア
ルキル、保護されたカルボキシ（低級）アルキル、ニト
ロ、アミノ、前述の保護されたアミノ、ジ（低級）アル
キルアミノ（たとえばジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、ジイソプロピルアミノ、エチルメチルアミノ、イソ
プロピルメチルアミノ、エチルプロピルアミノなど）、
ヒドロキシ（低級）アルキル、保護されたヒドロキシ
（低級）アルキル、前述のアシル、シアノ、メルカプ
ト、低級アルキルチオ（たとえばメチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオな
ど）、イミノなどが挙げられる。本発明の目的化合物お
よび出発化合物の製造法を、以下に詳細に説明する。

【００１５】方法（１）化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩＩ）または
そのイミノ基における反応性誘導体もしくはそれらの塩
を化合物（ＩＩ）またはその反応性誘導体もしくはそれ
らの塩と反応させることにより製造できる。化合物（Ｉ
ＩＩ）のイミノ基における好適な反応性誘導体として
は、化合物（ＩＩＩ）とＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリ
ル）アセトアミド、Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド
などのシリル化合物との反応により形成されるシリル誘
導体、化合物（ＩＩＩ）と三塩化燐またはホスゲンとの
反応により形成される誘導体などが挙げられる。化合物
（ＩＩ）の好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化
物、酸無水物、活性エステルなどが挙げられる。好適な
例としては、酸塩化物；酸アジ化物；置換燐酸（たとえ
ばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジ
ベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸など）、ジアルキル亜燐
酸、亜硫酸、チオ硫酸、アルカンスルホン酸（たとえば
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸など）、硫酸、ア
ルキル炭酸、脂肪族カルボン酸（たとえばピバル酸、ペ
ンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロ
ロ酢酸など）、芳香族カルボン酸（たとえば安息香酸な
ど）などの酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダ
ゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、
トリアゾールまたはテトラゾールとの活性アミド；活性
エステル（たとえばシアノメチルエステル、メトキシメ
チルエステル、ジメチルイミノメチル［（ＣＨ₃）₂Ｎ⁺
＝ＣＨ−］エステル、ビニルエステル、プロパルギルエ
ステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニト
ロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペ
ンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステ
ル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエス
テル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレジル
チオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニ
ルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、
８−キノリルチオエステルなど）、Ｎ−ヒドロキシ化合
物（たとえばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１
−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシ
スクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−６−ク
ロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールなど）とのエステルな
どが挙げられる。これらの反応性誘導体は、使用する化
合物（ＩＩ）の種類に応じて、それらのうちから適宜選
択できる。

【００１６】反応は、通常、水、アセトン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、トルエン、クロロホルム、塩化メ
チレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンなどの慣
用の溶媒、その他反応に悪影響を及ぼさない任意の溶媒
もしくはそれらの混合物中で実施する。化合物（ＩＩ）
を遊離酸またはその塩の形で反応に用いる場合には、
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シク
ロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド、
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシク
ロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピ
ルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニ
ルビス（２−メチルイミダゾール）、ペンタメチレンケ
テン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジフェニルケテン−
Ｎ−シクロヘキシルイミン、エトキシアセチレン、１−
アルコキシ−１−クロロエチレン、亜燐酸トリアルキ
ル、ポリ燐酸イソプロピル、オキシ塩化燐（塩化ホスホ
リル）、三塩化燐、塩化チオニル、塩化オキサリル、亜
燐酸トリフェニル、２−エチル−７−ヒドロキシベンゾ
イソオキサゾリウム塩、水酸化２−エチル−５−（ｍ−
スルホフェニル）イソオキサゾリウム分子内塩、１−
（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ
−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドと塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化燐などと
の反応により調製されるいわゆるビルスマイヤー試薬な
どの慣用の縮合剤の存在下に反応を実施するのが好まし
い。反応は、アルカリ金属重炭酸塩、トリ低級アルキル
アミン、ピリジン、Ｎ−低級アルキルモルホリン、Ｎ，
Ｎ−ジ低級アルキルベンジルアミンなどの有機塩基また
は無機塩基の存在下に実施することもできる。反応温度
はとくに限定されず、通常、冷却下ないし加熱下に反応
を実施する。

【００１７】方法（２）目的化合物（Ｉａ）またはその塩は、化合物（ＩＶ）ま
たはその塩を化合物（Ｖ）またはその塩と反応させるこ
とにより製造できる。反応は、通常、クロロホルム、エ
ーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど
の慣用の溶媒、その他反応に悪影響を及ぼさない任意の
溶媒もしくはそれらの混合物中で実施する。反応温度は
とくに限定されず、通常、冷却下ないし加熱下に反応を
実施する。反応は、通常、アルカリ金属水酸化物、アル
カリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金
属水素化物（たとえば水素化ナトリウムなど）、アルカ
リ金属酢酸塩、ジ低級アルキルアミン（たとえばジイソ
プロピルアミンなど）、トリ低級アルキルアミン、ピリ
ジン、ルチジン、ピコリン、ジメチルアミノピリジン、
Ｎ−低級アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキル
ベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアニリンなど
の無機塩基または有機塩基の存在下で実施する。

【００１８】方法（３）化合物（Ｉａ）またはその塩は、化合物（ＶＩ）または
その塩を環化反応に付すことにより製造できる。この反
応は、通常、水、アルコール（たとえばメタノール、エ
タノールなど）、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、
塩化エチレン、クロロホルム、ジオキサン、ジエチルエ
ーテルなどの慣用の溶媒、その他反応に悪影響を及ぼさ
ない任意の溶媒もしくはそれらの混合物中で実施する。
反応温度はとくに限定されず、通常、冷却下ないし加熱
下に反応を実施する。反応は、通常、アルカリ金属（た
とえばカリウム、ナトリウムなど）、アルカリ金属水酸
化物（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな
ど）、アルカリ金属炭酸水素塩（たとえば炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウムなど）、アルカリ金属炭酸塩
（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、トリ
低級アルキルアミン（たとえばトリメチルアミン、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）、ア
ルカリ金属水素化物（たとえば水素化ナトリウムな
ど）、アルカリ金属低級アルコキシド（たとえばナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなど）、ピリジ
ン、ルチジン、ピコリン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ
−低級アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルベ
ンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアニリンなどの
無機塩基または有機塩基を用いる方法により実施する。
塩基および／または出発化合物が液状である場合には、
それらを溶媒としても使用できる。

【００１９】方法（Ａ）化合物（ＶＩ）またはその塩は、化合物（ＶＩＩ）また
はそのイミノ基における反応性誘導体もしくはそれらの
塩を化合物（ＶＩＩＩ）またはその反応性誘導体もしく
はそれらの塩と反応させることにより調製できる。この
反応は、前述の方法（１）と同様にして実施でき、従っ
て、使用すべき試薬および反応条件（たとえば溶媒、反
応温度など）については、方法（１）のそれらを参照さ
れたい。方法（１）〜（３）および（Ａ）における目的
化合物ならびに出発化合物およびそれらの反応性誘導体
の好適な塩としては、化合物（Ｉ）について例示したも
のを挙げることができる。

【００２０】本発明の新規キノリン誘導体（Ｉ）および
それらの医薬として許容しうる塩類は、強い免疫調節作
用（たとえば自己抗体産生抑制作用など）、抗炎症作用
および抗癌作用を有し、それゆえ、免疫調節剤（たとえ
ば自己抗体産生抑制剤など）、抗炎症剤、抗癌剤として
有用である。従って、該新規キノリン誘導体（Ｉ）およ
びそれらの医薬として許容しうる塩は、ヒトおよび動物
における炎症状態、種々の疼痛、膠原病、自己免疫疾
患、種々の免疫疾患、癌などの治療および／または予防
に、より詳しくは、関節および筋肉における炎症および
疼痛［たとえば慢性リウマチ、リウマチ様脊椎炎、骨関
節症、尿酸性関節炎など］、炎症性の皮膚の状態［たと
えば日焼け、湿疹など］、炎症性の目の状態［たとえば
結膜炎など］、炎症をともなう肺障害［たとえば喘息、
気管支炎、鳩飼育者病、農夫肺など］、炎症を伴う消化
器の状態［たとえばアフタ性潰瘍、クローン病、萎縮性
胃炎、疣状胃炎、潰瘍性大腸炎、脂肪便症、限局性回腸
炎、過敏性腸症候群など］、歯肉炎、（手術または損傷
後の炎症、疼痛、腫脹）、炎症に関連した発熱、疼痛、
その他の状態、移植による拒絶、全身性エリテマトーデ
ス、強皮症、多発性筋炎、多発性軟骨炎、結節性動脈周
囲炎、強直性脊椎炎、炎症性慢性腎状態［たとえば糸球
体腎炎、膜様ネフロパシーなど］、リウマチ熱、シェー
グレン症候群、ベーチェット病、甲状腺炎、Ｉ型糖尿
病、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、特発性
スプルー、グレーヴス病、多発性硬化症、原発性胆汁性
肝硬変、ライター症候群、自己免疫性血液疾患［たとえ
ば溶血性貧血、真性赤血球性貧血、特発性血小板減少
症、再生不良性貧血など］、ぶどう膜炎、接触皮膚炎、
乾癬、川崎病、サルコイドーシス、ウェゲナー肉芽腫
症、ホジキン病、癌［たとえば肺癌、胃癌、結腸癌、腎
癌、肝癌など］などの治療および／または予防に、使用
できる。本発明のキノリン誘導体（Ｉ）およびそれらの
医薬として許容しうる塩の有用性を示すために、キノリ
ン誘導体（Ｉ）の代表的化合物の薬理試験データを以下
に例示する。

【００２１】尿蛋白漏出に対する抑制作用１．試験方法６週令の雌性（５７ＢＬ／６×ＤＢＡ／２）Ｆ₁および
ＤＢＡ／２マウスを用いる。（５７ＢＬ／６×ＤＢＡ／
２）Ｆ₁マウスに、ＤＢＡ／２脾細胞を５日間あけて２
回注射して、慢性ＧＶＨ病を惹起させる。各注射には、
５×１０⁷個の細胞を含むものとする。２回目の細胞注
射の３日後から、薬物を毎日１回８週間経口投与する。
腎疾患を評価するため、最後の細胞注射から８週間後に
尿蛋白を測定する。尿中アルブミン濃度を、ウサギ抗マ
ウスアルブミン抗血清を用いての一元免疫拡散法により
求める。１群１０匹のマウスを用いる。化合物の活性
を、蛋白尿の抑制率（％）として表わす。

【００２２】２．試験化合物３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−フェニルカル
バモイル］−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−
メチル−６−メチルチオ−２−オキソキノリン３．試験
結果

【表１】

【００２３】治療を目的としての投与には、本発明の目
的化合物（Ｉ）およびそれらの医薬として許容しうる塩
を、経口投与、非経口投与または外用に適した固体また
は液状の有機または無機賦形剤などの製薬上許容しうる
慣用の担体と混合した慣用の医薬製剤の形で使用する。
該医薬製剤は、顆粒剤、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、坐
剤などの固体形態に配合してもよく、注射、内服、点眼
などのための液剤、懸濁剤、乳濁剤などの液状に配合し
てもよい。要すれば、上記製剤に、安定剤、湿潤剤また
は乳化剤、緩衝剤などの補助物質、その他任意の常用添
加剤を含ませてもよい。有効成分としては、通常、単位
量０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは
０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇを１日１〜４回投
与すればよい。ただし、患者の年令、体重および状態あ
るいは投与法に応じて、上記用量を増減してもよい。目
的化合物の好ましい具体化例は次の通りである。Ｒ¹が
低級アルキル、Ｒ²がヒドロキシ、Ｒ³が低級アルキ
ル、Ｒ⁴が１〜３個（より好ましくは１または２個、と
くに好ましくは１個）の適当な置換基［より好ましくは
ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ（より好ましくはフ
ェニル（低級）アルコキシ；さらに好ましくはベンジル
オキシ）、低級アルコキシおよびモノ（またはジまたは
トリ）ハロ（低級）アルコキシ（より好ましくはトリハ
ロ（低級）アルコキシ）からなる群より選ばれた置換
基］を有していてもよいフェニル、Ｒ⁵が低級アルコキ
シ、低級アルコキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低
級）アルキル、フェニル（低級）アルコキシ（低級）ア
ルキル（より好ましくはベンジルオキシ（低級）アルキ
ル）、低級アルコキシ（低級）アルコキシ（低級）アル
キル、低級アルキルチオ（低級）アルキル、カルボキシ
（低級）アルキル、エステル化されたカルボキシ（低
級）アルキル（より好ましくは低級アルコキシカルボニ
ル（低級）アルキル）、低級アルケニルオキシ（低級）
アルキルまたは［ジ（低級）アルキルアミノ］（低級）
アルキル、ＺがＯまたはＳ、ＹがＯまたはＳ、ｎが０ま
たは１であるもの。以下の製造例および実施例は、本発
明をより詳細に説明する目的で示すものである。

【００２４】製造例１２−（メチルアミノ）−５−（メチルチオ）安息香酸エ
チル（０．４３ｇ）、３−（Ｎ−メトキシアニリノ）−
３−オキソプロピオン酸（０．４ｇ）、１−［３−（ジ
メチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド
・塩酸塩（０．６６ｇ）および４−ジメチルアミノピリ
ジン（４７ｍｇ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）中混合物
を、室温で一夜撹拌する。混合物を水で洗い、乾燥し、
減圧下に濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製する。ヘキサン−酢酸エチル
（１：１）混合物で溶出して、２−［Ｎ−メチル−Ｎ−
［３−（Ｎ−メトキシアニリノ）−３−オキソプロピオ
ニル］アミノ］−５−（メチルチオ）安息香酸エチル
（０．４９ｇ）を淡黄色油状物として得る。 IR（ヌジョール）: 1720, 1690, 1655, 1595 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.38 (3H,t,J=7Hz), 2.52 (3H,s),
3.23 (3H,s), 3.37(2H,br s), 3.63 (3H,s), 4.37 (2H,
q,J=7Hz), 7.2-7.5 (7H,m), 7.81(1H,d,J=2Hz) Mass (m/z) : 417 (M+1)⁺

【００２５】実施例１Ｎ−フェニル−２−メトキシエチルアミン（２．２８
ｇ）のトルエン（８．５ｍｌ）溶液に、氷冷下、三塩化
燐（０．２２ｍｌ）のトルエン（２ｍｌ）溶液を滴下す
る。混合物を室温で３０分間撹拌する。この混合物に、
１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−６−
メチルチオ−２−オキソキノリン−３−カルボン酸（１
ｇ）を加え、生じた混合物を１００℃で３０分間加熱す
る。反応混合物を冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液
（１６ｍｌ）で抽出する。抽出液を塩酸で酸性とし、塩
化メチレンで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾
燥し、蒸発乾固させる。残留物を塩化メチレン−イソプ
ロピルエーテル混合物から再結晶して、３−［Ｎ−（２
−メトキシエチル）−Ｎ−フェニルカルバモイル］−
１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−６−
メチルチオ−２−オキソキノリンの無色結晶（１．２
ｇ）を得る。 mp : 117−118℃ IR（ヌジョール）: 1645, 1620, 1590, 1560, 1495 cm
^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 2.53 (3H,s), 3.29 (3H,s), 3.38 (3
H,s), 3.66 (2H,t,J=6Hz), 4.12 (2H,t,J=6Hz), 7.0-7.
5 (7H,m), 7.90 (1H,d,J=2Hz) Mass (m/z) : 399 (M+1)⁺

【００２６】実施例２１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−６−
メチルチオ−２−オキソキノリン−３−カルボン酸（１
ｇ）、Ｎ−フェニル−２−（メチルチオ）エチルアミン
（０．６６ｇ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（０．９９ｇ）のトルエン（１３ｍｌ）中混合
物を、９０℃で４時間撹拌する。混合物を冷却し、不溶
物を濾去する。濾液を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２０
ｍｌ）で抽出し、水性抽出液を塩酸で酸性とし、クロロ
ホルムで抽出する。抽出液を乾燥し、濃縮して、黄色油
状物を得る。この油状物をエタノール−イソプロピルエ
ーテルから結晶化させて、３−［Ｎ−（２−メチルチオ
エチル）−Ｎ−フェニルカルバモイル］−１，２−ジヒ
ドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−６−メチルチオ−
２−オキソキノリンの結晶（０．９４ｇ）を得る。 mp : 120−121℃ IR（ヌジョール）: 1640, 1590, 1565, 1495 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 2.17 (3H,s), 2.54 (3H,s), 2.74 (2
H,t,J=7.5Hz), 3.25(3H,s), 4.13 (2H,t,J=7.5Hz), 7.0
-7.6 (7H,m), 7.93 (1H,d,J=2Hz) Mass (m/z) : 280 元素分析：C₂₁H₂₂N₂O₃S₂として計算値：C 60.84, H 5.35, N 6.76 実測値：C 60.93, H 5.51, N 6.74

【００２７】実施例３実施例１および２と同様にして、次の化合物を得る。 (1) ３−［Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−フェニ
ルカルバモイル］−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ
−１−メチル−６−メチルチオ−２−オキソキノリン mp : 128−130℃（分解） IR（ヌジョール）: 1650, 1630, 1580, 1565 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.8-2.1 (2H,m), 2.54 (3H,s), 3.
26 (3H,s), 3.32(3H,s), 3.51 (2H,t,J=6Hz), 4.03 (2
H,t,J=6Hz), 7.0-7.3 (6H,m),7.45 (1H,dd,J=9, 2Hz),
7.90 (1H,d,J=2Hz) Mass (m/z) : 278 元素分析：C₂₂H₂₄N₂O₄Sとして計算値：C 64.06, H 5.86, N 6.79 実測値：C 64.23, H 5.90, N 6.73 (2) ３−［Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）−Ｎ−フ
ェニルカルバモイル］−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロ
キシ−１−メチル−６−メチルチオ−２−オキソキノリ
ン mp : 137−138℃（分解） IR（ヌジョール）: 1640, 1620, 1580, 1565, 1495 cm
^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 2.54 (3H,s), 3.27 (3H,s), 3.75 (2
H,t,J=6Hz), 4.17(2H,t,J=6Hz), 4.53 (2H,s), 7.0-7.5
(12H,m), 7.91 (1H,d,J=2Hz) Mass (m/z) : 475 (M+1)⁺ 元素分析：C₂₇H₂₆N₂O₄Sとして計算値：C 68.33, H 5.52, N 5.90 実測値：C 68.27, H 5.71, N 5.85 (3) ３−［Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−フェニル
カルバモイル］−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−
１−メチル−６−メチルチオ−２−オキソキノリン mp : 124−125℃（分解） IR（ヌジョール）: 1650, 1630, 1610, 1585, 1560, 14
95 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.19 (3H,t,J=7Hz), 2.53 (3H,s),
3.30 (3H,s), 3.53(2H,q,J=7Hz), 3.70 (2H,t,J=6Hz),
4.12 (2H,t,J=6Hz), 7.0-7.5 (7H,m), 7.90 (1H,d,J=2H
z) Mass (m/z) : 266 元素分析：C₂₂H₂₄N₂O₄Sとして計算値：C 64.06, H 5.86, N 6.79 実測値：C 63.77, H 5.98, N 6.73 (4) ３−［Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−プロポキシエチ
ル）カルバモイル］−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキ
シ−１−メチル−６−メチルチオ−２−オキソキノリン mp : 133−134℃ IR（ヌジョール）: 1645, 1630, 1585, 1560, 1495 cm
^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 0.89 (3H,t,J=7Hz), 1.5-1.7 (2H,
m), 2.54 (3H,s), 3.30(3H,s), 3.41 (2H,t,J=7Hz), 3.
69 (2H,t,J=6Hz), 4.12 (2H,t,J=6Hz),7.0-7.5 (7H,m),
7.91 (1H,d,J=2Hz) Mass (m/z) : 280 元素分析：C₂₃H₂₆N₂O₄Sとして計算値：C 64.77, H 6.14, N 6.57 実測値：C 65.17, H 6.27, N 6.54 (5) ３−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ
−フェニルカルバモイル］−１，２−ジヒドロ−４−ヒ
ドロキシ−１−メチル−６−メチルチオ−２−オキソキ
ノリン・塩酸塩 mp : 177−179℃（分解） IR（ヌジョール）: 3450, 2700, 1640, 1610, 1595, 15
70, 1490 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 2.51 (3H,s), 3.08 (6H,s), 3.1-3.3
(2H,m), 3.39 (3H,s), 4.3-4.5 (2H,m), 7.0-7.7 (7H,
m), 7.97 (1H,d,J=2Hz) Mass (m/z) : 412 (M+1)⁺ (6) ３−（Ｎ−メトキシカルボニルメチル−Ｎ−フェニ
ルカルバモイル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ
−１−メチル−６−メチルチオ−２−オキソキノリン mp : 164−166℃（分解） IR（ヌジョール）: 3300, 1730, 1660, 1620, 1575, 14
95 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 2.5 (3H,s), 3.41 (3H,s), 3.85 (3
H,s), 4.96 (2H,s),7.1-7.6 (7H,m), 7.88 (1H,d,J=2H
z) Mass (m/z) : 412 (M⁺) (7) ３−［Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−
（２−メトキシエチル）カルバモイル］−１，２−ジヒ
ドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−６−メチルチオ−
２−オキソキノリン IR（ヌジョール）: 1640, 1620, 1560, 1500 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 2.51 (3H,s), 3.31 (3H,s), 3.37 (3
H,s), 3.5-3.7 (2H,m), 3.9-4.2 (2H,m), 4.97 (2H,s),
6.7-7.9 (12H,m) Mass (m/z) : 505 (M+1)⁺

【００２８】実施例４３−［Ｎ−フェニル−Ｎ−［２−（ビニルオキシ）エチ
ル］アミノ］−３−オキソプロピオン酸エチル（２．９
ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１６ｍｌ）溶液
に、水素化ナトリウム（６０％、０．４２ｇ）を少量ず
つに分割して加える。混合物を室温で３０分間撹拌し、
これに、１−メチル−６−メチルチオ−２Ｈ−３，１−
ベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（２．２
ｇ）を加える。混合物を１１０℃で３０分間撹拌し、冷
却し、氷、水および１Ｎ塩酸（１６ｍｌ）の混合物中に
注ぐ。生じた混合物を塩化メチレンで抽出し、抽出液を
乾燥し、蒸発させる。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより精製する。クロロホルム−メタノー
ル（５０：１）混合物で溶出して、黄色油状物を得て、
これを塩化メチレン−イソプロピルエーテル混合物から
再結晶して、３−［Ｎ−フェニル−Ｎ−［２−（ビニル
オキシ）エチル］カルバモイル］−１，２−ジヒドロ−
４−ヒドロキシ−１−メチル−６−メチルチオ−２−オ
キソキノリンの淡黄色結晶（０．６４ｇ）を得る。 mp : 118−119℃ IR（ヌジョール）: 1650, 1620, 1585, 1560, 1500 cm
^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 2.54 (3H,s), 3.25 (3H,s), 3.9-4.3
(6H,m), 6.43 (1H,dd,J=14, 7Hz), 7.0-7.6 (7H,m),
7.92 (1H,d,J=2Hz) Mass (m/z) : 280 元素分析：C₂₂H₂₂N₂O₄Sとして計算値：C 64.37, H 5.40, N 6.82 実測値：C 64.75, H 5.47, N 6.73

【００２９】実施例５実施例４と同様にして、３−［Ｎ−［２−（１−エトキ
シエトキシ）エチル］−Ｎ−フェニルカルバモイル］−
１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−６−
メチルチオ−２−オキソキノリン（化合物Ａ）を得る。
化合物Ａ（１．４ｇ）とｐ−トルエンスルホン酸（０．
２４ｇ）とのエタノール（５ｍｌ）中混合物を室温で７
日間撹拌する。混合物を塩化メチレンと水との混合物中
に注ぎ、撹拌する。有機層を分離し、乾燥し、濃縮す
る。残留物を酢酸エチル−エチルエーテル混合物から再
結晶して、３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−
フェニルカルバモイル］−１，２−ジヒドロ−４−ヒド
ロキシ−１−メチル−６−メチルチオ−２−オキソキノ
リンの淡黄色結晶（０．３９ｇ）を得る。 mp : 114−115℃（分解） IR（ヌジョール）: 3400, 1640, 1610, 1580, 1560, 14
90 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 2.53 (3H,s), 3.32 (3H,s), 3.8-4.2
(4H,m), 7.0-7.5(7H,m), 7.89 (1H,d,J=2Hz) Mass (m/z) : 385 (M+1)⁺

【００３０】実施例６３−（Ｎ−メトキシカルボニルメチル−Ｎ−フェニルカ
ルバモイル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１
−メチル−６−メチルチオ−２−オキソキノリン（１．
２２ｇ）と１Ｎ水酸化ナトリウム（８．９ｍｌ）との混
合物を、室温で３０分間撹拌する。混合物を塩酸で酸性
とし、塩化メチレンで抽出する。抽出液を乾燥し、蒸発
させる。残留物をアセトンから再結晶して、３−［Ｎ−
カルボキシメチル−Ｎ−フェニルカルバモイル］−１，
２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−６−メチ
ルチオ−２−オキソキノリンの淡黄色結晶（０．９０
ｇ）を得る。 mp : 169−170℃（分解） IR（ヌジョール）: 1710, 1660, 1590, 1570, 1490 cm
^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 2.49 (3H,s), 3.54 (3H,s), 4.65 (2
H,s), 7.0-7.5 (7H,m), 7.79 (1H,d,J=2Hz) Mass (m/z) : 380 元素分析：C₂₀H₁₈N₂O₅Sとして計算値：C 60.29, H 4.55, N 7.03 実測値：C 60.00, H 4.58, N 6.90

【００３１】実施例７３−［Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−（２
−メトキシエチル）カルバモイル］−１，２−ジヒドロ
−４−ヒドロキシ−１−メチル−６−メチルチオ−２−
オキソキノリン（２ｇ）と４７％臭化水素酸（３ｍｌ）
との酢酸（１０ｍｌ）中混合物を、６０℃で４時間撹拌
し、つぎに氷浴中で冷却する。沈殿を濾去する。濾液に
水を加え、新たに沈殿した生成物を集め、エタノールか
ら再結晶して、３−［Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）
−Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル］−１，２
−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−６−メチル
チオ−２−オキソキノリンの淡褐色結晶（０．５１ｇ）
を得る。 mp : 197−200℃（分解） IR（ヌジョール）: 3450, 3250, 1625, 1600, 1570, 15
10 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.49 (3H,s), 3.23 (3H,s), 3.43
(3H,s), 3.3-3.6(2H,m), 3.7-3.9 (2H,m), 6.5-7.8 (7
H,m), 9.38 (1H,br s), 11.08(1H,s) Mass (m/z) : 415 (M+1)⁺ 元素分析：C₂₁H₂₂N₂O₅S・H₂Oとして計算値：C 58.32, H 5.59, N 6.48 実測値：C 58.06, H 5.30, N 6.10

【００３２】実施例８３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−フェニルカル
バモイル］−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−
メチル−６−メチルチオ−２−オキソキノリン（０．７
０ｇ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液に、氷冷下、ｍ
−クロロ過安息香酸（８０％、０．３４ｇ）を少量ずつ
に分割して加える。混合物を０℃で１０分間撹拌し、減
圧下に濃縮する。残留物を塩化メチレン−ジイソプロピ
ルエーテルから再結晶して、３−［Ｎ−（２−メトキシ
エチル）−Ｎ−フェニルカルバモイル］−１，２−ジヒ
ドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−６−メチルスルフ
ィニル−２−オキソキノリンの無色結晶（０．６ｇ）を
得る。 mp : 95−100℃（分解） IR（ヌジョール）: 1650, 1620, 1580, 1490 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 2.77 (3H,s), 3.37 (3H,s), 3.40 (3
H,s), 3.67 (2H,t,J=6Hz), 4.13 (2H,t,J=6Hz), 7.1-7.
4 (6H,m), 7.88 (1H,dd,J=9, 2Hz),8.29 (1H,d,J=2Hz) Mass (m/z) : 296

【００３３】実施例９２−［Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（Ｎ−メトキシアニリ
ノ）−３−オキソプロピオニル］アミノ］−５−（メチ
ルチオ）安息香酸エチル（０．４８ｇ）とカリウムｔ−
ブトキシド（０．１４ｇ）とのＮ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド（３．５ｍｌ）中混合物、窒素雰囲気下、０℃で
３０分間撹拌する。水を加え、溶液をエーテルで洗う。
水層を酸性化し、塩化メチレンで抽出する。抽出液を食
塩水で洗い、乾燥し、減圧下に濃縮する。残留物をヘキ
サン−アセトン混合物から結晶化して、３−［Ｎ−メト
キシ−Ｎ−フェニルカルバモイル］−１，２−ジヒドロ
−４−ヒドロキシ−１−メチル−６−メチルチオ−２−
オキソキノリンの淡黄色結晶（０．３５ｇ）を得る。 mp : 158−161℃ IR（ヌジョール）: 1640, 1615, 1580, 1490 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 2.55 (3H,s), 3.49 (3H,s), 3.85 (3
H,s), 7.2-7.6 (7H,m), 7.97 (1H,d,J=2Hz) Mass (m/z) : 370 (M⁺)

【００３４】実施例１０実施例４および５と同様にして、次の化合物を得る。
１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（２−
メトキシエチル）−Ｎ−フェニル（チオカルバモイ
ル）］−１−メチル−６−メチルチオ−２−オキソキノ
リン mp : 143−145℃ IR（ヌジョール）: 1625, 1615, 1575, 1490 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.48 (3H,s), 3.21 (3H,s), 3.40
(3H,s), 3.1-3.4(2H,m), 4.1-4.3 (1H,m), 4.6-4.8 (1
H,m), 7.1-7.6 (7H,m), 7.68(1H,d,J=2Hz), 10.89 (1H,
s) Mass (m/z) : 415 (M+1)⁺

【００３５】製造例２エチル＝３−エトキシ−３−チオキソプロピオナート
（１．１ｇ）及びＮ−（３−メトキシプロピル）−４−
トリフルオロメトキシアニリン（１．４ｇ）の混合物を
窒素雰囲気下１．５時間１８０℃で撹拌した。混合物を
酢酸エチルに溶かし、水洗した。有機層を乾燥して濃縮
し、その残渣をヘキサン−酢酸エチル（４：１）の混合
物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製してエチル＝３−［Ｎ−（３−メトキシプロピル）−
４−トリフルオロメトキシアニリノ］−３−チオキソプ
ロピオナート（１．２ｇ）の黄色油状物を得た。 IR (フィルム) : 1735, 1500 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.20 (3H,t,J=7Hz), 1.9-2.1 (2H,
m), 3.28 (3H,s), 3.46(2H,t,J=6Hz), 3.63 (2H,s), 4.
09 (2H,q,J=7Hz), 4.3-4.4 (2H,m),7.29 (4H,s)

【００３６】製造例３製造例２と同様にして、下記化合物を得た。Ｏ−エチル＝３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）アニリ
ノ］−３−チオキソチオプロピオナート NMR (CDCl₃,δ) : 1.35 (3H,t,J=7Hz), 3.31 (3H,s),
3.76 (2H,t,J=6Hz),4.00 (2H,s), 4.42 (2H,q,J=7Hz),
4.50 (2H,t,J=6Hz), 7.2-7.5 (5H,m) Mass (m/z) : 298 (M+1)

【００３７】実施例１１実施例４及び５と同様にして、下記化合物を得る。 (1) １，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［Ｎ−
（２−メトキシエチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニ
ル）（チオカルバモイル）］−１−メチル−６−メチル
チオ−２−オキソキノリン mp : 164−165℃ IR（ヌジョール）: 1635, 1600, 1560, 1510 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.49 (3H,s), 3.22 (3H,s), 3.42
(3H,s), 3.62 (3H,s), 3.5-3.8 (2H,m), 4.0-4.2 (1H,
m), 4.6-4.8 (1H,m), 6.76 (2H,d,J=9Hz), 7.28 (2H,d,
J=9Hz), 7.3-7.5 (2H,m), 7.69 (1H,d,J=2Hz),10.84 (1
H,s) Mass (m/z) : 445 (M+1) (2) １，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［Ｎ−
（３−メトキシプロピル）−Ｎ−（４−トリフルオロメ
トキシフェニル）（チオカルバモイル）］−１−メチル
−６−メチルチオ−２−オキソキノリン mp : 180℃ IR（ヌジョール）: 1630, 1570, 1500 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.9-2.3 (2H,m), 2.54 (3H,s), 3.29
(3H,s), 3.34 (3H,s), 3.5-3.7 (2H,m), 4.0-4.2 (1H,
m), 4.9-5.1 (1H,m), 6.9-7.5 (6H,m), 7.90 (1H,d,J=2
Hz), 9.50 (1H,s) Mass (m/z) : 513 (M+1) (3) １，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［Ｎ−
（３−メトキシプロピル）−Ｎ−フェニル（チオカルバ
モイル）］−１−メチル−６−メチルチオ−２−オキソ
キノリン mp : 133−135℃ IR（ヌジョール）: 1630, 1565, 1490 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.9-2.0 (2H,m), 2.48 (3H,s), 3.
19 (3H,s), 3.41(3H,s), 3.3-3.5 (2H,m), 4.0-4.2 (1
H,m), 4.5-4.7 (1H,m), 7.1-7.5(7H,m), 7.67 (1H,d,J=
2Hz), 10.90 (1H,s) Mass (m/z) : 429 (M+1) (4) １，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［Ｎ−
（２−メトキシエチル）−Ｎ−フェニル（チオカルバモ
イル）］−１−メチル−６−メチルチオ−２−チオキソ
キノリン mp : 173−175℃ IR（ヌジョール）: 1615, 1585, 1550, 1490 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.53 (3H,s), 3.23 (3H,s), 3.7-
3.8 (2H,m), 4.05(3H,s), 4.0-4.2 (1H,m), 4.6-4.8 (1
H,m), 7.1-7.2 (3H,m), 7.5-7.7(4H,m), 7.77 (1H,d,J=
2Hz), 11.4 (1H,s) Mass (m/z) : 431 (M+1)

【００３８】実施例１２実施例１及び２と同様にして、下記化合物を得た。 (1) １，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［Ｎ−
（２−メトキシエチル）−Ｎ−フェニルカルバモイル］
−１−メチル−６−メチルチオ−２−チオキソキノリン mp : 184−185℃ IR（ヌジョール）: 1615, 1590, 1560, 1490 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 2.54 (3H,s), 3.49 (3H,s), 3.6-3.8
(2H,m), 3.92 (3H,s), 4.5-4.7 (2H,m), 6.9-7.6 (8H,
m) Mass (m/z) : 296 (2) １，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［Ｎ−
（２−メトキシエチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニ
ル）カルバモイル］−１−メチル−６−メチルチオ−２
−チオキソキノリン mp : 179−182℃（分解） IR（ヌジョール）: 1615, 1590, 1560, 1515 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 2.55 (3H,s), 3.49 (3H,s), 3.65 (3
H,s), 3.6-3.9 (2H,m), 3.93 (3H,s), 4.4-4.6 (2H,m),
6.63 (2H,d,J=9Hz), 6.98 (1H,d,J=9Hz), 7.25 (1H,d
d,J=2, 9Hz), 7.47 (2H,d,J=9Hz), 7.60 (1H,d,J=2Hz) Mass (m/z) : 296 (3) １，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［Ｎ−
（３−メトキシプロピル）−Ｎ−（４−メトキシフェニ
ル）カルバモイル］−１−メチル−６−メチルチオ−２
−オキソキノリン mp : 124−125℃ IR（ヌジョール）: 1645, 1615, 1580, 1510 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.93 (2H,quint,J=6Hz), 2.53 (3H,
s), 3.30 (3H,s),3.33 (3H,s), 3.53 (2H,t,J=6Hz), 3.
73 (3H,s), 3.97 (2H,t,J=6Hz),6.70 (2H,d,J=9Hz), 7.
04 (1H,d,J=9Hz), 7.12 (2H,d,J=9Hz), 7.43(1H,dd,J=
2, 9Hz), 7.86 (1H,d,J=2Hz), 11.67 (1H,s) Mass (m/z) : 443 (M+1)

【００３９】実施例１３１−メチル−６−メチルチオ−２Ｈ−３，１−ベンゾオ
キサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（４ｇ）のジクロロ
メタン（１００ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（８０ｍｌ）の混合物に冷却下ｍ−クロロ過安息香
酸（５．３４ｇ）を滴下しながら加えた。その混合物を
１時間５℃で撹拌して、炭酸水素ナトリウム水溶液、続
いて水で洗浄した。溶媒を濃縮して、その残渣にジイソ
プロピルエーテルを加えた。その固体を収集して、エー
テルで洗い１−メチル−６−メチルスルフィニル−２Ｈ
−３，１−ベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン
（化合物Ａ）（２．４６ｇ）の淡茶色の結晶を得た。次
に上記のように得られた化合物Ａを実施例４及び５と同
様に反応させて下記化合物を得た。１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（２−
メトキシエチル）−Ｎ−フェニル（チオカルバモイ
ル）］−１−メチル−６−メチルスルフィニル−２−オ
キソキノリン mp : >300℃ IR（ヌジョール）: 3400, 1640, 1620 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.73 (3H,s), 3.21 (3H,s), 3.46
(3H,s), 3.5-3.8(2H,m), 4.0-4.2 (1H,m), 4.7-4.9 (1
H,m), 7.1-7.6 (6H,m), 7.7-7.9(1H,m), 8.1-8.2 (1H,
m), 11.21 (1H,s) Mass (m/z) : 431 (M+1)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式：【化１】［式中、Ｒ¹は低級アルキルを、Ｒ²はヒドロキシまたは保護されたヒドロキシを、Ｒ³は低級アルキルを、Ｒ⁴は適当な置換基を有していてもよいアリールを、Ｒ⁵は低級アルコキシ、低級アルコキシ（低級）アルキ
ル、ヒドロキシ（低級）アルキル、保護されたヒドロキ
シ（低級）アルキル、低級アルキルチオ（低級）アルキ
ル、カルボキシ（低級）アルキル、保護されたカルボキ
シ（低級）アルキル、低級アルケニルオキシ（低級）ア
ルキルまたは［モノ（またはジ）（低級）アルキルアミ
ノ］（低級）アルキルを、ＺはＯまたはＳを、ＹはＯまたはＳを、ｎは０または１を、それぞれ表わす］で表わされる新規
キノリン誘導体およびその医薬として許容される塩。