KR810000810B1 - 11-치환된 5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온류의 제조방법 - Google Patents

Abstract

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Description

11-치환된 5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온류의 제조방법

본 발명은 십이지장궤양, 위염 및 기타 위장관 질병치료에 유효한 다음 구조식(Ⅰ)의 11-치환된 5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온류(및 이들의 유기 또는 무기산부가염)의 제조방법에 관한 것이다.

상기 구조식에서 R₁은 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬그룹, 직쇄 또는 측쇄, 모노 또는 폴리 불포화의 탄소수 3 내지 20의 지방족 탄화수소, 알킬렌부위가 탄수소 1 내지 4인 페닐 알킬그룹 또는 신나밀그룹이고, R₂는 수소원자, 메틸 또는 에틸그룹이고, A는 직쇄 또는 측쇄의 탄수소 2 내지 5의 알킬렌기이다.

본 발명에 따른 신규의 화합물은 다음과 같이 제조한다 :

a) 다음 구조식(Ⅱ)의 11-할로게노아실-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온을 다음 구조식(Ⅲ)의 피페라진과 반응시키든가;

상기 구조식에서 R₁, R₂및 A는 전술한 바와 같고, Hal은 할로겐 원자를 뜻한다.

본 반응은 보통 용매중에서 산결합제를 가하면서 상승된 온도, 특히 용매의 비점온도에서 수행시키는 것이 편리하다. 용매로는 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 등의 알콜류와 아세톤등의 케톤, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란등의 에테르가 사용되며 벤젠 또는 톨루엔등의 방향족 탄화수소도 사용된다. 구조식(Ⅲ)의 피페라진은 유리된 하이드로겐 할라이드를 충분히 결합시킬 수 있는 량을 사용하는 것이 좋으며, 다른 하이드로겐 할라이드-결합제, 예를 들어 알칼리 카보네이트, 알칼리하이드로겐 카보네이트, 3급 유기아민(예; 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아닐린)를 사용하여도 좋다. 본 반응은 하이드로겐 할라이드를 분열시키고, 구조식(Ⅱ)의 화합물(-A-Hal그룹 대신 상응하는 알킬렌 그룹을 지니는)을 경유하여 진행시키며, 구조식(Ⅲ)의 피페라진을 이 알킬렌 그룹에 가한다.

또 다른 방법으로 구조식(Ⅰ)의 화합물은 구조식(Ⅱ)의 화합물을 불활성 용매중에 용해시키고, 하이드로겐 할라이드-결합제를 이용하여 이로부터 하이드로겐 할라이드를 분열시킨 다음, 반응 혼합물을 비점온도로 가열시켜서 A-Hal대신 알킬렌 그룹을 지니는 구조식(Ⅱ)의 화합물을 얻고 이를 분리시켜 용매중, 반응혼합물의 비점온도에서 구조식(Ⅲ)의 피페라진과 반응시킨다.

하이드로겐 할라이드를 분열시키는 반응에서의 용매로는 디옥산 또는 테트라하이드로푸란등의 고비점 에테르가 사용되며 벤젠 또는 톨루엔등의 방향족 탄화수소도 사용된다. 하이드로겐 할라이드 분열제로는 알칼리 카보네이트, 알칼리 하이드로겐 카보네이트 또는 트리에틸아민, 피리딘 또는 디메틸아닐린등의 3급아민이 사용된다. 수득된 중간물질과 구조식(Ⅲ)의 피페라진과의 반응은 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올등의 알콜류, 또는 아세톤등의 케톤류, 또는 디옥산 또는 테트라하이드로푸란등의 에테르, 또는 벤젠, 톨루엔등의 방향족 탄화수소를 용매로 사용하여 수행한다.

만약 구조식(Ⅱ)의 화합물을 고과잉의 피페라진중에서 반응시키면 R₁이 수소원자인 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조할 수 있다. 만약 하이드로겐 할라이드 결합제를 상기 용매중에서 사용할 경우에는 적어도 2몰량의 과잉의 피페라진을 사용해야 한다. 그러나, 이와 같이하여 수득되는 수율은 항상 만족스러운 것이 되지 못하며, 따라서 우선 구조식(Ⅰ)의 상응하는 4-벤질-피페라진-화합물(R₁=벤질그룹)을 제조하고 이어서 공지의 방법으로 pd/c존재하, 수소를 이용하여 벤질그룹을 분열시키는 방법이 좋다.

b) 다음 구조식(Ⅳ)의 5,11-디하이드로-11-[(1-피페라지닐)아실]-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온을 다음 구조식(Ⅴ)의 할로게나이드와 반응시킨다.

상기 구조식에서 R₂및 A는 전술한 바와 같고 R₁'은 R₁에 대해 정의된 바와 같으나 단 수소는 제외하며, Hal은 할로겐 원자를 뜻한다.

본 반응은 보통 용매, 특히 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올등의 알코올, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란등의 에테르 또는 아세톤등의 케톤중에서 반응혼합물을 비점온도에서 수행하며, 알칼리카보네이트, 알칼리 하이드로겐 카보네이트 또는 트리에틸아민, 피리딘 또는 디메틸아닐린등의 3급 유기아민등의 하이드로겐 할라이드 결합제를 사용하여 유리된 하리드로겐 할라이드를 결합시키는 것이 좋다.

수득된 구조식(Ⅰ)의 화합물은 공지의 방법에 따라 유기 또는 무기산과 반응시켜 약학적으로 무독한 염으로 전환시킬 수 있다. 적합한 산으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 젖산, 능금산, 구연산, 말레인산, 석신산, 또는 수산이 있다.

출발물질인 구조식(Ⅱ)의 화합물은 다음과 같이 제조한다.

다음 구조식(Ⅳ)의 5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온을 다음 구조식(Ⅶ)의 할로게노아실할로게나이드와 반응시킨다.

상기 구조식에서 A 및 R₂는 전술한 바와 같고 Hal 및 Hal'는 염소, 취소, 요드등의 할로겐원자를 뜻하며 서로 같을 수도 있고 다를 수도 있다.

본 반응은 하이드로겐 할라이드 결합제 존재하, 불활성 용매중에서 상승된 온도 특히 반응혼합물의 비점온도로 반응시키는 것이 좋다. 사용되는 용매로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌등의 방향족 탄화수소, 디에틸 에테르, 디프로필에테르등의 에테르가 있으며, 특히 디옥산등의 사이클릭에테르가 좋다. 하이드로겐 할라이드 결합제로는 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린 또는 피리딘등의 적합한 3급 유기아민 및 알칼리 카보네이트 또는 알칼리 하이드로겐 카보네이트등의 무기염기가 있다. 반응혼합물을 통상의 방법으로 처리하면 수율은 이론치의 최고 90%이다. 수득된 구조식(Ⅱ)의 할로게노아실-화합물은 대부분 결정을 잘 형성하는 물질로서 다음에 이어지는 반응에 그대로 사용할 수 있다. 예를 들어, 상응하는 구조식(Ⅱ)의 화합물을

a) 디옥산 용매중에서 2-클로로프로피오닐 클로라이드와 반응시켜

11-(2-클로로프로피오닐)-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4]-벤조디아제핀-6-온

{융점 : 215 내지 218℃ (에탄올)}

11-(2-클로로프로피오닐)-5-메틸-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온

{융점 : 210 내지 212℃ (아세토니트릴)}을 제조하고, 디옥산 용매중에서 3-클로로프로피오닐 클로라이드와 반응시켜 11-(3-클로로프로피오닐)-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온

{융점 : 216 내지 218℃ (분해)}을 각각 제조한다.

b) 크실렌 용매중에서 4-클로로부티릴 클로라이드와 반응시켜

11-(4-클로로부티닐)-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,5-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온

{융점 : 205 내지 207℃ (아세트산 에스테르)}을 제조한다.

c) 크실렌 용매중에서 5-클로로발레린산 클로라이드와 반응시켜

11-(5-클로로발레릴)-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온

{융점 : 170 내지 172℃ (n-프로판올)}을 제조한다.

d) 크실렌 용매중에서 6-클로로카프로일 클로라이드와 반응시켜

11-(6-클로로프로닐)-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온

(융점 : 128 내지 130℃ )을 제조한다.

위에서 얻어진 11-(할로게노아실)-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온류로부터 11위치에 알케닐아실 그룹을 지니는 중간물질이 얻어지며 이는 다음 단계에서 구조식(Ⅲ)의 피페라진과 반응한다. 예를 들면, 디옥산 용매중에서 11-(3-클로로프로피오닐)-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온을 과잉의 트리에틸아민 존재하에서 1시간 동안 환류시키면 11-(아크리오일)-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온이 좋은 수율로 얻어진다.

융점 : 235℃ (분해)(아세토니트릴)

구조식(Ⅵ)의 화합물은 공지이다. (참조 : DT-PS 1179943 및 1204680).

출발물질인 구조식(Ⅳ)의 화합물은 구조식(Ⅱ)의 화합물을 에테르, 디옥산, 에탄올, 프로판올, 또는 벤젠등의 용매중에서 N-벤질피페라진과 환류시키면서 반응시킨 후, 이어서 용매를 증류시키면 다음 구조식(Ⅷ)의 화합물로 구성된 결정이 생성되며 이를 메탄올, 에탄올등의 알콜에 용해시키고, pd/c상에서 20 내지 80℃(특히 50℃), 1 내지 100atm(특히 50atm)의 수소기압하에서 수소 첨가시킨 후 상응하는 구조식(Ⅳ)의 화합물을 반응 혼합물중에서 분리시켜 제조한다.

본 신규 화합물 및 이들의 염은 유용한 약리학적 성질, 특히 궤양방지 및 분비억제효과를 지니고 있다. 따라서 구조식(Ⅰ)의 화합물은 위궤양 및 십이지장 궤양치료, 위염 및 다른 위장관의 질병치료에 유효하다. 다음의 물질을 이용하여 쥐에 있어서의 궤양형성 억제효과 및 아트로핀과 비교하여 이들의 항경련 효과를 급성독성을 고려에 넣고 실험하였다. 쥐에 있어서의 긴장성-궤양형성을 억제하는 효과는 다음을 참고로 하여 실험하였다. [참조 : K.Takagi and S. Okabe, Jap Jowm Pharmacc. 18, pp. 9-18,(1968)].

영양상태가 양호한 체중 220 내지 260g의 쥐를 작은 철망으로 만든 우리중에 넣고 이어서 수직으로 수욕중에 잠그게한 다음 쥐의 머리와 가슴뼈 부위가 물표면 위에 오도록하여 16시간동안 23℃로 유지시킨다. 이때 이러한 조작을 하기 약 5 내지 10분전에 유효물질을 각각의 5마리의 쥐에게 경구로 투여한다. 동일한 방법으로 대조군의 동물에게는 0.9% 생리적 식염수 1ml나 1% 티로스 1ml를 투여한다. 18시간 후에 쥐에게 과량의 클로로에틸을 투여하여 쥐를 죽인 다음, 위를 적출하여 위의 곡선을 따라 절개하고 코르크 원판상에 펼친다. 다음의 방법을 참조로 하여 평가한다. [참조 : method of Harazzi Uberti and Turba and Takagi and Okabe, in Md. Exp. 4, pp 284-292(1961)].

항경련 효과는 기니아-피그-콜론의 생체내에서, R.Magnus, Pflugers Archiv, 102, pp 123(1904)의 실험법을 사용하여 측정한다. 경련을 일으키는 약물로는 아세틸콜린을 사용하였고, 대조물질로는 아트로핀 설페이트를 사용하였다. 경련제는 항경련제를 투여하기 1분전에 투여하며, 이는 항경련제의 유효기간이 1분이기 때문이다. 쥐에 있어서는 물질 A와 B의 투여로 타액분비 억제등의 아트로핀 부작용이 심하게 또는 완전히 억제되었다.

급성독은 기아상태의 체중 18 내지 20g의 흰생쥐에게 유효성분을 경구로 투여한 후에 측정하였다. 관찰기간은 14일이었으며 각 용량에 대해 6마리의 생쥐가 사용되었다.

관찰결과가 다음에 수록되어 있다.

* 3000mg/kg에서 5마리중 1마리 사망

** 3000mg/kg에서 6마리중 3마리 사망

물질 A 및 B의 항경련 효과는 아트로핀 설페이트와 비교하면, 매우 낮으며 따라서 부작용도 거의 없다. 물질 A 및 B는 실지로 무독성이다.

다음의 실시예들은 본 발명을 설명해준다.

[실시예 1]

5,11-디하이드로-11-[3-(4-프레닐-1-피페라지닐)프로피오닐]-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온

6.6g의 11-(3-클로로프로피오닐)-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온, 2.56g의 탄산나트륨 및 4.0g의 1-프레닐피페라진을 90ml의 무수 에탄올 중에서 2시간동안 환류시킨다. 이 반응혼합물을 뜨거울 때 흡인 여과시키고, 여액을 증발시켜 20ml로 한다. 결정을 흡인 여과시키고 이소프로판올로부터 재결정시킨다.

융점 : 199 내지 201℃

수율 : 이론치의 62%

[실시예 2]

11-[3-(4-벤질-1-피페라지닐)프로피오닐]-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온

8.0g의 11-(3-클로로프로피오닐)-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온 및 30ml의 1-벤질-피페라진을 100ml의 이소프로판올 중에서 1시간동안 환류시킨다. 이 혼합물을 진공중에서 증발 건조시킨후 잔유물을 수산화나트륨 수용액으로 처리하고 클로로포름으로 염기를 추출한다. 클로로포름을 증류하고 잔유물을 크실렌으로부터 재결정시킨다.

융점 : 205 내지 207℃

디하이드로클로라이드의 융점 : 212 내지 214℃(메탄올)

수율 : 이론치의 78%

[실시예 3]

5,11-디하이드로-11-[3-(1-피페라지닐)프로피오닐]-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온

a) 8.5g의 11-[3-(4-벤질-1-피페라지닐)프로피오닐]-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온을 100ml의 무수 에탄올 중에서 pd/c를 촉매로 60℃, 50atm하에서 수소 첨가시킨다. 5시간이 지나면 계산량의 수소가 효수된다. 촉매를 여과하고 알콜을 증류시킨 다음, 잔유물을 아세토니트릴로 재결정시킨다.

융점 : 280 내지 282℃

수율 : 이론치의 54%

b) 6.0g의 11-(3-클로로프로피오닐)-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온을 함유하는 12ml의 디메틸아세트아마이드 및 40ml의 에탄올 용액을 교반하면서 8.6g의 피페라진을 함유하는 50ml의 에탄올 용액의 끊는 용액에 적가한다. 이 혼합물을 1시간동안 환류시킨다. 이 혼합물을 진공중에서 증발 건조시키고, 잔유물을 실리카겔 상에서 정제한다. 용출물을 진공중에서 증발 건조시키고 잔유물을 아세토니트릴로부터 재결정시킨다.

융점 : 280 내지 282℃ (분해)

수율 : 이론치의 70%

[실시예 4]

5,11-디하이드로-11-[3-(4-프레닐-1-피페라지닐)프로피오닐]-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온

3.5g의 5,11-디하이드로-11-[3-(1-피페라지닐)프로피오닐]-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온, 1.1g의 트리에틸아민 및 2g의 프레닐브로마이드를 50ml의 n-프로판올 중에서 3시간동안 환류시킨다. 이 혼합물을 진공중에서 증발 건조시키고 물로 처리하여 용해된 부분을 이소프로판올로부터 재결정시킨다.

융점 : 199 내지 201℃

수율 : 이론치의 38%

[실시예 5]

5,11-디하이드로-11-{3-[4-(2-페닐에틸)-1-피페라지닐]프로피오닐}-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온

5.4g의 11-(3-클로로프로피오닐)-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온과 3.9g의 1-(2-페닐에틸)-피페라진을 80℃, 25ml의 디옥산중에서 2.5시간동안 교반시킨다. 얻어지는 적색 용액을 진공중에서 증발 건조시키고 잔유물을 클로로포름과 탄산수소나트륨의 혼합물중에 용해시킨다. 이어서 클로로포름층을 진공중에서 증발 건조시킨 후 잔유물을 n-프로판올로 재결정시킨다.

융점 : 192 내지 194℃

수율 : 이론치의 65%

[실시예 6]

5,11-디하이드로-11-[3-(4-벤질-1-피페라지닐)프로피오닐]-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온

2.65g의 11-아크릴오일-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온과 5.4g의 1-벤질피페라진을 90ml의 무수 디옥산중에서 2시간동안 환류시킨다. 진공중에서 증발시킨 후 잔유물을 이소프로판올로 재결정시킨다.

융점 : 205 내지 207℃

수율 : 이론치의 54%

[실시예 7]

5,11-디하이드로-5-메틸-11-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)프로피오닐]-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온

9.5g의 5-메틸-11-(2-클로로프로피오닐)-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온, 3.2g의 탄산나트륨 및 4ml의 1-메틸-피페라진을 120ml의 에탄올 중에서 7시간동안 환류시킨다. 이 뜨거운 용액을 흡인 여과하고, 여액을 증발시켜 50ml로 한 다음, 침전된 결정을 분리시킨다. 이어서 여액을 증발 건조시키고 잔유물을 이소프로판올로부터 재결정시킨다.

융점 : 206 내지 208℃

수율 : 이론치의 36%

[실시예 8]

5,11-디하이드로-11-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)부티릴]-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온-디하이드로겐푸마레이트

6g의 11-(4-클로로부티릴)-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-q][1,4] 벤조디아제핀-6-온과 6g의 1-메틸 피페라진을 200ml의 무수 디옥산 중에서 10시간동안 환류시킨다. 이어서 이 뜨거운 용액을 흡인 여과하고, 여액을 진공중에서 증발 건조시킨 다음, 물로 세척하고 실리카겔컬럼상에서 정제시킨다. 얻어진 염기를 60ml의 에탄올중에서 계산량의 푸마르산과 함께 3시간동안 가열하고, 냉각시키면 디하이드로겐푸마레이트가 분리된다. 침전능 에탄올로부터 재결정시킨다.

융점 : 199 내지 201℃ (분해)

수율 : 이론치의 31%

[실시예 9]

5,11-디하이드로-11-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)발레릴]-6H-피리도 [2,3-q][1,4] 벤조디아제핀-6-온

5.0g의 11-(5-클로로발레릴)-5,11-디하이드로-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온, 1.6g의 탄산나트륨 및 3ml의 1-메틸 피페라진을 100ml의 에탄올중에서 20시간동안 환류시킨다. 이어서 이 뜨거운 혼합물을 흡인 여과시키고 여액을 진공중에서 증발 건조시킨 후 잔유물을 실리카겔 컬럼으로 정제시킨다.

융점 : 151 내지 153℃ (초산 에스테르로부터 재결정시킨 후)

수율 : 이론치의 37%

[실시예 10]

11-[3-(4-벤질-1-피페라지닐)프로피오닐]-5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온

3.51g의 5,11-디하이드로-11-[3-(1-피페라지닐)프로피오닐]-6H-피리도 [2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온 및 1.6g의 탄산나트륨을 100ml의 무수 에탄올중에서 2.14g의 벤질브로마이드와 혼합하고 6시간동안 환류시킨다. 이어서 이 뜨거운 혼합물을 흡인 여과시키고, 여액을 진공중에서 증발 건조시킨 후 실리카겔 컬럼으로 정제한다. 용출시킨 잔유물을 크실렌으로부터 재결정시킨다.

융점 : 205 내지 207℃

수율 : 이론치의 42%

조물질을 컬럼 크로마토그라피로 정제할 때는 용매를 사용하여 실리카겔 컬럼상에서 수행하여 용출제의 조성은 다음과 같다 :

클로로포름 : 메탄올 : 사이클로헥산 : 농암모니아 =68 : 15 : 5 : 2

실시예 1 내지 10의 방법에 따라서 다음의 실시예 11 내지 17의 화합물이 제조된다.

구조식(Ⅰ)화합물은 공지의 방법으로 통상의 약학적 조성물로 제조할 수 있다. 예를 들면 액체, 좌제, 정제 또는 차체를 제조할 수 있다. 성인에 대한 1회 용량은 경구로 5 내지 50mg(특히 10 내지 30mg)이며, 1일 용량은 20 내지 1000mg(특히 30 내지 100mg)이다.

다음의 실시예들은 몇종의 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 예시해준다.

[실시예 1]

10mg의 11-[3-(4-벤질-1-피페라지닐)-프로피오닐]-5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온을 함유하는 정제

제조방법 :

가열하여 10%의 감자전분액을 준비하고, 유효성분, 유당 잔여의 감자전분을 혼합하여 감자전분 전액과 함께 혼합, 1.5mm베쉬의 체를 통과시켜 과립화시킨다. 과립을 45℃에서 건조시키고 상기의 체를 다시 통과시킨 후 마그네슘 스테아레이트와 혼합하여 타정한다.

[실시예 2]

10mg의 11-[3-(4-벤질-1-피페라지닐)-프로피오닐]-5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온을 함유하는 코팅한 정제

실시예 1에서와 같이 정제를 제조하고 주로 당과 탈크로 이루어진 셀(shell)로 코팅한다. 코팅된 정제를 밀랍으로 시광한다.

코팅한 정제의 무게 : 300mg

[실시예 3]

2mg의 11-[3-(4-벤질-1-피페라지닐)-프로피오닐]-5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온-디하이드로클라이드를 함유하는 앰플제

증류수를 가하여 1ml로 한다.

제조방법 :

유효성분과 염화나트륨을 증류수에 용해시키고 이어서 용액을 전량 1ml로 하고 여과 멸균시킨 후 1ml-앰플중에 충진시킨다.

멸균법 : 120℃에서 20분

[실시예 4]

15mg의 11-[3-(4-벤질-1-피페라지닐)-프로피오닐]-5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온을 함유하는 좌제

제조방법 :

초미세한 유효성분을 뜨거워진 좌제기제중에 분산시키고 이를 40℃로 냉각시킨 다음 사전에 37℃로 냉각시킨 주형에 붓는다. 좌제의 무게 : 1.7g

[실시예 5]

10mg의 11-[3-(4-벤질-1-피페라지닐)-프로피오닐]-5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온-디하이드로클로라이드를 함유하는 점적액

제조방법 :

유효성분과 소듐 사이클라메이트를 70ml의 물에 용해시키고 글리세린을 가한다. 이어서 P-옥시-벤조에이트, 아니스유 및 메탄올을 에탄올에 용해시키고 상기 용액을 교반하면서 가한다. 계속하여 물을 가하여 전량 100ml로 하고 용액을 여과하여 분산되어 있는 입자를 제거한다. 적가액 1ml=유효성분 1mg

Claims (1)

1. 다음 구조식(Ⅱ)의 11-할로게노아실-5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온을 다음 구조식(Ⅲ)의 피페라진과 반응시키던가, 또는 다음 구조식(Ⅳ)의 5,11-디하이드로[(1-피페라지닐)아실]-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온을 다음 구조식(Ⅴ)의 할로게나이드와 반응시켜 다음 구조식(Ⅰ)의 5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 유도체 및 이들의 산부가염을 제조하는 방법.

   

   상기 구조식에서 R₁은 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬그룹, 탄소수 3 내지 20의 직쇄 또는 측쇄의 모노 또는 폴리불포화인 지방족 탄화수소, 알킬렌 부위가 탄소수 1 내지 4인 페닐 알킬그룹 또는 신나밀그룹이고, R₁'는 R₁과 같되 단 수소원자는 아니고, R₂는 수소원자, 메틸 또는 에틸그룹이고, A는 탄소수 2 내지 5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬렌기이고, Hal은 할로겐 원자이다.