PT93014B - Processo para a preparacao de novas carboxamidas e sulfonamidas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novas carboxamidas e sulfonamidas e de composicoes farmaceuticas que as contem Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N.° 93.014
REQUERENlh: F.HOFFMANN-LA ROCHE AG, suíça, com sede em
124 Grenzacherstrasse, CH-4002 Basel, Suíça
EPÍGRAFE: Processo para a preparação de novas carboxami das e sulfonamidas e de composições farmacêuticas que as contêm
INVENTORES: Leo Alig,
Albrecht Edenhofer, Mareei Miiller, Thomas Weller, Arnold Trzeciak,
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de .Março de 1833.
Suíça, 31 de Janeiro de 1989, sob ο N2 326/89, Suíça, 13 de Novembro de 1989, sob o Ns 4069/89, ínw mc:
F. HOFFMANN-LA ROCHE AG
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVAS CARBCXAMI DAS Ξ SULFONAMIDAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM
A presente invenção refere-se a novas carboxamidas e sulfonamidas de fórmula geral, R1 -A-(W)â-X-(CH2)b-(Y)c-B—Z-CCOR (I) na qual
A representa um grupo de fórmula geral
R RR
(a) (b) (c) (d) em que
representa um de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupe alquilo inferior, alcoxi inferior, carbalcoxi inferior, amino, alquil (inferior)-amino, di alquil (inferior)-amino ou amidino;
B representa um grupo de fórmula geral
em que R^ representa um átcmo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo alquile inferior, alcoxi inferior, carbalcoxi inferior, amino, alquil (inferior)-amino, di alquil (inferior-amino ou um grupo de fórmula geral -Z-CCOR ou -CH=CH--(CHp) CCCR em que Z representa um grupo -0CH2-, -CH2CH2, -CH(CH ) CH2~, -CH2,-CH=CH- ou -C(CHJ=CH- ou um grupo de fórmula geral MR^CH - na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou benzilo; R representa um átomo de hidrogénio cu um grupo alquilo inferior, fenilo ou fenil -alquilo inferior; e n representa zero ou um número inteiro de 1 a 4;
representa um grupo -CH2~, CF CH2~, -CH=CH-, -ch=ch-ch2-, (-ch?) -ch2ch(ch3)-, -coch2-, ou -CH2C0CH2-;
Y representa um grupe -CF.^CF.^- , -CH2CH2C-, -0CH2- , -CH(CH3)CH2-, ch=ch-, -CH2-CH=CH-, -CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CCCH2- cu CH(CH20H)CH2- ou um grupo de fórmula geralCHg) d~ . -C(Qn, Q2)-CH(OH)-, -C(Q1, Q2)-CH(SSCH3)- ou -CH(C00R)CH2- em que e representam cada um, um átomo de hidrogénio cu um grupo alquilo inferior ou formam, considera dos cenjuntamente com o átomo de carbono ao qual se encontra ligados, um núcleo saturado com 3-6 membros, d representa zero ou um número inteiro 1; e R tem os significados definidos antes, podendo eventualmente, os grupos carbonilo apresentarem-se, também, na forma /
/ 3 r
de óxima-éter, cetal ou tio-cetal ou enol-éter e os grupos hidroxi apresentarem-se na forma de éter alquílico inferior, éter dialquil(inferior)-amino-alquílico inferior ou éster de ácido alcano(inferior)-carboxílicos;
X representa um grupo de fórmula gerai -CONí^-z NF^CO-, SC^NF^ou -Nf^SC^ em que R2 representa um átomo de hidrogénio; um grupo alquilo inferior ou fenil-alquilo inferior comportando, eventual mente, no radical fenilo, um substituinte escolhido entre grupos amino ou amidino ou grupos de fórmula geral -COOR na qual R tem os significados definidos antes; ou um grupo de fórmula geral -CH2COOR ou Y-B-Z-COOR em que Y, Β, Z, e R têm os significados definidos antes;
representa um grupo amidino ou guanidino;
a e c representam, cada um, zero ou o número inteiro um; e b representa zero ou o número inteiro um ou dois, com a condição de c representar o número inteiro 1 quando a e b representam zero e c representa zero quando a ou b não representarem zero;
e aos seus sais compatíveis do ponto de vista fisiológico.
A presente invenção refere-se ainda a um processo para a preparação dos compostos de fórmula geral I e dos seus sais e â aplicação para a preparação de medicamentos destinados ao tratamento de tromboses, apoplexia·, enfarte do miocãrdio, inflamações, arterioesclerose e tumores; assim como ainda aos me dicamentos que contém estes compostos.
A designação inferior' ãtomos de carbono. Exemplos de ou como constituintes de grupo grupos metilo, etilo, propilo, ou terc-butilo.
/ ( 1 V.___
refere-se a grupos com 1 a 6
grupos alquilo inferior tal e qual
alcoxi ou alquilamino, são os
isopropilo, n-butilo, sec-butilo
Exemplos de ácidos alcanocarboxílicos inferiores com os quais os grupos hidroxil presentes, quando apropriados, podem ser esterifiçados no grupo representado por Y, são o ácido acético, o ácido propiónico e o ácido butírico. Exemplos de grupos cetal e tio-cetal são os grupos cetais alquilo inferior e cetais alquileno inferior e os tio-cetais tais como grupos dimetoxi, etilenodioxi, dimetiltio e etilenoditio. Exemplos de éteres alquílicos inferiores são os éteres dimetílico e dietílico. Exemplos de grupos éter-enol representados por Y são os grupos -CH=C(OCH)3 e -CH2-C(OCH3)=CH-.
Os compostos de fórmula geral I podem formar produtos de solvatação, particularmente hidratados. A hidratação pode ocorrer durante o processo de preparação ou ocorrer gradualmente como uma consequência das propriedades hídroscópicas de um composto de fór mula geral I inicialmente anidro.
Exemplos de sais compatíveis do ponto de.vista fisiológico dos compostos de fórmula geral I, são os sais de ácidos minerais fisiologicamente compatíveis, tais como o ácido clorídrico, o ácido sulfurico ou o- ácido fosfórico ou com ácidos orgânicos tais como o ácido metanossulfónico, o ác.ído p-toluenossulfõnico, o ácido acético, o ácido trifluoroacético, o ãcído cítrico, o ácido fumárico, o ácido succínico ou o ácido salicílico. Os compostos de fórmula geral I podem formar ainda sais com bases fisiologicamente compatíveis.
'Exemplos de sais deste tipo sao os sais de metais alcalinos, sais de metais alcalinos-terrosos sais de amónio e sais de alquilamónio, tais como os sais de sódio, sais de potássio, sais de cálcio ou sáis de trimetilamónio. Os compostos de fórmula geral I podem ainda formar iões complexos.
Os compostos de fórmula geral I que contêm um ou mais átomos de cartono assimétricos podem estar sob a forma de enantiómeros, diastereómeros ou suas misturas, por exemplo racematos
Constituem um subgrupo dos compostos de fórmula geral I os compostos de fórmula geral
R1~A-X-Y-B-Z-COOR (Ia)
Um outro subgrupo de compostos de fórmula geral ^-A-W-X-ÍCH a)b-B-Z-COOR (Ib)
Os compostos preferidos de fórmula geral I são aqueles em que o número total de átomos de carbono, oxigénio, azoto e enxofre presentes nos grupos representados por (W)a, (CH )^, (Y)ct X e Z, numa cadeia linear, é 6.
Exemplos destes compostos preferidos são os compostos de fórmula geral Ia na qual
Y representa um grupo , -CH CO-,
-CH(CH )C0-, -CH( CH ) CH( SSCH3)
-CH(CH^)CH^-, -CH=CH-, -CH^CHOH- ou de fórmula geral -CH(COOR)CH e
Z representa um grupo -OCH^-, -CH(CrL·)CH^-,
-CH=CH- ou -C(CE )=CH; ou de fórmula geral -NRgCH -;
&
ou os compostos de formule :-eral Ib,
na qual
tf representa um grupo -CH2~;
□ representa 1; e
z representa um grupo -CCHg-, , -CH(CH^ÍCH^-,
-CH=CH-, -C(CH^)=CH-, ου de fórmula geral'-NR^CH^-Além disso, são compostos preferidos, os compostos de fórmula geral I na qual representa um grupo amídino assim como aqueles em que Y representa um grupo -CH^CH ou -CH^CO-, Z representa um grupo -CCH^- ou e X representa um grupo -NHCO- ou -CONH-.
De preferência R representa um átomo de hidrogénio.
Os compostos de fórmula geral I e os seus sais podem preparar-se, de acordo com a presente invenção do seguinte modo:
a) conversão de um grupo nitrilo comportado oor um composto de fórmula geral
NC-A-(W)a-X-(CH2)b4Y)
na qual
s representa um grupo alqu
A , . B , W, X, Z, a, b.e c
antes, O
o jr que os grupos carboxilos
lécula estão sob a forma
ou
-B-Z-COOR^ (II) inferior ou benzilo;
têm os significados definidos eventualmente presentes na mode ésteres;
fórmula geral
b) eliminação de um composto d
Rn-A-( W) 3-X-( CH2) b-( Y) c-3-Z-CCCR? (III) na qual
A, B, W, X, Y, Z, R^, a, b e c têm os significados definidos antes; e
Rfl representa um grupo amidino ou guamidino protegido ou
c) conversão num composto de fórmula geral
H2N-A-(W)a-X-(CxH2)b-(Y)c-B-Z-CCCR^ (17) na qual
A, B, W,X,Y, Z, R^, a, b e c têm os significados definidos antes, e os grupos carboxilo, eventualmente presentes na molécula, se apresentam sob a forma de ésteres;
ou
d) reacção de um composto de fórmula geral
R,-A-(W) -C02
3 (v) na qual
B representa um átomo de cloro ou bromo ou CCB representa um grupo éster activado, e
Rp A, w e a têm os significados definiios antes, com um composto de fórmula geral ?2TR_-( Cr’ ).-( Y) ~-B-Z-COOR2 2 o c ) (71) na qual
Y, Β, Z, R^, R2, b e c têm os significados definidos ant e s, eliminando-se, eventualmente, ο grupo benzilo representado pelõ símbolo R^ e, se apropriado, modificando-se eventualmenx te os grupos funcionais presentes no composto de formula geral I obtido.
A conversão do grupo nltrilo no grupo amidino no processo apresentado na alínea a) pode realizar-se por métodos conhecidos, por exemplo mediante a reacção-do nitri lo com sul fureto de hidrogénio e uma base tal como a trietilamina num dissolvente como a piridina rara se obter uma tioamida, que posteriormente sofre a metilação, por exermb com iodeto de metilo em acetona e fazendo-se reagir o composto metiltiofor-
dino podem proteger-se por grupos de protecção convencionais tais como um grupo benziloxicarbonilo ou terc-butoxicarbonilo.
Exemplos de grupos representados por são os grupos
-C(NH)NH-C0-0 benzilo,-C(N-BCC)NH-BCC, -NHC(NH)TdNO9 e -NHC(N-B0C)NH-B0C, em que BOC representa um grupo terc-butoxi carbonilo.
Ec.tes grupos de protecção podem eliminar-se de um modo convencional, por exemplo por hidrogenação catalítica no ceso de um grupo benziloxicarbonilo ou de um ~rupo nitro, ou por tra tamento com um ácido tal como o ácido trifluoroacático no ca so de um grupo terc-buuoxicarbcnilo.
A conversão do grupo amino num grupo guanidino no prç? cesso descrito na alínea c) pode realizar-se mediante reacção etanossulfonato de 2-S-isotioureia na presença de uma base co 'bad original
L
mo o carbonato de sódio ou o hidróxido de sódio a temperaturas até cerca de 4o°C.
Exemplos de grupos ésteres activados representados pela forma geral CCE nos compostos de fórmula geral V são o éster p-nitrofenílico ou o éster 4,6-dimetoxi-l,3,7-triazin-2-ílico·
A reacção do éster activado de fórmula geral V com a amina de fórmula geral VI no processo apresentado na alínea d) pode realizar-se de um modo conhecido, na presença de uma base como a trietilamina, a N-metilmorfolina ou a piridina.
Um grupo éster benzílico
contido no produto final proveniente do processo pode eliminar-se de um modo conhecido, como a hidrogenólise, por exemplo, por hidro genação na presença de um catalisador metálico nobre tal como o paládio ou o óxido de paládio. Como modificação apropriada dos grupos funcionais dos compostos de fórmula geral I é a hidrólise dos grupos ésteres representados por R^ e dos grupos ésteres que podem estar eventualmente presentes nos radicais representados por R^, R^, R^ e Y; a cisão dos grupos éter ou éter-enólico, cetal ou tio-cetálicos, que podem eventualmente estar pre sentes no radical representado por Y; a hidrogenação das ligações duplas olefínicas nos radicais representados por Y ou Z; e a conversão dos grupos ácido carboxílicos em sais.
Estas modificações podem realizar-se de um modo convencional, por exemplo, mediante tratamento com bases tais como hidróxido de sódio aquoso-alcoólico r,ara hidrolisar os grupos ésteres ou mediante tratamento com ácidos tais como o ácido clorídrico em solução aquosa-alcoólica para cindir os grupos éter e cetal ou mediante hidrogenação catalítica duma liração
BAD ORIGINAL
L
Os compostos de
II
a. VI podem preparar-se do seguinte modo:
Um derivado do ácido de fórmula geral (VII) ou de f órcrula geral (VIII) a-COE a-S02E (VIII) na qual representa um grupo -CN, um grupo representado por
Rj_^ ou um grupo amino protegido, e representa um grupo éster activado ou um átomo de cloro ou bromo, podem fazer-se reagir com uma amina de fórmula geral para
HN(R )-(CHo)h-( Y) ^-B-Z-COOR.
se obter um b ' Ό composto de (IX)
II, III ou
IV em que x represeara um grupo de fórmula geral um grupo de fórmula geral
-SO^Tl·^.
Analogamente, um derivado ácido de um composto de fórmula geral
ECO-(CHz)b-( Y)c-B-Z-COOR^ (X) (XI) geral
111 ou IV,em cue /11
x representa ua grupo de fórmula geral -UR CO- ou -NR^SO^-.
A reacção de condensação pode realizar-se de um modo convencional, por exemplo por um método de ésteres activados ou de anidridos mistos ou através dos cloretos de ácido. Por exemplo para a preparação de um composto de fórmula geral VII ou VIII, o ácido correspondente faz-se reagir com 2-cloro-4,6-dimetoxi-l,5,5-triazina na presença de N-metilmorfolina para se obter um ester activado que pode reagir in sito com uma amina de fórmula geral IX. Também é possível, com um éster activado, utilizar um éster de p-nitrofenilo. Podem obter-se os anidridos mistos mediante reacção do ácido com cloroformato de isobutil. Alternativamente, um halogeneto de fórmula geral VII ou VIII pode fazer-se reagir com uma amina de fórmula geral IX na presença de uma base , como por exemplo a trietilamina.
Quando os reagentes contêm, nos grupos representados por A e 3, grupos amino primário ou secundários ou grupos carboxilo, é conveniente fazer a protecção destes grupos. 0 grupo terc.-butoxicarbonilo constitui um exemplo de um grupo apropriado de protecção amino. Um grupo carboxilo pode ser protegido por esterificação por exemplo, sob a forma de um éster alquílico, A introdução e eliminação destes grupos pode realizar-se por métodos con vencionais.
Pode construir-se um grupo guanidino protegido, por exemplo N-Boc)-NH-Boc,a partir de grupo amino mediante reacção da amina com N.,N'-bis(t.-butoxicarbonilo)-S-metilisotiureia em t-butanol, água e trietilamina.
Os compostos iniciais de fórmula geral VII ou VIII com grupos amidino protegidos podem preparar-se mediante conversão
de um nitrilo apropriado numa amidina, como referido anterior mente para os compostos de fórmula geral II e fazer-se reagir esta último com um reagente que proporciona o grupo protector.
Por exemplo um grupo amidíno protegido de fórmula geral
-C(NH)NH-CC-Cbenzil pode obter-se mediante reacção de uma ami
Os compostos de fórmula geral I, os seus produtos de solvatação e os seus sais inibem a ligação do fiorinogénio da flbronectina e do factor de von Willebrand aos receptores de fibrlnogénio das plaquetas sanguíneas (glicoproteína
Ilb/IIIa) e a sua ligação e outras proteínas aderentes tais como a vitronectina, o colagénio e a laminina, aos receptores correspondentes na superfície de vários tipos de células, ror isso, os compostos de acordo com a presente invenção influenciam.:.as interacções célula-célula e célula-matriz.
pedem, em especial, o desenvolvimento dos trombos sanguíneas e podem ser utilizados para o controlo
Aqueles im de plaquetas ou para a prevenção de doenças tal como a trombose, a apoplexia, o enfarte do miocárdio, as inflamações e a arterioesclerose.
Estes compostos podem ainda ter um efeito sobre células tumorais uma vez que inibem as metástases. Portanto, podem também ser utilizadas como agentes antitumorais.
A inibição da ligação do fibrlnogénio aos receptores do fibrlnogénio, a glicoproteína Ilb/IIJa, pode demonstrar-se do seguinte modo:
Obteve-se glicoproteína Ilb/IIIa a partir de extractos de Trlton a-ICO de plaquetas sanguíneas humanas purificadc-s por cromatografia de afinidade com lectina (Analitical Bioche
mistry 1J1, 169-1/7, 1985) θ cromatografia sobre uma coluna de afinidade de Arg-Gli-Asp-Ser (Science 231, 1559-62,(1986) C receptor da proteína obtido deste modo liga-se a placas mi.crotrituradoras.. A ligação específica do fibrinogénio para o receptor im.bllizado é determinada através da aplicação de um sistema ELISA (ensaio de imuno-absorção ligada à enzima). Os valeres das posteriores, correspondem às concentrações da substância testada necessária para inibir a ligação do fibrinogénio ao receptor imobilizado em 5C· %.
Produto do Exemplo: 1 2 10 12 18
CI50 (^M) 0,37 0 ,ΟΜ- 0 ,6U 0,1 0,72
— — — — — — —
Produto do Exemplo: 20 36 Uo U6 ^8 78
CI50 0,^7 0,1 0 ,0^+ o,3 1 1 ι ο ι 1 i l*j 1 1 1 0,97
Produto do Exemplo 81 82 83
CI^, (uM) Γ 0 ,08 0 ,0031 0 ,0000 /
Os medicamentos contendo o composto de fórmula geral I, um seu produto de solvatação ^u um seu sal podem administrar-se por via entérica, por exemplo por via oral sob a forma de
comprimidos, comprimidos laçados, comprimidos revestidos com açúcar, cápsulas de gelatina .mole ou de gelatina dura, solução, emulsões ou suspensões, ou por via rectal, por exemplo sob a forma de supositórios ou de spray. Contud.o, pode ainda fazer-se uma administração por via parentérica, por exemplo sob a forma de soluções injectáveis.
Para preparar comprimidos, comprimidos laçados, drageias ou cápsulas de gelatina dura, o composto activo pode misturar-se com um excipiente orgânico ou inorgânico inerte do ponto de vista farmacêutico. Exemplos destes excipientes que se podem utilizar--para comprimidos, drageias e para cápsulas de gelatina dura são a lactose, o amido de milho ou os seus derivados, o talco, o ácido esteárico ou os seus sais. Exemplos de excipientes apropriados para cápsulas de gelatina mole são os óleos vegetais, as ceras, as gorduras e os polióis líquidos ou semi-solidos; contudo, não são necessários quaisquer excipiEntes para as cá psulas de gelatina mole quando as características do composto a£ tivo são apropriadas. Exemplos de excipientes apropriados para a preparação de soluções e de xaropes são a água, os poliois, a /
sacarose, o açúcar invertidQ e..a glucose; exemplos apropriados para soluções injectáveis são a água, os álcoois, os polióis, o glicerol e os óleos vegetais e exemplos apropriados para supositórios são os óleos duros, as ceras, as gorduras e os polióis líquidos ou semi-líquidos. Os produtos farmceúticos podem ramoém conter agentes conservantes, agentes solubilizanres, agentes estabilizantes, agentes humedificantes, agentes emulsificantes, agentes apaladantes, agentes corantes edulcorantes, sais para alteração da pressão osmótica , agentes tampao , agen-
activo anteriormen evidentemente tes de revestimento cu agentes
A dose de composto as doenças mencionadas des limites e devem circunstâncias individuais ral uma dose entre cerca de rência entre cerca de 0,5 a apropriada para administrar antioxidantes.
para controlar ou impedir te, pode variar entre granajustar-se de acordo cem em cada caso particular. Sm ge0,1 e cerca de 20 mg/kg, de prefe 4- mg/kg e per dia, deverá ser por via oral a adultos .
Exemplo 1
Durante 45 minutos através de uma suspensão de 2,0 g de 4-/Γ 2-(p-ciancbenzamido)-etil ,7-fenoxiacetato de metilo em 24- ml de piridino/trietilamina a (7:1) à temperatura de 0cC. Após 12 horas, a solução resultante concentreu-se e fez-se uma suspensão do resíduo em metanol que se filtrou. Suspendeu-se imediatamente o resíduo do filtro em <0 ml de acetona e adicio ram-se 4- ml de iodeto de metilo. Após 2 horas e meia filtrou-se o precipitado lavou-se com um pouco de acetona e após secagem dissolveu-se em 2C ml de metanol. Adicionaram-se 2,0 g de acetato de amónio e deixou-se a mistura a reagir à tempera tura ambiente durante 2 horas, formando-se então um precipita do incolor que se filtrou e se reprecipiteu'com metanol. Obte ve-se o p-Z” 2-( p-amidinobenzamido) -eti 1 J-fenr.xiacetatr de me tilo, sob a forma de acetato P. 7. acima de 200CC, após secagem sob vácuoPreparação do material inicial
Adicionaram-se 1,12 ml de X-metilmorfolina a uma sus-
pensão arrefecida à temperatura de C°C constituída por 1,4-7 g de ácido p-cianobenzóico a 1,79 g de 2-clorr-4-,6-dimetoxi-1, 3,5-triazina era 4o ml de diclorometano. Após 3 horas à tempe ratura ambiente, arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura de 0°C e adicionou-se uma suspensão de 2,45 g de 4-(2-aminretil)-fenoxiacetato de metilo ( preparado de' um -modo aná logo à prepararão do éster etílico descrito em German Offenlegungsschrift 2.809-377) θ 1,1 ml de N-metilmorfolina eia 4o ml de diclorometano. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite e em seguida concentrcu
-se. Preparou-se uma suspensão do resíduo em acetato de etilo/água, filtrou-se e lavou-se o filtrado sucessivamente com ácido clorídrico IN, água, solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e água, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Preparou-se uma suspensão do resíduo em eter/di clorometano/hexano e filtrou-se, secando-se o 4—£ 2-(p-cianobenzamido)-etil _/-fenoxi-acetato de metilo
P. F. 149-151°C.
Sxemplo 2
A uma solução de t9 mg de hidróxido de sódio em 1,5 sil de água foi adicionada uma suspensão de 8CC mg de acetato de p-Zá 2-( p-amidinobenzamido )-etil_7-fenoxiacetato de metilo em metanol. Após 2 horas à temperatura de Ó3°C, concentrou-se a mistura reaccional, suspendeu-se o resíduo em 2C ml de água e adicionou-se 822 mg de mono-hidrato do ácido ρ-toluenossulfónico para neutralizar. Filtrru-se r· precipitado, lavou-se com um pouco de água e secou-se sob alto vácuo, resultando n sal do ácido p-toluenossulfónico do ácido p-/ 2-amidinobenzamido)BAD ORIGINAL
-etilenoxiacético, ponto de fusão acima de 200°C.
De uma forma análoga ao descrito no exemplo 1, odteve-se o sal do ácido acético 4-L 2-(p-amidinobenzamido)-etil_7-2-iodo fenóxiacetato de metilo, P.F. 205-206°C, a partir de 4-/Γ 2-(p
-cianobenzamido)-etil_7-2-iodofenoxiacetato de metilo
Preparou-se o material inicial do seguinte modo:
Adicionou-se, gota a gota uma solução de 8,25 g de closuspensão de ,85
Por ml de piridina resultou a formação de uma pasta e s— pe ssa que após hora à temperatura ambiente se concentrou
P artilhou-se o resíduo entre acetato de etilo e ácido clorídrico IN extraiu-se duas vezes com acetato de etilo, lavou-se οεextracto com água, secou-se com sulfato'de sódio e evaporou-se. A tritupó incolor que se suspendeu em 50· ml de ácido acético, adicionan do-se 6,5 g de monocloreto de iodo em 50 mi de ácido acético
Após 5 horas à temperatura ambiente, concentrou-se a mistura reaccional e triturou-se de novo com cloreto de metileno. Formou-se um precipitado que se filtrou com sucção e se secou. Dissol_ veu-se o resíduo em 50 ml de dimetilformamida, e adicionaram-se
4,5 g de carbonato de potássio em pó
Llo e ácido acetato de etilo e recr talizou-se com etanol,resultando 4-/2-( p-cianobenzamido)-etily-2-
-iodofennxiacetato da metilo, P. F. 1ÓC°C.
Exemplo 4
Cbteve-se o ácido 2-( p-amidinobenzamido)-etil J7-etil-2-iodofenoxiacético, p. f. acima de 25O°C, a partir do sal do ácido acético 4-/ 2-( p-amidinobenzamido)-etil .7-2-iodo fenoxiacetato de metilo mediante tratamento com solução de hidróxido de s/dio metanólico em água a temperatura ambiente.
Exemplo 5
De um m^do análogo ao descrito no exemplo 1, obteve-se (E)-5-Z 5-Z 2-( p-amidinobenzamido)-etil 7-2-carbometoxinie toxifenil_7-4-pentenoato de benzilo (sob a forma de espuma.'bei ge após cromatografia em gel de sílica com diclorometano/metanol a 19:1 até 4:1 como eluente), a partir de (E)-5-Z 5~Z 2-(p-ciannbenzamido)-etil J7-2-carbnmetoximetoxi-fenil 7-4-pentenoato de benzilo por tratamento sucessivo com sulfureto de hidrogénio, iodeto de metilo e acetato de amónio.
Preparou-se o material inicial do seguinte modo;
Uma mistura de 464 mg de 4-Z 2-(p-cianobenzamido)-etil 7-2-iodofenoxiacetato de metilo, p ml de alilacetato de benzilo, 5,2 mg de trifenilfosfina, 5,2 mg de acetato de pala dio (II) e C,2 ml de trietilamina aqueceu-se à temperatura de 10CcC sob atmosfera de árgon durante 6 horas, cmn iguais quan. tidades de trietilamina, trifenilfosfina e acetato de paládio (II) que se adicionaram após 5 noras. Deixou-se arrefecer a mistura à temperatura ambiente e diluiu-se com diclorometano.
í
BAD ORIGINAL
A cromatografia em gel c.e sílica, (eluente éter/éter de petró lei1' 1:1) resultou em 4β0 mg de (Ξ)-5-ζΓ 5-Z 2-(p-cianobenzamido)-etil _7-2-carbocistoximetoXifenil _7-4-pentenoato de benzilo sob a forma de uma resina beige.
Exemplo 6
Cbteve-se o ácido (E)-5-Z ?-Z 2-(p-amidinobenzamido)-etll J?-2-carboximetoxifenil J7-4—pentenéico sob a forma do mono -hidrato, P. r. 247-243% (a partir de acetonitrilo/água) , por hidrólise básica de (E)-;-/-?-/- 2-( p-amidinobenzamido)-etil J-2-carbometoxinietoxifenil .7-4-pentenoato de benzilo de um modo análogo ao descrito no exemplo 2.
Exemplo 7
Obteve-se p-Z 2-( p-amidionobenzamido)-etoxi _7-f enilacetatn de metilo sob a f^rma do sal do ácido acético do ponto de fusão 222-223% (a partir de etanol), a partir de p-Z 2-(p-cianobenzamido)-et^xi 7-fenilacetato de metilo, de um modo análogo ao descrito no exemplo 1.
Obtiveram-se os materiais iniciais d~ seguinte modo:
1,66g de 4-hidr'xifenilacetato de metilo fizeram-se reagir com 3,C5 g de iodeto de M-benziloxicarbonil-2-amino-etilo em 30 ml de N,Ν-dimetilfcrmamida na presença de 2,8 g de carbonato de p^tássi^. Após 2 h^ras à temperatura de 1CG%, evapr>rr>u-se a mistura e distribuiu-se o resíduo entre água e éter dietílico e extraiu-se com éter dietílico· A cromatografia do produto impuro fr-meceu 2,1 g de 2-( oí -acetoxiÍbAD OHi'
-p-toliloxi)-etilcarbamato de cenzilo sob a forma de um óleo viscoso , incolor.
Uns solução ce 1 g de 2-( cá -acátoxi-p-toliloxi)-etilcarbamato ce benzilo ec metanol foi hidrogenada ate' à saturação na presença de palácio sobre carvão a. 10 /. 0 resíduo obtido após filtração e evaporação, dissolveu-se em clorofórmio e adicionaram 0,75 ml de trietilamina e 6ó0 mg de cloreto ce 4-ciano benzoílo e agitou-se a mistura durante 30 minutos , la vou-se com solução de hidróxido da sódio 0,5N, ácido clorídri co 0,5N e água, secou-se e concentrou-se. Recristalizou-se o resíduo com acetato de etilo, resultando Ó20 mg de p-Z“2-(p-cianobenzamidoy-etoxi _/-fenilacetato de metilo,
?. F. 14-3-144°C
Exemplo 3
De um modo análogo ao descrito no exemplo 2, obteve-se o p-toluenossulfonato do ácido p-Z2-(p-?midinobenzamido)-etoxi ^-fsnilacético sob a forma de agulhas incolores com um ponto de fusão 1o3-1oh-°C (água/acetonitrilo), a partir do sal do acido acético de ρ-ζΓ2-( p-?mic.inobenzamido )-etoxi ^7-fenilace tato de metilo.
Exemplo 9
De um modo análogo ao descrito no exemplo l obteve-se o sal do ácido acético ce p-/2-(p-amidinofenilsulfonamido)-etoxi _j7-fenilacetato de metilo sob a formede cristais incolores JP.F. 221-222°C (etanol) a partir de p-/2-( p-cianofenilsulfonamid.o)-
-etoxi enilacetato de metilo.
Preparação de material inicial:
Obteve-se o material inicial a partir de 2-( dó -acetoxi-p-toliloxi)-etilcarbamato deíbenzilo por hidrogenólise de um radical benziloxicarbonilo e subsequente reacção com o cloreto de ^-cianobenzenossulfonilo na presença de trietilami na .
Exemplo 10
De um modo análogo ao descrito no exemplo 2, obteve-se o p-toluenossulfonato do ácido p-Z~2-( p-amid inofenilsulfonamido)-etoxi .7-fenilacético sob a. forma de cristais incolores, P. F. 210-211°C (da água) a partir do sal do ácido acético de p-Z* 2-( p-amidinofenilsulfonamido )-etoxi _7-fenilacetato de metilo .
Exemplo 11
Faz-se passar sulfureto de hidrogénio durante 60 minu tos numa solução de 1,^9 g de p-/~2-( p-cianobenzenossulfonamido)-etil -7-fenoxiacetato de metilo em 15 cl de piridina e 1,5 ml de trietilamina a uma temperatur mistura reaccional à temperatura porou-se em seguida até à secura de tioamidaque se aqueceram com 1 de acetona sob refluxo durante 3 mistura reaccional sobre o vácuo de acetato de amo'nio e 1,0 ml de roformio à temperatura ambiente ( ι entre 0 e 5 C. Manteve-se a ambiente durante a noite e ev= sob vácuo. Obtiveram-se 1,6% g • 5 ml de iodeto de metil em 15 ml horas. Evaporou-se de novo a e agitou-se o resíduo com 1,30 g ácido acético em 120 ml de cio urante 3 dias, o resíduo obti
do após evaporação do dissolvente dissolveu-se em metanol/água e filtrou-se através de 3θ g ce Levafit M-5O8o. Evaporou-se o filtrado e cromatografou-se em 35 g ce gel de MCI com água/ /metanol,(10:1). Obteve-se 1,0 g de o-/ 2-( p-amidinobenzeno-sulfonamico)-etil _7-fenoxiacetato de metil amorfo puro sob a forma de cloridrato. As bandas de IV (KEr) a 3117, 3053, 17yó, 1681, 1512, 1333, 1228, 1155, 8é9 cm-1.
Preparou-se o material inicial do seguinte modo.
Adicionou-se durante 20 minutos uma solução de 1,21 g de cloreto de p-cianobenzenossulfonil em. 20 ml de cloreto ce metileno 3 uma solução homogénea de 1,4-7 g de cloridrato de 4—(2-aminoetil)-fenoxi-acetato de metilo (p.f.l90°C) em 75 ml de cloreto de metileno e 1,85 ml de trietilamina a uma te ul pera tura entre 0 e 5°C. Após agitação à temperatura ambiente durante 2 horas operou-se a transformação habitual e cromatografou-se o produto impuro em gel'de sílica com clorofórmio/n-pro p.anol/NH^ a 30 % (100:100). A recristalização das fracções de CCl-puras de acetona/hexano resultou em 1,95 g de p-/2-(p-cia nobenzeno-sulfonamido)-etil _7-fenoxiacetato de metilo sob a forma de agulhas incolores, P. F. 14-3-14-9°C.
Exemplo 12
Uma solução de 2,0 g de cloridrato de p-/'2-( p-amid ino benzenossulfonamico)-etil _7-fenoxi = cetato de metilo em 100 ml de etanol e 50 ml de uma solução ce hidróxido de sódio IN foi agitada sob atmosfera de árgon durante 90 minutos. Para a trans. formação utilizou-se ácido clorídrico diluído para neutralizar
até um pH entre 6 e 7 e concentrou-se a mistura sob vácuo a urra temperatura até 60°C. Os cristais que se separaram, filtraram-se por sucção e secaram-se com hidro'xido de potássio sob vácuo à temperatura de 50°C. Isolaram-se 1,70 g do ácido puro p-Z'2-(p-amidinobenzenossulfonamico)-etil _7-fenoxiacéti co, P. F. 292-293°C,
Exemplo 13
Obtiveram-se 470 mg de p -ís)-2-(p -amidinobenzenossulfonamico)-propil _7-fenoxiacetato de metilo com P.F. 203-210°C (de metanol) pela técnica descrita no exemplo 11 a partir de 1,16 g de p-Z~ (S )-2-(p-cianobenzenossulfonamido)-oropil _7-fenoxiacetato de metilo. Obteve-se o material inicial mediante reacção de cloridrato de p-Z“(S )-2-aminopropil /-fenoxiacetato de metilo (p.f. 15O-152°C) e cloreto de p-cianobenzenossulfonil em piridina. P. F. 120-122°C.
Exemplo 14
Obteve-se o cloridrato do acido p-/“ (S )-2-( p-amid inobenzenossulfonamido)-propil _7-f enoxiacético amorfo puro de acor do com a técnica descrita no exemplo 12, com tratamento subsequente com um equivalente de ácido clorídrico, a partir de p- d (S )-2-(p-amid inobenzer.ossulfonamico} - p ro pil y-fenoxi?cetato de metilo (exemplo 13).
Bandas IV (KBr) a 3342, 3102, 1630, 1609, 1510, 1324, 1206, 1161, 347 cm-1.
xem-
Exemplo 15
Obtiveram-se 450 mg de cloridrato de 0-/^2-( p-amidi no-N-metil-fenilsulfonamido)-etil _7-fenoxiacetato de metilo sob a forma amorfa pura de acordo com a te'cnica descrita no exemplo 11, a partir de 700 mg de p-Z 2-(p-ciano-N-metilfenilsulfonamido)-etil _7-fenoxiacetato de metilo.
Bandas IV (KBr) a 3372, 3136, 3047, 1754, 1682, 1610, 1519, 1341, 1219, 1159, 329 cm-1.
Preparou-se o material inicial por reacção de p-/2-(p-cianobenzenossulfonamido)-etil _7-fenoxiacetato de metilo (ver exemplo 1) com butil-lítio e iodeto de metilo em dimetoxietar.o à temperatura ambiente. P. F. 82-83°C.
Exemplo 16
Obteve-se o cloridrato do a'cido p-Z”2-(p-amidino-N—metilfenilsulfonamido)-etil· .7-fenoxiacético amorfo puro, de acordo com a técnica descrita no exemplo 14 a partir de cloridrato de p-Z2-( p-amidino-M-raetilfenilsulfonamido)-etil_7-fenoxiacetsto de metilo (exemplo 15). Bandas IV (KBr) a 3277, 2942, 1692, 1609, 1512, 1421, 1335, 1227, 1156, 823 cm'1.
Exemplo 17
Obteve-se 40C mg de cloridrato de p-Z”2-(p-amicino-N-benzil-fenilsulfonamido)-etil_7-fenoxiacetato de metilo, sob a forma amorfa puro de acordo com a técnica descrita no exemplo 11, a partir de 1,0 g de p-/ 2-(p-ciano-N-benzilfenil
sulfonamido )-etil _7-fenoxiacetato de metilo.
Bandas IV (KBr) a 33^, 303I, 1756, 1678, 1Ó07, 1510, 1340,
1210, 1159, 352, 724, 697 cm'1.
Obteve-se o material inicial por reacção de p-Z2-p-cia nocenzénossulfonamido)-etil Z-fenoxiacetato de metilo (ver eem pio 1) com butil-lítio e brometo de benzilo em dimetoxietano à temperatura ambiente. ?. F. 108-109°0, (de acetona/hexeno).
Exemplo 13
Obtiveram-se 240 mg do a'cido p-Z2-(p-amidino-N-benzil fenilsulfonamido)-etil_7-fenoxiacético puro, ponto de fusão 275~27ó°C (decomposição), de acordo com a técnica descrita no exemplo 12, a partir de 3^+0 mg do cloridrato de p-Z”2-(p-amidino-N-benzilfenilsulfonamido)-etil _7~fenoxiacetato de metilo (exemplo 17).
Exemplo 19
Obtiveram-se 3-30 mg do cloridrato de p-Z2-( p-amidinobenzenossulfonamido)-l-hidroxietil y-fenoxiacetato de metilo puro, ponto de fusão 227°C (decomposição), de acordo com a téc nica descrita no exemplo 11 a partir de coO mg de p-Z*2-(p-cia_ nobenzenossulfonamido)-1-hidroxietil Z-fenoxiacetato de metilo .
Obteve-se o material inicial mediante reacção do cloridrato de 4- (2-amino-l-hid roxiet il) - f e r.ox ia cet a to de metilo (ponto ce fusão 123-125°C) e cloreto de p-cianobsnzenossulfonilo em piridina. P. F. 12ó-129°C (de acetona/éter).
Exemplo 20
Obtiveram-se 150 mg de acico p-Z*2-( p-amidinobenzenos sulfonamido)-1-hidroxietil .7-fenoxiacético amorfo puro, de acordo com a técnica descrita no exemplo 12, a partir de 260mg do cloridrato de p-Z2-( p-amidinobenzenossulfonamido)-1-híd roxietil _7-fenoxiacetato de metilo (exemplo 19).
Bandas IV (KBr) a 3431, 3036, 1638, lóO-S, 1572, 1511, 1419, 1321, 1152, 831 cm-1.
Exemplo 21
Obtiveram-se 4p0 mg do cloridrato do p-/*2-( p-amidino benzamido)-l-hidroxiétil ,7-fenoxiacetato de metilo de ponto de fusão 215-218°C, de acordo com a técnica descrita no exemplo 11, a partir de 650 mg de p-/'2-(p-cianobenzamido)-l-hidroxietil _7-fenoxiacetato de metilo.
Obteve-se o material inicial mediante reacção do cloridrato de 4-(2-?mino-l-hidroxietil)-fenoxia.cetato de metilo (p. f. 123-125°C), e cloreto de p-ciano’cenzoílo em piridina. P. F. 140-142°C (a partir de acetona/nexano).
Exemplo 22
Obtiveram-se 3L0 mg do acido p-/2-( p-amicinobenzamico-l-hidroxietil _7-fenoxiacético curo, ponto de fusão acima de
250°C, de acordo com a técnica descrita r.o exemplo 12, a partir ce U50 mg co cloridrato de ρ-Ζ'Ρ-ζ p-amidinoter.zamico)-1-hiòroxietil 7-fenoxiacetato de metilo.
Exemplo 2β
Obtiveram-se 250 mg de cloridrato de p-(p-amidinofenilsulfonamidoacetil)-fenoxiacetato de metilo puro sob a forma de um pó branco, de acordo com a técnica descrita no exemplo 11, a partir de ^60 mg de p-(p-cianofenilsulfonamidoacetil)-fenoxiacetato de metilo. Bandas IV (KEr) a 337θ, 30/8, 1751) 1680, 1599, 1511, 1333, 1217, H70, S32 cm-1.
Obteve-se o material inicial mediante oxidação de p-2^2-( p-cia r.obenzenossulfonamido) -1-hid roxietil enoxiaceta to de metilo com dióxido de manga'nésio em cloroformio.
P. F. lóO-162°C (de acetona/nexano).
Exemplo 24
Obtiveram-se oO mg do a'cido p-(p-?mid inofenilsulfonamidoacetiD-fenoxiacético cristalizado puro de acordo com a técnica descrita no exemplo 12 a partir de 180 mg de cloridra to de p-(p-amicinofenilsulfonamídoacetil)-fenoxiacetato de metilo (exemplo 23). Bancas BX·' a 2,49 , 2,50, 3,30, 4,44 (d), 4,35 PPm.
Exemplo 25
Obtiveram-se 120 mg ce cloric rato de p —(p-?mid ir.ober.-
icoacetil)-fenoxiacetato de metilo puro cr •istalizado, ponto
fusão 2/0-271^0 (decomposição), ce a co roo com a técnica des
crita no exemplo 11, a partir de 300 mg de p-(p-cianobenzamido acetil)-fenoxiacetato de metilo.
Obteve-se o material inicial por oxidação de p-Z”2-(p-cianobenzamido)-1-hidroxietil _7-f er.oxiacetato de metilo com, dióxido de manganésio em cloroformio. ?. F. 2OO-2O3°C.
Exemplo 2o
Uma mistura de 80 mg de p-( p-air id inobenzamidoacetil)-fenoxiacetato de metilo (exemplo 2p), 4-0 mg de carbonato de po tassio, 10 ml de etanol e 4- ml de agua foi agitado è temperatura ambiente sob atmosfera, de argon durante 4- horas. Em seguida adicionaram-se 10 ml de a'gua à mistura que se neutralizou ate pH 6 com ácido clorídrico IN. Concentrou-se até 10 ml sob vácuo e deixou-se repousar sobre refrigeração durante a noite. Separou-se um precipitado que se filtrou com sucção e se secou com hidróxido de potássio sob o vácuo à temperatura de 50°C. Obtiveram-se 52 mg do ácido p-(p-amidinobenzamidoacetil)-fenoxi acético amorfo, bandas 17 (KBr) a 3354·, 3236, 304-2, 164-7, 159o, 154-2, 14-Ô5, 14-22, 13Ó0, 1232, 1177, 994- e 710 cm-1.
Exemplo 27
Obtiveram-se 170 mg de cloridrato de p-£ 2-£ o-amidino-ii-(p-ca rbometoxibenz il) -fenilsulfonamido _7-etil _7-fenoxiaceta-to de metilo, de acordo com a técnica descrita no exemplo 11, a partir de 390 mg de p-£ 2-£ p-ciar.o-N-( ρ-carcometoxibenzil)lilsulfonamico _7-etil J^-fenoxiacetato de metilo
3300,
1235, 1210, 1156,
2Qq2 pdo cm
Obteve-se inicial
BAD ORIGINAL
- ( p-cianobenzenosulfonamido)-st il _7-fenoxiacetato de metilo (ver exemplo 1) com butil-lítio e brometo de p-carbometoxibenzd.1 em dimetoxietano à temperatura ambiente. P. F. 113-119°C (de acetona/hexano).
Exemplo 23
Obtiveram-se 84 mg de a'cico p-/2-/” p-amidino-N-( p-car boxibenzil)-fenilsulfonamido _7-etil _7-fenoxiacético puro amorfo, de acordo com o descrito no exemplo 12 a partir de 150 mg de cloridrato de p-/” 2-Z~ p-smidino-7-( p-ca rbometoxibenzil)-fenilsulfonamido _7-etil_/-fenoxiacetsto de metilo (exemplo 27). Bandas IV (KBr) a 3331, 2930, 1689, 1609, 1546, 1511, 1386, 1335, 1156, 823, 592 cm-1.
Bxemplo 29
Obtiveram-se 1,3 ã de cloridrato de Z4-/*2-( p-amic ir.ofenilsulfonamido)-etil _7-o-fenilenodioxi .7-diacetato de dimetilo, sob a forma de um pó branco amorfo, pela técnica descrita no exemplo 11, a partir de 2,31 g de Z 4-/“2~(p-cianofenilsulfo namido)-etil _7-o-f enilenodioxi y-diacetato de dimetilo.
Bandas IV (rir) a 3351, 3087, 2557, 1/59, 1630, 1596,1515,1479,1330, 1213, 1156, 850 cm-1.
Obteve-se o material inicial por reacção de 3,4-(2-amir.oetiD-fenileno-dioxi-ciacetato de dimetilo com cloreto de p-cianobenzenosulfonil em piridir.a. P. F. 13O-131°C (de acetoη?> /hexano) .
nxem-
Exemplo 30
Obtiveram-se 400 mg de ?'cido //4-/ 2-(p-amidinofenilsulfonámido)-etil /-o-fenilenodioxi y-diacético puro cristalino, ponto de fusão 203-205°C, de acordo ccm a técnica descrita no exemplo 12, a partir de 5θθ mg de cloridrato de //4-2^2-(0*micinofenilsulfonamido)-etil y-o-fenilenodioxi y-diacetato de d imetilo.
Exemplo 31
Octiveram-se 030 mg de cloridrato de 4-Z”2-(p-amidinofenilsulfonamido)-etil Ζ-2-metoxifenoxiacetato de metilo amorfo puro, de acordo com a técnica descrita no exemplo 11, a partir de 960 mg de 4-//2-( p-cianof enilsulfonamido)-et il _7-2-metoxifenoxiacetato de metilo. Bandas IV (KBr) a 3365, 3091, 1749, 1631, 1605, 1515, 1329, 1262, 1219, 1151, 350, 306 cm-1.
Obteve-se o material inicial mediante reacção de cloridrato de 4-(2-aminoetil)-2-metoxifenoxiacetato de metilo (ponto de fusão 152-154°C) e cloreto de p-cianobenzenossulfonil em piridina. P. F. 132-133°C.
Exemplo 32
Obtiveram-se 570 mg de acido 4-/2-(p-amidinofenilstjlfonamido)-etil y-2-metoxlfenoxíacético, critalino puro, ponto ce fusão 19O-192°C (decomposição), de acordo com a técnica descrita no exemplo 12 a partir, ce 770 mg de cloridrato de 4-//2-( p-amidinofenilsulfonamico )-etil _7-2-metoxifenoxiacetato de metilo (exemplo 31) .
Exemplo 33
Obtiveram-se 0 ,80 g de cloridrato de (3)-0-/^2-( p-amidinofenilsulfonamido)-etil J- β -metil-cinamato de metilo amor fo puro, de acordo com a técnica descrita no exemplo 11, a par tir de 1,0 g de (3)-p-/“2-(p-cianofenilsulfonamido)-etil J-β-metil-cinamato de metilo.
Obteve-se o material inicial mediante reacção de cloridrato de 4--(2-aminometil)-β -metil-cianamato de metilo (ponto de fusão 197-199°) e cloreto de p-cianober.zenossulfonil em piri dina. P. F. 118-120°C.
Sxemplo 34Obtiveram-se 14-0 mg do ácico (E)-p-Z2.-p-amidinofenilsulfonamido)-etil -7-/3-metil-cinâmico amorfo puro, de acordo com a técnica descrita no exemplo 12, mas prolongando-se o tem po de reacção por 24 horas a partir ce 30θ mg 8o cloridrato de (E)-p-/“2-(p-amic. inofenilsulfonamido) - et il J- β -metil-cinamato de metilo. Bandas IV (KBr) a 3393, 2926, 1698, 1627, 1556, 14?9, 1385, 1329, 124-6, 1156, 1093, 832, 597 cm-1.
Exemplo 35 cloridrato de (E)-p-Z*2-(o-ami d inof a nils ulfonamido)-e til /-^-metil-cinamato de metilo em 4θι > acético e após adição de 300 mg de como catalisador, hidroger.ar=m-se temperatura ambiente até à absorção de 1 equivalente de hidrogénio. Removeu-se o catalisador Por
filtração e da evaporação do dissolvente resultaram 273 Kg ds cloridrato de p-Z”2-(p-amid inof enilsulfonamido )-etil J- β -metilhidrocinamato de metil amorfo
Exemplo 36
Obtiveram-se 120 mg do ácido p-Z2-(p-amidinofenilsulfonamido ) -etil J--metil-hidrocinâmico cristalino puro, ponto de fusão acima de 200°C, mediante aplicação da técnica descrita no exemplo 12, mas prolongando o tempo da reacção para 4 horas, a partir de 200 mg do cloridrato de p-Z” 2-( p-amid inofenilsulfonamido)-etil -metil-hidrocinamato de metilo.
Exemplo 37
Obtiveram-se 2,3 g de cloridrato de (E)-5-zf'(RS)-2-(p-amidinobenzamido)-propil β-metil-2-tiofeno-acrilato de eti lo amorfo, de acordo com a te'cnica descrita no exemplo 11, a partir de 3,70 g do cloridrato de (S)-5~Z~ (RS)-2-(p-cianobenzamido)-oropil -metil-2-tiofeno-acrilato de etilo.
Bandas IV (KEr) a 325!+, 3057, 1700, 1679, 1611, 1541, 1435, 1290, 1164, 361, 712 cm”1.
Preparou-se o material inicial mediante reacção de (E)-5-Z” (RS)-2-aminopropil _7-^-metil-2-tiofenoacrilato de eti. lo com cloreto de p-cianobenzoilo em piridina.
P. F. 153-154°C, (de acetona/hexano).
Exemplo 33
Obtiveram-se 220 mg de ácido (^)-5-/7(RS)-2-(p-amidino
benzamido)-propil _7-^-metil-2-tiofeno-acrílico puro, de acor do com ? técnica descrita no exemplo 34-, a partir ce 4-35 mg de cloridrato de (S)-5-Z”*(RS)-2-(p-?midinobenzamico)-propil __7-
-metil-2-tiofeno-acrilato
F. acima, de 230° C , de etilo (exemplo 37)
Exemplo 39
Obtiveram-se 3°^ mg de cloridrato de (RS)-5~G(RS)-2-( ρ-amid inobenzamido )-propil J- β -metil-2-tiofenopropionato de etilo puro cristalino de acordo com a técnica descrita no exem pio 35 a partir de 700 mg de cloridrato de (E)-5~Z” (RS1-2-(p-amidinobenzamido)-propil 7-^3-metil-2-tiofeno-acrilato de eti, lo. Bandas IV (KBr) a 3397, 2929, 1733, 1680, 1636, 154-8, 1485, 1278, 1021, 864 cm’1.
Exemplo 40
Obtiveram-se 200 mg do ácido (RS)-5-7 (RS)-2-( p-amid i nobenzamido)-propil -7-^ -metil-2-tiofer.o-propionico, amorfo in color, de acordo com a técnica descrita no exemplo 12, a partir de 320 mg de cloridrato de (RS)-ç-zf (RS)-2-(p-amidinocenzamido)-propil -metil-2-tiofeno-propionato de etilo (exemplo 39). Bardas IV (KBr) a 3262, 2928, 1633, 1557, 1499, 1401, 1155 , 869, 698 cm-1 .
Exemplo 41
0btiver=m-se 530 sg de cloridrato de p-Z2-(p-amicino benzamido)-etil 7-hidrocinamato de metilo puro, de acordo com
écnica descrita no exemplo
11, partir de 770 mg de p-Z 2mcin= ato de metilo.
Bandas IV (K3r) a 3297, 3083, 1295, 11-72,..304 cm-1.
1735, lcc'2, I633, 1548,
1487, cio reto
Exemplo 42
-etil Z-hidrocinâmico cristalino puro, ponto de fusão scirr.a de benza.mido)-propil Z-fer.ilacetato de metilo ouro, de acordo com
C.
técnica des crita no exemplo 11, = partir de 1,0 g de cloridra to de p-Z 3-(P-c ?ndas IV ( a 3261, 3059, 1734, 1680, I638,
-1 çcJ- -1- y >· ,
1014 ,
063
Obt ve-s rial ini r* o (3 lo (conto de fusão 163-171°C)
COT; O
Exemplo 44
Obtiveram-se 420 mg ce cloridrato do acido ρ-Ζβ-(Ρ~ -amidinobenzamido)-propil _7-fenilace'tico soc a forma de um po amorfo, de acordo com a técnica descrita no exemplo 12, com conversão subsequente no cloridrato com acico clorídrico, a par tir de 650 mg ce cloridrato de ρ-Ζβ-( ç-amidinobenzamido)-propil Z-fenilacetato de metilo. landes IV (ilr) a β493, 292β , 1670, 164β, 1545, 1517, 1β89, 1230, 11β6, 8β9 , 707 cm1.
Exemplo 45
Obtiveram-se 510 mg de cloridrato de ρ-Ζ β-(p-amidinofenilsulfonamido)-propil Z-fenilacetato de metilo puro amorfo, de acordo com a técnica descrita, no exemplo 11, a partir de 1,0 g de p-/ β-(ρ-οϊ3ηοίθηί15α1Γοη&ιηΐάο)-ρΓορί1 _7-fenilacetato de metilo. Barbas IV (KBr) a β420, β257, β105, 1713, 1659, 1775, 1520, 1477, 1ββ9, 1227, 1152, 851, 3θ6 cm1.
Obteve-se ο material inicial mediante reacçao de cloridrato de 4-(β-aminopropil)-fenilacetato de metilo (ponto d.e fusão 168-171°O com cloreto ce ρ-cíanocenzenossulfonilo em clore to de metileno e na presença de trietilamina.
?. F. 1$9~151°C (acetona/hexano) .
Exemplo 46
Obtiveram-se βπ-Ο mg c.e ?'cido ρ-Ζ β-( p-amic. ir.of enilsulfonamido)-propil Z-fenilacático, puro cristalizado, ce ponto de fusão acima de 25O°C, ce acordo com técnica descrita no exemplo
12, a partir de 510 mg de cloridrato de ρ-Ζβ-p-amidinofenilsulfo—·
namido)-propil Z-fenilacet&to de etilo (exemplo 4-5) .
Exemplo 4-7
Obtiveram-se 890 mg de cloridrato de ρ-Z 2-(4-amidino-3-çiridil-amido)-etil _7-fer.oxiscetato ce metilo amorfo puro de acorco com a técnica descrita no exemplo 11, a partir de 1,0 g de p-Z 2-(4-ciano-3~piridilamido)-etil j7-fenoxiacetato de metilo. Bandas IV (?3r) a 3^30, 3242, 3063, 1762, 1695, 1643, 1515, 1437, 1215, 1081 cm-1.
material inicial foi obtico por reacção do acido 6-cianonicotínico (ponto de fusão 184--186°) com cloroformato de etilo na presença de 4-etilmorfolina e reacção subsequente com cloridrato de 4-(2-aminoetil)-fenoxiacetato de metilo em tetr·? hidrofurano. P. F. 147-149°C, (de acetona/hexano).
Exemplo 4-8
Obtiveram-se 625 mg do a'cico p-/'2-(4-amidino-3-piridilamido)-etil _7-fer.oxiacético cristalizado puro de acordo com a técnica descrita no exemplo 12, a partir de 800 mg de cloridrato de p-Z 2-(4-amidino-3-piricilamico)-etil ^7-fenoxiacetato de metilo (exemplo 47). P. F. \ 200°C.
Obtiveram-se 220 mg de cloridrato ce P?P'-Z (p-a.midir.ober.roIl-imino )-d ietiler.o Z-d i-hic ~ocinemato de cimetilo amor fo puro, de acordo com a técnica descrita no exemplo 11 a partir de
n ό 1 nznfi-imiy.o^-dietileno 7-di
BAD ORIGINAL
-hldroeínamato 'de; dimetilo.. Bancas 17 (rmr) a 2945,
1794, 1682^, 1612, 1514, 1495, 1205, 1018, 851 cm1.
Obteve-se 0 material inicial meciante reacção do cloreto de p-cienobenzoílo com M ,N-bis-Z*4-(2-aminoetil) }- dí-hidrocinamato de dimetilo. Bete último obteve-se por hidroger.ação catalítica com paládio sobre carvão em metanol do composto 4-(2-nitroetiler.o)-cir.amato de metilo.
Exemplo 5'0
Obtiveram-se 115 mg do ácido p , p 1-Z (p-amidinobenzoílimino)-cietileno J-ài-hidrocinãmico, cristalizado puro, ponto de fusão >220°C, de acordo com a te'cnica descrita no exemplo 12, a partir de 210 mg de cloridrato de p ,p1 -f (p-amidinobenzoílimino)-dietileno Z-di-hidrocinamato de metilo.
Exemplo pl
Obtiveram-se 600 mg de cloricrato de p-Z 2-(p-amidinofenílcarbamoil)-etil _7-fenoxiacetato de metilo, sob a forma cristalina de acordo com a técnica descrita no exemplo 11, a partir de 940 mg de ρ-Ζ2-( p-cianofenilcarbamoil)-etil y-fenoxiacetato de metilo. P. F. 2’3O-232°C.
Obteve-se o material inicial mediante reacção do ácido 3-(4-hidroxifer.il)-propio'r.ico com clorofo rmato de etilo, 4-etil morfolina e p-?mir.oben?onit rilo para se obter p- f 2-( p-cianofe nilcarbamoiD-etil Z-fenol (conto de fusão 169-1?2°C) e subsequente eterificação com bromo acetato de metilo/hid roxido de po tássio em acetona. ?. F. 14O-143°C (de acetor.a/hezano).
Exemplo ^2
Octiver?m-se 4-50 mg do acico p-Z 2-( p-amidinofenilca r bamoil)-etil Afenoxiacético de acordo com a técnica descrita no exemplo 12, a partir de 570 mg de cloridrato de p-Z’2-(p-?midinofenilc?rba.moil)-etil ^7-fenoxiacetato de metilo.
?. F. > 25O°C.
Exemplo 53
Obtiveram-se 0,b g do cloridrato de c7 -(p-amidinobenzilcarbamoil)-o-toliloxiacetato de metilo sob a forma pura amorfa, de acordo com a técnica descrita no exemplo 11 a partir de 1,02 g de o(-(p-cianobenzilcarbamoil)-p-toliloxiacetato de metilo. Bandas IV (?Ir) a 3376, 3263, 3060, 1751, 1654-, 1612, 1511, 1180, lOSO cm-1.
Preparou-se 0 material inicial por reacção do ácido
4—hidroxifenilacético com cloroformato de etiloA-etilmorfoli na e em seguida p-cianobenzilamina para se obter p-(p-cianobenzilcarbamoilmetil)-fenol (ponto de fusão 176-178°C) e ete rificação subsequente com bromoacetato de metilo/hidróxido de potássio em =cetona.
xano). Ba nd as IV (KBr) a 3234,
1536, 1509, 1374-, 1219,
Exemplo 54Obtivsram-se 305 mg do acido q(-(p-amidínobenzilcarbamoil-p-tolíloxi acético amorfo, de acordo com a técnica descri ta no exemplo 12, a partir de 39I mg do cloridrato de c^-(p/ «s»
-amidinober.zilcarbamoil)-p-toliloxiacetato ce metilo.
Bandas IV (KBr) a 3289, 3044, 1697, 1651, 1612, 1409, 1249,
1222, 1057, 350, 775 cm’1.
Exemplo 55
Obtiveram-se 322 mg de cloridrato de p-(p-?micinofenetilcarbamoil)-fenoxiacetato de metilo amorfo puro, de acor do com a técnica descrita no exemplo 11, 3 partir de 400 mg de p-( p-cianofer.etilcarcamoil)-fenoxia cetato ce metilo.
Bandas IV (KBr) a 3400, 3175, 1755, 1694, 1640, 1008, 1550,1509, 1435, 1294, 1086, 764 cm \
Obteve-se o material inicial por reacçao do ácido 4-hi droxibenzóico com cloroformato de etilA-etilmorfolina e adição subsequente de p-cianofenetilamino para se obter p-(p-cianofenetilcarbamoil)-fenol e em seguida com eterificação com bromoacetato de metilo/nid róxido de potássio em acetona.
Exemplo 56
Obtiveram-se 190 mg do ácico p-(p-amidinofenetilcarbsmoil)-fenoxiacético amorfo incolor, de acordo com a técnica descrita no exemplo 12, a partir de 2o0 mg co cloridrato de p-(p-=micinofenetilcarcamoil) - fenoxia cetato de metilo .
Bardas IV (KBr) a 3373, 3057, 1394, I63S , 16o3, 1575, 1542, 1500, 1409, 1313, 1227, 1179, 1055, 76Ó cm’1.
Exemplo 57
Octiveram-se 0,9 g do cloridrato de p-/ 2-( p-amid..ino-
benzamico)-1-hidroxi-etil _7-hidrocinamato de metilo amorfo puro, de acordo com a técnica descrita no exemplo 11, a partir de 1,0 g de p-Z~2-(p-cianobenzamido)-1-hidroxi-etil y-hicrocinamato de metilo. Bandas IV (KBr) a 329¼ 3^37, 1729, 1682, 1691, 1595, 1983, 1292, 863 cm-1.
Obteve-se o material inicial por reacção do cloridrato de 9-(2-?mino-l-hidroxietil)-hidrocinamato de metilo (ponto de fusão 191—199°C) e cloreto de p-cianobenzoílo em cloreto de me tileno/t rietilamina. P. F. 139-191°C (a partir de acetona/nexano)t Bandas IV (KSr) a 3329, 2237, 173°, 1699, 1599, 1501? 1293, 1170, 891 cm-1.
Exemplo $8
Obtiveram-se 690 mg do aícido p-Z2-( p-amicinobenzamido)-1-hidroxietil _7-hidrocinâmico puro de acordo com a técnica des. crita no exemplo 12, a partir de 920 mg do cloridrato de p-/12-(p-amidinobenzamido)-1-hidroxietil _7-hid rocinamato de metilo. P. F. 2 5O°C.
Sxemplo 59
Obtiveram-se 1,91 g do cloridrato de p-( p-amidinobenzamidoacetiD-hidrocinamato de metilo amorfo incolor de acordo com a técnica descrita no exemplo 11, a partir de 2,1 g p-(p-cianooenzamidoacetil)-hidrocinamato de metilo.
Bandas IV (?mr) a 33/1, 3095, 1737, l°80, 1650, 1Ó05, 1536, 1939, 1229, 869 cm-1.
Obteve-se o material inicial por oxidação de p-/” 2-
-(p-cianobenzamido)-l-hidroxietil Z-hidrocinamato ce metilo, (ver exemplo 47) com dióxido de manganésio em clorofórmio.
P. F. 1ÓO-161°C (a partir de acetona/hexano).
Exemplo oO
Aqueceram-se 100 mg co cloridrato ce p-(o-amidinobenzs. midoacetil)-hidrocinamato de metilo com 4 ml co ácido clorícri co 2N à temperatura de 100°C durante 60 minutos. Arrefeceu-se a mistura reaccional, adicionaram-se 4 ml de água e agitou-se a mistura à temperatura ce 5°C durante 2 horas. Precipitaram-se cristais que se filtraram por reacção e secaram- sob vácuo com hidróxido de potássio. Obtiveram-se 70 mg do cloridrato do ácido p-(p-amidinobenzamiòoacetil)-hidrocinâmico puro.
P. F. 273_274°C (de composição)
Exemplo 61
Agitou-se uma. mistura de 4c6 mg do cloridrato de 4-(2-aminoetil)-hidrocinamato de metilo, 6/2 mg do cloridrato de 4-ni trofenil-4-guanidir.o-benzoato, 4-0d g de trietilamina e 10 ml de dimetilformamida, à temperatura ambiente sob atmosf^rg dg argon durante 5 horas. Em seguida evaporou-se a mistura reaccional è secura sob vácuo e crom?togr=fou-se o resíduo com 25 g de gel de XCI. Obtiversm-se 520 mg co cloridrato ce p-Z2-(ç-guanici nobenzamico)-etil Z-hicrocinamato de -etilo =norfo.
rar.das IY (nSr) a 3339, 3H7, 1727, Ic/o, 18^4, 1579, 1500, 1269, 1107, £52 cm1.
< . IxemBAD ORIGINAL Λ
Exemplo 62
Obtiveram-se 220 mg de ácido 0-/ 2-( o-guanidinober.zami do)-etil _/-nidrocinámico sob ? forma de um pd amorfo de acordo com a técnica descrita no exemplo 11, a partir de 450 mg do cloridrato de p-/~2-(p-guanidinobenzamido)-etil _7-hidrocinasato de metilo. Bandas IV (Nujol) a 3507, 34;4, 33’38, 2925, 1704, I638, 155^, 1505, 1431, 1376, 1312, 8Ó5 cm1.
Exemplo 63
Obtiversm-se 313 mg do cloridrato de (X-(p-guanidinobenzamido)-p-toliloxi-acetato de metilo amorfo puro de com a técnica descrita no exemplo 61 a partir de
231 aco rdo mg do cloridrato de
336 mg co cioricrato de
4-nit rofenil-4-guanidino-benzoato.
Bandas IV
6O2
1507
1^35,
Obtiverem-se lol mg incolor de acordo cor no to de 0/-(p-guanid inoberzamido) de metilo.
rances 1-<
(KBr)
323^
1674,1622,1509,
C 1 P C ' -] -I 7 < 2 c '·
Obtiverem se 1 guanid ir.o-
partir de
193 tenzamidómetil)-hidrocir.amato de acor4-aminometil-hidrocinamato de met
r.g de
4-guanidino1691,
1336, z z
CO mg do cloridrato do e^cido p-(p-guanidinocenzamidometil)-hidrocinâmico amorfo incolor
CS a coroo com a do clorid to de metilo.
Bandas IV (KBr) a 3304, 3129, 1703; 1668, 1626
827 cm ~ .
156/, 1503, 1285,
Examplo 67 (5:4) em 10 ml metanol e 0,5 ml d e uma solução de hicrnxido de sodio IN foi agita ? temperat:
ra ar ciente durante 2 no r o - >
após adição ou t ra porção de
0,5 ml de solução h idrox id o out ras
CL ho ra s .
Ad i c io r. ? ra m- s e ml ce agua aquosa pa ra extraiu-se com ajustou-se 0 da restante solução com solução ce sulfidrato de = ce* purificou-se o coutos ca por cromatografia (de mg d fo rma de um pó branco
F. 1ÕO°C
-se ds éster utilizado
U* a um.a suspensão homo g cinâmico tanto à temoeratur com material inicial oode de ene a ce ce cuo e dissolveu-se 0 lavou-se aquoso a esta solução de cloreto impuro que se ilmorfolina e de 350 mg
0°C. Após evapo rou-se
758 o f· ·_ L
c:
preparar de a'cido p-cianohid rotilfenoxiaceta.
(1:1) arrefecendo-se entre de reacção à mistura à secura sob va resíduo oleoso com carbonato sulf ic. rato sódio. Da com acetato de em de ce pot ás acetato de hid rogénio o 2M e solução fase orgânica ret por cromatografia.
etilo como eluer.te et ilo sóc io irou-se de produto sílica recristalizando-se com etilo/hexano: obtiveram-se nohidrocinamamido)-p-toliloxiacet solução de
585 mg de piridina e 4 ml da raturs tura urante a no ite t ? t ivo tato d e et mato grafia lico (99:1
630 mg de c< -(p-ciato ce met ilo π r~ O < ia; u do produto obtido ra fase trietilamina saturou-se com esta em 60 ml acido sul t em c eγη — poraçao num extraico com a ce
Purificou-se o £ e 1 c. e v/v) como ) rn to oleoso imouro c ro sílica com to de etilo/='1 coo 1 meti jBAD original 4
-tiocarcamoil-hidrocin.amamido)-p-toliloxiacetato de metilo. Ponto de fusão 135°C.
C. Dissolveram-se 5^0 mg da tioamida proveniente de 5., em ml de acetona e adicionaram-se 2 ml de iodeto de metilo aquecendo-se a mistura sob refluxo durante 4-5 minutos .
Após evaporação do dissolvente nim. evsporador rotativo obteve-se iodidrato de -( p-metilt ioca rboximido-hid rocinami do)-p-tolixiacetato de metilo impuro que se utilizou na fase seguinte sem purificação. A uma solução de 575 mg do precursor em 4-0 ml de álcool metilico adicionaram-se 125 mg de acetato de amónio e aqueceu-se a mistura sob refluxo du rante 6 horas. Após evaporação do dissolvente num evapora, dor rotativo induziu-se a cristalização do resíduo restante com acetato de etilo/hexano. Obtiveram-se 4-01 mg de iodidrato de &-( p-=mid ino-hidrocinamamido )-p-toliloxiacetato de metilo (5:9). P. F. 155-C. MS (FAB): 370 (M+H)+‘
Exemplo 68
Por hidrólise do iodidrato de p-(p-amidino-hid rocinemamido)-fer.oxiacetato de metilo (1:1) e de acordo com o método sna'logo ?o descrito no exemplo 67 obteve-se o aci do p-( p-amidino-hicrocinamamido )-f er.oxiacético, ponto de fusão y 3C0°C (agua).
Pode preρ» r=r-se n éster utilizado como material inicial do seguinte modo:
Bád original 0^
A o 07. secção A, obteve-se o p-(p-cisr.o-hidrocinamamido)-fenoxi
e metilaçao com iodato de metilo proporcionou-se o iodidrsto de p-Zp-(l-metiltioformimicoíl)-hid.rocinamaxiòo _7-fenoxiacetato de metilo, ponto da fusão 1S9°C (acetona), a partir do qual se obteve o iodidrato de p-(p-amidino-hi drocinamamido )-fenoxiacetato da metilo, por.to de fusão
2O3-2O5°C (acetato de por amonolise.
Exemplo 69
Aqueceram-se 120 mg de p-((E-p-amidinocianamamido)-fenoxiacetato de metilo em 12 ml ce ácido clorídrico concentrado enquanto se passava uma atmosfera de argon sob refluxo e se fil trava a mistura ainda quente. 0 cloridrato do ácido ρ-((Ξ)-ρ-amidinocinamamido)-fenoxiacético resultante lavou-se com um ;ouco de a'cido clorídrico concentr caco nexano e secou-se com hid rc5xido de
4o°c tais
Pode material c/ , secção obteve-se p-((E)-p-ci?nocinamam lo por ligação do ido p-ci?nocinamico e de clori rato de
Cristais amarelos, ^BAD ORIGINAL or.to p-aminofer.oxiecetato de tilo
de fusão 197°C (acetato de et ilo/hexano)
Suspenderam-se 1,5peratura, te de
-se a de dioxano e 2 ml e arrefeceu-se a agita çao agitação temperatura ambiente de éter, misturs vigorosa , fez e em tração as substâncias insolúveis lico e secou-se soo vacuo.
Susp end e ram- se etílico e arrefeceu-se solução etanolica de a excesso nítido de cias insolúveis adicionaram-se 0 ,42 g para 5°C
-se cassa gasoso
A esta tem
Cont inuou3 ho ra s .
contínua: à eliminaram-se cor fillavou-se com éter dietí
209 mg deste produto em >0 ml de álcool r°r moníaco (9 g/100 ml ) até à presença de um amoníaco.
Aqueceu-se a mistura homogenea à a noite e eliminaram-se as subscãn po r filtraçao aind quente.
solvente para cerca de
-se a cristalização de o-A (E)-p-?midir.ocinamamico)-fenoxiaceta^ to d e d ição de hexano. Cristais oonto acima dê ?~°r ‘-jy oo /: oe teo rico)
Exemplo 70 fe uma o tt e ve-se o éster metílico de N-(p- = .-butoxica r conilrr.etoxi)-fenil _7-D- = lanina sob a forma de uma espuma. amarela pálida a partir do éster metilico de
<-(p-cianobenzoil)-3-7 p-(tercRoce preparar-se o material inicial do seguinte modo:
raz-se rea gir o ester metilico de (R)
X-benziloxica rbonil-tirosina com bromoacetato d e t-butilo na presença de carbonato de pota'ssio pera se obt benziloxi ca rbor.ilincolor hid rogenou-se em met sobre carvão, num aparelho de οη_ te sob pressão atmosférica, obtendo-se por filtração e elim nação do dissolvente o éster me ílico de 3-Z'p-(terc-butoxicar bonilmetoxi)-fenil -7-D lanina sob a forma de um dleo incolor zoiD-3-7 p-(terc-butoxicartonil.T.etoxi)-ienil 7-D-alanine, sob a forma q r. pt ires 1 tílico de _7-D-?lanins, apos reacção com 0,97 g de cloreto de
-D-alanina apos reacçao com 0,97 g de cloreto de 4-cianobenzoílo e 1 ,0Ô il-( r ic ir.obe r.zoί 1) -3 leni
4L éter dietílico/éter trdleo 'Ί tílico de (terc - cutoxica rbnr.ilmetoxi)
7o de metileno tura ambiente curar
BAD original 0$
te 2 horas. Sm seguida concentrou-se a mistura soo vácuo e agitou-se o resíduo com éter dietílico. 0 pó cor de laranja· resultante foi submetido a cromatografia em gel de sílica, com agua e subsequentemente com água/acetor.itrilo a 9:1. Obtiveram-se 1Ó0 mg de cristais amarelos de trifluoroacetato do áci do p-/ (p.)-2-( p-amid inobenzamido )-2-meto:·: ica rbon.iletil /-fer.oxiacético açns eliminação do dissolvente o qual fundiu a uma temperatura entre cerca ce 153-15;°C · Rotação óptica /oLj D° = + 43,6° (metanol, c = 0,97).
Exemplo ?2
De um modo análogo ao cescrito no exemplo 2, obtiveram-se 98 mg de mono-hidrato de ?.r-(o-emidinocenzoíl-3-( p-carboximetoxifenil)-D-?lanina sob a forma de cristais incolores e ponto de fusão 191-193°C, a partir de 232 mg do trifluoroacetato do ácido p-£ (R)-2- ( p-amidinobenzamico)-2-metoxicarboniletil _Z-fenoxiacetico, por hidrólise com solução de hidróxido de sócio aquoso metanólica e subsequente neutralização com o acido p-tolueno sulfônico.
um moer = n descrito no exemcío o ct o acetato c (E)-p-/- 2-( c- = midimbenzamido)
X. Ί t, _uJ_~ cir.t=~?to c ot í Ί tilo.
Poce preparar-se inicial artir do clorid rato de mo 'bad or/g,nal
νη
190 mg de (£)-
cinemato G S et ilo
r*^ ς -n d e peledlo
solução de mee-se a mperatura c m. o i e n te durante a resíduo a oó s eliminação do cissolvent eter die lico filtração por sucção e secagem sob alto vanuo resultaram em sddico do acido r=c-oid inob til-hic r^c
A cicio* r> λ τ
r.it ro ± r!
rrc ce -r-(2-aminoet il )-fenox l i.
lo 7 rato c·
8 CS rto rr.smidfi a ho ra s ratur lente, eliminouΓ *
BAD ORIGINAL * C-
-se o dissolvente e c rom? tngra fou-se o resíduo er 23 g de gel de sílica cor. acetato de etilo/acetona/água/ácido acético 9:5:1:1. Obt ive r=m.-se 133 mg do acetato de p-£ 2-( p-guanid inobenzamido)-etil ^-fenoxiacetato de metilo sob a forma de uma resina amarela pálida.
Exemplo 77 inofenil)-acet amido y-p-toliloxinofenil)-aceta
97°C (de metanol)r rar com schrift
Preparou-se a patente d o material inicial do e invenção e u ro o e i a
Offenlegungs2.320.337
).
7, 7
O “ - — de c lo rid rato tilfenoxiacetato de tilo
COCi c.
,32 g co acido ace'tico na pre ar- -» o ,79 g oe
2-cloro-4,6-d metodo rec ristalizaçao do croduto p U ΓΟ ciclo ?
147°C,
Xanteve-ss em repouso à temperatura ambiente durante = noite uma solução de 230 mg ce acetato de X-Z2-(p-amicinofenil)-acetamido y-p-toliloxiacetato de metilo em. 4 ml ce metanol/hidróxico de sódio 24 s 3:1· Precipitaram cristais ^Οηβ/ΝΑΙ,
vácuo << ί.
cor.
ο s s sob
Exemplo 79
De um s.oco ar.a'logo ao descrito no exemplo 1 preparou_S9 η sstsr metilico de ?r-benz il-??-Z c-/~ 2-(o-amicinobenzamico)-etil y-fenil y-glicir.a, ponto de fusão 193-194°C (de .etanol) a partir do éster -etílico -ber.zil -1’-Z p-Z 2-( p-ci=nobenzamido)-etil Z-fenil 7-glicina.
Preparação do material inicial (comparar coe a patente de invenção German Offenlegungsschrift 3· °22 .865') :
Fizeram-se reagir Ç20 mg do sulfato do éster metilico de N-Zρ-(2-aminoetil)-fenil Z-glicina de um moco arZlogo ao descrito no exemplo 3, com cloreto de 4-cianocenzoílo para se enil ./-glicins partir de tolueno).
Adicionaram-se 1,2 ml de trietilamina f o rrr to de oenzoilo (em tolueno cd co o c; + o no cerra ido)-etil y~fer.ij7— cr 1 ι r» O — ' 'T-l rorof o rmio.
’.a
4mistura rea ccio
Cn /:
ar do ;ú°C ο TOi: ato curante ί*ηι gos sZJ s í vel ;n * ia em éter ts ílico
7?
7.
oc a forma cristal ir óxeirOR/G/Nal
ixemplo 3θ
Obtiveram-se 10c mg do a'cido p-/2-( p-guanidinobenzamico)-etil 7-fenoxiecético a partir de 200 mg do acetato de p-/2-(-p-guénidinobenzamido)-etil Z-fsroxiacetato de metilo (exemplo 7o), por hidrólise ba'sica, de acordo com o processo descrito no exemplo 1. ?. F. y 2QQ C (água).
Exemplo 81
a) Foi p-Z (R)-2-(procil
Z-fenoxiacetato de t-bu tilo por reacção sucessiva com e'c ido sulfíd rico/piridina, iodeto de metilo/acstona e acetato de amónio/metanol, de acordo ito no exemolo 1 aços cromatografia em gel de s ica com água/meta nol a (100:0:1:1),
1,2 g d e p-Z’(F.)-2-(p-?midinobenz2mido)-3-hidroxipropil Ja forma de uma e puma oranca , MS: 428 (»1)
Foi possível obter artir de
427 mg do no com 5cico lo ríc ricro do acido
7)-2-( ic propil)- fenoxiacático .
Preparação do
-1 inicial
A redução de 7 73 co ester
J-Z p-(tercBAD ORIGINAL )-D—s1a nina após tran com borohidreto de lítio em de
9:D ’Jn. 3 cm
Isolaram-se 20;
fusão 177-17S°C após ίοΙ c= or sílica com
3,1^ ce
m, clore3-hidroxipropil /-fenoxiscetsto espuma oranes
Exemplo 32
IV = 3339, 2231, reacçao cetato de imetilo com o ponto de ce z'
4- (ptilbenzamido)-acetil-o-fenilenodioxi J-ò cetsto ce s co rdo com o métoco descrito no exemplo e aços cromatografia em ~ol o de silics com
Preparação do material inicial:
1)
Adicionaram-se 1 , c>
solução de 2,17 ã de ad renalina em 26 ml de ho ra ve rteu-se
2) a mistura d if ico u-se ce ior.al minutas
A cromatografia cool me tílico τ' . F . x2j-x25 (100 d ihic roxi-a ceto so ore ? rr cida com elo. A c i com ?cico clorle rico p recipita ndo _ Ί ãtr>
(de nona agitou-se o
4íi·;
Ί
I
ristais que se filtr? ram
com cloreto de metileno /
Itou em 1 ,06 g de c2 -( p-
V_
X 'bad original i
/ / r
* aquecimento na presença de 5,47 g de carbonato de potássio à rem peratura de ó5°C durante 1 hora. Em seguida e à temperatura ambiente, adicionaram-se gota a gota, 4,3 g de bromoacetato de metilo. i*ianteve-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante ±2 horas e durante 6 horas à temperatura de 50°C. Em seguida eleminaram-se os dissolventes, agitou-se o resíduo com água arrefecida com gelo e separou-se o precipitado que se filtrou. 0 sólido gumoso recristalizou com éter dietílico/acetato de etilo a (2:1) fornecendo 4,4 g de /* 4-(p-ciano-N-metilbenzamido)-acetil-o-fenilenodioxi_/-diacetato de dimetilo, incolor. P.F. 115-117°C.
Exemplo 85
Uma solução de 600 mg de £ 4-(p-amidino-N-metilbenzamido)-acetil-o-fenilenodioxi_/-diacetato de dimetilo (exemplo 82) em 20 ml de ácido acético aquoso a 10 % foi mantida durante a noite sob ebulição. Em seguida concentrou-se e induziu-se a cristalização do resíduo com etanol. A recriscalização com água/etanol resultou em 110 mg do ácido /. 4-(p-amidino-N-metil-benzamido)-acetil-o-fenilenodioxi_7-àiacétic,o. P.F. 230°C (Sintering a 190°C).
Exemplo 84
Obtiveram-se os compostos seguintes de acordo com o me- ** f todo descrito no exemplo 1 a partir de o,40 g de p— / h-(p-cianobenzoíl)-(RS)-alanil J7-fenoxiacetato de metilo:
a) 1»75 g do cloridrato de p-í*N-(p-amidinobenzoíl)-(RS)-ala-
rendes 17 (nSr) c 3377,
1509, 148j, 1215, Q r 71 cm1
nil Z-femxiscetsto às .metilo
17-- i ·<Λι Ί ·<.;?, i -Lo
J VH- / j — / x 7 J — sz w — j - vUU ; _ y Π U j
b) 700 mg de cloridrato de p-/ (ell-RS)-2-(p-a.m.idinobenzami d 0) - 1-m.e t ilr it lo - p ro pil Z-f enox 1 = ce t ato de metilo. Sendas 17 (.\5r) ? 324?, JOyo. 1744. 168j, 163$, 1 = 42, 1484, 1210, 1177, 1079, 701 cm1. Obteve-se 0 material iniciei .mediante reacção de 0-
-( P- -ci=.nobenzamidoacetil)-1 enoxi = cetsto de metilo (ponto de fu
são 2OO-2O3°C ; ver exemplo 25) com butil-lítio/iodeto ce meei-
lo s ξο 1,2-dimetoxieteno à temperatura ambiente. ?.F. 190-192°
Exemplo 85
Agitar se 5j0 cio r to 0 e
P-(?
benzo ilalanil)-fenoxi= cetato tilo (ex clorídrico 2'.
e -^z
- -o,.
0-p c d u rant e 1 rrec picrie oo r ç?o e soo
Obtive r ne
7-3 cio rid reto eido c-Z ?'-(P-em.i y- f e no ζ i ζ c z át ico crrsts ilino. puro o_.
L/
Ζ Π — -L r . r ' z
I — Q —
BAD ORIGINAL
L
Λ L>
^3 cio r
-Zp
-< ;-c rua <· método •Λ rio i ύύ r- η r < ç-carc o oί '··
- - ) tenzsvic ozí :o r·
02noas
3377,
2?52, 1?57 , 1722, 1681^1636, bad original
5CG
- > z z ,
V /.
£.
1458, 1285, 1171, 855 cm’1.
Obteve-se o material inicial mediante reacção. de p-Z” 2-L p-ciano-N-(p-carbometoxibenzil)-benzamido_7-l-hidroxietil -fenoxiacetato de metilo (ver exemplo 86 ) com dióxido de manganês! o em clorofórmio. Amorfo. Banda IV (KBr) a 2954, 2250, 1760, 1720, 1689, 1642, 1601, 1509, 1456, 1556, 1110, 844, 757 cm-1.
Exemplo 89
Obtiveram-se 258 mg do ácido p-/ p-amidino-N-(p-carboxibenzil)-benzamidoacetil_7-fenoxiacético, amorfo puro de acordo com o método descrito no exemplo 12, a partir de 510 mg do cioridrato de p-/-p-amidino-N-(p-carbomeL·Oxãbenzil)-benzamidoace-. . til_7-fenoxiacetato de metilo (exemplo 88).
Bandas IV (KBr) a 2924, 2853, 1685, 1606, 1464, 1378, 1230, 1174 cm1.
Exemplo 90
Obtiveram-se 350 mg do cloridrato do ácido p-Z (RS)-2-(p-amidinobenzamido)-l-metoxietil_7-fenoxiacético amorfo, de acordo com o método descrito no exemplo 11 a partir de 500 mg de p-Z7(RS)-2-(p-cianobenzamido)-l-metoxietilZ-fenoxiacetato de me tilo. Bandas IV (KBr) a 5252, 3052, 1756, 1681, 1645, 1545, 1485, 1211, 1078, 714.cm-1.
Obteve-se o material inicial mediante reacção de p-Z 2-(p-cianobenzamido)-l-hidroxiepil_7-fenoxiacetato de metilo (e?xemplo 21) com butii-litio/iodeto de metilo em 1,2-dimetoxíetano.
Bandas IV (KBr) a 3550, 2953, 2230, 1759, 1655, 1610, 1511, 1176,
1081, 854 cm-1.
Obtive r?
m-se mg do acido descrito no oa rt ir zT(BS;-2-(p-?m inobenzam etilo (exemplo 90)
7 -1 A
-úú
0’ctiveram-se 90
100 mg do cloridrato de
-l-metilditiopropil_71210,
-se o
-ZO?:
e 03 mg d.n cloridrato de pr.oxiscetato (75 x er lo
3270,
2932
167+.
cio rio rato
721 co no e x e fenoxi? cetato
30+2
358 .0 ç O noetoxi) -et il_Z )-2-(p-ci j-<_ r* 7 ido p-ZTallmplo 35 a partir de )-2-(P
2926, 16/9,
1541, 1508,
4ir.o exemplo 11, o oteve
-(2-c im la.cetato ce ilo,
0? rtir noetoxi}t e ri a 1 escçao c ?-ZT (exemplo 21) ^BAD ORIGINAL
Prepararsm-se os compostos seguintes de um modo aná-
logo aos realizados nos exemplos:
a) acido ρ-Z7 (S)-2-( p-emid inober.zamido)-propil JZ-fenoxi- acético.
b) ácido p-Z?o-amidino-N-Z”(RS)-p-carboximetoxi- β -hidroxif ene til 77- benzam ido 17-p-toluílico ,
c) rac-p-172-( p-amicinobenzamido; -1-oxopropil J7-fenoxiaceta to de metilo,
c ) acido rac- c-Z72 - ( p-amid ir.obenzar.ido) -1-oxoprocil _7-f eno- xiacético,
e) ácido p-( p-=midino-o-metilbenz5miGoacetil)-fenoxi?ce'tico,
f) P>ZT(E )-2-( p-amidinofenilcarbamoil) - vinil J7-fenoxiacetato de metilo.
Exemplo 95
De um modo octiveoric rato
P-ZT( t) -2- ( p-?mid inober.z
- v i η ί 1 _7- f e no x i ? c e t a t o partir de 114 mg de il^-fenoxiace tato de letilo
1216,
1177, t» .
i ? r.te
OZl-c-vpil 77no x i a c e t a t o /-1 c ebulição.
|bad original
De um .Toco análogo ao c.eecrito no exemplo 11, obtiveram-se 330 mg do cloridrato de c-Z7(F.S)-l-acetoxi-2-( p-?midinobenzamido)-etil27-femxiacetato de metilo a partir de 1,59 § de p-/7(RS)-1-?cstoxi-2-(p-cianobenzamido)-etil/-fenoxiacetato de metilo. Bandas IV (KBr) & 3374, 3064, 1739, lóSO, 1646, 154-5, 1512, 14-35, 1233, 107^, 711 cm-1.
Obteve-se o material inicial medisnte reacção de p-Z~(RS) -1-h.id roxi-2-( p-cia r.o benzam ido )-etil Z7-f enoxiacetato de metilo (exemplo 21) com anidrido acético/piridina.
Bandas IV (KBr) a 3360. 295^,2230, 174-0, 1661, 1612, 154-0, 1513, 1373, 1031, 1032, 833 cm-1.
Exemplo 97 um modo análogo ao no exemplo 11 de cloridrato de 0-/72-(p-amidinobenznilmetilamino ) -et il Σ7-f oxiace +· Ί ,30 g de p-Z~2-( p-ci^r.o benzo lime til lol2, 1511,
1203 ,
1077,
Q Cl y ·_/ u» terial inicial ο-Z72-( p - c 1 a no
1..
de metilo ca roona“0 ot ás s io .
Obteve-se p-Z-2-(p-cian nol cor reacção de 7-metiltirsmins com cio ιΐ-7-f
IAD ΟΗίί1ΗΜΛ.
zoilo em. piridina. □ F. 151-152°C.
Exemplo 9θ
l e um modo ott iv no to de
140p ,
1210
De ridrato de do cloridrato do ácido '2- ( p-amidinobenzo cio r ic ra i 1 _7- fer.oxiacetato ló09,
1511, aco rd o com o p-(6-amid tilo a parti ae acetato exemplo 11, obtiveram-se
166 mg do clo43o mg de p-(6-cianonicotinamidoacetil)-fenoxi de metilo.
Obteve-se o material inicial mediante reacção de p-Z~(RS) -2- ( 6-cianoni cot inamido)-1-hic roxiet il -/-fenoxiacetato de metilo com dioxido de magnésio em clorofórmio, que por sua vez foi obtido por reacção do cloridrato de 4-(2-amino-l-hicro xietil)-fer.oxiacetato de metilo (ponto de fusão 123-125°C) com o a'cico 6-ciano.nicotínico e cloroformato de etilo/4-etilmorio± ir1 s (ponto d θ l so 1 i_ — 2. * 3θC )
Ξ x β c ρ 1 o 100
De um mofo -r.a^l^g^ ?n descrito no exemplo 55, obtiveram-se llf mg do cloridrato do ácido p-(c-amid inonicotinamidoBAD ORIGINAL 0
1660, 1598, 1524, 1
Ee um modo enálo
-se 200 mg do ciorid rato
oxia cetsto de metilo, ?
coxi)-p-tol iloxiaceteto <
1733, 1663, 1511, 1477, .
ΞΧ5ΓΓ“ ^ORIGINAL
De um modo análogo ao descrito no mid ino o}-1-0x0tilo 2 de rac-o-Z.
2-(p t il
O
- f e r.oxis ce £O ilo
Obteve .0
-k-hid roxi-2 mino-pro çioi enon
V. __ zoilo o r*· cloreto et ileno/t r ietil ι ano rr* etilbenzamido)
I76-I78
C) e ainds reacçao nato ce ootássio.
P. F. 162-
obt ivemetil oartir de
?)-1-oxo 0 ro p il
2952 , ^/0/, que ~7_ reacção ce ra
- c i 2 no •·α iorneceu rac- 1-oxo propil-í7-:
bromoacetato
1Ó3°C .
nol (P de stilo/csrbo roce 1 ι o rm u_ 2 como ingrediente activo cara
Composto activo
Celulose microcristaline * í Γ O í O
Talco icrox i 0 ro o ilme tilce1 ulo 3 $
Bxemolo Β
Pode utilizar-se um composto de fo'rmula geral I de um modo convencional, como ingrediente activo cara a preparação de ca'psulas com a composição seguinte:
Por caps u 1 = s
Composto activo 100 ,0 r- o* ... o
Amido de milho 20,0 r- t*
I. a eto se 95,0 rr o
T a 1 co L c· ) '
Estearato ce magnésio 0,5 220.0 mg -g

Claims (4)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1.- Processo para a preparaçao de compostos de fõrmu geral
    R -A-(W) -X-(CHO j . -(Y) -3-Z-COOR I
    1 a 2 o c na qual
    A representa um grupo de fórmula geral em que representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogêneo ou um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, carbalcoxi inferior, amino, alquil(inferior)-amino, dialquil (inferior)-amino ou amidino;
    B reoresenta um grupo de fórmula geral a
    Ί ou
    S /
    em aue R, representa um átomo de hidrogénio ou de 4 halogéneo, um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, carbalcoxi inferior, amino, um grupo de fórmula geral
    -Z-COOR ou -CH=CH-(CH-,) COOR em aue Z representa um ζ n grupo -OCH^-, -CH^Cl·^-z -Cri (CH^ ) CH^ ’ ou -C(CH_J=CH- ou um gruoo de fórmula aeral NRcCH_na qual Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou benzilo; R representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, fe nilo ou feni1-alquilo inferior; e n representa zero ou um número inteiro de 1 a 4;
    W representa um grupo -CH2~, -CH2CH, -CH=CH-,-CH=CH-CH2~, -(ch2)3-, -ch2ch(ch3)-, -coch2-, -CH(OH)CH - ou CH2COCH2-;
    Y representa um grupo -CH2CH9~, -CH2CH2O-, -OCH2~, -CH(CH3)CH9-, -CH=CH-, -CH2-CH=Ch'-, -CH2-, -ch ch7ch9-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2COCH9- ou -CH(CH2OH)CH7- ou um grupo de fórmula geral -C (Q^ , Q2 )-CO (CH2 1-,-C (Q} , Q?) - CH(OH)~C (, ζ>2 ) -CH (SSCH3 ) - ou -CH (COOR)CH2~ em que e Q? representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou formam, considerados conjuntamente com o ãtomo de carbono ao qual se encontram ligados , um núcleo saturado com 3 a 6 mernbros , d representa zero ou o número inteiro 1; e R tem os significados definidos antes; podendo, eventualiaente, os grupos carbonilo anresentarem-se, também, na forma de óxima, õxima-éter, cetal ou tio-cetal ou enol-éter e os gru□os hidroxi apresentarem-se na forma de éter alcullico inferior, éter dialquil(inferior)-amino-alquílico inferior ou éster de ácidos alcano(inferior)-carboxílicos;
    X representa um grupo de fórmula geral -CONR^-> NJ^CO-, -SO^NR^- ou -NR^SO^- em que representa um ãtomo de hidrogénio; um grupo alquilo inferior ou fenil-alquilo inferior comportando, eventualmente, no radical fenilo, um substituinte escolhido entre grupos amino ou amidino ou grupos de fórmula geral -COOR na qual R tem os significados definidos antes; ou um grupo de fórmula geral -CH^COOR ou Y-B-Z-COOR em que Y, B, Z e R ném os significados definidos antes;
    R^ representa um grupo amidino ou guanidino;
    a e c representam, cada um, zero.ou o número inteiro um; e b representa zero ou o número inteiro um ou dois , com a condição de c representar o número inteiro 1 quando a e b representam zero e c representar zero quando a ou b não representam zero;
    e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico caracterizado pelo facto: (a) de se converter o grupo nitrilo comportado por um composto de fórmula geral
    II na qual
    R_ representa um grupo alquilo inferior ou benzilo,
    A, B, W, X, Y, Z, a, b e c têm os significados antes, e molécula, apresentam-se na forma de ésteres, em um gruoo ou (b) de se eliminar, ς-Α-(W) na qual
    A,
    B, W, X, Y, Z r5, a, b e c têm os significados definidos antes , e os
    R1 representa um grupo amidino ou guanidino protegido, grupos protectores do radial amidino ou guanidino, ou (c) de se converter, num composto de fórmula geral
    HON-A-(W) -X-(CH_), -(Y) -B-Z-COOR- IV
  2. 2 a 2 b c 2 na qual
    A, B, W, X, Y, Z, , a, b e c têm os significados definidos antes, e os grupos carboxilo, eventualmente presentes na molécula, apresentam-se na forma de ésteres, o grupo amino num grupo guanidino, ou (d) de se fazer reagir um composto de fórmula geral
    R.-A-(W) -COE
    X 2 na qual
    V
    E representa um átomo de cloro ou bromo ou um grupo éster activado, e
    R , A, W e a têm os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral
    HNRn-(CHn), -(Y) -B-Z-COOR- VI
    2 λ D C 3 f ' na qual
    Y, Β, Z, Rç. , P'2 ' b e c têm os significados definidos antes, de se eliminar, eventualmente, o grupo benzilo representado pelo símbolo e de se modificarem, eventualmente, grupos funcionais presentes no composto de fórmula geral I resultante.
    2.- Processo de acordo cora a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual W e X têm os significados definidos antes e Y representa ura grupo ,
    -ch2ch2o-, -ch(ch3)ch2-, -ch=ch-, -ch2-ch=ch-, -ch2co-, -ch2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH -, -CH2COCH2-, -CH2CHOrt-,
    -CH (CH-,ΟΗ) CH2~ ou -CH (COOR) CH2~ , podendo, eventualmente, os grupos carbonilo apresentarem, também, na forma de õxima, cetal ou tio-cetal ou enol-éter e os grupos hidroxi apresentarem-se na forma de éter alquílico inferior ou éster de ácidos alcano (inferior)-carboxilicos, caracterizado pelo facto ce se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  3. 3,- Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2 , para a preparaçao de compostos de fórmula geral
    R1-A-X-Y-B-Z-COOR (la) na qual A, Β, Y, X, R , Z e R têm os significados definidos antes, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    /
    4 . - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral R -A-W-X-(CH_), -B-Z-COOR (1b) 1 2 b na qual A, B, W, X, R , b, Z e R têm os significados defini-
    dos antes, caracterizado ceio facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    5.- Processo de acordo com as reivindicações 1 a 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o número total de átomos de carbono, oxigénio, azoto e enxofre presentes nos grupos representados pelos símbolos (W) , (CH_), , (Y) , X e Z em uma cadeia linear é igual a 6, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corresponcentemente substituídos.
    6.- Processo de acordo com as reivindicações 1 a 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um grupo amidino, caracterizado pelo facto de se utilizar comoostos iniciais correspondentemente substituídos.
    7.- Processo de acordo com as reivindicações 1 a 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Y representa um grupo -CH(CH^)CO-, ou -C^CO-; Z representa um grupo -OCH^- ou e X representa um grupo -NHCO- ou
    -CONH-, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
    3.- Processo de acordo com as reivindicações 1 a 7, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um átomo de hidrogénior caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    9.- Processo de acordo com as reivindicações 1, 2 ou 3 , para a preparação de, p—2-(p-amidinobenzamido)-etil y-fenoxiacetato de metilo, ácido p-Γ 2-(p-amidinobenzamido)-etil _/-fe.noxiacêtico,
  4. 4-Γ 2-(p-amidinobenzamido)-etil y-2-iodofenoxiacetato de metilo, ácido 4-/ 2-(p-amidinobenzamido)-etil .7-2-iodofenoxiacético , (Ξ)-5-Λ 5-/ 2-(p-amidinobenzamido)-eti 1 y-2-carbometoximetoxifenil y-4-pentenoato de benzilo, ácido (Ξ)-5-/” 5-/~ 2-(p-amidinobenzamido)-etil y-2-carboximetoxifenil y-4-pentanóico, p-/~ 2-(p-amidinobenzamido)-etoxi _7~fenilacetato de metilo, ácido ρ-/ 2-(p-amidinobenzamido)-etoxi J-tenilacético, p—/ 2-(p-amidinofenilsulfonamido)-etoxi /-fenilacetato de metilo, ácido p-/ 2-(p-amidinofenilsulfonamido)-etoxi /-fenilacético, p-/ 2-(p-amidinobenzenosulfonamido)-etil J-tenoxiacetato de metilo, ácido p-/ 2-(p-amidinobenzenosulfonamido)-eti1 /-fenoxiacético, p-£ (S)-2-(p-amidinobenzenosulfonamido )-propil /-fenoxiacetato de metilo, ácido p-/” (S)-2-(p-amidinobenzenosulfonamido)-propil J fenoxiacético, p—£ 2- (p-amidino-N-metilfenilsulfonamido)-etil J-tenoxiacetato de metilo, ácido p-£ 2-(p-amidino-N-metilfenilsulfonamido)-etil /-fenoxi acético, p-£ 2-(p-amidino-N-benzilfenilsulfonamido)-etil J-tenoxiacetato de metilo, ácido p-£ 2—(p-amidino-N-benzilfenilsulfonamido)-etil /-fenoxi acético, p-£ 2-(p-amidinobenzenosulfonamido)-1-hidroxietil J-tenoxiacetato de metilo, ácido p>~£ 2-(p-amidinobenzenosulfonamido) -L-hidroxietíJ/-fenoxiacético, p-/- 2-(p-amidinobenzamido)-1-nidroxietil J-tenoxiacetato de metilo, ácido p-/-2-(p-amidinobenzamido)-1-hidroxieti1 y-fenoxiacético, p-(ρ-amidinofeniLsulfonamidoaceti1)-fenoxiacetato de metilo, ácido p-(p-amidinofenilsulfonamidoacetil)-1enoxiacético , p-(p-amidinobenzamidoacetil)-fenoxiacetato de metilo, acido p- (p-amidir.obenzamidoacetil) -fenoxiacético , p-£ 2-/o-amidino-N- (p-carbometoxibenzil)-fenilsulfonamido J-etil y-fenoxiacetato de metilo, ãcido o-£ 2-/ p-amidino-N- (p-carboxibenzil)-fenilsulfonamido J-etil y-fenoxiacético, £ 4-£ 2-(p-amidinofenilsulfonamido)-etil _/-o-fenilenodioxi J-diacetato de dimetilo, ãcido £ 4-< 2-(p-amidinofenilsulfonamido)-etil_7~o-fenilenodioxi _7-diacético,
    4-£ 2-(p-amidinofenilsulfonamido)-etil _7~2~metoxifenoxiacetato, de metilo, ãcido 4-£ 2-(p-amidinofenilsulfonamido)-etil_7-2-metoxifenoxiacético , (Ε) —ρ—Z 2- (p-amidinofenilsulfonamido) -etil _7~ p -metilcinamato de metilo, ãcido (E)-p~Z” 2-(p-amidinofenilsulfonamido)-etil y-p-metilcinãmicot o-£ 2-(p-amidinofenilsulfonamido)-etil _7-jd-metil-hidrocinamato de metilo, ãcido p-/ 2-(p-amidinofenilsulfonamido)-etil J--metil-hidrocinãmico, (Ξ)— 5 — Z (RS)-2-(p-amicinobenzamido)-prooil J- -mecil-2-tiofeno-acrilato de etilo, __ ãcido (E)-5-Z (RS)-2-(p-amidinobenzamido)-propi1 J- ò-metil-2-tiofeno-acrílico, (RS)-5~Z (RS)-2-(p-amidinobenzamido)-propil J- p-metil-2-tiofenopropionato de etilo, ácido (RS)-5~Z (RS)-2-(p-amidinobenzamido)-propil J7-&-metil-2tiofeno-propiónico,
    -p-/-2-(p-amidinobenzamido)-etil y-hidrocinamato de metilo, ácido p-Z 2-(p-amidinobenzamido)-etil 7-hidrocinãmico, p-Z 3-(p-amidinobenzamido )-propil l-ostato de .metilo, ácido p-Z 3-(p-amidinobenzamido)-propil_7_f enilacético , p-Z (p-amidinofenilsulfonamido)-propil J-íenilacetato de metilo, ácido p-Z 3-(p-amidinofenilsulfonamido)-propilJ-tenilacético, p-Z2-(4-amidino-3-piridilamido)-etil7fenoxiacetato de metilo, ácido p-Z 2-(4-amidino-3-piridilamido)-etilZ-fenoxiacético, p,p'-Z (p-amidinobenzoílimino)-dietileno Z-dihidrocinamato de dimetilo, ácido p,p'~Z (ρ-amidinobenzoílimino)-dietilenoZ-dihidrocinãmico, p-Z 2-(p-amidinofenilcarbamoí1)-etil_7-fenoxiacetato de metilo, ácido p-Z 2-(p-amidinofenilcarbamoí1)-etil_7~fenoxiacético, p-Z 2-(p-amidinobenzamido)-1-nidroxi-etil 7-hidroxicinamato de metilo, ácido p~Z 2-(p-amidinobenzamido)-l-hidroxietil /-hidrocinámico, p-(p-amidinobenzamidoacetil)-hidrocinamato de metilo, ácido p-(p-amidinobenzamidoacetii)-hidrocinâmico, p-Z*2-(p-guanidinobenzamido)-etilZ_oidrocinamato de metilo, ácido p-Z 2-(p-guanidinobenzamido)-eti1 7-hidrocinámico,
    -(p-guanidinobenzamido)-p-toliloxi-acetato de metilo, ácido - (p-guanidinobenzamido) -p-toliloxi-acético, p-(p-guanidinobenzamidometil)-hidrocinamato de metilo, ácido p-(p-guanidinobenzamidometil)-hidrocinãmico, ester metílico da N-(p-amidinobenzoíl) - 3-(p-terc-butoxicarbonilmetoxifenil)-D-alanina, ácido p-Γ (R)-2-(p-amidinobenzamido)-2-metoxicarboniletil J-fenoxiacético,
    N-(p-amidinobenzoíl)-3-(p-carboximetoxifenil)-D-alanina, (E)-p-y 2- (p-amidinobenzamido) -etil J- -metilcinamato de metilo, p~Z 2-(p-amidinobenzamido)-etil J- -metil-hidrocinamato de metilo rac, p-Γ 2- (p-guanidinobenzamido)-etil _7-fenoxiacétato de metilo, éster metílico.da N-benzil--N~y P-Z 2-(p-amidinobenzamido)-etil J-fenil y-glicina, ácido p-y2-(p-guanidinobenzamido)-etil J-tenoxiacético, p-y (R)-2-(p-amidinobenzamido)-3-hidroxipropilJ-íenoxiacetato de t-butilo, ácido ρ-C (R)-2-(p-amidinobenzamido)-3-hidroxipropily-fenoxiacético,
    Γ 4-(p-amidino—N-mecilber.zamido)-acetil - o - fenilenodioxi y-diacetato de dimetilo, ácido /4-(p-amidino-N-metilbenzamido)-acetil-o-fenilenodioxi J-diacético, o-/ N-(p-amidinobenzoíl)-(RS)-alanil y-fenoxiaceta-o de metilo, ácido p-y N-(p-amidinobenzoíl)-(R,S)-alanil y-fenoxiacético, ρ—y 2-y p-amidino-N-(p-carbometoxibenzil)-benzamiõo y-l-hidroxi- etil J-fenoxiacetato de metilo, ácido p-Z 2-/ p-amidino-N-(p-carboxibe.nzil)-benzamido7-1-hidroxietil 7~ferioxiacético, p~Z” p-amidino-N- (p-carbometoxibenzi1)-benzamidoacetil_7fenoxiaceta to de metilo e ácido p-Z* p-amidino-N-(p-carboxibenzil)-benzamidoacetil_7~fen.ox.Lacético, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    10. - Processo de acordo com as reivindicações 1, 2 ou 4, para a preparação de:
    ^X. -(p-amidinobenzilcarbamoil)-p-toLiloxiacetato de metilo, ácido CX-(p-amidinobenzilcarbamoil)-p-toliloxiacético, p-(p-amidinofenetilcarbamoí1)-fenoxiacetato de metilo, ácido p—(p-amidinofenetilcarbamoíl)-fenoxiacético, ácido CX.- (p-amidino-hidrocinamamido) -p-toliloxiacético, ácido ρ—(p-amidino-hidrocinamamido)-fenoxiacético, ácido p-/~ (Ξ)-p-amidinocinamamido J—fenoxiacético, bz, -Γ 2- (p-amidinofeni 1)-acetamico _7-p-toliloxiacetato de metilo e ácido p-/” 2-(p-amidinofeni1)-acetamido 7-p-toliloxiacético, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    11. - Processo para a preparação de composições farmacêuti- cas utilizadas no tratamento de tromboses, apoplexia, enfarte do miocãrdio, inflamações, arteriosclerose bem como de tumores, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de um composto de fórmula geral I, quando preparado pelo processo de acordo com as reivindicações 1 a 10, como ingrediente activo, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista fisiológico, com um veículo ou adjuvante aceitável em farmácia,
    Lisboa, 30 de Janeiro de 1990 O Agente Of.oai da rropriedade :ndusíriai
    RESUMO
    Processo para a preparaçao de novas carboxamidas e sulfonamidas e de composições farmacêuticas que as contêm
    Descreve-se um processo para a preparação de compostos de fórmula geral
    R.-A-(W) -X-(CH_), -(Y) -B-Z-COORI
    1 a2 o c e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico que consiste:
    a) em converter, num composto de fórmula geral
    NC-A-(W) -X-(CH_), -(Y) -B-Z-COOR-II a 2 o cd o grupo nitrilo em um grupo-amidino;
    ou
    b) em eliminar, num composto de fórmula geral
    R~,-A-(W) -X- (CH,), - (Y) -B-Z-COORcIII
    KL a 2 b c5 os grupos protectores do radical.amidino ou guanidino, ou
    c) em converter, num composto de fórmula geral H N-A-(W) -X- (CH,),-(Y) -B-Z-COOR- 2 D C D IV o grupo amino num grupo guanidino, ou d) em fazer reagir um composto de fórmula geral R.-A-(W) -COE .L 3 V
    com um composto de fórmula geral
    VI em eliminar, eventualmente, o grupo benzilo representado pelo sím- presentes no composto de fórmula geral I resultante.
    Estes compostos utilizam-se no tratamento de tromboses, apoplexia, enfarte do miocárdio, inflamações, arteriosclerose bem como de tumores.
    Lisboa, 30 de Janeiro de 1990
    O Agente Oficial da Proprieaode Industrial
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