CH654209A5 - 2-pyrazolinderivate und diese enthaltende pharmazeutische zubereitung. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen, welche heterocyklische Verbindungen enthalten. Die Erfindung betrifft ausserdem heterocyklische Verbindungen und ihre Herstellung.

Bei ihren Studien über die Reaktion von Diazoniumsal-zen mit l-Aryl-2-pyrazolinen stellten Duffin und Kendall (J. Chem. Soc., (1954), 408-415) 3-Äthylamino-l-phenyl-2-pyrazolin in Tests her (Seiten 409 und 413), um das Produkt einer früheren Reaktion zu identifizieren. Es wurde nun gefunden, dass verwandte Verbindungen der Formel I den Lip-oxygenase-und den Cyclo-oxygenase-Weg des Arachidon-säure-Metabolismus in vitro inhibieren und nützlich sind als entzündungshemmende oder antiallergische Mittel oder als Mittel, um der Abstossung von Zellgewebe vorzubeugen und bei anderen medizinischen Bedingungen, die durch die Inhibition der Arachidonsäureoxidation erleichtert werden.

Die vorliegende Erfindung betrifft dementsprechend heterocyklische Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze wobei,

Ar einen monocyklischen oder bicyklischen aromatischen oder heteroaromatischen Rest mit 5 bis 10 Ringatomen, die Kohlenstoff- oder Stickstoffatome bedeuten, wobei der aromatische oder heteroaromatische Rest gegebenenfalls an einer beliebigen Stelle des Rings durch einen oder mehrere Substituenten substitüiert sein kann, bedeutet;

R Wasserstoff, Alkyl (gegebenenfalls durch Phenyl, wobei Phenyl selbst an beliebiger Stelle des Rings mit einem geeigneten Substitutienten substituiert sein kann, oder durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert), Alkenyl oder Alkinyl bedeutet;

R1 Alkyl (gegebenenfalls durch Phenyl, wobei Phenyl selbst an beliebiger Stelle des Rings mit einem geeigneten Substituenten substituiert sein kann, oder durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert), Alkenyl oder Alkinyl bedeutet;

R4 und R5 gleich oder verschieden sind und je Wasserstoff oder Alkyl bedeuten, mit der Massgabe, dass wenn

Ar ein unsubstituiertes Phenyl bedeutet und entweder a) R Methyl bedeutet, R1 nicht Methyl bedeutet; oder b) R Äthyl bedeutet, R1 nicht Äthyl bedeutet.

Diese Bedeutungen sind ausgeschlossen, weil gewisse

Verbindungen aus

(a) Elguero et al - Bull Soc. Chim. Fr. [1970] 4,1574.

(b) Elguero et al - Bull. Soc. Chim. Fr. [1970] 4,1576-81.

(c) Duffin und Kendall- J. Chem. Soc. [1954] 409 und

403

bekannt sind.

Die Verbindungen der Formel I zeigen viele Vorteile bei ihren entzündungshemmenden (und verwandten) Aktivitäten gegenüber den bis jetzt bekannten entzündungshemmen-

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den Verbindungen. Da sie den Cyclo-oxygenase-Weg des Arachidonsäure-Metabolismus inhibieren, zeigen die Verbindungen der Formel I einige der Eigenschaften der nicht-steroiden entzündungshemmenden (oder, Aspirin-ähnlichen) 5 Medikamente wie z. B.: Verminderung von Erythema,

Oedem und der Schmerzentstehung, die mit Prostaglandinen einhergeht, was zu einer guten symptomatischen Linderung führt. Jedoch sind die Aspirin-ähnlichen Medikamente nicht wirksam gegen durch Leukozyten übertragene Formen von io chronischen Entzündungskrankheiten.

Entzündungshemmende Korticosteroide inhibieren die Produktion von Prostaglandinen und von Leukotrienen, was teilweise für ihre überlegenen therapeutischen Wirkungen verantwortlich sein könnte. Jedoch ist eine Behandlung mit 15 Steroiden mit schwerwiegenden lokalen oder allgemeinen Nebenwirkungen verbunden und ihre längere Anwendung zeigt bei vielen Entzündungen Kontraindikationen.

Die vorliegende Erfindung deckt den Bedarf nach einer nichtSteroiden Verbindung, welche die Synthese von Leuko-20 trienen und Prostaglandinen verhindert und welche die ste-roid-bezogene Toxidität nicht aufweist. Zudem stellt sie Verbindungen zur Verfügung, welche beide Wege des Arachidonsäure-Metabolismus inhibieren, aber den Lipoxygenase-Weg selektiv mehr inhibieren als den Cyclo-oxygenase-Weg 25 (siehe Tabelle 1). Weiter stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen zur Verfügung, welche chemisch stabiler sind und einen breiteren therapeutischen Bereich umfassen als verwandte Entzündungshemmer.

Die vorliegende Erfindung wird nun in Bezugnahme auf 30 die obige Formel I detaillierter beschrieben.

In dieser Beschreibung weisen «Alkyl», «Alkenyl» und «Alkinyb-Gruppen je 1 bis 6 Kohlenstoffatome auf.

Beispiele von aromatischen Resten sind Phenyl, Naph-thyl, Quinolyl und Pyridyl. Besonders bevorzugte aromati-35 sehe Reste sind Phenyl und Pyridyl, besonders bevorzugte solche wo Pyridyl 2-Pyridyl oder 4-Pyridyl bedeutet. Der aromatische Ring ist bevorzugt substituiert und Beispiele von geeigneten Substituenten sind Halogen, Alkyl (welches gegebenenfalls selbst durch Halogen substituiert sein kann), 40 Carboxy, Alkoxy, Amino, welches gegebenenfalls selbst durch 1 oder 2 Alkylgruppen substituiert sein kann, Hy-droxy und Alkylsulfonyl, deren Alkylteil gegebenenfalls selbst durch Halogen substituiert sein kann. Beispiele von besonders geeigneten Substituenten Ar sind Halogen (das ist 45 Fluor, Chlor, Brom und Jod), tert-Butyl und Trifluormethyl. Wenn Ar Phenyl bedeutet, sind die bevorzugten Ringpositionen für einen Substituenten die 2-, 3-, 4-, 3,4- und 2,6- Positionen. Zum Beispiel kann Ar 3-Trifluoromethylphenyl, 4-Trifluoromethylphenyl, 4-Fluorophenyl, 4-Chlorophenyl, 4-50 Bromophenyl, 3-Trifluoromethyl-4-fluorophenyl, 3-Trifluo-romethyl-4-chlorophenyl oder 3-Trifluoromethyl-4-Bromo-phenyl bedeuten. Wenn Ar Pyridyl ist, sind die bevorzugten Ringpositionen für einen Substituenten die 5- und 6-Positio-nen. Z. B. kann Ar 5-Chloro-2-Pyridyl, 5-Bromo-2-pyridyl 55 oder 5-Jodo-2-pyridyl bedeuten.

R4 und R5 bedeuten bevorzugt Wasserstoff oder Methyl. R1 bedeutet bevorzugt Alkyl oder Benzyl. R bedeutet bevorzugt Wasserstoff, Alkyl oder Benzyl und besonders bevorzugt Wasserstoff oder Alkyl. Z. B. sind Verbindungen der 60 Formel I, worin R Wasserstoff und R1 Alkyl wie z.B. Methyl bedeuten, ganz besonders bevorzugt. R oder R1 können auch 1-Phenyläthyl oder Benzyl, das durch einen Substituenten der weiter oben bei den Beispielen «aromatischen Resten» aufgelistet ist, bevorzugt Chlor oder Methoxy, substi-65 tuiert ist, bedeuten.

Beispiele von Verbindungen der Formel I sind: 3-(Methylamino)-1 -(3-trifluoromethylphenyl)-2-pyrazolin; 3-(Äthylamino)-1 -(3-trifluoromethylphenyl)-2-pyrazolin;

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3-(n-Propylamino)-l-(3-trifluoromethylphenyl)-2-pyra-zolin;

3-(Isopropylamino)-1 -(3-trifluoromethylphenyl)-2-pyra-zolin;

3-(n-Butylamino)-1 -(3-trifluoromethylphenyl)-2-pyra-zolin;

3-(sec-Butylamino)-l-(3-trifluoromethylphenyl)-2-pyra-zolin;

3-(tert-Butylamino)-l-(3-trifluoromethylphenyI)-2-pyra-zolin;

3-(Benzylamino)-1 -(3-trifluoromethylphenyl)-2-pyra-zolin;

3-(N,N-Dimethylamino)-1 -(4-trifluoromethylphenyl)-2-pyrazolin;

3-(N-Methyl-N-äthylamino)-1 -(4-chlorophenyl)-2-pyrazolin;

3-(Methylamino)-l-(4-fluorophenyl)-5-methyl-2-pyra-zolin;

3-(Benzylamino)-1 -(4-bromphenyl)-4-methyl-2-pyrazolin;

3-(Äthylamino)-l-(3-trifluoromethyl-4-fluorophenyl)-2-pyrazolin;

3-(tert-Butylamino)-1 -(3-trifluoromethyl-4-bromophenyl)-2-pyrazolin;

3-(Isopropylamino)-1 -(5-chloro-2-pyridyl)-2-pyrazolin;

3-(Methylamino)-l-(5-bromo-2-pyridyl)-2-pyrazolin;

3-(Benzylamino)-l-(5-jodo-2-pyridyl)-2-pyrazolin;

3-(Allylamino)-l-(3-trifluoromethylphenyl)-2-pyrazolin;

3-(Cyclohexylmethylamino)-1 -(3-trifIuoromethylphenyl)-2-pyrazolin;

3-Methylamino-l-(5-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin;

3-Methylamino-1 -(6-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin;

3-Äthylamino-1 -(6-methyl-2-pyridyI)-2-pyrazolin;

3-Methylamino-l-(3-quinolyl)-2-pyrazolin;

3-Methylamino-1 -(4-chloro-3-trifluoromethylphenyl)-2-pyrazolin;

3-Methylamino-l-(5-bromo-6-methyl-2-pyridyl)-2-pyra-zolin;

3-(N,N-Dimethylamino)-l-(3-trifluoromethyIphenyl)-2-pyrazolin;

3-Äthylamino-5-methyl-l-phenyl-2-pyrazolin;

3-Butylamino-5-methyl-1 -phenyl-2-pyrazolin;

3-(l-Phenyläthylamino)-l-(3-trifluoromethyIphenyl)-2-pyrazolin;

3-(2-Butenylamino)-1 -(2-naphthyl)-2-pyrazolin;

3-Äthylamino-4-methyl-l-(3-trifluoromethylphenyl)-2-pyrazolin;

3-Benzylamino-1 -(3-t-butylphenyl)-2-pyrazolin;

3-Benzylamino-1 -(3-carboxyphenyl)-2-pyrazolin;

3-Methylamino-l-(2-chlorophenyl)-2-pyrazolin;

3-Benzylamino-1 -(4-methoxyphenyl)-2-pyrazolin;

3-(4-Chlorobenzylamino)-1 -(4-chlorophenyl)-2-pyrazolin; und

3-(4-Methoxybenzylamino)-1 -(4-bromo-3-trifluoromethyl-phenyI-2-pyrazolin;

Eine neue Unterklasse der Verbindungen der Formel I

bilden die Verbindungen der Formel IA

- P

Arl-N C-N'"'

\ R1

aromatische Rest gegebenenfalls an einer beliebigen Stelle des Rings durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein kann, bedeutet:

R Wasserstoff, Alkyl (das gegebenenfalls durch einen 5 Substituenten substituiert sein kann, der Phenyl, das selbst wie in Formel I definiert substituiert sein kann, ober Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet) Alkenyl oder Alkinyl bedeutet;

R1 Alkyl (das gegebenenfalls durch einen Substituenten io substituiert sein kann, der Phenyl, das selbst wie in Formel I definiert substituiert sein kann, oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet) Alkenyl oder Alkinyl bedeutet;

R4 und R5 gleich oder verschieden sind und je Wasser-i5 stoff oder Alkyl bedeuten;

und ihre Säureadditionssalze.

Eine weitere neue Unterklasse der Verbindungen der Formel I bilden die Verbindungen der Formel IB

20

25

? ^

Ar-N

Ai

C-N

^R1

(IB)

R

R5

wobei

Ar2 ein monocyclischer aromatischer Rest ist, der Phenyl, das an beliebigen Ringpositionen durch einen oder meh-30 rere Substituenten substituiert ist, bedeutet;

R Wasserstoff, Alkyl (das gegebenenfalls durch einen Substituenten substituiert sein kann, der Phenyl, das selbst wie in Formel I definiert substituiert sein kann, oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet), Alkenyl oder 35 Alkinyl bedeutet;

R1 Alkyl (das gegebenenfalls durch einen Substituenten substituiert sein kann, der Phenyl, das selbst wie in Formel I definiert substituiert sein kann, oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet), Alkenyl oder Alkinyl bedeu-

40

R4 und Rs gleich oder verschieden sind und je Wasserstoff oder Alkyl bedeuten;

und ihre Säureadditionssalze.

Eine weitere neue Unterklasse der Verbindungen der 45 Formel I bilden die Verbindungen der Formel IC

Ar3-N

R

C-N'

50

^R1

(IC)

R-

(IA),

wobei

Ar1 monocyclische aromatische Reste (nicht Phenyl) oder bicyclische aromatische Reste mit 5 bis 10 Ringatomen, die Kohlenstoff- oder Stickstoffatome bedeuten, wobei der wobei

55 Ar3 eine unsubstituierte Phenylgruppe bedeutet;

R Alkyl (das durch einen Substituenten substituiert ist, der Phenyl, das selbst wie in Formel I definiert substituiert sein kann oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet), Alkenyl oder Alkinyl bedeutet;

60 R1 Alkyl (das durch einen Substituenten substituiert ist, der Phenyl, das selbst wie in Formel I definiert substituiert sein kann oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet), Alkenyl oder Alkinyl bedeutet;

R4 und R5 gleich oder verschieden sind und je Wasser-

65 stoff oder Alkyl bedeuten;

und ihre Säureadditionssalze.

Bevorzugte Verbindungen der Formel IA, IB oder IC sind jene, wo R und R1 beide nicht Alkyl (substituiert durch

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ein substituiertes Phenyl) bedeuten; solche Verbindungen werden hier als unter die Formeln IE, IF und IG fallend bezeichnet.

Jedoch wird eine bevorzugte Unterklasse der Verbindungen der Formel I, innerhalb den Unterklassen der weiter oben beschriebenen Formeln IA oder IE und ID oder IF, durch die Verbindungen der Formel ID gebildet:

Die Verbindungen der Formel II können durch Umsetzen der entsprechenden Verbindung der Formel III mit der entsprechenden Verbindung der Formel IV hergestellt werden.

Ar-NH-HIL

(III)

✓N

Ar^-N

r

CH=C-CO-MRRJ

(IV)

R

-N

R5

(ID)

i

-RJ

NH,

Ar-N

V

R1»

^ONRRl r5

(II)

R

4 r5

wobei

Ar4 einen monocyclischen aromatischen Rest, der Pyridyl, welcher gegebenenfalls an beliebigen Stellen des Rings durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, oder Phenyl, welches an beliebigen Stellen des Rings durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, bedeutet;

R Wasserstoff oder Alkyl (gegebenenfalls durch Phenyl substituiert) bedeutet;

R1 Alkyl (gegebenenfalls durch Phenyl substituiert) bedeutet;

R4 und R5 gleich oder verschieden sind und je Wasserstoff oder Alkyl bedeuten;

und deren Säureadditionssalze.

Wenn die Säureadditionssalze einer Verbindung der Formel I in der Medizin verwendet werden, sollten die Säureadditionssalze pharmakologisch und pharmazeutisch verträglich sein, aber unverträgliche Salze können zweckmässig verwendet werden, um eine Basis für diese verträglichen Salze zu schaffen und sind in dieser Erfindung nicht ausgeschlossen. Verträgliche Salze können von organischen Säuren abgeleitet sein, besonders von B.icarbonsäuren. Solche pharmakologisch und pharmazeutisch verträglichen Salze schliessen jene ein, die aus den folgenden Säuren hergestellt werden:

Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Oxal-, Fumar-, Malein-, Glykol-, Salicyl-, Bernstein-, p-Toluol-sulfon-, Wein-, Essig-, Zitronen-, Methan-, Sulfon-, Ameisen-, Benzoe-, Malon-, Naphtalin-2-sulfon- und Benzol-sulfonsäure.

Die Verbindungen der Formel I können analog einem dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, z.B. nach dem Verfahren von G.F. Duffin und J.D. Kennal in J. Chem. Soc. (1954), 408-415. Andere Methoden schliessen ein:

(1) Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I beinhaltet die Cyclisierung und Elimination von Wasser aus einer Verbindung der Formel II und gegebenenfalls die Umwandlung zu einer anderen gewünschten Verbindung der Formel I.

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worin

Ar, R, R1 und Rs die Bedeutungen wie in Formel II haben.

Die Umsetzung ist bevorzugt, wenn entweder R nicht Wasserstoff bedeutet oder, wenn R Wasserstoff ist, R durch R1 sterisch gehindert ist, weshalb R1 eine Gruppe wie tert-Butyl ist.

(2) Ein weiteres Verfahren, bei dem in Formel I R Wasserstoff und R1 keine Gruppe ist, die ein endständiges Acety-len-Wasserstoffatom aufweist, beinhaltet die Reaktion einer Verbindung der Formel VII mit R8Y.

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Ar-N.

R

V

C-N = C

y xr7

(VII),

R^ R5

wobei

Ar, R4 und Rs wie in Formel I definiert sind;

35 Y ein Alkalimetall- oder ein Erdalkalimetallhalogenid bedeutet und -CR6R7R8 mit R1, wie in Formel I angegeben, identisch ist. R8Y ist ein Alkylerdalkalimetallhalogenid analog einem Grignard Reagens, z.B. Methylmagnesiumjodid; oder ein Alkylalkalimetall wie Butyllithium. Z. B. beinhaltet 40 ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wobei R1 Isopropyl bedeutet, die Reaktion einer Verbindung der Formel VII, wobei R6 Wasserstoff und R7 Methyl bedeutet, mit Methylmagnesiumjodid.

Besonders bevorzugt enthält Ar keine Carboxy-Gruppe. 45 (3) Ein weiteres Verfahren beinhaltet die Reduktion einer Verbindung der Formel VII, wobei R Wasserstoff bedeutet und Ar, R4 und R5 die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben; und CHR6R7 mit R1, wie in Formel I angegeben, identisch sind. Geeignete Reduktionsmittel sind dem Fach-50 mann bekannt und sind z. B. Natriumborhydrid oder ein anderes metallisches Reduktionsmittel wie Natriumcyanobor-hydrid; oder falls R1 nicht-C s C- Bindung oder-C = C-Bindung enthält, kann in einer katalytischen Reaktion z. B. ein Katalysator wie Platin oder Palladium auf Kohle einge-55 setzt werden; oder falls Ar Halogen enthält, können nicht-katalytische Agenzien wie Natriumborhydrid eingesetzt werden.

(4) Ein weiteres Verfahren, wobei R Wasserstoff bedeutet und R1 eine Methylengruppe benachbart zu einem Stick-6o stoffatom und bevorzugt kein Alkinyl enthält, beinhaltet die Reduktion einer Verbindung der Formel X

wobei

R, R1, R4, R5 und Ar die Bedeutungen wie in Formel I 65 haben.

Geeignete Agenzien sind unter anderen Phosphoroxy-chlorid (POCl3).

/ H

Ar-N ^ C-N''

w •

A r5 0

nc-r9

:x)

R

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wobei

Ar, R4 und R5 die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben und entweder CH2R9 mit R1 wie in Formel I definiert identisch ist (z.B. wenn R1 Methyl bedeutet, ist R9 Wasserstoff oder wenn R' Äthyl bedeutet, ist R9 Methyl) oder, falls R1 Methyl bedeutet, R9 Alkoxy bedeuten kann, z.B. Äthoxy. Geeignete Reduktionsmittel sind dem Fachmann bekannt und sind z. B. Diboran und Lithiumaluminiumhydrid.

Die Verbindungen der Formel I können zur Linderung bei rheumatischer Arthritis, rheumatischer Spondylitis, Osteoarthritis, gichtischer Arthritis oder anderen Arthritiserscheinungen bei entzündeten Gelenken, Ekzemen oder anderen Hautentzündungen, Augenentzündungen, einschliesslich der Bindehaut und der Pyresis und anderen Erscheinungen, die mit Entzündungen und Schmerzen verbunden sind, verwendet werden.

Solche anderen Erscheinungen, verbunden mit Entzündung, schliessen auch die Verminderung der Gewebenekrose bei chronischen Entzündungen ein Und die Unterdrückung der Gewebeabstossung in der Folge einer Transplantation oder eines eiternden Dickdarmkatarrhs.

Die Verbindungen der Formel I können auch zur Behandlung oder zur Prophylaxe von allergischen Zuständen oder anderen Entzündungszuständen der Luftwege wie Asthma, Asthma, das einen nicht-allergischen Ursprung hat, und Bronchitis verwendet werden. Die Verbindungen können auch als krampflösende Mittel eingesetzt werden.

Die benötigte Menge (die im folgenden auf die aktive Komponente bezogen wird) einer Verbindung der Formel I für die therapeutische Wirkung wird natürlich von der gewählten Verbindung, der Behandlungsart und dem behandelten Säugetier abhängen. Eine geeignete Dosis einer Verbindung der Formel I für ein Säugetier, das an einer Entzündung leidet oder sich in einem schmerzvollen oder fieberhaften Zustand befindet, wie weiter oben beschrieben wurde, beträgt 0,5 bis 500 mg pro Kilogramm Körpergewicht; die besonders bevorzugte Dosis liegt zwischen 0,5 und 50 mg pro Kilogramm Körpergewicht eines Säugetieres, z. B. 5 bis 25 mg pro Kilogramm, zwei bis drei Mal täglich verabreicht.

Im Fall einer Behandlung oder einer Prophylaxe von entzündeten Luftwegen beträgt eine nützliche Anti-Asthma-Dosis einer Verbindung der Formel 11 bis 10 mg Base pro Kilogramm Körpergewicht; die besonders bevorzugte Dosis liegt zwischen 1 bis 5 mg pro Kilogramm Körpergewicht eines Säugetieres, z. B. 1 bis 2 mg pro Kilogramm.

Während es für eine aktive Komponente möglich ist, allein als Rohchemikalie verabreicht zu werden, ist sie doch bevorzugt als pharmazeutische Zubereitung anzubieten. Zweckmässig beträgt die aktive Komponente 0,1 bis 99,9 Gewichtsprozent der Zubereitung. Die Einheitsdosen einer Formulierung enthalten zweckmässig zwischen 0,1 mg und I g der aktiven Komponente. Für eine lokale Verabreichung beträgt die aktive Komponente bevorzugt 1 bis 2 Gewichtsprozent der Zubereitung, aber die aktive Komponente kann bis zu 10 Gewichtsprozent betragen.

Zubereitungen, die für eine Anwendung in der Nase oder im Mund geeignet sind (solche Treibmittel enthaltende (self-propelling), pulverzerstäubende Zubereitungen werden weiter unten beschrieben) können 0,1 bis 20 Gewichtsprozent, z. B. 2 Gewichtsprozent aktive Komponente enthalten.

Die Zubereitungen der vorliegenden Erfindung für den Veterinären und den humanmedizinischen Gebrauch enthalten eine aktive Komponente in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptierbaren Träger und gegebenenfalls anderen therapeutischen Komponenten. Der oder die Träger müssen «verträglich» im Sinne von kompatibel mit den anderen Komponenten der Zubereitungen sein und dürfen dem Empfänger nicht schaden.

Die Zubereitungen umfassen solche, die eine geeignete Form zur oralen, ophthalmischen, rektalen, parentalen (einschliesslich der subkutanen, intramuskulären und intravenösen), intraartikularen, lokalen, nasalen und buccalen Verabreichung aufweisen.

Die Zubereitungen können zweckmässig in Form einer Einheitsdosierung vorgelegt werden und können nach einem der in der Pharmazie wohlbekannten Verfahren hergestellt werden. Alle Verfahren schliessen den Schritt ein, der die aktive Komponente in Verbindung mit dem Träger bringt, welcher eine oder mehrere zusätzliche Komponenten enthält. Im allgemeinen werden die Zubereitungen hergestellt, indem man die aktive Komponente gleichmässig und innig in Verbindung mit einem flüssigen oder feinverteilten festen Träger oder beidem bringt und dann, wenn nötig, das Produkt in die gewünschte Zubereitung formt.

Die Zubereitungen der vorliegenden Erfindung sind für eine orale Verabreichung geeignet, möglicherweise in der Form von diskreten Einheiten wie Kapseln, Cachets, Tabletten oder Pastillen, wobei jede eine vorbestimmte Menge an aktiver Komponente enthält; in Form von Pulver oder Granulat; in der Form einer Lösung oder einer Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit; oder in der Form einer Emulsion von Öl in Wasser oder von Wasser in Öl. Die aktive Komponente kann auch in der Form eines Bolus, einer Latwerge oder einer Paste vorliegen.

Eine Tablette kann hergestellt werden durch Pressen oder Formen der aktiven Komponente, gegebenenfalls mit einer oder mehreren zusätzlichen Komponenten. Gepresste Tabletten können durch Pressen der in der freifliessenden Form wie Pulver oder Granulat vorliegenden aktiven Komponente in einer geeigneten Maschine hergestellt werden, gegebenenfalls mit einem Bindemittel, einem Gleitmittel, einem inerten Verdünnungsmittel, einem oberflächenaktiven oder dispersiven Mittel gemischt. Geformte Tabletten können durch Formen einer Mischung der pulverförmigen aktiven Komponente und einem geeigneten Träger mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.

Zubereitungen für eine rektale Verabreichung können in der Form eines Zäpfchens, das die aktive Komponente und einen Träger wie Kakobutter enthält, oder in der Form eines Klistiers vorliegen.

Geeignete Zubereitungen für die parentale Verabreichung bestehen zweckmässig aus einer sterilen wässrigen Zubereitung der aktiven Komponente, welche bevorzugt mit dem Blut des Empfangers isotonisch ist.

Geeignete Zubereitungen für eine intraartikulare Verabreichung können in der Form einer sterilen wässrigen Zubereitung der aktiven Komponente, die in mikrokristalliner Form sein kann, vorliegen, z. B. in der Form einer wässrigen mikrokristallinen Suspension.

Liposomale Zubereitungen oder biologisch abbaubare Polymersysteme können auch verwendet werden, um die aktive Komponente für die intraartikulare und ophthalmische Verabreichung bereitzustellen.

Zubereitungen, die für eine lokale Anwendung geeignet sind, schliessen flüssige oder halbflüssige Zubereitungen ein, wie Salben, Hautwasser, Umschläge; Öl in Wasser- oder Wasser in Öl-Emulsionen wie Crèmen, Salben oder Pasten; oder Lösungen oder Suspensionen wie Tropfen. Z.B. kann für eine ophthalmische Verabreichung die aktive Komponente in der Form von wässrigen Augentropfen, z. B. als 0,1 bis l%ige Lösung, vorliegen.

Geeignete Zubereitungen für die Nase oder die Mundhöhle schliessen Treibmittel enthaltende und Zerstäuber-

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Zubereitungen ein, wie Aerosole und Atomizer. Wenn die Zubereitungen versprüht werden, haben sie bevorzugt eine Teilchengrösse von 10 bis 200 Mikrometer.

Solche Zubereitungen sind besonders bevorzugt in der Form eines feinzerriebenen Pulvers für eine Verabreichung für die Lungen aus einem Pulver-Inhalationsapparat oder in der Form von Treibmittel enthaltenden pulverzerstäubenden Zubereitungen, wobei die aktive Komponente als ein fein zerriebenes Pulver bis zu 99,9 Gewichtsprozent der Zubereitung betragen kann. Im Fall einer Treibmittel enthaltenden Lösung oder eines Zerstäubers kann die Wirkung entweder durch die Wahl eines Ventils, das die gewünschten Zerstäu-ber-Charakteristika aufweist, z. B. indem es zur Produktion eines Sprühregens taugt, der eine gewünschte Partikelgrösse aufweist, erzielt werden, oder durch Inkorporieren der aktiven Komponente als ein suspendiertes Pulver, wenn die Teilchengrösse bestimmt ist. Auf diese Weise wird die Zubereitung, anstatt in die Lungen zu gelangen, grossenteils in der Nasenhöhle zurückgehalten. Diese Treibmittel enthaltenden Zubereitungen können entweder Zubereitungen sein, die Pulver zerstäuben oder die die aktive Komponente als Tröpfchen einer Lösung oder einer Suspension zerstäuben.

Treibmittel enthaltende pulverzerstäubende Zubereitungen enthalten dispergierte Partikel einer festen aktiven Komponente und ein flüssiges Treibmittel, das einen Siedepunkt unter 18 °C (65 °F) bei Atmosphärendruck aufweist. Das flüssige Treibmittel kann ein für medizinische Verabreichungen geeignetes bekanntes Treibmittel sein und kann einen oder mehrere niedere Alkylkohlenwasserstoffe oder einen halogenierten niederen Alkylkohlenwasserstoff oder Mischungen davon enthalten; chlorierte und fluorierte niedere Alkylkohlenwasserstoffe sind besonders bevorzugt. Im allgemeinen beträgt das Treibmittel 50 bis 99,9 Gewichtsprozent der Zubereitung, während die aktive Komponente 0,1 bis 20 Gewichtsprozent, z.B. etwa 2 Gewichtsprozent der Zubereitung beträgt.

Die pharmazeutisch verträglichen Träger in solchen Treibmittel enthaltenden Zubereitungen können andere Komponenten zusätzlich zum Treibmittel enthalten, im besonderen einen oberflächenaktiven Stoff oder ein festes Verdünnungsmittel oder beides. Oberflächenaktive Stoffe sind erwünscht, da sie eine Zusammenballung von Partikeln der aktiven Komponente verhindern und die aktive Komponente in Suspension behalten. Besonders wertvoll sind flüssige, nicht-ionische und feste anionische oberflächenaktive Stoffe oder Mischungen davon. Geeignete flüssige, nicht-ionische oberflächenaktive Stoffe sind jene, die ein hydrophiles-lipo-philes Gleichgewicht [HLB, siehe Journal of the Society of Cosmetic Chemists Vol.l pp. 311-326 (1949)] von weniger als 10 aufweisen, im besonderen Ester und Halbester von Fettsäuren mit aliphatischen, mehrwertigen Alkoholen, z. B. Sorbit-Monooleat und Sorbit-Trioleat, kommerziell als «Span 80» (Handelsname) und «Span 85» (Handelsname) bekannt. Der flüssige, nicht-ionische oberflächenaktive Stoff kann 0,01 bis 20 Gewichtsprozent der Zubereitung betragen, jedoch beträgt er bevorzugt weniger als 1 Gewichtsprozent. Geeignete feste, anionische oberflächenaktive Stoffe schliessen Alkalimetallsalze, Ammonium und Aminosalze von Di-alkyl-sulphosuccinate ein (wobei die Alkylgruppen zwischen 4 und 12 Kohlenstoffatome aufweisen), sowie Alkylbenzol-sulfonsäure (wobei die Alkylgruppe 8 bis 14 Kohlenstoffatome enthält).

Die festen, anionischen oberflächenaktiven Stoffe können 0,01 bis 20 Gewichtsprozent der Zubereitung betragen, jedoch bevorzugt unter einem Gewichtsprozent der Zubereitung. Feste Verdünnungsmittel können vorteilhafterweise in solche Treibmittel enthaltende Zubereitungen inkorporiert werden, in denen die Dichte der aktiven Komponente von der Dichte des Treibmittels substantiell verschieden ist; sie helfen, die aktive Komponente in Suspension zu behalten. Das feste Verdünnungsmittel liegt in der Form eines feinen Pulvers vor, bevorzugt hat es eine Teilchengrösse, die in der-s selben Grössenordnung wie jene der Teilchen der aktiven Komponente liegt. Geeignete feste Verdünnungsmittel schliessen Natriumchlorid, Natriumsulphat und Zucker ein.

Zubereitungen der vorliegenden Erfindung können auch in der Form einer Treibmittel enthaltenden Zubereitung vor-10 liegen, wobei die aktive Komponente in Lösung vorliegt. Solche Treibmittel enthaltende Zubereitungen können die aktive Komponente, das Treibmittel und ein Hilfslösungsmittel, und bevorzugt einen oxidationshemmenden Stabilisator, enthalten. Es wird eines oder mehrere von den weiter 15 oben aufgeführten Treibmitteln eingesetzt. Die Hilfslösungsmittel werden nach ihrer Löslichkeit in Treibmittel, ihrer Fähigkeit, die aktive Komponente zu lösen und nach ihren tiefsten Siedepunkten, die noch mit den obengenannten Eigenschaften verträglich sind, ausgewählt. Geeignete Hilfslö-20 sungsmittel sind niedere Alkylalkohole und Äther und Mischungen davon. Die Hilfslösungsmittel können 5 bis 40 Gewichtsprozent der Zubereitung betragen, jedoch bevorzugt weniger als 20 Gewichtsprozent. Die oxidationshemmenden Stabilisatoren können in solchen Lösungszubereitungen in-25 korporiert werden, um den Zerfall der aktiven Komponente zu inhibieren; sie sind zweckmässig Alkalimetallascorbate oder Bisulfite. Sie sind bevorzugt in einer Menge bis zu 0,25 Gewichtsprozent der Zubereitung vorhanden.

Solche Treibmittel enthaltenden Zubereitungen können 30 nach einem beliebigen, dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden. Z. B. wird die aktive Komponente (entweder als Teilchen, wie sie weiter oben beschrieben wurden, in Suspension in einer geeigneten Flüssigkeit oder in einer bis zu 20% G/V Lösung in einem verträglichen Hilfslösungs-35 mittel) mit einer beliebigen anderen Komponente eines pharmazeutisch verträglichen Trägers gemischt.

Die resultierende Mischung wird gekühlt, in einen geeigneten, gekühlten Behälter gebracht, das Treibmittel wird in flüssiger Form dazugegeben und der Behälter wird plom-40 biert. Auf andere Weise können solche Treibmittel enthaltende Zubereitungen durch Mischen der aktiven Komponente entweder in Teilchenform, wie weiter oben beschrieben wurde, oder in einer 2 bis 20% G/V alkoholischen oder wässrigen Lösung mit den übrigen Komponenten des phar-45 mazeutisch verträglichen Trägers, der kein Treibmittel ist, hergestellt werden; die resultierende Mischung wird gegebenenfalls mit einem Treibmittel in einen geeigneten Behälter gebracht; das Treibmittel wird unter Druck bei Raumtemperatur in den Behälter gespritzt durch ein Ventil, welches zum so Behälter gehört und auch zur dosierten Abgabe der Zubereitung benützt werden kann. Bevorzugt wird der Behälter gereinigt, indem daraus Luft in einem geeigneten Stadium der Herstellung der Treibmittel enthaltenden Zubereitung entfernt wird.

55 Ein geeigneter Behälter für die Treibmittel enthaltende Zubereitung ist mit einem manuell bedienbaren Ventil versehen und aus Aluminium, rostfreiem Stahl oder verstärktem Glas konstruiert. Das Ventil sollte natürlich die gewünschten Zerstäuber-Charakteristika mit den wie weiter oben be-6o schriebenen Teilchengrössen aufweisen. Bevorzugt ist das Ventil von dem Typus, welcher eine diktierte Menge der Zubereitung bei Betätigung des Ventils liefert, z. B. etwa 50 bis 100 Mikroliter Zubereitung.

Die Zubereitungen der vorliegenden Erfindung können 65 auch in der Form einer wässrigen oder verdünnten alkoholischen Lösung vorliegen, gegebenenfalls als sterile Lösung. Die aktive Komponente kann in einem Vernebier oder in einem Atomizer eingesetzt werden. Dabei wird ein beschleu-

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nigter Luftstrom verwendet, um einen feinen Sprühregen zu produzieren, der aus kleinen Lösungströpfchen besteht. Solche Zubereitungen enthalten gewöhnlich einen Duftstoff wie Saccharinnatrium und ein flüchtiges Öl. Ein Pufferagens wie Natriummetabisulfit und ein oberflächenaktives Agens können auch in einer solchen Zubereitung enthalten sein, die zudem ein Konservierungsmittel wie Methylhydroxybenzoat enthalten sollte.

Andere Zubereitungen, die für eine Verabreichung in der Nase geeignet sind, enthalten ein grobkörniges Pulver mit einer Teilchengrösse von 20 bis 500 Mikrometer. Es wird so verabreicht wie eine Schnupfprise genommen wird, z.B. durch rasche Inhalation durch die Nasenöffnung aus einem Pulverbehälter, der nahe an die Nase gehalten wird.

Zusätzlich zu den vorgenannten Ingredienzen können die Zubereitungen der vorliegenden Erfindung eine oder mehrere zusätzliche Komponenten wie Verdünnungsmittel, Puffer, Duftstoffe, Bindemittel, oberflächenaktive Agenzien, Verdickungsmittel, Gleitmittel, Konservierungsmittel, z.B. Methylhydroxybenzoat (einschliesslich Antioxidantien), Emulsionsmittel oder ähnliches enthalten.

Beliebige andere therapeutische Ingredienzen können eine oder mehrere der folgenden Mittel enthalten: Antibiotika, antifungische Mittel und Mittel gegen Viren.

Gemäss der vorliegenden Erfindung wird deshalb beansprucht:

(a) eine neue Verbindung der Formel I oder ein Säureadditionssalz derselben;

(b) ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I;

(c) eine pharmazeutische Formulierung, die eine nichttoxische, zur Inhibition der Arachidonsäureoxidation wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz derselben und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält;

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.

Beispiel 1

Herstellung von 3-Methylamino-l-(3-trifluoromethyl-phenyl)-2-pyrazolin

3-Formamido-l-(3-trifluoromethylphenyI)-2-pyrazolin (2,4 g) wurde mit trockenem Diäthyläther (60 ml) gerührt, um eine Aufschlämmung herzustellen, welche portionenweise zu einer gerührten eiskalten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (1,0 g) in trockenem Diäthyläther (75 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre hinzugefügt wurde. Die Zugabe wurde innerhalb etwa 20 Min. durchgeführt und war von einer heftigen Reaktion begleitet. Anschliessend wurde die Reaktionsmischung während weiteren 15 Min. gerührt und dann vorsichtig und langsam durch Zufügen von Wasser (30 ml) zersetzt. Die Ätherphase wurde dann von der wässerigen Aufschlämmung, welche zweimal mit Diäthyläther gewaschen wurde, dekantiert. Die vereinigten Ätherlösungen wurden über Natriumkarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das resultierende 3-Methylamino-1-(3-trifluoromethylphenyl)-2-pyrazolin wurde als farbloser kristalliner Festkörper nach Zerreibung mit Benzol und Umkri-stallisation in Leichtbenzin erhalten, Ausbeute: 1,8 g, Schmelzpunkt: 93,1 °C. Das Hydrochlorid wurde durch Fällung aus Methanol mit Äther und Leichtbenzol umkristallisiert, Schmelzpunkt: 206-207 °C.

Beispiel 2

Herstellung von 3-Äthylamino-l-(3-trifluoromethyl-phenyl)-2-pyrazolin

Durch ein Verfahren, das wie im Beispiel 1 beschrieben durchgeführt wurde, wurde 3-Acetamido-l-(3-trifluorome-

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thylphenyl)-2-pyrazolin mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert, anstelle von Diäthyläther wurde Tetrahydrofuran verwendet. Das Hydrochlorid des resultierenden 3-Äthylamino-l-(3-trifluoromethylphenyl)-2-pyrazolin wurde aus Isopro-s panol und Diäthyläther umkristallisiert, Schmelzpunkt: 171,5 °C.

Beispiel 3

Herstellung von 3-Propylamino-l-(3-trifluoromethyl-10 phenyl)-2-pyrazolin

3-Propionamido-l-(3-trifluoromethylphenyl)-2-pyrazolin wurde aus Propionsäureanhydrid und 3-Amino-l-(3-trifluo-romethylphenyl)-2-pyrazolin in rückflussierendem Chloroform hergestellt und aus Methanol umkristallisiert, Schmelz-i5 punkt: 175,2°C. Anschliessend wurde es mit Lithiumaluminiumhydrid in Diäthyläther entsprechend der in Beispiel 1 beschriebenen Methode zu 3-Propylamino-l-(3-trifluorome-thylphenyl)-2-pyrazolin reduziert und als Hydrochlorid umkristallisiert, Schmelzpunkt 151,2°C.

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Beispiel 4

Herstellung von 3-Butylamino-l-(3-trifluoromethyl-

phenyl)-2-pyrazolin Gemäss dem Verfahren in Beispiel 1 wurde 3-Butyrami-25 do-l-(3-trifluoromethylphenyl)-2-pyrazolin mit Lithiumaluminiumhydrid zu 3-Butylamino-l-(3-trifluoromethylphe-nyl)-2-pyrazolin reduziert, welches gummiartig war (Ausbeute 2,4 g) und es wurde als Hydrochlorid umkristallisiert, Schmelzpunkt 173,4~C (Ausbeute 1,65 g).

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Beispiel 5

Herstellung von 3-Benzylamino-l-(3-trifluoromethyl-

phenyl)-2-pyrazolin-hydrochlorid 3-Amino-l-(3-trifluoromethylphenyl)-2-pyrazolin 35 (460 mg) und Benzaldehyd (220 mg) wurden zusammen in Äthanol (2 ml) gelöst und die Lösung wurde bis zum Rück-fluss während 2 Std. erhitzt. Nach Abkühlen wurde das abgetrennte 3-Benzylidenamino-1 -(3-trifluoromethylphenyl)-2-pyrazolin aufgefangen und aus Äthanol umkristallisiert, 40 Schmelzpunkt 159-160 °C.

3-Benzylidenamino-1 -(3-trifluoromethylphenyl)-2-pyra-zolin (1,6 g) wurde in Äthanol (10 ml) bei Räumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre aufgeschlämmt. Die Mischung wurde gerührt und Natriumborhydrid (2,0 g) wurde 45 hinzugefügt. Nach etwa 2 Std. Rühren entstand eine klare, hellgelbe Lösung, welche auf Eis und Diäthyläther gegossen wurde. Die wässerige Phase wurde entfernt und der zurückgebliebene Diäthyläther wurde mit frischem Wasser und dann mit 2N Salzsäure gewaschen. Ein kristalliner Festkör-50 per fiel aus, der aufgefangen und mit frischem Diäthyläther und anschliessend mit frischer 2N Salzsäure gewaschen wurde. Das resultierende 3-Benzylamino-l-(3-trifluoromethyl-phenyl)-2-pyrazolin-hydrochlorid wurde aus Methanol, Diäthyläther und Leichtbenzin umkristallisiert, Schmelzpunkt: ss 190,3 °C (Ausbeute: 890 mg).

Beispiel 6

Herstellung des Ausgangsmaterials in Beispiel 1 3-Amino-1 -(3-trifluoromethylphenyl)-2-pyrazolin 60 (1,907 g) wurde in Ameisensäure (20 ml) gelöst. Die Lösung wurde bei 60 °C gerührt und Essigsäureanhydrid (2,4 ml) wurde tropfenweise hinzugefügt. Die Mischung wurde während einer Stunde bei 60 C gehalten und dann in Wasser gegossen und gerührt, um den restlichen Überschuss Anhydrid 65 zu zersetzen.

3-Formamido-1 -(3-trifluoromethylphenyl)-2-pyrazolin wurde als kristalliner Festkörper erhalten, Schmelzpunkt: 128-129 "C. Diese Verbindung wurde dann verwendet, um

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die Verbindung im Beispiel 1, wie weiter oben beschrieben wurde, herzustellen.

Beispiel 7

Herstellung von 3-Methylamino-l-(5-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin-hydrobromid

Beispiel 7A:

3-Amino-1 -(5-methyl-2-py ridyl)-2-pyrazolin-hydro-chlorid-monohydrat

Zu einer Lösung von Natrium (0,915 g) in Äthanol (85 ml), die bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt wurde, wurde 5-Methyl-2-pyridylhydrazin (9,34 g) hinzugefügt. Die Mischung wurde bis auf —10 °C abgekühlt und Akrylnitril (5 g) wurde langsam unter Rühren hinzugefügt. Die Mischung wurde zi'm Erwärmen bis Raumtemperatur stehengelassen und dann während 5Vi Std. bei 80 X gehalten. Konzentrierte Salzsäure wurde hinzugefügt, bis die Mischung einen pH-Wert von 5 aufwies, dann wurde die Mischung filtriert, abgekühlt und mit Äther behandelt, um das Rohprodukt zu fallen. Die Umkristallisation aus Propan-2-ol ergab 3-Amino-l-(5-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin-hydrochlorid-monohydrat, Schmelzpunkt: 277-278 X.

Die Base wurde durch Behandlung des Hydrochlorids mit wässriger Ammoniaklösung (880 g/1) in Äther erhalten.

Beispiel 7B:

3-Formamido-l-(5-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin

3-Amino-l-(5-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin (2,02 g) wurde in 98%iger Ameisensäure (15 ml) gelöst und unter Stickstoffatmosphäre bis 60 °C erhitzt. Dazu wurde tropfenweise Essigsäureanhydrid (3 ml) hinzugefügt. Nachdem die Mischung während einer Stunde bei 60 °C gehalten wurde, wurde sie am Vakuum eingedampft. Das übrigbleibende gelbe Öl wurde in Wasser gelöst und mit wässriger Ammoniaklösung (880 g/1) neutralisiert, wodurch 3-Formamido-l-(5-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin nach der Umkristallisation ausToluol erhalten wurde, Schmelzpunkt: 170-171 °C.

Beispiel IC:

3-Methylamino-1 -(5-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin-

hydrobromid

Eine Suspension von 3-Formamido-l-(methyl-2-pyri-dyl)-2-pyrazolin (1,49 g) in trockenem Äther (20 ml) wurde portionenweise zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (1,05 g) in trockenem Äther (50 ml) gegeben und unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt.

Die Mischung wurde während weiteren zwei Stunden gerührt, dann wurde sie durch tropfenweises Zufügen von Wasser zersetzt. Die Ätherlösung wurde von den anorganischen Salzen abgetrennt, über wasserfreiem Kaliumkarbonat unter Stickstoff getrocknet und filtriert. Die Behandlung der Ätherlösung mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure ergab 3-Methylamino-l-(5-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin-hydro-bromid, das aus Äthanol umkristallisiert wurde. Schmelzpunkt: 310 °C.

Beispiel 8

Herstellung von 3-Methylamino-l-(6-methyl-2-pyri'dyl)-

2-pyrazolin

Beispiel 8A:

3-Amino-1 -(6-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin-hydrochlorid

6-Methyl-2-pyridylhydrazin (13,06 g) wurde zu einer Lösung von Natrium (1,28 g) in Äthanol (120 ml) unter Rühren bei Raumtemperatur unter Stickstoff hinzugefügt. Die Lösung wurde auf — 5 X abgekühlt und Akrylnitril (7 g) wurde langsam unter Rühren hinzugefügt. Die Mischung wurde zum Erwärmen bis auf Raumtemperatur stehengelassen und dann während 5 Std. bei 80 "C gehalten.

Konzentrierte Salzsäure (12 ml) wurde dann zur heissen Reaktionsmischung hinzugefügt, das ausgefallene Natriumchlorid wurde durch Filtration entfernt, das Filtrat abgekühlt und mit Diäthyläther behandelt, um das rohe 3-Amino-l-(6-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin-hydrochlorid zu fallen, welches aus Isopropanol umkristallisiert wurde. Schmelzpunkt: 261-263 X.

Die Behandlung von Hydrochlorid mit wässriger Ammoniaklösung (880 g/1) in Äther ergab die Base.

Beispiel 8B:

3-Formamido-1 -(6-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin

3-Amino-l-(6-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin (3,3 g) wurden in 98%iger Ameisensäure (24 ml) gelöst unter einer Stickstoffatmosphäre, bis 60 X erhitzt und die Lösung wurde tropfenweise mit Essigsäureanhydrid (5 ml) behandelt. Die resultierende Lösung wurde während 3 Std. bei 60 X gehalten, bevor sie am Vakuum eingedampft wurde. Das erhaltene braune Öl wurde in Methanol gelöst und im Vakuum eingedampft; anschliessend wurde das Rohprodukt in Wasser gelöst und die Lösung wurde, durch Zugabe von wässriger Ammoniaklösung (880 g/1) neutralisiert.

Das so erhaltene 3-Formamido-1 -(6-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin wurde aus Toluol umkristallisiert, Schmelzpunkt: 172-173 X.

Beispiel 8C:

3-Methylamino-1 -(6-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin-hydrobromid-dihydrat

3-Formamido-1 -(6-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin (2,21 g), das in'trockenem Äther (30 ml) suspendiert worden war, wurde in Portionen zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (1,23 g) in trockenem Äther (70 ml) unter Stickstoff bei 0 X hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur während 1 'A Std. gerührt, dann wurde sie durch tropfenweise Zugabe von Wasser zersetzt. Die Ätherlösung wurde unter Stickstoff filtriert, über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet und wieder filtriert.

Durch Zufügen von konzentrierter Bromwasserstoffsäure zur Ätherlösung wurde 3-Methylamino-l-(6-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin-hydrobromid-dihydrat als hellgelber Festkörper erhalten, Schmelzpunkt: 245 X.

Beispiel 9

Herstellung von 3-Äthylamino-l-(6-methyl-2-pyridyl)-pyrazolin-hydrobromid

Beispiel 9A:

3-Acetamido-1 -(6-methyl-2-py ridyl)-2-pyrazoli n

3-Amino-l-(6-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin (3,82 g) wurde in Chloroform (33 ml) gelöst, unter Stickstoff gerührt und tropfenweise mit Essigsäureanhydrid (4,5 ml) behandelt. Die Mischung wurde während 2 Vi Std. am Rückfluss erhitzt.

Nach dem Abkühlen wurde Äthanol (4,5 ml) zugefügt und die Lösung wurde während 30 Min. gerührt. Die Lösung wurde mit einer 2N Natriumhydroxid-Lösung extrahiert und die organische Phase wurde über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet, bevor sie am Vakuum eingedampft wurde. Der Rückstand wurde in heissem Äther gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und das Filtrat wurde in Vakuum eingedampft, wodurch 3-Acetamido-1-(6-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin erhalten wurde, Schmelzpunkt: 171 C.

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Beispiel 9B:

2-Äthylamino-l-(6-methyI-2-pyridyl)-2-pyrazoIin-hydrobromid-monohydrat Zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (1 g) in trockenem Äther (80 ml), die bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt wurde, wurde eine Suspension von 3-Acetamido- 1 -(6-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin portionenweise hinzugefügt.

Die Mischung wurde während 2 Std. am Rückfluss erhitzt, bis 0 'C gekühlt und sorgfältig durch tropfenweises Hinzufügen von Wasser zersetzt. Die Ätherlösung wurde dekantiert und über wasserfreiem Kaliumkarbonat unter Stickstoff getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde tropfenweise mit konzentrierter Bromwassersäure behandelt, was einen gelben Festkörper ergab. Dieses Rohprodukt wurde in Wasser gelöst, mit gesättigter Kaliumbromidlösung wieder gefällt und aus einem Gemisch von Propan-2-ol und Äthylacetat umkristallisiert, was 3-Äthylamino-l-(6-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin-hydröbromid (monohydrat) ergab, Schmelzpunkt: 153 C.

Beispiel 10

Herstellung von 3-MethyIamino-l-(3-quinolyl)-

2-pyrazolin

Beispiel 10A: 3-Amino-l-(3-quinolyl)-2-pyrazolin 3-Hydrazinquinolin (5 g) wurde zu einer Lösung von Natrium (0,7 g) in trockenem Äthanol (25 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0 °C und unter Rühren zugegeben. Akrylnitril (1,8 g) wurde dann langsam bei 0 °C und unter Stickstoff zugegeben. Die resultierende Mischung wurde in einem Öl bis zum Rückfluss erhitzt, worauf sofort ein Niederschlag ausfiel. Nach 45 Min. wurde die jetzt halbfeste Masse abgekühlt, der ausgefallene Festkörper wurde abfiltriert, mit Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das resultierende 3-Amino-l-(3-quinolyl)-2-pyrazolin war ein dunkelgelber Festkörper mit einem Schmelzpunkt von 206-207 C.

Beispiel 10B: 3-Formamido-l-(3-quinolyl)-2-pyrazolin Das in Beispiel I0A hergestellte 3-Amino-l-(3-quinolyl)-2-pyrazolin (1,5 g) wurde zu wasserfreier Ameisensäure (9 ml) bei 60 C unter Stickstoff und unter Rühren zugegeben. Essigsäureanhydrid (2,2 ml) wurde dann tropfenweise bei 60 C während 20 Min. zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während weiteren 30 Min. bei 60 °C gerührt und dann bei Raumtemperatur langsam mit Wasser behandelt. Der resultierende Festkörper wurde aufgefangen, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 3-Formamido-I-(3-quinolyl)-2-pyrazolin erhalten wurde.

Beispiel IOC:

3-Methylamino-1 -(3-quinolyl)-2-pyrazolin Eine Suspension von 3-Formamido-l-(3-quinolyl)-2-pyrazolin (4,44 g) in trockenem Tetrahydrofuran (4 ml) wurde langsam zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (2 g) in trockenem Tetrahydrofuran (63 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur während 20 Min. zugegeben. Die Mischung wurde während weiteren 45 Min. bei Raumtemperatur gehalten und dann unter Kühlen mit Eis mit Wasser (8 ml) und 5N Natriumhydroxid (2 ml) zersetzt. Die überstehende organische Lösung wurde von der anorganischen Aufschlämmung dekantiert. Die anorganische Aufschlämmung wurde mehrmals mit Äther gewaschen. Die vereinigten Ätherphasen wurden im Vakuum eingedampft und das übrigbleibende 3-Methylamino-l-(3-quinolyl)-2-pyrazolin wurde durch wiederholte Umkristallisation aus wässrigem Methanol gereinigt, Schmelzpunkt: 169-172 C.

Beispiel 11

Herstellung von l-(4-Chloro-3-trifluoromethylphenyl)-3-methylamino-2-pyrazolin

Beispiel 1 IA:

l-(4-Chloro-3-trifluoromethylphenyl)-3-formamido-

2-pyrazolin

3-Amino-l-(4-chloro-3-trifluoromethylphenyl)-2-pyrazo-lin (1 g) hergestellt gemäss dem Beispiel 10 in der ET-Anmel-dung, Veröffentlichungsnummer 22-578, wurde bei 60 °C unter Stickstoff und unter Rühren zu Ameisensäure hinzugefügt. Essigsäureanhydrid (1,2 ml) wurde dann bei 60 °C langsam während 20 Min. zugefügt und nach weiteren 15 Min. wurde die Mischung mit Eis gekühlt und langsam mit Wasser zersetzt. Das resultierende l-(4-chloro-3-trifluorome-thylphenyl)-3-formamido-2-pyrazolin war ein kristalliner Festkörper, Schmelzpunkt: 160-167 °C, Ausbeute 1 g; es war im Dünnschicht-Chromatogramm einheitlich.

Beispiel IIB: l-(4-chloro-3-trifluoromethylphenyl)-3-methyl-amino-2-pyrazolin-hydrochlorid Das in Beispiel 11A hergestellte Amid (1 g) wurde in einer trockenen Äthersuspension zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (370 mg) in trockenem Äther (12 ml) unter Stickstoffatmosphäre während etwa 20 Min. zugegeben. Nach weiteren 45 Min. wurde die Mischung auf übliche Weise bei 60 °C mit Wasser (1,5 ml) und 5N Natriumhydroxid (0,4 ml) zersetzt. Die Ätherphase wurde dekantiert, die verbleibende Aufschlämmung mit frischem Äther gewaschen, die vereinigten organischen Auszüge wurden mit konzentrierter Salzsäure (0,28 ml) in Reaktion gebracht und die Mischung wurde im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende l-(4-chloro-3-trifluorom-ethylphenyl)-3-methylamino-2-pyrazolin wurde durch sorgfältige Fällung aus einer Lösung in Methanol mit Äther auskristallisiert, Schmelzpunkt 176-178 °C.

Beispiel 12

Herstellung von l-(5-Bromo-6-methyl-2-pyridyl)-3-methylamino-2-pyrazolin

Beispiel 12A:

l-(5-Bromo-6-methyl-2-pyridyl)-2-formamido-2-pyrazolin Eine Mischung von 3-Amino-l-(5-bromo-6-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin (12,5 g) und Ameisensäure (53 ml) wurde bei 60 °C unter Stickstoff gerührt während Essigsäureanhydrid (14,3 ml) während etwa 20 Min. zugefügt wurde. Die resultierende Mischung wurde bei 60 °C während weiteren 90 Min. gehalten und dann im Vakuum abgedampft. Das zurückbleibende 1 -(5-Bromo-6-methyl-2-pyridyl)-3-form-amido-2-pyrazolin wurde aus Methanol umkristallisiert, Schmelzpunkt: 204-207 °C.

Beispiel 12B: l-(5-Bromo-6-methyl-2-pyridyl)-3-methylamino-2-pyrazolin-hydrochlorid Eine Suspension des in Beispiel 12A hergestellten Amids (2 g) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde bei Raumtemperatur langsam zu einer einmolaren Diboranlö-sung in Tetrahydrofuran (42,4 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugefügt. Nach weiteren 15 Min. (Raumtemperatur) wurde Aluminiumchlorid (5,64 g) während 30 Min. por12

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tionenweise zugefügt (die Innentemperatur betrug etwa 25-35 CC). Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur während 45 Min. gerührt und schliesslich während 3 Zi Std. am Rückfluss erhitzt. 6N Salzsäure (7,76 ml) wurde dann unter Stickstoff zugefügt und das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum abdestilliert. Wasser (20 ml) wurde zum Rückstand zugegeben und anschliessend wurde bei 0 °C ein Überschuss an ION Natriumhydroxid zugegeben. Das resultierende l-(5-Bromo-6-methyl-2-pyridyl)-3-methylamino-2-pyrazolin wurde mit Chloroform : Isopropanol 1:1 extrahiert. Die Lösung wurde getrocknet und eingedampft. Die zurückbleibende Base wurde durch Chromatographieren über eine Aluminiumoxidkolonne mit Äthylacetat : Leichtbenzin (Siedepunkt 60-80 °C) 1:2 gereinigt. Die entsprechende Fraktion wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand (1 g) wurde mit Oxalsäure (500 mg) in Äthanol (5 ml) in Reaktion gebracht. Es resultierte beinahe reines 1-(5-Bromo-6-methyl-2-pyridyl)-3-methylamino-2-pyrazolin-hydrogen-oxalat. Es wurde aus einer Mischung von Äthanol und Methanol als gelbe Kristalle umkristallisiert, Schmelzpunkt: 108-109 °C, Ausbeute 750 mg. Dieses Oxalat reagierte mit einem Überschuss an wässriger Salzsäure zum entsprechenden Hydrochlorid. Das Produkt wurde eingedampft, durch Fällung aus Äthanol und Äther als gelbe Nadeln umkristallisiert, Schmelzpunkt 184—185 °C.

Beispiel 13

Herstellung von 3-Dimethylamino-l-(3-trifluoromethyl-phenyl)-2-pyrazolin

Beispiel 13A:, 3-N-Methylformamido-1 -(3-trifluoromethyIphenyl)-2-pyrazolin

Das in Beispiel 1 hergestellte 3-Methylamino-l-(3-trifluoromethylphenyl)-2-pyrazolin (1 g) wurde zu Àmeisen-säure (6 ml) hinzugefügt, Essigsäureanhydrid (1,5 ml) wurde bei 60 °C während 10 Min. zugetropft. Frisches Essigsäureanhydrid wurde dann zugefügt und die Mischung wurde bei 60 °C während weiteren 10 Min. gerührt. Wasser wurde dann unter Kühlen mit Eis zugefügt. Das ausgefällte 3-N-Methylformamido-l-(3-trifluoromethylphenyl)-2-pyrazolin wurde aufgefangen und aus Äthanol und Wasser umkristallisiert, Schmelzpunkt: 121-122 °C.

Beispiel 13B:

3-Dimethylamino-l-(3-trifluoromethyIphenyl)-2-pyrazolin

Das in Beispiel 13À hergestellte Amid (4,25 g) wurde portionenweise zu einer einmolaren Diboranlösung in Tetrahydrofuran (90,1 ml) hinzugefügt. Aluminiumchlorid (12 g) wurde nach etwa 10 Min. Rühren zugefügt. Die Mischung wurde während 15 Min. bei Raumtemperatur gehalten-und dann während 3 Vi Std. am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und 6N Salzsäure (17 ml) wurde zugefügt und das Tetrahydrofuran wurde bei Atmosphärendruck abdestilliert. Zum Rückstand wurde Wasser hinzugefügt, die Lösung wurde abgekühlt und die Mischung wurde mit konzentriertem Natriumhydroxid basisch gemacht. Das Rohprodukt wurde mit Chloroform : Isopropanol 1:1 extrahiert; die Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über eine Aluminiumoxidsäule mit Äthylacetat : Leichtbenzin (Siedepunkt 60-80 :C) 1:4 als Elutionsmittel gereinigt. Das reine Produkt war ein Festkörper und wurde aus Leichtbenzin (Siedepunkt 60-80 :C) umkristallisiert, Schmelzpunkt: 85-86 °C. Es wurde durch Elementaranalyse und Massenspektrophotometrie als 3-Dimethylamino-l-(3-trifluoromethylphenyl)-2-pyrazolin identifiziert.

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Beispiel 14

Herstellung von 3-ÄthyIamino-5-methyl-l-phenyl-2-pyrazolin

3-Amino-5-methyl-l-phenyl-2-pyrazolin (hergestellt ge-s mäss Beispiel 14 der EP-Anmeldung, Veröffentlichungsnummer 22-578) wurde mit Essigsäureanhydrid zur Reaktion gebracht. Es resultierte 3-Acetamido-5-methyl-l-phenyl-2-pyrazolin, Schmelzpunkt: 134-136 °C wie im Beispiel 32 in der ET-Anmeldung, Veröffentlichungsnummer 22-578, be-io schrieben wurde. Diese Acetamido-Verbindung wurde dann entsprechend dem Verfahren in Beispiel 1 mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und ergab 3-Äthylamino-5-methyl-l-phenyl-2-pyrazolin, Siedepunkt 125-127 °C/0,05 mmHg.

15 Beispiel 15

Herstellung von 3-Butylamino-5-methyl-l-phenyl-2-pyrazolin

Gemäss dem Verfahren in Beispiel 1 wurde 3-Butyrami-do-5-methyl-l-phenyl-2-pyrazolin (beschrieben in Beispiel zo 33 der EP-Anmeldung, Veröffentlichungsnummer 22-578) zu 3-Butylamino-5-methyl-l-phenyl-2-pyrazolin reduziert, Schmelzpunkt: 73-75 °C.

Beispiel 16

25 3-( 1 -Phenyläthylamino-1 -(3-trifIuoromethylphenyl)-2-pyrazolin-hydrochlorid

Zu einer Lösung von Methylmagnesiumjodid, hergestellt aus Magnesiumspänen (0,97 g) und Methyljodid (5,7 g) in trockenem Äther (20 ml), wurde bei Raumtemperatur unter 30 Stickstoff eine Suspension von 3-Benzylidenamino-l-(3-trifluoromethylphenyI)-2-pyrazolin (3,17 g) in trockenem Äther (110 ml) unter Rühren hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde während 2 Std. am Rückfluss erhitzt, bis auf Raumtemperatur abgekühlt und in eine Mischung von 35 Eis und konzentrierter Salzsäure (10 ml) gegossen. Die Ätherphase wurde abgetrennt, im Vakuum eingedampft und der gummiartige Rückstand wurde mit 2N Salzsäure behandelt. Das resultierende 3-(l-Phenyläthylamino)-l-(3-trifluo-romethylphenyl)-2-pyrazolin-hydrochlorid wurde aus einer 40 Äthanol/Äther-Mischung umkristallisiert, Schmelzpunkt: 192-193°C.

Beispiel 17 .

Herstellung von 3-(2-Butenylamino)-l-(2-naphthyl)-45 • 2-pyrazolin-hydrochIorid

Beispiel 17A:

3-(2-Butenylidenamino)-1 -(2-naphthyl)-2-pyrazolin

3-Amino-l-(2-naphthyl)-2-pyrazolin (1 g), hergestellt ge-so mäss dem Beispiel 8A der GB-PS-Nr. (entsprechend GB-Anmeldungsnummern 8 041 149/8 108 478, angemeldet am 23.12.1980/18.3.1981 oder nach dem Verfahren gemäss obigem Beispiel 7; Schmelzpunkt 190-191 °C), und Croto-naldehyd (3,3 g) wurden zusammen bei 100 °C erhitzt, bis die 55 Mischung homogen wurde. Der Festkörper, der beim Abkühlen ausfiel, wurde aufgefangen und aus Propan-l-ol umkristallisiert, woraus 3-(2-Butenylidenamino)-l-(2-naph-thyl)-2-pyrazolin erhalten wurde.

«o Beispiel 17B:

3-(2-Butenylamino)-l-(2-naphthyl)-2-pyrazolin-hydrochlorid

3-(2-Butenylidenamino)-1 -(2-naphthyl)-2-pyrazolin (620 mg) wurde in Methanol (15 ml) aufgeschlämmt und mit es Natriumhydroxid (600 mg) behandelt, das portionenweise zugegeben wurde. Das blassgrüne, feste Produkt wurde durch Filtration abgetrennt, in Methanol gelöst und mit Salzsäure neutralisiert. Das Eindampfen der Lösung ergab

654 209

3-(2-Butenylamino)-l-(2-naphthyl)-2-pyrazolin-hydrochlo-rid, welches nach der Umkristallisation aus Isopropanol/ Diäthyläther einen Schmelzpunkt von 184-185 "C aufwies.

Beispiel 18

Herstellung von 3-Äthylamino-4-methyl-l-(3-trifluoro-methylphenyl)-2-pyrazolin-hydrochlorid

Beispiel 18A:

3-Acetylamino-4-methyl-l-(3-trifluoromethylphenyl)-

2-pyrazolin

1,6N Butyllithium (15,5 ml) wurde bei —40 "C zu einer Lösung von 3-Amino-4-methyl-l-(3-trifluoromethylphenyl)-2-pyrazolin (6 g), hergestellt gemäss dem Beispiel 12 in der EP-Anmeldung, Veröffentlichungsnummer 22-578, in trok-kenem Tetrahydrofuran (50 ml) unter Stickstoff zugetropft und gerührt. Nach 10 Min. wurde Äthylacetat (10 ml) zugefügt und die Mischung wurde zum Erwärmen auf Raumtemperatur stehengelassen. Sie wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Äther zu einem festen Produkt zerrieben, welches durch Filtration aufgefangen wurde, Schmelzpunkt 173-174°C.

Beispiel 18B:

3-Äthylamino-4-methyl-1 -(3-trifluoromethyl-phenyl)-2-pyrazolin-hydrochlorid

Eine Suspension von 3-Acetylamino-4-methyl-I-(3-trifluoromethylphenyl)-2-pyrazolin (650 mg) in trockenem Äther (10 ml) wurde portionenweise zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (330 mg) in trockenem Äther (30" ml) hinzugefügt und unter trockenem Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende Mischung wurde während 30 Min. gerührt, während weiteren 30 Min. am Rückfluss erhitzt, auf 0 °C abgekühlt und vorsichtig Wasser zugefügt. Die Ätherlösung wurde von den ausgefällten, anorganischen Salzen dekantiert und über Kaliumkarbonat unter Stickstoff getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde durch Filtration abgetrennt, das Filtrat wurde am Vakuum eingedampft, die gummiartige Base wurde in Methanol gelöst und mit Salzsäure neutralisiert. Nach dem Eindampfen der neutralen Lösung wurde ein kristallines Produkt erhalten, welches in Äthylacetat zerrieben und als 3-Äthylamino-

4-methyl-1 -(3-trifluoromethylphenyl)-2-pyrazolin-hydro-chlorid aufgefangen wurde, Schmelzpunkt: 141-142 °C.

Beispiel 19

Herstellung von 3-Benzylamino-l-(3-t-butylphenyl)-2-pyrazolin-hydrochlorid

Eine gerührte Suspension von 3-Benzylidenamino-l-(3-t-butylphenyl)-2-pyrazolin (100 mg), hergestellt gemäss Beispiel 13 der GB-PS-Nr. (entsprechend GB-Anmeldungsnummern 8 041 149/8 108 478, angemeldet am 23.12.1980/18.3.1981 oder nach dem Verfahren nach obigem Beispiel 5; Schmelzpunkt 140-141 °C), in Methanol (1 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Natriumborhydrid (50 mg) behandelt.

Nach 45 Min. war der suspendierte Festkörper gelöst und die rote Farbe war verschwunden. Die resultierende Lösung wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde in Wasser gerührt und das ausgeschiedene Öl wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Die Base wurde in Methanol gelöst, mit Salzsäure neutralisiert und im Vakuum zu 3-Benzylamino-l-(3-t-butylphenyl)-2-pyrazolin-hydrochlorid eingedampft, welche nach der Umkristallisation aus Isopropanol/Diäthyläther einen Schmelzpunkt von 185-190 °C aufwies.

Beispiel 20

Herstellung von 3-Benzylamino-1-(3-carboxyphenyl)-2-pyrazolin

Beispiel 20A:

3-Benzylidenamino-1 -(3-carboxyphenyl)-2-pyrazolin

3-Amino-l-(3-carboxyphenyl)-2-pyrazolin (850 mg) in Methanol (10 ml) wurde mit Benzaldehyd (870 mg) und Eisessig (1 Tropfen) behandelt. Die Mischung wurde während 7 Std. am Rückfluss erhitzt, dann wurde sie über Nacht zum Abkühlen stehengelassen. Das resultierende Produkt wurde abfiltriert und aus n-Propanol umkristallisiert. Das erhaltene 3-Benzylidenamino-l-(3-carboxyphenyl)-2-pyrazolin wies einen Schmelzpunkt von 185 :C auf.

Beispiel 20B: 3-Benzylamino-l-(3-carboxyphenyl)-2-pyrazolin Eine Suspension von 3-Benzylidenamino-l-(3-carboxy-phenyl)-2-pyrazolin (523 mg) in Methanol (150 ml) wurde bei 1 atm und Raumtemperatur über einem Platinoxidkatalysator (10 mg) hydriert. Nach 50 Min. war die Hydrierung abgeschlossen.

Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Nach Zugabe von Wasser fiel ein kristalliner Festkörper aus, der durch Filtration aufgefangen und aus Äthanol/Wasser umkristallisiert wurde. Das erhaltene 3-Benzylamino-l-(3-carboxyphenyl)-2-pyra-zolin wies einen Schmelzpunkt von 187-190 °C auf.

Beispiel 21

Herstellung von 3-Cyclohexylmethylamino-l-(3-tri-fluoromethylphenyl)-2-pyrazolin

Eine Lösung von 3-Amino-l-(3-trifluoromethylphenyl)-2-pyrazolin (9,2 g), das gemäss Beispiel 1 in der EP-Anmeldung, Veröffentlichungsnummer 22-578, hergestellt wurde, und Cyclohexancarbonsäureanhydrid (8,8 g) in Chloroform (50 ml) wurde während 5 Std. am Rückfluss erhitzt. Das resultierende Gemisch wurde im Vakuum zu einer gummiartigen Substanz eingedampft, welche mit einem Überschuss an wässriger 2N Natriumhydroxidlösung gerührt wurde. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und der gummiartige Rückstand wurde, in Äther aufgenommen. Die Lösung wurde je zweimal mit Wasser und mit 4N Salzsäure und wieder mit Wasser gewaschen. Die Ätherphase wurde über Magnesium-Sulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Eine Lösung des zurückbleibenden Gummis in einer 2:1 Mischung von Leichtbenzin (Siedepunkt 40-60 °C) und Äthylacetat wurde über einer Aluminiumoxid-Säule gereinigt. Die erste Fraktion wurde eingedampft und ergab einen kristallinen Niederschlag, der aus sehr wenig Äthylacetat und Leichtbenzin umkristallisiert wurde. Die resultierenden farblosen Plättchen des 3-Cyclohexanearbonamido-l-(3-trifluoromethylphenyl)-2-pyrazolin wies einen Schmelzpunkt von 143-144 °C auf.

Das Amid (2,5 g) wurde langsam zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (2,0 g) in getrocknetem Tetrahydrofuran (28 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0 °C hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde allmählich erwärmt und anschliessend während 3 Std. rückflussiert, danach wurde es auf 0 C abgekühlt und sehr vorsichtig mit Wasser auf übliche Weise zersetzt. Das resultierende Cyclohexylmethylamino-1 -(3-trifluoromethylphe-nyl)-2-pyrazolin wurde auf übliche Weise mit Äther extrahiert und sein Hydrochlorid wurde aus Isopropanol und Äther umkristallisiert, Schmelzpunkt 163-164'C.

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Beispiel 22

Herstellung von 3-Methylamino-l-(2-chlorophenyl)-

2-pyrazolin und seiner Hydrochlorides

3-Amino-l-(2-chlorophenyl)-2-pyrazolin, hergestellt gemäss Beispiel 5 in der EP-Anmeldung, Veröffentlichungsnummer 22-578, wurde bei 60 °C mit Ameisensäure/Essigsäureanhydrid zur Reaktion gebracht. Das resultierende 3-Formamido-l-(2-chlorophenyl)-2-pyrazolin hatte einen Schmelzpunkt von 124-126 °C.

Die Reduktion dieser Verbindung mit Lithiumaluminiumhydrid in trockenem Äther wurde auf übliche Art unter Stickstoff durchgeführt und ergab 3-Methylamino-l-(2-chlo-rophenyl)-2-pyrazolin als Festkörper, Schmelzpunkt 79-83 °C; das entsprechende Hydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt von 194—196 °C.

Beispiel 23

Herstellung von 3-Benzylamino-l-(4-methoxyphenyl)-

2-pyrazolin

3-Benzylidenamino-1 -(4-methoxyphenyl)-2-py razolin (100 mg), hergestellt gemäss Beispiel 19 der GB-PS-Nr. (entsprechend GB-Anmeldungsnummern 8 041 149/ 8 108 478, angemeldet am 23.12.1980/18.3.1981 odernach dem Verfahren nach obigem Beispiel 5; Schmelzpunkt 199-200 °C), wurde in Äthanol (3 ml) unter Rühren suspendiert, während Natriumborhydrid zugefügt wurde. Nach einer Stunde wurden weitere 50 mg Natriumborhydrid zugefügt. Nach etwa 90 Min. wurde die nun beinahe farblose Lösung filtriert, um Spuren von unlöslichem Material zu entfernen und das Filtrat wurde vorsichtig mit Wasser behandelt, wobei reines 3-Benzylamino-1-(4-methoxyphenyl)-2-pyrazolin ausfiel, Schmelzpunkt: 87,5-88 °C.

Beispiel 24

Herstellung von 3-(4-Chlorobenzylamino)-l-(4-chloro-phenyl)-2-pyrazolin

3-(4-Chlorobenzylidenamino)-1 -(4-chlorophenyl)-2-pyrazolin (100 mg), hergestellt gemäss Beispiel 10 der GB-PS-Nr. (entsprechend GB-Anmeldungsnummern 8 041 149/8 108 478, angemeldet am 23.12.1980/18.3.1981 oder nach dem Verfahren nach obigem Beispiel 5; Schmelzpunkt 193-195 °C), wurde in Äthanol (2 ml) suspendiert und Natriumborhydrid (100 mg) wurde unter Rühren hinzugefügt. Die tieforange Farbe verschwand nach 30 Min. Das Zufügen von Wasser ergab 3-(4-Chlorobenzylamino)-l-(4-chlorophenyl)-2-pyrazolin als Öl, welches anschliessend auskristallisierte, Schmelzpunkt 105°C.

Beispiel 25

Herstellung von l-(4-Bromo-3-trifluoromethylphenyl)-

3-(4-methoxybenzylamino)-2-pyrazoline und seines Hydrochlorides

Natriumborhydrid (5 mg) wurde zu einer gerührten Suspension von l-(4-Bromo-3-trifluoromethylphenyl)-3-(4-methoxybenzylidenamino)-2-pyrazolin (100 mg), (hergestellt gemäss Beispiel 12 der GB-PS-Nr. (entsprechend GB-Anmeldungsnummern 8 041 149/8 108 478, angemeldet am -23.12.1980/18.3.1981 oder nach dem Verfahren nach obigem Beispiel 5; Schmelzpunkt 175-176 °C), in Isopropanol (20 ml) hinzugefügt. Nach 24 bzw. nach 48 Std. wurden nochmals je 5 mg Natriumborhydrid hinzugefügt. 24 Std. nach der letzten Zugabe (nach total 72 Std.) wurde die jetzt farblose Mischung filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äther extrahiert und die Ätherlösung wurde eingedampft. Das erhaltende 1 -(4-Bromo-3-trifluoromethylphenyl)-3-(4-methoxy-benzylamino)-2-pyrazolin, das als Hydrochlorid gereinigt wurde, wies einen Schmelzpunkt von 138 '"C auf.

Beispiel 26

Herstellung von 3-MethyIamino-l-(3-trifluoromethyl-phenyl)-2-pyrazoIin-p-toluolsulfonat

Das gemäss Beispiel 1 weiter oben hergestellte 3-Me-thylamino-l-(3-trifluoromethylphenyl)-2-pyrazolin (243 mg) wurde mit Toluolsulfonsäure (210 mg) in Isopropanol (5 ml) unter Stickstoffatmosphäre zur Reaktion gebracht. Die resultierende Lösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde mit einer Mischung von Äthylacetat und Leichtbenzin (Siedepunkt 60-80 "C) zerrieben, was 3-Me-thylamino-l-(3-trifluoromethylphenyl)-2-pyrazolin-p-toluol-sulfonat ergab, Schmelzpunkt 155-156 °C.

Beispiel 27

3-Amino-l-(4-Chlorophenyl)-2-pyrazolin (1,8 g), hergestellt gemäss Beispiel 5 in der EP-Anmeldung, Veröffentlichungsnummer 22-578, wurde in wasserfreier Ameisensäure (10 ml) bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst. Essigsäureanhydrid (2,66 ml) wurde während 5 Min. zugetropft und die resultierende Mischung wurde unter Stickstoff während 15 Min. auf 60 "C gehalten. Wasser wurde bei etwa 20 °C zugetropft, bis ein kristalliner Niederschlag ausfiel. Das resultierende 3-Formamido-l-(4-chloro-phenyl)-2-pyrazolin wurde aufgefangen und aus Methanol umkristallisiert, Schmelzpunkt 154-155 "C, Ausbeute 1,425 g.

Elementaranalyse: C10HI0CIN3O

Berechnet: C: 53,70; H: 4,51 ; N: 18,79

Gefunden: C: 53,89; H: 4,51; N: 18,48

Eine Lösung der Formamido-Verbindung (1,425 g) in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (1,74 g) in trockenem Tetrahydrofuran (1,74 g) unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0 °C zugegeben. Die resultierende Mischung wurde während 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt und wurde dann unter Stickstoff auf übliche Weise mit Wasser vorsichtig zersetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die zurückbleibende wässrige Aufschlämmung wurde zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge wurden über Kaliumkarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit einem geringen Überschuss an konzentrierter Salzsäure in Methanol zur Reaktion gebracht. Nach dem Eindampfen wurde 3TMethylami-no-l-(4-chlorophenyl)-2-pyrazolin-hydrochlorid erhalten. Es wurde aus Isopropanol umkristallisiert, Schmelzpunkt 168-169 °C, Ausbeute 1,187g.

Elementaranalyse: C, 0H, 2C1N3HC1

Berechnet: C: 48,8; H: 5,32; N: 17,07

Gefunden: C: 48,15; H: 5,41 ; N: 17,10

Beispiel 28

3-Amino-l-(2-pyridyl)-2-pyrazolin (1,5 g), hergestellt gemäss Beispiel 25 in der EP-Anmeldung, Veröffentlichungsnummer 22-578, wurde zu Ameisensäure (22 ml) bei 60 "C unter Stickstoffatmosphäre hinzugefügt. Die Mischung wurde gerührt, während Essigsäureanhydrid (2,3 ml) zugetropft wurde. Die Mischung wurde während einer Stunde bei 100 C gehalten. Nach dem Eindampfen im Vakuum wurde 3-Formamido-l-(2-pyridyl)-2-pyrazoIin erhalten, welches aus Isopropanol umkristallisiert wurde, Schmelzpunkt 182-183 "C, Ausbeute 1,17 g.

Eine Lösung der Formamido-Verbindung ( 1,15 g) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (1,65 g) in trockenem Tetrahydrofuran (16,5 ml) unter Stickstoff zugetropft. Nach einstündigem Rühren, bei Raumtemperatur wurde die Mischung während 2 Std. am Rückfluss erhitzt.

5

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30

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654 209

16

bevor sie auf übliche Weise mit Wasser zersetzt wurde. Die organische Phase wurde dann abgetrennt, der Rückstand wurde zweimal mif frischem Wasser gewaschen und die vereinigten Ätherphasen wurden über Kaliumkarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die resultierende Base wurde in Methanol aufgenommen und ein kleiner Überschuss an 2N Salzsäure (3,1 ml) wurde hinzugefügt. Nach dem Eindampfen wurde ein ziemlich klebriges Produkt erhalten, welches nach Zerreiben mit Isopropanol fest wurde. Das resultierende 3-Methylamino-l-(2-pyridyl)-2-pyrazolin-hydrochlorid war ein gelber Festkörper, Schmelzpunkt: 263 C, Ausbeute 200 mg.

Elementaranalyse: CgH13ClN4

Berechnet: C: 50,82; H: 6,16; N: 26,34; CI: 16,67

Gefunden: C: 50,36; H: 6,29; N: 25,87; Cl: 16,25

Beispiel 29

Isobuttersäureanhydrid (5 ml) wurde zu einer Lösung von 3-Amino-l-(3-trifluoromethylphenyl)-2-pyrazolin (5 g), (hergestellt gemäss Beispiel 1 in der EP-Anmeldung, Veröffentlichungsnummer 22-578), in Chloroform (30 ml) hinzugefügt und die Mischung wurde während 1 Std. am Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Anhydrid wurde durch Zufügen von Äthanol (5 ml) zersetzt und während weiteren 30 Min. rückflussiert. Die abgekühlte Mischung wurde mit 2N Natriumhydroxid extrahiert, über Kaliumkarbonat getrocknet und eingedampft. Das dunkelbraune gummiartige Produkt kristallisierte während mehreren Tagen aus. Das Zerreiben mit Äther ergab einen dunkel gefärbten Festkörper, Schmelzpunkt 164°C (2,265 g), der aus Leichtbenzin (Siedepunkt 80—100 °C) umkristallisiert wurde. Das erhaltene 3-Isobutyramido-1 -(3-trifluoromethyIphenyl)-2-pyrazolin (1,77 g) wies einen Schmelzpunkt von 167-168 °C auf.

Eine Lösung der Isobutyramido-Verbindung (1,72 g) in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) wurde zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (1,5 g) in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) bei 0 °C unter Stickstoff zugetropft. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung während 2 Std. am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wurde sie abgekühlt und auf übliche Weise mit Wasser zuersetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, die zurückgebliebene Aufschlämmung wurde zweimal mit Äther gewaschen und die vereinigten Ätherauszüge wurden über Kaliumkarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mit einem kleinen Überschuss an 2N Salzsäure zur Reaktion gebracht, woraus 3-(3-methylpropyl-amino)-l-(3-trifluoromethylphenyl)-2-pyrazolin-hydrochlo-rid resultierte, Schmelzpunkt 143-144°C (1,0 g). Elementaranalyse: CI4.H,8F3N3 Berechnet: C: 50,26; H: 5,95; N: 13,06

Gefunden: C: 52,53; H: 6,04; N: 13,00

Beispiel 30

Herstellung des Ausgangsmaterials in Beispiel 9A Eine Mischung von 2-Bromo-6-methyI-pyridin (36.2 mg), butanol (36 ml) und Hydrazinhydrat (110 ml) wurde in einem Ölbad erhitzt und während 5 Std. bei 130-135 C gehalten. Der nach dem Eindampfen im Vakuum erhaltene Rückstand wurde mit einem Überschuss 10N Natriumhydroxid (50 ml) behandelt. Das erhaltene Öl wurde auf übliche Weise isoliert. Das erhaltene 6-Methyl-2-pyridyl-hydrazin wurde durch Destillation gereinigt, Siedepunkt 90-100 C (0,5 mm Hg) und anschliessend auskristallisiert. Schmelzpunkt: 51,2''C.

6-Methyl-2-pyridyl-hydrazin (13,06 g) wurde zu einer gerührten Lösung von Natrium (1,28 g) in Äthanol (120 ml) unter Stickstoff zugegeben. Nach dem Erwärmen auf RaumtemperaturWurde die Mischung nach weiteren 30 Min. während 5 Std. bei 80 C gehalten. Konzentrierte Salzsäure wurde zur heissen Lösung zugefügt und das ausgefällte Natriumchlorid wurde durch Filtration entfernt. Nach Zugabe von Äther zum gekühlten Filtrat wurde 3-Amino-l-(6-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin-hydrochlorid erhalten. Nach dem Trocknen bei 100 °C im Vakuum war der Schmelzpunkt 261-263 °C (Ausbeute 8,2 g).

Beispiel A: Tablette (Mengen pro Tablette)

Aktive Komponente 5,0 mg

Lactose 82,0 mg

Stärke 10,0 mg

Povidon 2,0 mg

Magnesiumstearat 1,0 mg

Man vermische die aktive Komponente, die Laktose und die Stärke. Man granuliere das Pulver, wobei eine Lösung von Povidon in gereinigtem Wasser verwendet werde. Man trockne das Granulat, füge Magnesiumstearat hinzu und presse das Ganze zu Tabletten, 100 mg pro Tablette.

Beispiel B: Salbe Aktive Komponente 1,0 g

Weisses weiches Paraffin 100,0 g

Man dispergiere die aktive Komponente mit einem kleinen Volumen des Trägers (vehicle). Man gebe dies allmählich zur übrigen Masse, um ein glattes, homogenes Produkt zu erhalten. Man fülle das Ganze in eine zusammenquetsch-bare Metalltube.

Beispiel C: Crème zur lokalen Anwendung

Aktive Komponente 1,0 g

Polawax GP 200 20,0 g wasserfreies Lanolin 2,0 g weisser Bienenwachs 2,5 g

Methylhydroxybenzoat 0,1 g

Destilliertes Wasser auf 100,0 g

Man erhitze den Polawax, den Bienenwachs und das Lanolin zusammen auf 60 °C und füge eine Lösung von Methylhydroxybenzoat hinzu. Man homogenisiere dies indem man einen Rührer mit hoher Geschwindigkeit verwende. Man lasse bis 50 °C abkühlen. Man füge die aktive Komponente zu und dispergiere sie. Man lasse unter langsamem Rühren abkühlen.

Beispiel D: Hautwasser zur lokalen Anwendung Aktive Komponente 1,0 g

Sorbit-Monolaurat 0,6 g

Polysorbat 20 0,6 g

Cetostearylalkohol 1,2 g

Glycerin 6,0 g

Methylhydroxybenzoat 0,2 g gereinigtes Wasser (B.P.) auf 100,0 ml

Das Methylhydroxybenzoat und das Glycerin wurden in 70 ml Wasser bei 75 °C gelöst. Das Sorbit-Monolaurat, das Polysorbat 20 und der Cetostearylalkohol wurden zusammen bei 75 °C geschmolzen und zur wässrigen Lösung hinzugefügt. Die resultierende Emulsion wurde homogenisiert, unter kontinuierlichem Rühren zum Abkühlen stehengelassen und die aktive Komponente wurde als Suspension im restlichen Wasser zugefügt. Das Ganze wurde gerührt, bis es homogen war.

Beispiel E: Augentropfen Aktive Komponente 0,5 g

Methylhydroxybenzoat 0,01 g

Propylhydroxybenzoat 0,04 g gereinigtes Wasser (B.P.) auf 100,00 ml

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40

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55

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65

Die Methyl- und Propylhydroxybenzoate wurden in 70 ml gereinigtem Wasser bei 75 C gelöst und die Lösung wurde dann zum Abkühlen stehengelassen. Die aktive Komponente wurde zugegeben und die Lösung wurde bis auf 100 ml mit gereinigtem Wasser aufgefüllt. Die Lösung wurde durch Filtration durch einen Membranfilter mit 0,22 Mikrometer Porengrösse sterilisiert und aseptisch in geeignete sterile Behälter verpackt.

Beispiel F: Injektionslösung Aktive Komponente 10,0 mg

Wasser für Injektionen (B.P.) auf 1,0 ml

Die aktive Komponente wurde in der halben Wassermenge gelöst, dann wurde mit der restlichen Menge aufgefüllt und durch Filtration sterilisiert. Die erhaltene Lösung wurde unter aseptischen Bedingungen in Ampullen verteilt.

Beispiel I:

Inhibition der Lipoxygenase und der Cyclo-oxygenase In einer Arbeit über Enzyme, die der Methode von G. Blackwell und R. J. Flower (Br. J. Pharmac., 63:360P (1978)) entsprechend ausgeführt wurde, wurde gefunden, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung einen IC50 (jiM) zur Inhibition der Lipoxygenase und der Cyclo-oxygenase aufwiesen, wie in Tabelle I dargestellt wird.

TABELLE I

Verbindung ICS0(|iM)

Cyclo-oxygenase Lipoxygenase von Beispiel 1

1,7

0,4

von Beispiel 2

0,8

0,7

von Beispiel 3

0,1

0,1

von Beispiel 4

0,3

0,3

von Beispiel 5

0,3

0,3

von Beispiel 7

>10

3

von Beispiel 8

40

5

von Beispiel 9

5

>10

von Beispiel 10

>10

>10

von Beispiel 11

20,2

-0,1

von Beispiel 12

0,3

0,6

von Beispiel 13

5

10

von Beispiel 14

~1

<1

von Beispiel 15

>10

>10

von Beispiel 16

2

2

von Beispiel 17

0,1

o,o:

von Beispiel 18

~1

<1

von Beispiel 20

>100

40

von Beispiel 21

~1

<1

von Beispiel 22

>10

9

von Beispiel 23

«10

«10

von Beispiel 24

0,3

<0,1

von Beispiel 25

<1

<1

Beispiel II: Aktivität in vivo Die Verbindung in Beispiel 1 wurde wie folgt getestet (alle Resultate sind als ED50 pro Kilogramm bei oraler Verabreichung angegeben):

654 209

TABELLE II

Test Verbindung in

Beispiel 1

Prostaglandin Produktion (Ratte) 20,0

Leucozyten-Wanderung (Ratte) 20,0

Carrageenin Oedem (Ratte) 26,0

PBQ-Schreiben (Maus) 20,0

Beispiel III: Lokale ophthalmische Aktivität Die entzündungshemmende Aktivität der Verbindung in Beispiel 1 in einem Rattenauge wurde mit jener von Dexa-methason, Flurbiprofen, Indomethacin und Oxyphenbuta-zon verglichen. Die entzündungshemmende Antwort in diesem Test folgte auf eine Injektion von gram-negativem, bakteriellem Endotoxin in den Fussballen von Ratten (Rosenbaum et al, Nature, 286, 611-613 (1980)). Die Ratten wurden dreimal täglich lokal behandelt und die Gelasserweiterung wurde alle 24 oder alle 48 Std. mit Hilfe einer Spaltlampe abgeschätzt. Die Ratten wurden dann getötet und der wässrige Körpersaft wurde zur Bestimmung der Proteinkonzentration und der totalen Anzahl Leukozyten abgetrennt. Die Resultate werden in Tabelle III als ED50(ng/pro Auge) dargestellt.

TABELLE III

Verbindung Verhinderung der Verhinderung der

Gefässerweiterung Leukozytenbildung aus Beispiel 1 5,5 2,6**

Dexamethason 0,42 0,17

Flurbiprofen >10,0 2,1*

Indomethacin >10,0 >10,0

Oxyphenbutazon >25,0 12,0

* bei hohen Dosen von Flurbiprofen war die Wirkung umgekehrt.

** bei hohen Dosen (z.B. 10 ng/pro Auge) der Verbindung aus Beispiel 1 blieb die Wirkung aufrecht.

Beispiel IV: Krampflösende Wirkung

In der Anwesenheit von Indomethacin (2,8 (tmol) verursacht Arachidonsäure (3-10 umol) ein konzentrationsabhängiges Zusammenziehen der Tracheairinge von Meerschweinchen in vitro. Die Konzentration der Verbindung in Beispiel 1, die 50% der Kontraktionsantwort auf Arachidonsäure (100 jimol) unter den obigen Bedingungen verhindert, beträgt etwa 8 umol.

Beispiel V: Toxidität

A. Es wurde gefunden, dass die LD50 der Verbindung in Beispiel 1 bei einer Ratte und einer Maus bei je 500 mg/pro Kilogramm liegt. Die LDS0 der Verbindung in Beispiel 1 ist deshalb mindestens 25mal grösser als ihre therapeutische Dosis bei Ratten und Mäusen.

B. Die Verbindung der Formel I verhindert die Erzeugung von Prostaglandin im Magen nicht und bei einer Dosis bis zu 100 mg pro Kilogramm erzeugt sie bei Ratten kein Geschwür.

C. Wiederholte orale Verabreichung der Verbindung in Beispiel I (125 mg pro Kilogramm und Tag) an Kaninchen verursachte keine signifikanten hämatologischen Veränderungen.

17

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Claims (29)

1. 654 209

   PATENTANSPRÜCHE 1. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine aktive Komponente in Verbindung mit einem damit pharmazeutisch verträglichen Träger, dadurch gekennzeichnet, dass die aktive Komponente eine Verbindung der Formel I

   ,N.

   Ar-N

   R

   •R-

   (I),

   worin

   Ar einen monocyclischen oder bicyclischen aromatischen oder heteroaromatischen Rest mit 5 bis 10 Ringatomen, die Kohlenstoff- oder Stickstoffatome bedeuten, wobei der aromatische oder heteroaromatische Rest gegebenenfalls an einer beliebigen Stelle des Ringes durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, bedeutet;

   R Wasserstoff, Alkyl, gegebenenfalls durch Phenyl, wobei Phenyl selbst an beliebiger Stelle des Ringes durch einen geeigneten Substituenten substituiert sein kann, oder durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert, Alke-nyl oder Alkinyl bedeutet;

   R1 Alkyl, gegebenenfalls durch Phenyl, wobei Phenyl selbst an beliebiger Stelle des Ringes durch einen geeigneten Substituenten substituiert sein kann, oder durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert, Alkenyl oder Alkinyl bedeutet; und

   R4 und R5 gleich oder verschieden sind und je Wasserstoff oder Alkyl bedeuten;

   oder ein Säureadditionssalz davon ist.
2. 2-pyrazolin;

   2-pyrazolin;

   2-pyrazolin;

   2-nx ^C-N^

   R

   ^R1

   -z /R

   Ar-N ,

   (IC),

   2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Formel IR Wasserstoff, Alkyl, gegebenenfalls durch Phenyl oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert, Alkenyl oder Alkinyl bedeutet und R1 Alkyl, gegebenenfalls durch Phenyl oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert, Alkenyl oder Alkinyl bedeutet.
3. 3-(4-MethoxybenzyIamino)-I-(4-bromo-3-trifluormethyl-phenyl)-2-pyrazolin ist.

   3-Benzylamino-1 -(3-t-butylphenyl)-2-pyrazolin; 3-Benzylamino-1 -(3-carboxyphenyl)-2-pyrazolin; 3-Methylamino-l-(2-chlorophenyI)-2-pyrazoIin; 3-Benzylamino- l-(4-methoxyphenyl)-2-pyrazolin; 3-(4-Chlorobenzylamino)-1 -(4-chlorophenyl)-2-pyrazolin; und

   3-Ç2-B utenylamino)-1 -(2-naphthyl)-2-pyrazolin; 3-Äthylamino-4-methyl-l-(3-trifluoromethylphenyl)-

   3-Butylamino-5-methyl-1 -phenyl-2-pyrazolin; 3-(l-Phenyläthylamino)-I-(3-trifluoromethylphenyl)-

   3-(N,N-Dimethylamino)-1 -(3-trifluoromethylphenyl)-

   3-Methylamino-l-(5-bromo-6-methyl-2-pyridyl)-2-pyra-zolin;

   3-Methylamino-l-(5-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin; 3-Methylamino-l-(6-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin; 3-Äthylamino-1 -(6-methyl-2-py ridyl)-2-pyrazolin; 3-Methylamino-I -(3-quinolyl)-2-pyrazolin; 3-Methylamino-l-(4-chloro-3-trifluoromethylphenyl)-2-pyrazolin;

   3-(Isopropylamino)-1 -(5-chloro-2-pyridyl)-2-pyrazolin; 3-(Methylamino)-1 -(5-bromo-2-pyridyl)-2-pyrazolin; 3-(Benzylamino)-1 -(5-iodo-2-py ridyl)-2-py razolin; 3-(Allylamino)-1 -(3-trifluoromethylphenyl)-2-pyrazolin; 3-(Cyclohexylmethylamino)-1 -(3-trifluoromethylphenyl)-2-pyrazoIin;

   3-(tert.-B uty lamino)-1 -(3-trifluoromethyl-4-bromophe-

   nyl)-2-pyrazolin;

   3-(Benzylamino)-l-(4-bromophenyl)-4-methyl-2-pyrazolin; 3-(Äthylamino)-1 -(3-trifluoromethyl-4-fluorophenyl)-2-pyrazolin;

   3-(Methylamino)-l-(4-fluorophenyI)-5-methyl-2-pyra-zolin;

   3-(N-Methyl-N-äthylamino)-l-(4-chlorophenyl)-2-pyra-zolin;

   3-(N,N-DimethyIamino)-l-(4-trifluoromethylphenyl)-2-pyrazolin;

   3-Methylamino-l-(3-trifluoromethylphenyl)-2-pyrazolin; 3-Äthylamino-l-(3-trifluoromethylphenyl)-2-pyrazolin; 3-Propylamino-1 -(3-trifluoromethylphenyl)-2-pyrazolin; 3-Butylamino-1 -(3-trifluoromethylphenyl)-2-pyrazolin; 3-Benzylamino-1 -(3-trifluoromethylphenyl)-2-pyrazolin-hydrochlorid;

   3

   654 209

   worin

   Ar einen monocyclischen oder bicyclischen aromatischen oder heteroaromatischen Rest mit 5 bis 10 Ringatomen, die Kohlenstoff- oder Stickstoffatome bedeuten, wobei der aromatische oder heteroaromatische Rest gegebenenfalls an einer beliebigen Stelle des Ringes durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, bedeutet;

   R Wasserstoff, Alkyl, gegebenenfalls durch Phenyl, wobei Phenyl selbst an beliebiger Stelle des Ringes durch einen geeigneten Substituenten substituiert sein kann, oder durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert, Alkenyl oder Alkinyl bedeutet;

   Rl Alkyl, gegebenenfalls durch Phenyl, wobei Phenyl selbst an beliebiger Stelle des Ringes durch einen geeigneten Substituenten substituiert sein kann, oder durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert, Alkenyl oder Alkinyl bedeutet; und

   R4 und R5 gleich oder verschieden sind und je Wasserstoff oder Alkyl bedeuten;

   und deren Säureadditionssalze, mit der Massgabe, dass wenn Ar ein unsubstituiertes Phenyl bedeutet und entweder a) R Methyl bedeutet, R1 nicht Methyl bedeutet; oder b) R Äthyl bedeutet, R1 nicht Äthyl bedeutet.

   3-(4-Methoxybenzylamino)-l-(4-bromo-3-trifluormethyl-phenyl)-2-pyrazolin ist.

   3-Benzylamino-l-(3-t-butylphenyl)-2-pyrazolin; 3-Benzylamino-1 -(3-carboxyphenyl)-2-pyrazolin; 3-Methylamino-l-(2-chlorophenyl)-2-pyrazolin; 3-Benzylamino-1 -(4-methoxyphenyl)-2-pyrazolin; 40 3-(4-Chlorobenzylamino)-l-(4-chlorophenyl)-2-pyrazolin; oder

   3-(2-Butenylamino)-1 -(2-naphthyl)-2-pyrazolin; 3-Athylamino-4-methyl-1 -(3-trifluoromethylphenyl)-2-35 pyrazolin;

   3-(l -Phenyläthylamino)-1 -(3-trifluoromethylphenyl)-2-pyrazolin;

   3-Äthylamino-5-methyl-l-phenyl-2-pyrazolin; 30 3-Butylamino-5-methyl-1 -phenyl-2-pyrazolin;

   3-(N,N-Dimethylamino)-l-(3-trifluoromethylphenyl)-2-pyrazolin;

   3-Methylammo-l-(5-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin; 2o 3-Methylamino-1 -(6-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin; 3-Äthylamino-1 -(6-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin; 3-Methylamino-1 -(3-quinolyl)-2-pyrazolin; 3-Methylamino-l-(4-chloro-3-trifluoromethylphenyl)-2-pyrazolin;

   3-(Isopropylamino)-l-(5-chloro-2-pyridyl)-2-pyrazolin; 3-(Methylamino)-1 -(5-bromo-2-pyridyl)-2-pyrazolin; 15 3-(Benzylamino)-1 -(5-iodo-2-pyridyl)-2-pyrazolin; 3-(Allylamino)-l-(3-trifluoromethylphenyl)-2-pyrazolin; 3-(Cyclohexylmethylamino)-1 -(3-trifluoromethylphenyl)-2-pyrazolin;

   3-(tert.-Butylamino)-l-(3-trifluoromethyl-4-bromo-phenyl)-2-pyrazolin;

   3-(Methylamino-1 -(4-fluorophenyl)-5-methyl-2-pyrazolin; 3-(Benzylamino)-1 -(4-bromophenyl)-4-methyl-2-pyrazolin; 3-(Äthylamino)-l-(3-trifluoromethyl-4-fluorophenyl)-lo 2-pyrazolin;

   3-(N,N-Dimethylamino)-1 -(4-trifluoromethylphenyl)-2-pyrazolin;

   s 3-(N-Methyl-N-äthylamino)-1 -(4-chlorophenyl)-2-pyrazo-lin;

   3-Benzylamino-l-(3-trifluoromethylphenyl)-2-pyrazolinhy-drochlorid;

   3. Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass in Formel I Ar Phenyl, Quinolyl, Naphthyl oder Pyridyl, wobei jedes gegebenenfalls an einer beliebigen Stelle des Ringes durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein kann, bedeutet.
4. 4

   4. Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass in Formel I Ar einen monocyclischen oder bicyclischen aromatischen oder heteroaromatischen Rest mit 5 bis 10 Ringatomen, die Kohlenstoff- oder Stickstoffatome bedeuten, wobei der aromatische oder heteroaromatische Rest gegebenenfalls an einer beliebigen Stelle des Ringes durch einen Substituenten substituiert ist, der Halogen, Alkyl, welches gegebenenfalls selbst durch Halogen substituiert sein kann, Carboxy, Alkoxy, Amino welches gegebenenfalls selbst durch 1 oder 2 Alkylgruppen substituiert sein kann, Hydroxy oder Alkylsulfonyl, dessen Alkylteil gegebenenfalls selbst durch Halogen substituiert sein kann, bedeutet.
5. 5. Zubereitung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass in Formel IR Wasserstoff, Alkyl oder Benzyl und R1 Alkyl oder Benzyl bedeutet.
6. 6. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die aktive Komponente 3-Methylammo-l-(3-trifluoromethylphenyl)-2-pyrazolin; 3-Äthylamino-1 -(3-trifluoromethylphenyl)-2-pyrazolin; 3-Propylamino-l-(3-trifluoromethylphenyl)-2-pyrazolin; 3-Butylamino-1 -(3-trifluoromethylphenyl)-2-pyrazolin;
7. 7. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 45 dass die aktive Komponente 3-(Methylamino)-l-(3-trifluo-

   romethylphenyl)-2-pyrazolin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
8. 8. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 in Form von Kapseln, Tabletten, Zäpfchen, Linimenten, Haut-

   50 wasser, Cremen, Salben, Tropfen und Aerosolen.
9. 9. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie für ophthalmische Verabreichung bestimmt ist.
10. 10. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dass durch gekennzeichnet, dass sie in der Form von wässrigen

    Augentropfen vorliegt.
11. 11. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die aktive Komponente neben einer weiteren therapeutischen Komponente, wie Antibiotika,

    60 antifungische Mittel und Mittel gegen Viren, vorliegt.
12. 12. Verbindungen der Formel I'

    •Nv /R

    Ar-N ^C-N

    65

    R"

    (I),
13. 13. Verbindungen nach Anspruch 12 der Formel IA

    biger Ringposition durch einen geeigneten Substituenten substituiert sein kann, oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, Alkenyl oder Alkinyl bedeutet; R1 Alkyl, das gegebenenfalls durch einen Substituenten 5 substituiert ist, der Phenyl, das selbst an beliebiger Ringposition durch einen geeigneten Substituenten substituiert sein kann, oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, Alkenyl oder Alkinyl bedeutet; und

    R4 und R5 gleich oder verschieden sind und je Wasser-lo stoff oder Alkyl bedeuten,

    und deren Säureadditionssalze.
14. 14. Verbindungen nach Anspruch 12 der Formel IB

    ^N.

    Ar
15. 15

    15

    Ar - N

    M,"

    (IA),

    worin

    Ar1 einen monocyclischen aromatischen oder heteroaromatischen Rest, nicht Phenyl, oder einen bicyclischen aromatischen oder heteroaromatischen Rest mit 5 bis 10 Ringatomen, die Kohlenstoff- oder Stickstoffatome bedeutet, wobei der aromatische oder heteroaromatische Rest gegebenenfalls an einer beliebigen Stelle des Ringes durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist;

    R Wasserstoff, Alkyl, das gegebenenfalls durch einen Substituenten substituiert ist, der Phenyl, das selbst an beliebiger Stelle des Ringes durch einen geeigneten Substituenten substituiert sein kann, oder Cycloalkyl mit 3 bis 6K.ohlen-stoffatomen bedeutet, Alkenyl oder Alkinyl bedeutet;

    Rl Alkyl, das gegebenenfalls durch einen Substituenten substituiert ist, der Phenyl, das selbst an beliebiger Stelle des Ringes durch einen geeigneten Substituenten substituiert sein kann, oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, Alkenyl oder Alkinyl bedeutet; und

    R4 und R5 gleich oder verschieden sind und je Wasserstoff oder Alkyl bedeuten,

    und deren Säureadditionssalze.

    15. Verbindungen nach Anspruch 12 der Formel IC
16. 16. Verbindungen nach einem der Ansprüche 12 bis 14, wobei R Wasserstoff, Alkyl, unsubstituiert oder substituiert durch Phenyl oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl bedeutet und R1 Alkyl, unsubsti-

    40 tuiert oder substituiert durch Phenyl oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl bedeutet.
17. 17. Verbindungen nach Anspruch 12 der Formel ID

    45

    50

    h ^-R

    Ar -N

    ^ R"

    (ID),

    (IB),

    worin

    Ar2 ein monocyclischer aromatischer Rest ist, der Phenyl, das an beliebigen Ringpositionen durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, bedeutet;

    R Wasserstoff, Alkyl, das gegebenenfalls durch einen Substituenten substituiert ist, der Phenyl, das selbst an beliewonn

    Ar4 einen monocyclischen aromatischen oder heteroaromatischen Rest, der Pyridyl, welches gegebenenfalls an beliebigen Stellen des Ringes durch einen oder mehrere Substi-55 tuenten substituiert ist, oder Phenyl, welches an beliebigen Stellen des Ringes durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, bedeutet;

    R Wasserstoff oder Alkyl, gegebenenfalls durch Phenyl substituiert bedeutet;

    60 R1 Alkyl, gegebenenfalls durch Phenyl substituiert bedeutet; und

    R4 und R5 gleich oder verschieden sind und je Wasserstoff oder Alkyl bedeuten,

    und deren Säureadditionssalze.

    65
18. 18. Verbindungen nach Anspruch 12, wobei Ar Naph-thyl, Quinolyl oder Pyridyl bedeutet, wobei jedes gegebenenfalls an beliebigen Stellen des Ringes durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist.

    654 209
19. 19. Verbindungen nach einem der Ansprüche 12 bis 14 und 16 bis 17, worin der aromatische Rest an einer beliebigen Stelle des Ringes durch einen Substituenten substituiert ist, der Halogen, Alkyl, welches gegebenenfalls selbst durch Halogen substituiert ist, Carboxy, Alkoxy, Amino, welches gegebenenfalls selbst durch 1 oder 2 Alkylgruppen substituiert ist, Hydroxy oder Alkylsulfonyl, deren Alkylteil gegebenenfalls selbst durch Halogen substituiert ist bedeutet.
20. 20

    20. Verbindungen nach Anspruch 19, worin R Wasserstoff, Alkyl oder Benzyl und Rl Alkyl oder Benzyl bedeutet.

    20

    worin

    Ar3 eine unsubstituierte Phenylgruppe bedeutet;

    R Alkyl, das durch einen Substituenten substituiert ist, der Phenyl, das selbst an beliebiger Stelle des Ringes durch 25 einen geeigneten Substituenten substituiert sein kann oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, Alkenyl oder Alkinyl bedeutet;

    R1 Alkyl, das durch einen Substituenten substituiert ist, der Phenyl, das selbst an beliebiger Stelle des Ringes durch 30 einen geeigneten Substituenten substituiert sein kann oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, Alkenyl oder Alkinyl bedeutet; und

    R4 und R5 gleich oder verschieden sind und je Wasserstoff oder Alkyl bedeuten,

    35 und deren Säureadditionssalze.
21. 21. Verbindungen nach Anspruch 12 aus der Gruppe bestehend aus:
22. 22. Ein Säureadditionssalz von 3-(Methylamino)-l-(3-trifluoromethylphenyl)-2-pyrazolin nach Anspruch 12.
23. 23. 3-(Methylamino)-I-(3-trifIuoromethylphenyl)-2-pyrazolin nach Anspruch 12.
24. 24. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I' nach Anspruch 12, gekennzeichnet durch Cyclisie-rung von und Elimination von Wasser aus einer Verbindung der Formel II

    worin

    R, R1, R4 und R5 die in Anspruch 12 gegebenen Bedeutungen haben.
25. 25

    30

    35

    40

    45

    50

    55

    60

    65

    25. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I' nach Anspruch 12, worin R Wasserstoff und R1 keine Gruppe ist, die ein endständiges Acetylen-Wasserstoff-atom oder in a-Stellung eine Doppel- oder Dreifach-Bindung aufweist, gekennzeichnet durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VII

    /-N

    Ar N N#CR R

    )—( • (VII)

    R R

    mit einer Verbindung der Formel R8Y, worin Ar, R4 und Rs die in Anspruch 12 gegebene Bedeutungen haben, Y ein Alkalimetall- oder ein Erdalkalimetallhalogenid bedeutet und R6, R7 und R8 so ausgewählt sind, dass -CR6R7R8 mit R1 in der erwünschten Verbindung der Formel I' identisch ist.

    25 3-Methylamino-1 -(5-bromo-6-methyl-2-pyridyl)-2-pyra-zolin;
26. 26. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I' nach Anspruch 12, worin R Wasserstoff bedeutet und R1 keine Gruppe ist, die in a-Stellung eine Doppel- oder Dreifachbindung aufweist, gekennzeichnet durch Reduktion einer Verbindung der Formel VII;

    £ ,

    Ar N ^ N*CR R

    ) ( ' (VII)

    - R

    worin

    Ar, R4 und R5 die in Anspruch 1 gegebene Bedeutungen haben und R6 und R7 so ausgewählt sind, dass -CHR6R7 identisch zu R1 in der erwünschten Verbindung der Formel I' ist.
27. 27. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I' nach Anspruch 12, worin R Wasserstoff bedeutet und R1 eine Methylengruppe benachbart zu dem Stickstoffatom und keine Alkinylgruppe enthält, gekennzeichnet durch Reduktion einer Verbindung der Formel X

    Ar N

    worin

    Ar, R4 und R5 die in Anspruch 12 gegebene Bedeutungen besitzen und worin entweder-CH2R9 mit Rl in der erwünschten Verbindung der Formel I identisch ist oder R1 Methyl ist und R9 in der Ausgangsverbindung (X) Alkoxy bedeutet.
28. 28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel X mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert.

    s io
29. 29. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Formamido-l-(3-trifluoromethylphenyl)-2-pyrazolin zu 3-(Methylamino)-l-(3-trifluoromethylphenyl)-2-pyrazolin reduziert.