HU187392B - Process for preparing substituted pyrazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds - Google Patents

Process for preparing substituted pyrazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU187392B
HU187392B HU813771A HU377181A HU187392B HU 187392 B HU187392 B HU 187392B HU 813771 A HU813771 A HU 813771A HU 377181 A HU377181 A HU 377181A HU 187392 B HU187392 B HU 187392B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
pyrazoline
formula
alkyl
compounds
methyl
Prior art date
Application number
HU813771A
Other languages
English (en)
Inventor
Frederick C Copp
Albert G Galdwell
David Collard
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of HU187392B publication Critical patent/HU187392B/hu

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72Nitrogen atoms
    • C07D213/76Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C07D213/77Hydrazine radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új szubsztituált pirazolin-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati, például gyulladásgátló vagy antiallergiás vagy a szövet kilökődését meggátló szerek előállítására.
Duffin és Kendall (J. Chem. Soc., [1954] 408-415.) irodalmi helyen leírták a diazónium-sók és az 1-aril-2-pirazolinok reakciójával foglalkozó tanulmányokat, mely reakció során 3-etil-amino-lfeni!-2-pirazolin keletkezett (409. és 413. oldal), ezzel egy korábbi reakció termékét azonosították. Most azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek egyaránt gátolják in vitro az arachidonsav metabolizmus lípoxigenáz és ciklo-oxigenáz pályáit és hasznos gyulladásgátló vagy antiallergiás szerek, vagy megakadályozzák a szövetkilökődést vagy más olyan orvosi állapot kezelésére alkalmasak, amelyek az arachidonsav oxigénezés gátlásával enyhülnek.
A találmány szerint új (I) általános képletű vegyületeket és savaddíciós sóikat állítjuk elő - ahol a képletben
Árjelentése fenil-, naftil-, piridil- vagy kinolilcsoport, amelyek adott esetben 1 vagy 2, 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, karboxil- trifluormetilcsoporttal vagy halogénatommal lehetnek szubsztituálva R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R1 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, (3-6 szénatomos cikloalkiI)-( 1-4 szénatomos alkil)-, 2-6 szénatomos alkenil-, fenil-(1-4 szénatomos alkil)csoport - ahol a fenilcsoport adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal lehet helyettesítve. R* és R5 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport
Az (I) általános képletű vegyületek az ismert gyulladásgátló vegyületekhez képest számos előnyt mutatnak. Mivel gátolják az arachidonsav metabolizmusának ciklo-oxigenáz pályáját, az (I) általános képletű vegyületek a nem-szteroid típusú gyulladásgátló gyógyszerek vagy aszpirin-szerű gyógyszerek bizonyos tulajdonságaival rendelkeznek, például bőrpirosság csökkentése, ödéma csökkentése, prosztaglandinokkal kapcsolatos fájdalom csökkentése, amely jó tüneti enyhülést eredményez. Az aszpirin-szerű gyógyszerek azonban nem hatásosak a leukoci iákkal közvetített krónikus gyulladásos betegségek szempontjából.
A gyulladásgátló kortikoszteroidok közvetetten gátolják a prosztaglandinok, valamint a leukotriének termelését és ez részben megmagyarázza jobb gyógyászati hatásukat. A szteroidos kezelés azonban komoly lokális vagy szisztémás mellékhatásokkal jár és ezért hosszan tartó adagolásuk sok gyulladásos állapot kezelésénél kontraindikált. ,
A jelen találmány szerint olyan nem-szteroid típusú vegyületet állítunk: elő, amely gátolja a leukotriének és prosztaglandinok szintézisét és amely mentes a szteroid típusú anyagok toxicitásától. Ezenkívül olyan anyagokat állítunk elő, amelyek, miközben gátolják.az arachidonsav metabolizmusának mindkét pályáját, szelektív hatást mutatnak, amennyiben a lípoxigenáz pályát jobban gátolják, mint a ciklo-oxigenáz pályát (lásd 1. táblázat). Továbbá olyan vegyületeket állítunk eíő, amelyek,kó2 ’ miailag stabilak és amelyek terápiás intervalluma szélesebb, mint a rokon szerkezetű gyulladásgátló anyagoké.
A találmány részleteit az alábbiakban írjuk le.
Ar jelentésében különösen előnyős a fenil- és a piridilcsoport, különösen ahol a piridilcsoport 2-piridil- vagy 4-piridil-csoportot jelent. Az aromás gyűrű előnyösen szubsztituált, és a szubsztiluensek a halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, karboxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxiesoport vagy trifluormétilcsoport.
Az Ar csoport előnyös szubsztituensei lehetnek; halogénatom, azaz fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, tere. butil- vagy trifluormetil-csoport. Ha Ar jelentése fenilcsoport, akkor a gyűrű előnyösen a
2- , 3-, 4-, 3,4- vagy 2,6-helyzetben van szubsztituálva. Az Ar jelentése például 3-trifluormetil-fenil-,
4- trifluormetil-feníl-, 4-fluor-fenil-, 4-klór-fenil-, 4bróm-fenil-, 3-trifluormetil-4-fluorfenil-, 3-trifluormetiI-4-klórfenil- vagy 3-trifluormetil-4-brómfenilcsoport. Ha Ar jelentése piridilcsoport, akkor a gyűrű előnyösen az 5- vagy 6-helyzetben lehet helyettesítve. Ar jelenthet például 5-klór-2-piridil-,
5- bróm-2-piridil- vagy 5-jöd-2-piridil-csoportot.
R* és Rs előnyösen hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent. R1 jelentése előnyösen alkil- vagy benzilcsoport. R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése hidrogénatom és R1 jelentése alkilcsoport, például metilcsoport, különösen előnyösek. R1 jelenthet még 1-feniletil- vagy a fent felsorolt szubsztítuensekkel helyettesített benzilcsoportot, előnyösen klór- vagy metoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoportot.
Az (I) általános képletű vegyületek példáit az alábbiakban soroljuk fel:
3- (metilamino)-1 -(3-triflúormetil-fenil)-2-pirazolin;
3-(etilamino)-í-(3-trifluormetil-fenil)-2-pirazolin;
3-(n-propilamino)-1 -(3-trifluormetil-fenil)-2pirazolin;
3-(izopropilamino)-l-(3-trifluormetil-fénil)-2-pirazolin;
3-(n-butilamino)-1 -(3-trifluormetil-fenil)-2-pirazo<in;
3-(szek. butílamino)-1 -(3-trifluormetil-fenil)-2~ pirazolin;
3-(terc. butílamino)-1 -(3-trifluormetil-fenil)-2-pirazolin;
3-(benzilamino)-l-(3-trifluormetil-fenil)-2-pirazolin;
3-(N,N-dimetilamino)-1 -(4-trifluormetil-fenil)-2pirazolin;
3-(N-metil-N-etilamino)-1 -(4-klórfenil)-2-pirazolin;
-(metilamino> 1 -(4-fluorfenil)-5-metil-2-pírazolin;
3-(benzilamino)-l-(4-brómfenil)-4-metil-2-pirazolin;
3-(etilamino)-1 -(3-trifluormetil-4-fluorfenil)-2pirazolin;
3-(terc. butílamino)-1 -(3-trífluormetil-4-brómfeníl)-2-pÍrazolin;
3-(izopfopilamino)-l-(5-klór-2-piridiI)-2-pirazolin;
3- (metilamino)- 1 -{5-bróm-2-piridil)-2-pírazolin;
3-(benzilamino)-1 -(5-jód-2-piridil)-2-pirazolin;
3-(allilamino)-1 -(3-trifluormetil-feniI}-2-pirazölin;
187 392
3-(ciklohexil-metíIamino)-1 -(3-trifluormetil-fenil)2- pirazolin;
3- (metilamino)-1 -(5-metil-2-píridil)-2-pirazolin; 3-metilamino-1 -(6-metil-2-piridil)-2-pirazolin; 3-etilamino-l-(6-metil-2-piridil)-2-pirazolin; 3-metilamino-l-(3-kinolil)-2-pirazolin;
3-metilamino-1 -(4-klór-3-trifluormetil-fenil)-2pirazolin;
3-metilamino-1 -(5-bróm-6-metil-2-piridil)-2-pirazolin;
3-(N,N-dimetilamino)-1 -(3-trifluormetiI-feml)-2pirazolin;
3-etilamino-5-metil-1 -fecil-2-piraioli n; 3-butilamíno-5-metil-1 -fenil-2-pirazolin;
3-( 1 -feniletilamino)-1 -(3-trifluormetil-fenil)-2-pi razolin;
3-(2-butenilamino)-1 -(2-naftil)-2-pirazQÜn;
3-etilamino-4-metil-l-(3-trifluormetil-fenil)-2-pirazolin;
3-benzilamino- l-(3-terc. butilfenil)-2-pirazolin; 3-benzilamino-1 -(3-karboxifenil)-2-pirazolin; 3-metilamino-1 -(2-klórfeniI)-2-pirazolin; 3-benzilamino-1 -(4-metoxifenil)-2-pirazolin; 3-(4-klórbenzilamino)-l-(4-klórfenil)-2-pirazolinés 3-(4-metoxibenzilamino)-1 -(4-bróm-3-trifluormetil-fenil)-2-pirazolin.
Az (I) általános képletű vegyületek új alosztályát képezik az (IA) általános képletű vegyületek - ahol Ar1 jelentése naftil-, piridil- vagy kinolilcsoport, ahol az aromás gyűrű adott esetben bármely helyzetben a feptiek közül egy vagy két helyettesítővel lehet szubsztituálva; R jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport és R4 és RJ jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - és a találmány kiterjed e vegyületek savaddíciós sóinak előállítására is.
Az (I) általános képletű vegyületek másik alcsoportját képező vegyületek az (IB) általános képletű vegyületek - ahol Ar2 jelentése előnyösen a gyűrű bármely helyzetében a fentiek közül egy vagy két helyettesítővel szubsztituált fenilcsoport; R jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R1 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport és R4 és R3 jelentése azonos vagy különböző és jelenthetnek hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot - és ide tartoznak az (IB) általános képletű vegyülhetek savaddíciós sói is.
Az (I) általános képletű vegyületek további új alcsoportja az (IC) általános képletű vegyületek ahol Ar3 jelentése helyettesítetlen fenilcsoport; R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben 3-6 szénatomos cikloalkil-csoporttal helyettesített
1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport és R4 és R5 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport 7 és a vegyületekhez tartoznak az (IC) általános képletű vegyületek savaddíciós sói is.
Előnyös (IA), (IB) vagy (IC) általános képletű vegyületek azok a vegyületek, ahol R1 jelentésé szubsztituált fenilcsoporttal helyettesített alkilcsoporttól eltérő.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös alcsoportját képezik az (ID) általános képletű vegyületek - ahol Ar4 jelentése piridilcsoport, amely adott esetben a gyűrű bármely helyzetében a fentiek közül egy vagy két szubsztituenssel van helyettesítve és a gyűrű bármely helyzetében a fentiek közül egy vagy két szubsztitunssel helyettesített fenilcsoport; Λ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és R4 és R5 jelentése azonos vagy különböző és hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelenthetnek - és az (ID) általános képletű vegyületek savaddíciós sói is idetartoznak.
A gyógyászati felhasználáshoz az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói farmakológiailag és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók, de nem elfogadható sók is alkalmazhatók az elfogadható sók bázisainak előállításához és így nincsenek kizárva a találmány oltalmi köréből. Elfogadható sókat vezethetünk le szerves savakból, különösen dikarbonsavakból. Ilyen gyógyászatilag elfogadható sók az alábbi savakból állíthatók elő: sósav, hidrogénbromid, kénsav, salétromsav, foszforsav, oxálsav, fumársav, maleinsav, glikolsav, szalicilsav, borostyánkősav, toluol-p-szulfonsav, borkősav, ecetsav, citromsav, metánszulfonsav, hangyásav, benzoesav, malonsav, naftol-2-szulfonsav és benzol-szulfonsav.
Az (I) általánös képletű vegyületeket az irodalomból ismert módszerekkel állítjuk elő, például G. F. Duffin és J. D. Kendall: J. Chem. Soc. (1954), 408-415. További módszerek lehetnek:
a) Ha R jelentése hidrogénatom, valamely (VII) általános képletű vegyületet - ahol Ar, R4 és R5 jelentése a fenti és —CR6R7 jelentése R1 - redukálunk. Redukálószerként az ismert redukálószereket alkalmazhatjuk, például nátrium-bórhidridet vagy más fémes redukálószert, például nátrium-cianobórhidridet; vagy abban az esetben, ha R1 jelentése nem foglalja magában a —C—C— vagy —C=C— csoportot, akkor a vegyületet katalitikusán redukálhatjuk, például platina vagy palládium/csontszén katalizátor alkalmazásával, vagy hogyha Árjelentése halogénatom, akkor a redukciót nem-katalitikusan, például nátrium-bórhidriddel végezhetjük.
b) Azon (I) általános képietü vegyületeket, ahol R1 jelentéséhez tartozik a nitrogénatommal szomszédos metiléncsoport, a (X) általános képietü vegyületek redukálásával is előállíthatjuk. A (X) általános képletben Ar, R4 és R5 jelentése a fenti és CH2R9 vagy megegyezik Rl jelentésével (pl. ha R1 metilcsoport, akkor R9 hidrogénatomot jelent vagy ha R1 etilcsoport, akkor R9 metilcsoport).
Az (I) általános képletű vegyületeket reumaszerű artritisz, reumaszerű csigolyagyulladás, csontizületi gyulladás, köszvényes artritisz és más artritiszes állapotok gyógyítására, gyulladt ízületek, ekcéma, gyulladásos bőrbetegségek, gyulladásos szembeteg3
187 392 ségek, pl. kötőhártyagyulladás, láz vagy más gyulladással és fájdalommal járó állapotok enyhítésére használhatjuk. A gyulladással kapcsolatos állapotokhoz tartozik a szövetelhalás csökkenése egy krónikus gyulladás során vagy az átültetéses sebészet vagy fekélyes colitisz következtében fellépő szövetkilökődés megszüntetése.
Az (I) általános képletű vegyületeket használhatjuk allergiás állapotok megelőzésére vagy kezelésére vagy más légúti gyulladásos állapotok, például asztma és nem allergiás eredetű asztma, valamint bronchitisz kezelésére. A vegyületeket görcsoldó szerként is alkalmazhatjuk.
Az (I) általános képletű vegyület mint hatóanyag kívánt mennyisége természetesen a használt vegyülettől, az adagolás útjától és a kezelendő emlőstől függ. Az (I) általános képletű vegyület alkalmas dózisa gyulladásban, fájdalmas vagy lázas állapotban szenvedő beteg esetén 0,5-500 mg/testsúly kg, előnyösen 0,5-50 mg/testsúly kg, pl. 5-25 mg/kg és adagolása naponta kétszer vagy háromszor történhet.
Ha a légutak gyulladásos megbetegedésének kezelésére vagy megelőzésére használhatjuk a vegyületet, akkor az (I) általános képletű vegyület megfelelő asztma-ellenes dózisa 1 mg - 10 mg/testsúly kg, előnyösen 1-5 mg/testsúly kg, például 1-2 mg/kg.
A hatóanyagot kemikáliaként önmagában is adagolhatjuk, de előnyös, hogyha gyógyszer kiszerelési formában állítjuk elő. A hatóanyag előnyösen 0,1-99,9 tömeg% koncentrációjú a készítményben. Egy kiszerelési forma egységdózisa előnyösen 0,1 mg - 1 g hatóanyagot tartalmaz. Topikális adagolás esetén a hatóanyag előnyösen 1-2 tömeg%, de lehet 10 tömeg% is. A szájon vagy orron keresztül történő adagolásnál 0,1-20 tömeg%, például 2 tömeg% hatóanyagot tartalmazhatnak.
Az állatgyógyászati és humángyógyászati célokra alkalmazott kikészítési formákban a hatóanyagot összekeverjük gyógyászatilag elfogadható hordozókkal és adott esetben más hatóanyagokkal. A hordozóknak a többi komponenssel kompatíbilisnek kell lenni és a hordozók nem lehetnek toxikusak.
A készítmények alkalmazhatók orálisan, rektálisan, parenterálisan (szubkután, intramuszkuláris és intravénás adagolási módok), intra-artikulárisan, topikálisan, orron vagy szájon keresztül.
A készítményeket egységdózis formában ismert módon állíthatjuk elő. A hatóanyagot összekeverjük a hordozókkal. Általában homogén készítményt állítunk elő, azaz a hatóanyagot jól összekeverjük a folyékony hordozóval vagy a finomeloszlású szilárd hordozóval vagy mindkettővel és szükség esetén a terméket a kívánt formává alakítjuk.
Az orális adagolásra alkalmas gyógyszerfonnák lehetnek kapszula, ostya, tabletta vagy cukorka, ezek a hatóanyagot előre meghatározott mennyiségben tartalmazzák; továbbá por vagy granulál és vizes vagy vízmentes folyadékkal készített oldatok vagy szuszpenziók yagy olaj-a-vízben vagy víz-azolájban emulzió. A hatóanyag lehet pilula, elektuárium vagy pép formájában is.
A tablettát úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot adott esetben egy vagy több más‘komponenssel együtt tablettává préseljük vagy sajtoljuk. A préselt tablettákat megfelelő gépben úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot egy szabadonfolyó forma, például por vagy granulát alakjában, adott esetben kötőanyaggal, csúszást elősegítő anyaggal, inért hígítóval, felületaktív anyaggal vagy diszpergálószerrel összekeverjük. A sajtolt tablettákat megfelelő gépben állítjuk elő oly módon, hogy a porított hatóanyagot megfelelő inért folyékony hígítóval nedvesített hordozóval keverjük össze.
A rektális adagolásra alkalmas készítményeket a hatóanyagot és hordozót, például kakaóvajat tartalmazó kúp, vagy beöntés formájában állítjuk elő.
Parenterális adagolásra alkalmas készítmények a hatóanyagot vizes steril készítmény formájában Tartalmazzák, amely előnyösen a beteg vérével izotoniás.
Intra-artikuláris adagolásra alkalmas készítmények a hatóanyagot vizes steril készítmény formájában tartalmazzák, amely mikrokristályos formájú lehet, például vizes mikrokristályos szuszpenzió formájában. Az intra-artikuláris és a szemen keresztül történő adagolásra alkalmas gyógyászati formák lehetnek a liposzomális készítmények vagy a biológiai úton lebontható polimer rendszerek.
A topikális adagolásra alkalmas gyógyszerformákhoz tartoznak a folyékony vagy félfolyékony készítmények, például kenőcsök, oldatok, olaj-avízben vagy víz-az-olajban, például krémek, kenőcsök, vagy pépek, oldatok, szuszpenziók, például cseppek. A szemészeti alkalmazásra a hatóanyagot vizes szemcseppek formájában, például 0,1-1%-os oldatok formájában adagolhatjuk.
Az orron vagy szájon keresztül történő adagolás történhet porok, spray-készítmények, például aeroszolok vagy permetezők formájában. A diszpergált készítmények előnyös részecske nagysága 10-200 μ között változik.
Ezek a készítmények előnyösen finoman aprított por formájában alkalmasak a tüdőn keresztüli adagolásra egy por inhaláló készülékből vagy egy önfelhajtó por-diszpergáló készítményből, ahol a hatóanyag finoman aprított por formájában a készítmény 99,9 tömeg%-ig terjedő mennyiségét teszi ki. Az önfelhajtó oldat vagy spray-készítmény esetében a hatást vagy úgy érjük el, hogy a kívánt spray tulajdonságokkal rendelkező szelepet választunk, azaz olyan spray-t kapunk, amely a kívánt részecske nagyságokat adja, vagy a hatóanyagot szabályos részecske nagyságú por formájában szuszpendálva adagoljuk. így a készítmény ahelyett, hogy a tüdőbe menne, nagyrészben az orrüregben marad fenn. Ezeket az önfelhajtó készítményeket vagy por-diszperziós formában állítjuk elő vagy a hatóanyagot oldat vagy szuszpenzió cseppek formájában diszpergáljuk.
Az önfelhajtó por-diszpergáló készítmények a szilárd hatóanyagot előnyösen diszpergált részecskék formájában tartalmazzák és tartalmaznak még egy folyékony Felhajtó anyagot, amely légköri nyomáson 18 ’C alatt forr. Ez a folyékony felhajtó anyag bármilyen ismert, gyógyászatban alkalmazható felhajtó lehet, például egy vagy több rövidszénláncú alkil-szénhidrogén vagy halogénezett rövidszénláncú alkil-szénhidrogén vagy ezen anyagok
187 392 elegyei, klórozott vagy fluorozott rövidszénláncú alkil-szénhidrogének különösen előnyösek. A felhajtó anyagok a készítmény 50-99,9 tömeg%-át teszik ki, míg a hatóanyag 0,1-20 tömeg%, például kb. 2 tömeg% lehet.
A gyógyászatilag elfogadható hordozók az ilyen önfeíhajtó készítményekben a felhajtókon kívül különösen felületaktív anyagok vagy szilárd hígítók vagy ezek elegyei lehetnek. Felületaktív anyagot a hatóanyag részecskéinek összeállása ellen használunk és a hatóanyagot ezek a felületaktív anyagok szuszpenzióban tartják. Különösen értékesek, a folyékony nem-ionos felületaktív anyagok és a szilárd anionos felületaktív anyagok vagy ezen anyagok elegyei. Különösen alkalmasak azok a folyékony nem-ionos felületaktív anyagok, melyeknek hidrofil-lipofil egyensúlya 10 alatt van [HLB, Journal of the Society of Cosmetic Chemists 1. kötet, 311-326. oldal (1949)J, ilyen anyagok különösen a zsírsavak és alifás többértékű alkoholok parciális és teljes észterei, például szorbitán-monooleát, szorbitántrioleát, melyeket a kereskedelemben „Spap 80” és „Span 85” néven ismerünk. A folyékony nem-ionos felületaktív anyagok a készítmény 0,01-20 tömeg%-át tehetik ki, bár előnyös, hogyha ez az érték 1 tömeg% alatt van. Szilárd anionos felületaktív anyagként megemlíthetők a dialkil-szulfoszukcinát alkálifém és ammónium, valamint amin sói, ahol az alkilcsoportok 4-12 szénatomosak, és az alkilbenzol-szulfonsav (az alkilcsoport 8-14 szénatomos) megfelelő sói. A szilárd anionos felületaktív anyagok a készítményben 0,01-20 tömeg%, előnyösen 1 tömeg% alatti koncentrációjuak és szilárd hígítókat is alkalmazhatunk az önfelhajtó készítményekben, ahol a hatóanyag sűrűsége a felhajtó anyag sűrűségétől lényegesén eltér, ezek segítik a hatóanyag szuszpenzióban tartását. A szilárd hígító finom por formájában fordul elő, a részecske nagysága előnyösen azonos a hatóanyag részecske nagyságával. Szilárd hígítóként előnyösen nátriumkloridot, nátrium-szulfátot és cukrokat használhatunk.
A találmány szerinti készítmények olyan önfelhajtó formában is előfordulhatnak, ahol a hatóanyag oldat formájában van jelen. Ezek a készítmények tartalmazzák a hatóanyagot, a felhajtó anyagot és segédoldószert, előnyösen egy antioxidáns stabilizálószert. A felhajtó anyag egy vagy több fent felsorolt anyag lehet. Segédoldószerként olyat választunk, amely a felhajtó anyagban oldódik, képesek feloldani a hatóanyagot és a fent említett tulajdonságok mellett a legalacsonyabb a forráspontja. Ilyen segédoldószerként szóba jöhetnek a rővidszénláncú alkil-alkoholok, éterek és ezek elegyei. A segédoldószer a készítmény 5-40 tömeg%-át, előnyösen kevesebb, mint 20 tömeg%-át teszi ki. Az antioxidáns stabilizálókat ezekbe az oldat-készítményekbe azért tesszük, hogy a hatóanyag lebomlását megakadályozzák, ilyenek lehetnek például az alkálifém-aszkorbátok vagy biszulfitok. Mennyiségük előnyösen 0,25 tömeg %.
Az önfelhajtó készítményeket ismert módon állíthatjuk elő. így például a hatóanyagot megfelelő folyadékban készített szuszpenzió vagy legfeljebb 20 tömeg/térfogat%-os oldat formájában megfelelő segédoldószerben összekeverjük a gyógyászatilag elfogadható hordozókkal. A kapott elegyet lehűtjük, megfelelő hűtőbe tesszük és folyékony formában hozzáadjuk a felhajtószert. A tartályt lezárjuk.
5 Más módszer szerint az önfelhajtó készítményt úgy is előállíthatjuk, hogy a hatóanyagot 2-20 tömeg/ térfogat %-os alkoholos vagy vizes oldat formájában állítjuk elő és összekeverjük a gyógyászatilag elfogadható hordozókkal a felhajtó anyagon kívül 10 és a kapott elegyet adott esetben egy kis felhajtó anyaggal együtt megfelelő tartályba vezetjük és a felhajtó anyagot nyomás alatt szobahőmérsékleten a tartályon lévő szelepen keresztül beadagoljuk és ezt a «szelepet arra használjuk, hogy a készítmény 15 felszabadulását szabályozzuk. Kívánt esetben a tartályt kiöblítjük oly módon, hogy a készítmény előállításának egy megfelelő fázisában a levegőt eltávolítjuk belőle.
Az önfelhajtó készítményt tartó tartályt ellátjuk 20 kézzel irányítható szeleppel, amely alumíniumból, rozsdamentes acélból vagy megerősített üvegből van. A szelepnek természetesen rendelkeznie kell a fent meghatározott részecske nagyságú spray jellemzőivel. Előnyösen a szelep olyan típusú, amely 25 minden szelepműködésnél meghatározott mennyiségű készítményt szolgáltat, például alkalmanként 50-100 mikrolitert.
A találmány szerinti készítmény vizes vagy híg alkoholos oldat, előnyösen steril oldat formájában 30 tartalmazza a hatóanyagot aeroszolos alkalmazás céljára, melynek során a felgyorsított levegőáramból az oldat kis cseppeiből álló finom ködöt kapunk Ezek a készítmények rendszerint ízesítő anyagként szacharin-nátriumot vagy illő-olajat tar35 talmázhatnak. A* készítményekben lehet még puffer, például nátrium-metabiszulfit és felületaktív anyag, továbbá tartósítószer', például metil-hidroxibenzoát.
Nazális alkalmazásra használhatunk még 40 20-500 μ részecskenagyságú durvább port is, melynek adagolása az orrjáratokon keresztül történő gyors belégzéssel történik, ha a port tartalmazó tartály t az orrhoz közel tartjuk.
A fent felsorolt komponenseken kívül a talál45 mány szerint előállított gyógyászati készítmények tartalmazhatnak még egy vagy több hígítószert, puffért, Ízesítőszert, kötőanyagot, felületaktív anyagot, sűrítőszert, csúszást elősegítő szert, tartósító anyagot, például metil-hidroxibenzoátot (bele50 értve az antioxidánsokat is), emulgeálószert stb.
A találmány szerint tehát előállíthatunk:
a) új (I) általános képletű vegyületeket vagy savaddíciós sóit és
b) az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyó5 5 gyászatilag elfogadható sóit és gyógyászatilag elfogadható hordozókat tartalmazó, nem-toxikus, arachidonsav oxidációt gátló gyógyászati készítményeket, melyekkel a humán- és állatgyógyászatban gyulladásos és lázas állapotokat lehet megelőzni és kezelni. A kezelés során az arachidonsav metabolizmusának lipoxigenáz vagy ciklo-oxigenáz pályáit gátoljuk.
Az alábbi példákkal a találmány további részleteit kívánjuk szemléltetni.
187 392
1. példa
3-metilamino-l-(3-trifluormetil-fenil)~2-pirazolin előállítása
2,4 g 3-formamido-l-(3-trifluormetil-fenil)-2pirazolint 60 ml vízmentes dietiléterrel keverünk és a kapott szuszpenziót fokozatosan hozzáadjuk .1 g lítium-alumínium-hidrid 75 ml vízmentes dietiléterrel készített jéghideg kevert szuszpenziójához nitrogén atmoszférában. Az adagolást 20 perc alatt végezzük és az adagolást intenzív reakció kíséri. A reakcióelegyet további 15 percig keverjük, majd óvatosan és lassan 30 ml víz hozzáadásával megbontjuk. Az éteres réteget dekantáljuk és a vizes szuszpenziót kétszer mossuk dietiléterrel. Az egyesített éteres oldatokat kálium-karbonát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A kapott 3-metilamino-1 -(3-trifluormetil-fenil)-2-pirazolint színtelen kristályos termék formájában kapjuk benzollal történő eldörzsöiés és könnyű petróleumból történő átkristályositás után. Termelés: 1,8 g; op.: 93,1 ’C. A hidrokloridot metanolból éterrel és könnyű petróleummal kicsapva átkrístályosítjuk, op.: 206-207 ’C.
5. példa
3-benzilamino~l-(3~trifluormetil-fenil)-2-pirazolinhidroklorid előállítása
460 mg 3-amino-l-(3-trifluormetil-fenil)-2-pirazolint és 220 mg benzaldehidet 2 ml etanolban együtt feloldunk és az oldatot 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Hűtés közben a kiváló 3-benzilidénamino-1 -(3-trifluormetil-fenil)2-pirazolint izoláljuk és etanolból átkrístályosítjuk, op.: 159-160 ’C.
1,6 g 3-benzilidénamino-l-(3-trifluormetil-fenil)2-pirazolint 10 ml etanolban szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában szuszpendálunk. Az elegyet keverjük és 2 g nátrium-bórhidridet adunk hozzá. 2 óra keverés után tiszta, világossárga oldat keletkezik, me'yet jégre és dietiléterre öntünk. A vizes részt eltávolítjuk és a maradék dietilétert friss vízzel, majd 2 n sósavval mossuk. Kristályos szilárd termék válik ki, melyet friss dietiléterrel, majd friss 2 n sósavval mosunk. A kapott 3-benzilamino-l-(3trifluormetil-fenil)-2-pirazolin-hidrokloridot metanolból, dietiléterből és könnyű petróleumból átkristályosítjuk, op.: 190,3 ’C, termelés: 890 mg.
2. példa
3-etilaminó-l- (3-trifluormetil-fenil) -2-pirazolin előállítása
Az 1. példában leírt módon 3-acetamido-l-(3trifluormetil-fenil)-2-pirazolint lítium-alumíniumhidríddel redukálunk és dietiléter helyett tetrahidrofuránt használunk. A kapott 3-etilamino-l-(3trifluormetil-feníl)-2-pirazolin hidrokloridját izopropanolból és dietiléterből átkrístályosítjuk, op.: 171,5’C.
3. példa
3-propilamino-l~(3-trifluormetil-fenil)-2-pirazolin előállítása
3-propionamidö-1 -(3-trifluormetil-fenil)-2-pirazolint állítunk elő propionsav-anhidridből és 3amino-1 -(3-trifluormetil-fenil)-2-pirazolinból viszszafolyató hűtő alatt kloroformban és metanolból kristályosítjuk, op.: 175,2 ’C. A terméket lítiumalumínium-hidriddel dietiléterben az 1. példa szerinti módon redukáljuk és így 3-propilamino-l-(3trifluormetil-fenil)-2-pirazolint kapunk, melyet hídroklorid formájában átkristályosítunk, op.: 151,2’C
4. példa
3-butilamino-l (3-trifluormetil-fenil) -2-pirazolin .. előállítása
Az 1. példában leírt módon 3-butiramido-l-(3trifluormetil-fenil)-2-pirazolint lítium-alumíniumhidriddel redukálunk és így 2,4 g gumiszerű 3-butilamino-l-(3-trifluormetil-fenil)-2-pirazolint kapunk, melyet hídroklorid formájában átkristályosítunk, op.: 173,4 ’C, termelés: 1,65 g.
6. példa
Az 1. példa kiindulási anyagának előállítása
1,907 g 3-amino-l-(3-trifluormetil-fenil)-2-pirazolint 20 ml hangyasavban oldunk. Az oldatot 60 ’C-on keverjük és 2,4 ml ecetsavanhidridet csepegtetünk hozzá. Az elegyet egy óra hosszat 60 ’C-on melegítjük, majd vízbe öntjük és keverjük, hogy a visszamaradó anhidrid-felesleget elbontsuk.
3-formamido-1 -(3-trifluormetil-fenil)-2-pirazoJint kapunk kristályos szilárd anyag formájában, op.: 128-129 ’C. Ezt a vegyületet használjuk az 1. példa termékének előállításához.
7. példa
3-metilamino-l~(5~metil~2~piridil)-2~pirazolin-hidrobromid előállítása 7A. példa
3-amino-l-(5-metil-2-piridil)~2-pirazolin-hidroklorid-monohidrát
0,915 g nátrium 85 ml etanollal készített, szobahőmérsékleten nitrogénáramban kevert oldatához
9,34 g 5-metil-2-piridil-hidrazint adunk. Az elegyet lehűtjük -10 ’C-ra és keverés közben-lassan 5 g akrilnitrilt adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten hagyjuk melegedni, majd 80 ’C-ra melegítjük 5 és fél óra hosszat. Koncentrált sósavat adunk hozzá, amíg az elegy pH értéke 5-ön van, majd az elegyet leszűrjük, lehűtjük és éterrel kezeljük, így a nyerstermék kicsapódik. Propán-2-ol-ból átkristályosítva 3-amino-1 -(5-metil-2-piridil)-2-pirazolinhidroklorid-monohidrátot kapunk, op.: 277-278 ’C.
A bázist úgy kapjuk, hogy a hidrokloridot 0,88as fajtömegű ammóniával kezeljük éter jelenlétében.
. 187'392
7Β. példa
3-formamido-l-(5-metil-2-piridil) -2-pirazolin
2,02 g 3-amino-l-(5-metil-2-piridil)-2-pirazolint 15 ml 98%-os hangyasavban oldunk és nitrogén atmoszférában 60 °C-ra melegítünk. Ehhez az elegyhez 3 ml ecetsavanhidridet csepegtetünk. Az elegyet egy óráig 60 °C-on melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sárga olajat vízben feloldjuk és 0,88-as fajtömegű ammóniával semlegesítjük. 3-formamido-1 -(5-metil-2-piridil)-2pirazolint kapunk, amely toluolból történő átkristályosítás után 170-171 ’C-on olvad.
7C. példa
3-metilamino~l-( 5-metil-2-piridil) -2-pirazolin-hidrobromid
1,49 g 3-formamido-l-(5-metil-2-piridil)-2-pirazolin 20 ml vízmentes éterrel készített szuszpenzióját részletekben hozzáadjuk 1,05 g lítium-alumínium-hidrid 50 ml vízmentes éterrel készített szuszpenziójához és az elegyet nitrogénben szobahőmérsékleten keverjük.
Az elegyet további 2 óra hosszat keverjük, majd víz hozzáadásával elbontjuk. Az éteres oldatot a szervetlen sóktól elválasztjuk, vízmentes káliumkarbonát fölött nitrogén atmoszférában szárítjuk, majd leszűrjük. Az éteres oldatot koncentrált hidrogénbromiddal kezeljük, így 3-metilamino-l-(5metil-2-piridil)-2-pirazolin-hidrobromidot kapunk, melyet etanolból átkristályosítunk, op.: 310 ’C.
8. példa
3-metilamino-l-(6-metil-2~piridil)-2~pirazolin előállítása 8A. példa
3-amino-l-( 6-metil-2-piridil) -2-pirazolin-hidroklorid
13,06 g 6-metil-2-piridil-hidrazint hozzáadunk 1,28 g nátrium 120 ml etanollal készített oldatához nitrogén atmoszférában keverés közben, szobahőmérsékleten. Az oldatot lehűtjük -5 ’C-ra és 7 g akrilnitrilt adunk hozzá keverés közben. Az elegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, majd 80 ’C-ra melegítjük 5 óra hosszat.
A forró reakcióelegyhez 12 ml koncentrált sósavat adunk és a kicsapódott nátrium-kloridot szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet lehűtjük és dietiléterrel kezeljük, így nyers 3-amino-l-(6-metil-2-piridil)-2-pirazolin-hidrok!orid csapódik ki, melyet izopropanolból átkristályositunk, op.: 261-263 ’C.
A hidrokloridot 0,88 fajtömegű ammóniával kezeljük éter jelenlétében és így a bázist kapjuk.
8B. példa
3-formamido-1-( 6-metil~2~piridil) -2-pirazolin
3,3 g 3-amino-l-(6-metil-2-piridil)-2-pirazolint 24 ml 98%-os hangyasavban oldunk és az oldatot 60 ’C-ra melegítjük nitrogén atmoszférában, majd ml ecetsavanhidridet csepegtetünk hozzá. A kapott oldatot 3 óra hosszat 60 ’C-on tartjuk, mielőtt vákuumban bepároljuk. A kapott barna olajat metanolban feloldjuk és vákuumban bepároljuk. Végül a nyersterméket vízben oldjuk és az oldatot 0,88 fajtömegű ammóniával semlegesítjük.
Az így kapott 3-formamido-l-(6-metil-2-piridil)2-pirazolint toluolból átkristályositjuk, op.: 172-173 ’C.
8C. példa
3-metilamino-l-(6-metil-2-piridil)-2-pirazolin. , hidrobromid-dihidrát
2,21 g 3-formamido-l-(6-metil-2-piridil)-2-pirazolint 30 ml vízmentes éterben szuszpendálunk és a szuszpenziót részletekben hozzáadjuk 1,23 g lítium-alumínium-hidrid 70 ml vízmentes éterrel készített kevert szuszpenziójához Ό ’C-on nitrogén atmoszférában. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten másfél óra hosszat keverjük, majd vizet hozzácsepegtetve elbontjuk. Az éteres oldatot nitrogén atmoszférában leszűrjük és vízmentes káliumkarbonát felett szárítjuk, majd ismét szűrjük.
Az éteres oldathoz koncentrált hidrogén-bromidot adunk és így 3-metilamino-l-(6-metil-2-piridil)2-pirazolin-hidrobromid-dihidrátot kapunk fényes sárga termék formájában, op.: 245 ’C.
9. példa
3-etilamino-l-(6-metil-2-piridil)-2-pirazolinhidrobromid előállítása 9A. példa
3-acetamido-l-( 6-metil-2-piridil) -2-pirazolin
3,82 g 3-amino-l-(6-metil-2-piridil)-2-pirazolint 33 ml kloroformban oldunk, miközben nitrogén alatt keverjük. Az oldathoz 4,5 ml ecetsavanhidridet csepegtetünk. Az elegyet 2,5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük.
Hűtés után 4,5 ml etanolt adunk hozzá és az oldatot 30 percig keverjük. Az oldatot ezután 2 n nátrium-hidroxid-oldattal alaposan extraháljuk és a szerves fázist vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot forró éterben feloldjuk és aktívszénnel kezeljük, leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk, 3acetamido-1 -(6-metil-2-piridil)-2-pirazolint kapunk, op.: 171 °C.
9B. példa
2-etilamino-l-( 6-metil-2-piridil) -2-pirazolin-hidrobromid-monohidrát g lítium-alumínium-hidrid 80 ml vízmentes éterrel készített kevert szuszpenzióját szobahőmérsékleten nitrogén áramban keverjük és a szuszpenzióhoz részletekben 3-acetamido-l-(6-metil-2-piridil)-2-pirazolin szuszpenziót adunk.
Az elegyet 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük 0 ’C-ra és óvatosan elbontjuk víz hozzácsepegtetésével. Az éteres oldatot
187.392 dekantáljuk és vízmentes kálium-karbonát felett, nitrogén alatt szárítjuk. A szárítószert szűréssel eltávolítjuk és a szűrlethez koncentrált hidrogénbromidot csepegtetünk. Sárga szilárd terméket kapunk.
A nyersterméket vízben feloldjuk és telített kálium-bromid-oldattal ismét kicsapjuk, végül propán2-ol és etilacetát elegyéből átkristályosítjuk. 3-etilamino-l-(6-metil-2-piridil)-2-pifazolin-hidrobromid-monohidrátot kapunk, op.: 153 °C.
10. példa
3-metilamino-í-(3-kinolil)-2-pirazolin előállítása
10A. példa
3-amino-/-( 3-kinolil) -2-pirazolin g 3-hidrazino-kinolint hozzáadunk 0,7 g nátrium vízmentes 25 ml etanollal készített oldatához nitrogén atmoszférában 0 ’C-on keverés közben. Ezután 1,8 g akrilnitrilt adunk hozzá lassan még mindig 0 °C-on és még mindig nitrogén atmoszférában. A kapott elegyet olajban reflux hőmérsékletig melegítjük, majd a kapott szilárd anyagot gyorsan elkülönítjük. 45 perc múlva a most féligszilárd tömeget lehűtjük és a kivált szilárd anyagot leszűrjük, metanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. A kapott 3-amino-l-(3-kinolil)-2-pirazolín sőjétsárga termék, op.: 206-207 °C.
10B. példa
3-formamido-l-(3-kinolil)-2-pirazolin
1,5 g, a 10A. példa szerint előállított 3-amino-l(3-kinolil)-2-pirazolint hozzáadjuk 9 ml vízmentes hangyasavhoz 60 ’C-on nitrogén áramban keverés közben. Ezután 20 perc alatt 2,2 ml ecetsavanhidridet csepegtetünk hozzá még mindig 60 ’C-on. A kapott elegyet 60 ’C-on további 30 percig keverjük, majd lassan vízzel kezeljük szobahőmérsékleten. A kapott terméket elkülönítjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 3-formamido-l-(3-kinolil)-2-pirazolint kapunk.
10C. példa
3-metilamino-l-(3-kinolil)-2-pirazolin
4,44 g 3-formamido-l-(3-kinolil)-2-pirazolin 4 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját lassan hozzáadjuk 2 g lítium-alumíniumhidrid 63 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített kevert szuszpenziójához nitrogén atmoszférában szobahőmérsékleten 20 perc leforgása alatt. A kapott elegyet további 45 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd 8 ml vízzel és 2 ml 5 n nátrium-hidroxiddal jegeshűtés közben elbontjuk. A felülúszó szerves oldatot a szervetlen szuszpenzió felett .dekantáljuk, majd a szervetlen fázist éterrel többször mossuk. Az egyesített szerves fázisokat vákuumban bepároljuk és a visszamaradó 3-metilamino-l(3-kinolil)-2-pirazolint vizes metanolból történő ismételt kristályosítással tisztítjuk, op.: 169-172 ’C.
11. példa l-( 4-klór-3-trifluormetil-fenil)-3~metil-amino~2-pirazolin előállítása 11 A. példa
1-(4-klór-3-trifluormetil-fenil) -3-formamido-2-pirazolin g, a 22 578 sz. európai szabadalmi leírás 10. példája szerint előállított 3-amino-l-(4-klór-3-trifluormetil-fenil)-2-pirazolint hozzáadunk 60 ’C-on nitrogén atmoszférában keverés közben hangyasavhoz, majd 1,2 ml ecetsavanhidridet adunk lassan hozzá 60 ’C-on 20 perc leforgása alatt és az eiegyet további 15 perc múlva jégben hűtjük és lassan elbontjuk vízzel. A kapott l-(4-klór-3-trifluormetil-fenil)-3-formamido-2-pirazolin kristályos anyag, amely 160-167 ’C-on olvad, termelés: 1 g, és a termék vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint homogén.
11B. példa l-(4-klór-3-trifluormetil-fenil)-3-metilamino-2-pirazolin-hidroklorid g, a 11A példa szerint előállított amid vízmentes éterrel készített szuszpenzióját hozzáadjuk 370 mg lítium-alumínium-hidrid 12 ml vízmentes éterrel készített kevert szuszpenziójához nitrogén atmoszférában 20 perc alatt. További 45 perc múlva az elegyet ismert módon 60 ’C-on 1,5 ml vízzel és 0,4 ml 5 n «nátrium-hidroxiddal elbontjuk. Az éteres fázist dekantáljuk, a visszamaradó szuszpenziót friss éterrel mossuk és az egyesített szerves extraktumokat 0,28 ml koncentrált sósavval reagáltatjuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk. A kapott l-(4-klór-3-trifluormetil-fenil)-3-metilamino-2-pirazolint metanol éteres oldatából óvatosan kicsapjuk és a kapott kristályok 176-178 ’C-on olvadnak.
12. példa
- (5-bróm-6-metil-2-piridil) -3-metilamino-2-pirazolin előállítása 12A. példa l-( 5-bróm-6-metil-2~piridil) -3-farmamido-2-pirazolin
12,5 g 3-amino-l-(5-bróm-6-metil-2-piridil)-2pírazolin és 53 ml hangyasav elegyét 60 ’C-on nitrogén áramban keverjük és közben 20 perc leforgása alatt 14,3 ml ecetsavanhidridet adagolunk hozzá. A kapott elegyet 60 ’C-on tartjuk még további 90 percig, majd vákuumban bepároljuk. A' visszamaradó 1 -(5-bróm-6-metil-2-piridil)-3-formamido-2pirazolint metanolból átkristályosítjuk, op.: 204^207 ’C.
12B. példa
1-(5-bróm-6-metil-2-piridil) -3-metilamino~2~pirazolin-hidroklorid g, a 12A. példa szerint előállított amid 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját lassan szobahőmérsékleten hozzáadjuk 1 mólos
187 392 diborán 42,4 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogén atmoszférában. 15 perc múlva szobahőmérsékleten 5,64 g alumínium-kloridot adunk részletekben 30 perc alatt hozzá, a belső hőmérséklet 25-35 °C. Az elegyet szobahőmérsékleten 45 percig keverjük, majd 3,5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. 7,76 ml 6 n sósavat adunk nitrogén áramban hozzá és a tetrahidrofuránt atmoszféra nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 20 ml vizet, majd 10 n nátrium-hidroxid felesleget adunk 0 °C-on. A kapott l-(5-bróm-6-metil-2-piridil)-3-metilamino-2-pirazoIínt kloroform és izopropanol 1 :1 arányú elegyével' extraháljuk. Az oldatot szárítjuk és bepároljuk. A kapott bázist kromatográfiásan alumíniumoxid-oszlopon tisztítjuk, eluálószerként etilacetát és könnyű petróleum (fp.: 60-80 ’C) 1 :2 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciót vákuumban bepároljuk és az 1 g maradékot 500 mg oxálsav 5 ml etanolos oldatával reagáltatjuk. Közel tiszta l-(5-bróm-6-metil2-piridil)-3-metilamino-2-pirazolin-hidrogénoxalátot kapunk. A terméket etanol és metanol elegyéből átkristályosítjuk, így sárga kristályokat kapunk-, melyek 108?-09 °C-on olvadnak, termelés: 750 mg. Ezt az oxalátot a megfelelő hidrokloríddá alakítjuk vizes sósav feleslegével történő reagáltatással, majd bepároljuk és etanol és éter elegyéből átkristályositjuk. Sárga tűket kapunk, op.: 184-185 ’C.
13. példa
3~dimetilamino-l-( 3-trifluormetil-fenil)-2-pirazolin előállítása 13A. példa
3-N-metil-formamido-l-(3-trifluormetil fenil)-2-pirazölin g, az 1. példa szerint előállított 3-metilamino-l(3-trifluormetil-fenil)-2-pirazolint hozzáadunk 6 ml hangyasavhoz, majd 1,5 ml ecetsavanhidridet csepegtetünk hozzá 60 ’C-on 10 perc leforgása alatt. Ezután friss ecetsavanhidridet adagolunk hozzá és az elegyet 60 ’C-on további 10 percig keverjük. Jeges hűtés közben vizet adunk hozzá és a kicsapódott 3-N-metil-formamido-l-(3-trifluormetil-fenil)2-pirazolint izoláljuk és etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk, op.: 121-122 ’C,
13B. példa
3-dimetilamino~l~( 3-trifluormetil-fenil) -2-pirazolin
4,25 g, az 13A. példa szerint előállított amidot fokozatosan hozzáadjuk diborán 90,1 ml tetrahidrofuránnal készített 1 mólos oldatához. 12 g alumínium-kloridot adunk további 10 perc keverés után az elegyhez. Az elegyet szobahőmérsékleten tartjuk 15 percig, majd 3,5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az elegyet ezután lehűtjük és 17 ml 6 n sósavat adunk, hozzá, majd a tetrahidrofuránt atmoszféra nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk és ahogy az elegyet koncentrált nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, az oldatot lehűtjük. A nyersterméket ezután kloroform és izopropanol 1 : 1 arányú elegyével extraháljuk és az extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot kromatográfiásan alumíniumoxid-oszlopon tisztítjuk. Eluálószerként elilacetát és 60-80 ’C-on forró könnyű petróleum 1 :4 arányú elegyét használjuk. A tiszta termék megszilárdul és 60-80 ’C-on forró könnyű petróleumból átkristályosítva 85-86 ’C-on olvad. Az elemanalízis és a tőmegspektrográfiás analízis szerint a termék 3-dimetilamino-l-(3-trifluormetilfenil)-2-pirazolin.
14. példa
3-butilamino~5~metil-l~fenil-2-pirazolin előállítása
Az 1. példában leírt módon a 22 578 sz. európai szabadalmi leírás 33. példája szerint előállított 3butiramido-5-metil-1 -fénil-2-pirazolint 3-butilamino-5-metil-l-fenil-2-pirazolinná redukáljuk, op.: 73- 75 ’C.
75. példa
3(1-feniletilamino )-1-(3-trifluormetil-fenil) -2-pirazolirt-hidroklorid
0,97 g magnéziumforgácsból előállított· metilmagnézium-jodid és 5,7 g metil-jodid elegyének 20 ml száraz éterrel készített oldatához keverés közben szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában 3,17 g 3-benzilidénamino-l-(3-trifluormetilfenil)-2-pirazolin 110 ml vízmentes éterrel készített szuszpenzióját adjuk. A kapott elegyet 2 óra hoszszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük szobahőmérsékletre, majd jég és 10 ml koncentrált sósav elegyébe öntjük: Az éteres réteget elkülönítjük, vákuumban bepároljuk és a kapott gumiszerű terméket 2 n sósavval kezeljük. 3-( 1-feniletilamino)- 1 -(3-trifluormetil-fenil)-2-pirazolin-hidrokloridot kapunk, melyet etanol és éter elegyéből átkristályosítunk, op.: 192-193 ’C.
16. példa
3-(2-butenilamino)-l-( 2-naftil)~2-pirazolin-hidroklorid előállítása 16A. példa
3- ( 2-butenilidénamino )-!-( 2-naftüj -2-pirazolin g, a 0 056 466 számú európai szabadalmi leírásunk 7. példája szerint előállított 3-amino-l-(2naftiI)-2-pirazolint (op.: 190—191 ’C) és 3,3 g krotonaldehidet 100 ’C-on együtt melegítünk, míg az elegy homogén nem lesz. A kapott terméket, mely hűtésre kiválik, 1-propanolból átkristályosítjuk és így 3-(2-butenilidén-aminö)-l-(2-naftil)'2pirazolint kapunk.
16B. példa
3- ( 2-butenilamino )-1-( 2-naftil) -2-pirazolin-hidroklorid
620 mg 3'(2-butenilidénaminoj-i-(,2-naftíl)-2pirazolint 15 ml metanolban szuszpendálunk és
187 392
600 mg, részletekben hozzáadott nátrium-hidroxiddal kezelünk, és nátrium-bórhidriddel redukálunk. , A halványzöld szilárd terméket leszűrjük, metanolban feloldjuk és sósavval semlegesítjük. Az oldatot bepárolva 3-(2-butenilamino)-l-(2-naftil)-2pirazolin-hidrokloridot kapunk, amely izopropanol és dietiléter elegyéből átkristályosítva 184-185 “C-on olvad.
17. példa
3-etilamino-4-metil-l-( 3-trifluormetil-fenil)-2-pirazolin-hidroklorid előállítása 17A. példa
3-acetamido-4~metil~l - (3-trifluormetil-fenil) -2-pirazolin
15,5 ml 1,6 n butil-lítiumot -40 ’C-on hozzácsepegtetünk a 22 578 sz. európai szabadalmi leírásunk 12. példája szerint előállított, 6 g 3-amino-4metil-l-(3-trifluormetiI-fehil)-2-pirazolin 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához és az elegyet nitrogén áramban keverjük. 10 perc múlva 10 ml etilacetátot adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten melegítjük. Ezután lepároljuk és a maradékot éterrel eldörzsöljük. A szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, op.: 173-174 ’C.
17B. példa
3-etilamino-4-metU-l-(3-trifluormetil-fenil)-2-pirazolin-hidroklorid
650 mg 3-acetamido-4-metiI-l-(3-trifluormetilfenil)-2-pirazolin 10 ml vízmentes éterrel készített szuszpenzióját hozzáadjuk 330 mg lítium-alumínium-hidrid 30 ml vízmentes éterrel készített szuszpenziójához kisebb részletekben és az elegyet nitrogén áramban szobahőmérsékleten keverjük. A kapott elegyet 30 percig keverjük, majd 30 percig visszafolyató hűtő alatt melegítjük, lehűtjük 0 ’Cra és óvatosan vizet adunk hozzá. Az éteres oldatot a kicsapódott szervetlen sóktól dekantálással elválasztjuk és nitrogén áramban kálium-karbonát felett szárítjuk. A szárítószert eltávolítjuk és a szürletet vákuumban bepároljuk. A gumiszerű bázist metanolban feloldjuk és sósavval semlegesítjük. A semleges oldatot bepároljuk és egy kristályos terméket kapunk, melyet etilacetáttal eldörzsölünk és így 3-etilamino-4-metil-l-(3-trifluormetil-fenil)2-pirazolin-hidrokIoridot kapunk, amely 141-142 ’C-on olvad.
18. példa
3-benzilamino-l-(3-t-butilfenil)-2~pirazolin-hidroklorid előállítása
100 mg, a 0 056 466 sz. európai szabadalmi leírásunk 5. példája szerint előállított 3-benzilidénamino-l-(3-t-butilfenil)-2-pirazolin (op.: 140-141 ’C) 1 ml metanollal készített kevert szuszpenzióját szobahőmérsékleten 50 mg nátrium-bórhidriddel kezeljük.
perc múlva az egész szuszpendált termék feloldódik és a piros szín eltűnik. A kapott oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel keverjük és a kiváló olajat éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A nyers bázist metanolban feloldjuk, sósavval semlegesítjük és vákuumban bepároljuk. 3-benzilamino-l-(3-t-butilfenil)-2-pirazolin-hidrokloridot kapunk, amely izopropanol és dietiléter elegyéből történő átkristályosítás után 185-190 ’C-on olvad.
19. példa '
3-benzilamino-l-( 3-karboxifenil) -2-pirazolin előállítása 19A. példa
3-benzilidénamino-1-(3-karboxifenil) -2-pirazolin
850 mg 3-amino-l-(3-karboxifenil)-2-pirazolin 10 ml metanollal készített oldatát 870 mg benzaldehiddel és 1 csepp jégecettel kezeljük. Az elegyet 7 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd éjjel hagyjuk lehűlni. A kapott terméket leszűrjük és n-propanolból átkristályosítjuk, 3-benzilidénamino- 1 -(3-karboxifenil)-2-pirazolint kapunk, amely 185 ’C-on olvad.
19B. példa
3-benzilamino-l-(3-karboxifenil)-2-pirazolin
523 mg 3-benzilidénamino-1-(3-karboxifenil)-2pirazolin 150 ml metanollal készített szuszpenzióját hidrogénezzük szobahőmérsékleten és nyomáson 10 mg platina-oxid katalizátor alkalmazásával. 50 perc múlva a hidrogénfelvétel megszűnik.
A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet vákuumban kis térfogattá pároljuk be. Víz hozzáadásával szilárd termék kristályosodik ki, melyet szűréssel elkülönítünk és etanol és víz elegyéből átkristályosítunk. 3-benzilamíno-l-(3-karboxifenil)-2-pirazolint kapunk, amely 187-190 ’C-on olvad.
20. példa
3-ciklohexil-metilamino~l-( 3-trifluormetil-fénil) -2-pirazolin előállítása
9,2 g, a 22 578 sz. európai szabadalmi leírásunk 1. referencia példája szerint előállított 3-amino-l(3-trifluörmetil-fenil)-2-pirazolin és 8,8 g ciklohexán-karbonsav-anhidrid 50 ml kloroformmal készített oldatát 5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hütő alatt. A kapott elegyet vákuumban bepároljuk és így gumiszerű terméket kapunk, amelyet vizes 2 n nátrium-hidroxid feleslegével kezelünk. A vizes részt dekantáljuk és a kapott gumiszerű terméket éterben felvesszük. A kapott oldatot vízzel kétszer és 4 n sósavval kétszer, majd ismét vízzel mossuk. Az éteres oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott gumi 40-60 ’C-on forró könnyű petróleum és etilacetát 2: 1 arányú elegyével készített
-101
187 392
3-(4-klórbenzilamíno)-1 -(4-klórfenil)-2-pirazolint kapunk olaj formájában, amely fokozatosan kristályosodik ki, op.: 105 ’C.
oldatát alumíniumoxid-oszlopon engedjük keresztül. Az első frakciót bepárolva kristályos terméket kapunk, amelyet kis mennyiségű etilacetát és könynyű petróleum elegyéből átkristályosítva színtelen 3-cíklohexán-karbonamido-l-(3-trifluormetilfenil)-2-pirazolin lemezeket kapunk, op.: 143-144 ’C.
2,5 g amidot lassan hozzáadunk 2 g lítium-alumínium-hidrid 28 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített kevert szuszpenziójához nitrogén atmoszférában 0 ’C-on. A kapott elegyet fokozatosan visszafolyatásig melegítjük 3 óra hosszat, majd lehűtjük 0 ’C-ra és vízzel a szokott módon fokozatosan elbontjuk. A kapott 3-ciklohexil-metilamino-l(3-trifluormetil-fenil)-2-pirazolint éterrel ismert módon izoláljuk és a hídrokloridot izopropanol és éter elegyéből átkristályosítjuk, op.: 163-164 ’C.
21. példa
3-metilanúno-I-(2~klórfenil)-2-pirazolin és hidrokloridjának előállítása
A 22 578 sz. európai szabadalmi leírásunk 5. referencia példája szerint előállított 3-amino-l -(2-klórfenil)-2-pirazolint hangyasav és ecetsavanhidrid elegyével reagáltatjuk 60 ’C-on és így 3-formamido-l-(2-klórfenil)-2-pirazolint kapunk, amely 124-126 ’C-on olvad.
A vegyületet lítium-alumínium-hidriddel éterben nitrogén atmoszférában ismert módon redukáljuk és így 3-metilamino-l-(2-klórfenil)-2-pirazolint kapunk szilárd anyag formájában, amely 79-83 ’C-on olvad; a hidroklorid olvadáspontja 194-196 ’C.
22. példa
3-benzilamino-l-( 4-metoxifenil) -2-pirazolin előállítása
100 mg, a 0 056 466 sz. európai szabadalmi leírásunk 5. példája szerint előállított 3-benzilidénamino-l-(4-metoxifenil)-2-pirazolin (op.: 199-200 ’C) 3 ml etanollal készített szuszpenziójához keverés közben nátrium-bórhidridet adagolunk. Egy óra múlva további 50 mg nátrium-bórhidridet adunk hozzá. 90 perc múlva a közel színtelen oldatot leszűrjük és az oldhatatlan anyagok nyomát eltávolítjuk, majd a szűrletet óvatosan vízzel kezeljük. Tiszta 3-benzilamino-1 -(4-metoxifenil)-2-pirazolin csapódik ki, amely 87,5-88 ’C-on olvad.
23. példa
3- ( 4-klórbenzilamino )-1-( 4-klórfenil)-2-pirazolin előállítása
100 mg, a 0 056 466 sz. európai szabadalmi leírásunk 5. példája szerint előállított 3-(4-klórbenzílidénamino)-1 -(4-klórfenil)-2-pirazolint, amely 193-195 ’C-on bomlás közben olvad, 2 ml etanolban szuszpendálunk és keverés közben 100 mg nátrium-bórhidridet adunk hozzá. A sötét narancsszínű szín 30 perc alatt eltűnik és víz hozzáadásával
24. példa
- (4 bróm-3- trifiuormetil-fenil) -3- (4-metoxibenzilamino) -2-pirazolin és hidrokloridjának előállítása mg nátrium-bórhidridet 100 mg, a 0 056 466 sz. európai szabadalmi leírásunk 5. példája szerint előállított 1 -(4-bróm-3-trifluormetil-fenil)-3-(4-metoxibenzilidénamino)-2-pirazolin (op.: 175-176 °C) 20 ml izopropanollal készített kevert szuszpenziójához adunk. Két további 5 mg-os nátrium-bórhidrid adagot adunk hozzá 24, ill. 48 óra múlva. Az adagolás után 24 órával, összesen 72 óra múlva, a most színtelen elegyet leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot étérrel extraháljuk és az éteres oldatot bepároljuk. l-(4-bróm-3-trifluormetil-fenil)-3-(4-metoxibenzilamino)-2-pirazolint kapunk, melyet hidrokloridja formájában tisztítunk, op.: 138 ’C.
25. példa
3-metilamino-I~( 3-trifluormetil-fenil)-2-pirazolin-p-toluol-szulfonát előállítása
243 mg, az 1. példa szerint előállított 3-metilamino-l-(3-trifluormetil-fenil)-2-pirazolint 210 mg ptoluolszulfonsawal reagáltatunk 5 ml izopropanolban nitrogén atmoszférában. A kapott oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot etilacetáttal és 60-80 ’C-on forró könnyű petróleummal eldörzsöljük. 3-metilamino- l-(3-trifluormetil-fenil)-2pirazolin-p-toluolszulfonátot kapunk, op.: 155- 156 ’C.
26. példa
1,8 g, a 22 587 sz. európai szabadalmi bejelentésünk 5. referencia példája szerint előállított 3-amino-l-(4-klórfenil)-2-pirazolint 10 ml vízmentes hangyasavban szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában oldunk. 2,66 ml ecetsavanhidridet csepegtetünk 5 perc alatt a kapott elegyhez és az elegyet nitrogén áramban 60 “C-on 15 percig melegítjük. Ezután 20 ’C körüli hőmérsékleten vizet adunk hozzá, amíg a kristályok ki nem válnak. A kapott 3-formamido-l-(4-kiórfeniI)-2-pirazolint izoláljuk és metanolból átkristályosítjuk, op.: 154-155 ’C, termelés: 1,425 g.
Analízis a C,0H10ClN3O képlet alapján: számított: C % = 53,70; H % = 4,51;
N % = 18,79;
talált: C % = 53,89; H % = 4,51;
N % = 18,48.
1,425 g fenti formamido-vegyület 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát hozzáadjuk nitrogén atmoszférában 0 ’C-on 1,74 g lítiumalumínium-hidrid 1,74 g vízmentes tetrahidrofuránnal készített kevert szuszpenziójához. A kapott
-11187.392 elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd óvatosan vízzel elbontjuk nitrogén áramban.
A szerves réteget elválasztjuk és a maradék vizes szuszpenziót éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket kálium-karbonát felett szárít- 5 juk, majd bepároljuk. A maradékot koncentrált sósav metanolos oldatának kis feleslegével reagáltatjuk, majd bepároljuk. 3-metilamino-l-(4-klórfenil)-2-pirazolin-hidrokloridot kapunk. A terméket izopropanolból átkristályosítjuk, op.; 168-169 ’C, 10. termelés; 1,187 g.
Analízis a CIOHI2C1N3HC1 képlet alapján; számítolt: C = 48,8: H % = 5,32; N % = 17,07; talált: C „ = 48,15; H %= 5,41; N %= 17,10.
27. példa
1,5 g, a 22 578 sz. európai szabadalmi bejelentésünk 25. példája szerint előállított 3-amino-l-(2piridiO-2-pirazolint 22 ml hangyasavhoz adunk 60 °C-on nitrogén atmoszférában. Az elegyet keverjük, mialatt 2,3 ml ecetsavanhidridet csepegtetünk hozzá. Az elegyet 100 °C-on 1 óra hosszat melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. 3-formamido-l(2-piridil)-2-pirazolint kapunk, melyet izopropanolból átkristályosítunk, op.: 182-183 °C, termelés; 1,17 g.
1,15 g fenti formamido-vegyület 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát hozzácsepegtetjük nitrogén atmoszférában 1,65 g lítiumalumínium-hidrid 16,5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített kevert szuszpenziójához. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük és vízzel elbontjuk. A szerves fázist elkülönítjük, a maradékot kétszer mossuk friss éterrel és az egyesített szerves fázisokat kálium-karbonát felett szárítjuk, majd leszűrjük és bepároljuk. A kapott nyers bázist metanolban felvesszük és 3,1 ml 2 n sósav kis feleslegét adjuk hozzá. Bepárlás után igen ragadós terméket kapunk, amely izopropanollal történő eldörzsölésre szilárdul meg. A kapott 3-metilamino-l-(2-piridil)-2-pirazolin-hidroklorid sárga szilárd anyag, amely 263 °C-on olvad, termelés: 200 mg.
Analízis a C9H,3C1N4 képlet alapján: számított C % = 50,82; H % = 6,16;
N % = 26,34; .Cl % = 16,67;
talált: C % = 50,36; H % = 6,29;
N % = 25,87; , Cl % = 16,25.
28. példa ml izobutir-anhidridet hozzáadunk 5 g, a 22 578 sz. európai szabadalmi bejelentésünk 1. referencia példája szerint előállított 3-amino~l-(3-tri- 60 fluormetil-fenil)-2-pirazolin 30 ml kloroformmal készített oldatához és az elegyet egy óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az anhidrid feleslegét 5 ml etanol hozzáadásával elbontjuk és 30 percig visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A lehű- 65 tött elegyet 2 n nátrium-hidroxiddal extraháljuk, kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk. Sötétbarna gumiszerű terméket kapunk, amely néhány nap alatt kristályosodik. Éterrel történő eldörzsölés hatására sötétszínű termék keletkezik, amely 164 °C-on olvad (termelés: 2,265 g) és 80-100 °C-on forró könnyű petróleumból történő átkristályosítás után 1,77 g 3-izobutiramido-l-(3trifluormetiI-fenil)-2-pirazolint kapunk, amely 167-168 ’C-on olvad.
1,72 g izobutiramido-vegyület 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát hozzácsepegtetjük 1,5 g lítium-alumínium-hidrid 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 0 ’C-on és nitrogén atmoszférában. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Lehűtés után az elegyet vízzel elbontjuk, a szerves réteget elkülönítjük és a kapott szuszpenziót éterrel kétszer mossuk. Az egyesített extraktumokat kálium-karbonát felett szárítjuk, majd leszűrjük és bepároljuk. A maradékot 2 n sósav kis feleslegével reagáltatjuk és így 3-(2-metilpropilamino)-l-(3-trifluormetil-fenil)-2-pirazolin-hidrokloridot kapunk, termelés; l g, op.: 143-144 °C.
Analízis a C14H18F3N3 képlet alapján: számított: C % = 50,26; H % = 5,95;
N % = 13,06;
talált: C % = 52,53; H % = 6,04;
N % = 13,00.
29. példa
A 9A. példa kiindulási anyagának előállítása
36,2 mg 2-bróm-6-metil-piridin, 36 ml butanol és 110 ml hidrazin-hidrát elegyét 130-135 ’C-on olajfürdőn 5 óra hosszat melegítjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk és így a kapott maradékot 50 ml 10 n nátrium-hidroxid feleslegével kezeljük, olajat kapunk, amelyet izolálva 6-metil-2-piridil-hidrazin keletkezik, melyet desztillálással tisztítunk; forráspont: 90-100 °C 67 Pascal nyomáson, majd kristályosítjuk, op.: 51,2 ’C.
1,28 g nátrium 120 ml etanollal készített kevert oldatához nitrogén atmoszférában 13,06 g 6-metil2-piridil-hidrazint adunk. Az elegy hőmérsékletét hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, majd 30 perc múlva 80 ’C-ra melegítjük 5 óra hosszat. Míg meleg az elegy koncentrált sósavat adunk hozzá és; a kicsapódott nátrium-kioridot szűréssel eltávolítjuk. A lehűtött szürlethez étert adunk és így 3-amino-1 -(6-metil-2-piridil)-2-pirazolin-hidrokloridot kapunk, amely vákuumban történő szárítás után 261-263 ’C-on olvad, termelés: 8,2 g.
Az alábbi példákban a hatóanyag: 3-(metil.amino)-l-trifluormetiI-fenil)-2-pirazolin vagy sója.
Tabletta
Hatóanyag
Laktóz
Keményítő
A. példa
5,0 mg 82,0 mg 10,0 mg
-121
187 392
Povidon 2,0 mg
Magnézium-sztearát 1,0 mg
A hatóanyagot, a laktózt és a keményítőt összekeverjük és povidon tisztított vízzel készített oldatát alkalmazva a porokat granuláljuk. A granulákat szárítjuk, magnézium-sztearátot adunk hozzá és az elegyet tablettákká préseljük, egy tabletta 100 mg.
B. példa
Kenőcs
Hatóanyag 1,0 g
Fehér lágy paraffin 100,0 g-ig A hatóanyagot kis térfogatú közegben diszpergáljuk és fokozatosan egy tömeggé alakítjuk, ebből sima homogén terméket kapunk, összenyomható fémtubusokba töltjük.
C. példa
Krém topikális alkalmazásra
Hatóanyag 1,0 g
Polawax GP 200 20,0 g
Vízmentes lanolin 2,0 g
Fehér méhviasz 2,5 g
Metil-hidroxibenzoát 0,1 g
Desztillált víz 100,0 g-ig
A Polawax-ot, a méhviaszt és a lanolint együtt melegítjük 60 °C-on. Hozzáadjuk a metil-hidroxibenzoát oldatát és nagysebességű keverés mellett homogenizáljuk. A hőmérsékletet hagyjuk 50 ’C-ra esni, hozzáadjuk a hatóanyagot és diszpergáljuk. Az elegyet lehűtjük, lassú fordulatszámú keverés mellett.
D. példa
Emulzió helyi alkalmazásra
Hatóanyag 1,0 g
Szorbitán-monolaurát 0,6 g
Polysorbate 20 0,6 g
Cetosztearil alkohol 1,2 g
Glicerin 6,0 g
Metil-hidroxibenzoát 0,2 g
Tisztított víz B.P. 100,0 ml-ig
A metil-hidroxibenzoátot és a glicerint 70 ml
vízben oldjuk 75 °C-on. A szorbitán-monolaurátot, a poliszorbát 20-at és a cetosztearil alkoholt 75 ’C-on együtt megolvasztjuk és hozzáadjuk a vizes oldathoz. A kapott emulziót homogenizáljuk és folyamatos keverés mellett lehűtjük. A hatóanyagot szuszpenzió formájában adjuk a maradék vízhez. Az egészet addig keveijük, amíg homogén nem lesz.
E. példa
Szemcseppek
Hatóanyag 0,5 g
Metil-hidroxibenzoát 0,01 g
Propil-hidroxibenzoát 0,04 g
Tisztított víz B.P. 100,00 ml-ig
A metil- és propil-hidroxibenzoátokat 70 ml tisztított vízben 70 ’C-on oldjuk és a kapott oldatot ezután lehűtjük. A hatóanyagot adjuk hozzá, az oldatot 100 ml-re töltjük fel tisztított vízzel. Az oldatot 0,22 μ pórusú membrán szűrőn keresztül szűrjük, ily módon sterilizáljuk, majd aszeptikusán megfelelő steril tartókba töltjük.
F. példa
Injekciós oldat
Hatóanyag 10,0 mg
Injekciós víz B.P. 1,0 ml-ig
A hatóanyagot félig feloldjuk az injekciós vízben, majd feltöltjük és szűréssel sterilizáljuk. A kapott oldatot aszeptikus feltételek mellet ampullákba töltjük.
I. példa
Lipoxigenáz és ciklo-oxigenáz gátlás G. Blackwell és R. J. Flower [Br. J. Pharmac., 63,
360P (1978)] módszere szerint végzett enzim-kísérletben a találmány szerint előállított vegyületek ICS0 értéke (az enzim (lipoxigenáz vagy ciklooxigenáz) 50%-os gátlását előidéző vegyület mikromoláris koncentrációja a vegyület nélküli-enzim hatásához viszonyítva) (μΜ) a lipoxigenáz, ill. ciklo-oxigenáz gátlására az I. táblázatból tűnik ki.
I. táblázat
Példa szerinti vegyület IC50 1 Ciklp-oxigenáz W) Lipoxigenáz
1. 1,7- 0,4
2. 0,8 0,7
3. 0,1 0,1
4. 0,3 0,3
5. 0,3 0,3
7. >10 3
8. 40 5
9. 5 > 10
10. >10 >10
11. 20,2 ~0,l
12. 0,3 0,6
13. 5 10
14. ~1 <1
15. >10 > 10
16. 2 2
17. 0,1 0,025
18. ~ 1 <1
20. >100 40
21. ~ 1 < 1
22. >10 9
23. <10 <10
24. 0,3 <0,1
25. <1 < 1
Prosztagladin termelés (patkány) és leukocita migrálás (patkány)
Gyulladásos váladékot gyűjtünk 24 órával azután, hogy a 180 220 g-os hím patkányokba 2%
-131
187 392 karrageninnel impregnált steril poliészter tamponokat ültetünk be sub cután. Biológiai vizsgálat alá vetettük a prosztaglandin (PG) E2 koncentrációt a tampon váladékokban és megbecsültük az ossz leukocita számot számláló kamrák és fázis kontraszt 5 mikroszkóp segítségével. A tampon beültetés idején 5 állatból álló csoportnak orálisan adagoltuk a gyógyszereket vizes oldatban, majd 5-8 órával később és 3 órával a tampon eltávolítása előtt. Az eredményeket a kontroll értékek százalékában fe- 10· jeztük ki, ezen értékeket az egyedül oldószerrel kezelt hasonló csoportoknál kaptuk. A hatóanyagok EDSO értékeit meghatároztuk. A teljes dózissal kapott adatokat az ólom vegyületekre regressziós analízisnek vetettük alá és 95%-os megbízhatósági 15 határokkal kaptuk az EDS0 értékeket.
Karragenin ödéma (patkány) 2θ ödémát idéztünk elő 100-130 g-os nőstény patkányok hátsó lábában 0,1 ml 2% karragenin talp alá fecskendezésével. A megduzzadást 1-4 órával á * karragenin beoltása után mértük mikrométer mércével. A karragenin beoltásakor 5 patkányból álló 25 csoportoknak adagoltuk a hatóanyagokat vizes oldatban orálisan. Az átlagos duzzadást a csak oldószerrel kezelt hasonló állatoknál kapott értékek kontroll értékének százalékában fejeztük ki.
PBQ vonaglás (egér) db 20-25 g súlyú nőstény egérből álló csoportokban vonaglást idéztünk elő, miután 2,5 mg/kg 35 fenil-benzokinont (PBQ) adagoltunk intraperitoneális injekcióval. A gyógyszerek fájdalomcsökkentő hatását úgy határoztuk meg, hogy a PBQ injekció után 10-12,5 perccel megfigyeltük a vonagló reakciók csökkenését. 1 órával a PBQ injekció 40 előtt orálisan adagoltuk a hatóanyagokat vizes oldatban és a gyógyhatást a csak oldószert kapott állatoknál észlelt kontroll értékek százalékában fejeztük ki.
II. példa In vivő hatás
Az 1. példa szerinti vegyületet a fentiek szerint 50 vizsgáltuk, az eredményeket ED50 mg/kg értékben
fejezzük ki orális adagolásnál: II. táblázat
Teszt 1. példa szerinti vegyület
Prosztaglandin termelés (patkány) Leukocita migrálás (patkány) Karragenin ödéma (patkány) PBQ vonaglás (egér) 20,0 20,0 26,0 20,0
III. példa
Lokális hatás szemnél
Az 1. példa szerint előállított vegyület gyulladásgátló hatását a patkány szemén összevetettük a Dexamethasone, a Fluorbiprofen, az Indomethacin és az Oxyphenbutazone hatásával. A gyulladásos választ ebben a tesztben úgy fejlesztettük ki, hogy a patkány lábának talpába gram-negatív baktériális endotoxint fecskendeztünk (Rosenbaum és tsai, Natúré, 286, 611-613 (1980)]. A patkányokat helyileg háromszor egy nap kezeltük és az értágulást 24 vagy 48 óra múlva értékeltük ki réslámpával. A patkányokat ezután leöltűk és a csamokvizet kiszívtuk a protein koncentráció és az össz leukocita szám meghatározása céljából. Az eredményeket a III. táblázat mutatja ED50 értékek formájában (pg/szem).
III. táblázat
Vegyület Értágulás gátlása Leukocita adagolás gátlása
1. példa · 5,5 2,6*·
Dexamethasone 0,42 0,17
Fluorbiprofen >10,0 2,1*
Indomethacin >10,0 >10,0
Oxyphenbutazone >25,0 12,0
•Fluorbiprofen nagyobb dózisainál ez a hatás megfordul **Az 1. példa szerinti vegyület nagyobb dózisainál, pl. 10 pg/szem ez a hatás fennmarad.
IV. példa
Antispazmogén hatás
2,8 pmól Indomethacin 3-100 pmól arachidonsav jelenlétében a tengeri malac légcső gyűrűi a koncentráció függvényében in vitro összehúzódnak. Az 1. példa szerint előállított vegyület kb. 8 pmól koncentrációban okozza a 100 pmól arachidonsav által előidézett kontraktilis válasz 50%-os gátlását.
V. példa Toxicitás
A. Azt találtuk, hogy az 1. példa szerinti termék LD5o értéke patkányon 500 mg/kg és egéren 500 mg/kg. Az 1. példa szerinti vegyület LDS0 adagja tehát legalább 25-ször nagyobb, mint terápiás dózisa egéren és patkányon egyaránt.
B. Az 1. példa szerinti vegyület nem gátolja a gyomorban a prosztaglandinok képződését és egészen 100 mg/kg dózisig nem okoz fekélyt patkányon.
C. Az 1. példa szerinti vegyület ismételt orális adagolásával (125 mg/kg/nap) patkányon nem okoz lényeges haematológiai elváltozásokat.

Claims (8)

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol
Ar jelentése fenil-, naftil-, piridil- vagy kinolilcsoport, amelyek adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos aikoxi-, karboxilcsoporttal, halogénatommal vagy trifluormetílcsoporttal lehetnek helyettesítve; R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R1 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-(l-4 szénatomosjalkil-, 2-6 szénatomos alkeníl- vagy fenil-(l—4 szénatomos)alkil-csoport ahol a fenilcsoport adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal lehet helyettesítve és R4 és Rs jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha
Ar jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport és
- ha R jelentése metilcsoport, akkor R1 jelentése metilcsoporttól eltérő vagy
- ha R jelentése etilcsoport, akkor R1 jelentése hidrogénatomtól és etilcsoporttól eltérő - és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (VII) általános képletű vegyületet - ahol Ar, R4 és RJ jelentése a fenti és —CR6R7 általános képletű csoport jelentése R1 - redukálunk, vagy
b) R1 jelentésében a tárgyi kör szerinti R1 jelentésű vegyületek előállítása esetén, kivéve azokat a vegyületeket melyekben R1 jelentésében 2 szénatomos alkenilcsoport szerepel, továbbá a 3-6 szénatomos alkenilcsoportban a telítetlen kötésű szénatom a nitrogénatommal szomszédos, valamely (X) általános képletű vegyületet - ahol Ar, R4 és R5 jelentése a fenti és a redukció során kapott —CH2R9 jelentése R1 a fentiek szerinti korlátozással - redukálunk és kívánt esetben az (I) általános képletű bázist savaddíciós sóvá alakítjuk. Elsőbbsége. 1981. december 15.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol
Árjelentése fenil-, naftil-, piridil- vagy kinolilcsoport, amelyek adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos aikoxi-, karboxilcsoporttal, halogénatommal vagy trifluormetilcsoporttal lehetnek helyettesítve; R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R1 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-(l-4 szénatomos alkil)-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy fenil-(l—4 szénatomos)alkilcsoport, R4 és R5 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha
Ar jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport és
- ha R jelentése metilcsoport, akkor R1 jelentése metilcsoporttól eltérő vagy
- ha R jelentése etilcsoport, akkor R1 jelentése hidrogénatomtól és etilcsoporttól eltérő - és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (VII) általános képletű vegyületet - ahol Ar, R4 és R5 jelentése a fenti és —CR6R7 általános képletű csoport jelentése R1 - redukálunk, vagy
b) R1 jelentésében a tárgyi kör szerinti R1 jelentésű vegyületek előállítása esetén kivéve azokat a vegyületeket melyekben R1 jelentésében 2 szénatomos alkenilcsoport szerepel, továbbá a 3-6 szénatomos alkenilcsoportban a telítetlen kötésű szénatom a nitrogénatommal szomszédos valamely (X) általános képletű vegyületet - ahol Ar, R4 és R5 jelentése a fenti és a redukció során kapott CHZR9 jelentése R1 a fentiek szerinti korlátozással - redukálunk és kívánt esetben az (I) általános képletű bázist savaddíciós sóvá alakítjuk. Elsőbbsége:
1980. december 16.
3. A 2. igénypont b) pontja szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy valamely (X) általános képletű vegyületet diboránnal redukálunk. Elsőbbsége: 1980. december 16.
4. A 2. igénypont b) pontja szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy valamely (X) általános képletű vegyületet ahol Ar, R4, Rs és R9 jelentése a fenti
- lítium-alumínium-hidriddel redukálunk. Elsőbbsége: 1981. április 21.
5. Az 1. igénypont a) pontja szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet - ahol Ar, R4, R5, R6 és R7 jelentése a fenti és a kapott vegyületben CHR6R7 jelentése R1
- redukálószerrel, előnyösen'nátrium-bórhidriddel vagy katalizátor, előnyösen platina jelenlétében hidrogénnel vagy lítium-alumínium-hidriddel redukálunk. Elsőbbsége: 1980. december 16.
6. A 2. igénypont a) pontja szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy redukálószerként nátriumbórhidridet használunk. Elsőbbsége: 1980. december 16.
7. Az 1. igénypont a) pontja szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy redukálószerként platina-oxidot és hidrogént használunk. Elsőbbsége: 1981. december
15.
8 A 2. igénypont b) pontja szerinti eljárás 3-metilamino-1 -(3-trifluormetil-fenil)-2-pirazolin előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-formamido-l-(3trifluormetil-fenil)-2-pirazolint redukálunk. Elsőbbsége: 1980 december 16.
HU813771A 1980-12-16 1981-12-15 Process for preparing substituted pyrazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds HU187392B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8040172 1980-12-16
US25607281A 1981-04-21 1981-04-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU187392B true HU187392B (en) 1985-12-28

Family

ID=26277856

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU813771A HU187392B (en) 1980-12-16 1981-12-15 Process for preparing substituted pyrazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0055418B1 (hu)
AT (1) AT379803B (hu)
AU (1) AU559488B2 (hu)
CA (1) CA1180335A (hu)
CH (1) CH654209A5 (hu)
DE (2) DE3149710A1 (hu)
DK (1) DK556381A (hu)
ES (1) ES507975A0 (hu)
FI (1) FI814024L (hu)
FR (1) FR2496100B1 (hu)
GR (1) GR76989B (hu)
HU (1) HU187392B (hu)
IE (1) IE51951B1 (hu)
IL (1) IL64555A (hu)
MC (1) MC1435A1 (hu)
NL (1) NL8105652A (hu)
NZ (1) NZ199288A (hu)
SE (1) SE8107524L (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0070376A1 (en) * 1981-07-13 1983-01-26 American Cyanamid Company Heterocyclic substituted-amino-pyrazolines
DK60684A (da) * 1983-02-11 1984-08-12 Wellcome Found Fremgangsmaade til fremstilling af 3-(n-substitueret amino)-2-pyrazoliner og mellemprodukter anvendelige ved udoevelse af fremgangsmaaden
GB8303782D0 (en) * 1983-02-11 1983-03-16 Wellcome Found Heterocyclic compounds
US4824859A (en) * 1983-05-21 1989-04-25 Fisons Plc. Pyrazoline compounds compositions and use
ATE49198T1 (de) * 1984-05-12 1990-01-15 Fisons Plc Antiinflammatorische 1,n-diarylpyrazol-3-amine, deren zusammensetzungen und verfahren zu deren herstellung.
US4970210A (en) * 1987-07-17 1990-11-13 Abbott Laboratories Triazinone lipoxygenase compounds
FR2781147B1 (fr) 1998-07-20 2000-09-15 Oreal Compositions pour la teinture des fibres keratiniques contenant des derives de 3-amino pyrazolines a titre de coupleur, procede de teinture et kit de teinture
GB0603181D0 (en) * 2006-02-17 2006-03-29 Merck Sharp & Dohme Treatment of neurodegenerative and psychiatric diseases

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT266761B (de) * 1964-05-27 1968-11-25 Geigy Ag J R Verfahren zum optischen Aufhellen von hochmolekularem organischem Material
FR2059449A1 (hu) * 1969-02-26 1971-06-04 Synthelabo
AU537499B2 (en) * 1979-07-13 1984-06-28 Wellcome Foundation Limited, The Compositions for treating inflammatory conditions

Also Published As

Publication number Publication date
GR76989B (hu) 1984-09-04
EP0055418A3 (en) 1982-08-18
CH654209A5 (de) 1986-02-14
AU7851081A (en) 1982-06-24
DE3149710A1 (de) 1982-08-05
AU559488B2 (en) 1987-03-12
EP0055418B1 (en) 1986-02-26
MC1435A1 (fr) 1982-12-06
ES8307224A1 (es) 1983-06-16
AT379803B (de) 1986-03-10
SE8107524L (sv) 1982-06-17
ES507975A0 (es) 1983-06-16
DK556381A (da) 1982-06-17
CA1180335A (en) 1985-01-02
FR2496100A1 (fr) 1982-06-18
IL64555A0 (en) 1982-03-31
NZ199288A (en) 1985-07-31
NL8105652A (nl) 1982-07-16
IE812944L (en) 1982-06-16
IE51951B1 (en) 1987-04-29
DE3173933D1 (en) 1986-04-03
IL64555A (en) 1986-01-31
FR2496100B1 (fr) 1985-06-14
EP0055418A2 (en) 1982-07-07
ATA537281A (de) 1985-07-15
FI814024L (fi) 1982-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0163965B1 (de) Pyridazinone, ihre Herstellung und Verwendung, Pyridazinone enthaltende Arzeimittel
KR100997595B1 (ko) 피라졸 유도체 및 이의 의약 용도
DE69118388T2 (de) Substituierte bizyklische arylderivate mit selektiver leukotrien b4 antagonistischer wirkung
US4925853A (en) Benzimidazoles as 5-lipoxygenase inhibitors
US5064837A (en) 3-substituted-1-aryl-2(h)-quinolones and their pharmaceutical compositions
HU201300B (en) Process for production of derivatives of aryl and medical compositions containing them as active substance
JPS63253069A (ja) 1,2‐ジヒドロ‐3h‐インダゾロン、その製法及びこの化合物を含有するアレルギー性及び炎症性疾患の治療剤
JP2002511836A (ja) 化合物および方法
US5110831A (en) Vinylogous hydroxamic acids and derivatives thereof as 5-lipoxygenase inhibitors
JPH09502157A (ja) NMDAレセプターアンタゴニストとしての2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン
DD209624A5 (de) Verfahren zur herstellung von benzimidazolverbindungen
HU187392B (en) Process for preparing substituted pyrazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
NZ194328A (en) 3-amino-1-(phenyl or pyridyl)-2-pyrazolines:pharmaceutical compositions
US4622421A (en) Phenylalkanoic acid derivatives and their use
IE47960B1 (en) Tetrazole derivatives
HU186650B (en) Process for producing phenol-esters
DE10043659A1 (de) Arylpiperazinderivate
JPH01228975A (ja) ベンゾチアジン―1,1―ジオキシド誘導体及びそれを含有する医薬組成物
US4564684A (en) 3-Amino-1-phenyl-2-pyrazolines
US4042702A (en) Halogen pyrazole derivatives, a method for producing these halogen pyrazole derivatives, medicaments containing and methods of using them
EP0119449A1 (en) Aminopyrazoline derivatives
JPH072737B2 (ja) 5−リポキシゲナ−ゼ経路の抑制
US4256753A (en) 4-(2-Pyridylamino)phenylacetic acid derivatives
US4572913A (en) Use of 3-(arylmethyleneamino)-1-aryl-2-pyrazolines in the prophylaxis and treatment of inflammation, pain, pyresis, and asthma
US4454136A (en) Substituted benzopyranotriazoles and antiallergic use