CH652120A5 - Indolinone, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung sind Indolinone der Formel I

CH„

CH,

0 - (CH2)n - SOm - R

(I),

I

H

diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Bei den Verbindungen der Formel I handelt es sich um neue Verbindungen. Sie weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, eine Hemmwirkung auf die Phosphodiesterase und auf die Tumormetastasierung.

In der Formel I bedeuten:

R eine gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Halogenatomen mono- oder disubstituierte Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und, wenn die oben erwähnte Arylgruppe Phenyl bedeutet, diese zusätzlich durch eine Aminogruppe, eine Hydroxy-gruppe oder eine Alkanoylaminogruppe mit insgesamt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine durch 3 oder 4 Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine durch eine Amino- oder Alkanoylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl-, Halogenphenyl-oder Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, eine Pentamethylphenyl-, Pyridyl- oder Chinolylgruppe;

m Null oder die Zahl 1 oder 2;

n die Zahl 2, 3,4, 5 oder 6.

Unter dem bei der Definition des Restes R erwähnten Ausdruck «ein Halogenatom» ist insbesondere ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom zu verstehen; für die bei der Definition des Restes R eingangs erwähnten Bedeutungen kommt somit die der Phenyl-, Methylphenyl-, Äthylphenyl-, Isopropylphenyl-, tert. Butylphenyl-, tert.Pentylphenyl-, Cyclopentylphenyl-, Cyclohexylphenyl-, Cycloheptylphe-nyl-, Biphenylyl-, Fluorbiphenylyl-, Chlorbiphenylyl-, Brombiphenylyl-, Aminophenyl-Formylaminophenyl-, Acetylaminophenyl-, Propionylaminophenylyl-, Hydroxy-phenyl-, Methoxyphenyl-, Äthoxyphenyl-, Propoxyphenyl-, Fluorphenyl-, Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Jodphenyl-, Dimethylphenyl-, Trimethylphenyl-, Tetramethylphenyl-, Pentamethylphenyl-, Methyl-äthylphenyl-, Methyl-isopro-pylphenyl-, Methyl-tert.butylphenyl, Diisopropylphenyl-, Triisopropylphenyl-, Dimethoxyphenyl-, Difluorphenyl-, Dichlorphenyl-, Dibromphenyl-, Methylchlorphenyl-, Methylbromphenyl-, Chlorbromphenyl-, Chlormethoxy-phenyl-, Brommethoxyphenyl-, Dichloraminophenyl-, Dibromaminophenyl-, Chlorbromaminophenyl-, Dimethyl-hydroxyphenyl-, Diisopropylhydroxyphenyl-, Di-tert.butyl-hydroxyphenyl-, Naphthyl-, Methoxynaphthyl-, Prop-oxynapthyl-, Dimethoxynaphthyl-, Benzyl-, Phenyläthyl-, Phenylpropyl-, Naphthylmethyl-, Pyridyl- oder Cinolylgrup-pe in Betracht.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind jedoch diejenigen, worin

R eine Phenylgruppe, welche durch eine Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Cyclohexyl-, Phenyl- oder Fluorphenyl-20 gruppe substituiert sein kann, eine durch Halogenatome, Methoxygruppen oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten des Phenylkerns gleich oder verschieden sein können, eine durch 3,4 oder 5 Methylgruppen sub-25 stituierte Phenylgruppe, eine durch zwei Halogenatome oder durch zwei Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Aminophenyl- oder Hydroxyphenylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methoxygruppen substituierte Naphtylgruppe, eine Benzyl-, Pyridyl- oder 30 Chinolylgruppe;

m Null oder die Zahl 1 oder 2; und n die Zahl 2, 3,4 oder 5 bedeuten.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind 35 diejenigen, worin

R eine Phenyl-, 4-Chlorphenyl-, 4-tert.Butylphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 4-(2'-FIuorphenyl)-phenyl-, 4-Cyclo-hexylphenyl-, 3,4-Dichlorphenyl-, 3,4-Dimethoxyphenyl-, 3,5-Dibrom-4-amino-phenyl-, 3,5-Dichlor-4-hydroxyphe-40 nyl-, 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl-, Naphthyl-(2)-oder 6,7-Dimethoxynaphthyl-(2)gruppe;

m Null oder die Zahl 1 oder 2; und n die Zahl 4 bedeuten.

45 Die Verbindungen der Formel I werden hergestellt, indem man eine Hydroxyverbindung der Formel II

CH,

50

CH,

AnA/

H

60 oder deren Salze mit anorganischen oder tertiären organischen Basen mit einer Verbindung der Formel III

Z-(CH,)n-SOm-R

(IH),

65 worin Z eine nukleophil austauschbare Gruppe, z. B. ein Halogenatom oder einen Sulfonsäureesterrest, wie ein Chlor-, Brom-, Jodatom, eine p-Toluolsulfonyloxy- oder Methan-sulfonyloxygruppe, darstellt, umsetzt.

5

652 120

Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Chloroform oder Toluol, vorzugsweise jedoch in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel wie Aceton, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumkarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 °C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. bei

CH,

CH,

Temperaturen zwischen 0 und 100 C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 10 und 50 °C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.

Verbindungen der Formel I, worin m die Zahl 1 oder 2 darstellt, werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel IV

-0 - (CH2)n

- SO - R

(IV),

H

worin 1 Null oder die Zahl 1 bedeutet, oxidiert.

Die Oxidation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Wasser/Pydidin, Äthanol, Methanol, Aceton, Eisessig, Ameisensäure, verdünnter Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure, je nach dem verwendeten Oxida-tionsmittel zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen — 80 und 100 °C durchgeführt.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin m die Zahl 1 darstellt, wird die Oxidation zweckmässigerweise mit einem Äquivalent des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z. B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig oder Ameisensäure bei 0 bis 20 °C oder in Aceton bei 0 bis 60 °C, mit einer Persäure wie Perameisensäure in Eisessig oder Trifluoressigsäure bei 0 bis 50 °C, mit Natriummetaperjodat in wässrigem Methanol oder Äthanol bei 15 bis 25 °C, mit N-Brom-succinimid in Äthanol, mit tert.Butyl-hypochlorit in Methanol bei —80 bis — 30 °C, mit Jodbenzoldichlorid in wässrigem Pyridin bei 0 bis 20 °C, mit Chromsäure in Eisessig oder in Aceton bei 0 bis 20 °C oder mit Sulfurylchlorid in Methylenchlorid bei —70 °C, der hierbei erhaltene Thio-

äther-Chlor-Komplex wird zweckmässigerweise mit wässrigem Äthanol hydrolysiert.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin 25 m die Zahl 2 darstellt, wird die Oxidation zweckmässigerweise mit einem bzw. mit zwei oder mehr Äquivalenten des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z. B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig oder in Ameisensäure bei 20 bis 100 °C oder in Aceton bei 0 bis 60 °C, mit einer Persäure wie 30 Perameisensäure oder m-Chlorperbenzoesäure in Eisessig, Trifluoressigsäure oder Chloroform bei Temperaturen zwischen 0 und 50 °C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20 °C, mit Chromsäure oder Kaliumpermanganat in Eisessig, Wasser/Schwefelsäure oder in Aceton bei 0 bis 20 °C. 3s Bedeutet somit in einer Verbindung der Formel IV 1 Nuli, so wird die Umsetzung vorzugsweise mit zwei oder mehr Äquivalenten des betreffenden Oxidationsmittels und ganz entsprechend mit mindestens einem Äquivalent durchgeführt, falls 1 die Zahl 1 bedeutet.

40 Verbindungen der Formel I, worin m Null oder die Zahl 2 darstellt werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel V

0 -

worin X eine nukleophil austauschbare Gruppe, z. B. ein Halogenatom oder einen Sulfonsäureesterrest, wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine p-Toluolsulfonyloxy- oder Me-thansulfonyloxygruppe, darstellt, mit einer Verbindung der Formel VI

Y-R

(VI),

worin Y'eine MeS02-Gruppe, wobei Me ein Alkali- oder Erd/alkaly/2-Metallatom, z.B. das Natrium-, Kalium- oder Calcium/2-Atom, darstellt, oder die Mercaptogruppe bedeutet. umsetzt.

(CH2>n "

(V),

Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Chloroform oder Toluol, vorzugsweise jedoch in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel wie Aceton, Dimethylformamid 60 oder Dimethylsulfoxid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 °C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 0 und 100 °C, vorzugsweise jedoch 65 bei Temperaturen zwischen 10 und 50 °C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der

652 120

6

Formeln II bis VI sind teilweise literaturbekannt bzw. erhält man sie nach an und für sich bekannten Verfahren. Beispielsweise erhält man das 5-Hydroxy-indolinon-2 der Formel II durch eine Schmelze von a-Brom-isobuttersäure-p-phenetidid mit einem Gemisch von Aluminiumchlorid, Kaliumchlorid und Natriumchlorid und eine Verbindung der Formel IV bzw. V durch Umsetzung eines entsprechenden Hydroxy-indolinon-2 mit einer entsprechenden Monohalo-gen- bzw. Dihalogenverbindung.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsge-mässen Verbindungen der Formel I bei einer guten oralen Resorption wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, eine Hemmwirkung auf die Phosphodiesterase und auf die Tumormeta-stasierung.

Beispielsweise wurden die folgenden Verbindungen auf ihre biologischen Eigenschaften untersucht: A = 3,3-dimethyl-5-(4-phenylsulfinyl-butoxy)-indolinon-2, B = 3,3-Dimethyl-5-[4-(3,4-dichlorphenylsulfinyl)-butoxy]-indolinon-2,

C = 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-cyclohexylphenylmercapto)-

butoxy]-indolinon-2, D = 3,3-Dimethyl-5-[4-(2'-fluor-4-biphenylsulfinyl)-but-

oxy]-indolinon-2, E = 3,3-Dimethyl-5-[4-(3,4-dimethoxyphenylsulfinyl)-

butoxy]-indolinon-2, F = 3,3-Dimethyl-5-[4-(6,7-dimethoxy-naphthyl-(2)-sulfo-

nyl)-butoxy]-indolinon-2, G = 3,3-Dimethyl-5-[4-(3,5-di-tert.butyl-4-hydroxy-

phenyl-sulfinyl)-butoxy]-indolinon-2, H = 3,3-Dimethyl-5-[4-(3,5-di-tert.butyl-4-hydroxy-

phenyl-sulfonyl)-butoxy]-indolinon-2, I = 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-methoxyphenyl-sufinyl)-butoxy]-indolinon-2,

K = 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-tert.butyl-phenyl-sulfinyl)-but-

oxy]-indolinon-2, L = 3,3-Dimethyl-5-[4-(6,7-dimethoxy-naphthyl-(2)-sulfi-

nyl)-butoxy]-indolinon-2, M = 3,3-Dimethyl-5-[4-(3,5-dichlor-4-hydroxy-phenyl-

mercapto)-butoxy]-indolinon-2, N = 3,3-Dimethyl-5-[4-(3,5-dibrom-4-amino-phenyl-sulfi-

nyl)-butoxy]-indolinon-2, O = 3,3-Dimethyl-5-[4-(naphthyl-(2)-sulfinyl)-butoxy]-indolinon-2,

P = 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-chlorphenylsuIfinyl)-butoxy]-indolinon-2,

Q = 3,3-Dimethyl-5-[5-(4-cyclohexyl-phenyI-sulfinyl)-

pentoxy]-indolinon-2, R = 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-tert.butyl-phenyl-sulfonyl)-but-

oxy]-indolinon-2,

und

S = 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-cyclohexyl-phenyl-sulfinyl-)but-oxy]-indoIinon-2

1. Bestimmung der Verlängerung der Blutungszeit: Vorbemerkung:

Der menschliche Organismus sowie der Warmblüter besitzt einen sinnvollen Mechanismus, der ihn vor Blutverlusten im Falle von Verletzungen schützen soll. Dieses System besteht aus den Blutplättchen (Thrombozyten), welche mittels ihrer Klebeeigenschaften einen Gefassdefekt rasch «verstopfen» sollen und so die primäre Hämostase herbeiführen. Neben diesem reinen cellulären Blutstillungsmechanismus besitzt der Körper ein Blutgerinnungssystem. Bei diesem System werden Plasmafaktoren (Eiweisskörper) in eine wirksame Form gebracht, welche schliesslich das flüssige Plasmafi-brinogen zu einem Fibringerinnsel werden lassen. Das System der primären Hämostase, welches im Wesentlichen von den Thrombozyten gestellt wird, und das Gerinnungssystem ergänzen sich in dem gemeinsamen Ziel, den Körper vor Blutverlusten wirkunsvoll zu schützen.

Bei manchen Krankheiten kann es auch bei einem intakten Gefässsystem zum Ablaufen von Gerinnungsprozessen sowie zum Verklumpen von Thrombozyten kommen. Die Schwächung des Blutgerinnungssystemes durch Cumarine oder Heparin ist bekannt und kann leicht mit Hilfe von bekannten Blutgerinnungstesten gemessen werden, welche unter Präparateeinwirkung eine Verlängerung anzeigen (Plas-marecalcif.-zeit, Quick-Bestimmung, Thrombin-zeit, etc.).

Da im Falle einer Verletzung die erste rasche Blutstillung durch Thrombozyten geschieht, lässt sich beim Setzen einer standardisierten Verletzung die Funktion der Thrombozyten mit Hilfe der Messung der Blutungszeit gut bestimmen. Die normale Blutungszeit beträgt beim Menschen etwa 1 bis 3 min., setzt aber leistungsfähige und in genügender Zahl vorhandene Thrombozyten voraus. Bei einer normalen Thrombozytenzahl weist also eine verlängerte Blutungszeit auf eine gestörte Funktion der Thrombozyten hin. Wir finden dies z.B. bei einigen angeborenen Thrombozytenfunktionsstö-rungen. Will man auf der anderen Seite die Neigung zu spontanem Zusammenballen der Thrombozyten mit der Folge von Gefässverschlüssen im arteriellen System durch Medikamente verhindern, so muss folglich bei einer erfolgreichen thrombozytenwirksamen Therapie die Blutungszeit unter Substanzeinfluss verlängert werden. Wir erwarten also bei einer thrombozytenwirksamen Substanz eine Verlängerung der Blutungszeit und - da das plasmatische Gerinnungssystem ja nicht berührt wird - eine normale Blutgerinnungszeit.

Literatur: W.D. Keidel: Kurzgefasstes Lehrbuch der Physiologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1967, Seite 31: Der Blutstillungsvorgang.

Zur Bestimmung der Blutungszeit wurden die zu untersuchenden Substanzen wachen Mäuschen in einer Dosis von 10 mg/kg p.o. appliziert. Nach einer Stunde wurde von der Schwanzspitze jedes Tieres ca. 0,5 mm abgeschnitten und das austretende Blut in Abständen von 30 Sekunden vorsichtig mit einem Filterpapier abgetupft. Die Zahl der so erhaltenen Bluttropfen ergab ein Mass für die Blutungszeit (5 Tiere pro Versuch). Die folgenden Zahlenangaben bedeuten Prozent-Verlängerung gegenüber Kontrollen:

Verbindung Verlängerung der Blutungszeit in % nach 1 Stunde

B

59

D

>249

E

>198

F

>232

G

154

H

149

I

>214

K

>285

L

102

M

140

N

>254

O

127

P

114

Q

>174

R

>242

S

104

2. PDE-Hemmung:

Prinzip:

cAMP wird von Phosphodiesterasen (PDE) aus verschiedenen Quellen, so auch aus Blutplättchen, zu AMP hydroly-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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siert. Diese Hydrolyse wird konzentrationsabhängig von PDE-Hemmern inhibiert.

Methode:

Als Phosphodiesterase wird der 10.000 x g-Überstand von Humanplättchen verwendet, welche mit destilliertem Wasser eingefroren und wieder aufgetaut wurden.

0,3 ml einer Mischung, die 0,1 Mol/1 Trishydroxy-amino-methan (pH 7.4), 3 mMol/1 Magnesiumchlorid, 1 mMol/ 1 AMP, 1 (xmMol/13H-cAMP (spez. Aktivität ca. 10 MBq/ jimMol), PDE sowie die zu untersuchende Substanz bzw. Wasser bei der Kontrolle enthält, werden 15 Minuten bei 37 C inkubiert.

Die Inkubation wird durch Zugabe von 0,5 ml Zinksulfat (0,266 Mol/1) und 0,5 ml Bariumhydroxid (0,266 Mol/1) gestoppt, der Niederschlag abzentrifugiert und die im Überstand verbleibende Aktivität des nicht umgesetzten 3H-cAMP bestimmt. Aus dem Vergleich der Substanz-Ansätze gegenüber Kontroll-Ansätze wurde die Konzentration für eine 50%ige Hemmwirkung (IC50) der jeweiligen Substanz berechnet:

Substanz

IC50 QiMol/1)

A

2,50

B

0,30

C

2,50

D

0,027

E

0,54

F

0,24

G

0,07

H

0,059

I

0,50

K

0,27

L

0,24

N

0,11

O

0,11

P

0,36

Q

0,38

R

0,24

S

0,058

3. Akute Toxizität:

Bei einer Aplikation von jeweils 250 mg/kg bzw. 1 000 mg/kg per os der zu untersuchenden Substanzen an Gruppen von je 5 Mäusen konnten keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden (Beobachtungszeit: 14 Tage):

Substanz Toxizität

A 250 mg/kg p.o. (0 von 5 Tieren gestorben)

B 1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben)

C 1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben)

D 1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben)

E 1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben)

F 1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben)

G 1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben)

H 1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben)

I 1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben)

K 1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben)

L 1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben)

M 1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben)

N 1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben)

O 1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben)

P 1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben)

Q 1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben)

R 1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben)

S 1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben)

Auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Prophylaxe thromo-embolischer Erkrankungen wie Co-ronarinfarkt, Cerebralinfarkt, sog. transient ischaemic at-tacks, Amaurosis fugax sowie zur Prophylaxe der Arteriosklerose und zur Metastasenprophylaxe, und lassen sich hierzu gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen wie Dragées, Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Suspensionen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hierbei 50 bis 100 mg 2-3 x täglich und die Tagesdosis somit 100— 300 mg.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:

Herstellung der Ausgangsprodukte:

Beispiel A

3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2

a) 3,3-Dimethyl-5-(4-acetoxy-butoxy)-indolinon-2

Zu einer gut gerührten Suspension von 117,5 g (0,85 Mol) wasserfreiem Kaliumkarbonat in 680 ml Sulfolan werden 150,6 g (0,85 Mol) 3,3-Dimethyl-5-hydroxy-indolinon-2 eingetragen, danach lässt man 199,0 g (1,2 x 0,85 Mol) 4-Acetoxy-butylbromid hinzulaufen und erwärmt 2,5 Stunden auf 85-90 °C. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur verrührt man mit einem Eis/Wasser-Gemisch, säuert mit Eisessig an und verdünnt auf 10 Liter. Nach 2 Stunden saugt man die ausgefallenen Kristalle ab, wäscht mit Wasser nach und trocknet bei Zimmertemperatur im Umlufttrocken-schrank. Eine Probe wird aus einem Gemisch von Cyclohe-xan/Essigsäureäthylester (1:1) umkristallisiert. Man erhält weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 81-84 °C.

b) 3,3-Dimethyl-5-(4-hydroxy-butoxy)-indolinon-2

Das unter a) erhaltene Kristallisat wird in 1275 ml Methanol verrührt und unter äusserer Kühlung mit 425 ml (2,5 x 0,85 Mol) 5n Natronlauge versetzt, wobei die Temperatur 18 °C nicht überstieg. 40 Minuten später wird die rote Lösung mit 5n Salzsäure neutralisiert und am Rotationsverdampfer weitgehend abgedampft. Der ölige Rückstand wird aus Essigsäureäthylester unter Zusatz von wenig cyclohexa-nol umkristallisiert.

Schmelzpunkt: 112-113 °C,

Ausbeute: 159,8 g (75,4% der Theorie).

c) 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2

74,8 g 3,3,Dimethyl-5-(4-hydroxybutoxy)-indolinon-2 werden in 1 Liter Toluol suspendiert, 0,9 Liter Thionylchlo-rid hinzugefügt und 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Die flüchtigen Anteile werden sodann im Rotationsverdampfer im Vakuum abdestilliert. Den Rückstand kristallisiert man aus Petroläther unter Zusatz von wenig Essigsäureäthylester um.

Schmelzpunkt: 83,5-85 "C,

Ausbeute: 64,2 g (80% der Theorie).

Beispiel B

3,3-Dimethyl-5-(5-brompentoxy)-indolinon-2

In 70 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid werden 19,3 g (4 x 0,07 Mol) wasserfreies Kaliumkarbonat und 12,4 g (0,07 Mol) 3,3-Dimethyl-5-hydroxy-indolinon-2 10 Minuten lang verrührt, sodann mit 64,4 g (4 x 0,07 Mol) 1,5-Di-brompentan versetzt. Nach 18-stündigem Rühren wird mit 350 ml Eiswasser verdünnt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die Extrakte werden eingedampft und der Rückstand an einer Kieselgelsäule mit einem Gemisch aus gleichen Volumteilen Cyclohexan und Essigester Chromatographien. Die Hauptfraktion ergab eine kristalline Substanz vom Schmelzpunkt 80,5-85,0 °C.

Ausbeute: 14,9 g (65,2% der Theorie).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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Beispiel C

3,3-Dimethyl-5-(3-chlorpropoxy)-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel B aus 3,3-Dimethyl-5-hy-droxy-indolinon-2 und l-Chlor-3-brompropan. Schmelzpunkt: 68-70 °C,

Ausbeute: 71% der Theorie.

Beispiel D

3,3-Dimethyl-5-(2-chloräthoxy)-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel B aus 3,3-Dimethyl-5-hy-droxy-indolinon-2 und Benzolsulfonsäure-2-chloräthylester. Schmelzpunkt: 151-152 °C,

Ausbeute: 60% der Theorie.

Herstellung der Endprodukte:

Beispiel 1

3,3-Dimethyl-5-[4-(3,4-dichlorphenyl-sulfinyl)-butoxy]-indolinon-2 1,06 g 3,3-Dimethyl-5-hydroxy-indolinon-2 (Schmelzpunkt: 250-253 °C) werden mit 1,66 g Kaliumkarbonat in 15 ml Dimethylsulfoxid 5 Minuten lang verrührt. Danach werden 1,98 g4-(3,4-Dichlorphenyl)-sulfinyl-butylbromid zugesetzt und bei Raumtemperatur 25 Stunden lang gerührt. Man säuert dann mit 2n Salzsäure an, schüttelt mit 250 ml Essigsäureäthylester aus, wäscht die organische Phase zweimal mit je etwa 50 ml gesättigter Kochsalzlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt ein farbloses, viskoses Ol, welches mit Chloroform/Äthanol (9:1) über eine Kieselgelsäule chromatographiert wird. Das eingedampfte Eluat kristallisiert nach mehrtägigem Stehen.

Schmelzpunkt: 124—125 °C,

Ausbeute: 1,85 g (93,9% der Theorie).

Beispiel 2

3,3,-Dimethyl-5-(4-phenylsulfinyl-butoxy)-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3,3-Dimethyl-5-hy-droxy-indolinon-2 (Schmelzpunkt: 250-253 °C) und 4-Phe-nyl-sulfmylbutyl-bromid. Viskoses Öl.

Rf-Wert: 0,35. (Kieselgel, Laufmittel: Chloroform/Äthanol = 9:1).

Ausbeute: 91,4% der Theorie.

Beispiel 3

3,3-Dimethyl-5-[4-(4-cyclohexylphenylmercapto)-butoxy]-indolinon-2 6,91 g 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 werden zu einer Mischung von 5,46 g 4-Cyclohexylthiophenol, 7,13 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 60 ml Dimethylsulfoxid unter Rühren zugetropft und bei Zimmertemperatur 45 Minuten lang weiter gerührt. Danach nimmt man in 500 ml Essigsäureäthylester auf und wäscht 4 mal mit je 50 ml Wasser zur Entfernung des Dimethyl-sulfoxids und der anorganischen Salze. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat dampft man das Lösemittel ab und kristallisiert den Rückstand aus Cyclohexan.

Schmelzpunkt: 113-116 °C,

Ausbeute: 8,0 g (73,2% der Theorie).

Beispiel 4

3,3-Dimethyl-5-[4-(4-cyclohexylphenyl-sulfinyl)-butoxy]-indolinon-2 5,46 g (0,0129 Mol) 3,3,-Dimethyl-5-[4-(4-cyclohexylphe-nyl-mercapto)-butoxy]-indolinon-2 werden in 40 ml Eisessig suspendiert und unter Rühren mit 1,16 ml (1,05 x 0,0129 Mol) Wasserstoffperoxid (397,4 mg/ml), gelöst in 12 ml Eisessig. versetzt. Nach 5 Minuten erfolgt Klarlösung, nach 85 Minuten ist die Reaktion bei Zimmertemperatur beendet.

Man giesst in Essigsäureäthylester ein und schüttelt mit soviel 20%iger Sodalösung bis zur alkalischen Reaktion. Man trennt die wässrige Phase ab, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und destilliert das Lösemittel ab. Der Rückstand wird aus Cyclohexan unter Zusatz von wenig Essigsäureäthylester umkristallisiert.

Schmelzpunkt: 125-126 °C,

Ausbeute: 4,67 g (82,4% der Theorie).

Beispiel 5

3,3-Dimethyl-5-[4-(4-cyclohexylphenyl-sulfonyl)-butoxy]-indolinon-2 0,439 g (0,001 Mol) 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-cyclohexylphe-nyl-sulfinyl)-butoxy]-indolinon-2 werden in 5 ml Ameisensäure gelöst und mit 0,086 ml (2,5 x 0,001 Mol) Wasserstoffperoxid (397,4 mg/ml) versetzt. Nach 2,5 Stunden nimmt man mit Essigsäureäthylester auf, neutralisiert mit 20%iger Sodalösung und trocknet die Essigesterphase über Magnesiumsulfat. Den Abdampfrückstand kristallisiert man aus Cyclohexan unter Zusatz von wenig Essigsäureäthylester um.

Schmelzpunkt: 153-156 °C,

Ausbeute: 0,419 g (92% der Theorie).

Beispiel 6

3,3-Dimethyl-5-[4-(3,5-dibrom-4-amino-phenyl-mercapto)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 und 4-Amino-3,5-dibrom-thiophe-nol.

Schmelzpunkt: 143,5-145,5 °C,

Ausbeute: 66% der Theorie.

Beispiel 7

3,3-Dimethyl-5-[4-(3,5-dibrom-4-amino-phenyl-sulfinyl)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(3,5-dibrom-4-aminophenyl-mercapto)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

Schmelzpunkt: 118,5-119,5°C,

Ausbeute: 64,9% der Theorie.

Beispiel 8

3,3,-Dimethyl-5-[4-(3,5-dibrom-4-amino-phenyl-sulfonyl)-butoxy3-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(3,5-dibrom-4-amino-phenylmercapto)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

Schmelzpunkt: 188-191 °C,

Ausbeute: 68,2% der Theorie.

Beispiel 9

3,3-Dimethyl-5-[4-(3-methyl-4-brom-phenyl-mercapto)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbutoxy-indolinon-2 und 3-Methyl-4-brom-thiophenol. Schmelzpunkt: 122-124 °C,

Ausbeute: 82% der Theorie.

Beispiel 10

3,3-Dimethyl-5-[4-(3-methyl-4-brom-phenyl-sulfinyl)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(3-methyl-4-brom-phenylmercapto)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

Schmelzpunkt: 121-123 C,

Ausbeute: 64% der Theorie.

8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Beispiel 11

3,3-Dimethyl-5-[4-(3-methyl-4-brom-phenyl-sulfonyl)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(3-methyl-4-brom-phenylsulfinyl)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

Schmelzpunkt: 142-144 C,

Ausbeute: 78% der Theorie.

Beispiel 12

3,3-Dimethyl-5-[4-(2'-fluor-biphenylyl-mercapto)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 und 2'-Fluor-4-biphenylylmercap-tan.

Schmelzpunkt: 112-113 °C,

Ausbeute: 50,3% der Theorie.

Beispiel 13

3,3-Dimethyl-5-[4-(2'-fluor-4-biphenylyl-sulfinyl)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(2'-fluor-4-biphenylyl-mercapto)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

Schmelzpunkt: 143-145 °C,

Ausbeute: 85% der Theorie.

Beispiel 14

3,3-Dimethyl-5-[4-(2'-fluor-4-biphenylyl-sulfonyl)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(2'-fluor-4-biphenylyl-mercapto)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

Schmelzpunkt: 163-164 DC,

Ausbeute: 77% der Theorie.

Beispiel 15

3,3-Dimethyl-5-[4-(4-tert.butyl-phenylmercapto)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3-3-Dimethyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 und 4-tert.-Butylthiophenol. Schmelzpunkt: 115-116 °C,

Ausbeute: 86% der Theorie.

Beispiel 16

3,3-Dimethyl-5-[4-(4-tert.butyl-phenyl-sulfinyl)-

butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-:[4-(4-tert.-butyl-phenyl-mercapto)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

Schmelzpunkt: 156-158°C,

Ausbeute: 87% der Theorie.

Beispiel 17

3,3-Dimethyl-5-[4-(4-tert.butyl-phenylsulfonyl)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-tert.-butyl-phenylmercapto)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

Schmelzpunkt: 189-191 C,

Ausbeute: 77% der Theorie.

Beispiel 18

3,3-Dimethyl-5-[4-(3,4-dimethoxy-phenylmercapto)-

butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3.3-Dimethyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 und 3.4-Dimethoxy-thiophenol. Schmelzpunkt: 102-105 C,

Ausbeute: 70% der Theorie.

652 120

Beispiel 19

3,3-Dimethyl-5-[4-(3,4-dimethoxy-phenylsulfinyl)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(3,4-dimethoxy-phenylmercapto)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

Schmelzpunkt: 146-148 C,

Ausbeute: 85% der Theorie.

Beispiel 20

3,3-Dimethyl-5-[4-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(3,4-dimethoxy-phenylsulfinyl)-butoxy]-indolinon 2 und Wasserstoffperoxid.

Schmelzpunkt: 155-156 °C,

Ausbeute: 81% der Theorie.

Beispiel 21

3,3-Dimethyl-5-[4-(6,7-dimethoxy-naphthyl-(2)-mercapto)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 und 6,7-Dimethoxy-thionaphthol-(2).

Schmelzpunkt: 167-169 °C,

Ausbeute: 74% der Theorie.

Beispiel 22

3,3-Dimethyl-5-[4-(6,7-dimethoxy-naphthyl-(2)-sulfinyl)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(6,7-dimethoxy-naphthyl-(2)-mercapto)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

Schmelzpunkt: 181-182 °C,

Ausbeute: 84% der Theorie.

Beispiel 23

3,3-Dimethyl-5-[4-(6,7-dimethoxy-naphthyl-(2)-sulfonyl)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(6,7-dimethoxy-naphthyl-(2)-sulfinyl)-butoxy]-indolinon-2und Wasserstoffperoxid.

Schmelzpunkt: 203-205 °C,

Ausbeute: 68% der Theorie.

Beispiel 24

3,3-Dimethyl-5-[4-(4-acetamino-pheny!mercapto)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 und 4-Acetaminothiophenol. Schmelzpunkt: 166-169 °C,

Ausbeute: 74% der Theorie.

Beispiel 25

3,3-Dimethyl-5-[4-(4-acetamino-phenylsulfmyl)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-acetamino-phenylmercapto)-butoxy]-indolinon-2 und Was-serstoffperoxid.Harzige farblose Substanz. Zur Reinigung wird sie mit einem Gemisch von Essigsäureäthylester/ Methylenchlorid/Äthanol (4,5:4,5:1) über eine Kieselgelsäule chromatographiert.

Rf-Wert: 0,2. (Kieselgelplatte mit Leuchtstoff, Laufmittel: Essiasäureäthylester/Methylenchlorid/Äthanol =

4,5:4.5:1).

Ausbeute: 76% der Theorie.

9

5

10

15

20

25

30

35

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50

55

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65

652 120

Beispiel 26

3,3-Dimethyl-5-[4-(4-acetamino-phenylsulfonyl)-butoxy]-indolinon-2

Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-acetamino-phenylmercapto)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

Schmelzpunkt: 182-184 °C,

Ausbeute: 84% der Theorie.

Beispiel 27

3,3-Dimethyl-5-[4-(2-pyridylmercapto)-butoxy]-indolinon-2

Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 und 2-Pyridylmercaptan. Schmelzpunkt: 101-103 °C,

Ausbeute: 82% der Theorie.

Beispiel 28

3,3-Dimethyl-5-[4-(2-pyridylsulfinyl)-butoxy]-indolinon-2

Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(2-pyridylmercapto)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid. Das rohe Reaktionsprodukt, ein orangefarbenes Harz, wird an einer Kieselgelsäule mit einem Gemisch von Essigsäureäthylester/Methylenchlorid (1:1) chromatographiert. Schmelzpunkt: 137-138 °C,

Ausbeute: 80% der Theorie.

Beispiel 29

3,3-Dimethyl-5-[4-(2-pyridylsulfonyl)-butoxy]-indolinon-2

Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(2-pyridylsulfinyl)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

Schmelzpunkt: 89-90 °C,

Ausbeute: 78% der Theorie.

Beispiel 30

3,3-Dimethyl-5-[4-(2-chinolylmercapto)-butoxy]-indolinon-2

Hergestellt analolg Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 und 2-Mercaptochinolin. Schmelzpunkt: 129-130 °C,

Ausbeute: 65% der Theorie.

Beispiel 31

3,3-Dimethyl-5-[4-(3,5-dichlor-4-hydroxy-phenyl-mercapto)-butoxy]-indoIinon-2

Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-chlor-butoxy)-indolinon-2 und 3,5-Dichlor-4-hydroxy-thiophenol. Schmelzpunkt: 170-171 °C,

Ausbeute: 55% der Theorie.

Beispiel 32

3,3-Dimethyl-5-[4-(2-chinolylsulfonyl)-butoxy]-indolinon-2

Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(2-chinolylmercapto)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid bei einer Reaktionszeit von 24 Stunden. Das harzige Rohprodukt wird an einer Kieselgelsäule mit Essigsäureäthylester/Methylenchlorid (1:1) chromatographiert. Schmelzpunkt: 164-165 °C (aus Essigsäureäthylester), Ausbeute: 67% der Theorie.

Beispiel 33

3,3-Dimethyl-5-[4-(4-methoxy-phenylmercapto)-butoxy]-indoIinon-2

Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-

chlorbutoxy)-indolinon-2 und 4-Methoxythiophenol. Schmelzpunkt: 122-123 C.

Ausbeute: 88% der Theorie.

Beispiel 34

3,3-Dimethyl-5-[4-(4-methoxy-phenylsulfinyl)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-methoxy-phenylmercapto)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

Schmelzpunkt: 91-92 :C,

Ausbeute: 82% der Theorie.

Beispiel 35

3,3-Dimethyl-5-[4-(4-methoxy-phenylsulfonyl)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-methoxyphenyl-mercapto)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

Schmelzpunkt: 149-150 :C,

Ausbeute: 96% der Theorie.

Beispiel 36

3,3-Dimethyl-5-[4-(6-methoxy-naphthyl-(2)-mercapto)-

butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 und 6-Methoxy-thionaphthol-(2). Schmelzpunkt: 157-158 C,

Ausbeute: 75% der Theorie.

Beispiel 37

3,3-Dimethyl-5-[4-(6-methoxy-naphthyl-(2)-sulfinyl)-

butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(6-methoxy-naphthyl-(2)-mercapto)-butoxy]-indolinon-2und Wasserstoffperoxid.

Schmelzpunkt: 201-202 C,

Ausbeute: 93% der Theorie.

Beispiel 38

3,3-Dimethyl-5-[4-(6-methoxy-naphthyl-(2)-sulfonyl)-

butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(6-methoxy-naphthyl-(2)-mercapto)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

Schmelzpunkt: 169-170 =C,

Ausbeute: 90% der Theorie.

Beispiel 39

3,3-Dimethyl-5-[4-(3,5-di-tert.butyl-4-hydroxy-phenylmercapto)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 und 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxy-thiophenol.

Schmelzpunkt: 144-146 :C,

Ausbeute: 83% der Theorie.

Beispiel 40

3,3-Dimethyl-5-[4-(3,5-di-tert.butyl-4-hydroxy-phenylsulfinyl)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxy-phenylmercapto)-butoxy]-indoli-non-2 und Wasserstoffperoxid.

Schmelzpunkt: 118—120 rC,

Ausbeute: 87% der Theorie.

10

5

10

15

20

25

30

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65

Beispiel 41

3,3-Dimethyl-5-[4-(3,5-di-tert.butyl-4-hydroxy-phenylsulfonyl)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(3,5-di-tert.butyl-4-hydroxy-phenylmercapto)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

Schmelzpunkt: 87-89 C,

Ausbeute: 93% der Theorie.

Beispiel 42

3,3-Dimethyl-5-[4-(naphthyl-(2)-mercapto)-butoxy]-indolinon-2

Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolineon-2 und 2-Naphthylmercaptan. Schmelzpunkt: 116-117 °C,

Ausbeute: 97% der Theorie.

Beispiel 43

3,3-Dimethyl-5-[4-(naphthyl-(2)-sulfinyl)-butoxy]-indolinon-2

Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(naphthyl-(2)-mercapto)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

Schmelzpunkt: 111-113 °C,

Ausbeute: 72% der Theorie.

Beispiel 44

3,3-Dimethyl-5-[4-(naphthyl-(2)-sulfonyl)-butoxy]-indolinon-2

Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(naphthyl-(2)-sulfinyl)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

Schmelzpunkt: 126-127 °C,

Ausbeute: 86% der Theorie.

Beispiel 45

3,3-Dimethyl-5-[4-(4-chlorphenylmercapto)-butoxy]-indolinon-2

Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 und 4-Chlor-thiophenol. Schmelzpunkt: 124-126 °C,

Ausbeute: 69% der Theorie.

Beispiel 46 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-chlorphenylsulfinyl)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-chlorphenylmercapto)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

Schmelzpunkt: 128-130 °C,

Ausbeute: 91% der Theorie.

Beispiel 47

3,3-Dimethyl-5-[4-(4-chlorphenylsulfonyl)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-chlorphenylsulfmyl)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

Schmelzpunkt: 128-129 °C,

Ausbeute: 88% der Theorie.

Beispiel 48

3,3-Dimethyl-5-[4-(4-bromphenylmercapto)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 und 4-Brom-thiophenol. Schmelzpunkt: 125-127 °C,

Ausbeute: 67% der Theorie.

11 652 120

Beispiel 49

3,3-Dimethyl-5-[4-(4-bromphenylsulfinyl-butoxy]-indolinon-2

Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-5 bromphenyl-mercapto)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

Schmelzpunkt: 144-146 °C,

Ausbeute: 89% der Theorie.

io Beispiel 50

3,3-Dimethyl-5-[4-(4-bromphenylsulfonyl)-butoxy]-indolinon-2

Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-bromphenyl-mercapto)-butoxy]-indolinon-2 und Wasser-15 stoffperoxid.

Schmelzpunkt: 148-149 °C,

Ausbeute: 79% der Theorie.

Beispiel 51

20 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-fluorphenylmercapto)-

butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 und 4-Fluor-thiophenoI. Schmelzpunkt: 127-129 25 Ausbeute: 81 % der Theorie.

Beispiel 52 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-fluorphenylsulfinyl)-butoxy]-indolinon-2 30 Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-fluorphenyl-mercapto)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

Schmelzpunkt: 79-81 °C,

Ausbeute: 91% der Theorie.

35 Beispiel 53

3,3-Dimethyl-5-[4-(4-fluorphenylsulfonyl)-butoxy]-indolinon-2

Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-fluorphenyl-mercapto)-butoxy]-indolinon-2 und Wasser-40 stoffperoxid.

Schmelzpunkt: 124-125 °C,

Ausbeute: 81% der Theorie.

Beispiel 54

45 3,3-Dimethyl-5-[4-(2,5-dichlorphenylmercapto)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 und 2,5-Dichlor-thiophenol. Schmelzpunkt: 67-69 °C,

so Ausbeute: 57% der Theorie.

Beispiel 55

3,3-Dimethyl-5-[4-(2,5-dichlorphenylsulfinyl)-butoxy]-indolinon-2 55 Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(2,5-dichlor-phenylmercapto)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

Schmelzpunkt: 77-79 ' C,

Ausbeute: 88% der Theorie.

60

Beispiel 56

3,3-Dimethyl-5-[4-(2,5-dichlorphenylsulfonyl)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(2,5-65 dichlor-phenylsulfmyl)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

Schmelzpunkt: 122-123'C,

Ausbeute: 81 % der Theorie.

652 120

Beispiel 57

3,3-Dimethyl-5-[4-(4-methylphenylmercapto)-butoxy]-indolinon-2

Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 und 4-Methylthiophenol. Schmelzpunkt: 125-127'C,

Ausbeute: 74% der Theorie.

Beispiel 58

3,3-Dimethyl-5-[4-(4-methylphenylsulfinyl)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-methyl-phenylmercapto)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

Schmelzpunkt: 125-126°C,

Ausbeute: 78% der Theorie.

Beispiel 59

3,3-Dimethyl-5-[4-(4-methylphenylsulfonyl)-butoxyJ-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-methyl-phenylmercapto)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

Schmelzpunkt: 141-142 °C,

Ausbeute: 74% der Theorie.

Beispiel 60

3,3-Dimethyl-5-[5-(4-cyclohexylphenylmercapto)-pentoxyj-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(5-brompentoxy)-indolinon-2 (Schmelzpunkt: 80,5-85,0 °C) und 4-Cyclohexylthiophenol.

Schmelzpunkt: 90-92 °C,

Ausbeute: 94% der Theorie.

Beispiel 61

3,3-Dimethyl-5-[5-(4-cyclohexylphenylsulfinyl)-pentoxyJ-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-[5-(4-cyclohexyl-phenylmercapto)-pentoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

Schmelzpunkt: 131-133 °C,

Ausbeute: 95% der Theorie.

Beispiel 62

3,3-Dimethyl-5-[3-(4-cyclohexylphenylmercapto)-propoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(3-chlorpropoxy)-indolinon-2 (Schmelzpunkt: 68-70 °C) und 4-Cyclohexylthiophenol.

Schmelzpunkt: 90-91 X,

Ausbeute: 56% der Theorie.

Beispiel 63

3,3-Dimethyl-5-[3-(4-cyclohexylphenylsulfinyl)-propoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-[3-(4-cyclohexyl-phenylmercapto)-propoxyj-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid. Farbloses Harz.

Rr -Wert: 0,25 (Kieselgelleuchtstoffplatten; Laufmittel: Essigester/Methylenchlorid = 1:1)

Ausbeute: 81% der Theorie.

Beispiel 64

3,3-Dimethyl-5-[5-(3,4-dichlorphenylmercapto)-pentoxyj-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(5-brompentoxy)-indolinon-2 (Schmelzpunkt: 80,5-85,0 C)

12

und 3,4-Dichlorthiophenol.

Schmelzpunkt: 85-88 C,

Ausbeute: 87% der Theorie.

5 Beispiel 65

3,3-Dimethyl-5-[5-(3,4-dichlorphenylsulfmyl)-pentoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-[5-(3,5-dichlor-phenylmercapto)-pentoxy]-indolinon-2 und Wasser-10 stoffperoxid.

Schmelzpunkt: 125-127 °C,

Ausbeute: 64% der Theorie.

Beispiel 66

15 3,3-Dimethyl-5-[3-(3,4-dichlorphenylmercapto)-propoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(3-chlorpropoxy)-indolinon-2 (Schmelzpunkt: 68-70 °C) und 3,4-Dichlorthiophenol.

Schmelzpunkt: 90-91 °C,

Ausbeute: 56% der Theorie.

Beispiel 67

2s 3,3-Dimethyl-5-[3-(3,4-dichlorphenylsulfinyl)-

propoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-[3-(3,4-dichlor-phenyl-mercapto)-propoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

30 Schmelzpunkt: 131-133 °C,

Ausbeute: 95% der Theorie.

Beispiel 68

3,3-Dimethyl-5-[2-(3,4-dichlorphenylmercapto)-35 äthoxy]-indolinon-2

Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(2-chloräthoxy)-indolinon-2 (Schmelzpunkt: 151-152 °C) und 3,4-Dichlorthiophenol.

Schmelzpunkt: 140-141 °C,

40 Ausbeute: 98% der Theorie.

Beispiel 69

3,3-Dimethyl-5-[2-(3,4-dichlorphenylsulfmyl)-äthoxy]-indolinon-2 45 Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-{2-(3,4-dichlor-phenylmercapto)-äthoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

Schmelzpunkt: 150-151 °C,

Ausbeute: 80% der Theorie.

50

Beispiel 70

3,3-Dimethyl-5-[2-(4-cyclohexylphenylmercapto)-äthoxy]-indolinon-2 55 Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(2-chloräthoxy)-indolinon-2 (Schmelzpunkt: 151-152 °C) und 4-Cyclohexylthiophenol.

Schmelzpunkt: 123-126 °C,

Ausbeute: 96% der Theorie.

60

Beispiel 71

3,3-Dimethyl-5-[2-(4-cyclohexylphenylsulfmyl)-äthoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-[2-(4-65 cyclohexyl-phenylmercapto)-äthoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

Schmelzpunkt: 141-143 'C,

Ausbeute: 69% der Theorie.

13

652 120

Beispiel 72 3,3-Dimethyl-5-[4-(2,4,6-trimethylphenyl-mercapto)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-chlor-butoxy)-indolinon-2 und 2,4,6-Trimethylthiophenol. Schmelzpunkt: 113-114 C,

Ausbeute: 68% der Theorie.

Beispiel 73 3,3-Dimethyl-5-[4-(2,4,6-trimethylphenyl-sulfinyl)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(2,4,6-trimethylphenyl-mercapto)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

Schmelzpunkt: 96-97 °C,

Ausbeute: 95% der Theorie.

Beispiel 74 3,3-Dimethyl-5-[4-(2,4,6-trimethylphenyl-sulfonyl)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(2,4,6-trimethylphenyl-mercapto)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

Schmelzpunkt: 80-82 °C,

Ausbeute: 83% der Theorie.

Beispiel 75

3,3-Dimethyl-5-[4-(2-methoxyphenyl-mercapto)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-chlor-butoxy)-indolinon-2 und 2-Methoxythiophenol. Schmelzpunkt: 98-100 °C,

Ausbeute: 94% der Theorie.

Beispiel 76

3,3-Dimethyl-5-[4-(2-methoxyphenyl-sulfinyl)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(2-methoxyphenyl-mercapto)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

Schmelzpunkt: 109-110 °C,

Ausbeute: 84% der Theorie.

Beispiel 77

3,3-Dimethyl-5-[4-(2-methoxyphenyl-sulfonyl)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(2-methoxyphenyl-Sulfinyl)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid. Harzige Substanz.

Rf-Wert: 0,4 (Kieselgelleuchtstoffplatte; Laufmittel: Äthylenchlorid/Äthanol = 9:1).

Ausbeute: 79% der Theorie.

Beispiel 78

3,3-Dimethyl-5-[4-(2-methyl-4-tert.butylphenyl-mercapto)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 und 2-Methyl-4-tert.butyl-thio-phenol.

Schmelzpunkt: 99-101 °C,

Ausbeute: 71% der Theorie.

Beispiel 79

3,3-Dimethyl-5-[4-(2-methyl-4-tert.butylphenyl- ' sufinyl)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3.3-Dimethyl-5-[4-(2-methyl-4-tert.butylphenyl-mercapto)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

Schmelzpunkt: 90-93 "*C,

Ausbeute: 91% der Theorie.

Beispiel 80

3,3-Dimethyl-5-[4-(2,3,4,5,6-pentamethylphenyl-mercapto)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 und Pentamethylthiophenol. Schmelzpunkt: 137-140 °C,

Ausbeute: 98% der Theorie.

Beispiel 81

3,3-Dimethyl-5-[4-(2,3,4,5,6-pentamethylphenyl-sulfinyl)-butoxy]-indolinon-2 Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-[4-(2,3,4,5, 6-pentamethylphenyl-mercapto)-butoxy]-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

Schmelzpunkt: 173-175°C,

Ausbeute: 52% der Theorie.

Beispiel 82

3,3-Dimethyl-5-(4-benzylmercapto-butoxy)-indolinon-2

Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 und Benzylmercaptan. Schmelzpunkt: 70-71 °C,

Ausbeute: 89% der Theorie.

Beispiel 83 3,3-Dimethyl-5-(4-benzylsulfinyl)-butoxy-indolinon-2

Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-benzylmercapto-butoxy)-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

Schmelzpunkt: 122-123 °C,

Ausbeute: 32% der Theorie.

Beispiel 84

3,3-DimethyI-5-(4-benzylsulfonyl-butoxy)-indolinon-2

Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-benzylsulfinyl-butoxy)-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid. Schmelzpunkt: 127-128 °C,

Ausbeute: 80% der Theorie.

Beispiel I

Tabletten mit 100 mg 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-tert.butylphenylsulfinyl)-butoxy]-indolinon2

Zusammensetzung:

1 Tablette enthält:

Wirkstoff 100,0 mg

Milchzucker 80,0 mg

Maisstärke 34,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg

Magnesiumstearat 2,0 mg

220,0 mg

Herstellungsverfahren:

Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wässrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleich-mässig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrocken-schrank bei 50 C wird erneut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemsicht.

Die pressfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet. Tablettengewicht: 220 mg

Durchmesser: 10 mm,

biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

652 120

14

Beispiel II

Dragées mit 50 mg 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-tert.butyl-phenylsulfinyl)-butoxy]-indolinon-2 1 Dragéekern enthält:

Wirkstoff 50,0 mg

Milchzucker 40,0 mg

Maisstärke 17,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg

Magnesiumstearat 1,0 mg

110 mg

Herstellung

Das Granulat wurde analog Beispiel I hergestellt.

Die pressfertige Mischung wird zu Dragéekernen verarbeitet.

Kerngewicht: 110 mg

Durchmesser: 8 mm, bikonvex.

Die Kerne werden im Dragierkessel nach Isolierung mit einer Polyvinylpyrrolidonschicht und einer gebräuchlichen Zuckerdragiersuspension bis 200 mg überzogen und anschliessend mit reinem Zuckersirup auf 210 mg dragiert.

Beispiel III

Hartgelatine-Kapseln mit 100 mg 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-tert.butyl-phenylsulfinyl)-butoxy]-indolinon-2 1 Kapsel enthält:

Wirkstoff 100,0 mg

Maisstärke getr. ca. 130,0 mg

Milchzucker pulv. ca. 87,0 mg

Magnesiumstearat 3,0 mg ca. 320,0 mg

Herstellung

Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.

Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Grösse 1 abgefüllt.

Kapselfüllung: ca. 320 mg

Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Grösse 1.

Beispiel IV

Suppositorien mit 150 mg 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-tert.butyl-phenyl-sulfmyl)-butoxy]-indolinon-2 1 Zäpfchen enthält:

s Wirkstoff 150,0 mg

Polyäthylenglykol 1500 550,0 mg

Polyäthylenglykol 6000 460,0 mg

Polyoxyäthylensorbitanmonostearat 840,0 mg

2 000,0 mg

10

Herstellung:

Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.

15

Beispiel V

Suspension mit 50 mg 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-tert.butyl-phenyl-sulfinyl)-butoxy]-indolinon-2 100 ml Suspension enthalten:

20

Wirkstoff

1,0 g

Carboxymethylcellulose-Na-Salz

0,1g

p-Hydroxybenzoesäuremethylester

0,05 g

p-Hydroxybenzoesäurepropylester

0,01g

Rohrzucker

10,0 g

25

Glycerin

5,0 g

Sorbitlösung 70%ig

20,0 g

Aroma

0,3 g

Wasser dest.

ad

100 ml

30 Herstellung:

Dest. Wasser wird auf 70 3C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethyl-cellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtem-35 peratur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.

40 5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.

45

50

55

60

65

Claims (11)

1. 652 120

   1. Indolinone der Formel I

   2

   PATENTANSPRÜCHE
2. CH.

   CH,

   0 - (CH.) - SOm - R ò n m

   CH,

   N

   I

   H

   (I),

   I

   H

   wonn

   R eine gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Halogenatomen mono- oder disubstituierte Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und, wenn die oben erwähnte Arylgruppe Phenyl bedeutet, diese zusätzlich durch eine Aminogruppe, eine Hydroxy-gruppe oder eine Alkanoylaminogruppe mit insgesamt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine durch 3 oder 4 Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine durch eine Amino- oder Alkanoylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl-, Halogenphenyl-oder Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, eine Pentamethylphenyl-, Pyridyl- oder Chinolylgruppe;

   m Null oder die Zahl 1 oder 2; und n die Zahl 2,3,4, 5 oder 6 bedeuten.
3. 2. Indolinone der Formel I nach Anspruch 1, worin R eine Phenylgruppe, welche durch eine Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Cyclohexyl-, Phenyl- oder Fluorphenyl-gruppe substituiert sein kann, eine durch Halogenatome, Methoxygruppen oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten des Phenylkerns gleich oder verschie-

   CH„

   den sein können, eine durch 3,4 oder 5 Methylgruppen substituierte Phenylgruppe, eine durch zwei Halogenatome oder durch zwei Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen 20 substituierte Aminophenyl- oder Hydroxyphenylgruppe,

   eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methoxygruppen substituierte Naphtylgruppe, eine Benzyl-, Pyridyl- oder Chinolylgruppe;

   m Null oder die Zahl 1 oder 2; und 25 n die Zahl 2, 3,4 oder 5 bedeuten.
4. 3. Indolinone der Formel I nach Anspruch 2, worin

   R eine Phenyl-, 4-Chlorphenyl-, 4-tert.ButylphenyI-, 4-Methoxyphenyl-, 4-(2'-Fluorphenyl)-phenyl-, 4-Cyclohe-30 xylphenyl-, 3,4-DichIorphenyl-, 3,4-Dimethoxyphenyl-, 3,5-Dibrom-4-amino-phenyl-, 3,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl-, 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyI-, Naphthyl-(2)- oder 6,7-Dimethoxynaphtyl-(2)gruppe;

   m Null oder die Zahl 1 oder 2; und 35 n die Zahl 4 bedeuten.
5. 4. 3,3-Dimethyl-5-[4-(2'-fluor-4-biphenylyIsulfinyl)-but-oxy]-indolinon-2 als Verbindung nach Anspruch 1.

   5.3,3-Dimethyl-5-[4-(4-amino-3,5-dibrom-phenylsulfi-40 nyl)-butoxy]-indolinon-2 als Verbindung nach Anspruch 1.
6. 6. 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-tert.butylphenylsulfinyl)-but-oxy]-indolinon-2 als Verbindung nach Anspruch 1.
7. 7. Verfahren zur Herstellung von Indolinonen nach Anspruch 1 der Formel I

   O - CCH2)n - SQm - R

   (I),

   worin R, m und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Hy-droxyverbindung der Formel II

   CH,

   CH3

   OH

   (II),

   H

   3

   652 120

   oder deren Salze mit anorganischen oder tertiären organischen Basen mit einer Verbindung der Formel III

   Z-(CH)2)n-SOm-R CH„

   (III),

   worin Z eine nukleophil austauschbare Gruppe darstellt, umsetzt.
8. 8. Verfahren zur Herstellung von Indolinonen nach Anspruch 1 der Formel I

   CH,

   O - (CH2)n - SOm - R

   (I),

   worin m die Zahl 1 oder 2 darstellt und R und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV

   0 - (CH0) - SO - R

   2 n 1 (IV),

   worin l Null oder die Zahl 1 bedeutet, oxidiert.
9. 9. Verfahren zur Herstellung von Indolinonen nach Anspruch 1 der Formel I

   CH,

   CH,

   O - (CH-) - SO - R d n m

   (I),

   I

   H

   worin m Null oder die Zahl 2 darstellt und R und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel V

   O - (CH2)n - X

   (V),

   worin X eine nukleophil austauschbare Gruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel VI

   Y-R

   (VI),

   worin Y eine MeS02-Gruppe, wobei Me ein Alkali- oder Erdalkali/2-Metallatom darstellt, oder die Mercaptogruppe bedeutet, umsetzt.
10. 10. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach einem 60 der Ansprüche 1 bis 6 neben einem oder mehreren inerten

    Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
11. 11. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 10, welches eine antithrombotische Wirkung und eine Hemmwirkung

    65 auf die Phosphodiesterase und die Tumormetastasierung aufweist, auf nichtchemischem Wege.

    652120 4