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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des 2- (N4-Phthaloyl) -sulfanilamido-5- methoxypyrimidins der Formel :
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oder seiner Salze mit nichttoxischen Basen.
Die Verbindung besitzt wertvolle, anderen Produkten dieser Reihe überlegene therapeutische Eigenschaften und soll als solche oder in Form ihrer Salze vornehmlich zur Bekämpfung und Prophylaxe infekti- öser Erkrankungen des Darmes Verwendung finden.
Zu ihrer Herstellung setzt man in an sich bekannter Weise reaktionsfähige Derivate der o-Phthalsäure, insbesondere Phthalsäureanhydrid mit 2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidin um. Als Lösungsmittel für diese Reaktion kommen in Frage : Ketone wie Aceton und Methyläthylketon, Isopropanol, Eisessig sowie Äther insbesondere Dioxan und Tetrahydrofuran. An Stelle des oben angeführten Sulfanilamids kann man auch dessen Alkalisalze in inerten Lösungsmitteln wie Aceton oder in Wasser mit Phthalsäureanhydrid umsetzen. Man erhält in diesem Falle das Alkalisalz des Verfahrensproduktes, das gegebenenfalls durch Behandlung mit verdünnten Säuren zerlegt wird.
Schliesslich kann man auch N- (p-Chlorsulfonyl)-phenyl- phthalimid der Formel (II) mit 2-Amino-5-methoxypyrimdin der Formel (III) kondensieren und das dabei erhaltene Phthalimid der Formel (IV) alkalisch hydrolisieren :
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Das Verfahrensprodukt gehört zur Klasse der schwer resorbierbaren Sulfonamide, dessen bekanntester Vertreter das N-PhthaloyI-sulfäthiazol ist, das zur Behandlung infektiöser Darmerkrankungenherangezogen wird. Die Wirkung dieser Verbindung kommt dadurch zustande, dass sie vom Magen-Darmkanal nur geringfügig resorbiert wird und daher ihre bakteriostatische Aktivität am Orte der Infektion voll entfalten kann.
Diese geringe Resorption erfüllt darüber hinaus eine zweite Forderung, die an ein derartiges Darmdesinfektionsmittel gestellt wird : Sie verhindert das Zustandekommen unterschwelliger Sulfonamidblutspiegel, die bekanntlich zur Resistenzentwicklung sonstiger im Organismus häufig vorhandener Keime führen und unterbindet eine unnötige Belastung der übrigen Organe des Körpers durch das Therapeutikum.
Als Mass für die Brauchbarkeit dieser und ähnlicher Verbindungen ist daher ihr Resorptionsgrad von wesentlicher Bedeutung.
In der folgenden Gegenüberstellung werden das N-PhthaloyIsuliathiazol sowie das Verfahrensprodukt in dieser Hinsicht miteinander verglichen.
Der Resorptionsgrad wurde durch die antibakterielle Wirksamkeit des Urins oral behandelter Tiere bestimmt. Als Versuchstier wurde in allen Fällen die weisse Maus verwendet. Die Wachstumshemmung der Bakterien wurde im Agar-Loch-Test gemessen, die Bakterien im Gussverfahren zugegeben. Die Messung wurde von 30 bis 24 h nach oraler Präparatgabe durchgeführt.
Ergebnisse :
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<tb>
<tb> Hemmhofgrösse <SEP> in <SEP> mm/0,1 <SEP> ml <SEP> Urin
<tb> 2h <SEP> I <SEP> 4h <SEP> I <SEP> 8h <SEP> I <SEP> 24h
<tb> n. <SEP> Präparatgabe
<tb> 5 <SEP> mg <SEP> N4-Phthaloyl-Sulfathiazol
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> 0 <SEP> 26 <SEP> 21 <SEP> 0
<tb> Escherichia <SEP> coli..................................... <SEP> 0 <SEP> 17 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> Pseudomonas <SEP> aerugmosa <SEP> 0 <SEP> 15 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> Bact. <SEP> Proteus <SEP> 0 <SEP> 20 <SEP> 19 <SEP> 0
<tb> 5 <SEP> mg <SEP> Verfahrensprodukt <SEP> oral
<tb> Staphylococcus <SEP> atreus <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP>
<tb> Escherichia <SEP> coli.................................... <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> Pseudomonas <SEP> aeruginosa <SEP> O <SEP> O <SEP> O <SEP> O <SEP>
<tb> Bact. <SEP> Proteus <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb>
Beispiel 1 :
280 g 2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidin werden zusammen mit 155 g Phthalsäureanhydrid in 2 l Aceton suspendiert und 3 h zum Sieden erhitzt. Man lässt erkalten, saugt ab und wäscht mit frischem Aceton nach. Man erhält das 2-(N4-Phthaloyl)-sulfanilamido-5-methoxypyrimidin in Form farbloser Kristalle und in einer Ausbeute von 410 g, d. s. 95% der Theorie. Auf der Kofler Heizbank sintert die Substanz unter teilweisem Schmelzen zwischen 230 und 240 C und geht dabei in das entsprechende Phthalimid über, das bei 269-272 C unter Braunfärbung schmilzt.
Zu praktisch dem gleichen Ergebnis gelangt man, wenn man an Stelle von Aceton als Lösungsmittel Methyläthylketon, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Eisessig einsetzt.
Beispiel 2 : 30 g Na-Salz des 2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidins werden in 200 ml Aceton suspendiert. Man fügt 15 g Phthalsäureanhydrid zu und erhitzt unter Rühren 3 h zum Sieden. Nach dem Erkalten wird abgesaugt, das so erhaltene Produkt wird in 250 ml kaltem Wasser gelöst und das 2-(N4- Phthalimido) -sulfanilamido-5-methoxypyrimidin mit 100 m11n HCI ausgefällt. Man wäscht mit Wasser neutral und trocknet. Die Ausbeute beträgt 40 g, das entspricht 93% der Theorie.
Beispiel 3 : 28 g 2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidin werden in 250 ml Wasser unter Zusatz von 100 m11n NaOH gelöst. Man trägt unter Rühren 15, 5 g Phthalsäureanhydrid ein, rührt 3 h bei Zimmertemperatur nach und stellt mit verdünnter HC1 kongosauer. Das Produkt wird abgesaugt und mit Wasser neutral gewaschen. Die Ausbeute beträgt 40 g, das entspricht 93% der Theorie.
Beispiel 4 : 12, 5 g 2-Amino-5-methoxypyrimidin werden 100 ml Pyridin gelöst. Unter Kühlung werden sodann 32 g N- (p-Chlorsulfonyl)-phenylphthalimid eingetragen. Man rührt über Nacht bei Zimmertemperatur, sodann 1 h bei 60 C. Das Reaktionsgemisch wird darauf in 500 ml 5n HC1 eingerührt, man lässt eine t h stehen und saugt ab. Das so erhaltene Produkt wird in 200ml In NaOH gelöst und die Lösung 1 h bei 500 C gehalten. Nach dem Ansäuern isoliert man 34, 5 g farblose Kristalle, die zwischen 230 und 240 C sintern und bei 269-272 C schmelzen.