HU183680B - Process for producing novel indolines - Google Patents

Process for producing novel indolines Download PDF

Info

Publication number
HU183680B
HU183680B HU813373A HU337381A HU183680B HU 183680 B HU183680 B HU 183680B HU 813373 A HU813373 A HU 813373A HU 337381 A HU337381 A HU 337381A HU 183680 B HU183680 B HU 183680B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
dimethyl
indolinone
butoxy
formula
yield
Prior art date
Application number
HU813373A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Erich Mueller
Josef Nickl
Josef Roch
Berthold Narr
Walter Haarmann
Johannes M Weisenberger
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of HU183680B publication Critical patent/HU183680B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új indolinonok, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A 141 829 számú Nélmet Demokratikus Köztársaság-beli szabadalmi leírás a 3-helyzetben sziibszlituálatlan indolinon-származékokat ismertet, amelyek trombózisellenes hatásúak.
Az I általános képletű új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak, különösen antitrombotikus hatásúak, továbbá gátló hatást fejtenek ki a foszfodiészterázokra és a tumorok áttételeinek a kialakulására.
Az 1 általános képletben
R adott esetben 1—5 szénatomos alkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, 1—3 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, aminocsoporttal, 1—3 szénatomos alkanoil-anűnocsoporttal, Fcnilcsoporttal, halogén-fenilcsoporttal, 5—7 szénatomos cikloalkilcsoporttal egyszer vagy többször szubsztituált fenilcsoportot, 7—11 szénatomos fenil-alkilcsoportot, adott esetben 1—3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált naftilcsoportot, piridilcsoportot vagy kinolilcsoportot jelent, és a szubsztituensek azonosak vagy eltérők;
m értéke 0, 1 vagy 2 és n értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6.
Az R csoport definíciójában szereplő „halogénatom” kifejezés alatt különösen fluor-, klór-, brómvagy jódatomot kell érteni; az R csoport meghatározásakor a fentiekben említett csoportok közül például az alábbiak jönnek szóba; fenil-, metil-fenil-, etil-fenil-, izopropil-fenil-, tere- butil-fenii-, terc-pentil-fenil-, ciklopentil-fenil-, ciklohexil-fenii-, cikloheptil-fenil-, bifenilil-, fíuor-bifenilil-, klór-bifemlil-, bróm-bifenilil-, amino-fenil-, formil-amino-fenil-, acetil-amino-fenil-, propionil-amino-fenil-, hidroxi-fenil-, metoxi-fenil-, bróm-fenil-, jód-fenil-, dimetil-fenil-, trimetil-fenil-, tetrametil-fenil-, pentametil-fenil-, metil-etil-fenil-, metil-izopropil-fenil-, metil-terc-butil-fenil-, diizopropil-fenil-, triizopropii-fenil-, dimetoxi-fenií-, difluor-fenil-, diklór-fenil-, dibróm-fenil-, metil-klór-fenil-, metil-bróm-fenil-, klór-bróm-fenil-, klór-metoxi-fenil-, bróm-metoxi-fenil-, diklór-amino-fenil-, dibróm-amino-fenil-, klór-bróm-amino-fenil-, dimetil-hidroxi-fenil-, diizopropil-hidroxi-fenil-, di-terc-butil-hidroxi-fenil-, naftil-, metoxi-naftií-, porpoxi-naftil-, dimetoxi-naftil-, benzil-, fenil-etil-, fenil-propil-, piridil- vagy kinolílesoport.
Azok az I általános képletű vegyületek az előnyösek, amelyeknek a képletében R fenilcsoportot, amely hidroxil-, amino-, acetil-amino-, ciklohexil-, fenil- vagy fluor-fenil-csoporttal lehet helyettesítve, vagy halogénatomokkal, metoxicsoportokkal vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportokkal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoportot jelent, és a fenilcsoport helyettesítői azonosak vagy eltérőek lehetnek, vagy pedig 3, 4 vagy 5 metilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot, két halogénatommal vagy két, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített amino-fenil- vagy hidroxi-fenil-csoportot, egy — adott esetben egy vagy két metoxicsoporttal helyettesített — naftilcsoportot, egy benzil-, piridil- vagy kinolilcsoportot képvisel, m értéke 0, 1 vagy 2 és n értéke 2, 3, 4 vagy 5, különösen előnyösek azonban az la általános képletű vegyületek, amelyeknek a képletében R, m és n a fenti jelentésű.
Különösen ki kell emelni azokat az la általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében R fenil-, 4-klór-fenil-, 4-terc-butil-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 4-(2’-fluor-fenil)-fenil-, 4-ciklohexil- . -fenil-, 3,4-diklór-fenil-, 3,4-dimetoxi-fenil-,
3,5-dibróm-4-amino-feniI-, 3,5-diklór-4-hidroxi-fenil-, 3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil-, naftil-(2)- vagy 6,7-dimetoxi-naftil-(2)-csoportot jelent, m értéke 0, 1 vagy 2 és n értéke 4.
Az új vegyületeket a találmány értelmében az alábbi eljárásokkal állíthatjuk elő.
a) Egy II képletű hidroxil-vegyületet vagy annak szervetlen vagy tercier szerves bázissal alkotott sóját egy III általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelynek a képletében
R a fentiekben megadott jelentésű és
Z valamilyen nukleofil úton kicserélhető csoportot, így halogénatomot vagy szulfonsavésztergyököt, például klór-, bróm-, jódatomot, p-toluol-szulfoniloxi- vagy metán-szulfoniloxi-csoportot jelent.
A reagáltatást célszerűen valamilyen alkalmas oldószerben, így dioxánban, tetrahidrofuránban, kloroformban vagy toluolban, előnyösen azonban egy vízmentes, protonmentes oldószerben, igy acetonban, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban végezzük, adott esetben egy alkálifémet tartalmazó bázis, így nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy nátrium-hidroxid jelenlétében, 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti, például 0°C és 100 °C közötti, előnyösen azonban 10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten. A reakciót azonban oldószer nélkül is megvalósíthatjuk.
b) Az olyan I általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében a m értéke 1 vagy 2, előállíthatjuk a IV általános képletű vegyületek oxidálásával, amelyeknek a képletében
R és n a fenti jelentésű és értéke 0 vagy 1.
Az oxidációt előnyösen valamilyen oldószerben, például vízben, víz és piridin elegyében, etanolban, metanolban, acetonban, jégecetben, hangyasavban, híg kénsavban vagy trifluor-ecetsavban valósítjuk meg, az alkalmazott oxidálószertől függően —80 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten.
Az olyan I általános képletű vegyületek előállítása céljából, amelyeknek a képletében m értéke 1, az oxidációt célszerűen az alkalmazott oxidálószer egy egyenértéknyi mennyiségével végezzük, például hidrogén-peroxiddal jégecetben vagy hangyasavban,
0—20 °C-on vagy acetonban 0—60°C-on, valamilyen persavval, így perhangyasawal jégecetben vagy trifluorecetsavban 0—50 °C-on, nátrium-meta-perjodáttal vizes metanolban vagy etanolban 15—25 °Con, N-bróm-szukcin-imiddel etanolban, terc-butil-hipoklorittal metanolban —80—30 °C-on, jód-benzol-dikloriddal vizes piridinben 0,20 °C-on, krómsavval jégecetben vagy acetonban 0—20 °C-on és szulfu-2183 680 ril-kloriddal metilén-kloridban —70 °C-on, az oxidáció során kapott tioéter-klór-komplexet célszerűen vizes etanollal hidrolizáljuk.
Az olyan I általános képletű vegyületek előállítása céljából, amelyeknek a képletében m értéke 2, az oxidációt célszerűen az alkalmazott oxidálószer egy, illetve két vagy több egyenértéknyi mennyiségével valósítjuk meg, például hidrogén-peroxiddal jégecetben vagy hangyasavban 20—100 °C-on, vagy acetonban 0—60 °C-on, valamilyen persavval, így perhangyasavval vagy m-klór-perbenzoesavval jégecetben, trifluor-ecetsavban vagy kloroformban 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, salétromsavval jégecetben ΟΣΟ °C-on, krómsavval vagy kálium-permanganáttal jégecetben, víz és kénsav elegyében vagy acetonban 0—20 °C-on. Ha a fenti IV általános képletű vegyületben 1 értéke 0, a reakciót előnyösen a megfelelő oxidálószer két vagy több egyenértéknyi mennyiségével végezzük és legalább egy egyenértéknyi mennyiséggel akkor, ha 1 értéke 1.
c) Az olyan 1 általános képletű vegyületek előállítása céljából, amelyeknek a képletében m értéke 0 vagy 2, egy V általános képletű vegyületet — amelynek a képletében n a fenti jelentésű és
X egy nukleofil úton kicserélhető csoportot, így egy halogénatomot vagy egy szulfonsavésztergyököt, például egy klór-, bróm- vagy jódatomot, p-toluol-szulfoniloxi- vagy metán-szulfoniloxi-csoportot képvisel egy VI általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelynek a képletében
R a fenti jelentésű és
Y egy MeSCh-csoportot — ahol Me egy alkálifématomot vagy alkáIiföIdfém/2-atomot, így nátrium-, kálium- vagy kalcium/2-atomot jelent — vagy merkaptocsoportot képvisel.
A reagáltatást célszerűen valamilyen alkalmas oldószerben, így dioxánban, tetrahidrofuránban, kloroformban vagy toluolban, előnyösen azonban egy vízmentes, protonmentes oldószerben, így acetonban, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban végezzük, adott esetben egy alkálifémet tartalmazó bázis, így nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy nátrium-hidroxid jelenlétében, 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti, például 0°C és 100 °C közötti, előnyösen azonban 10 °C cs 50 °C közötti hőmérsékleten. A reakciót azonban oldószer nélkül is megvalósíthatjuk.
A kiindulási anyagként alkalmazott II—VI általános képletű vegyületek részben ismertek az irodalomból, illetve önmagukban ismert eljárásokkal előállíthatók. így például a II képletű 5-hidroxi-indolinon-2-t úgy állíthatjuk elő, hogy o-bróm-izovajsav-p-fcnetididet alumínium-klorid, kálium-klorid és nátrium-klorid elegyével megolvasztunk és egy IV, illetve
V általános képletű vegyületet pedig egy megfelelő hídroxÍ-indolinon-2 mono-halogén-, illetve dihalogén-vegyülettel való reagáltatásával.
Amint a fentiekben már említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható, I általános képletű vegyületek orálisan beadva jól felszívódnak és értékes farmakológiai tulajdonságokat, különösen antitrombotikus hatást mutatnak, gátló hatást fejtenek ki a í’oszfodiészlerázokra és a tumorok áttételeinek a kialakulására.
Példaképpen megvizsgáltuk az alábbi vegyületek biológiai tulajdonságait:
A = 3,3-miteIil-5-(4-fenil-szulfinil-butoxi)-indolinon-2,
B = 3,3-dimetil-5-[4-(3,4-diklór-fenil-szulfinil)butoxi]-indolinon-2,
C = 3,3-dimetil-5-[4-(4-ciklohexil-fenil-merkaplo)-butoxi]-índolinon-2,
D = 3,3-dimetil-5-[4-(2’-fluor-4-bifenilil-szulfinil)-butoxi]-indolinon-2,
E - 3,3-dimetiI-5-[4-(3,4-dimetoxi-fenil-szulfinil)-butoxi]-indolinon-2,
F = 3,3-dimetil-5-[4-(6,7-dimetoxi-naftil-(2)-szulfiiul)-butoxi]-indolinon-2,
G = 3,3-dimetil-5-[4-(3,5-di-teic-butil-(4)-hidroxifenil-szulfinil)-butoxi]-indolinon-2,
H = 3,3-dimetil-5'[4-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil-szulfinil)-butoxi]-indoIinon-2,
I = 3,3-dimctil-5-[4-(4-metoxi-fenil-szulfinil)butoxi]-indolinon-2,
K = 3,3-dimetiI-5-[4-(4-tcrc-but il-fenil-szulfinil)butoxij-indolinon-2,
L - 3,3-di metil-5-[4-(6,7-di metoxi-naf til-(2)-szul finil)-butoxi]-indolinon-2,
M = 3,3-dimetil-5-[4-(3,5-diklór-4-hidroxi-fenilmcrkapto)-butoxi]-indolinon-2,
N = 3,3-dimetil-5-[4-(3,5-dibróm-4-amino-fenilszulfiníl)-butoxi]-indolinon-2,
O = 3,3-dimetil-5-[4-(naftil-(2)-szulfinil)-butoxi]-indolinon-2,
P = 3,3-dimetil-5-[4-(4-klór-fenil-szulfinil)butoxi]-indolinon-2,
Q = 3,3-dimetil-5-[5-(4-ciklohexil-fenil-szulfinil)-pentoxi]-indolinon-2,
R = 3,3-dimetil-5-[4-(4-terc-butil-fenil-szulfiniI)-butoxíJ-indolinon-2, és
S = 3,3-dimetil-5-[4-(4-ciklohexil-fenil-szulfinil)- butoxi]-indolinon-2,
1, A vérzést idő meghosszabbodásának meghatározása .
Előzetes megjegyzés
Az emberi szervezetnek, valamint a melegvérűek szervezetének van egy bölcs mechanizmusa, amelynek sérülések esetén a szervezetet meg kell védenie a vérveszteségektől. Ez a rendszer a vérlemezkékből (trombocitákból) áll, Amelyeknek ragasztó tulajdonságaik segítségével gyorsan „el kell tömniük” a sérült eret és így elsődlegesen haemostasis-hoz vezetnek. Emellett a tisztán celluláris vérzéscsillapító mechanizmus mellett a szervezet egy véralvasztó rendszerrel rendelkezik. Ennek a rendszernek a hatására a plazmafaktorok (fehérjclestek hatásos alakká alakulnak, amelyek végül a folyékony plazmafibrinogént fibrinalvadékká változtatják. Az elsődleges haemostasis rendszere, amelyet lényegében a trombociták alkotnak és a véralvasztó rendszer kiegészítik egymást azzal az általános céllal, hogy hatásosan megóvják a testet a vérveszteségektől.
. i ' : . 3
-3diészterázok is, a cAMP-t AMP-vé hidrolizálják. Ezt a hidrolízist gátolják a koncentrációtól függően a
PDE-gátlók.
183 680
Számos betegség esetén akkor is megszűnhetnek az alvadási folyamatok és összetömörülhetnek a trombociták, ha az érrendszer sértetlen. Ismert, hoy a véralvasztó rendszer kumarinokkal vagy heparinnal gyengíthető cs ismert véralvadási vizsgálatokkal könnyen meghatározható, amelyek a készítmény hatására meghosszabbodást mutatnak (plazmarekalcifidő, Quick-idő, trombin-idő stb.).
Minthogy sérülés esetén az első gyors vérzéscsillapítást a trombociták végzik, standard sérülés létrehozásakor a trombociták funkciója a vérzési idő meghatározásának a segítségével jól meghatározható. A normális vérzési idő emberek esetében körülbelül 1—3 perc, ez azonban teljesítőképes és megfelelő mennyiségben jelenlevő trombocitákat feltételez. Normális trombocitaszám esetén a meghosszabbodott vérzési idő tehát a trombociták funkciózavarára mutat. Ezt például néhány veleszületett trombocitafunkciózavar esetén tapasztaljuk. Másrészt, ha a trombocitáknak azt a hajlamát akarjuk gyógyszerekkel meggátolni, hogy spontán összetömörüljenek és ezáltal az artériás rendszerben érelzáródásokat okozzanak, a trombocitákra ható eredményes terápiával meg kell hosszabbítani a vérzést időt. Egy trombocitákra ható anyagtól tehát meghosszabbodott vérzési időt és — minthogy a plazmatikus véralvasztó rendszert nem érinti — normál véralvadási időt várunk. (Irodalom: Keidel, W. D.: Kurzgefafites Lehrbuch dér Physiologie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1967., 31. oldal).
A vérzési idő meghatározása céljából a vizsgálandó anyagokat éber állapotban levő egereknek adjuk be orálisan, 10 mg/kg adagban. Egy óra múlva mindegyik állat farkának hegyéből körülbelül 0,5 nim-nyi darabot levágunk, és a kilépő vért 30 másodperces időközökben szűrőpapírral óvatosan leitatjuk. Az így kapott vércseppek száma adja meg a vérzési idő mértékét (minden kísérlethez 5 állatot használunk). Az alábbi számadatok a kontroll állatokhoz viszonyított százalékos meghosszabbodást jelentik.
, Vérzési idő meghosszabbodása %-ban
Hatóanyag , , ..
I óra múlva
B
D
E
F
G
H
I
K
L
M
N
O
P >249 >198 >232
154
149 >214 >285
102
140 >254
127
114 >174 >242
104
2. PDE-gátlás
A különböző forrásokból származó foszfodiészterázok (PDE), így a vérlemezkékból származó foszfo3 Módszer
Foszfodiészterázokként 10 000 g-vel centrifugált olyan humán vérlemezkék felülúszóját használjuk, amelyeket desztillált vízzel megfagyasztottuk és újra felengedtettünk.
0,3 ml, 0,1 mol/liter triszhidroxi-amino-metánt (pH = 7,4), 3 mmol/liter magnézium-kloridot, I mmol/liter AMP-t, \μmol/liter 3H—cAMP-t (specifikus aktivitás: körülbelül 10 MBq//zmol), PDE-t valamint a vizsgálandó anyagot, illetve a kontrollok esetén vizet tartalmazó elegyet 15 percen keresztül 37 °C-on inkubálunk.
Az inkubálást 0,5 ml cink-szulfát-oldat (0,266 mol/liter) és 0,5 ml bárium-hidroxid-oldat (0,226 mol/liter) beadagolásával leállítjuk, a csapadékot -θ centrifugáljuk és a felülúszóban meghatározzuk a reagálatlan ’H—cAMP maradék aktivitását. A vizsgálandó anyagot tartalmazó próbákat összehasonlítjuk a kontroll próbákkal és minden hatóanyag esetén kiszámítjuk az 50%-os gátló hatás (IC50) eléréséhez 25 szükséges hatóanyagkoncentrációt.
Halóanyag IC50 (/imol/liter)
A 2,50 33 B 0,30
C 2,50
D 0,027
E 0,54
F 0,24
G 0,07
H 0,059
I 0,50
K 0,27
L 0,24
N 0,11
O 0,11
P 0,36
Q 0,38
R 0,24
S 0,058
3. Akut toxicitás
5—5 egérből álló csoportoknak orálisan beadtuk a vizsgálandó anyagok 250 mg/kg, illetve 1000 mg/kg mennyiségét, semmilyen toxikus mellékhatást nem figyeltünk meg (megfigyelési idő: 14 nap).
Halóanyag
Toxicitás
A 250 mg/kg p.o.
B 1000 mg/kg p.o.
C 1000 mg/kg p.o.
D 1000 mg/kg p.o.
E 1000 mg/kg p.o.
F 1000 mg/kg p.o.
G 1000 mg/kg p.o.
H 1000 mg/kg p.o.
I 1000 mg/kg p.o.
(5 állatból 0 pusztult el) (6 állatból 0 pusztult el) (6 állatból 0 pusztult el) (6 állatból 0 pusztult el) (6 állatból 0 pusztult el) (6 állatból 0 pusztult el) (6 állatból 0 pusztult el) (6 állatból 0 pusztult el) (6 állatból 0 pusztult el)
-4183 680
Hatóanyag
Toxieilás
K 1000 mg/kg p.o.
L 1000 mg/kg p.o.
M 1000 mg/kg p.o.
N 1000 mg/kg p.o.
O 1000 mg/kg p.o.
P 1000 mg/kg p.o.
Q 1000 mg/kg p.o.
R 1000 mg/kg p.o.
S 1000 mg/kg p.o.
(6 állatból 0 pusztult el) (6 állatból 0 pusztult el) (6 állatból 0 pusztult el) (6 állatból 0 pusztult el) (6 állatból 0 pusztult el) (6 állatból 0 pusztult el) (6 állatból 0 pusztult el) (6 állatból 0 pusztult el) (6 állatból 0 pusztult el)
Az I általános képletű új vegyületek farmakológiai tulajdonságai alapján trombo-embóliás megbetegedések, így koszorúér-infarktus, cerebrális infarktus, úgynevezett átmeneti ischaemiás rohamok, Amaurosis fugax, arteriosclerosis megelőzésére, valamint áttételek kialakulásának a megelőzésére alkalmasak, és — adott esetben más hatóanyagokkal kombinálva — a szokásos gyógyászati készítményekké, így drazsékká, tablettákká, kapszulákká, kúpokká vagy szuszpenziókká alakíthatók. Az egyszeri adag naponta 2—3 alkalommal 50—100 mg, így a napi adag 100-300 mg.
A technika állását képező 141 829 számú Német Demokratikus Köztársaság-beli szabadalmi leírás 174. és 175. példájában ismertetett 5-(4-fenil-merkapto-butoxi)-indolinon-2 (X vegyület), illetve 5-(4-fenil-szulfinil-butoxi)-indolinon-2 (Y vegyület) biológiai tulajdonságainak fentiek szerint végzett vizsgálatában a következő eredményeket kaptuk:
Vérzési idő meghosszabbodása %-ban, 1 óra múlva
X vegyület +2%
Y vegyület +2%
PDE gátlás, IC50 (μιηόΐ/liter)
X vegyület 3,00
Y vegyület 5,60
Az eredményeket a találmány szerinti vegyületekkel kapott eredményekkel összehasonlítva az új vegyületek előnyösebb hatása szembetűnő mind a trombózisellenes hatásban, mind a PDE gátlásában.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük.
A kiindulási anyagok előállítása.
elegyéből átkristályosítjuk, így fehérszínű kristályokat kapunk, amelyeknek olvadáspontja 81—84 °C
b) 3,3-Dimetil-5-(4-hidroxi-butoxi)-indoIinon-2 5 Az a) lépésben kapott kristályos anyagot 1275 ml metanolban elkeverjük, és külső hűtés közben hozzákeverünk 425 ml (2,5x0,85 mól) 5n nátrium-hidoxid-oldatot oly módon, hogy az elegy hőmérséklete ne emelkedjen 18 °C fölé. 40 perc múlva a vörösszínű 'θ oldatot 5n sósav-oldattal semlegesítjük és rotációs bepárlóban teljesen bepároljuk. Az olajszerű maradékot kis mennyiségű ciklohexanol hozzáadásával etil-acerátból átkristályosítjuk.
Olvadáspont: 112—113 °C
Hozam: 159,8 g (75,4%).
c) 3,3-Dinietil-5-(4-klór-butoxi)-indolinon-2
74,8g 3,3-dimetil-5-(4-hidroxi-butoxi)-indolinon-2-t 1 liter toluolban szuszpendálunk, hozzáadunk 0,9 li20 tér tionil-kloridot és az elegyet 2 órán át forraljuk. Ezután az illő alkotórészeket rotációs bepárlóban vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kis mennyiségű etil-acetát hozzáadásával petroléterből átkristályosítjuk.
Olvadáspont: 83,5—85 °C.
Hozam: 64,2 g (80%).
B. példa 30
3,3-Dimelil-5-(5-bróm-per,toxi)-indolinon-2
19,3 g (4x0,07 mól) vízmentes kálium-karbonátot és 12,4 g (0,07 mól) 3,3-dimetiI-5-hidroxi-indolinon-2-t 35 10 percen át keverünk 70 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban, majd az elegyet összekeverjük 64,4 g (4x0,07 mól) 1,5-dibróm-pentánnal. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, ezután felhígítjuk 350 ml jeges vizzel és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 40 bepároljuk és a maradékot kovasavgél oszlopon azonos térfogatrész ciklohexán és etil-acetát eleggyel kromatografáljuk. A főfrakcióból kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 80,5—85,0 °C.
Hozam: 14,9 g (65,2%).
C. példa
A. példa
3,3-DiinetU-5-(4-kIór-butoxi)-iiidoHnon-2
a) 3,3-Diinetil-5-(4-acetoxi-butoxi)-indolinon-2
117,5 g (0,85 mól) vízmentes kálium-karbonát 680 ml szulfolánnal készített szuszpenziójához erőteljes ö keverés közben hozzáadunk 150,6 g (0,85 mól) 3,3-dimetil-5-hidroxi-indolinon-2-t, majd hozzáfolyatunk 199,0 g (1,2 x 0,85 mól) 4-acetoxi-butil-bromidot és az elegyet 2,5 órán át 85-90 °C hőmérsékleten melegítjük. Szobahőmérsékletre való lehűlés után jég-víz θ eleggyel keverjük össze, jégecettel megsavanyítjuk és 10 literre felhígítjuk. 2 óra múlva a kivált kristályokat leszivatjuk, vízzel mossuk és szobahőmérsékleten légcirkulációs szárítószekrényben megszárítjuk. A termék egy próbáját ciklohexán és etil-acetát 1:1 arányú
3,3-Dtnielil-5-(3-klói-propoxi)-indolÍnon-2
A B. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-hídiOxi-indolinon-2-ből és l-klór-3-bróm-propánból.
Olvadáspont: 68—70 °C. Kitermelés: 71%.
D. példa
3,3-DimetiI-5-(2-klór-etoxi)-indormon-2
A B. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-hidioxi-indolinon-2-ből és benzolszulfonsav-2-klór-etil-cszterből.
Olvadáspont: 151 —152 °C. Kitermelés: 60%.
A végtermékek előállítása.
-5183 680
1. példa
3,3-DimetiI-5-[4-(3,4-diklór-fenil-szitlfinil)-butoxiJ-indolinon-2
1,06 g 3,3-dimetil-5-hidroxi-indolinon-2-t (olvadáspont: 250—253 °C) 15 ml dimetil-szulfoxidban 5 percen át keverünk 1,66 g kálium-karbonáttal. Ezután hozzáadunk 1,98 g 4-(3,4-diklór-fenil)-szulfinil-butil-bromidot és szobahőmérsékleten 25 órán át keverjük. Ezt követően 2n sósav-oldattal megsavanyítjuk, 250 ml etil-acetáttal kirázzuk, a szerves fázist két alkalommal, körülbelül 50—50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött megszárítjuk. Az oldószer lepárlása után színtelen, viszkózus, olajszerű anyag marad vissza, ezt kloroform és etanol 9:1 arányú elegyével kovasavgéloszlopon kromatografáljuk. A bepárolt eluátum több napi állás után kikristályosodik.
Olvadáspont: 124—125 °C.
Hozam: 1,85 g (93,9%).
2. példa
3,3-Dimetil-5-(4-fenÍI-szulfinil-butoxi)-indolÍnon-2
Az 1. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-hidroxi-indolinon-2-ből (olvadáspont: 250— 253 °C) és 4-fenil-szuIfinil-butil-bromidból, A termék viszkózus, olajszerű anyag. Rr-érték: 0,35 (kovasavgél, futtatószer: kloroform és etanol 9:1 arányú elegye).
Kitermelés: 91,4%.
3. példa
3,3-Dimetil-5-[4-(4-ciklohexil-fenil-merkapto)-butoxiJ-indolinon-2
5,46 g 4-ciklohexil-tiofenol, 7,13 g vízmentes kálium-karbonát és 60 ml dimetil-szulfoxid elegyéhez keverés közben hozzácsöpögtetünk 6,91 g 3,3-dimetil-5-(4-klór-butoxi)-indolinon-2-t, és az elegyet 45 percen át szobahőmérsékleten tovább keverjük. Ezután 500 ml etil-acetátban felvesszük, és a dimetil-szulfoxid és a szervetlen sók eltávolítása céljából négy alkalommal, 50—50 ml vízzel mossuk. Ezután magnézium-szulfát fölött megszárítjuk, az oldószert lepároljuk, és a maradékot ciklohexánból kristályosítjuk.
Olvadáspont: 113—116 °C.
Hozam: 8,0 g (73,2%).
dat keletkezik, 85 perc múlva a reakció szobahőmérsékleten befejeződik. Ezután az elegyet etil-acetátba öntjük és annyi 20%-os nátrium-karbonát-oldattal rázzuk ki, hogy lúgos reakciót kapjunk. A vizes fázist elválasztjuk, a szerves fázist magnézium-szulfát fölött megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk, A maradékot kis mennyiségű etil-acetát hozzáadásával ciklohexánból átkristályosítjuk.
Olvadáspont: 125—126 °C.
Hozam: 4,67 g (82,4%).
5. példa
3,3-Dimetil-5-[4-(4-ciklohexil-fenil-szulfonil)-butoxij-indolinon-2
0,439 g (0,001 mól) 3,3-dimetil-5-[4-(4-ciklohexil-fenil-szulfinil)-butoxi]-indolinon-2-t 5 ml hangyasav20 bán feloldunk és összekeverjük 0,086 ml (2,5 x 0,001 mól) hidrogén-peroxiddal (397,4 mg/ml). 2,5 óra múlva etil-acetátban felvesszük, 20%-os nátrlum-karbonát-oldattal semlegítjük és az etil-acetátos fázist magnézium-szulfát fölött megszárítjuk. A bepárlási 25 maradékot kis mennyiségű etil-acetát hozzáadásával ciklohexánból átkristályosítjuk.
Olvadáspont: 153—156 °C.
Hozam: 0,419 g (92%).
6. példa
3,3-Dimetil-5-[4-(3,5-dibróm-4-amino-fenil-merkapto)-butoxi]-indolinon-2
A 3. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-(4-klór-butoxi)-indolinon-2-ből és 4-amino-3,5-dibróm-tiofenolból.
Olvadáspont: 143,5—145,5 °C.
Kitermelés: 66%.
7. példa 45
3,3-Dimedl-5-[4-(3,5-dibróin-4-amino-fenil-szidfinil)-butoxi)-indoHnon-2
A 4. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil50 -5-]4-(3,5-dibróm-4-amino-fenil-nierkapto)-butoxi]-indoíinon-2-bőI és hidrogén-peroxidból. Olvadáspont: 118, 5—119,5 °C.
Kitermelés: 64,9%.
4. példa
3,3-Dimetil-5-[4-(4-ciklohexil-fenil-szulfind)-butoxi]-indolinon-2
5,46 g (0,0129 mól) 3,3-dimetil-5-[4-(4-ciklohexil-fenil-merkapto)-butoxi]-indolinon-2-t 40 ml jégecetben szuszpendálunk és összekeverjük 1,16 ml (1,05x0,0129 mól), 12 ml jégecetben feloldott hidrogén-peroxiddal (397,4 mg/ml). 5 perc múlva tiszta ol- R
8. példa
3,3-Dimetil-5-[4-(3,5-dibróm-4-amino-fenil-szulfonÍI)-bittoxi]-iridoltnon-2
Az 5. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-[4-(3,5-dibróm-4-amino-fenil-merkapto)-butoxil]-indolinon-2-ből és hidrogén-peroxidból.
Olvadáspont: 188-191 °C.
Kitermelés: 68,2%.
-6183 680
9. példa
3,3-Dimetil-5-[4-(3-metil-4-bróm-fenil-merkapto)-butoxi]-indolinon-2
Az 5. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-[4-(3-metil-4-bróm-fenil-szulfinil)-butoxÍ]-indoliηοη-2-ből és hidrogén-peroxidból.
Olvadáspont: 142—144 °C.
Kitermelés: 78%.
14. példa
3,3-DimeiiÍ-5-[4-(2’-fluor-4-bifeniHI-szulfonil)-biitoxi]-indoli/ion-2
A 5. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-[4-(2’-fluor-4-bifenilil-rnerkapto)-butoxi]-indoliηοη-2-ből és hidrogén-peroxidból.
Olvadáspont: 163—164 °C.
Kitermelés: 77%.
10. példa
3,3-Dimetil-5-[4-(3-metil-4-bróin-fenil-szulfinil)-butoxi]-indolinon-2
A 4. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-[4-(3-metil-4-bróm-fenil-merkapto)-butoxi]-indoliηοη-2-ből és hidrogén-peroxidból.
Olvadáspont: 121 —123 °C.
Kitermelés: 64%.
11. példa
3,3-Dimelil-5-[4-(3-metil-4-bróm-fen'd-szulfonit)-butoxi]-indoIinon-2
Az 5. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-[4-(3-metil-4-bróm-fenil-szulfinil)-butoxi]-indoliηοη-2-ből és hidrogén-peroxidból.
Olvadáspont: 142—144 °C.
Kitermelés: 78%.
72. példa
3,3-Dimetd-5-[4-(2’-fh{or-4-bifeniHl-merkapto)-bittoxi]-indolinon-2
A 3. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-(4-klór-butoxi)-indolinon-2-ből és 2’-fluor-4-bil'enilil-incrkaptánból.
Olvadáspont: 112—113 °C.
Kitermelés: 50,3%.
13. példa
3,3-Dimetil-5-[4-(2’-fluor-4-bifenUil-szidf'mil)-butoxi]-indolinon-2
A 4. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-[4-(2’-fluor-4-bifenilil-merkapto)-butoxi]-indoliηοη-2-ből és hidrogén-peroxidból.
Olvadáspont: 143—145 °C,
Kitermelés: 85%.
75. példa
3,3-Dimetil-5-[4-(4-terc-butil-fenil-merkapto)-batoxi]-indolinon-2
A 3. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-(4-klór-butoxi)-indolinon-2-ból és 4-terc-butil-tiofcnolból
Olvadáspont: 115—116°C.
Kitermelés: 86%.
16. példa
3,3-Dimetil-5-[4-(4-terc-butil-fenil-szidfinil)-butoxi]-indolinon-2
A 4. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetiI-5-[4-(4-tere-butil-fenil-merkapto)-butoxi]-indolinon-2-ből és hidrogén-peroxidból.
Olvadáspont: 156—158 °C.
Kitermelés: 87%.
77. példa
3,3-Dinietil-5-[4-(4-terc-butil-fenil-szulfonil)-butoxiJ-indolinon-2
A 5. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-[4-(4-terc-butil-renil-merkapto)-butoxi]-indolinon-2-ből cs hidrogén-peroxidból.
Olvadáspont: 189—191 °C.
Kitermelés: 77%.
18. példa
3,3-Diinetil-5-[4-(3,4-dimetoxi-fenil-merkapto)butoxiJ-indolinon-2
A 3. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-(4-klór-butoxi)-indolinon-2-ből és 3,4-dimetoxi-tiofenolból
Olvadáspont: 102—105 °C.
Kitermelés: 70%.
19. példa
3,3-Dimetil-5-[(3,4-dimetoxi-ferdl-szulfinil)-butoxi]-indolinon-2
A 4. példában leírt módon állitjuk elő 3,3-dimetil7
-7183680
-5-(4-(3,4-dimetoxi-fenil-merkapto)-butoxiJ-indoliηοη-2-ből és hidrogén-peroxidból.
Olvadáspont: 146—148 °C.
Kitermelés: 85%.
20. példa
3,3-Dimetil-5-[4-(3,4-dimetoxi-fenil-sziilfonil)biitoxiJ-indolinon-2
A 5. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-(4-(3,4-dimetoxi-feniI-szulfinil)-butoxi]-indolinon-2-ből és hidrogén-peroxidból.
Olvadáspont: 155—156 °C.
Kitermelés: 81%.
21. példa
3,3-DimetiI-5-[4-(6,7-dimetoxi-naftil-(2)-merkapto)-butoxi]-indolinon-2
A 3. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-(4-klór-butoxi)-indoIinon-2-ből és 6,7 dimetoxi-tionaftol-(2)-ből.
Olvadáspont: 167—169 °C.
Kitermelés: 74%.
22. példa
3,3-Dimetil-5-[4-(6,7-dimetoxi-nafíil-(2)-s7.ulfinil)-butoxi]-indolinon-2
A 4. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-(4-(6,7-dimetoxi-naftil-(2)-merkapto)-butoxi]-indolinon-2-ből és hidrogén-peroxidból.
Olvadáspont: 181—182 °C.
Kitermelés: 84%.
23. példa
3,3-Dimetil-5-[4-(6,7-dimetoxi-naftil-(2)-szitlfonil)-butoxiJ-indoliiton-2
A 5. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-(4-(6,7-dimetoxi-naftiI-(2)-szulfinil)-buloxi]-indoliηοη-2-ből és hidrogén-peroxidból.
Olvadáspont: 203—205 °C.
Kitermelés: 68%.
24. példa
3,3-Diinetil-5-[4-(4-acet-amitio-fenil-merkapio)-butoxi]-indolinon-2
A 3. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-diinetil-5-(4-klór-butoxi)-indolinon-2-ből és 4-aeetamino-tiofenolból.
Olvadáspont: 166—169°C.
Kitermelés: 74%.
25. példa
3,3-Dimetil-5-[4-(4-acet-amino-fenil-szulfinil)-btdoxi]-indolinoii-2
A 4. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-[4-(4-acet-amino-merkapto)-butoxi]-indolinon-2ból és hidrogén-peroxidból.
Gyantaszerű színtelen anyag. Tisztítás céljából etil-acetát, metilén-klorid é etanol 4,5:4,5:1 arányú elegyével kromatografáljuk kovasavgéloszlopon. Rf: 0,2. (Világító anyaggal ellátott kovasavgél lemez, futtatószer:
etil-acetát-metilén-klorid-etanol = 4,5:4,5:1.)
Kitermelés: 76%.
26. példa
3,3-Dimetil-5-[4-(4-acet-amino-feml-szuIfonil)-butoxiJ-indolinon-2
Λ 5. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-[4-(4_acet-amino-fenil-merkapto)-butoxi]-indoliηοη-2-ből és hidrogén-peroxidból.
Olvadáspont: 183—184 °C.
Kitermelés: 84%.
27. példa
3,3-Dimetil-5-[4-(2-piridil-merkapto)-butoxi]-indolinon-2
A 3. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-[4-(4-klör-butoxi)-indoiinon-2-ből és 2-piridil-merkaptánból.
Olvadáspont: 101 —103 °C.
Kitermelés: S2%.
28. példa
3,3-Dimetil-5-[4-(2-piridil-szulfitiil)-buloxi]-indolinon-2
A 4. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-[4-(2-piridil-merkapto)-butoxi]-indolinon-2-ből és hidrogén-peroxidból. A narancsszínű, gyantaszerű nyersterméket kovasavgéloszlopon etil-acetát és metilén-klorid 1:1 arányú elegyével kromatografáljuk.
Olvadáspont: 137—138 °C.
Kitermelés: 80%.
29. példa
3,3-Dimetil-5-[4-(2-piridil-szitlfonil)-butoxi]-indolinon-2
A 5. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetiI-5-[4-(2-piridil-szulfinil)-butoxi]-indolinon-2-ből és hidrogén-peroxidból.
Olvadáspont: 89—90 °C.
Kitermelés: 78%.
-8183 680
30. példa
3,3-Dimetil-5-[4-(2-kinoIil-merkap<o)-butoxi]-indolinon-2
A 3. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetiI-5-[4-(4-klór-butoxi)-indolinon-2-ből és 2-merkapto-kinolinból
Olvadáspont: 129—130 °C.
Kitermelés: 65%.
35. példa
3,3-Dinietil-5-[4-(4-metoxi-fenU-szulfonil)-butoxi)-indolinon-2
A 5. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-[4-(4-metoxi-fenil-merkapto)-butoxi]-indolinon-2ből és hidrogén-peroxidból.
Olvadáspont: 149—150 °C.
Kitermelés: 96%.
31. példa
3,3-Dimetil-5-[4-(3,5-dik!ór-4-hidroxi-fenil-nierkapto)-butoxi]-indoIinon-2
A 3. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-(4-klór-butoxi-indolinon-2-ből és 3,5-diklór-4-hidroxi-tiofenolból.
Olvadáspont: 170—171 °C.
Kitermelés: 55%.
32. példa
3,3-Dimetil-5-[4-(2-kinolil-szulfonil)-butoxi]-indolinon-2
A 5. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-[4-(2-kinolil-merkapto)-butoxil-indolinon-2-bőI és hidrogén-peroxidból, a reakcióidő 24 óra. A gyantaszerű nyersterméket kovasavgéloszlopon etil-acetát és metilén-klorid 1:1 arányú elegyével kromatografáljuk.
Olvadáspont: 164—165 °C (etil-acetátból átkristályositva).
Kitermelés: 67%.
33. példa
3,3-Dimetil-5-[4-(4-metoxi-fenil-merkapto)-butoxi]-indoIinon-2
A 3. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-(4-klór-butoxi)-indolinon-2-ből és 4-metoxi-ti fenolból.
Olvadáspont: 122—123 °C.
Kitermelés: 88%.
34. példa
3,3-Dimetil-5-[4-(4-metoxi-feivl-szulfinil)-butoxi]-indolinon-2
A 4. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-diinctil-5-[4-(4-metoxi-fenil-merkapto)-butoxi]-indolinon-2ből és hidrogén-peroxidból.
Olvadáspont: 91—92 °C.
Kitermelés: 82%.
36. példa
3,3-Dinietil-5-[4-(6-metoxi-nafti/-(2)-merkapto)-butoxi]-mdolinoii-2
A 3. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-[4-(4-klór-butoxi)-indolinon-2-ből és 6-metoxi-tionaftol-(2)-ból.
Olvadáspont: 157—158 °C.
Kitermelés: 75%.
37. példa
3.3- Dimetil-5-[4-(6-metoxi-naflil-(2)-szulfinil)-bitloxiJ-indolinon-2
A 4. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-[4-(6-metoxi-naftil-(2)-merkapto)-butoxi]-indoliηοη-2-ből és hidrogén-peroxidból.
Olvadáspont: 201—202 °C.
Kitermelés: 93%.
38. példa
3.3- Dinietil-5-[4-(6-metoxi-naflil-(2)-szidfonil)-butoxiJ‘indolinon-2
A 5. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetiI-5-[4-(6-rnetoxi-naftil-(2)-merkapto)-butoxi]-indoliηοη-2-ből és hidrogén-peroxidból.
Olvadáspont: 169—170 °C.
Kitermelés: 90%.
39. példa
3.3- Diinelil-5-[4-(3,5-di-terc-butil-(4)-hidroxi-fenU-merkapto)-butoxi]-indolirion-2
A 3. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-[4-(4-klór-4-butoxi)-indolinon-2-bőI és 3,5-di-terc-butil-4-hidroxí-tiofenolból.
Olvadáspont: 144—146 °C.
Kitermelés: 83%.
40. példa
3.3- Dime!il-5-[4-(3,5-di-terc-butil-4-liidroxi-fenil-szulfhiil)-biitoxi]-indoUnon-2
A 4. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil9
-9183 680
-5-(4-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil-merkapto)-bui oxi]-indolinon-2-ből és hidrogén-peroxidból.
Olvadáspont: 118—120 °C.
Kitermelés: 87%.
41. példa
3,3-Dimetil-5-[4-(3,5-di-terc-biitil-4-hidroxi-feidl-sziilfoiiil)-butoxi]-indoUiion-2
A 5. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetiI-5-[4-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil-merkapto)-butoxi]-indoIínon-2-ből és hidrogén-peroxidból.
Olvadáspont: 87—89°C.
Kitermelés: 93%.
42. példa
3,3-Dimetil-5-[4-(naflil-(2)-merkaplo)-buloxi]-indoliiion-2
A 3. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimelil-5-(4-klór-butoxi)-indoIinon-2-ből és 2-naftiI-merkaptánból.
Olvadáspont: 116—117 °C.
Kitermelés: 97%.
43. példa
3,3-DimetiI-5-[4-(iiaftil-(2)-szidfinil)-butoxi]-indolinon-2
A 4. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimctil-5-[4-(naftil-(2)-merkapto)-butoxi]-indolinon-2-ből és hidrogén-peroxidból.
Olvadáspont: 111 — 113 °C.
Kitermelés: 72%.
44. példa
3,3-Ditnelil-5-[4-(naftt!-(2)-szid/onil)-butoxi]-indolinon-2
A 5. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-[4-(naftil-(2)-szulfinil)-butoxi]-indolinon-2-ből és hidrogén-peroxidból.
Olvadáspont: 126—127 °C.
Kitermelés: 86%.
45. példa
3,3-Dimetil-5-[4-(4-klór-fenil-merkaplo)-biitoxi]-indolinon-2
A 3. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimelil-5-(4-klór-butoxi)-indolinon-2-ből és 4-klór-iiofenolból.
Olvadáspont: 124—126 °C.
Kitermelés: 69%.
46. példa
3.3- Diinelil-5-[4-(4-klór-feniI-szidfhiil)-butoxi]-indolinon-2
A 4. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-Í4-(4-klór-fenil-merkapto)-butoxi]-indolinon-2-bő! és hidrogén-peroxidból.
Olvadáspont: 128—130 °C.
Kitermelés: 91%.
47. példa
3.3- Dimetil-5-[4-(4-klór-fenil-szidfonil)-butoxi)-indolinon-2
A 5. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-[4-(4-klór-fenil-szulfinil)-butoxi]-indolinon-2-ből és hidrogén-peroxidból.
Olvadáspont: 128—129 °C.
Kitermelés: 88%.
48. példa
3,3-Dimeti!-5-[4-(4-bré>m-feiítl-merkapto)-biitoxi]-indolmon-2
A 3. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-(4-klór-butoxi)-indolinon-2-ből és 4-bróm-tiofenolból.
Olvadáspont: 125—127 °C.
Kitermelés: 67%.
49. példa
3,3-Dimetil-5-[4-(4-bróm-fenil-szidfirdl)-butoxi]-indolinon-2
A 4. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-[4-(4-bróm-fenil-merkapto)-butoxi]-indolinon-2ből és hidrogén-peroxidból.
Olvadáspont: 144—146 °C.
Kitermelés: 89%.
50. példa
3,3-Diinelil-5-[4-(4-bróm-fenií-szulfoni/)-biitoxi/-indoUnon-2
A 5. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-[4-(4-bróm-fenil-merkapto)-butoxi]-indolinon-2ből és hidrogén-peroxidból.
Olvadáspont: 148—149 °C.
Kitermelés: 79%.
57. példa
3,3-Dii)ietil-5-[4-(4-fluor-fenil-inerkapto)-butoxiJ-indolinon-2
A 3. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil10
-10183680
-5-(klór-butoxi)-indolinon-2-ből cs 4-fIuor-tiofenolból.
Olvadáspont: 127—129 °C.
Kitermelés: 81%.
52. példa
3,3-Dimetil-5-[4-f4-fhior-fenil-szidfinil)-buloxi]-indolinon-2
A 4. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-(4-(4-fluor-fenil-merkapto)-butoxí]-indoIinon-2ből és hidrogén-peroxidból.
Olvadáspont: 79—81 °C.
Kitermelés: 91%.
53. példa
3,3-Dimetil-5-[4-(4-fluor-fenil-szulfonil)-butoxi]-indoIinon-2
A 5. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-(4-(4-fluor-fenil-merkapto)-butoxi-indolinon-2-bőI és hidrogén-peroxidból.
Olvadáspont: 124—125 °C.
Kitermelés: 81%.
54. példa
3,3-Dimetil-5-[4-(2,5-diklór-fenil-merkapto)-butoxiJ-indolinon-2
A 3. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-(4-klór-butoxi)-indoltnon-2-ből és 2,5-diklór-tiofenolból.
Olvadáspont: 67—69 °C.
Kitermelés: 57%.
55. példa
3,3-DimetH-5-[4-(2,5-diklór-fenil-szidfinil)-butoxi]-indolinon-2
A 4. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-(4-(2,5-diklór-fenil-merkapto)-butoxi]-indolinon-2-ből és hidrogén-peroxidból.
Olvadáspont: 77—79 °C.
Kitermelés: 88%.
56. példa
3,3-Dimetil-5-[4-(2,5-diklór-fenil-szidfonil)-butoxi]-indolinon-2
A 5. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-(4-(2,5-diklór-fenil-szulfinil)-butoxi]-indolinon-2ből és hidrogén-peroxidból.
Olvadáspont: 122—123 °C.
Kitermelés: 81%.
57. példa
3,3-Dimeti!-5 [4-(4-metil-fend-merkapto)-butoxi]-indoIinon-2
A 3. példában leirt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-(4-klói-butoxi)-indolinon-2-ból és 4-metil-tiofenolból.
Olvadáspont: 125—127 °C.
Kitermelés: 74%.
58. példa
3.3- Dinietil5-[4-(4-metil-fenil-szulfinil)-buloxi]•indoliiion-2
A 4. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil.5.[4-(4.metil-fenil-merkapto)-buíoxi]-indolinon-2ből és hidrogén-peroxidból.
Olvadáspont: 125—126 °C.
Kitermelés: 78%.
59. példa .
3.3- DiMetil-5-[4-(4-metil-fenil-szidfi/iil)-butoxi]-indo/iuon-2
A 5. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-{4-(4-metil-fenil-merkapto)-butoxi]-indolinon-2ből és hidrogén-peroxidból.
Olvadáspont: 141—142 °C.
Kitermelés: 74%.
60. példa
3,3-Dimetil-5-[5-(4-ciklohexil-fenil-merkapto)-pentoxi]-indolinon-2
A 3. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-(5-bróm-pentoxi)-indoIinon-2-ból és (olvadáspont: 80,5—85,0 °C) és 4-ciklohexil-tiofenolból.
Olvadáspont: 90—92 °C.
Kitermelés: 94%.
61. példa
3,3-Dimetd-5-[5-(4-ciklohexii-fend-szidfinil)-pentoxi]-indolinon-2
A 4. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-[5-(4-cikIohexil-fenil-merkapto)-pentoxi]-indoliηοη-2-ből és hidrogén-peroxidból.
Olvadáspont: 131—133 °C.
Kitermelés: 95%.
62. példa
3,3-Dimetil-5-[3-(4-ciklohexil-fenil-merkaplo)-propöxi]-indotinon-2
A 3. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil11
-11183 680
-5-(3-klór-propoxi)-indolinon-2-ből (olvadáspont : 68—70 °C) és 4-ciklohexÍl-tiofenolból.
Olvadáspont: 90—91 °C.
Kitermelés: 56%.
63. példa
3,3-Dimetil-5-[3-(4-ciklohexiI-fenil-szulfiml)-propoxi]-indolinon-2
A 4. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-[3-(4-ciklohexil-fenil-merkapto)-propoxi]-indoliηοη-2-ből és hidrogén-peroxidból. Színtelen gyantaszerű anyag. Rf-érték: 0,25 (kovasavgél fluoreszkáló lemezek; futtatószer: etil-acetát-metilén-klorid = 1:1).
Kitermelés: 81%.
64. példa
3,3-Dimetil-5-[5-(3,4-diklór-fenil-merkapto)-pen toxi]-indolinon -2
A 3. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-diinelil-5-(5-bróm-pentoxi)-indolinon-2-ből (olvadáspont:
80,5—85,0 °C) és 3,4-diklór-tiofenolból.
Olvadáspont: 85—88 °C.
Kitermelés: 87%.
65. példa.
3,3-Dimetil-5-[5-(3,4-diklór-feml-szitlfiiiil)-pentoxi]-indolinon-2
A 4. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-[5-(3,4-diklör-fenil-merkapto)-pentoxi]indolinon-2-ből és hidrogén-peroxidból.
Olvadáspont: 125—127 °C.
Kitermelés: 64%.
66. példa
3,3-Dimetil-5-[3-(3,4-diklór-fenil-merkapto)-propoxiJ-indolinon-2
A 3. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-(3-klór-propoxi)-indolinon-2-ből (olvadáspont: 68—70 °C) és 3,4-diklór-tiofenolból.
Olvadáspont: 90—91 °C.
Kitermelés: 56%.
67. példa
3,3-Dimetil-5-[3-(3,4-diklör-fenil-szalfinU)-propoxi]-indoUnon-2
A 4. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetíl-5-(3-(3,4-diklór-fenil-merkapto)-propoxi]-indolinon-2-ból és hidrogén-peroxidból.
Olvadáspont: 131—133 °C.
Kitermelés: 95%.
68. példa
3,3-Dimetil-5-[2-(3,4-diklór-fenil-merkapto)-etoxiJ-indolinon-2
A 3. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetiI-5-(2-klór-etoxi)-indolinon-2-ből (olvadáspont: 151 —152 °C) és 3,4-diklór-tiofenolból.
Olvadáspont: 140—141 °C.
Kitermelés: 98%.
69. példa
3,3-Dimet il-5-[2-(3,4-diklór-feml-szidfinil)-etoxiJ-mdolinon-2
A 4. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-(2-(3,4-diklór-fenil-merkapto)-etoxi]-indolinon-2ből és hidrogén-peroxidból.
Olvadáspont: 150—151 °C.
Kitermelés: 80%.
70. példa
3,3-Dimetil-5-[3-(4-ciklohexil-feml-merkapto)-etoxi]-mdolinon-2
A 3. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-(2-klór-etoxi)-indolinon-2-ből (olvadáspont: 151 — 152 °C) és 4-ciklohexil-tiofenolból.
Olvadáspont: 123—126 °C.
Kitermelés: 96%.
71. példa
3,3-Dimetil-5-[2-(4-ciklohexil-fenil-szalfmil)-eloxi]-indolinon-2
A 4. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-[2-(4-ciklohexil-fenil-merkapto)-etoxi]-indolinon-2-ből és hidrogén-peroxidból.
Olvadáspont: 141—143 °C.
Kitermelés: 69%.
72. példa
3,3-Dimetil-5-[4-(2,4,6-trimetil-fenil-merkapto)-batoxij-mdolinon-2
A 3. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-4-(4-klór-butoxi)-indolinon-2-ből és 2,4,6-trimetil-tiofenolból.
Olvadáspont: 113—114 °C.
Kitermelés: 68%.
73. példa
3,3-Dimetil-5-[4-(2,4,6-trimetil-fenil-szidfmil)-buloxiJ-indolinon-2
A 4. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetiI-12183 680
-5-(4-(2,4,6-trimetil-fenil-merkapto)-butoxi]indoliηοη-2-ből és hidrogén-peroxidból.
Olvadáspont: 96—97 °C.
Kitermelés: 95%.
74. példa
3,3-Dimetil-5-[4-(2,4,6-trimetil-fenil-szidfoniI)-butoxi]-indolinon-2
A 5. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-(4(2,4,6-trimetil-fcnil-merkapto)-butoxi]indolinon-2-ből és hidrogén-peroxidból.
Olvadáspont: 80—82 °C.
Kitermelés: 83%.
75. példa
3,3-Dimetil-5-[4-(2-metoxi-fenil-merkapto)-butoxi]-indolinon-2
A 3. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-(4-klór-butoxi)-indolinon-2-ből és 2-metoxi-tiofenolból.
Olvadáspont: 98—100 °C.
Kitermelés: 94%.
76. példa
3r3-Dimetil-5-[4-(2-inetoxi-fenil-szulfinil)-biitoxi]-indolinon-2
A 4. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-[4-(2-metoxi-fenil-merkapto)-indolinon-2-ből és hidrogén-peroxidból.
Olvadáspont: 109—110°C.
Kitermelés: 84%.
77. példa
3,3-Dimetil-5-[4-(2-metoxi-fenil-sztdfonil)-butoxi}-indolinon-2
A 5. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-[4-(2-metoxi-fenil-szulfinil)-butoxi]-indolinon-2ből és hidrogén-peroxidból. Gyantaszerű anyag. Ráérték =0,4 (kovasavgél fluoreszkáló lemezek; futtatószer: etilén-klorid: etanol = 9:l).
Kitermelés: 79%.
78. példa
3,3-Diinetil-5-[4-(2-metil-4-terc-batil-fenil-merkapto)-butoxi]-indolinon-2
A 3. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetiI-5-(4-klór-butoxi)-indolinon-2-ből és 2-metil-4-terc-butil-tiofenolból.
Olvadáspont: 99—101 °C.
Kitermelés: 71%.
79. péida
3,3-Dimetil-5-[4-(2-metil-4-terc-butil-fenil-szulfinil)-butoxi]-indolinon-2
A 4. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-[4-(2-metil-4-terc-butil-fenil-merkapto)-butoxi]-indolinon-2-ből és hidrogén-peroxidból.
Olvadáspont: 90—93 °C.
Kitermelés: 91%.
80. példa
3.3- Diiiietil-5-[4-(2,3,4,5,6-pentametil-fenil-merkapto)-butoxi]-indoUnoii-2
A 3. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-(4-klór-butoxi)-indoIinon-2-ból és pentametil-tiofenolból.
Olvadáspont: 137—140 °C.
Kitermelés: 98%.
81. példa
3.3- Dimetil-5-[4-(2,3,4,5,6-pentametil-fenil-szidfinil)-biitoxi]-indolinon-2
A 4. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-(4-(2,3,4,5,6-pentametil-fenil-merkapto)-butoxi]indolinon-2-ből és hidrogén-peroxidból.
Olvadáspont: 173—175 °C.
Kitermelés: 52%.
82. példa
3,3-Dii>ietil-5-(4-beiizil-nierkapto-buloxi)-indolinon-2
A 4. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-(4-klór-butoxi)-indolinon-2-ből és benzil-merkaptánból.
Olvadáspont: 70—71 °C.
Kitermelés: 89%.
83. példa
3,3-Dimetil-5-[4-(4-benzil-szulfinil)-butoxi)-indolinon-2
A 4. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-(4-benzil-merkapto-butoxi)-indolinon-2-ből és hidrogén-peroxidból.
Olvadáspont: 122—123 °C.
Kitermelés: 32%.
84. példa
3,3-Dimetil-5-(4-benzU-szidfinil-butoxi)-indoHnon-2
A 5. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-[4-(benzil-szulfinil-butoxi)-indolinon-2-ből és hidrogcn-peroxidból.
-13183 680
Olvadáspont: 127—128 °C.
Kitermelés: 80%.
A gyógyászati készítmények előállítását az alábbi példákkal szemléltetjük.
I. példa
100 mg 3,3-dimetil-5-[4-(4-terc-butil-fenil-szulf'mil)-butoxi]-indolinon-2-t tartalmazó tabletták összetétel
I tabletta az alábbi alkotórészeket tartalmazza:
hatóanyag 100,0 mg
tejcukor 80,0 mg
kukoricakeményítő 34,0 mg
polivinilpirrolidon 4,0 rng
magnézium-sztearát _J2Jling 220,0 mg
Előállításmód
A hatóanyagot, tejcukrot és keményítőt öszekeverjük és egyenletesen benedvesítjük a polivinilpirrolidon vizes oldatával. A nedves masszát 2,0 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk és szárítószekrényben 50 °C hőmérsékleten megszárítjuk, majd 1,5 min lyukbőségű szitán újra átszitáljuk és hozzákeverjük a kenőanyagot.
A sajtolásra kész keveréket tablettázzuk.
Tablettasúly: 220 mg.
Átmérő: 10 mm, két oldala sík, mindkét oldalán levágott szegéllyel és egyik oldalán osztó rovátkával.
II. példa mg 3,3-dimetil-5-[4-(4-terc-biitil-fenil-szidfini/)-butoxi]-mdolmon-2-t tartalmazó drazsék összetétel drazsémag az alábbi alkotórészeket tartalmazza:
hatóanyag 50,0 mg tejcukor 40,0 mg kukoricakeményítő 17,0 mg polivinilpirrolidon 2,0 mg magnézium-sztearát 1,0 mg
110,0 mg
Előállításmód
A szemcséket az 1. példában leírt módon állítjuk elő. A sajtolásra kész keveréket drazsémagokká dolgozzuk fel.
Drazsémag súlya: 110 mg.
Átmérő: 8 mm, mindkét oldalán domború.
A drazsémagokat drazsírozó üstben polivinilpirrolidonréteggel és a szokásos drazsírozó cukorszuszpenzióval bevonjuk úgy, hogy súlyuk legfeljebb 200 mg legyen, majd tiszta cukorsziruppal 210 mg-os drazsékká drazsírozzuk.
Hl. példa
100 mg 3,3-dimetil-5-[4-(4-terc-butibfenil-szidfinil)· -butoxiJ-indolinon-2-t tartalmazó kemény zselatin kapszulák
Összetétel kapszula az alábbi alkotórészeket tartalmazza: hatóanyag 100,0 mg kukoricakeményítő (szárított) körülbelül 130,0 mg tejcukor (elporított) körülbelül 87,0 mg magnézium-sztearát 3,0 mg körülbelül 320,0 mg
Előállításmód
A hatóanyagot összekeverjük a segédanyagokkal, 0,75 mm lyukbőségű szitán átszitáljuk és alkalmas berendezésben homogénen elkeverjük.
A végső keveréket 1-es nagyságú kemény zselatin kapszulába töltjük.
Kapszula töltete: körülbelül 320 mg.
Kapszula: 1-es nagyságú kemény zselatin kapszula.
IV. példa
ISO mg 3,3-dhnetil-5-[4-terc-bittil-fenil-szidJmil)-biitoxiJ-indolinon-2-t tartalmazó kúpok
Összetétel kúp az alábbi alkotórészeket tartalmazza:
hatóanyag 150,0 mg polietilén-glikol 1500 550,0 mg polietilén-glikol 6000 460,0 mg polioxietilén-szorbitán-monosztearát 840,0 mg
2000,0 mg
Előállításmód
A kúpmassza megolvasztása után homogénen eloszlatjuk benne a hatóanyagot és az olvadékot előhűtött formákba öntjük.
V. példa mg 3,3-dimetil-5-[4-(terc-butil-fenil-szulfinil)-butoxi]-indolinon-2-t tartalmazó szuszpenzió
Összetétel
100 ml szuszpenzió az alábbi alkotórészeket tartalmazza:
hatóanyag 1,0 g karboximetil-cellulóz-nátriumsó 0,1 g p-hidroxi-benzoesav-metilészter 0,05 g p-hidroxi-benzoesav-propilészter 0,01 g nyerscukor 10,0 g glicerin 5,0 g
70%-os szorbit-oldat 20,0 g aroma 0,3 g desztillált víz ad 100 ml
Előállításmód
Desztillált vizet 70°C-ra melegítünk. Keverés közben feloldjuk benne a p-hidroxi-benzoesav-metilész-14183 680 tért és -propilésztert, valamint a glicerint és a karboximetil-cellulóz-nátriumsót. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük és keverés közben hozzáadjuk a hatóanyagot, majd homogénen diszpergáljuk. A cukor, a szorbit-oldat és az aroma hozzáadása és feloldása után a szuszpenziót a levegő eltávolítása céljából keverés közben vákuum alá helyezzük.
ml szuszpenzió 50 mg hatóanyagot tartalmaz.

Claims (13)

1. Eljárás az I általános képletű új indolinonok előállítására — amelyeknek a képletében
R adott esetben 1—5 szénatomos alkilcsoporttal, 1 hidroxilcsoporttal, 1—3 szénatomsos alkoxicsoporttal, halogénatommal, aminoesoporttal, 1—3 szénatomos alkanoil-aminocsoporttal, fenilcsoporttal, halogén-fenilcsoporttal, 5—7 szénatomos cikloalkilcsoporttal egyszer vagy 2 többször szubsztituált fenilcsoportot, 7—11 szénatomos fenil-alkilcsoportot, adott esetben 1—3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált · naftilcsoportot, piridilcsoportot vagy kinolilcsoportot jelent, és a szubsztituensek azonosak 2 vagy eltérők,· m értéke 0, 1 vagy 2, és n értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6, azzal jellemezve, hogy
a) II képletű hidroxil-vegyületet vagy annak szervetlen vagy tercier szerves bázissal alkotott sóját egy 3 III általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelynek a képletében R, m és n a fenti jelentésű és
Z egy nukleofil úton kicserélhető csoportot, előnyösen egy halogénatomot vagy egy szulfonsavészter-csoportot jelent, vagy
b) olyan 1 általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyeknek a képletében m értéke 1 vagy 2, egy IV általános képletű vegyületet — amelynek a képletében R és n a fenti jelentésű és
1 értéke 0 vagy 1 — oxidálunk, vagy
c) olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyeknek a képletében m értéke 0 vagy 2, egy V általános képletű vegyületet — amelynek a képletében n a fenti jelentésű, és
X egy nukleofil úton kicserélhető csoportot, előnyösen halogénatomot vagy szulfonsavésztercsoportot jelent — egy VI általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelynek a képletében
R a fenti jelentésű és
Y egy MeS02-csoportot — ahol Me egy alkálifématomot vagy egy alkáliföldfém/2-atomot, így nátrium-, kálium- vagy kalcium/2-atomot jelent — vagy merkaptocsoportot képvisel.
2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót valamilyen oldószerben és 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti, célszerűen 0 °C és 100 °C közötti, előnyösen azonban 10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg.
3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót valamilyen alkálifémbázis jelenlétében valósítjuk meg.
4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást valamilyen oldószerben és —80 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
5. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás vagy a 4. 5 igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyeknek a képletében m értéke I, az oxidációt a megfelelő oxidálószer egy egyenértéknyi mennyiségével végezzük, előnyösen —80 °C és 0 60 °C közötti hőmérsékleten.
6. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás vagy a 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyeknek a képletében m értéke
5 2, az oxidációt a megfelelő oxidálószer egy, illetve két vagy több egyenértéknyi mennyiségével végezzük, előnyösen —80 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten.
7. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reagáltatást valami0 lyen oldószerben és 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti, előnyösen 0 °C és 100 °C közötti, célszerűen azonban 10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
8. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás vagy a 7.
5 igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót valamilyen alkálifémbá^s jelenlétében valósítjuk meg.
9. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletű indolinonok
0 előállítására, amelyek képletében
R fenil-, 4-klór-fenil-, 4-terc-butil-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 4-(2’-fluor-fenil)-fenil-, 4-ciklohexil-fenil-, 3,4-diklór-fenil-, 3,4-dimetoxi-fenil-,
3,5-dibróm-4-amino-fenil-, 3,5-diklór-4-hid35 roxi-fenil-, 3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-feniI-, naftil-2- vagy 6,7-dimetoxi-naftil-2-csoport, in értéke 0, 1 vagy 2, és n értéke 4, azzal jellemezve, hogy megfelelőén szubsztituált kiin40 dulási vegyületeket reagáltatunk.
10. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítási módja 3,3-dimetil-5-[4-(2’-fluor-4-bifenilil-szulfiniI)-biitoxi]-indolinon-2 előállítására azzal jellemezve, hogy 3,3-dimetil-5-[4-(2’-fluor-4-bifenilil-merkap40 to)-butoxi]-indolinon-2-ből indulunk ki.
11. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítási módja 3,3-dimetil-5-]4-(4-amino-3,5-dibróm-fenil-szulfinil)-butoxi]-indolinon-2 előállítására azzal jellemezve, hogy 3,3-dimetil-5-[4-(4-amino-3,5-dibróm-fenil-merkapto)-butoxi]-indolinon-2-ből indulunk ki.
12. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítási módja 3,3-dimetil-5-[4-(4-terc-butil-fenil-szulfi55 nil)-butoxi]-indolinon-2 előállítására azzal jellemezve, hogy 3,3-dimetil-5-[4-(4-terc-butil-fenil-merkapto)butoxi]-indolinon-2-ből indulunk ki.
13. Eljárás hatóanyagként I általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények elő60 állítására — ahol az 1 általános képletben R, m és n az
I. igénypontban megadott jelentésű —, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos módon hordozó-, és/vagy egyéb segédanyagig gokkal gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU813373A 1980-11-12 1981-11-11 Process for producing novel indolines HU183680B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3042632 1980-11-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU183680B true HU183680B (en) 1984-05-28

Family

ID=6116579

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU813373A HU183680B (en) 1980-11-12 1981-11-11 Process for producing novel indolines

Country Status (29)

Country Link
US (1) US4629733A (hu)
JP (1) JPS57114569A (hu)
KR (1) KR880002227B1 (hu)
AT (1) AT375923B (hu)
AU (1) AU547929B2 (hu)
BE (1) BE891103A (hu)
CA (1) CA1183848A (hu)
CH (1) CH652120A5 (hu)
DD (1) DD201889A5 (hu)
DK (1) DK154138C (hu)
ES (2) ES8206470A1 (hu)
FI (1) FI75806C (hu)
FR (1) FR2493841A1 (hu)
GB (1) GB2098595B (hu)
GR (1) GR81330B (hu)
HU (1) HU183680B (hu)
IE (1) IE52107B1 (hu)
IL (1) IL64252A (hu)
IT (1) IT1171624B (hu)
LU (1) LU83744A1 (hu)
NL (1) NL8105100A (hu)
NO (1) NO156167C (hu)
NZ (1) NZ198941A (hu)
PL (1) PL134525B1 (hu)
PT (1) PT73969B (hu)
SE (1) SE452156B (hu)
SU (1) SU1107759A3 (hu)
YU (1) YU41995B (hu)
ZA (1) ZA817787B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0089394A1 (en) * 1982-03-23 1983-09-28 Sterling Drug Inc. 1-H-Indole-2,3-dione derivatives and preparation thereof
US5204344A (en) * 1989-08-22 1993-04-20 Merck Frosst Canada, Inc. (Quinolin-2-ylmethoxy)indoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes
US5272145A (en) * 1989-08-22 1993-12-21 Merck Frosst Canada, Inc. (Quinolin-2-ylmethoxy)indoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes
GB9008605D0 (en) * 1990-04-17 1990-06-13 Smith Kline French Lab Process
US5389650A (en) * 1991-09-30 1995-02-14 Merck Frosst Canada, Inc. (Azaarylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5290798A (en) * 1991-09-30 1994-03-01 Merck Frosst Canada, Inc. (hetero-arylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5308850A (en) * 1991-09-30 1994-05-03 Merck Frosst Canada, Inc. (Bicyclic-hetero-arylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5190968A (en) * 1991-09-30 1993-03-02 Merck Frosst Canada, Inc. (Polycyclic-arylmethoxy) indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5374635A (en) * 1993-03-29 1994-12-20 Merck Frosst Canada, Inc. Furo[3,2-b]pyridines and thieno[3,2-b]pyridines as inhibitors of leukotriene biosynthesis

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT330169B (de) * 1971-06-24 1976-06-25 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung neuer oxindole und ihrer salze
US4329347A (en) * 1978-02-17 1982-05-11 Boehringer Ingelheim Gmbh Cardiotonic and antithrombotic sulfur-containing derivatives of carbostyril
DE2853314A1 (de) * 1978-12-09 1980-06-26 Thomae Gmbh Dr K Neue carbostyril- und oxindolderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
SU843739A3 (ru) * 1978-02-17 1981-06-30 Карл Томэ Гмбх (Фирма) Способ получени карбостириловыхили ОКСиНдОлОВыХ пРОизВОдНыХ
US4442111A (en) * 1981-07-25 1984-04-10 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Antithrombotic sulfimino and sulfoximino indolinones-2

Also Published As

Publication number Publication date
NZ198941A (en) 1984-10-19
IE812640L (en) 1982-05-12
NO156167B (no) 1987-04-27
LU83744A1 (de) 1983-04-13
FR2493841B1 (hu) 1984-03-30
DK154138B (da) 1988-10-17
JPS57114569A (en) 1982-07-16
KR830007554A (ko) 1983-10-21
AU547929B2 (en) 1985-11-14
ES511834A0 (es) 1983-02-16
PL233774A1 (hu) 1982-12-20
IT8149602A0 (it) 1981-10-30
FI813561L (fi) 1982-05-13
IT1171624B (it) 1987-06-10
PL134525B1 (en) 1985-08-31
PT73969B (de) 1983-11-23
FI75806C (fi) 1988-08-08
IE52107B1 (en) 1987-06-24
SE8106704L (sv) 1982-05-13
IL64252A0 (en) 1982-02-28
FI75806B (fi) 1988-04-29
IL64252A (en) 1985-02-28
GB2098595B (en) 1984-09-05
DK496781A (da) 1982-05-13
ZA817787B (en) 1983-07-27
ES507015A0 (es) 1982-08-16
YU266681A (en) 1983-10-31
CH652120A5 (de) 1985-10-31
DK154138C (da) 1989-04-17
ATA478981A (de) 1984-02-15
KR880002227B1 (ko) 1988-10-20
BE891103A (fr) 1982-05-12
PT73969A (de) 1981-12-01
AT375923B (de) 1984-09-25
FR2493841A1 (fr) 1982-05-14
GR81330B (hu) 1984-12-11
DD201889A5 (de) 1983-08-17
YU41995B (en) 1988-04-30
NL8105100A (nl) 1982-06-01
AU7739081A (en) 1982-05-20
NO813821L (no) 1982-05-13
ES8206470A1 (es) 1982-08-16
ES8304081A1 (es) 1983-02-16
SU1107759A3 (ru) 1984-08-07
CA1183848A (en) 1985-03-12
US4629733A (en) 1986-12-16
SE452156B (sv) 1987-11-16
NO156167C (no) 1987-08-05
GB2098595A (en) 1982-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4376771A (en) 6-(p-Acylaminophenyl)-4,5-dihydropyridaz-3-ones and therapeutic agents containing said compounds
HU195770B (en) Process for production of derivatives of sulphonilamino-ethil and medical compositions containing them as active substance
HU183680B (en) Process for producing novel indolines
EP0304190B1 (en) (arylsulphonyl)nitromethanes, process for their preparation and use in pharmaceutical compositions
US4329347A (en) Cardiotonic and antithrombotic sulfur-containing derivatives of carbostyril
FI79704B (fi) Foerfarande foer framstaellning av benzoxazin-2-oner.
US4889866A (en) Arylsulfonyl dihydropyridine derivatives
FI69064C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla karbostyril- och oxindolderivat
US4551464A (en) Antithrombotic sulfoximino carbostyrils
DE3143327A1 (de) &#34;neue indolinone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel&#34;
US5015657A (en) 2-halogen-substituted N-indolylethyl-sulphonamides and inhibiting platelet aggregation and antagonizing thromboxane A2 therewith
HU188188B (en) Process for producing new sulfimines containing quinoline scelet and salts thereof
KR830000833B1 (ko) 카보스티릴 및 옥스인돌 유도체의 제조방법
US4415579A (en) Pyridine derivatives
AT374185B (de) Verfahren zur herstellung von neuen carbostyril- und oxindolderivaten
PT94653A (pt) Processo para a preparacao de novos compostos heterociclicos contendo azoto e enxofre e de composicoes farmaceuticas que contem estes compostos
ZA200405446B (en) Novel 3-aryl-2,5-dihydroxy-1,4-benzoquinone derivatives, their preparation method and pharmaceutical compositions containing same.