JP2003508402A - アンドロゲン受容体モジュレーター化合物および方法 - Google Patents

アンドロゲン受容体モジュレーター化合物および方法

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Abstract

(57)【要約】 ステロイド受容体によって媒介されるプロセスを調節するための化合物、医薬組成物および方法。特に、アンドロゲン受容体（ＡＲ）に対するアゴニスト、半アゴニストおよびアンタゴニストである非ステロイド性化合物および組成物の製造および使用方法を記載する。さらに、ＡＲモジュレーターのための中間体への立体選択的合成経路を含む、重要な中間体の製造および使用方法を記載する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、１９９９年８月２７日に出願された米国仮出願番号６０／１５０９
８８の優先権を請求するものであり、該出願は全体を参考文献として本発明に援
用される。
【０００２】 （技術分野） 本発明は、アンドロゲン受容体を調節する（すなわち、アゴニストおよびアン
タゴニストである）非ステロイド性化合物およびこのような化合物の製造方法な
らびに使用に関する。
【０００３】 （背景技術） 細胞内受容体（ＩＲｓ）は、科学者が「リガンド依存性転写因子（ligand dep
endent transcription factors）」と名付けた（エバンス（Ｒ.Ｍ.Ｅvans）、Ｓ
cience、２４０：８８９（１９８８））構造的に関連した遺伝子調節因子（gene
tic regulators）のクラスを形成する。ステロイド受容体はＩＲｓの容認された
サブセットであり、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、アンドロゲン受容体（ＡＲ
）、エストロゲン受容体（ＥＲ）、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）および鉱
質コルチコイド受容体（ＭＲ）を含む。かかる因子による遺伝子の調節には、Ｉ
Ｒ自体と、遺伝子転写に影響を及ぼす仕方でＩＲに選択的に結合する能力を有す
る対応リガンドとの両者が必要である。 ＩＲｓに対するリガンドには、ホルモンであるプロゲステロン、エストロゲン
およびテストステロンなどの低分子量天然分子、並びに酢酸メドロキシプロゲス
テロン、ジエチルスチルベストロールおよび１９−ノルテストステロンなどの合
成誘導体化合物が含まれる。これらリガンドは細胞の周囲の流体中に存在すると
きに受動拡散によって外側の細胞膜を通り抜け、特定のＩＲタンパク質に結合し
てリガンド／受容体複合体を形成する。ついで、この複合体は細胞の核に移動し
、そこで細胞ＤＮＡの特定の遺伝子に結合する。ＤＮＡに結合すると該複合体は
該遺伝子によってコードされるタンパク質の産生を調節する。この観点から、Ｉ
Ｒに結合し天然のリガンドの作用を模倣する化合物は「アゴニスト」と呼ばれ、
一方、天然のリガンドの作用を抑制する化合物は「アンタゴニスト」と呼ばれる
。
【０００４】 ステロイド受容体に対するリガンドは、女性および男性の両者の健康において
重要な役割を果たしていることが知られている。たとえば、天然の女性リガンド
であるプロゲステロン並びにノルゲストレル（１８−ホモノルエチステロン）お
よびノルエチステロン（１７α−エチニル−１９−ノルテストステロン）などの
合成アナログは、特に女性ホルモンのエストロゲンまたは合成エストロゲンアナ
ログと組み合わせてＰＲおよびＥＲの両者の有効なモジュレーターとして避妊製
剤中に用いられる。他方、ＰＲに対するアンタゴニストは、***、卵巣および子
宮のある種のホルモン依存性癌などの慢性疾患の治療、および女性において不妊
を引き起こす主要な原因である子宮筋腫および子宮内膜症などの非悪性状態の治
療において潜在的に有用である。同様に、酢酸シプロテロンおよびフルタミドな
どのＡＲアンタゴニストは、前立腺の過形成および癌の治療に有用であることが
わかっている。 ステロイド受容体の公知モジュレーターの有効性は、とりわけ長期にわたる投
与の間に所望でない副作用プロフィールによってしばしば軽減されている。たと
えば、ノルゲストレルやジエチルスチルベストロールなどのそれぞれプロゲステ
ロンおよびエストロゲンのアゴニストの女性避妊薬としての有効性は、かかる薬
剤を投薬した女性への乳癌および心臓疾患の危険性が増大することと比較考量し
なければならない。同様に、プロゲステロンアンタゴニストであるミフェプリス
トン（ＲＵ４８６）は、子宮筋腫、子宮内膜症およびある種のホルモン依存性癌
などの慢性適応症に対して投与したときにＧＲアンタゴニストとしての本来の交
差反応性のために患者においてホメオスタシスの平衡失調を引き起こすことがあ
った。従って、１またはそれ以上のステロイド受容体に対しては良好な特異性を
有するが、他のステロイドまたは細胞内受容体に対しては交差反応性が低減した
もしくは交差反応性のない化合物を同定することは、男性および女性のホルモン
応答性疾患の治療において有意の価値を有するであろう。
【０００５】 イアリール、ピペリジン、ピロリジンまたはインドリンシリーズの縮合環系を
有する一群のキノリンおよびクマリン類縁体が、アンドロゲンモニュレーターと
して記載されている。米国特許第５６９６１３０号；国際特許出願ＷＯ９７／４
９７０９；L.G.HamannらのJ.Med.Chem.、４１：６２３−６３９（１９９８）；J
.P.Edwardsら、Bioorg.Med.Chem.Lett.、８：７４５−７５０（１９９８）を参
照。 さらに、Ｎ−アルキルまたはＮ−アリール ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４
−ベンゾキサジン化合物への新規なエナンチオ選択的合成経路を記載する。この
ような化合物は、本発明のキノリノンおよび他の縮合環構造の製造におけるキー
中間体である。しばしば、このような縮合環化合物がキラルであり、生物学的活
性を有する場合、１つのエナンチオマーのみが生物学的に活性であるか、または
エナｍチオマーが異なる生物学的活性を有する。このようなエナンチオマーを単
離し、テストすることにより、活性が強化され、低毒性であり、効能が大きい化
合物が得られることが多い。したがって、所望の配置をもって、これらのタイプ
の化合物を選択的に製造することは、大きく利点を有する。Atarashi S.ら、J,H
eterocyclic Chem.、２８：３２９（１９９１）；Xie,L.J.、Chinese Chemical
Letters、６：８５７（１９９５）；Mitscher,L.A.ら、J.Med.Chem.、３０：２
２８３（１９８７）を参照。 本明細書において上記言及した刊行物および文献および以後言及する刊行物お
よび文献は全体を参考文献として本発明に援用される。
【０００６】 （発明の要約） 本発明は、ステロイド受容体によって媒介されるプロセスを調節するための新
規な化合物、医薬組成物および方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、アン
ドロゲン受容体（ＡＲ）に対する高親和性、高特異的アゴニスト、半アゴニスト
（すなわち、半アクチベーターおよび／または組織特異的アクチベーター）およ
びアンタゴニストである非ステロイド性化合物および組成物に関する。本発明は
また、このような化合物および医薬組成物ならびにその合成に用いる重要な中間
体の製造方法および使用方法を提供する。 本発明の他の態様において、これらのＡＲモジュレーターのための中間体化合
物への立体選択的合成経路を記載する。本発明のこの態様は、Ｎ−アルキル化ア
ミノアルコール中間体を立体選択的に製造することに関する。 本発明を特徴付けるこれらおよび種々の他の利点および新規性の特性は本明細
書に添付した請求の範囲において詳細に指摘してあり、本発明の一部を構成する
。以下の本発明の詳細な記載は、本発明のより良い理解、その利点およびその使
用によって得られた目的物ならびに本発明のより好ましい具体例を提供する。
【０００７】 （発明の詳細な記載） 本発明にしたがって、我々は、ＡＲモジュレーターである非ステロイド性化合
物の新規な化合物、組成物および製造方法を開発した。特に、我々は、アンドロ
ゲン受容体に対する高親和性、高特異的アゴニスト、半アゴニスト（すなわち、
半アクチベーターおよび／または組織特異的アクチベーター）およびアンタゴニ
ストおよびこれらの化合物および組成物の製造方法を開発した。 本発明および本明細書において、命名の目的のために、以下の構造定義を提供
する。さらに、類似の構造を有するが置換基が異なる化合物の命名において一貫
性を持たせるため、本明細書に記載する化合物は下記の一般的ガイドラインに従
って命名する。そのような化合物上の置換基の位置の番号付けシステムも提供さ
れる。
【０００８】 「アルキル」は、１〜約１０個、より好ましくは１〜約６個および最も好まし
くは１〜約４個の炭素原子を有する必要に応じて置換された直鎖または分枝鎖炭
化水素基を意味する。アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
ペンチル、ヘキシル、オクチルなどが挙げられる。 「アルケニル」は、１またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有し、２〜約１
０個、より好ましくは２〜約６個および最も好ましくは２〜約４個の炭素原子を
有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、アリ
ルである。アルケニル基の例として、エテニル、プロペニル、１，４−ブタジエ
ニルなどが挙げられる。 「アリル」は、ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２基を意味する。 「アルキニル」は、１またはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有し、２〜約１
０個、より好ましくは２〜約６個および最も好ましくは２〜約４個の炭素原子を
有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。アルキニル基の例として、エチ
ニル、プロピニル、ブチニルなどが挙げられる。 「アリール」は、必要に応じて置換された芳香族環系を意味する。「アリール
」は、単環式芳香族環、多環式芳香族環系およびポリ芳香環系を含む。ポリ芳香
族および多環式環系は、２〜４個、より好ましくは、２〜３個および最も好まし
くは２個の環を含む。
【０００９】 「ヘテロアリール」は、１またはそれ以上の酸素、窒素およびイオウなどのヘ
テロ原子を有する必要に応じて置換された芳香族環系を意味する。「ヘテロアリ
ール」は、環系が、２〜４個、より好ましくは２〜３個および最も好ましくは２
個の環を有する５員または６員の複素環、多環式ヘテロ芳香族環系およびポリヘ
テロ芳香族環系を含む。「複素環式」、「多環式ヘテロ芳香族」および「ポリヘ
テロ芳香族」は、必要に応じて１個以上のヘテロ原子で置換された上記ヘテロ芳
香族環を含有する環系を含み（２つの窒素原子を含む６員環など）、２〜４個、
より好ましくは２〜３個および最も好ましくは２個の環を含むポリ複素環系が挙
げられる。「ヘテロアリール」として、ピリジン、キノリン、フラン、チオフェ
ン、ピロール、イミダゾールおよびピラゾールなどの環系が挙げられる。
【００１０】 「アルコキシ」は、アルキルエーテル基を意味する（ここで、アルキルは前記
と同意義）。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、
イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−
ブトキシなどが挙げられる。 「アリールオキシ」は、アリールエーテル基を意味する（ここで、アリールは
前記と同意義）。アリールオキシ基の例として、フェノキシ、ベンジルオキシな
どが挙げられる。 「シクロアルキル」は、各環部分が約３〜約８個の炭素原子を含む飽和または
部分飽和単環式、二環式または三環式アルキル基を意味する。シクロアルキル基
の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロフェニル
などが挙げられる。 「シクロアルキルアルキル」は、約３〜約８個の炭素原子を有するシクロアル
キル基で置換された前記アルキル基を意味する。 「アリールアルキル」は、１つの水素原子が前記アリール基で置換された前記
アルキル基を意味し、ベンジル、２−フェニルエチルなどが挙げられる。アリー
ルアルキルが、アリールメチルであるのが好ましい。 「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」は、必要に応じて置換さ
れた直鎖または分枝鎖、環式、飽和および／または不飽和構造およびそれらの組
み合わせを包含する。
【００１１】 「シクロアルキル」、「アリル」、「アリール」、「アリールアルキル」、「
ヘテロアリール」、「アルキニル」および「アルケニル」は、必要に応じて置換
されたシクロアルキル、アリル、リール、アリールアルキル、ヘテロアリール、
アルキニルおよびアルケニル基を包含する。 「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルキニル」は、１個ま
たはそれ以上のフッ素、塩素、臭素またはヨウ素あるいはその組み合わせで置換
された前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル構造を包含する。 「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」および「ヘテロアルキニル」は、
１つまたはそれ以上の骨格原子が酸素、窒素、イオウまたはその組み合わせを含
む、必要に応じて置換された前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル構造を
包含する。 「必要に応じて置換された」構造の置換基として、１つまたはそれ以上、好ま
しくは１〜４個、より好ましくは１〜２個の次の好ましい置換基：アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキ
シ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アミノ、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１ ０ Ｒ１１、ＮＨＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ
Ｆ３、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＨおよびＣ(Ｏ)Ｎ
Ｈ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキ
ル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキルおよびＯＲ９などが挙げられる。
【００１２】 ２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３(４Ｈ)−オンは、以下の構造で示される：
【化４１】 ２Ｈ−１，４−ベンゾキサジンは、以下の構造で示される：
【化４２】 ７Ｈ−[１，４]オキサジノ[３，２−ｇ]キノリン−７−オンは、以下の構造で
示される：
【化４３】 １Ｈ−[１，４]オキサジノ[３，２−ｇ]キノリンは、以下の構造で示される：
【化４４】 １Ｈ−[１，４]オキサジノ[３，２−ｇ]キノリン−２(３Ｈ)−オンは、以下の
構造で示される：
【化４５】 ３Ｈ−[１，４]オキサジノ[３，２−ｇ]キノリン−２，７−ジオンは、以下の
構造で示される：
【化４６】 ピリド[１',２':４,５][１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−９(８Ｈ)−
オンは、以下の構造で示される：
【化４７】 １Ｈ−ピロロ[１',２':４,５][１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−８(７
Ｈ)−オンは、以下の構造で示される：
【化４８】 キノキサリン−２(１Ｈ)−オンは、以下の構造で示される：
【化４９】 キノキサリンは、以下の構造で示される：
【化５０】 ピラジノ[３，２−ｇ]キノリン−２，７−ジオンは、以下の構造で示される：
【化５１】 ピラジノ[３，２−ｇ]キノリン−７(６Ｈ)−オンは、以下の構造で示される：
【化５２】
【００１３】 本発明化合物は、以下の式：
【化５３】 または
【化５４】 または
【化５５】 または
【化５６】 または
【化５７】 または
【化５８】 [式中、Ｒ１は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＯＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１
、Ｓ(Ｏ)ｍＲ９、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテ
ロアリール、Ｃ２−Ｃ８アルキニルまたはＣ２−Ｃ８アルケニル（ここで、アル
キル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールア
ルキル、ヘテロアリール、アルキニルおよびアルケニル基は、必要に応じて置換
される）； Ｒ２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｏ
Ｒ９、ＣＨ２ＯＲ９、ＯＲ９、Ｓ(Ｏ)ｍＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ８アル
キル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロ
アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ８アルキニ
ルまたはＣ２−Ｃ８アルケニル（ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロア
ルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキ
ニルおよびアルケニル基は、必要に応じて置換される）； Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ９、Ｓ(Ｏ)ｍＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１ またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロア
ルキル（ここで、アルキル、ヘテロアルキルおよびハロアルキル基は、必要に応
じて置換される）； Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ＯＲ９、Ｓ(Ｏ)ｍＲ９、ＮＲ１ ０ Ｒ１１、Ｃ(Ｙ)ＯＲ１１、Ｃ(Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３ −Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、
アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ８アルキニルまたはＣ ２ −Ｃ８アルケニル（ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハ
ロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキニルおよび
アルケニル基は、必要に応じて置換される）；または Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、必要に応じて置換される飽和または不飽和
３員〜７員環を形成することができる； Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ ８ シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、アリ
ール、アリールアルキル、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ８アルキニルまたはＣ２−
Ｃ８アルケニル（ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロア
ルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキニルおよびアル
ケニル基は、必要に応じて置換される）；または Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、必要に応じて置換される飽和または不飽和
３員〜７員環を形成することができる； Ｒ６およびＲ５は、一緒になって、必要に応じて置換される飽和または不飽和
３員〜７員環を形成することができる； Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＯＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１またはＳ
(Ｏ)ｍＲ９（ここで、アルキル、ヘテロアルキルおよびハロアルキル基は、必要
に応じて置換される）； Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたはアリー
ルアルキル（ここで、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、アルケニルおよびアリールアルキル基は、必要に応じて置換され
る）； Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ ６ ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、アリール
アルキル、ＳＯ２Ｒ１２またはＳ(Ｏ)Ｒ１２（ここで、アルキル、ヘテロアルキ
ル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニルおよびアリールアル
キル基は、必要に応じて置換される）； Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ ６ ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたはアリ
ールアルキル（ここで、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、アルケニルおよびアリールアルキル基は、必要に応じて置換さ
れる）； Ｒ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ ６ ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたはアリ
ールアルキル（ここで、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、アルケニルおよびアリールアルキル基は、必要に応じて置換さ
れる）； Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ ８ ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは
アリールアルキル（ここで、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリー
ル、ヘテロアリールおよびアリールアルキル基は、必要に応じて置換される）；
または Ｒ１３およびＲ４は、一緒になって、必要に応じて置換される飽和または不飽
和３員〜７員環を形成することができる； Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３ −Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、
アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキニルまたはＣ ２ −Ｃ８アルケニル（ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハ
ロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アルキニルおよび
アルケニル基は、必要に応じて置換される）； ＲＡは、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロア
ルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ＯＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、ＳＲ１６、Ｃ
Ｈ２Ｒ１６、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ１７、ＣＯＮＲ１７Ｒ１７、ＳＯＲ１７また
はＳＯ２Ｒ１７（ここで、アルキル、ヘテロアルキルおよびハロアルキル基は、
必要に応じて置換される）； Ｒ１６は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ ヘテロアルキル、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ１７またはＣＯＮＲ１７Ｒ１７（ここで
、アルキル、ヘテロアルキルおよびハロアルキル基は、必要に応じて置換される
）； Ｒ１７は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１−
Ｃ４ヘテロアルキル（ここで、アルキル、ヘテロアルキルおよびハロアルキル基
は、必要に応じて置換される）； ｍは、０、１または２； ｎは、１または２； Ｖは、Ｏ、ＳまたはＣＲ１４Ｒ１５； Ｗは、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｍ、ＮＲ１３、ＮＣ(Ｙ)Ｒ１１またはＮＳＯ２Ｒ１１； ＸおよびＺは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｍ、ＮＲ１１、ＮＣ(Ｙ)Ｒ１１ 、ＮＳＯ２Ｒ１２またはＮＳ(Ｏ)Ｒ１２； Ｙは、ＯまたはＳ；および Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１３のいずれか２つは、一緒になって、必要
に応じて置換される飽和または不飽和３員〜７員環を形成することができる] で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００１４】 好ましいＲ１基として、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＯＲ９、ＮＲ１ ０ Ｒ１１、Ｓ(Ｏ)ｍＲ９、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ １ −Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、アリル、Ｃ１−Ｃ８アリー
ル、Ｃ１−Ｃ８アリールアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ８アル
キニルおよびＣ２−Ｃ８アルケニルが挙げられる。アルキル、シクロアルキル、
ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ
アリール、アルキニルおよびアルケニル基は、必要に応じて置換される。より好
ましいＲ１基として、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ(Ｏ)ｍＲ９お
よびＣ１−Ｃ２アルキルが挙げられる。特に好ましいＲ１基として、Ｈ、Ｆおよ
びＣｌが挙げられる。
【００１５】 好ましいＲ２基として、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＦＣｌ２、Ｃ
Ｆ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＦ２ＯＲ９、ＣＨ２ＯＲ９、ＯＲ９、Ｓ(Ｏ)ｍＲ９、ＮＲ １０ Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテ
ロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、アリル、アリール、アリールアルキル、
ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ８アルキニルまたはＣ２−Ｃ８アルケニルが挙げられ
る。アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリル、アリ
ール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキニルおよびアルケニル基は、
必要に応じて置換される。より好ましいＲ２基として、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、
エチル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＨ２およびＯＲ９が挙げられる。
特に好ましいＲ２基として、Ｈ、Ｃｌ、メチル、エチル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、Ｃ
Ｆ２Ｃｌが挙げられる。
【００１６】 好ましいＲ３基として、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ９、Ｓ(Ｏ)ｍＲ９、
ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルおよびＣ１−
Ｃ６ハロアルキルが挙げられる。アルキル、ヘテロアルキルおよびハロアルキル
基は、必要に応じて置換される。より好ましいＲ３基として、水素、Ｆ、Ｃｌ、
ＯＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１およびＳ(Ｏ)ｍＲ９が挙げられる。
【００１７】 好ましいＲ４基として、Ｈ、ＯＲ９、Ｃ(Ｙ)ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ８アルキル、
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキ
ル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、アリール、アリールアルキ
ルおよびヘテロアリールが挙げられる。アルキル、シクロアルキル、ヘテロアル
キル、ハロアルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、アリールアルキルお
よびヘテロアリール基は、必要に応じて置換される。より好ましいＲ４基として
、Ｈ、ＯＲ９、Ｃ(Ｙ)ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキ
ル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキニルおよびＣ２−Ｃ４アルケニ
ルが挙げられる。特に好ましいＲ４基として、Ｈ、ＯＲ９、Ｃ(Ｙ)ＯＲ１１、Ｃ １ −Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルが挙げられ、ここで、Ｒ４およびＲ １３ は、一緒になって、５員〜６員環を形成する。
【００１８】 Ｒ４およびＲ１３が、一緒になって、必要に応じて１〜２個の置換基で置換さ
れる飽和または不飽和３員〜７員環を形成する化合物も好ましい。このような置
換基の例として、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアル
キル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ＯＲ９およびＮＲ １０ Ｒ１１が挙げられる。アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキルおよびハ
ロアルキル基は、必要に応じて置換される。
【００１９】 Ｒ４およびＲ１３が、一緒になって、必要に応じて１〜２個の置換基で置換さ
れる飽和または不飽和５員〜７員環を形成する化合物も好ましい。このような置
換基の例として、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−
Ｃ４ハロアルキルおよびＯＲ９が挙げられる。アルキル、ヘテロアルキルおよび
ハロアルキル基は、必要に応じて置換される。
【００２０】 好ましいＲ５基として、Ｈ、ＯＲ９、Ｃ(Ｙ)ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ８アルキル、
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキ
ル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、アリール、アリールアルキ
ルおよびヘテロアリールが挙げられる。アルキル、シクロアルキル、ヘテロアル
キル、ハロアルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、アリールアルキルお
よびヘテロアリール基は、必要に応じて置換される。より好ましいＲ５基として
、水素、ＯＲ９、Ｃ(Ｙ)ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアル
キルおよびＣ１−Ｃ４ハロアルキルが挙げられる。 Ｒ４およびＲ５が、一緒になって、必要に応じて１〜２個の置換基で置換され
る飽和または不飽和３員〜７員環を形成する化合物も好ましい。
【００２１】 好ましいＲ６基として、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキ
ル、アリル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ アルキニル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロ
アリールが挙げられる。アルキル、シクロアルキル、アリル、ヘテロアルキル、
ハロアルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、アリールアルキルおよびヘ
テロアリール基は、必要に応じて置換される。より好ましいＲ６基として、水素
、ＣＨ３およびＣＨ２ＣＨ３が挙げられる Ｒ６およびＲ５が、一緒になって、必要に応じて置換される飽和または不飽和
３員〜７員環を形成する化合物も好ましい。
【００２２】 好ましいＲ７基として、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキ
ル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキニ
ル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリール
が挙げられる。アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ア
ルキニル、アルケニル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリール基は
、必要に応じて置換される。より好ましいＲ７基として、水素、ＣＨ３およびＣ
Ｈ２ＣＨ３が挙げられる Ｒ６およびＲ７が、一緒になって、必要に応じて置換される飽和または不飽和
３員〜７員環を形成する化合物も好ましい。
【００２３】 好ましいＲ８基として、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＯＲ９、Ｓ(Ｏ)
ｍＲ９、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ハロ
アルキルおよびＮＲ１０Ｒ１１が挙げられる。アルキル、ヘテロアルキルおよび
ハロアルキル基は、必要に応じて置換される。より好ましいＲ８基として、水素
およびＦが挙げられる。
【００２４】 好ましいＲ９基として、水素、Ｃ(Ｙ)Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ ６ ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリ
ールアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキニルおよびＣ２−Ｃ８アルケニルが挙げられる
。アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリ
ールアルキル、アルキニルおよびアルケニル基は、必要に応じて置換される。よ
り好ましいＲ９基として、Ｃ(Ｙ)Ｒ１２およびＣ１−Ｃ６アルキルが挙げられる
。特に好ましいＲ９基として、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３およ
びＣ(Ｏ)ＣＨ３が挙げられる。
【００２５】 好ましいＲ１０基として、水素、Ｃ(Ｙ)Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１２、Ｓ(Ｏ)Ｒ１２ 、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、
アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキニルおよびＣ ２ −Ｃ８アルケニルが挙げられる。アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、
アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アルキニルおよびアルケニル基
は、必要に応じて置換される。より好ましいＲ１０基として、水素、Ｃ１−Ｃ６ アルキル、Ｃ(Ｙ)Ｒ１２、Ｃ(Ｙ)ＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２が挙げられる。特に好
ましいＲ９基として、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３およびＣ(Ｏ)
ＣＨ３が挙げられる。
【００２６】 好ましいＲ１１基として、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアル
キル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル
、Ｃ２−Ｃ８アルキニルおよびＣ２−Ｃ８アルケニルが挙げられる。アルキル、
ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル
、アルキニルおよびアルケニル基は、必要に応じて置換される。より好ましいＲ １１ 基として、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルが挙げられる。
【００２７】 好ましいＲ１２基として、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアル
キル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル
、Ｃ２−Ｃ８アルキニルおよびＣ２−Ｃ８アルケニルが挙げられる。アルキル、
ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリル、アリール
アルキル、アルキニルおよびアルケニル基は、必要に応じて置換される。より好
ましいＲ１２基として、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルが挙げられる。
【００２８】 好ましいＲ１３基として、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアル
キル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロ
アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル
およびＣ２−Ｃ８アルケニルが挙げられる。アルキル、ヘテロアルキル、ハロア
ルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテ
ロアリールアルキル、アルキニルおよびアルケニル基は、必要に応じて置換され
る。より好ましいＲ１３基として、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル
、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ハロアル
キルが挙げられる。特に好ましいＲ１３基として、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ ２ ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ２(ＣＨ３)、ＣＨ２(シクロプロ
ピル)、ＣＨ２ＣＣｌＦ２、ＣＨ２ＣＨＦ２およびＣＨ２ＣＦ３が挙げられる。
【００２９】 好ましいＲ１４基として、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアル
キル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル
、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールが挙げられる。アルキル、
ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル
、アルキニルおよびアルケニル基は、必要に応じて置換される。より好ましいＲ １４ 基として、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルが挙げられる。
【００３０】 好ましいＲ１５基として、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアル
キル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル
、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールが挙げられる。アルキル、
ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル
、アルキニルおよびアルケニル基は、必要に応じて置換される。より好ましいＲ １５ 基として、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルが挙げられる。
【００３１】 好ましいＲ１６基として、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアル
キル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル
、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ１７、ＣＯＮＲ１７Ｒ１７、アリールおよびヘテロアリ
ールが挙げられる。アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテ
ロアリール、アルキニルおよびアルケニル基は、必要に応じて置換される。より
好ましいＲ１６基として、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルが挙げられる。
【００３２】 好ましいＲＡ基として、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ １ −Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７ 、ＳＲ１６、ＣＨ２Ｒ１６、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ１７、ＣＯＮＲ１７Ｒ１７、
ＳＯＲ１７およびＳＯ２Ｒ１７が挙げられる。アルキル、ヘテロアルキルおよび
ハロアルキル基は、必要に応じて置換される。より好ましいＲＡ基として、Ｆ、
Ｃｌ、ＣＮおよびＯＲ１６が挙げられる。
【００３３】 ｎが１または２であるのが好ましい。ｎが１であるのがより好ましい。 ｍが１または２であるのが好ましい。ｍが１であるのがより好ましい。 好ましいＶ基として、ＯおよびＳが挙げられる。Ｖが０であるのがより好まし
い。 好ましいＷ基として、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｍ、ＮＲ１３、ＮＣ(Ｙ)Ｒ１１およびＮＳＯ ２ Ｒ１１が挙げられる。より好ましいＷ基として、ＮＲ１３、ＮＣ(Ｙ)Ｒ１１お
よびＮＳＯ２Ｒ１１が挙げられる。特に好ましいＷ基は、ＮＲ１３である。 好ましいＸ基として、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｍ、ＮＲ１１、ＮＣ(Ｙ)Ｒ１１、ＮＳＯ２Ｒ １２ およびＮＳ(Ｏ)Ｒ１２が挙げられる。特に好ましいＸ基として、ＯおよびＳ
(Ｏ)ｍが挙げられる。ＸがＯであるのが最も好ましい。 ＹがＯであるのが好ましい。 好ましいＺ基として、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｍ、ＮＲ１１、ＮＣ(Ｙ)Ｒ１１、ＮＳＯ２Ｒ １２ およびＮＳ(Ｏ)Ｒ１２が挙げられる。より好ましいＺ基として、Ｏ、Ｓ(Ｏ)
ｍおよびＮＲ１１が挙げられる。ＺがＮＨであるのが最も好ましい。
【００３４】 １つの態様において、式(Ｉ)の化合物が好ましい。 別の態様において、式(ＩＩ)の化合物が好ましい。 さらに別の態様において、式(ＩＩＩ)の化合物が好ましい。 また別の態様において、式(ＩＶ)の化合物が好ましい。
【００３５】 １つの好ましい態様において、Ｒ３およびＲ８はそれぞれ水素；ＸおよびＹは
それぞれ独立して、ＯまたはＳ；ＷはＮＲ１３；およびＺはＮＲ１１である。 別の好ましい態様において、Ｒ３およびＲ８はそれぞれ水素；ＸおよびＹはそ
れぞれＯ；ＷはＮＲ１３；およびＺはＮＲ１１である。 さらに別の好ましい態様において、Ｒ３およびＲ８はそれぞれ水素；Ｒ２はＣ
Ｆ３；ＸおよびＹはそれぞれＯ；ＷはＮＲ１３；およびＺはＮＲ１１である。 また別の好ましい態様において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８ 、Ｒ１１およびＲＡはそれぞれ水素；Ｒ２はＣＦ３；Ｒ１３はＣ１−Ｃ８アルキ
ル；ＷはＮＲ１３；ＺはＮＲ１１；ＸおよびＹはそれぞれＯ；およびｍは１また
は２である。 さらにまた別の好ましい態様において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１ １ およびＲＡはそれぞれ水素；Ｒ２はＣＦ３；Ｒ４、Ｒ５およびＲ１３はそれぞ
れＣ１−Ｃ８アルキル；ＷはＮＲ１３；ＺはＮＲ１１；ＸおよびＹはそれぞれＯ
；およびｍは１または２である。 さらにまた別の好ましい態様において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１ １ およびＲＡはそれぞれ水素；Ｒ２はＣＦ３；Ｒ６、Ｒ７およびＲ１３はそれぞ
れＣ１−Ｃ８アルキル；ＷはＮＲ１３；ＺはＮＲ１１；ＸおよびＹはそれぞれＯ
；およびｍは１または２である。
【００３６】 好ましい態様において、本発明は、有効量の前記式(Ｉ)〜(ＶＩ)で示されるア
ンドロゲン受容体調節化合物（Ｒ１〜Ｒ１７、ＲＡ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍお
よびｎはすべて前記と同意義である）を含む医薬組成物を提供する。 さらに別の好ましい態様において、本発明は、患者に有効量の前記式(Ｉ)〜(
ＶＩ)で示される化合物（Ｒ１〜Ｒ１７、ＲＡ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍおよび
ｎはすべて前記と同意義である）を投与することを含むアンドロゲン受容体によ
って媒介されるプロセスを調節する方法を提供する。
【００３７】 本発明の化合物はいずれも、種々の医薬組成物中に配合するために医薬的に許
容しうる塩として合成することができる。本明細書において医薬的に許容しうる
塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、クエン酸
、マレイン酸、酢酸、乳酸、ニコチン酸、コハク酸、シュウ酸、リン酸、マロン
酸、サリチル酸、フェニル酢酸、ステアリン酸、ピリジン、アンモニウム、ピペ
ラジン、ジエチルアミン、ニコチンアミド、ギ酸、尿素、ナトリウム、カリウム
、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、リチウム、桂皮酸、メチルアミノ、メタン
スルホン酸、ピクリン酸、酒石酸、トリエチルアミノ、ジメチルアミノ、および
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンが挙げられる。その他の医薬的に許容
しうる塩は当業者に知られている。
【００３８】 本発明のＡＲアゴニスト、半アゴニストおよびアンタゴニスト化合物（組織選
択的ＡＲモジュレーター活性をもつ化合物を含む）は、アクネ（アンタゴニスト
）、男性パターン禿げ頭症（アンタゴニスト）、男性ホルモン置換療法（アンタ
ゴニスト）、消耗病（アゴニスト）、多毛症（アゴニスト）、造血の刺激（アゴ
ニスト）、性機能低下症（アゴニスト）、前立腺過形成（アンタゴニスト）、骨
粗鬆症（アゴニスト）、男性避妊薬（アゴニスト）、性不能症（アゴニスト）、
性的機能不全（アゴニスト）、癌性悪液質（アゴニスト）、前立腺癌（アゴニス
ト）および乳癌（これらに限られるものではない）を含む種々のホルモン依存性
の癌の治療および同化促進剤（アゴニスト）として有用であることがわかるであ
ろう。アゴニスト活性を所望する場合もしくはアンタゴニスト活性を所望する場
合に、特定の半アゴニストのＡＲモジュレータープロファイルに応じて、半アゴ
ニストを用いることができることが当業者には理解される。
【００３９】 本発明化合物が、代表的には、選択的アゴニスト、半アゴニストまたはアンタ
ゴニストとして用いられるとはいえ、混合ステロイド受容体プロファイルをもつ
化合物が好ましい事例がありうることが当業者には理解される。たとえば、女性
の避妊におけるＰＲアゴニスト（すなわち、プロゲスチン）の使用は、しばしば
、水分鬱滞の増加やアクネの再発といったような望ましくない効果をもたらす。
この場合、最初はＰＲアゴニストであるが、ある程度のＡＲおよびＭＲ調節活性
を示す化合物が有用であることがわかる。特に、混合ＭＲ効果は、体内の水分バ
ランスをコントロールするのに有用であり、ＡＲ効果は、発生するアクネ再発を
コントロールするのを補佐する。
【００４０】 さらに、本発明化合物ならびに該化合物を含む医薬組成物および製剤を、上記
身体状態および疾患を治療するための広範な種々の組み合わせ療法に用いること
ができることが当業者には理解される。したがって、本発明化合物は、細胞増殖
抑制剤や細胞毒性剤などの化学療法剤、インターフェロン、インターロイキン、
成長ホルモンや他のサイトカインなどの免疫調節剤、ホルモン療法、外科療法お
よび放射線療法など（これらに限られるものではない）の他のホルモンや他の療
法と組み合わせて用いることができる。
【００４１】 本発明による代表的ＡＲモジュレーター化合物（すなわち、アゴニストおよび
アンタゴニスト）としては、以下のものが挙げられる。
【化５９】
【化６０】
【化６１】
【化６２】
【化６３】
【化６４】
【００４２】 化合物１０１：１,２,３,６−テトラヒドロ−１−メチル−９−(トリフルオロ
メチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； 化合物１０２：１,２,３,６−テトラヒドロ−１,６−ジメチル−９−(トリフ
ルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； 化合物１０３：１−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−９−(トリフルオロ
メチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； 化合物１０４：１−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−６−メチル−９−(
トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オ
ン； 化合物１０５：１,２,３,６−テトラヒドロ−１−(２,２,２−トリフルオロエ
チル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノ
リン−７−オン； 化合物１０６：８−フルオロ−１,２,３,６−テトラヒドロ−１−(２,２,２−
トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[
３,２−ｇ]キノリン−７−オン； 化合物１０７：８−クロロ−１,２,３,６−テトラヒドロ−１−(２,２,２−ト
リフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,
２−ｇ]キノリン−７−オン； 化合物１０８：９−(ジフルオロメチル)−１,２,３,６−テトラヒドロ−１−(
２,２,２−トリフルオロエチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリ
ン−７−オン； 化合物１０９：１,２,３,６−テトラヒドロ−６−メチル−１−(２,２,２−ト
リフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,
２−ｇ]キノリン−７−オン； 化合物１０９Ａ：７−クロロ−２,３−ジヒドロ−１−(２,２,２−トリフルオ
ロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]
キノリン； 化合物１１０：１,２,３,６−テトラヒドロ−１−(２,２,２−トリフルオロエ
チル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノ
リン−７−チオン； 化合物１１１：１,２,３,６−テトラヒドロ−１−プロピル−９−(トリフルオ
ロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； 化合物１１２：１,２,３,６−テトラヒドロ−１−イソブチル−９−(トリフル
オロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； 化合物１１３：１,２,３,６−テトラヒドロ−１−イソブチル−６−メチル−
９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７
−オン； 化合物１１４：(+)−１,２,３,６−テトラヒドロ−３−メチル−１−(２,２,
２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジ
ノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； 化合物１１５：(−)−１,２,３,６−テトラヒドロ−３−メチル−１−(２,２,
２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジ
ノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； 化合物１１６：(＋)−１,２,３,６−テトラヒドロ−３−メチル−１−(２,２,
２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジ
ノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； 化合物１１７：(+)−１,２,３,６−テトラヒドロ−１,３−ジメチル−９−(ト
リフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン
； 化合物１１８：(+)−３−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−１−(２,２,
２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジ
ノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； 化合物１１９：(+)−３−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−１−メチル−
９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７
−オン； 化合物１２０：１,２,３,６−テトラヒドロ−９−(トリフルオロメチル)−７
Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； 化合物１２１：１−シクロプロピルメチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−９
−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−
オン； 化合物１２２：１,２,３,６−テトラヒドロ−１−(ピリジルメチル)−９−(ト
リフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン
； 化合物１２３：(+)−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−メチル−１−(２,２,
２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジ
ノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； 化合物１２４：(＋)−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−メチル−１−(２,２,
２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジ
ノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； 化合物１２５：(−)−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−メチル−１−(２,２,
２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジ
ノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； 化合物１２６：(+)−trans−１,２,３,６−テトラヒドロ−２,３−ジメチル−
１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,
４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； 化合物１２７：(+)−cis−１,２,３,６−テトラヒドロ−２,３−ジメチル−１
−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４
]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； 化合物１２８：(+)−trans−３−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−
メチル−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７
Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； 化合物１２９：(+)−cis−３−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−メ
チル−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ
−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； 化合物１３０：(+)−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−(ヒドロキシメチル)−
１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,
４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； 化合物１３１：(+)−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−(アセトキシメチル)−
１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,
４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； 化合物１３２：(+)−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−(メトキシメチル)−１
−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４
]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； 化合物１３３：(＋)−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−(メトキシメチル)−
１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,
４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； 化合物１０４：(−)−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−(メトキシメチル)−
１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,
４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； 化合物１３５：(+)−２−(エトキシメチル)−１,２,３,６−テトラヒドロ−１
−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４
]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； 化合物１３６：(+)−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−(プロポキシメチル)−
１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,
４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； 化合物１３７：１,２−ジヒドロ−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９
−(トリフルオロメチル)−３Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−２,
７−ジオン； 化合物１３８：(+)−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−２−メチ
ル−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−
[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； 化合物１３９：１,２−ジヒドロ−３−メチル−１−(２,２,２−トリフルオロ
エチル)−９−(トリフルオロメチル)−３Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]−
キノリン−２,７−ジオン； 化合物１４０：１,２,３,６−テトラヒドロ−１−(２,２,２−トリフルオロエ
チル)−９−(トリフルオロメチル)−２−チオキソ−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[
３,２−ｇ]キノリン−７−オン； 化合物１４１：(+)−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−メチル−９−(トリフ
ルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； 化合物１４２：１−シクロプロピルメチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−２
−メチル−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キ
ノリン−７−オン； 化合物１４３：(+)−２−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−９−(トリフ
ルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； 化合物１４４：１−シクロプロピルメチル−２−エチル−１,２,３,６−テト
ラヒドロ−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キ
ノリン−７−オン； 化合物１４４Ａ：１,２,３,６−テトラヒドロ−１−イソプロピル−９−(トリ
フルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； 化合物１４５：(+)−２−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−１−(２,２,
２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジ
ノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； 化合物１４６：(+)−１,２−ジエチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−９−(ト
リフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン
； 化合物１４６Ａ：(+)−１,２,３,６−テトラヒドロ−１−(２,２,２−トリフ
ルオロエチル)−２,９−ビス(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[
３,２−ｇ]キノリン−７−オン； 化合物１４６Ｂ：(+)−１,２,３,６−テトラヒドロ−１−(２,２,２−トリフ
ルオロエチル)−２,９−ビス(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[
３,２−ｇ]キノリン−７−オン； 化合物１４６Ｃ：(−)−１,２,３,６−テトラヒドロ−１−(２,２,２−トリフ
ルオロエチル)−２,９−ビス(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[
３,２−ｇ]キノリン−７−オン； 化合物１４７：(+)−１−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−メチル−
９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７
−オン； 化合物１４８：(２Ｒ)−(−)−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−メチル−１
−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４
]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； 化合物１４９：(２Ｒ)−２−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−１−(２,
２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキ
サジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； 化合物１５０：(２Ｒ)−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−イソビチル−１−(
２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オ
キサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； 化合物１５１：(２Ｒ)−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−イソプロピル−１
−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４
]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； 化合物１５２：(+)−１,２,３,４,４a,５−ヘキサヒドロ−１１−(トリフルオ
ロメチル)−ピリド[１',２':４,５][１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−９
(８Ｈ)−オン； 化合物１５３：(Ｒ)−２,３,３a,4−テトラヒドロ−１0−(トリフルオロメチ
ル)−ピロロ[１',２':４,５][１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−８(７Ｈ)
−オン； 化合物１５４：１,３,4,６−テトラヒドロ−１,３,３−トリメチル−９−(ト
リフルオロメチル)−ピラジノ[３,２−ｇ]キノリン−２,７−ジオン； 化合物１５５：１,２,３,4−テトラヒドロ−１,３,３−トリメチル−９−(ト
リフルオロメチル)−ピラジノ[３,２−ｇ]キノリン−７(６H)−オン； 化合物１５６：９−(トリフルオロメチル)−１,２,３,６−テトラヒドロ−７
Ｈ−[１,４]チアジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； 化合物１５７：１−メチル−９−(トリフルオロメチル)−１,２,３,６−テト
ラヒドロ−７Ｈ−[１,４]チアジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； 化合物１５８：１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメ
チル)−１,２,３,６−テトラヒドロ−７Ｈ−[１,４]チアジノ[３,２−ｇ]キノリ
ン−７−オン；
【００４３】 反応工程式Ｉ
【化６５】 本発明の化合物は複素環式窒素化合物のクラスおよびその誘導体を含むが、た
とえば開示された複素環式窒素化合物の修飾により、または全合成法により、当
業者によって常法の化学的合成により得ることができる。 本発明の化合物を合成するための幾つかの一般的反応工程式のためのステップ
を以下に示す。各反応工程式においてＲ基（たとえば、Ｒ１、Ｒ２など）は実施
例中に示す特定の置換パターンに対応する。しかしながら、式Ｉ〜ＶＩに示す化
合物の所定の位置における本明細書に開示した他の官能基はまた、これら反応式
中の他の構造上の同様の位置における可能な置換基をも含むことが当業者により
理解されるであろう。 ７Ｈ−[１，４]オキサジノ[３，２−ｇ]キノリン−７−オン化合物（構造６お
よび７など）の合成を反応工程式Ｉに示す。反応工程式Ｉのプロセスは、２−ア
ミノ−５−ニトロフェノール（構造１）へクロロアセチルクロリドなどのハロア
セチルハライドを環化することから開始する。D.R.ShridharらのOrg.Prep.Proc.
Int.、１４：１９５（１９８２）を参照。次いで、ボランジメチルスルフィドな
どでアミドを還元して対応するアミン（構造３）を得る。MatsumotoらのChem.Ph
arm.Bull.、４４：１０３−１１４（１９９６）を参照。トリフルオロ酢酸など
のカルボン酸中、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、構造３
のような化合物をトリフルオロアセトアルデヒド水和物などのアルデヒドまたは
その対応する水和物またはヘミアセタールで処理して、構造４の化合物を得る。
亜鉛および塩化カルシウムなどの還元剤でニトロ誘導体を還元して、構造５の対
応するアニリンを得る。温度を上昇させながら、４，４，４−トリフルオロアセ
ト酢酸などのβ−ケトエステルまたはその対応する水和物でアニリンを処理し、
次いで、硫酸などの酸で処理して、主要生成物（構造６）を得る。上記アニリン
の環化はクノール（Ｋnorr）環化として知られている。Ｇ.Ｊonesの「Ｃomprehe
nsive Ｈetrocyclic Ｃhemistry」、Ｋatritzky,Ａ.Ｒ.；Ｒees,Ｃ.Ｗ.編、パー
ガモン、ニューヨーク、１９８４、第２巻、２.０８章、４２１〜４２６頁（そ
の開示を本明細書中に参照のため引用する）を参照。次に、水素化ナトリウム，
次いでヨードメタンで処理するなどによって、キノリノン窒素をアルキル化し、
構造７の化合物を得る。別法として、塩化オキシホスホリルなどの脱水剤で処理
することにより、構造６のキノリノン化合物を対応するキノリンに変換して、構
造７Ａの化合物を得ることができる。
【００４４】 別法として、ラウエッソン試薬[２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１
，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド]などで処理す
ることにより、構造６のキノリノン化合物を変換して、対応するチオ化合物にし
て、７Ｈ−[１，４]オキサジノ[３，２−ｇ]キノリン−チオン（構造８など）を
得ることができる。J.VossのEncyclopedia of Reagents for Organic Synthesis
、Paquette,L.A.編、John Wiley and Sons、ニューヨーク（１９９５）；Vol.１
、ｐ５３０−５３３を参照（その開示を本明細書中に参照のため引用する）。別
法として、ヘキサン：イソプロパノールで溶離するプレパラティブChiralpakＡ
Ｄカラムなどを用いるキラルＨＰＬＣによって、構造６の化合物（または構造６
のキラル合成先駆体）を対応するエナンチオマー（＋）−６および（−）−６に
分割することができる。
【００４５】 反応工程式ＩＩ
【化６６】 ７Ｈ−[１，４]オキサジノ[３，２−ｇ]キノリン−７−オン化合物（構造１０
および１１など）の別の合成を反応工程式ＩＩに示す。反応工程式ＩＩのプロセ
スは、硫酸などの酸によって促進される、７−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−
ｐ−メトキシベンジル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジンおよびβ−ケトエステル
のクノール環化から開始し、構造１０の化合物を得る。キノリノン窒素のアルキ
ル化は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、シクロプロパン
カルボキシアルデヒドなどのアルデヒドまたはその対応する水和物で処理するこ
とによって達成され、対応するキノリノン化合物のアルキル化誘導体（構造１１
など）が得られる。
【００４６】 反応工程式ＩＩＩ
【化６７】 キノリノン化合物（構造１６および１８など）へのさらなる合成経路を反応工
程式ＩＩＩに示す。反応工程式ＩＩＩのプロセスは、トリフルオロ酢酸などの酸
中、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、トリフルオロアセト
アルデヒド水和物などのアルデヒドまたはその対応する水和物による２−メトキ
シ−４−ニトロアニリンの還元的アミノ化から開始し、対応するＮ−アルキル化
アミンを得る。亜鉛および塩化カルシウムなどの還元剤で、ニトロ誘導体を対応
するアニリンへ還元して、構造１３の化合物を得る。４,４,４−トリフルオロア
セトアセテートなどのβ−ケトエステルまたはその対応する水和物とともに加熱
し、次いで硫酸などの酸で処理することによるアニリンのクノール環化により、
構造１４を得る。フッ化セシウムなどの塩基によって媒介されるヨウ化イソプロ
ピルなどでのピリドン環の保護により、対応するイミノエーテルを得る。T.Sato
らのSynlett、１９９５、８４５−８４６を参照。チオフェノール酸ナトリウム
などで処理することにより、アニソールの脱メチル化を達成して、構造１５を得
る。C.HanssonらのSynthesis、１９７５、１９１を参照。ブロモ酢酸エチルなど
のα−ブロモエステルおよび炭酸カリウムなどの塩基でアミノフェノール誘導体
を処理することにより、キノリノン化合物（構造１６）を得る。テッベの試薬な
どのアルキリデン化試薬で構造１６などのキノリノン化合物を処理し、次いで、
酢酸などの酸中、シアノホウ水素化ナトリウムなどで還元することにより、キノ
リン化合物（構造１７など）を得る。アミドのメチレン化には、S.H.PineらのJ.
Org.Chem.、１９８５、５０、１２１２を参照。２つの方法のうちの１つにおい
て脱保護を達成することができる。塩酸などの鉱物酸でイミノエーテル（構造１
７）を処理することにより、７Ｈ−[１，４]オキサジノ[３，２−ｇ]キノリン−
７−オン化合物（構造１８)を得る。別法として、三塩化ホウ素などのルイス酸
でこの変換を行うことにより、構造１８を得ることができる。T.SalaらのJ.Chem
.Soc.，Perkin Trans.Ｉ、１９７９、２５９３を参照。ヘキサン：イソプロパノ
ールで溶離するプレパラティブChiralpakＡＤカラムなどを用いるキラルＨＰＬ
Ｃによって、構造１８のキノリノン化合物（または構造１８のいずれかのキラル
合成先駆体）を対応するエナンチオマー（＋）−１８および（−）−１８に分割
することができる。
【００４７】 反応工程式ＩＶ
【化６８】 キノリノン化合物（構造１６など）を対応するヒドロキシアルキルキノリン化
合物（構造１９など）に変換し、次いでさらに、対応するヒドロキシアルキル、
アシルオキシアルキルおよびアルキルオキシアルキルキノリノン誘導体（それぞ
れ構造２０、２１および２３など）に変換するプロセスを反応工程式ＩＶに示す
。反応工程式ＩＶのプロセスは、キノリノン化合物（構造１６など）のテッベオ
レフィン化から開始し、次いで、得られるエナミンをヒドロホウ素化反応に付し
、ヒドロキシアルキルキノリン化合物（構造１９）を得る。エナミンのヒドロホ
ウ素化には、GoralskiらのTetrahedron Lett.、１９９４、３５、３２５１を参
照。塩酸などの酸でイミノエーテルを加水分解することにより、ヒドロキシキノ
リノン化合物（構造２０など）を得る。 別法として、酢酸中、塩酸などの酸で処理することにより、ヒドロキシアルキ
ルキノリン化合物（構造１９など）のイミノエーテルの加水分解を行い、アシル
オキシアルキルキノリノン化合物（構造２１など）を得ることができる。 別法として、水素化ナトリウムなどの塩基およびヨウ化メチルなどのアルキル
化剤でヒドロキシキノリン化合物（構造１９など）を処理することにより、Ｏ−
アルキル化を行い、アルコキシアルキルキノリン化合物（構造２２）などを得る
ことができる。酢酸中、塩酸などの酸で構造２２をイミノエーテル加水分解する
ことにより、アルコキシアルキルキノリン化合物（構造２３など）を得る。ヘキ
サン：イソプロパノールで溶離するプレパラティブChiralpakＡＤカラムなどを
用いるキラルＨＰＬＣによって、構造２０、２１または２３の化合物を対応する
エナンチオマー（＋）−２０および（−）−２０、（＋）−２１および（−）−
２１または（＋）−２３および（−）−２３、に分割することができる。
【００４８】 反応工程式Ｖ
【化６９】 反応工程式Ｖに示すプロセスにより、キノリノン化合物（構造１６など）を対
応するキノリノン−ジオン（構造２４など）、ヒドロキシキノリノン（構造２５
など）およびキノリン−チオン（構造２６および２７など）に変換することがで
きる。反応工程式Ｖは、塩酸などの鉱物酸で処理することによる構造１６のイミ
ノエーテルを脱保護から開始し、構造２４のキノリン−ジオン化合物を得る。別
法として、三塩化ホウ素などのルイス酸でこの変換を行うことにより、キノリン
−ジオン化合物（構造２４）を得ることができる。前記T.Salaらを参照。メチル
リチウムなどの有機金属試薬の添加により、キノリン−ジオン化合物（構造２４
など）をヒドロキシキノリン化合物（構造２５など）に変換して、ヒドロキシキ
ノリン化合物（構造２５など）を得ることができる。 ラウエッソン試薬[２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア
−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド]などで処理することにより
、キノリノン化合物（構造１６）を変換して、対応するチオ化合物（構造２５な
ど）に変換することができる。三塩化ホウ素などのルイス酸でイミノエーテルの
加水分解を行うことにより、キノリン−チオン化合物（構造２６）を得ることが
できる。
【００４９】 反応工程式ＶＩ
【化７０】 構造３０などのキノリノン化合物の合成を反応工程式ＶＩに示す。反応工程式
ＶＩのプロセスは、炭酸カリウムなどの塩基によって媒介されるクロロアセトン
などのハロケトンによる６−アミノ−７−ヒドロキシキノリンなどのｏ−アミノ
フェノールのＯ−アルキル化により開始し、次いで、酢酸などの酸中、シアノ水
素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤で処理することにより、構造２９のキノリン
化合物を得る。酢酸などの酸中、塩酸などの酸で構造２９のイミノエーテルをを
加水分解することにより、構造３０のキノリノン化合物を得る。酢酸などの酸中
、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤とともにシクロプロパンカルボキ
シアルデヒドなどのアルデヒドまたはその対応する水和物で、キノリノン化合物
を処理することにより、キノリノン窒素のアルキル化が達成され、構造３１の化
合物を得る。
【００５０】 反応工程式ＶＩＡ
【化７１】 構造３１Ｄなどのキノリノン化合物へのさらなる経路を反応構造式ＶＩＡに示
す。反応構造式ＶＩＡは、フッ化セシウムなどの塩基によって媒介されるヨウ化
イソプロピルなどのアルキルハライドと６−アミノ−７−メトキシ−４−トリフ
ルオロメチル−１Ｈ−キノリン−２−オンによる６−アミノキノリノンのアルキ
ル化から開始し、構造３１Ｂの化合物を得る。チオフェノール酸ナトリウムなど
で処理することにより、メチルエーテルの脱メチル化が達成されることにより、
構造３１Ｃの化合物を得る。炭酸カリウムなどの塩基によって媒介される１，２
−ジブロモエタンなどのビシナルジハライドでの処理により、オキサジン環の環
形成が達成され、対応する１，４−オキサジンを得ることができ、次いで、昇温
しながら、酢酸中、塩酸などの酸で処理することにより、構造３１Ｄの化合物に
変換する。
【００５１】 反応工程式ＶＩＩ
【化７２】 反応構造式ＶＩＩに概略した合成経路により、ベンゾキサジン（構造３４など
）からキノリノン（構造３５など）を製造する。反応構造式ＶＩＩは、炭酸カリ
ウムなどの塩基によって媒介される２−ブロモブタノンなどによる２−アミノ−
５−ニトロフェノール（構造１）上へのハロケトンのアルキル化から開始し、次
いで、酢酸などの酸中、シアノホウ水素化ナトリウムなどの還元剤で処理するこ
とにより、ベンゾキサジン化合物（構造３２など）を得る。トリフルオロ酢酸な
どの酸中、シアノホウ水素化ナトリウムなどの還元剤の存在下、トリフルオロア
セトアルデヒド水和物などのアルデヒドまたはその対応する水和物もしくはヘミ
アセタールでベンゾキサジン化合物（構造３２など）を処理することにより、ベ
ンゾキサジンの窒素でベンゾキサジンをアルキル化する。この手順から、アルキ
ル化ベンゾキサジン化合物（構造３３など）が得られる。触媒水素添加または亜
鉛および塩化カルシウムなどの還元剤で処理することにより、アルキル化ベンゾ
キサジン化合物（構造３３）のニトロ誘導体を対応するアニリンへ還元して、ベ
ンゾキサジン化合物（構造３４など）を得る。４,４,４−トリフルオロアセトア
セテートなどのβ−ケトエステルまたはその対応する水和物とともに加熱し、次
いで硫酸などの酸で処理することによるアミノベンゾキサジン（構造３４など）
のクノール環化により、キノリノン生成物（構造３５など）を得る。
【００５２】 反応工程式ＶＩＩＡ
【化７３】 構造３３の３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジンな
どの化合物は、キノリノンおよび他の縮合環構造の製造において重要な中間体で
ある。本発明にしたがって、我々は、光学的に純粋なβ−アミノアルコールから
のエナンチオマー的に純粋体であるこれらの３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−２
Ｈ−１，４−ベンゾキサジン（構造３９）の製造方法を開発した。このような中
間体をあてにするキノリノン４１などのエナンチオマー的に純粋な縮合環化合物
を製造するための合成方法を反応工程式ＶＩＩＩに示す。
【００５３】 反応工程式ＶＩＩＩ
【化７４】 反応工程式ＶＩＩＩの不斉合成は、重炭酸ナトリウムなどの塩基によって媒介
される(Ｒ)−２−アミノ−１−プロパノールなどのシングルエナンチオマー（Ｒ
またはＳ）またはそのラセミ混合物のいずれかとしてのβ−アミノアルコールの
３，４−ジフルオロニトロベンゼンなどの３，４−ジハロニトロベンゼンへの化
学または部位選択的Ｎ−アルキル化から開始し、光学的に純粋なアリールアミノ
アルコール（構造３６など）を得る。ｐ−トルエンスルホン酸などの酸触媒の存
在下、トリフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールなどのアルデヒドまたはそ
の対応する水和物またはヘミアセタールで構造３６などのアミノアルコール化合
物を処理することによち、光学的に純粋なオキサゾリジン化合物（構造３７など
）を得る。三フッ化ホウ素エーテル化合物などの酸の存在下、トリエチエルシラ
ンなどの還元剤で構造３７などのオキサゾリジン化合物を処理することにより、
Ｎ−アルキル置換アミノアルコール化合物（構造３８）などを得る。次いで、水
素化ナトリウムなどの塩基で処理することによるＮ−アルキル置換アミノアルコ
ール化合物（構造３８など）の環化によって、ベンゾキサジン化合物（構造３９
など）を形成することができる。亜鉛および塩化カルシウムなどの還元剤でニト
ロベンゾキサジン化合物（構造３９など）を還元して、アミノベンゾキサジン化
合物（構造４０など）を得る。温度を上昇させながら、４，４，４−トリフルオ
ロアセト酢酸エチルなどのβ−ケトエステルまたはその対応する水和物でアミノ
ベンゾキサジンを処理して、対応するアセトアニリドを得る。硫酸などの酸でア
セトアニリドを処理し、光学的に純粋なキノリノン化合物（構造４１など）を得
る。示したβ−アミノアルコールのエナンチオマー（（Ｓ）−β−アミノアルコ
ールなど）または示したβ−アミノアルコールのラセミ混合物（（±）−β−ア
ミノアルコールなど）で出発することにより、反応工程式ＶＩＩＩに記載した合
成経路により、構造４１のエナンチオマーまたはラセミ混合物が得られる。した
がって、反応工程式ＶＩＩで用いた（Ｓ）−β−アミノアルコールは、（Ｓ）−
キノリンを生成し、反応工程式ＶＩＩで用いた（Ｒ）−β−アミノアルコールは
、（Ｒ）−キノリンを生成し、反応工程式ＶＩＩで用いたβ−アミノアルコール
のラセミ混合物は、対応するキノリノンのラセミ混合物を生成する。 反応工程式ＶＩＩＩに概略したオキサゾリジン３７の還元的切断を介したＮ−
アルキルまたはＮ−メチルアリール基の導入は、一般に、構造３８などのエナン
チオマー的に純粋なアリールアミノアルコール化合物の製造に適用することがで
きる。さらに、アリールオキサゾリジンの還元的切断を介したＮ−（２−ハロエ
チル）基の導入は、有機合成において一般的な有用性をもつ新規なプロセスであ
る。
【００５４】 Ｎ−アルキルまたはＮ−メチルアリールアリールアミノアルコールの製造
【化７５】 上記一連のプロセスにおいて、Ｒ４−７は、水素またはＣ１−Ｃ８アルキル、
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキ
ル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ８アルキニルまた
はＣ２−Ｃ８アルケニルを意味し、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ
アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アル
キニルおよびアルケニル基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ ハロアルキルで必要に応じて置換される； Ｒｘは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロ
アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、アリル、アリール、アリールアルキル、ヘ
テロアリール、Ｃ２−Ｃ８アルキニルまたはＣ２−Ｃ８アルケニルを意味し、こ
こで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリル、ア
リール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキニルおよびアルケニル基は
、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルで必要に応じて
置換される。 Ａｒは、１つまたはそれ以上の位置で必要に応じて置換された単環または多環
構造を含む、必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリール基を意味す
る。 さらなる置換基も可能であり、当業者であれば容易に決定することができる。 上記一連のプロセスは、アリールアミノから開始し、次いで、酸触媒の存在下
、アルデヒドまたはその対応する水和物またはヘミアセタールでオキサゾリジン
に変換する。次いで、触媒として三フッ化ホウをエーテル化合物などのルイス酸
またはトリフルオロ酢酸などのプロトン性酸の存在下、トリエチルシランまたは
シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を添加することによってオキサゾリ
ジンをＮ−アルキルアリールアミノアルコールに変換する。さらなるアルデヒド
およびその対応する水和物ならびに還元剤を用いることができ、当業者であれば
容易に決定することができる。
【００５５】 反応工程式ＩＸ
【化７６】 反応工程式ＩＸは、構造３９などのエナンチオマー的に純粋なベンゾキサジン
化合物の製造のための反応工程式ＶＩＩＩの別経路である。反応工程式ＩＸは、
Ｒ４およびＲ１３が、一緒になって、環構造を形成する構造３９の化合物への直
接的アクセスを提供する。反応工程式ＩＸのプロセスは、２−ピペリジンメタノ
ールなどの単一エナンチオマー（ＲまたはＳ）またはそのラセミ混合物のいずれ
かである第２アミノアルコールと３，４−ジフルオロニトロベンゼンとの反応で
開始し、構造４２などのＮ−アリール置換第三アミノアルコール化合物を得る。
水素化ナトリウムなどの塩基での処理によって媒介される構造４２の環化から、
ベンゾキサジン（構造３９）を得る。次いで、構造３９などのベンゾキサジン化
合物を用いて、本明細書に記載のキノリノン化合物を合成することができる。
【００５６】 反応工程式Ｘ
【化７７】 反応工程式１０に記載したプロセスによってピラジノ−キノリノン化合物（構
造４９など）を製造することができる。反応工程式１０のプロセスは、ジイソプ
ロピルエチルアミンなどの塩基によって媒介される１，２−フェニレンジアミン
などの１，２−フェニレンジアミンの２−ブロモイソ酪酸エチルなどのα−ハロ
エステルによるアルキル化から開始し、構造４４の化合物を得る。硫酸中、硝酸
などで化合物４４を硝化することにより、構造４５の化合物を得る。水素雰囲気
下、パラジウム／炭素などで４５のニトロ基を対応するアニリンへ還元して、構
造４６の化合物を得る。温度を上昇させながら、４，４，４−トリフルオロアセ
トアセテートなどのβ−ケトエステルまたはその対応する水和物でアニリンを処
理して、対応するアセトアニリドを得る。硫酸などの酸でアセトアニリドを処理
して、構造４７の化合物を得る。フッ化セシウムなどの塩基によって媒介される
ヨウ化イソプロピルなどによるピリドン環の保護により、対応するイミノエーテ
ル（構造４８）を得る。ジメチルスルフィドホウ素などでのアミドの還元により
、対応するアミンを得る。酢酸中、塩酸などの酸でこのイミノエーテルを加水分
解することにより、構造４９などのピラジノ−キノリノン化合物を得る。
【００５７】 反応工程式ＸＩ
【化７８】 反応工程式ＸＩに示すように、チアジノ−キノリンノン化合物（構造５６など
）を製造する。温度を上昇させながら、４，４，４−トリフルオロアセトアセテ
ートなどのβ−ケトエステルまたはその対応する水和物で４−ブロモ−３−クロ
ロアニリンなどのアニリンを処理することにより反応工程式ＸＩのプロセスを開
始し、対応するアセトアニリドを得る。硫酸などの酸でアセトアニリドを処理し
、対応する１Ｈ−キノリン−２−オン（本明細書で詳述しているクノール環化の
例）を得る。フッ化セシウムなどの塩基によって媒介されるヨウ化イソプロピル
などでのピリドン環の保護により、構造５１の化合物を得る。水素化ナトリウム
などの塩基によって媒介される２−アミノエタンチオール塩酸塩などのβ−アミ
ノチオールでの化合物（構造５１など）の処理から、構造５２の化合物を得る。
温度を上昇させながら、ナトリウムｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下、酢酸パ
ラジウムなどのライゲートされた遷移金属およびＢＩＮＡＰで構造５２の化合物
を処理することによち、構造５３の化合物を得る。WagawらのJ.Am.Chem.Soc.、
１９９７、１１９、８４５１−８４５８を参照。ホルムアルデヒドなどのアルデ
ヒドまたはその対応する水和物で構造５３の化合物を処理することにより、構造
５５の化合物を得る。温度を上昇させながら、塩酸などの酸で構造５５の化合物
を処理することにより、イミノエーテルの加水分解が達成され、構造５６のチア
ジノ−キノリノン化合物を得る。別法として、温度を上昇させながら、塩酸など
の酸で構造５３の化合物を脱保護して、構造５４などのチアジノ−キノリノン化
合物を得ることができる。
【００５８】 本発明の化合物はまた、ラセミ体、立体異性体および該化合物の混合物を包含
し、放射性同位元素で標識した化合物および放射性標識した化合物を含む。かか
る異性体の単離は、分別結晶およびキラルカラムクロマトグラフィーを含む標準
分割法により行うことができる。 上記のように、本発明のステロイドモジュレーター化合物は、哺乳動物、一層
好ましくはヒト患者において本明細書に記載した生物学的状態または疾患の治療
に有用な医薬組成物を提供するため、医薬的に許容しうる担体と混合して配合す
ることができる。これら医薬組成物中に使用する特定の担体は、所望の投与形態
、たとえば静脈内、経口、局所、坐剤または非経口に依存して広範囲の剤型とす
ることができる。
【００５９】 経口の液体剤型（たとえば、懸濁剤、エリキシル剤および液剤）の組成物を調
製するにあたっては、水、グリコール、油、アルコール、芳香剤、保存剤、着色
剤などの典型的な医薬媒体を用いることができる。同様に経口の固形剤型（たと
えば、散剤、錠剤およびカプセル剤）を調製するにあたっては、デンプン、糖、
希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いることができるで
あろう。投与のしやすさの観点から錠剤およびカプセル剤が本発明の医薬組成物
のための最も都合のよい経口剤型を構成する。
【００６０】 非経口投与のためには、担体は一般に滅菌水を含むであろうが、溶解性を補助
したり保存剤として機能する他の成分をも配合できる。さらに、注射用懸濁剤も
調製でき、この場合は適当な液体担体、懸濁化剤などが用いられるであろう。 局所投与のためには、本発明の化合物を軟膏やクリーム剤などの刺激の少ない
加湿ベースを用いて調合することができる。適当な軟膏ベースの例は、ワセリン
、ワセリンと揮発性シリコーン、ラノリン、およびオイセリン（Ｅucerin（商標
））（バイエルスドルフ（Ｂeiersdorf））などのｗ／ｏ乳濁液である。適当な
クリーム剤ベースの例は、ニベア（Ｎivea（商標））クリーム（バイエルスドル
フ）、コールドクリーム（ＵＳＰ）、パーポス（Ｐurpose）クリーム（商標）（
ジョンソン＆ジョンソン）、親水性軟膏（ＵＳＰ）、およびルブリダーム（Ｌub
riderm（商標））（ワーナー−ランバート（Ｗarner−Ｌambert））である。
【００６１】 本発明の医薬組成物および化合物は、一般に投与単位の形態（たとえば、錠剤
、カプセル剤など）にて約１μｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、さらに
好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約２０μｇ
／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇにて投与されるであろう。当業者には理解されるで
あろうように、患者に投与する本発明による医薬組成物の特定量は、所望の生物
学的活性、患者の状態、および薬剤耐性を含む（これらに限られるものではない
）幾つかの要因に依存するであろう。 本発明の化合物はまた、細胞背景または抽出物中のＡＲの存在を決定するため
のアッセイに使用するためのリガンドとして放射性標識または同位元素標識した
ときに有用性を有する。本発明の化合物はプロゲステロン受容体およびアンドロ
ゲン受容体を選択的に活性化する能力を有するために特に有用であり、それゆえ
これら受容体の存在を他のステロイド受容体または関連する細胞内受容体の存在
下で決定するのに用いることができる。
【００６２】 ステロイド受容体に対する本発明の化合物の選択的な特異性のため、これら化
合物をステロイド受容体の試料をインビトロで精製するのに用いることができる
。かかる精製は、ステロイド受容体を含有する試料を１またはそれ以上の本発明
の化合物と混合して本発明の化合物を選択した受容体に結合させ、ついで当業者
に知られた分離法により結合したリガンド／受容体の組み合わせを分離すること
により行うことができる。これら方法としては、とりわけ、カラム分離、濾過、
遠心分離、標識（tagging）および物理的分離、および抗体複合体形成が挙げら
れる。
【００６３】 本発明の化合物および医薬組成物は、本明細書に記載した疾患および状態の治
療において有利に用いることができる。この観点から本発明の化合物および組成
物は、アクネ、男性パターン禿げ頭症、男性ホルモン置換療法、性的不能、消耗
病、多毛症、造血の刺激、性機能低下症、前立腺過形成、骨粗鬆症、男性避妊薬
、前立腺癌および乳癌（これらに限られるものではない）を含む種々のホルモン
依存性の癌の治療などの男性の性ステロイド依存性の疾患および状態のモジュレ
ーターとして、および同化作用剤として、特に有用であることがわかるであろう
。
【００６４】 本発明の化合物および医薬組成物は、これまでに同定されたステロイド性化合
物および非ステロイド性化合物に対して多くの利点を有する。 さらに、本発明の化合物および医薬組成物は、これまでに同定されたステロイ
ドモジュレーター化合物に対して多くの利点を有する。たとえば、本発明の化合
物はＡＲの極めて強力なアクチベーターであり、１００ｎＭ未満の濃度、さらに
好ましくは５０ｎＭ未満の濃度、さらに一層好ましくは２０ｎＭ未満の濃度、最
も好ましくは１０ｎＭまたはそれ以下の濃度でＰＲおよび／またはＡＲの５０％
最大活性を示す。さらに本発明の選択的化合物は一般に、公知のＰＲアンタゴニ
ストである化合物ミフェプリストン（mifepristone）（ＲＵ４８６：ラッセル・
ウクラフ（Ｒoussel Ｕclaf））（ＧＲおよびＡＲに対して所望でない交差反応
性を示すために長期にわたる慢性的な投与が制限されている）において認められ
るような、他のステロイド受容体との所望でない交差反応性を示さない。さらに
、本発明の化合物は小さな有機分子として、他の公知のステロイド性化合物に比
べて合成が容易であり、安定性が優れ、経口剤型での投与が容易である。 本発明を下記の非限定実施例を参照してさらに説明する。
【００６５】 実施例１ １,２,３,６−テトラヒドロ−１−メチル−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ
−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン（化合物１０１；反応工程
式Ｉの構造６；ここで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｈ、ＲＸ ＝Ｈ） 一般法１：２−アミノ−５−ニトロフェノールへのα−クロロアセチルクロリ
ドの環化。４−メチル−２−ペンタノン（０．６ｍｌ／ミリモル）および水（０
．６ｍｌ／ミリモル）中の２−アミノ−５−ニトロフェノール（１．０当量）、
ＮａＨＣＯ３（２．４当量）の溶液に、０℃にて、シリンジを介して４５分間か
けてα−クロロアセチルクロリド（１．１５当量）を加える。反応混合物を室温
まで暖め、次いで一夜還流する。粗反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、水（
３×１．２ｍｌ／ミリモル）で洗浄し、所望生成物を黄褐色固体で得る。
【００６６】 ７−ニトロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（反応工程式
Ｉの構造２；ここで、Ｒ６＝Ｈ） 一般法１により、２−アミノ−５−ニトロフェノール（６．０ｇ、３９ミリモ
ル）、ＮａＨＣＯ３（７．８ｇ、９３ミリモル）およびクロロアセチルクロリド
（３．５８ｍｌ、４５ミリモル）から、この化合物を製造し、７−ニトロ−２Ｈ
−１,４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（６．９１ｇ、９１％）を得る。
７−ニトロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オンのデータ：Rf 0
.44 (11.5:1 CH2Cl2:MeOH); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (br s, 1H)
, 7.90 (dd, 1H, J = 8.7, 2.6), 7.76 (d, 1H, J = 2.5), 7.06 (d, 1H, J =
8.7), 4.73 (s, 2H)。
【００６７】 一般法２：構造３のアミンへのアミド構造２の還元。ＴＨＦ（１０ｍｌ／ミリ
モル）中の構造２の２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（１．０
当量）の溶液に、室温にて、ジメチルスルフィドホウ素（ＴＨＦ中、２．０Ｍま
たは１０．０Ｍ、４当量）を加え、次いで、１６〜１８時間加熱還流する。混合
物を室温まで冷却し、ガスの発生が停止するまでメタノールをゆっくりと加え、
次いで、さらに３０分間還流する。溶媒を減圧除去し、混合物を指示されたよう
にフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
【００６８】 ３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン（反応工程式
Ｉの構造３；ここで、Ｒ６＝Ｈ） 一般法２により、７−ニトロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−
オン（２．０ｇ、１０ミリモル）およびジメチルスルフィドホウ素（ＴＨＦ中、
２．０Ｍ、２４ｍｌ、４８ミリモル）から、この化合物を製造し、シリカゲル（
２０：１＝ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）で精製して、３，４−ジヒドロ−７−ニト
ロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン（１．８４ｇ、９８％）をオレンジ色固体で
得る。３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジンのデータ
：Rf 0.76 (11.5:1 CH2Cl2:MeOH); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (dd, 1H
, J = 8.7, 2.5), 7.69 (d, 1H, J = 2.5), 6.52 (d, 1H, J = 8.7), 4.56 (br
s, 1H), 4.26 (t, 2H, J = 4.4), 3.54 (td, 2H, J = 4.4, 2.5)。
【００６９】 一般法３：酢酸中、シアノホウ水素化ナトリウムによる３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１,４−ベンゾキサジン誘導体の還元的アミノ化。酢酸（７．８ｍｌ／ミリ
モル）中、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン（１．０当量）の
溶液に、アルデヒド成分（１０当量）を加え、混合物を室温にて１時間攪拌する
。この混合物に、シアノホウ水素化ナトリウム（４．８当量）を分割して加え、
室温にて一夜攪拌する。得られる混合物を氷上に注ぎ、６ＭのＮａＯＨで中和し
てｐＨ７．０にし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍｌ／ミリモル）で抽出し、ｐＨ７
のリン酸緩衝液（５０ｍｌ／ミリモル）および食塩水（５０ｍｌ／ミリモル）で
洗浄する。有機溶液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して、所望生成物
を黄色固体で得る。
【００７０】 ３，４−ジヒドロ−４−メチル−７−ニトロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン
（反応工程式Ｉの構造４；ここで、Ｒ６＝Ｈ、ＲＸ＝Ｈ） 一般法３により、３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサ
ジン（１．１５ｇ、６．３８ミリモル）、パラホルムアルデヒド（１．９２ｇ、
６４．１ミリモル）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１．９５ｇ、３０．９ミリモル）か
ら、この化合物を製造し、３，４−ジヒドロ−４−メチル−７−ニトロ−２Ｈ−
１,４−ベンゾキサジン(１．２１ｇ、９８％）を黄色固体で得る。３，４−ジヒ
ドロ−４−メチル−７−ニトロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジンのデータ：Rf 0.
83 (11.5:1 CH2Cl2:MeOH); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (dd, 1H, J = 9.
0, 2.6), 7.65 (d, 1H, J = 3.4), 6.56 (d, 1H, J = 8.9), 4.27 (t, 2H, J =
4.6), 3.46 (t, 2H, J = 4.5), 3.05 (s, 3H)。
【００７１】 一般法４：４−アルキル−３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−２Ｈ−１,４−ベ
ンゾキサジンの水素添加。酢酸エチル：ＥｔＯＨ（１：１）（１３ｍｌ／ミリモ
ル）中の４−アルキル−３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−２Ｈ−１,４−ベンゾ
キサジンの溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（６重量％）を加える。フラスコに窒素ガス
を充填し、排出し（３回）、次いで水素雰囲気下で一夜攪拌する。反応混合物を
セライトで濾過し、酢酸エチル（２×２０ｍｌ／ミリモル）で洗浄し、減圧濃縮
して、所望生成物を明紫／黄褐色固体で得、指示されたようにシリカゲルで精製
する。
【００７２】 ７−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン
（反応工程式Ｉの構造５；ここで、Ｒ６＝Ｈ、ＲＸ＝Ｈ） 一般法４により、３，４−ジヒドロ−４−メチル−７−ニトロ−２Ｈ−１,４
−ベンゾキサジン（２６２ｍｇ、１．３５ミリモル）から、この化合物を製造し
、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により
精製して、７−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾ
キサジン(１６７ｍｇ、７５％）を得る。７−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−
メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジンのデータ：Rf 0.36 (11.5:1 CH2Cl2:MeO
H) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.55 (d, 1H, J = 8.2), 6.25 (d, 1H, J = 2.
6), 6.22 (dd, 1H, J = 7.0, 2.7), 4.28 (t, 2H, J = 4.4), 3.32 (br s, 2H),
3.13 (t, 2H, J = 4.5), 2.79 (s, 3H)。
【００７３】 一般法５：アセトアセテートおよびその対応する水和物による７−アミノ−３
，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジンの濃縮、次いで、ポリリン酸に
よって媒介されるクノール環化。ベンゼン（１０ｍｌ／ミリモル）中の構造５の
７−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジンの
溶液に、窒素下、室温にて、アセトアセテート誘導体（１．２当量）を加え、反
応物を１２〜１６時間加熱還流し、混合物を減圧濃縮する。粗反応混合物をポリ
リン酸（８ｍｌ／ミリモル）で希釈し、１００℃に１２〜１６時間加熱する。得
られる混合物を氷上に注ぎ、６ＭのＮａＯＨで中和してｐＨ７．０にし、ＣＨ２ Ｃｌ２（３×３０ｍｌ／ミリモル）で抽出し、ｐＨ７のリン酸緩衝液（５０ｍｌ
／ミリモル）および食塩水（５０ｍｌ／ミリモル）で洗浄する。有機溶液を乾燥
（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（シリ
カゲル、２０：１、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、所望キノロンを
蛍光黄色固体で得る。
【００７４】 １,２,３,６−テトラヒドロ−１−メチル−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ
−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン（化合物１０１；反応工程
式Ｉの構造６；ここで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｈ、ＲＸ ＝Ｈ） 一般法５により、７−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１,４
−ベンゾキサジン（１６２ｍｇ、０．９８ミリモル）および４，４，４−トリフ
ルオロアセト酢酸エチル（０．１９ｍｌ、１．２８ミリモル）から、この化合物
を製造し、フラッシュクロマトグラフィー（１９：１＝ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ
）により精製して、化合物１０１(１２５ｍｇ、４４％)を得る。化合物１０１の
データ：Rf 0.44 (EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.65 (br s, 1H), 6.
90 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.39 (t, 2H, J = 4.6), 3.31 (t,
2H, J = 4.5), 2.94 (s, 3H)。
【００７５】 実施例２ １,２,３,６−テトラヒドロ−１,６−ジメチル−９−(トリフルオロメチル)−
７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン（化合物１０２；反応
工程式Ｉの構造７；ここで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｈ、
ＲＸ＝Ｈ） 一般法６：構造７の化合物を形成するためのピリドン（構造６の化合物）のＮ
−メチル化。ＴＨＦ（５ｍｌ／ミリモル）中の構造６のピリドンを入れたオーブ
ン乾燥した丸底フラスコに、窒素下、水素化ナトリウム（６０％鉱物油分散液、
１．２当量）を分割して加える。３０分後、ヨードメタン（１．２当量）を加え
、混合物を窒素下、さらに８〜１０時間攪拌する。次いで、反応混合物をｐＨ７
のリン酸緩衝液（５０ｍｌ／ミリモル）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍｌ
／ミリモル）で抽出し、次いで、食塩水（５０ｍｌ／ミリモル）で洗浄する。有
機溶液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラ
フィー（シリカゲル、２０：１、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）により精製して、所
望生成物を蛍光黄色固体で得る。
【００７６】 １,２,３,６−テトラヒドロ−１,６−ジメチル−９−(トリフルオロメチル)−
７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン（化合物１０２；反応
工程式Ｉの構造７；ここで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｈ、
ＲＸ＝Ｈ） 一般法６により、３，４−ジヒドロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル
）−８−ピリドノ−［５，６−ｇ］−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン（２３．９
ｍｇ、０．０８ミリモル）、ヨードメタン（６．３μｌ、０．１０ミリモル）お
よび水素化ナトリウム（４．０ｍｇ、０．１０ミリモル）から、この化合物を製
造し、フラッシュクロマトグラフィー（１９：１、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）に
より精製して、化合物１０２(１３．７ｍｇ、５５％）を得る。化合物１０２の
データ：Rf 0.54 (11.5:1 CH2Cl2:MeOH); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.96 (
s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.42 (t, 2H, J = 4.4), 3.66 (s, 3H),
3.31 (t, 2H, J = 4.6), 2.95 (s, 3H)。
【００７７】 実施例３ １−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ
−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン（化合物１０３；反応工程
式Ｉの構造６；ここで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｈ、ＲＸ ＝ＣＨ３） ４−エチル−３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン
（反応工程式Ｉの構造４；ここで、Ｒ６＝Ｈ、ＲＸ＝ＣＨ３） 一般法３（実施例１）により、３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−２Ｈ−１,４
−ベンゾキサジン（実施例１）（１．１５ｇ、６．３８ミリモル）、アセトアル
デヒド（３．５９ｍｌ、６４．２ミリモル）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１．９５ｇ
、３１ミリモル）から、この化合物を製造し、４−エチル−３，４−ジヒドロ−
７−ニトロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン(９８４ｍｇ、７４％）を黄色固体で
得る。４−エチル−３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサ
ジンのデータ：Rf 0.85 (11.5:1 CH2Cl2:MeOH); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7
.81 (dd, 1H, J = 9.6, 2.6), 7.66 (d, 1H, J = 2.7), 6.29 (d, 1H, J = 9.2)
, 4.23 (t, 2H, J = 4.7), 3.47 (t, 2H, J = 4.7), 3.45 (q, 2H, J = 7.2), 1
.22 (t, 3H, J = 7.0)。
【００７８】 ７−アミノ−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン
（反応工程式Ｉの構造５；ここで、Ｒ６＝Ｈ、ＲＸ＝ＣＨ３） 一般法４（実施例１）により、４−エチル−３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−
２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン（２６４ｍｇ、１．３ミリモル）から、この化合
物を製造し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：
１）により精製して、４−エチル−７−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,
４−ベンゾキサジン(１７３ｍｇ、７７％）を得る。４−エチル−７−アミノ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジンのデータ：Rf 0.52 (11.5:1 C
H2Cl2:MeOH); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.56 (d, 1H, J = 8.1), 6.26-6.22
(m, 2H), 4.23 (t, 2H, J = 4.4), 3.29 (br s, 2H), 3.24 (q, 2H, J = 7.1),
3.19 (t, 2H, J = 4.4), 1.11 (t, 3H, J = 7.0)。
【００７９】 １−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ
−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン（化合物１０３；反応工程
式Ｉの構造６；ここで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｈ、ＲＸ ＝ＣＨ３） 一般法５（実施例１）により、７−アミノ−４−エチル−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン（１７０ｍｇ、０．９５ミリモル）および４，４
，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（０．１６ｍｌ、１．１４ミリモル）から
、この化合物を製造し、フラッシュクロマトグラフィー（１９：１＝ＣＨ２Ｃｌ ２ ：ＭｅＯＨ）により精製して、化合物１０３(１００ｍｇ、３５％)を得る。化
合物１０３のデータ：Rf 0.21 (11.5:1 CH2Cl2:MeOH); 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 11.47 (br s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.35 (t
, 2H, J = 4.5), 3.4 (q, 2H, J = 7.1), 3.34 (t, 2H, J = 4.5), 1.19 (t, 3H
, J = 7.1). 元素分析：計算値： C14H13F3N2O2: C, 56.38; H, 4.39; N, 9.3
9. 実測値: C, 56.04; H, 4.32; N, 9.22。
【００８０】 実施例４ １−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−６−メチル−９−(トリフルオロメ
チル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン（化合物１０
４；反応工程式Ｉの構造７；ここで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ ６ ＝Ｈ、ＲＸ＝ＣＨ３） 一般法６（実施例２）により、化合物１０３（１８．５ｍｇ、０．０６ミリモ
ル）、ヨードメタン（５．８μｌ、０．０９ミリモル）および水素化ナトリウム
（３．６ｍｇ、０．０９ミリモル）から、この化合物を製造し、フラッシュクロ
マトグラフィー（１９：１、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）により精製して、化合物
１０４(１３．５ｍｇ、７１％）を得る。化合物１０４のデータ：Rf 0.57 (2:3
EtOAc:ヘキサン); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.98 (s, 1H), 6.93 (s, 1H),
6.85 (s, 1H), 4.38 (t, 2H, J = 4.5), 3.66 (s, 3H), 3.4 (q, 2H, J = 7.1)
, 3.35 (t, 2H, J = 4.6), 1.19 (t, 3H, J = 7.1)。
【００８１】 実施例５ １,２,３,６−テトラヒドロ−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(ト
リフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン
（化合物１０５；反応工程式Ｉの構造６；ここで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオ
ロメチル、Ｒ６＝Ｈ、ＲＸ＝ＣＦ３） 一般法７：トリフルオロ酢酸中、７−ニトロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン
の還元的アミノ化。トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ／ミリモル）中、７−ニトロ
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン（１．０当量）の溶液に、ア
ルデヒドまたはその対応する水和物（１０当量）を加え、混合物を室温にて２時
間攪拌する。この混合物に、シアノホウ水素化ナトリウム（４．８当量）を分割
して加え、室温にて一夜攪拌する。得られる混合物を氷上に注ぎ、６ＭのＮａＯ
Ｈで中和してｐＨ７．０にし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍｌ／ミリモル）で抽出
し、ｐＨ７のリン酸緩衝液（５０ｍｌ／ミリモル）および食塩水（５０ｍｌ／ミ
リモル）で洗浄する。有機溶液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して、
所望生成物を黄色固体で得る。
【００８２】 ３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２Ｈ
−１,４−ベンゾキサジン（反応工程式Ｉの構造４；ここで、Ｒ６＝Ｈ、ＲＸ＝
ＣＦ３） 一般法７により、３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサ
ジン（実施例１）（３８８ｍｇ、２．１ミリモル）、２,２,２−トリフルオロア
セトアルデヒド・一水和物（２．５１ｇ、２１．６ミリモル）およびＮａＢＨ３ ＣＮ（６５６ｍｇ、１０．４ミリモル）から、この化合物を製造し、３，４−ジ
ヒドロ−７−ニトロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−１,４−ベ
ンゾキサジン(５００ｍｇ、８８％）を黄色固体で得る。３，４−ジヒドロ−７
−ニトロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジ
ンのデータ：Rf 0.59 (3:2 EtOAc:ヘキサン); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.8
1 (dd, 1H, J = 8.8, 2.6), 7.72 (d, 1H, J = 2.6), 6.72 (d, 1H, J = 9.1),
4.27 (t, 2H, J = 4.5), 3.94 (q, 2H, J = 8.6), 3.61 (t, 2H, J = 4.5)。
【００８３】 ７−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２Ｈ
−１,４−ベンゾキサジン（反応工程式Ｉの構造５；ここで、Ｒ６＝Ｈ、ＲＸ＝
ＣＦ３） 一般法４により、３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−４−(２,２,２−トリフル
オロエチル)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン（３．１２ｇ、１２ミリモル）から
、この化合物を製造し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯ
Ｈ＝２０：１）により精製して、７−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−(２,２,
２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン(２．７ｇ、９８％）
を得る。７−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)
−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジンのデータ：Rf 0.47 (3:2 EtOAc:ヘキサン); 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.56 (d, 1H, J = 8.2), 6.30-6.20 (m, 2H), 4.16
(t, 2H, J = 4.3), 3.65 (q, 2H, J = 9.1), 3.39 (t, 2H, J = 4.4), 3.36 (br
s, 1H)。
【００８４】 １,２,３,６−テトラヒドロ−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(ト
リフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン
（化合物１０５；反応工程式Ｉの構造６；ここで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオ
ロメチル、Ｒ６＝Ｈ、ＲＸ＝ＣＦ３） 一般法５（実施例１）により、７−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−(２,２,
２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン（２．７ｇ、１１．６
ミリモル）および４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（２．０４ｍｌ、
１４ミリモル）から、この化合物を製造し、フラッシュクロマトグラフィー（３
：２＝ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、ＭｅＯＨから再結晶して、化合物
１０５(７９０ｍｇ、１９％)を得る。化合物１０５のデータ：Rf 0.25 (11.5:1
CH2Cl2:MeOH); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.95 (br s, 1H), 7.04 (br s,
1H), 6.91 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.33 (t, 2H, J = 4.5), 3.88 (q, 2H, J =
8.9), 3.56 (t, 2H, J = 4.5). 元素分析：計算値： C14H10F6N2O2: C, 47.7
4; H, 2.86; N, 7.95. 実測値： C, 47.81; H, 2.80; N, 7.87。
【００８５】 実施例６ ８−フルオロ−１,２,３,６−テトラヒドロ−１−(２,２,２−トリフルオロエ
チル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノ
リン−７−オン（化合物１０６；反応工程式Ｉの構造６；ここで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ ２ ＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｈ、ＲＸ＝ＣＦ３） 一般法５（実施例１）により、７−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−(２,２,
２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン（実施例５）（２４ｍ
ｇ、０．１ミリモル）および２，４，４，４−テトラフルオロ−３，３−ジヒド
ロキシ酪酸エチル（２７ｍｇ、０．１２ミリモル）から、この化合物を製造し、
フラッシュクロマトグラフィー（１：１＝ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し
、化合物１０６(８ｍｇ、２１％)を得る。化合物１０６のデータ：Rf 0.15 (19
:1 CH2Cl2:MeOH); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.38 (br s, 1H), 7.08 (s,
1H), 6.86 (s, 1H), 4.32 (t, 2H, J = 4.5), 3.88 (q, 2H, J = 8.8), 3.56 (t
, 2H, J = 4.4)。
【００８６】 実施例７ ８−クロロ−１,２,３,６−テトラヒドロ−１−(２,２,２−トリフルオロエチ
ル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリ
ン−７−オン（化合物１０７；反応工程式Ｉの構造６；ここで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２ ＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｈ、ＲＸ＝ＣＦ３） 一般法５（実施例１）により、７−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−(２,２,
２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン（実施例５）（２１ｍ
ｇ、０．１ミリモル）および２−クロロ−４，４，４−トリフルオロ−アセト酢
酸エチル（２３ｍｇ、０．１ミリモル）から、この化合物を製造し、逆相ＨＰＬ
Ｃ（ＯＤＳ、７５：２５＝ＭｅＯＨ：水、３ｍｌ／分）により精製し、化合物１
０７(２ｍｇ、６％)を得る。化合物１０７のデータ：Rf 0.12 (19:1 CH2Cl2:Me
OH); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.22 (br s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.75 (s,
1H), 4.33 (t, 2H, J = 4.5), 3.87 (q, 2H, J = 8.7), 3.56 (t, 2H, J = 4.4)
。
【００８７】 実施例８ ９−(ジフルオロメチル)−１,２,３,６−テトラヒドロ−１−(２,２,２−トリ
フルオロエチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン（
化合物１０８；反応工程式Ｉの構造６；ここで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ジフルオロメ
チル、Ｒ６＝Ｈ、ＲＸ＝ＣＦ３） 一般法５（実施例１）により、７−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−(２,２,
２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン（実施例５）（３１０
ｍｇ、１．３ミリモル）および４，４−ジフルオロアセト酢酸エチル（２４３ｍ
ｇ、１．５ミリモル）から、この化合物を製造し、フラッシュクロマトグラフィ
ー（１９：１＝ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）により精製し、化合物１０８(５０ｍ
ｇ、１１％)を得る。化合物１０８のデータ：Rf 0.22 (3:2 EtOAc:ヘキサン); 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) 10.92 (br s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6
.72 (t, 1H, J = 54.2), 6.71 (s, 1H), 4.32 (t, 2H, J = 4.4), 3.85 (q, 2H,
J = 8.9), 3.54 (t, 2H, J = 4.4)。
【００８８】 実施例９ １,２,３,６−テトラヒドロ−６−メチル−１−(２,２,２−トリフルオロエチ
ル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリ
ン−７−オン（化合物１０９；反応工程式Ｉの構造７；ここで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２ ＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｈ、ＲＸ＝ＣＦ３） 一般法６（実施例２）により、化合物１０５（実施例５）（８５．０ｍｇ、０
．２４ミリモル）、ヨードメタン（１８μｌ、０．２９ミリモル）および水素化
ナトリウム（１１．６ｍｇ、０．２９ミリモル）から、この化合物を製造し、フ
ラッシュクロマトグラフィー（３：２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して
、化合物１０９(７３ｍｇ、８３％）を得る。化合物１０９のデータ：Rf 0.47 (
3:2 EtOAc:ヘキサン); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.09 (s, 1H), 6.95 (s, 1H)
, 6.89 (s, 1H), 4.36 (t, 2H, J = 4.4), 3.88 (q, 2H, J = 8.9), 3.66 (s, 3
H), 3.57 (t, 2H, J = 4.4)。
【００８９】 実施例９Ａ ７−クロロ−２,３−ジヒドロ−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(
トリフルオロメチル)−１Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン（化合物
１０９Ａ；反応工程式Ｉの構造７Ａ；ここで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメ
チル、Ｒ６＝Ｈ、ＲＸ＝ＣＦ３、ＲＡ＝Ｃｌ） ＰＯＣｌ３（３ｍｌ）中の化合物１０５（実施例５）（２５ｍｇ、０．０７ミ
リモル）の溶液を８０℃で２時間加熱する。氷中、反応物にＮａＨＣＯ３（飽和
）を加えて反応を停止し、ｐＨ７に中和する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、
有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮する。フ
ラッシュクロマトグラフィー（９５：５＝ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）により、化
合物１０９Ａ(２０ｍｇ、７７％）を黄色固体で得る。化合物１０９Ａのデータ
：1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.48 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.3
8 (t, 2H, J = 4.6), 4.00 (q, 2H, J = 8.8), 3.66 (t, 2H, J = 4.4).。
【００９０】 実施例１０ １,２,３,６−テトラヒドロ−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(ト
リフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−チオ
ン（化合物１１０；反応工程式Ｉの構造８；ここで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝トリフル
オロメチル、Ｒ６＝Ｈ、ＲＸ＝ＣＦ３） 一般法８：チオピリドンへのピリドンの変換。ベンゼン（０．６ｍｌ／ミリモ
ル）中の構造６のピリドンの溶液に、ラウエッソン試薬（１．０当量）を加え、
６０℃に１２〜１６時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ／エー
テル（２００ｍｌ／１００ｍｌ）に分配し、エーテル（２×３０ｍｌ）で抽出し
、食塩水（５０ｍｌ／ミリモル）で洗浄する。有機溶液を乾燥（硫酸マグネシウ
ム）し、減圧濃縮して、所望生成物をオレンジ色固体で得、指示されたようにシ
リカゲルで精製する。
【００９１】 １,２,３,６−テトラヒドロ−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(ト
リフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−チオ
ン（化合物１１０；反応工程式Ｉの構造８；ここで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝トリフル
オロメチル、Ｒ６＝Ｈ、ＲＸ＝ＣＦ３） 一般法８により、化合物１０５（実施例５）（５０．０ｍｇ、０．１５ミリモ
ル）およびラウエッソン試薬（５７．０ｍｇ、０．１５ミリモル）を加え、フラ
ッシュクロマトグラフィー（１９：１＝ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）により精製し
、化合物１１０(１２ｍｇ、２３％)を得る。化合物１１０のデータ：1H NMR (40
0 MHz, CDCl3) 11.47 (br s, 1H), 7.04 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 4.35 (t, 2H
, J = 4.6), 3.97 (q, 2H, J = 8.8), 3.63 (t, 2H, J = 4.6)。
【００９２】 実施例１１ １,２,３,６−テトラヒドロ−１−プロピル−９−(トリフルオロメチル)−７
Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン（化合物１１１；反応工
程式Ｉの構造６；ここで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｈ、Ｒ Ｘ ＝ＣＨ３ＣＨ２） ７−ニトロ−４−プロピル−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン（反応工程式Ｉの
構造４；ここで、Ｒ６＝Ｈ、ＲＸ＝ＣＨ３ＣＨ２） 一般法３（実施例１）により、３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−２Ｈ−１,４
−ベンゾキサジン（実施例１）（５３０ｍｇ、２．９ミリモル）、プロピオンア
ルデヒド（１．６１ｇ、２８ミリモル）およびＮａＢＨ３ＣＮ（８７２ｍｇ、１
４ミリモル）から、この化合物を製造し、３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−４−
プロピル−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン(４５０ｍｇ、６９％）をオレンジ色油
状物で得る。３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−４−プロピル−２Ｈ−１,４−ベ
ンゾキサジンのデータ：Rf 0.57 (2:1 EtOAc:ヘキサン); 1H NMR (400 MHz, CDC
l3) δ 7.80 (dd, 1H, J = 9.1, 2.6), 7.66 (d, 1H, J = 2.6), 6.56 (d, 1H,
J = 9.0), 4.22 (t, 2H, J = 4.5), 3.49 (t, 2H, J = 4.5), 3.33 (t, 2H, J =
7.5), 1.67 (sext, 2H, J = 7.4), 0.98 (t, 3H, J = 7.4)。
【００９３】 ７−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−プロピル−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジ
ン（反応工程式Ｉの構造５；ここで、Ｒ６＝Ｈ、ＲＸ＝ＣＨ３ＣＨ２） 一般法４（実施例１）により、３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−４−プロピル
−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン（５０ｍｇ、０．２ミリモル）から、この化合
物を製造し、フラッシュクロマトグラフィー（２０：１＝ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯ
Ｈ）により精製して、７−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−プロピル−２Ｈ−１
,４−ベンゾキサジン(３６ｍｇ、８４％)を得る。７−アミノ−３，４−ジヒド
ロ−４−プロピル−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジンのデータ：Rf 0.43 (2:1 EtOA
c:ヘキサン); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.53 (d, 1H, J = 8.9), 6.25-6.20
(m, 2H), 4.21 (t, 2H, J = 4.4), 3.28 (br s, 2H), 3.21 (t, 2H, J = 4.4),
3.08 (t, 2H, J = 7.5), 1.60 (sext, 2H, J = 7.4), 0.94 (t, 3H, J = 7.4)
。
【００９４】 １,２,３,６−テトラヒドロ−１−プロピル−９−(トリフルオロメチル)−７
Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン（化合物１１１；反応工
程式Ｉの構造６；ここで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｈ、Ｒ Ｘ ＝ＣＨ３ＣＨ２） 一般法５（実施例１）により、７−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−プロピル
−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン（３９５ｍｇ、２．０ミリモル）および４，４
，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（０．３６ｍｌ、２．５ミリモル）から、
この化合物を製造し、フラッシュクロマトグラフィー（３：２＝ＥｔＯＡｃ：ヘ
キサン）により精製し、ＭｅＯＨから再結晶して、化合物１１１(１９０ｍｇ、
１６％)を得る。化合物１１１のデータ：Rf 0.24 (3:2 EtOAc:ヘキサン); 1H N
MR (400 MHz, CDCl3) 11.79 (br s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.83
(s, 1H), 4.32 (t, 2H, J = 4.5), 3.37 (t, 2H, J = 4.5), 3.26 (t, 2H, J =
7.4),1.66 (sext, 2H, J =7.4), 0.99 (t, 3H, J =7.4)。
【００９５】 実施例１２ １,２,３,６−テトラヒドロ−１−イソブチル−９−(トリフルオロメチル)−
７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン（化合物１１２；反応
工程式Ｉの構造６；ここで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｈ、
ＲＸ＝(ＣＨ３)２ＣＨ） ３，４−ジヒドロ−４−イソブチル−７−ニトロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサ
ジン（反応工程式Ｉの構造４；ここで、Ｒ６＝Ｈ、ＲＸ＝(ＣＨ３)２ＣＨ） 一般法３（実施例１）により、３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−２Ｈ−１,４
−ベンゾキサジン（実施例１）（５５０ｍｇ、３．０ミリモル）、イソブチルア
ルデヒド（１．６５ｇ、２２．８ミリモル）およびＮａＢＨ３ＣＮ（９５９ｍｇ
、１５ミリモル）から、この化合物を製造し、３，４−ジヒドロ−４−イソブチ
ル−７−ニトロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン(７１３ｍｇ、９９％）を黄色固
体で得る。３，４−ジヒドロ−４−イソブチル−７−ニトロ−２Ｈ−１,４−ベ
ンゾキサジンのデータ：Rf 0.75 (3:2 EtOAc:ヘキサン); 1H NMR (400 MHz, CD
Cl3) δ 7.78 (dd, 1H, J = 9.0, 2.6), 7.66 (d, 1H, J = 2.6), 6.55 (d, 1H,
J = 9.2), 4.21 (t, 2H, J = 4.5), 3.52 (t, 2H, J = 4.6), 3.16 (d, 2H, J
= 7.4), 3.12 (hept, 1H, J = 6.9), 0.97 (d, 6H, J = 6.7)。
【００９６】 ７−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−イソブチル−２Ｈ−１,４−ベンゾキサ
ジン（反応工程式Ｉの構造５；ここで、Ｒ６＝Ｈ、ＲＸ＝(ＣＨ３)２ＣＨ） 一般法４（実施例１）により、３，４−ジヒドロ−４−イソブチル−７−ニト
ロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン（７１２ｍｇ、３．０ミリモル）から、この
化合物を製造し、フラッシュクロマトグラフィー（２０：１＝ＣＨ２Ｃｌ２：Ｍ
ｅＯＨ）により精製して、７−アミノ−４−イソブチル−２Ｈ−１,４−ベンゾ
キサジン(６２１ｍｇ、９９％)を得る。７−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−イ
ソブチル−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジンのデータ：Rf 0.43 (3:2 EtOAc:ヘキサ
ン); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.49 (d, 1H, J = 9.1), 6.23 (m, 2H), 4.2
0 (t, 2H, J = 4.4), 3.28 (br s, 2H), 3.23 (t, 2H, J = 4.4), 2.85 (d, 2H,
J = 7.2), 2.04-1.92 (m, 1H), 0.94 (d, 6H, J = 6.5)。
【００９７】 １,２,３,６−テトラヒドロ−１−イソブチル−９−(トリフルオロメチル)−
７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン（化合物１１２；反応
工程式Ｉの構造６；ここで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｈ、
ＲＸ＝(ＣＨ３)２ＣＨ） 一般法５（実施例１）により、７−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−イソブチ
ル−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン（６２０ｍｇ、３．０ミリモル）および４，
４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（０．５２７ｍｌ、３．６ミリモル）か
ら、この化合物を製造し、フラッシュクロマトグラフィー（３：２＝ＥｔＯＡｃ
：ヘキサン）により精製し、ＭｅＯＨから再結晶して、化合物１１２(２４１ｍ
ｇ、２５％)を得る。化合物１１２のデータ：Rf 0.2 (3:2 EtOAc:ヘキサン); 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.62 (br s, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.74 (s, 1H),
4.31 (t, 2H, J = 4.5), 3.41 (t, 2H, J = 4.5), 3.05 (d, 2H, J = 7.0), 2.0
5-1.95 (m, 1H), 0.98 (d, 6H, J = 6.5)。
【００９８】 実施例１３ １,２,３,６−テトラヒドロ−１−イソブチル−６−メチル−９−(トリフルオ
ロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン（化合物
１１３；反応工程式Ｉの構造７；ここで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル
、Ｒ６＝Ｈ、ＲＸ＝(ＣＨ３)２ＣＨ） 一般法６（実施例２）により、化合物１１２（１０．０ｍｇ、０．０３ミリモ
ル）、ヨードメタン（３．０μｌ、０．０３ミリモル）および水素化ナトリウム
（１．５ｍｇ、０．０３ミリモル）から、この化合物を製造し、フラッシュクロ
マトグラフィー（１９：１、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）により精製して、化合物
１１３(８．３ｍｇ、８０％）を得る。化合物１１３のデータ：1H NMR (400 MHz
, CDCl3) δ 6.93 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.34 (t, 2H, J = 4.5), 3.65 (s,
3H), 3.43 (t, 2H, J = 4.5), 3.06 (d, 2H, J = 7.2), 2.09 (m, 1H), 0.99 (d
, 6H, J = 6.6)。
【００９９】 実施例１４ (+)−１,２,３,６−テトラヒドロ−３−メチル−１−(２,２,２−トリフルオ
ロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]
キノリン−７−オン（化合物１１４；反応工程式Ｉの構造６；ここで、Ｒ１＝Ｈ
、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｍｅ、ＲＸ＝ＣＦ３） (+)−２−メチル−７−ニトロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−
オン（反応工程式Ｉの構造２；ここで、Ｒ６＝Ｍｅ） 一般法１（実施例１）により、２−アミノ−５−ニトロフェノール（３．０ｇ
、２０ミリモル）、ＮａＨＣＯ３（３．９ｇ、４６ミリモル）および２−クロロ
プロピオニルクロリド（２．２ｍｌ、２２ミリモル）から、この化合物を製造し
、(+)−２−メチル７−ニトロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オ
ン（３．１ｇ、７７％）を得る。(+)−２−メチル７−ニトロ−２Ｈ−１,４−ベ
ンゾキサジン−３（４Ｈ）−オンのデータ：Rf 0.45 (11.5:1 CH2Cl2:MeOH); 1H
NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.28 (br s, 1H), 7.92 (dd, 1H, J = 8.6, 2.2), 7
.77 (d, 1H, J = 2.6), 7.07 (d, 1H, J = 8.7), 4.85 (q, 1H, J = 6.7), 1.46
(d, 3H, J = 6.8)。
【０１００】 (+)−３，４−ジヒドロ−２−メチル−７−ニトロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサ
ジン（反応工程式Ｉの構造３；ここで、Ｒ６＝Ｍｅ） 一般法２（実施例１）により、(+)−２−メチル−７−ニトロ−２Ｈ−１,４−
ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（１．８ｇ、８．６ミリモル）およびジメチ
ルスルフィドホウ素（ＴＨＦ中、１０．０−１０．２Ｍ、３．５ｍｌ、３５ミリ
モル）から、この化合物を製造し、シリカゲル（２０：１＝ＣＨ２Ｃｌ２：Ｍｅ
ＯＨ）で精製して、３，４−ジヒドロ−２−メチル−７−ニトロ−２Ｈ−１,４
−ベンゾキサジン（１．５７ｇ、９４％）をオレンジ色固体で得る。３，４−ジ
ヒドロ−２−メチル７−ニトロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジンのデータ：Rf 0.
75 (11.5:1 CH2Cl2:MeOH); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (dd, 1H, J = 8.
7, 2.6), 7.69 (d, 1H, J = 2.2), 6.52 (d, 1H, 8.7), 4.56 (br s, 1H), 4.20
(m, 1H), 3.47 (ddd, 1H, J = 12.1, 3.8, 2.7), 3.21 (ddd, 1H, J = 12.0, 8
.1, 1.2), 1.40 (d, 3H, J = 6.1)。
【０１０１】 (+)−３，４−ジヒドロ−２−メチル−７−ニトロ−(２,２,２−トリフルオロ
エチル)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン（反応工程式Ｉの構造４；ここで、Ｒ６ ＝Ｍｅ、ＲＸ＝ＣＦ３） 一般法７（実施例５）により、(+)−３，４−ジヒドロ−２−メチル−７−ニ
トロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン（４００ｍｇ、２．０ミリモル）、２,２,
２−トリフルオロアセトアルデヒド・一水和物（２．４ｇ、２０．６ミリモル）
およびＮａＢＨ３ＣＮ（６２８ｍｇ、１０．０ミリモル）から、この化合物を製
造し、(+)−３，４−ジヒドロ−２−メチル−７−ニトロ−(２,２,２−トリフル
オロエチル)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン(５５０ｍｇ、９６％）を黄色固体
で得る。(+)−３，４−ジヒドロ−２−メチル−７−ニトロ−(２,２,２−トリフ
ルオロエチル)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジンのデータ：Rf 0.85 (3:2 EtOAc:
ヘキサン); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (dd, 1H, J = 9.2, 2.6), 7.72
(d, 1H, J = 2.6), 6.72 (d, 1H, J = 9.1), 4.23 (m, 1H), 4.23-3.82 (m, 2H)
, 3.47 (dd, 1H, J = 12.1, 2.6), 3.37 (dd, 1H, J = 12.2, 8.2), 1.41 (d, 3
H, J = 6.1)。
【０１０２】 (+)−７−アミノ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−(２,２,２−トリフル
オロエチル)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン（反応工程式Ｉの構造５；ここで、
Ｒ６＝Ｍｅ、ＲＸ＝ＣＦ３） 一般法４（実施例１）により、(+)−３，４−ジヒドロ−２−メチル−７−ニ
トロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン（
３９４ｍｇ、１．４ミリモル）から、この化合物を製造し、フラッシュクロマト
グラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、(+)−７−
アミノ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)
−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン(３４５ｍｇ、９８％）を得る。(+)−７−アミ
ノ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２
Ｈ−１,４−ベンゾキサジンのデータ：Rf 0.60 (11.5:1 CH2Cl2:MeOH); 1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 6.57 (d, 1H, J = 9.2), 6.27-6.22 (m, 2H), 6.24 (s, 1
H), 4.18 (m, 1H), 3.75-3.62 (m, 3H), 3.27 (dd, 1H, J = 12.0, 9.8), 3.10
(dd, 1H, J = 12.0, 8.5), 1.34 (d, 3H, J = 6.3)。
【０１０３】 (+)−１,２,３,６−テトラヒドロ−３−メチル−１−(２,２,２−トリフルオ
ロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]
キノリン−７−オン（化合物１１４；反応工程式Ｉの構造６；ここで、Ｒ１＝Ｈ
、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｍｅ、ＲＸ＝ＣＦ３） 一般法５（実施例１）により、(+)−７−アミノ−３，４−ジヒドロ−２−メ
チル−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン（
３４５ｍｇ、１．４ミリモル）および４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチ
ル（０．２４ｍｌ、１．６ミリモル）から、この化合物を製造し、フラッシュク
ロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１９：１）により精製して、化合
物１１４(５２ｍｇ、３４％)を得る。化合物１１４のデータ：Rf 0.26 (11.5:1
CH2Cl2:MeOH); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.84 (br s, 1H), 7.05 (s, 1H)
, 6.90 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.83 (m, 1H),
3.44 (dd, 1H, J = 12.1, 2.0), 3.21 (dd, 1H, J = 11.7, 7.8), 1.42 (d, 3H,
J = 6.2). 元素分析：計算値： C15H12F6N2O2: C, 49.19; H, 3.30; N, 7.65.
実測値： C, 49.19; H, 3.23; N, 7.54。
【０１０４】 実施例１５ (−)−１,２,３,６−テトラヒドロ−３−メチル−１−(２,２,２−トリフルオ
ロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]
キノリン−７−オン（化合物１１５；反応工程式Ｉの構造６；ここで、Ｒ１＝Ｈ
、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｍｅ、ＲＸ＝ＣＦ３）および(＋)−１,２,
３,６−テトラヒドロ−３−メチル−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９
−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−
オン（化合物１１６；反応工程式Ｉの構造６；ここで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝トリフ
ルオロメチル、Ｒ６＝Ｍｅ、ＲＸ＝ＣＦ３） 一般法９：キラルＨＰＬＣによる構造６、１８または２３の化合物の対応する
エナンチオマーへの分割。ベックマンGold ＨＰＬＣ上のプレパラティブChiralp
akＡＤカラム（１０μｍ粒子サイズ、２０×２５０ｍｍまたは１０×２５０ｍｍ
、ダイセル・ケミカル・インダストリーズ・リミテッド）をヘキサン：イソプロ
パノール溶離液にて流速４．５〜５ｍｌ／分で平衡化させる。ＭｅＯＨ、ＥｔＯ
Ｈまたはアセトン中のラセミ化合物の溶液を調製し、ベースライン分離の達成を
確実にするために注入をモニターする。２５４ｎＭにおける吸光度を検出するこ
とにより化合物の溶出をモニターする。特定の量が得られるまで連続的注入を行
う。分離されたエナンチオマーの溶媒を減圧除去する。分析量の注入により、集
めた画分の純度を確かめ、ケースごとに単一のエナンチオマーを検出する。
【０１０５】 (−)−１,２,３,６−テトラヒドロ−３−メチル−１−(２,２,２−トリフルオ
ロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]
キノリン−７−オン（化合物１１５；反応工程式Ｉの構造６；ここで、Ｒ１＝Ｈ
、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｍｅ、ＲＸ＝ＣＦ３）および(＋)−１,２,
３,６−テトラヒドロ−３−メチル−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９
−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−
オン（化合物１１６；反応工程式Ｉの構造６；ここで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝トリフ
ルオロメチル、Ｒ６＝Ｍｅ、ＲＸ＝ＣＦ３） 一般法９により、ヘキサン／イソプロパノール（９５：５）で溶離して、セミ
プレップChiralpakＡＤカラム（１０×２５０ｍｍ）上の化合物１１４から、こ
の化合物を製造し、化合物１１５（３ｍｇ）を黄色固体で、化合物１１６（２．
０ｍｇ）を黄色固体で得る。化合物１１５のデータ：ＨＰＬＣ（ChiralpakＡＤ
、４×２５０ｍｍ、９５：５＝ヘキサン：イソプロパノール。０．８ｍｌ／分）
tr１６．９分；[α]Ｄ＝−７８（ｃ＝０．１８）。化合物１１６のデータ：ＨＰ
ＬＣ（ChiralpakＡＤ、４×２５０ｍｍ、９５：５＝ヘキサン：イソプロパノー
ル。０．８ｍｌ／分）tr２０．０分；[α]Ｄ＝＋７０（ｃ＝０．１２）。
【０１０６】 実施例１６ (+)−１,２,３,６−テトラヒドロ−１,３−ジメチル−９−(トリフルオロメチ
ル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン（化合物１１７
；反応工程式Ｉの構造６；ここで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６ ＝Ｍｅ、ＲＸ＝Ｈ） (+)−３，４−ジヒドロ−２，４−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１,４−ベン
ゾキサジン（反応工程式Ｉの構造４；ここで、Ｒ６＝Ｍｅ、ＲＸ＝Ｈ） 一般法３（実施例１）により、(+)−３，４−ジヒドロ−２−メチル−７−ニ
トロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン（１５０ｍｇ、０．７７ミリモル）、パラ
ホルムアルデヒド（２３３ｍｇ、７．８ミリモル）およびＮａＢＨ３ＣＮ（２３
５ｍｇ、３．７ミリモル）から、この化合物を製造し、(+)−３，４−ジヒドロ
−２，４−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン(１６０ｍｇ、
９９％）を得る。(+)−３，４−ジヒドロ−２，４−ジメチル−７−ニトロ−２
Ｈ−１,４−ベンゾキサジンのデータ：Rf 0.77 (3:2 EtOAc:ヘキサン); 1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ7.81 (dd, 1H, J = 9.1, 2.5), 7.66 (d, 1H, J = 2.5), 6
.55 (d, 1H, J = 8.9), 4.26-4.23 (m, 1H), 3.32 (dd, 1H, J = 12.1, 2.7), 3
.22 (dd, 1H, J = 12.0, 8.2), 3.03 (s, 3H), 1.39 (d, 3H, J = 6.5)。
【０１０７】 (+)−７−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジメチル−２Ｈ−１,４−ベン
ゾキサジン（反応工程式Ｉの構造５；ここで、Ｒ６＝Ｍｅ、ＲＸ＝Ｈ） 一般法４（実施例１）により、(+)−３，４−ジヒドロ−２，４−ジメチル−
７−ニトロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン（１６０ｍｇ、０．７７ミリモル）
から、この化合物を製造し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：Ｍ
ｅＯＨ＝２０：１）により精製して、(+)−７−アミノ−３，４−ジヒドロ−２
，４−ジメチル−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン(１３４ｍｇ、９７％）を得る。
(+)−７−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジメチル−２Ｈ−１,４−ベンゾ
キサジンのデータ：Rf 0.35 (11.5:1 CH2Cl2:MeOH); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 6.54 (d, 1H, J = 8.0), 6.25-6.20 (m, 2H), 4.36-4.33 (m, 1H), 3.31 (
br s, 2H), 3.08 (dd, 1H, J = 11.4, 2.3), 2.82 (dd, 1H, 11.4, 8.2), 2.78
(s, 3H), 1.33 (d, 3H, J = 6.2)。
【０１０８】 (+)−１,２,３,６−テトラヒドロ−１,３−ジメチル−９−(トリフルオロメチ
ル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン（化合物１１７
；反応工程式Ｉの構造６；ここで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６ ＝Ｍｅ、ＲＸ＝Ｈ） 一般法５（実施例１）により、(+)−７−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，４
−ジメチル−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン（７５ｍｇ、０．４２ミリモル）お
よび４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（０．０７ｍｌ、０．４８ミリ
モル）から、この化合物を製造し、フラッシュクロマトグラフィー（１９：１＝
ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）により精製して、化合物１１７(５０ｍｇ、４０％)を
得る。化合物１１７のデータ：Rf 0.42 (11.5:1 CH2Cl2:MeOH); 1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ 11.17 (br s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.78 (s, 1H
), 4.45 (m, 1H), 3.24 (dd, 1H, J = 11.7, 2.5), 3.02 (dd, 1H, J = 11.5, 8
.2), 2.93 (s, 3H), 1.40 (d, 3H, J = 6.5)。
【０１０９】 実施例１７ (+)−３−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−１−(２,２,２−トリフルオ
ロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]
キノリン−７−オン（化合物１１８；反応工程式Ｉの構造６；ここで、Ｒ１＝Ｈ
、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｅｔ、ＲＸ＝ＣＦ３） (+)−２−エチル−７−ニトロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−
オン（反応工程式Ｉの構造２；ここで、Ｒ６＝Ｅｔ） 一般法１（実施例１）により、２−アミノ−５−ニトロフェノール（３．０ｇ
、１９．５ミリモル）、ＮａＨＣＯ３（３．９ｇ、４６．５ミリモル）および２
−クロロブチリルクロリド（３．１ｇ、２２．４ミリモル）から、この化合物を
製造し、(+)−２−エチル−７−ニトロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３（４
Ｈ）−オン（１．２ｇ、２８％）を得る。(+)−２−エチル−７−ニトロ−２Ｈ
−１,４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オンのデータ：Rf 0.48 (19:1 CH2Cl2:
MeOH); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (br s, 1H), 7.91 (dd, 1H, J =
8.7, 2.6), 7.79 (d, 1H, J = 2.4), 7.06 (d, 1H, J = 8.7), 4.71-4.68 (m,
1H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.00 (t, 3H, J = 7.2)。
【０１１０】 (+)−２−エチル−３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサ
ジン（反応工程式Ｉの構造３；ここで、Ｒ６＝Ｅｔ） 一般法２（実施例１）により、(+)−２−エチル−７−ニトロ−２Ｈ−１,４−
ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（１．２ｇ、５．４ミリモル）およびジメチ
ルスルフィドホウ素（ＴＨＦ中、１０．０−１０．２Ｍ、２．２ｍｌ、２２ミリ
モル）から、この化合物を製造し、シリカゲル（１．８：１＝ヘキサン：ＥｔＯ
Ａｃ）で精製して、(+)−２−エチル−３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−２Ｈ−
１,４−ベンゾキサジン（７２３ｍｇ、６５％）をオレンジ色固体で得る。(+)−
２−エチル−３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジンの
データ：Rf 0.85 (11.5:1 CH2Cl2:MeOH); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d
d, 1H, J = 8.5, 2.4), 7.71 (d, 1H, J = 2.3), 6.50 (d, 1H, J = 8.6), 4.53
(br s, 1H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.48 (dd, 1H, J = 8.9, 3.0), 3.23 (dd, 1
H, J = 10.9, 8.0), 1.75-1.61 (m, 2H), 1.07 (t, 3H, J = 7.5)。
【０１１１】 (+)−２−エチル−３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−(２,２,２−トリフルオロ
エチル)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン（反応工程式Ｉの構造４；ここで、Ｒ６ ＝Ｅｔ、ＲＸ＝ＣＦ３） 一般法７（実施例５）により、(+)−２−エチル−３，４−ジヒドロ−７−ニ
トロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン（２５０ｍｇ、１．２ミリモル）、２,２,
２−トリフルオロアセトアルデヒド・一水和物（１．４ｇ、１２ミリモル）およ
びＮａＢＨ３ＣＮ（３６６ｍｇ、５．８ミリモル）から、この化合物を製造し、
(+)−２−エチル−３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−(２,２,２−トリフルオロエ
チル)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン(３４６ｍｇ、９９％）を得る。(+)−２−
エチル−３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２
Ｈ−１,４−ベンゾキサジンのデータ：Rf 0.75 (3:2 EtOAc:hexanes); 1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (dd, 1H, J = 8.9, 2.6), 7.73 (d, 1H, J = 2.5),
6.70 (d, 1H, J = 9.0), 4.03-3.81 (m, 3H), 3.48 (dd, 1H, J = 12.1, 2.6),
3.39 (dd, 1H, J = 12.1, 8.0), 1.80-1.62 (m, 2H), 1.08 (t, 3H, J = 7.4)。
【０１１２】 (+)−７−アミノ−２−エチル−３，４−ジヒドロ−４−(２,２,２−トリフル
オロエチル)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン（反応工程式Ｉの構造５；ここで、
Ｒ６＝Ｅｔ、ＲＸ＝ＣＦ３） 一般法４（実施例１）により、(+)−２−エチル−３，４−ジヒドロ−７−ニ
トロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン（
１７０ｍｇ、０．６ミリモル）から、この化合物を製造し、フラッシュクロマト
グラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、(+)−７−
アミノ−２−エチル−３，４−ジヒドロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)
−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン(１５１ｍｇ、９９％）を得る。(+)−７−アミ
ノ−２−エチル−３，４−ジヒドロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２
Ｈ−１,４−ベンゾキサジンのデータ：Rf 0.62 (3:2 EtOAc:ヘキサン); 1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 6.56 (d, 1H, J = 8.0), 6.25-6.20 (m, 2H), 3.93 (m,
1H), 3.70-3.64 (m, 3H), 3.43 (br s, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.12 (dd, 1H, J =
11.9, 8.1), 1.74-1.59 (m, 2H), 1.04 (t, 3H, J = 7.5)。
【０１１３】 (+)−３−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−１−(２,２,２−トリフル
オロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ
]キノリン−７−オン（化合物１１８；反応工程式Ｉの構造６；ここで、Ｒ１＝
Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｅｔ、ＲＸ＝ＣＦ３） 一般法５（実施例１）により、(+)−７−アミノ−２−エチル−３，４−ジヒ
ドロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン（
１００ｍｇ、０．３８ミリモル）および４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エ
チル（０．８１ｍｌ、０．４４ミリモル）から、この化合物を製造し、フラッシ
ュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１９：１）により精製して、
化合物１１８(７５ｍｇ、５１％)を得る。化合物１１８のデータ：Rf 0.18 (19
:1 CH2Cl2:MeOH); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.05 (br s, 1H), 7.03 (s, 1
H), 6.95 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.98-3.88 (m, 1H), 3.
88-3.75 (m, 1H), 3.44 (dd, 1H, J = 11.8, 2.5), 3.32 (dd, 1H, J = 11.9, 8
.1), 1.76 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.09 (t, 3H, J = 7.6)。
【０１１４】 実施例１８ (+)−３−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−１−メチル−９−(トリフル
オロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン（化合
物１１９；反応工程式Ｉの構造６；ここで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチ
ル、Ｒ６＝Ｅｔ、ＲＸ＝Ｈ） (+)−２−エチル−３，４−ジヒドロ−４−メチル−７−ニトロ−２Ｈ−１,４
−ベンゾキサジン（反応工程式Ｉの構造４；ここで、Ｒ６＝Ｅｔ、ＲＸ＝Ｈ） 一般法３（実施例１）により、(+)−２−エチル−３，４−ジヒドロ−７−ニ
トロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン（実施例１７）（１２０ｍｇ、０．５７ミ
リモル）、パラホルムアルデヒド（１７４ｍｇ、５．８ミリモル）およびＮａＢ
Ｈ３ＣＮ（１７６ｍｇ、２．８ミリモル）から、この化合物を製造し、２−エチ
ル−３，４−ジヒドロ−４−メチル−７−ニトロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジ
ン(１２７ｍｇ、９９％）を得る。２−エチル−３，４−ジヒドロ−４−メチル
−７−ニトロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジンのデータ：Rf 0.89 (11.5:1 CH2C
l2:MeOH); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.81 (dd, 1H, J = 9.0, 2.5), 7.67 (d
, 1H, J = 2.5), 6.54 (d, 1H, J = 9.0), 4.01 (m, 1H), 3.34 (dd, 1H, J = 1
2.0, 2.7), 3.23 (dd, 1H, J = 12.0, 8.1), 3.03 (s, 3H), 1.79-1.72 (m, 1H)
, 1.67-1.60 (m, 1H), 1.07 (t, 3H, J = 7.5)。
【０１１５】 (+)−７−アミノ−２−エチル−３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１,４
−ベンゾキサジン（反応工程式Ｉの構造５；ここで、Ｒ６＝Ｅｔ、ＲＸ＝Ｈ） 一般法４（実施例１）により、(+)−２−エチル−３，４−ジヒドロ−４−メ
チル−７−ニトロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン（１３０ｍｇ、０．６ミリモ
ル）から、この化合物を製造し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２ ：ＭｅＯＨ＝１９：１）により精製して、(+)−７−アミノ−２−エチル−３，
４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン(８０ｍｇ、７１％）
を得る。(+)−７−アミノ−２−エチル−３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ
−１,４−ベンゾキサジンのデータ：Rf 0.5 (19:1 CH2Cl2/MeOH); 1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ6.53 (dd, 1H, J = 9.1, 2.7), 6.25-6.20 (m, 2H), 4.11 (m,
1H), 3.10 (dd, 1H, J = 11.4, 2.1), 2.84 (dd, 1H, J = 11.3, 8.1), 2.78 (s
, 3H), 1.75-1.70 (band, 1H), 1.64-1.58 (m, 1H), 1.03 (t, 2H, J = 7.5)。
【０１１６】 (+)−３−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−１−メチル−９−(トリフル
オロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン（化合
物１１９；反応工程式Ｉの構造６；ここで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチ
ル、Ｒ６＝Ｅｔ、ＲＸ＝Ｈ） 一般法５（実施例１）により、(+)−７−アミノ−２−エチル−３，４−ジヒ
ドロ−４−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン（８０ｍｇ、０．４ミリモル
）および４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（０．９２ｍｇ、０．５ミ
リモル）から、この化合物を製造し、フラッシュクロマトグラフィー（１９：１
＝ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）により精製して、化合物１１９(２６ｍｇ、２０％)
を得る。化合物１１９のデータ：Rf 0.19 (19:1 CH2Cl2:MeOH); 1H NMR (400 M
Hz, CDCl3) δ11.5 (br s, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.22 (m, 1H),
3.26 (dd, 1H, J = 11.6, 2.4), 3.05 (dd, 1H, J = 11.6, 8.2), 2.94 (s, 3H)
, 1.76 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.08 (t, 3H, J = 7.5)。
【０１１７】 実施例１９ １,２,３,６−テトラヒドロ−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキ
サジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン（化合物１２０；反応工程式ＩＩの構造
１０；ここで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル） ３，４−ジヒドロ−４−(ｐ−メトキシベンジル)−７−ニトロ−２Ｈ−１,４
−ベンゾキサジン（反応工程式Ｉの構造４；ここで、Ｒ６＝Ｈ、ＲＸ＝４−アニ
シル） 一般法３（実施例１）により、３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−２Ｈ−１,４
−ベンゾキサジン（実施例１）（３０５ｍｇ、１．７ミリモル）、ｐ−アニスア
ルデヒド（２．３ｇ、１７ミリモル）およびＮａＢＨ３ＣＮ（５３２ｍｇ、８．
４ミリモル）から、この化合物を製造し、３，４−ジヒドロ−４−(ｐ−メトキ
シベンジル)−７−ニトロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン(３６１ｍｇ、７０％
）を得る。３，４−ジヒドロ−４−(ｐ−メトキシベンジル)−７−ニトロ−２Ｈ
−１,４−ベンゾキサジンのデータ：Rf 0.79 (3:2 EtOAc:ヘキサン); 1H NMR (
400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (dd, 1H, J = 9.0, 2.6), 7.70 (d, 1H, J = 2.5), 7
.14 (d, 2H, J = 8.6), 6.88 (d, 2H, J = 8.6), 6.63 (d, 1H, J =9.1), 4.54
(s, 2H), 4.26 (t, 2H, J = 4.5), 3.80 (s, 3H), 3.51 (t, 2H, J = 4.6)。
【０１１８】 一般法１０：亜鉛／塩化カルシウム・二水和物によるニトロベンゼン誘導体の
アニリンへの還元。エタノール：水（９５：５）中のニトロベンゼン誘導体(１
．０当量)に亜鉛末(４．３当量)および塩化カルシウム（２．１５当量）を室温
にて加え、その後、混合物を加熱還流する。およそ４〜５時間反応させた後、黄
色から無色への溶液の色の変化により、反応の完了が示される。反応混合物をセ
ライトパッドで熱濾過し、熱ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で洗浄する。溶媒を減圧
除去し、水（１５０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）に分配する。次いで
、２０％ＨＣｌで水層のｐＨを３〜４に調節し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）
で抽出し、食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧
蒸発濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０：１＝ＣＨ２ Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）により精製して、所望生成物を得る。
【０１１９】 ７−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−(ｐ−メトキシベンジル)−２Ｈ−１,４
−ベンゾキサジン（反応工程式Ｉの構造５；ここで、Ｒ６＝Ｈ、ＲＸ＝４−アニ
シル） 一般法１０により、３，４−ジヒドロ−４−(ｐ−メトキシベンジル)−７−ニ
トロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン（１．０ｇ、３．３ミリモル）から、この
化合物を製造し、フラッシュクロマトグラフィー（２０：１＝ＣＨ２Ｃｌ２：Ｍ
ｅＯＨ）により精製して、７−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−(ｐ−メトキシ
ベンジル)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン(９００ｍｇ、９９％)を得る。７−ア
ミノ−３，４−ジヒドロ−４−(ｐ−メトキシベンジル)−２Ｈ−１,４−ベンゾ
キサジンのデータ：Rf 0.60 (24:1 CH2Cl2:MeOH); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ
7.22 (d, 2H, J = 8.6), 6.86 (d, 2H, J = 8.6), 6.60 (d, 1H, J = 8.4), 6.
34 (d, 1H, J = 2.5), 6.30 (dd, 1H, J = 8.5, 2.4), 4.25 (s, 2H), 4.21 (t,
2H, J = 4.5), 3.80 (s, 3H), 3.17 (t, 2H, J = 4.3)。
【０１２０】 １,２,３,６−テトラヒドロ−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキ
サジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン（化合物１２０；反応工程式ＩＩの構造
１０；ここで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル） 一般法５（実施例１）により、７−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−(ｐ−メ
トキシベンジル)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン（１．７８ｇ、６．５８ミリモ
ル）および４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（１．１５ｍｌ、７．９
ミリモル）から、この化合物を製造し、フラッシュクロマトグラフィー（１９：
１＝ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）により精製して、化合物１２０(５３３ｍｇ、３
０％)を得る。化合物１２０のデータ：Rf 0.17 (3:2 EtOAc:ヘキサン); 1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 10.73 (br s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.75
(s, 1H), 4.35 (t, 2H, J = 4.4), 3.99 (br s, 1H), 3.50-3.42 (m, 1H)。
【０１２１】 実施例２０ １−シクロプロピルメチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−９−(トリフルオロ
メチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン（化合物１
２１；反応工程式ＩＩの構造１１；ここで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチ
ル、ＲＸ＝シクロプロピル） 一般法３（実施例１）により、化合物１２０（実施例１９）（５５ｍｇ、０．
２１ミリモル）、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（１０ｍｇ、１．５ミリ
モル）およびＮａＢＨ３ＣＮ（６５ｍｇ、１．０１ミリモル）から、この化合物
を製造し、化合物１２１(３６１ｍｇ、７０％）を得る。化合物１２１のデータ
：Rf 0.29 (19:1 CH2Cl2:MeOH); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ11.04 (br s, 1H)
, 7.00 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.36 (t, 2H, J = 4.4), 3.46
(t, 2H), J = 4.4), 3.19 (d, 2H, J = 6.3), 1.05 (m, 1H), 0.62-0.58 (m, 2H
), 0.27 (m, 2H)。
【０１２２】 実施例２１ １,２,３,６−テトラヒドロ−１−(２−ピリジルメチル)−９−(トリフルオロ
メチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン（化合物１
２２；反応工程式ＩＩの構造１１；ここで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチ
ル、ＲＸ＝２−ピリジル） 一般法３（実施例１）により、化合物１２０（実施例１９）（１９ｍｇ、０．
０７ミリモル）、２−ピリジンカルボキシアルデヒド（７５．６ｍｇ、０．７ミ
リモル）およびＮａＢＨ３ＣＮ（２２ｍｇ、０．３ミリモル）から、この化合物
を製造し、化合物１２２(９ｍｇ、３６％）を得る。化合物１２２のデータ：Rf
0.17 (19:1 CH2Cl2:MeOH); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ11.48 (br s ,1H), 8.6
1 (d, 1H, J = 5.5), 7.64 (t, 1H, J = 6.9), 7.29 (d, 1H, J = 7.8), 7.19 (
dd, 1H, J = 7.2, 5.5), 6.84 (s, 1H), 6.82 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.42 (t
, 2H, J = 4.4), 3.60 (t, 2H, J = 4.5)。
【０１２３】 実施例２２ (±)−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−メチル−１−(２,２,２−トリフルオ
ロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]
キノリン−７−オン（化合物１２３；反応工程式ＩＩＩの構造１８；ここで、Ｒ ２ ＝ＣＦ３、ＲＸ＝トリフルオロメチル、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７＝Ｈ） （２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−２,２,２−（トリフルオロエチル)
アミン 一般法７（実施例５）により、トリフルオロ酢酸（１０７ｍｌ）中、２−アミ
ノ−５−ニトロアニソール（５．３８ｇ、３２．０ミリモル）、トリフルオロア
セトアルデヒド・水和物（２６．５ｍｌ、３７．１ｇ、０．３２０モル）および
ＮａＢＨ３ＣＮ（１０．０ｇ、０．１６０モル）から、この化合物を製造し、再
結晶（１：１＝ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）後、（２−メトキシ−４−ニトロフェニ
ル）−２,２,２−（トリフルオロエチル)アミン(７．６ｇ、９５％）を明茶色結
晶固体で得る。（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−２,２,２−（トリフル
オロエチル)アミンのデータ：Rf 0.52 (2:1 ヘキサン:EtOAc); 1H NMR (400 MHz
, アセトン-d6)δ7.87 (dd, 1H, J = 8.9, 2.4), 7.69 (d, 1H, J = 2.4), 6.96
(d, 1H, J = 8.9), 6.38 (broad s, 1H), 4.20 (qd, 2H, J = 9.3, 7.1), 4.00
(s, 3H)。
【０１２４】 （４−アミノ−２−メトキシフェニル）−２,２,２−（トリフルオロエチル)
アミン（反応工程式ＩＩＩの構造１３；ここで、ＲＸ＝ＣＦ３） 一般法１０（実施例１９）により、９５％ＥｔＯＨ／水（３００ｍｌ）中の（
２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−２,２,２−（トリフルオロエチル)アミ
ン（８．４０ｇ、３３．６ミリモル）、亜鉛末（９．６６ｇ、０．１４８ミリモ
ル）および塩化カルシウム・二水和物（１０．９ｇ、７３．９ミリモル）から、
この化合物を製造し、（４−アミノ−２−メトキシフェニル）−２,２,２−（ト
リフルオロエチル)アミン(６．７ｇ、９０％）を濃紫油状物で得る。（４−アミ
ノ−２−メトキシフェニル）−２,２,２−（トリフルオロエチル)アミンのデー
タ：Rf 0.25 (1:1 ヘキサン:EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ6.54 (d, 1H,
J = 8.1), 6.20-6.30 (m, 2H), 4.15 (broad s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (qd,
2H, J = 9.0, 7.4), 3.38 (broad s, 2H)。
【０１２５】 ７−メトキシ−６−［２,２,２−（トリフルオロエチル)アミノ］−４−トリ
フルオロメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（反応工程式ＩＩＩの構造１４；こ
こで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、ＲＸ＝トリフルオロメチル） 一般法１１：ベンゼンまたはトルエン中のアセトアセテート誘導体によるアニ
リンの縮合および硫酸中のクノール環化。ベンゼンまたはトルエン（１０ｍｌ／
ミリモル）中のアニリン（１．０当量）およびアセトアセテート誘導体（１．２
当量）の溶液を１２〜１６時間加熱還流する。得られる混合物を室温まで冷却し
、減圧濃縮する。粗反応混合物を濃硫酸（８ｍｌ／ミリモル）で希釈し、１００
℃に６〜１６時間加熱する。得られる混合物を氷上に注ぎ、６ＭのＮａＯＨで中
和してｐＨ７．０にし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍｌ／ミリモル）で抽出し、ｐ
Ｈ７のリン酸緩衝液（５０ｍｌ／ミリモル）および食塩水（５０ｍｌ／ミリモル
）で洗浄する。有機溶液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮する。フラッ
シュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０：１、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）ま
たは他の特定の方法により精製して、所望のキノロンを蛍光黄色固体で得る。
【０１２６】 ７−メトキシ−６−［２,２,２−（トリフルオロエチル)アミノ］−４−トリ
フルオロメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（反応工程式ＩＩＩの構造１４；こ
こで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、ＲＸ＝トリフルオロメチル） 一般法１１により、トルエン（８７ｍｌ）中のアニリン（５．７２ｇ、２６．
０ミリモル）および４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（４．５６ｍｌ
、５．７４ミリモル）から、この化合物を製造し、次いで、濃硫酸（６５ｍｌ）
で処理し、粗物質をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）混合物（６０ｍｌ）ですす
いだ後、７−メトキシ−６−［２,２,２−（トリフルオロエチル)アミノ］−４
−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン(２．７２ｇ、３０．７％)を
綿毛状黄色固体で得る。７−メトキシ−６−［２,２,２−（トリフルオロエチル
)アミノ］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノリン−２−オンのデータ：Rf
0.19 (4:1 EtOAc:CH2Cl2); 1H NMR (400 MHz, acetone-d6)δ10.87 (broad s, 1
H), 7.04 (s, 1H), 6.99 (broad s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.54 (broad m, 1H),
4.07 (app quint, 2H, J = 8.4), 3.98 (s, 3H)。
【０１２７】 一般法１２：ヨウ化イソプロピルおよびフッ化セシウムによるピリドンのイソ
プロピルイミノエーテルへの変換。ＤＭＦ（０．２５Ｍ）中のピリドン（１当量
）およびＣｓＦ（４当量）の懸濁液に、２−ヨードプロパン（４当量）を加える
。懸濁液を１８時間攪拌し、その後、冷水（２５ｍｌ／ミリモル）に注ぎ、Ｅｔ
ＯＡｃ（２×２５ｍｌ／ミリモル）で抽出する。有機層を水（２×１５ｍｌ／ミ
リモル）および食塩水（１５ｍｌ／ミリモル）で連続的に洗浄し、乾燥（硫酸マ
グネシウム）し、濾過し、濃縮して、黄茶色固体を得、これをさらに精製するこ
となく用いる。
【０１２８】 ２−イソプロピルオキシ−７−メトキシ−６−［２,２,２−（トリフルオロエ
チル)アミノ］−４−（トリフルオロメチル）キノリン 一般法１２により、ＤＭＦ（２８ｍｌ）中の７−メトキシ−６−［２,２,２−
（トリフルオロエチル)アミノ］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノリン−
２−オン（２．４２ｇ、７．１１ミリモル）、ＣｓＦ（４．３２ｇ、２８．５ミ
リモル）および２−ヨードプロパン（２．８４ｍｌ、４．８４ｇ、２８．５ミリ
モル）から、この化合物を製造し、２−イソプロピルオキシ−７−メトキシ−６
−［２,２,２−（トリフルオロエチル)アミノ］−４−（トリフルオロメチル）
キノリン(２．４７ｇ、９０．６％)を黄茶色固体で得、これをさらに精製するこ
となく用いる。２−イソプロピルオキシ−７−メトキシ−６−［２,２,２−（ト
リフルオロエチル)アミノ］−４−（トリフルオロメチル）キノリンのデータ：R f 0.24 (9:1 ヘキサン:EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.18 (s, 1H), 7.02
(s, 1H), 7.01 (broad s, 1H), 5.48 (heptet, 1H, J = 6.3), 4.87 (broad t,
1H, J = 6.7), 4.02 (s, 3H), 3.88 (app quint, 2H, J = 8.8), 1.39 (d, 6H,
J = 6.3)。
【０１２９】 ７−ヒドロキシ−２−イソプロピルオキシ−６−［２,２,２−（トリフルオロ
エチル)アミノ］−４−（トリフルオロメチル）キノリン（反応工程式ＩＩＩの
構造１５；ここで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、ＲＸ＝トリフルオロ
メチル） ＤＭＦ（２０．６ｍｌ）中の水素化ナトリウムの懸濁液（６０％鉱物油分散液
、１．７２ｇ、６．１３ミリモル）に、チオフェノール（４．５３ｍｌ、４．８
６ｇ、４４．１ミリモル）を０℃にて加える。泡立ちがおさまった後、ＤＭＦ（
１０ｍｌ）中の２−イソプロピルオキシ−７−メトキシ−６−［２,２,２−（ト
リフルオロエチル)アミノ］−４−（トリフルオロメチル）キノリン（２．３４
ｇ、６．１３ミリモル）の溶液を加え、混合物を１１０℃に加熱する。５時間後
、混合物を冷水に注ぎ、２ＭのＮａＨＳＯ４（２１ｍｌ）で中和し、水層をＥｔ
ＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出する。有機層を水（２×１０ｍｌ）および食塩
水（１００ｍｌ）で連続的に洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃
縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によ
り、２−イソプロピルオキシ−７−ヒドロキシ−６−［２,２,２−（トリフルオ
ロエチル)アミノ］−４−（トリフルオロメチル）キノリン(１．７１ｇ、７５．
８％）を黄色固体で得る。７−ヒドロキシ−２−イソプロピルオキシ−６−［２
,２,２−（トリフルオロエチル)アミノ］−４−（トリフルオロメチル）キノリ
ンのデータ：Rf 0.21 (4:1 ヘキサン:EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.18
(s, 1H), 7.05 (broad s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.0 (v broad s, 1H), 5.42 (he
pt, 1H, J = 6.1), 4.69 (broad t, 1H, J = 6.9), 3.88 (m, 2H), 1.37 (d, 6H
, J = 6.1)。
【０１３０】 一般法１３：構造１６の化合物を形成するためのα−ブロモエステルのｏ−ア
ミノフェノールへの環化。ＤＭＦ（２５Ｍ）中の構造１５のアミノフェノール（
１当量）およびＫ２ＣＯ３（２．０５当量）の懸濁液に、α−ブロモエステル（
１．０５当量）を加える。混合物を８０℃に１時間加熱し、次いで、１１０℃に
４時間加熱し、次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ／ミリモル）、水（２５
ｍｌ／ミリモル）および飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍｌ／ミリモル）に分配する。水
層をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ／ミリモル）で抽出し、有機層を合わせて、水（２×
２５ｍｌ／ミリモル）、食塩水水（２５ｍｌ／ミリモル）で連続的に洗浄し、乾
燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮する。この物質を精製することなく用
いるか、または指示されたように精製する。
【０１３１】 ７−イソプロポキシ−１−(２,２,２−（トリフルオロエチル)−９−(トリフ
ルオロメチル)−１Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−２(３Ｈ)−オ
ン（反応工程式ＩＩＩの構造１６；ここで、Ｒ２＝ＣＦ３、ＲＸ＝トリフルオロ
メチル、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７＝Ｈ） 一般法１３により、ＤＭＦ（１６．４ｍｌ）中の２−イソプロピルオキシ−７
−ヒドロキシ−６−［２,２,２−（トリフルオロエチル)アミノ］−４−（トリ
フルオロメチル）キノリン(１．５１ｇ、４．１０ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３(１．
１６ｇ、８．４０ミリモル）およびブロモ酢酸エチル(０．７１９ｇ、４．３０
ミリモル）から、この化合物を製造し、７−イソプロポキシ−１−(２,２,２−
（トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−[１,４]オキサジノ
[３,２−ｇ]キノリン−２(３Ｈ)−オン(１．５７ｇ、９４％）を明黄茶色固体で
得る。Rf 0.50 (4:1 ヘキサン:EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.57 (broad
s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.53 (hept, 1H, J = 6.2), 4.79 (s,
2H), 4.71 (q, 2H, J = 8.4), 1.41 (d, 6H)。
【０１３２】 ：ＮａＢＨ３ＣＮによる構造１６の第３アミドのメテニル化およびそれに続く
還元。ＴＨＦ（０．１５Ｍ）中の７−イソプロポキシ−１−(２,２,２−（トリ
フルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２
−ｇ]キノリン−２(３Ｈ)−オン誘導体（１当量）の溶液に、テッベ試薬（０．
５Ｍトルエン溶液、１．１当量）を０℃にて加える。１時間後、エーテル（５０
ｍｌ／ミリモル）およびメタノール（０．７ｍｌ／ミリモル）を連続的に加え、
茶色の溶液を室温まで温める。３０分後、混合物をセライトで濾過し、エーテル
で洗浄し、濃縮して、濃いオレンジ茶色の固体を得る。固体をただちにシリカゲ
ルまたは塩基性アルミナプラグにすばやく通す。ジクロロメタン（０．２Ｍ）中
の上記固体およびＮａＢＨ３ＣＮ（５当量）の懸濁液に、０℃にて、酢酸（２．
５ｍｌ／ミリモル）を滴下する。混合物に激しく通気し、室温まで暖める。１時
間後、オレンジ色の溶液をＮａＨＣＯ３（４０ｍｌ／ミリモル）に注ぎ、ＥｔＯ
Ａｃ（２×４０ｍｌ／ミリモル）で抽出する。有機層を食塩水（３０ｍｌ／ミリ
モル）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮する。物質を指示
されたように精製する。
【０１３３】 (±)−２,３−ジヒドロ−７−イソプロポキシ−２−メチル−１−(２,２,２−
トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−[１,４]オキサジノ[
３,２−ｇ]キノリン（反応工程式ＩＩＩの構造１７；ここで、Ｒ２＝ＣＦ３、Ｒ Ｘ ＝トリフルオロメチル、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７＝Ｈ） 一般法１４により、ＴＨＦ（１１ｍｌ）中の７−イソプロポキシ−１−(２,２
,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−[１,４]オキサ
ジノ[３,２−ｇ]キノリン−２(３Ｈ)−オン（０．６８９ｇ、１．６９ミリモル
）、テッベの試薬（３．７ｍｌ、１．９ミリモル）から、この化合物を製造し、
シリカゲルで濾過した後、(±)−２,３−ジヒドロ−７−イソプロポキシ−２−
メチル−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−１
Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン(０．７２８ｇ）をオレンジ色固体
で得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.64 (broad s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.29
(s, 1H), 5.59 (hept, 1H, J = 6.2), 4.95 (s, 2H), 4.91 (q, 2H, J = 9.1),
1.58 (d, 6H, J = 6.2)。続いて、上記固体を一般法１４に記載したように、Ｎ
ａＢＨ３ＣＮ（０．５３１ｇ、８．４５ミリモル）およびジクロロメタン（８．
４ｍｌ）中の酢酸（４．２ｍｌ）で処理し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘ
キサン：ＥｔＯＡｃ＝９：１）処理後、(±)−２,３−ジヒドロ−７−イソプロ
ポキシ−２−メチル−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオ
ロメチル)−１Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン(０．３６６ｇ、５３
％）を黄色固体で得る。Rf 0.28 (9:1 ヘキサン:EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDC
l3)δ7.29 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.48 (hept, 1H, J = 6.2),
4.26 (dd, ABX, 1H, J = 10.7, 2.4), 4.16 (dd, ABX, 1H, J = 10.7, 2.8), 3
.97-4.07 (m, 1H), 3.77-3.87 (m, 1H), 3.61-3.68 (m, 1H), 1.38 (d, 6H, J =
6.2)。
【０１３４】 一般法１５：イソプロピルイミノエーテルのピリドンへの加水分解。酢酸：濃
ＨＣｌ（３：１）（０．１〜０．２Ｍ）溶液中のイミノエーテルの溶液を６０〜
１１０℃で４〜１６時間加熱する。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍｌ／ミリモ
ル）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍｌ／ミリモル）で抽出し、食塩水（６０ｍ
ｌ／ミリモル）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮し、次い
で、指示されたように精製する。
【０１３５】 (±)−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−メチル−１−(２,２,２−トリフルオ
ロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]
キノリン−７−オン（化合物１２３；反応工程式ＩＩＩの構造１８；ここで、Ｒ １ 、Ｒ６、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＦ３、ＲＸ＝トリフルオロメチル） 一般法１５により、１１０℃に５時間加熱した濃ＨＣｌ（１．６ｍｌ）および
酢酸（４．８ｍｌ）中の(±)−２,３−ジヒドロ−７−イソプロポキシ−２−メ
チル−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−１Ｈ
−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン（０．３６２ｇ、０．８８７ミリモル
）から、この化合物を製造する。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（９２
：８＝ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）によって精製し、次いで、メタノールから再結
晶して、化合物１２３（０．１６４ｇ、５０％）を黄色固体で得る。化合物１２
３のデータ：HPLC (ODS, 7:3 MeOH:水, 3.0 mL/min) tR 13.56 min; 1H NMR (40
0 MHz, CDCl3) 11.07 (broad s, 1H), 7.08 (broad s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6
.75 (s, 1H), 4.25-4.30 (m, 2H), 4.05-4.25 (m, 2H), 3.72-3.82 (m, 1H), 1.
28 (d, 3H, J = 6.6); 13C (100 MHz, DMSO-d6) 160.0, 147.7, 135.6 (q, J =
30.4), 134.3 (m), 129.9, 125.8 (q, J = 282), 122.7 (q, J = 275), 118.4 (
broad s), 108.1, 106.0, 102.8, 68.8, 51.7, 50.9 (q, J = 32.2), 15.0。
【０１３６】 実施例２３ (＋)−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−メチル−１−(２,２,２−トリフルオ
ロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]
キノリン−７−オン（化合物１２４；反応工程式ＩＩＩの構造(＋)−１８；ここ
で、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＦ３、ＲＸ＝トリフルオロメチル）および
(−)−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−メチル−１−(２,２,２−トリフルオロ
エチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キ
ノリン−７−オン（化合物１２５；反応工程式ＩＩＩの構造(−)−１８；ここで
、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＦ３、ＲＸ＝トリフルオロメチル） 一般法９により、ヘキサン／イソプロパノール（９３：７）で溶離して、セミ
プレップChiralpakＡＤカラム（２０×２５０ｍｍ）上の化合物１２３（実施例
１２２）から、この化合物を製造し、化合物１２４（３．３ｍｇ）を黄色固体で
、化合物１２５（３．０ｍｇ）を黄色固体で得る。化合物１２４のデータ：ＨＰ
ＬＣ（ChiralpakＡＤ、９３：７＝ヘキサン：イソプロパノール、５．０ｍｌ／
分）tR３５．４分；[α]Ｄ＝＋３９．３。化合物１２５のデータ：ＨＰＬＣ（Ch
iralpakＡＤ、９３：７＝ヘキサン：イソプロパノール、５．０ｍｌ／分）tR４
０．９分；[α]Ｄ＝−４１．３。
【０１３７】 実施例２４ (+)−trans−１,２,３,６−テトラヒドロ−２,３−ジメチル−１−(２,２,２
−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ
[３,２−ｇ]キノリン−７−オン（化合物１２６；反応工程式ＩＩＩの構造１８
；ここで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＦ３、Ｒ６＝Ｈ、Ｒ７＝Ｍｅ、ＲＸ＝トリフルオ
ロメチル） ７−イソプロポキシ−３−メチル−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９
−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−２(
３Ｈ)−オン（反応工程式ＩＩＩの構造１６；ここで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＦ３
、Ｒ６＝Ｈ、Ｒ７＝Ｍｅ、ＲＸ＝トリフルオロメチル） 一般法１３（実施例２２）により、ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の２−イソプロピ
ルオキシ−７−ヒドロキシ−６−［２,２,２−（トリフルオロエチル)アミノ］
−４−（トリフルオロメチル）キノリン（実施例２２）(５５ｍｇ、０．１５ミ
リモル）、２−ブロモプロピオン酸エチル(２９ｍｇ、０．１６ミリモル）およ
びＫ２ＣＯ３(４６ｍｇ、０．３３ミリモル）から、この化合物を製造し、７−
イソプロポキシ−３−メチル−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(ト
リフルオロメチル)−１Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−２(３Ｈ)
−オン(６１ｍｇ、９６％）を得る。７−イソプロポキシ−３−メチル−１−(２
,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−[１,４]オキ
サジノ[３,２−ｇ]キノリン−２(３Ｈ)−オンのデータ：Rf 0.31 (9:1 ヘキサン
:EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.55 (broad s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.11
(s, 1H), 5.53 (hept, 1H, J = 6.2), 4.81 (q, 2H, J = 6.8), 4.60-4.76 (m,
2H), 1.64 (d, 3H, J = 6.8), 1.41 (d, 6H, J = 6.2)。
【０１３８】 (+)−trans−２,３−ジヒドロ−７−イソプロポキシ−２,３−ジメチル−１−
(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−[１,４]
オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン（反応工程式ＩＩＩの構造１７；ここで、Ｒ１
＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＦ３、Ｒ６＝Ｈ、Ｒ７＝Ｍｅ、ＲＸ＝トリフルオロメチル）およ
び(+)−cis−２,３−ジヒドロ−７−イソプロポキシ−２,３−ジメチル−１−(
２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−[１,４]オ
キサジノ[３,２−ｇ]キノリン（反応工程式ＩＩＩの構造１７；ここで、Ｒ１＝
Ｈ、Ｒ２＝ＣＦ３、Ｒ６＝Ｈ、Ｒ７＝Ｍｅ、ＲＸ＝トリフルオロメチル） 一般法１４（実施例２２）により、ＴＨＦ（０．５ｍｌ）中の７−イソプロポ
キシ−３−メチル−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロ
メチル)−１Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−２(３Ｈ)−オン（１
９ｍｇ、０．０４６ミリモル）、テッベの試薬（０．１０ｍｌ、０．０５０ミリ
モル）から、この化合物を製造し、次いで、ＨＯＡｃ（０．２３ｍｌ）およびジ
クロロメタン（０．４６ｍｌ）中のＮａＢＨ３ＣＮ（１７ｍｇ、０．２７ミリモ
ル）で還元し、フラッシュクロマトグラフィー（４：１＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃ
）で処理した後、ジアステレオマーの３：１混合物(１５ｍｇ、７８％）を得る
。ベックマンＨＰＬＣ（ＯＤＳ ウルトラスフィア・セミプレップカラム、５μ
ｍ、１０×２５０ｍｍ、３．０ｍｌ／分、８０％メタノール／水）でジアステレ
オマーを分離して、(+)−trans−２,３−ジヒドロ−７−イソプロポキシ−２,３
−ジメチル−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)
−１Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン(３．５ｍｇ、１８％）を黄色
固体で、(+)−cis−２,３−ジヒドロ−７−イソプロポキシ−２,３−ジメチル−
１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−[１,
４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン(６．５ｍｇ、３４％）を得る。(+)−trans
−２,３−ジヒドロ−７−イソプロポキシ−２,３−ジメチル−１−(２,２,２−
トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−[１,４]オキサジノ[
３,２−ｇ]キノリンのデータ：ＨＰＬＣ（ＯＤＳ、１０×２５０ｍｍ、８０％Ｍ
ｅＯＨ／水、３ｍｌ／分）tR５０分；Rf 0.54 (4:1 ヘキサン:EtOAc); 1H NMR
(400 MHz, CDCl3)δ7.26 (s, 1H), 7.09 (broad s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.48 (
hept, 1H, J = 6.2), 4.40 (qd, 1H, J = 6.5, 2.2), 3.96-4.09 (m, 1H), 3.72
-3.85 (m, 1H), 3.42 (qd, J = 6.5, 2.0, 1H), 1.35-1.42 (m, 9H), 1.14 (d,
3H, J = 6.5)。 (+)−cis−２,３−ジヒドロ−７−イソプロポキシ−２,３−ジメチル−１−(
２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−[１,４]オ
キサジノ[３,２−ｇ]キノリンのデータ：ＨＰＬＣ（ＯＤＳ、１０×２５０ｍｍ
、８０％ＭｅＯＨ／水、３ｍｌ／分）tR５７分；Rf 0.51 (4:1 ヘキサン:EtOAc)
; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.27 (s, 1H), 7.09 (broad s, 1H), 6.99 (s, 1H
), 5.48 (hept, 1H, J = 6.2), 4.33 (qd, 1H, J = 6.5, 1.8), 4.03-4.16 (m,
1H), 3.72-3.84 (m, 1H), 3.36 (qd, J = 6.7, 1.5), 1.38 (d, 6H, J = 6.2),
1.36 (d, 3H, J = 6.5), 1.27 (d, 3H, J = 6.6)。
【０１３９】 (+)−trans−１,２,３,６−テトラヒドロ−２,３−ジメチル−１−(２,２,２
−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ
[３,２−ｇ]キノリン−７−オン（化合物１２６；反応工程式ＩＩＩの構造１８
；ここで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＦ３、Ｒ６＝Ｈ、Ｒ７＝Ｍｅ、ＲＸ＝トリフルオ
ロメチル） 一般法１５（実施例２２）により、１１０℃に３時間加熱した濃ＨＣｌ（０．
２ｍｌ）および酢酸（０．５ｍｌ）中の(±)−trans−２,３−ジヒドロ−７−イ
ソプロポキシ−２，３−ジメチル−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−
(トリフルオロメチル)−１Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン（３．５
ｍｇ、０．００８３ミリモル）から、この化合物を製造し、フラッシュクロマト
グラフィー（９２：８＝ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）で処理した後、化合物１２６
(２．５ｍｇ、７８％）を得る。化合物１２６のデータ：Rf 0.20 (92:8 CH2Cl2:
MeOH): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.50 (broad s, 1H), 7.01 (broad s, 1H
), 6.90 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.32 (qd, 1H, J = 6.3, 1.9), 3.93-4.08 (m
, 1H), 3.67-3.82 (m, 1H), 3.32 (qd, 1H, J = 6.5, 1.3), 1.34 (d, 3H, J =
6.4), 1.23 (d, 3H, J = 6.5)。
【０１４０】 実施例２５ (+)−cis−１,２,３,６−テトラヒドロ−２,３−ジメチル−１−(２,２,２−
トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[
３,２−ｇ]キノリン−７−オン（化合物１２７；反応工程式ＩＩＩの構造１８；
ここで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＦ３、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｈ、ＲＸ＝トリフルオロ
メチル） 一般法１５（実施例２２）により、１１０℃に３時間加熱した濃ＨＣｌ（０．
２ｍｌ）および酢酸（０．５ｍｌ）中の(±)−trans−２,３−ジヒドロ−７−イ
ソプロポキシ−２，３−ジメチル−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−
(トリフルオロメチル)−１Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン（実施例
２４）（６．０ｍｇ、０．０１４ミリモル）から、この化合物を製造し、フラッ
シュクロマトグラフィー（９２：８＝ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）で処理した後、
化合物１２７(４．５ｍｇ、８５％）を得る。化合物１２７のデータ：Rf 0.20 (
92:8 CH2Cl2:MeOH); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.06 (broad s, 1H), 7.02
(broad s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.37 (qd, 1H, J = 6.4, 1.8),
3.83-3.98 (m, 1H), 3.68-3.82 (m, 1H), 3.38 (qd, 1H, J = 6.7, 1.6), 1.37
(d, 3H, J = 6.4), 1.11 (d, 3H, J = 6.6)。
【０１４１】 実施例２６ (+)−trans−３−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−メチル−１−(２
,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキ
サジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン（化合物１２８；反応工程式ＩＩＩの構
造１８；ここで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＦ３、Ｒ６＝Ｈ、Ｒ７＝Ｅｔ、ＲＸ＝トリ
フルオロメチル） (+)−３−エチル−７−イソプロポキシ−１−(２,２,２−トリフルオロエチル
)−９−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン
−２(３Ｈ)−オン（反応工程式ＩＩＩの構造１６；ここで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｃ
Ｆ３、Ｒ６＝Ｈ、Ｒ７＝Ｅｔ、ＲＸ＝トリフルオロメチル） 一般法１３（実施例２２）により、ＤＭＦ（１．９ｍｌ）中の２−イソプロピ
ルオキシ−７−ヒドロキシ−６−［２,２,２−（トリフルオロエチル)アミノ］
−４−（トリフルオロメチル）キノリン（実施例２２）(７０ｍｇ、０．１９ミ
リモル）、２−ブロモ酪酸エチル(４１ｍｇ、０．２１ミリモル）およびＫ２Ｃ
Ｏ３(５８ｍｇ、０．４２ミリモル）から、この化合物を製造し、(+)−３−エチ
ル−７−イソプロポキシ−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフ
ルオロメチル)−１Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−２(３Ｈ)−オ
ン(６３ｍｇ、７６％）を得る。(+)−３−エチル−７−イソプロポキシ−１−(
２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−[１,４]オ
キサジノ[３,２−ｇ]キノリン−２(３Ｈ)−オンのデータ：Rf 0.47 (5.7:1 ヘキ
サン:EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.54 (broad s, 1H), 7.49 (s, 1H),
7.11 (s, 1 H), 5.53 (hept, 1H, J = 6.2), 4.72-4.83 (m, 1 H), 4.66 (dd, 1
H, J = 8.5, 4.8), 4.55-4.65 (m, 1 H), 1.85-2.10 (m, 2 H), 1.41 (d, 6H, J
= 6.2), 1.11 (t, 3H, J = 7.4)。
【０１４２】 (+)−trans−３−エチル−２,３−ジヒドロ−７−イソプロポキシ−２−メチ
ル−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−
[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン（反応工程式ＩＩＩの構造１７；ここで
、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＦ３、Ｒ６＝Ｈ、Ｒ７＝Ｅｔ、ＲＸ＝トリフルオロメチル
）および(+)−cis−３−エチル−２,３−ジヒドロ−７−イソプロポキシ−２−
メチル−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−１
Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン（反応工程式ＩＩＩの構造１７；こ
こで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＦ３、Ｒ６＝Ｈ、Ｒ７＝Ｅｔ、ＲＸ＝トリフルオロメ
チル） 一般法１４（実施例２２）により、ＴＨＦ（０．９ｍｌ）中の３−エチル−７
−イソプロポキシ−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロ
メチル)−１Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−２(３Ｈ)−オン（３
９ｍｇ、０．０８９ミリモル）、テッベの試薬（０．２０ｍｌ、０．０９８ミリ
モル）から、この化合物を製造し、次いで、ＨＯＡｃ（０．４５ｍｌ）およびジ
クロロメタン（０．９０ｍｌ）中のＮａＢＨ３ＣＮ（３４ｍｇ、０．５３ミリモ
ル）で還元し、フラッシュクロマトグラフィー（９：１＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃ
）で処理した後、(+)−cis−３−エチル−２,３−ジヒドロ−７−イソプロポキ
シ−２−メチル−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメ
チル)−１Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン(９ｍｇ、２３％）を黄色
固体で、およびジアステレオマーの１：１混合物(７ｍｇ）を得る。ベックマン
ＨＰＬＣ（ＯＤＳ ウルトラスフィア・セミプレップカラム、５μｍ、１０×２
５０ｍｍ、３．０ｍｌ／分、９０％メタノール／水）でジアステレオマーを分離
して、(+)−trans−３−エチル−２,３−ジヒドロ−７−イソプロポキシ−２−
メチル−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−１
Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン(３ｍｇ、８％）を黄色固体で得る
。(+)−trans−３−エチル−２,３−ジヒドロ−７−イソプロポキシ−２−メチ
ル−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−
[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリンのデータ：ＨＰＬＣ（ＯＤＳ、１０×２
５０ｍｍ、９０％ＭｅＯＨ／水、３ｍｌ／分）tR１６．２分；Rf 0.25 (9:1 ヘ
キサン:EtOAc); 1H NMR (400 MHz, benzene-d6)δ7.70 (s, 1H), 7.28 (broad
s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.55 (hept, 1H, J = 6.2), 3.41-3.52 (m, 2H), 2.90-
3.01 (m, 1H), 2.63 (broad q, 1H, J = 6.3), 1.48-1.57 (m, 1H), 1.30 (d, 3
H, J = 6.5), 1.28 (d, 3H, J = 6.5), 1.11-1.20 (m, 1H), 0.78 (t, 3H, J =
7.5), 0.76 (d, 3H, J = 6.5)。 、(+)−cis−３−エチル−２,３−ジヒドロ−７−イソプロポキシ−２−メチ
ル−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−
[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリンのデータ：ＨＰＬＣ（ＯＤＳ、１０×２
５０ｍｍ、９０％ＭｅＯＨ／水、３ｍｌ／分）tR１９．４分；Rf 0.28 (9:1 ヘ
キサン:EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.29 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.9
8 (s, 1H), 5.47 (hept, 1H, J = 6.2), 4.09 (ddd, 1H, J = 7.9, 5.5, 2.0),
3.96-4.06 (m, 1H), 3.74-3.84 (m, 1H), 3.47 (qd, 1H, J = 6.5, 2.0), 1.65-
1.88 (m, 1H), 1.50-1.62 (m, 1H), 1.37 (d, 6H, J = 6.2), 1.12 (d, 3H, J =
6.6), 1.10 (t, 3H, J = 7.4)。
【０１４３】 (+)−trans−３−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−メチル−１−(２
,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキ
サジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン（化合物１２８；反応工程式ＩＩＩの構
造１８；ここで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＦ３、Ｒ６＝Ｈ、Ｒ７＝Ｅｔ、ＲＸ＝トリ
フルオロメチル） 一般法１５により、１１０℃に１８時間加熱した濃ＨＣｌ（０．１ｍｌ）およ
び酢酸（１．５ｍｌ）中の(±)−trans−３−エチル−２,３−ジヒドロ−７−イ
ソプロポキシ−２−メチル−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリ
フルオロメチル)−１Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン（３ｍｇ、０
．００７ミリモル）から、この化合物を製造し、化合物１２８(１．７ｍｇ、６
３％）を黄色固体で得る。化合物１２８のデータ：1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1
1.83 (broad s, 1H), 6.99 (broad s, 1H), 6.91 (s, 2H), 3.92-4.05 (m, 2H),
3.68-3.79 (m, 1H), 3.41 (qd, 1H, J = 6.7, 1.4), 1.66-1.75 (m, 1H), 1.53
-1.62 (m, 1H), 1.24 (d, 3H, J = 6.6), 1.01 (t, 3H, J = 7.5)。
【０１４４】 実施例２７ (+)−cis−３−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−メチル−１−(２,
２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキ
サジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン（化合物１２９；反応工程式ＩＩＩの構
造１８；ここで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＦ３、Ｒ６＝Ｅｔ、Ｒ７＝Ｈ、ＲＸ＝トリ
フルオロメチル） 一般法１５により、１００℃に１８時間加熱した濃ＨＣｌ（０．１ｍｌ）およ
び酢酸（１．５ｍｌ）中の(±)−cis−３−エチル−２,３−ジヒドロ−７−イソ
プロポキシ−２−メチル−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフ
ルオロメチル)−１Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン（実施例２６）
（８ｍｇ、０．０１８ミリモル）から、この化合物を製造し、化合物１２９(５
ｍｇ、７１％）を黄色固体で得る。化合物１２９のデータ：Rf 0.19 (19:1 CH2C
l2:MeOH); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.48 (broad s, 1H), 7.02 (broad s, 1
H), 6.97 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.04-4.10 (m, 1H), 3.86-3.97 (m, 1H), 3.
69-3.80 (m, 1H), 3.42 (dq, 1H, J = 6.5, 1.9), 1.73-1.83 (m, 1H), 1.50-1.
60 (m, 1H), 1.07-1.11 (m, 6H)。
【０１４５】 実施例２８ (+)−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−(ヒドロキシメチル)−１−(２,２,２
−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ
[３,２−ｇ]キノリン−７−オン（化合物１３０；反応工程式ＩＶの構造２０；
ここで、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル） (+)−２,３−ジヒドロ−２−(ヒドロキシメチル)−７−イソプロポキシ−１−
(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−[１,４]
オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン（反応工程式ＩＶの構造１９；ここで、Ｒ１、
Ｒ６、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル） ＴＨＦ（４ｍｌ）中の７−イソプロポキシ−１−(２,２,２−トリフルオロエ
チル)−９−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノ
リン−２（３Ｈ）−オン（実施例２２）（０．１８３ｇ、０．４４８％）の溶液
に、テッベ試薬（０．９９ｍｌ、０．４９ミリモル）を０℃にて加える。１時間
後、エーテル（２２ｍｌ）およびメタノール（０．３２ｍｌ）を連続的に加え、
混合物を室温まで温める。スラリーをセライトで濾過し、濃縮し、得られる残渣
を塩基性アルミナのショートプラグで濾過（４：１＝ヘキサン：酢酸）し、(+)
−２,３−ジヒドロ−７−イソプロポキシ−２−メチレン−１−(２,２,２−トリ
フルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２
−ｇ]キノリン(０．２０ｇ）を得る。この残渣をＴＨＦ（２．２ｍｌ）に溶解し
、ＢＨ３ ＴＨＦ溶液（１Ｍ、０．４９ｍｌ、０．４９ミリモル）を０℃にて滴
下する。１５分後、混合物を室温まで暖め、次いで、ＭｅＯＨ（０．１ｍｌ）を
加え、溶液を室温で１６時間攪拌する。溶媒を減圧除去し、残渣をＴＨＦ（２．
２ｍｌ）およびＭｅＯＨ（０．４５ｍｌ）に再溶解し、次いで、６ＮのＮａＯＨ
（０．１ｍｌ）および３５％Ｈ２Ｏ２溶液（０．０５５ｍｌ、６０．９ｍｇ、０
．６３ミリモル）を加える。形成された沈殿をＴＨＦ（２０ｍｌ）で濾過する。
濾液を濃縮し、得られる固体をＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解し、濃ＨＣｌ（０．０
５ｍｌ）で酸性化し、溶液を減圧濃縮する。残渣を６ＮのＮａＯＨ（０．１ｍｌ
）で処理し、水（２０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出する。水層を
ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせて、食塩水（２０ｍｌ）
で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮する。フラッシュクロマ
トグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により、(+)−２,３−ジヒドロ
−２−(ヒドロキシメチル)−７−イソプロポキシ−１−(２,２,２−トリフルオ
ロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]
キノリン（９１ｍｇ、４８％）を明琥珀色油状物で得る。(+)−２,３−ジヒドロ
−２−(ヒドロキシメチル)−７−イソプロポキシ−１−(２,２,２−トリフルオ
ロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]
キノリンのデータ：Rf 0.34 (2:1 ヘキサン:EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ7.30 (s, 1H), 7.17 (broad s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.48 (hept, 1H, J = 6.
2), 4.50 (dd, 1H, J = 11.1, 1.6), 4.12-4.25 (m, 1H), 3.96-4.09 (m, 1H),
3.78-3.90 (m, 2H), 3.61-3.67 (m, 1H), 1.71 (t, 1H, J = 5.1), 1.38 (d, 6H
, J = 6.2)。
【０１４６】 (+)−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−(ヒドロキシメチル)−１−(２,２,２
−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ
[３,２−ｇ]キノリン−７−オン（化合物１３０；反応工程式ＩＶの構造２０；
ここで、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル） 濃ＨＣｌ（１．０ｍｌ）中の(+)−２,３−ジヒドロ−２−(ヒドロキシメチル)
−７−イソプロポキシ−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフル
オロメチル)−１Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン（２０ｍｇ、０．
０４７ミリモル）の溶液を９０℃にて４時間加熱し、次いで、溶液を冷飽和Ｎａ
ＨＣＯ３（２０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出する。有機層
を合わせて、食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過
し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１
）により、化合物１３０(１２ｍｇ、６７％)を黄色固体で得る。化合物１３０の
データ：Rf 0.21 (3:2 EtOAc: CH2Cl2); 1H NMR (400 MHz, アセトン-d6)δ10.9
5 (broad s, 1H), 7.10 (broad s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.58 (d
d, 1H, J = 10.9, 1.5), 4.20-4.42 (m, 3H), 4.17 (dd, 1H, J = 10.9, 2.2),
3.72-3.81 (m, 1H), 3.59-3.73 (m, 2H)。
【０１４７】 実施例２９ (+)−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−(アセトキシメチル)−１−(２,２,２
−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ
[３,２−ｇ]キノリン−７−オン（化合物１３１；反応工程式ＩＶの構造２１；
ここで、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル） 一般法１５（実施例２２）により、１００℃に３時間加熱した濃ＨＣｌ（０．
１ｍｌ）および酢酸（０．５ｍｌ）中の(±)−２,３−ジヒドロ−２−（ヒドロ
キシメチル）−７−イソプロポキシ−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９
−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン（実施
例２８）（４．６ｍｇ、０．０１１ミリモル）から、この化合物を製造し、化合
物１３１(１．６ｍｇ、３５％）を黄色固体で得る。化合物１３１のデータ：Rf
0.21 (3:2 EtOAc:CH2Cl2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ11.25 (broad s, 1H), 7
.10 (broad s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.44 (dd, 1H, J = 11.0, 1
.3), 4.26 (dd, 1H, ABX, J = 11.3, 6.0), 4.15 (dd, 1H, J = 11.0, 2.5), 4.
10 (dd, ABX, J = 11.4, 7.9), 4.02-4.14 (m, 1H), 3.84-3.96 (m, 1H), 3.68-
3.74 (m, 1H), 2.09 (s, 3H)。
【０１４８】 実施例３０ (±)−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−(メトキシメチル)−１−(２,２,２−
トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[
３,２−ｇ]キノリン−７−オン（化合物１３２；反応工程式ＩＶの構造２３；こ
こで、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ５＝Ｍｅ） 一般法１６：アルキルハライドによる構造１９のアルコールの構造２２の化合
物へのアルキル化。ＴＨＦ(０．０３〜０．０４Ｍ）中の構造１９の化合物（１
当量）および水素化ナトリウム（６０％鉱物油分散液、４当量）の溶液に、特定
のアルキルハライド（４当量）を加える。ＴＬＣ分析により出発物質の消費を確
認した後（６〜１８時間）、反応混合物に１Ｍのリン酸緩衝液（５００ｍｌ・ミ
リモル）を加えて反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍｌ／ミリモル）で抽
出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮し、指示
されたように精製する。
【０１４９】 (±)−２,３−ジヒドロ−７−イソプロポキシ−２−(メトキシメチル)−１−(
２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−[１,４]オ
キサジノ[３,２−ｇ]キノリン（反応工程式ＩＶの構造２２；ここで、Ｒ１、Ｒ
６、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ５＝Ｍｅ） 一般法１６により、ＴＨＦ（０．６ｍｌ）中の(+)−２,３−ジヒドロ−２−(
ヒドロキシメチル)−７−イソプロポキシ−１−(２,２,２−トリフルオロエチル
)−９−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン
（実施例２８）（１０ｍｇ、０．０７４ミリモル）、水素化ナトリウム（４．７
ｍｇ、０．１２ミリモル）およびヨードメタン（１７ｍｇ、０．１２ミリモル）
から、この化合物を製造し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯ
Ａｃ＝５：１）で処理した後、(±)−２,３−ジヒドロ−７−イソプロポキシ−
２−(メトキシメチル)−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフル
オロメチル)−１Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン(８．３ｍｇ、８１
％）を黄色固体で得る。(±)−２,３−ジヒドロ−７−イソプロポキシ−２−(メ
トキシメチル)−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチ
ル)−１Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリンのデータ：Rf 0.21 (3:1 ヘ
キサン: EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.29 (s, 1H), 7.14 (broad s, 1
H), 7.00 (s, 1H), 5.48 (hept, 1H, J = 6.2), 4.43 (dd, 1H, J = 11.0, 1.6)
, 4.16 (dd, J = 11.0, 2.6), 3.98-4.21 (m, 2 H), 3.67-3.73 (m, 1 H), 3.50
-3.60 (m, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 1.38 (d, 6H, J = 6.2)。
【０１５０】 (±)−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−(メトキシメチル)−１−(２,２,２−
トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[
３,２−ｇ]キノリン−７−オン（化合物１３２；反応工程式ＩＶの構造２３；こ
こで、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ５＝Ｍｅ） 一般法１５（実施例２２）により、１００℃に４．５時間加熱した濃ＨＣｌ（
０．１ｍｌ）および酢酸（０．５ｍｌ）中の(±)−２,３−ジヒドロ−７−イソ
プロポキシ−２−（メトキシメチル）−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−
９−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン（８
．３ｍｇ、０．０１９ミリモル）から、この化合物を製造し、化合物１３２(６
．０ｍｇ、８０％）を黄色固体で得る。化合物１３２のデータ：Rf 0.48 (2:1 E
tOAc:CH2Cl2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.09 (broad s, 1H), 7.06 (broad
s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.43 (dd, 1H, J = 10.9, 1.2), 4.14 (
dd, J = 10.9, 2.3), 3.93-4.12 (m, 2H), 3.63-3.70 (m, 1 H), 3.44-3.56 (m,
2H), 3.36 (s, 3H)。
【０１５１】 (＋)−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−(メトキシメチル)−１−(２,２,２−
トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[
３,２−ｇ]キノリン−７−オン（化合物１３３；反応工程式ＩＶの構造(＋)−２
３；ここで、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ５＝Ｍｅ）
および(−)−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−(メトキシメチル)−１−(２,２,
２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジ
ノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン（化合物１３３；反応工程式ＩＶの構造(−)
−２３；ここで、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ５＝Ｍ
ｅ） 一般法９（実施例１５）により、ヘキサン／イソプロパノール（９５：５）で
溶離して、セミプレップChiralpakＡＤカラム（２０×２５０ｍｍ）上の化合物
１３２（５ｍｇ、０．０１３ミリモル）から、この化合物を製造し、化合物１３
３（１．８ｍｇ）を黄色固体で、化合物１３４（１．８ｍｇ）を黄色固体で得る
。化合物１３３のデータ：ＨＰＬＣ（ChiralpakＡＤ、９５：５＝ヘキサン：イ
ソプロパノール、５．０ｍｌ／分）tR３５．７分；[α]Ｄ＝＋４０．０。化合物
１３４のデータ：ＨＰＬＣ（ChiralpakＡＤ、９５：５＝ヘキサン：イソプロパ
ノール、５．０ｍｌ／分）tR４０．９分；[α]Ｄ＝−４３．８。
【０１５２】 実施例３２ (+)−２−(エトキシメチル)−１,２,３,６−テトラヒドロ−１−(２,２,２−
トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[
３,２−ｇ]キノリン−７−オン（化合物１３５；反応工程式ＩＶの構造２３；こ
こで、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ５＝Ｅｔ） (+)−２−(エトキシメチル)−２,３−ジヒドロ−７−イソプロポキシ−１−(
２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−[１,４]オ
キサジノ[３,２−ｇ]キノリン（反応工程式ＩＶの構造２２；ここで、Ｒ１、Ｒ
６、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ５＝Ｅｔ） 一般法１６（実施例３０）により、ＴＨＦ（１．０ｍｌ）中の(+)−２,３−ジ
ヒドロ−２−(ヒドロキシメチル)−７−イソプロポキシ−１−(２,２,２−トリ
フルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２
−ｇ]キノリン（実施例２８）（１０ｍｇ、０．０２４ミリモル）、水素化ナト
リウム（４．７ｍｇ、０．１２ミリモル）およびヨードメタン（１７ｍｇ、０．
１２ミリモル）から、この化合物を製造し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘ
キサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で処理した後、(+)−２−(エトキシメチル)−２,
３−ジヒドロ−７−イソプロポキシ−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９
−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン(９．
８ｍｇ、８９％）を黄色油状物で得る。(+)−２−(エトキシメチル)−２,３−ジ
ヒドロ−７−イソプロポキシ−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(ト
リフルオロメチル)−１Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリンのデータ：R f 0.60 (5:1 ヘキサン: EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.29 (s, 1H), 7.
14 (broad s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.48 (hept, 1H, J = 6.2), 4.45 (dd, 1H,
J = 10.9, 1.5), 4.16 (dd, J = 10.9, 2.5), 4.00-4.20 (m, 2H), 3.70 (broad t, 1H, J = 6.8), 3.54-3.63 (m, 2H), 3.50 (q, 2H, J = 6.9), 1.38 (d, 6H,
J = 6.2), 1.20 (t, 3H, J = 7.0)。
【０１５３】 (+)−２−(エトキシメチル)−１,２,３,６−テトラヒドロ−１−(２,２,２−
トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[
３,２−ｇ]キノリン−７−オン（化合物１３５；反応工程式ＩＶの構造２３；こ
こで、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ５＝Ｅｔ） 一般法１５（実施例２２）により、１００℃に４時間加熱した濃ＨＣｌ（０．
１ｍｌ）および酢酸（０．５ｍｌ）中の２−(エトキシメチル)−２,３−ジヒド
ロ−７−イソプロポキシ−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフ
ルオロメチル)−１Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン（９．８ｍｇ、
０．０２２ミリモル）から、この化合物を製造し、化合物１３５(６．０ｍｇ、
６７％）を黄色固体で得る。化合物１３５のデータ：Rf 0.25 (11.5:1 CH2Cl2:M
eOH); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.3 (broad s, 1H), 7.06 (broad s, 1H), 6
.95 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.44 (broad d, 1H, J = 11.0), 4.14 (dd, 1H, J
= 10.9, 2.2), 3.95-4.10 (m, 2H), 3.67 (broad t, 1H, J = 6.9), 3.45-3.60
(m, 4H), 1.19 (t, 3H, J = 7.0)。
【０１５４】 実施例３３ (+)−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−(１−プロポキシメチル)−１−(２,２
,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサ
ジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン（化合物１３６；反応工程式ＩＶの構造２
３；ここで、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ５＝ｎ−Ｐ
ｒ） (+)−２,３−ジヒドロ−７−イソプロポキシ−２−(１−プロポキシメチル)−
−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−[
１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン（反応工程式ＩＶの構造２２；ここで、
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ５＝ｎ−Ｐｒ） 一般法１６（実施例３０）により、ＴＨＦ（１．０ｍｌ）中の(+)−２,３−ジ
ヒドロ−２−(ヒドロキシメチル)−７−イソプロポキシ−１−(２,２,２−トリ
フルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２
−ｇ]キノリン（実施例２８）（１１ｍｇ、０．０２６ミリモル）、水素化ナト
リウム（５．０ｍｇ、０．１２ミリモル）および１−ヨードプロパン（２１ｍｇ
、０．１２ミリモル）から、この化合物を製造し、フラッシュクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で処理した後、(+)−２,３−ジヒドロ−７
−イソプロポキシ−２−(１−プロポキシメチル)−１−(２,２,２−トリフルオ
ロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]
キノリン(６ｍｇ、５０％）を黄色油状物で得る。(+)−２,３−ジヒドロ−７−
イソプロポキシ−２−(１−プロポキシメチル)−１−(２,２,２−トリフルオロ
エチル)−９−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キ
ノリンのデータ：Rf 0.57 (5:1 ヘキサン: EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ
7.28 (s, 1H), 7.13 (broad s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.48 (hept, 1H, J = 6.2
), 4.44 (dd, 1H, J = 10.9, 1.8), 4.17 (dd, 1H, J = 11.0, 2.5), 4.00-4.20
(m, 2H), 3.71 (broad t, 1H, J = 6.8), 3.54-3.64 (m, 2H), 3.40 (broad t,
2H, J = 6.6), 1.52-1.62 (m, 2H), 1.38 (d, 6H, J = 6.2), 0.91 (t, 3H, J
= 7.4)。
【０１５５】 (+)−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−(１−プロポキシメチル)−１−(２,２
,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサ
ジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン（化合物１３６；反応工程式ＩＶの構造２
３；ここで、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ５＝ｎ−Ｐ
ｒ） 一般法１５（実施例２２）により、１００℃に４時間加熱した濃ＨＣｌ（０．
１ｍｌ）および酢酸（０．５ｍｌ）中の(±)−２,３−ジヒドロ−７−イソプロ
ポキシ−２−(１−プロポキシメチル)−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−
９−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン（６
．０ｍｇ、０．０１３ミリモル）から、この化合物を製造し、化合物１３６(３
．１ｍｇ、５６％）を黄色固体で得る。化合物１３６のデータ：Rf 0.25 (11.5:
1 CH2Cl2:MeOH); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ11.75 (broad s, 1H), 7.06 (broa
d s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.44 (dd, 1H, J = 10.9, 1.7), 4.14
(dd, 1H, J = 10.9, 2.5), 3.94-4.08 (m, 2H), 3.65-3.70 (m, 1H), 3.47-3.5
9 (m, 2H), 3.39 (t, 2H, J = 6.6), 1.50-1.62 (m, 2 H), 0.91 (t, 3H, J = 7
.4)。
【０１５６】 実施例３４ １,６−ジヒドロ−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロ
メチル)−３Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−２,７−ジオン（化合
物１３７；反応工程式ＩＶの構造２４；ここで、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ２＝
トリフルオロメチル） 一般法１５（実施例２２）により、６０℃に１６時間加熱した濃ＨＣｌ（０．
５ｍｌ）および酢酸（２．０ｍｌ）中の７−イソプロポキシ−１−(２,２,２−
トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−[１,４]オキサジノ[
３,２−ｇ]キノリン−２(３Ｈ)−オン（実施例２２）（７２ｍｇ、０．１８ミリ
モル）から、この化合物を製造し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ ２ ：ＭｅＯＨ＝９２：８）で処理した後、化合物１３７(４２ｍｇ、６５％）を
オフホワイト固体で得る。化合物１３７のデータ：Rf 0.34 (92:8 CH2Cl2:MeOH)
; 1H NMR (400 MHz, アセトン-d6)δ11.11 (broad s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.18
(s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.95 (q, 2H, J = 9.0), 4.90 (s, 2H)。
【０１５７】 実施例３５ (+)−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−(２,２
,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサ
ジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン（化合物１３８；反応工程式Ｖの構造２５
；ここで、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ４＝Ｍｅ、Ｒ２＝トリフルオロメチル） ＴＨＦ(１ｍｌ）およびＨＭＰＡ(０．１ｍｌ）中の化合物１３７（実施例３４
）（０．０１２ｇ、０．０３３ミリモル）の溶液に、ＭｅＬｉ溶液（１．４Ｍエ
ーテル溶液、０．１２ｍｌ、０．１６ミリモル）を−７８℃にて０．５時間かけ
て加える。リン酸緩衝液（２０ｍｌ、ｐＨ７）で反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（２
×２０ｍｌ）で抽出する。有機画分を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮
する。フラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）により
、化合物１３８(８ｍｇ、６２％）を黄色固体で得る。1H NMR (400MHz, アセト
ン-d6) 10.92 (br s, 1H), 7.13 (br s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.
34-4.24 (m, 1H), 4.23 (d, 1H, J = 11.6), 4.19 (d, 1H, J = 10.8), 4.07-3.
96 (m, 1H), 1.49 (s, 3H)。
【０１５８】 実施例３６ １,６−ジヒドロ−３−メチル−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(
トリフルオロメチル)−３Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]−キノリン−２,７
−ジオン（化合物１３９；反応工程式Ｖの構造２４；ここで、Ｒ１、Ｒ６＝Ｈ、
Ｒ４＝Ｍｅ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ７＝Ｍｅ） ５７％ＨＩ（０．５ｍｌ）中の７−イソプロポキシ−１−(２,２,２−トリフ
ルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−
ｇ]キノリン−２(３Ｈ)−オン（実施例２２）の混合物を６５℃にて１６時間加
熱し、次いで、冷ＮａＨＣＯ３（２５ｍｌ）に注ぐ。混合物をＥｔＯＡｃ（２５
ｍｌ）で抽出し、有機層を１Ｍのリン酸緩衝液（１０ｍｌ）および食塩水（１０
ｍｌ）で連続的に洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮する。フ
ラッシュクロマトグラフィー（９２：８＝ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）により、化
合物１３９(１．４ｍｇ、２２％）をオフホワイト固体で得る。化合物１３９の
データ：Rf 0.37 (92:8 CH2Cl2:MeOH; 1H NMR (400 MHz, アセトン-d6)δ11.09
(broad s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.80-5.05 (m, 3
H), 1.59 (d, 3H, J = 6.7)。
【０１５９】 実施例３７ １,２,３,６−テトラヒドロ−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(ト
リフルオロメチル)−２−チオキソ−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノ
リン−７−オン（化合物１４０；反応工程式Ｖの構造２７；ここで、Ｒ１、Ｒ６ 、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル） ７−イソプロポキシ−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフル
オロメチル)−１Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−２(３Ｈ)−チオ
ン（反応工程式Ｖの構造２６；ここで、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ２＝トリフル
オロメチル） トルエン(２．４ｍｌ）中の７−イソプロポキシ−１−(２,２,２−トリフルオ
ロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]
キノリン−２(３Ｈ)−オン（実施例２２）（４８．４ｍｇ、０．１１９ミリモル
）およびラウエッソン試薬（０．１４４ｇ、０．３５６ミリモル）の混合物を６
時間加熱還流し、次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）および水（２０ｍｌ
）に分配する。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせて、食
塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮する。
フラッシュクロマトグラフィー（９：１＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により、７−
イソプロポキシ−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメ
チル)−１Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−２(３Ｈ)−チオン(４１
ｍｇ、２２％）を黄色油状物で得る。７−イソプロポキシ−１−(２,２,２−ト
リフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,
２−ｇ]キノリン−２(３Ｈ)−チオンのデータ：Rf 0.36 (9:1 ヘキサン:EtOAc);
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.72 (broad s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.13 (s, 1H)
, 5.54 (hept, 1H, J = 6.2), 5.32-5.42 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 1.41 (d, 6H
, J = 6.2)。
【０１６０】 １,２,３,６−テトラヒドロ−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(ト
リフルオロメチル)−２−チオキソ−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノ
リン−７−オン（化合物１４０；反応工程式Ｖの構造２７；ここで、Ｒ１、Ｒ６ 、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル） ＣＨ２Ｃｌ２（１．４ｍｌ）中の７−イソプロポキシ−１−(２,２,２−トリ
フルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２
−ｇ]キノリン−２(３Ｈ)−チオン（３０ｍｇ、０．０７１ミリモル）の溶液に
、ＢＣｌ３（１ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液、１．２ｍｌ、１．２ミリモル）を加える
。８時間後、混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍｌ）を加えて反応を停止し、Ｅ
ｔＯＡｃ（２×１５ｍｌ）で抽出する。有機層を食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、
乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィ
ー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ＝３：２）により、化合物１４０(１７ｍｇ、６
３％)をオフホワイト固体で得る。化合物１４０のデータ：Rf 0.36 (3:2 CH2Cl2 :EtOAc); 1H NMR (400 MHz, アセトン-d6)δ11.22 (broad s, 1H), 7.72 (broad
s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.62-5.75 (m, 2H), 5.16 (s, 2H)。
【０１６１】 実施例３８ (+)−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−メチル−９−(トリフルオロメチル)−
７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン（化合物１４１；反応
工程式ＶＩの構造３０；ここで、Ｒ４＝Ｍｅ） （２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−（４−メトキシベンジル）アミン 一般法３（実施例１）により、酢酸（１００ｍｌ）中の２−アミノ−５−ニト
ロアニソール（１．００ｇ、５．９５ミリモル）、ｐ−アニスアルデヒド（１．
６２ｇ、１１．９ミリモル）およびＮａＢＨ３ＣＮ（０．３７３ｇ、５．９５ミ
リモル）から、この化合物を製造し、粗物質をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１）
で洗浄した後、（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−（４−メトキシベンジ
ル）アミン(１．２５ｇ、７５％）をオレンジ色固体で得る。（２−メトキシ−
４−ニトロフェニル）−（４−メトキシベンジル）アミンのデータ：Rf 0.80 (3
:2 EtOAc:ヘキサン); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.88 (dd, 1H, J = 8.8, 2.4
), 7.64 (d, 1H, J = 2.4), 7.22-7.28 (m, 2H), 6.85-6.90 (m, 2H), 6.51 (d,
1H, J = 9.0), 5.31 (broad s, 1H), 4.38 (d, 2H, J = 5.4), 3.93 (s, 3H),
3.82 (s, 3H)。
【０１６２】 （４−アミノ−２−メトキシフェニル）−（４−メトキシベンジル）アミン（
反応工程式ＩＩＩの構造１３；ここで、ＲＸ＝４−アニシル） 一般法１０（実施例１９）により、ＥｔＯＨ／水（９５：５）（３５０ｍｌ）
中の（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−（４−メトキシベンジル）アミン
（１．９２ｇ、６．６５ミリモル）、亜鉛末（１．８７ｇ、２８．６ミリモル）
および塩化カルシウム・二水和物（２．１０ｇ、１４．３ミリモル）から、この
化合物を製造し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１
９：１）で処理した後、（４−アミノ−２−メトキシフェニル）−（４−メトキ
シベンジル）アミン(１．２３ｇ、７０％）を明紫固体で得る。（４−アミノ−
２−メトキシフェニル）−（４−メトキシベンジル）アミンのデータ：Rf 0.80
(19:1 CH2Cl2:MeOH); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.30 (d, 2H, J = 8.6), 6.8
7 (d, 2H, J = 8.6), 6.47 (d, 1H, J = 8.1), 6.28 (d, 1H, J = 2.4), 6.23 (
dd, 1H, J = 8.1, 2.4), 4.20 (s, 2H), 4.10 (v broad s, 1H), 3.80 (s, 3H),
3.79 (s, 3H), 3.31 (broad s, 2H)。
【０１６３】 ６−アミノ−７−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キノリン−
２−オン 一般法１１（実施例２２）により、ベンゼン（６０ｍｌ）中の（４−アミノ−
２−メトキシフェニル）−（４−メトキシベンジル）アミン（１．２３ｇ、４．
７６ミリモル）および４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（１．０５ｇ
、５．７１ミリモル）から、この化合物を製造し、次いで、濃硫酸（１０ｍｌ）
で処理し、ＭｅＯＨ：エーテル：ヘキサンですすいだ後、６−アミノ−７−メト
キシ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン(０．７３４ｇ
、６０％)を黄色固体で得る。６−アミノ−７−メトキシ−４−（トリフルオロ
メチル）−１Ｈ−キノリン−２−オンのデータ：Rf 0.28 (19:1 CH2Cl2:MeOH); 1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ12.2 (v broad s, 1H), 7.06 (broad s, 1H), 6.93
(s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (broad s, 2H)。
【０１６４】 ６−アミノ−２−イソプロポキシ−７−メトキシ−４−（トリフルオロメチル
）キノリン 一般法１２（実施例２２）により、ＤＭＦ（８ｍｌ）中の６−アミノ−７−メ
トキシ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（５００ｍｇ
、１．９ミリモル）、ＣｓＦ（１．１８ｇ、７．７ミリモル）およびヨードイソ
プロピル（１．３１ｇ、７．７ミリモル）から、この化合物を製造し、６−アミ
ノ−２−イソプロポキシ−７−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）キノリン
(３０８ｍｇ、５３％)を明黄色油状物で得、フラッシュクロマトグラフィー（７
：３＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で処理した後、２−イソプロピルオキシ−７−メ
トキシ−６Ｎ−（イソプロピル）アミノ−４−（トリフルオロメチル）キノリン
(１９０ｍｇ、２９％）を得る。６−アミノ−２−イソプロピルオキシ−７−メ
トキシ−４−（トリフルオロメチル）キノリンのデータ：Rf 0.51 (4:1 ヘキサ
ン:EtOAc); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.18 (s, 1H), 7.13 (broad s, 1H), 7
.00 (s, 1H), 5.48 (hept, 1H, J = 6.3), 4.11 (broad s, 2H), 4.01 (s, 3H),
1.40 (d, 6H, J = 6.3)。
【０１６５】 ６−アミノ−７−ヒドロキシ−２−イソプロピルオキシ−４−（トリフルオロ
メチル）キノリン（反応工程式ＶＩの構造２８） ＤＭＦ（３．５ｍｌ）中の水素化ナトリウムの懸濁液（６０％鉱物油分散液、
１８０ｍｇ、４．６ミリモル）に、チオフェノール（５５０ｍｇ、５．０ミリモ
ル）を０℃にて加え、その後、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の６−アミノ−２−イソプロ
ピルオキシ−７−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）キノリン（２００ｍｇ
、０．６７ミリモル）の溶液を加える。混合物を１１０℃にて６時間加熱した後
、冷水に注ぎ、２ＮのＮａＨＳＯ４を加えてｐＨ５に調節する。混合物をＥｔＯ
Ａｃ（２×３０ｍｌ）で抽出し、水（３０ｍｌ）および食塩水（３０ｍｌ）で連
続的に洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮する。フラッシュク
ロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により、６−アミノ−７−
ヒドロキシ−２−イソプロピルオキシ−４−（トリフルオロメチル）キノリン(
１４７ｍｇ、７７％）を黄褐色固体で得る。６−アミノ−７−ヒドロキシ−２−
イソプロピルオキシ−４−（トリフルオロメチル）キノリンのデータ：Rf 0.14
(4:1 ヘキサン:EtOAc); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.19 (broad s, 1H), 7.16
(s, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.60 (v. broad s, 1H), 5.45 (hept, 1H, J = 6.2),
4.00 (v. broad s, 2H), 1.38 (d, 6H, J = 6.3)。
【０１６６】 一般法１７：α−ハロ−ケトンのｏ−アミノフェノールへのアルキル化および
それに続く１，４−オキサジン誘導体への還元的環化。アセトン（０．６ｍｌ／
ミリモル）中の２−アミノ−５−ニトロフェノール（１．０当量）の溶液に、α
−ハロ−ケトン（１．１当量）およびＫ２ＣＯ３（１．１当量）を窒素下、０℃
にて加える。反応混合物を室温まで暖め、６〜８時間攪拌する。次いで、粗反応
混合物を減圧蒸発し、水（３×１００ｍｌ）で洗浄し、得られる固体を高減圧乾
燥する。トリフルオロ酢酸（０．２６Ｍ）中のこの粗固体（１．０当量）に、Ｎ
ａＢＨ３ＣＮ（１．０当量）を分割して加え、窒素下、室温にて一夜攪拌する。
得られる混合物を氷上に注ぎ、６ＭのＮａＯＨでｐＨ７．０に中和し、ＥｔＯＡ
ｃ（３×３０ｍｌ）で抽出し、食塩水（５０ｍｌ／ミリモル）で洗浄する。有機
溶液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１９：１）により精製して、所望
の１，４−オキサジン誘導体を得る。
【０１６７】 (+)−２,３−ジヒドロ−７−イソプロポキシ−２−メチル−９−(トリフルオ
ロメチル)−１Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン（反応工程式ＶＩの
構造２９；ここで、Ｒ４＝Ｍｅ） 一般法１７により、６−アミノ−３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２−イ
ソプロポキシ−４−（トリフルオロメチル）キノリン（１５ｍｇ、０．１５ミリ
モル）、クロロアセトン（５．０μＬ、０．０６ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（
８．０ｍｇ、０．０６ミリモル）から、この化合物を製造し、粗固体(１３ｍｇ
）を得る。粗固体（１３ｍｇ、０．０４ミリモル）、ＮａＢＨ３ＣＮ（２．５ｍ
ｇ、０．０４ミリモル）およびトリフルオロ酢酸から、(+)−２,３−ジヒドロ−
７−イソプロポキシ−２−メチル−９−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−[１,４]
オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン(１０．０ｍｇ、７７％）を得る。(+)−２,３−
ジヒドロ−７−イソプロポキシ−２−メチル−９−(トリフルオロメチル)−１Ｈ
−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリンのデータ：Rf 0.84 (2:3, EtOAc:ヘキ
サン); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.24 (s, 1H), 7.02 (d, 1H, J = 2.0), 6.
97 (s, 1H), 5.48 (m, 1H), 4.30 (dd, 1H, J = 10.6, 2.7), 4.12 (br s, 1H),
3.88 (dd, 1H, J = 10.7, 8.3), 3.64 (m, 1H), 1.38 (d, 6H, J = 6.3), 1.24
(d, 3H, J = 6.8)。
【０１６８】 (+)−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−メチル−９−(トリフルオロメチル)−
７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン（化合物１４１；反応
工程式ＶＩの構造３０；ここで、Ｒ４＝Ｍｅ） 一般法１５（実施例２２）により、８０℃に６時間加熱したＨＣｌ（０．２ｍ
ｌ）および酢酸（１ｍｌ）中の(±)−２,３−ジヒドロ−７−イソプロポキシ−
２−メチル−９−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]
キノリン（１０．０ｍｇ、０．０３ミリモル）から、この化合物を製造し、フラ
ッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝３：２）によって精製した
後、化合物１４１（７．０ｍｇ、７７％）を黄色固体で得る。化合物１４１のデ
ータ：Rf 0.31 (3:2, EtOAc:ヘキサン); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ12.14 (br
s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.89 (s, 2H), 4.29 (dd, 1H, J = 8.3, 2.0), 3.94 (
br s, 1H), 3.86 (dd, 1H, J = 10.5, 8.5), 3.58 (m, 1H), 1.23 (d, 3H, J =
6.3)。
【０１６９】 実施例３９ (±)−１−シクロプロピルメチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−メチル
−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−
７−オン（化合物１４２；反応工程式ＶＩの構造３１；ここで、Ｒ４＝Ｍｅ、Ｒ Ｘ ＝シクロプロピル） 一般法３（実施例１）により、化合物１４１（７．０ｍｇ、０．０２ミリモル
）、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（１７．３ｍｇ、０．２ミリモル）お
よびＮａＢＨ３ＣＮ（７．７ｍｇ、０．１ミリモル）から、この化合物を製造し
、化合物１４２(６．６ｍｇ、８２％）を得る。化合物１４２のデータ：Rf 0.36
(3:2, EtOAc:ヘキサン); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ11.58 (br s, 1H), 6.98
(s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.26 (dd, 1H, J = 10.7, 2.4), 4.14
(dd, 1H, J = 10.5, 2.7), 3.72 (m, 1H), 3.32 (dd, 1H, J = 14.6, 5.8), 3.
02 (dd, 1H, J = 14.6, 4.3), 1.22 (d, 3H, J = 6.3), 1.05 (m, 1H), 0.63 (m
, 2H), 0.3 (m, 2H)。
【０１７０】 実施例４０ (+)−２−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−９−(トリフルオロメチル)−
７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン（化合物１４３；反応
工程式ＶＩの構造３０；ここで、Ｒ４＝Ｅｔ） (+)−２−エチル−２,３−ジヒドロ−７−イソプロポキシ−９−(トリフルオ
ロメチル)−１Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン（反応工程式ＶＩの
構造２９；ここで、Ｒ４＝Ｅｔ） 一般法１７（実施例３８）により、６−アミノ−７−ヒドロキシ−２−イソプ
ロポキシ−４−（トリフルオロメチル）キノリン（実施例３６）（１５ｍｇ、０
．０５ミリモル）、１−ブロモ−２−ブタノン（６．０μＬ、０．０６ミリモル
）およびＫ２ＣＯ３（８．０ｍｇ、０．０６ミリモル）から、この化合物を製造
し、粗固体(１６ｍｇ）を得る。粗固体（１６ｍｇ、０．０５ミリモル）、Ｎａ
ＢＨ３ＣＮ（３．０ｍｇ、０．０５ミリモル）およびトリフルオロ酢酸から、(+ )−２−エチル−２,３−ジヒドロ−７−イソプロポキシ−９−(トリフルオロメ
チル)−１Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン(１３ｍｇ、８１％）を得
る。(+)−２−エチル−２,３−ジヒドロ−７−イソプロポキシ−９−(トリフル
オロメチル)−１Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリンのデータ：Rf 0.78
(2:3, EtOAc:ヘキサン) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.22 (s, 1H), 7.01 (s,
1H), 6.96 (s, 1H), 5.47 (m, 1H), 4.33 (dd, 1H, J = 10.6, 2.5), 4.20 (br
s, 1H), 3.95 (dd, 1H, J = 10.6, 7.9), 3.40 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.37 (
d, 6H, J = 6.1), 1.06 (t, 3H, J = 7.5)。
【０１７１】 (+)−２−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−９−(トリフルオロメチル)−
７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン（化合物１４３；反応
工程式ＶＩの構造３０；ここで、Ｒ４＝Ｅｔ） 一般法１５（実施例２２）により、(±)−２−エチル−２,３−ジヒドロ−７
−イソプロポキシ−９−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,
２−ｇ]キノリン（１３．０ｍｇ、０．０４ミリモル）から、この化合物を製造
し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝３：２）によって
精製して、化合物１４３（８．１ｍｇ、７２％）を得る。化合物１４３のデータ
：Rf 0.34 (3:2, EtOAc:ヘキサン); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.11 (br s,
1H), 6.95 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.34 (dd, 1H, J = 10.2,
2.5), 4.02 (br s, 1H), 3.93 (dd, 1H, J = 10.7, 7.8), 3.35 (m, 1H), 1.56
(m, 2H), 1.06 (t, 3H, J = 7.5)。
【０１７２】 実施例４１ (±)−１−（シクロプロピルメチル）−２−エチル−１,２,３,６−テトラヒ
ドロ−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリ
ン−７−オン（化合物１４４；反応工程式ＶＩの構造３１；ここで、Ｒ４＝Ｅｔ
、ＲＸ＝シクロプロピル） 一般法３（実施例１）により、化合物１４３（８．１ｍｇ、０．０３ミリモル
）、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（１９．１ｍｇ、０．２ミリモル）お
よびＮａＢＨ３ＣＮ（８．５ｍｇ、０．１ミリモル）から、この化合物を製造し
、ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ：水＝７５：２５、セミプレップＯＤＳカラム ａ ３ｍ
ｌ／分）によって精製して、化合物１４４(４．０ｍｇ、４４％）を得る。化合
物１４４のデータ：Rf 0.30 (3:2, EtOAc:ヘキサン); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 11.72 (br s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.34 (d
d, 1H, J = 10.7, 1.9), 4.15 (dd, 1H, J = 10.7, 2.4), 3.39 (m, 2H), 3.0 (
m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.06 (m, 1H), 0.98 (t, 3H, J = 7.8), 0.62 (m, 2H),
0.29 (m, 2H)。
【０１７３】 実施例４１Ａ １,２,３,６−テトラヒドロ−１−イソプロピル−９−(トリフルオロメチル)
−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン（化合物１４４Ａ；
反応工程式ＶＩＡの構造３１Ｄ；ここで、Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ２＝トリフ
ルオロメチル、Ｒ１３＝イソプロピル） ２−イソプロピルオキシ−６−イソプロピルアミノ−７−メトキシ−４−(ト
リフルオロメチル)キノリン（反応工程式ＶＩＡの構造３１Ｂ；ここで、Ｒ１＝
Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ１３＝イソプロピル、ＲＡ＝イソプロピルオ
キシ） ＤＭＦ（８ｍｌ）中の６−アミノ−７−メトキシ−４−トリフルオロメチル−
１Ｈ−キノリン−２−オン（０．５０ｇ、１．９ミリモル）、ＣｓＦ（１．１８
ｇ、７．７ミリモル）およびヨードイソプロピル（１．３１ｇ、７．７ミリモル
）の懸濁液を３０℃にて１８時間攪拌し、その後、混合物にリン酸緩衝液（ｐＨ
７）を加えて反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。有機層を合わせ、
水（２×）および食塩水で連続的に洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム）し、濾過
し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝７：３
）により、２−イソプロピルオキシ−６−イソプロピルアミノ−７−メトキシ−
４−(トリフルオロメチル)キノリン(０．１９ｇ、３２％）を油状物で得る。２
−イソプロピルオキシ−６−イソプロピルアミノ−７−メトキシ−４−(トリフ
ルオロメチル)キノリンのデータ：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (s, 1H),
6.99 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.47 (sept, 1H, J = 6.2), 4.37 (d, 1H, J = 7
.4), 3.99 (s, 3H), 3.70-3.80 (m, 1H), 1.39 (d, 6H, J = 6.2), 1.30 (d, 6H
, J = 6.2)。
【０１７４】 ２−イソプロピルオキシ−７−ヒドロキシ−６−イソプロピルアミノ−４−(
トリフルオロメチル)キノリン（反応工程式ＶＩＡの構造３１Ｃ；ここで、Ｒ１
＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ１３＝イソプロピル、ＲＡ＝イソプロピル
オキシ） ＤＭＦ（２ｍｌ）中の２−イソプロピルオキシ−６−イソプロピルアミノ−７
−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）キノリン（０．１０ｇ、０３０ミリモ
ル）、チオフェノール（０．２４ｇ、２．２ミリモル）および水素化ナトリウム
（６０％鉱物油分散液、７８ｍｇ、２．０ミリモル）の溶液を１１０℃にて５時
間加熱し、その後、混合物を氷上に注ぎ、２ＭのＮａＨＳＯ４を加えてｐＨ５に
調節する。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、有機層を合わせて、水（２×）
および食塩水で連続的に洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮す
る。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により、
２−イソプロピルオキシ−７−ヒドロキシ−６−イソプロピルアミノ−４−(ト
リフルオロメチル)キノリン(９０ｍｇ、９５％）を黄色油状物で得る。２−イソ
プロピルオキシ−７−ヒドロキシ−６−イソプロピルアミノ−４−(トリフルオ
ロメチル)キノリンのデータ：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (s, 1H), 6.9
8 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.37 (sept, 1H, J = 6.2), 3.70 (sept, 1H, J = 6
.3), 1.35 (d, 6H, J = 6.2), 1.29 (d, 6H, J = 6.3)。
【０１７５】 １,２,３,６−テトラヒドロ−１−イソプロピル−９−(トリフルオロメチル)
−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン（化合物１４４Ａ；
反応工程式ＶＩＡの構造３１Ｄ；ここで、Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ２＝トリフ
ルオロメチル、Ｒ１３＝イソプロピル） アセトン（３ｍｌ）および水（１．５ｍｌ）中の２−イソプロピルオキシ−７
−ヒドロキシ−６−イソプロピルアミノ−４−(トリフルオロメチル)キノリン（
６０ｍｇ、０．１８ミリモル）、１，２−ジブロモエタン（６２ｍｇ、０．３３
ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０．４７ｍｇ、０．３４ミリモル）の懸濁液を１
８時間加熱還流し、その後、混合物を水およびＥｔＯＡｃに分配する。水層をＥ
ｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウ
ム）し、濾過し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯ
Ａｃ＝４：１）により得られる黄色油状物(２７ｍｇ）を濃ＨＣｌ（０．０５ｍ
ｌ）およびＨＯＡｃ（０．５ｍｌ）で直接処理し、７０℃で４時間加熱し、その
後、反応物を氷上に注ぎ、２５％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ７に調節する。水層をＥ
ｔＯＡｃ（３×）で抽出し、有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナ
トリウム）し、濾過し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：
ＥｔＯＡｃ＝３：２）により、化合物１４４Ａ(１０ｍｇ、３０％）を黄色固体
で得る。化合物１４４Ａのデータ：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.0 (broad
s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.34 (t, 2H, J = 4.6,
2H), 4.08 (sept, 1H, J = 6.3), 3.26 (t, 2H, J = 4.6), 1.22 (d, 6H, J = 6
.3)。
【０１７６】 実施例４２ (+)−２−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−１−(２,２,２−トリフルオ
ロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]
キノリン−７−オン（化合物１４５；反応工程式ＶＩＩの構造３５；ここで、Ｒ １ ＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＦ３、Ｒ４＝Ｅｔ、ＲＸ＝トリフルオロメチル） (±)−３−エチル−２,３−ジヒドロ−７−ニトロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサ
ジン（反応工程式ＶＩＩの構造３２；ここで、Ｒ４＝Ｅｔ） 一般法１７（実施例３８）により、２−アミノ−５−ニトロフェノール（２．
０ｇ、１３．０ミリモル）、１−ブロモ−２−ブタノン（１．４５ｍｌ、１４．
２ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１．９７ｇ、１４．２ミリモル）から、この化
合物を製造し、粗固体(３．０ｇ）を得る。粗固体（３．０ｇ、１３．３ミリモ
ル）、ＮａＢＨ３ＣＮ（８３７ｍｇ、１３．３ミリモル）およびトリフルオロ酢
酸から、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１９：１）
により精製した後、(±)−３−エチル−２,３−ジヒドロ−７−ニトロ−２Ｈ−
１,４−ベンゾキサジン(１．９６ｇ、７０％）を得る。(±)−３−エチル−２,
３−ジヒドロ−７−ニトロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジンのデータ：Rf 0.57
(2:3 EtOAc:ヘキサン); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.74 (dd, 1H, J = 8.7,
2.6), 7.69 (d, 1H, J = 2.6), 6.51 (d, 1H, J = 8.8), 4.59 (br s, 1H), 4.
25 (dd, 1H, J = 10.7, 3.2), 3.86 (dd, 1H, J = 10.7, 7.1), 3.43 (m, 1H),
1.6 (m, 2H), 1.05 (t, 3H, J = 7.4)。
【０１７７】 (±)−３−エチル−３,４−ジヒドロ−７−ニトロ−４−(２,２,２−トリフル
オロエチル)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン（反応工程式ＶＩＩの構造３３；こ
こで、Ｒ４＝Ｅｔ、ＲＸ＝ＣＦ３） 一般法７（実施例５）により、(+)−３−エチル−３，４−ジヒドロ−７−ニ
トロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン（２００ｍｇ、０．９６ミリモル）、２,２
,２−トリフルオロアセトアルデヒド・一水和物（１．１２ｇ、９．６ミリモル
）およびＮａＢＨ３ＣＮ（２９２ｍｇ、４．６ミリモル）から、この化合物を製
造し、(±)−３−エチル−３,４−ジヒドロ−７−ニトロ−４−(２,２,２−トリ
フルオロエチル)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン(１００ｍｇ、３６％）を黄色
固体で得る。(±)−３−エチル−３,４−ジヒドロ−７−ニトロ−４−(２,２,２
−トリフルオロエチル)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジンのデータ：Rf 0.69 (2:3
EtOAc:ヘキサン); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.80 (dd, 1H, J = 8.9, 2.6),
7.71 (d, 1H, J = 2.6), 6.72 (d, 1H, J = 9.0), 4.34 (dd, 1H, J = 10.9, 1
.4), 4.19-4.05 (m, 1H), 4.02 (dd, 1H, J = 11.0, 2.3), 3.87-3.72 (m, 1H),
1.72-1.62 (m, 2H), 1.00 (t, 3H, J = 7.4)。
【０１７８】 (±)−７−アミノ−３−エチル−３,４−ジヒドロ−４−(２,２,２−トリフル
オロエチル)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン（反応工程式ＶＩＩの構造３４；こ
こで、Ｒ４＝Ｅｔ、ＲＸ＝ＣＦ３） 一般法４（実施例１）により、(+)−３−エチル−３，４−ジヒドロ−７−ニ
トロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン（
１００ｍｇ、０．３４ミリモル）から、この化合物を製造し、フラッシュクロマ
トグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝３：２）により精製して、(±)−７−ア
ミノ−３−エチル−３,４−ジヒドロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−
２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン(８３ｍｇ、９３％）を得る。(±)−７−アミノ−
３−エチル−３,４−ジヒドロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−
１,４−ベンゾキサジンのデータ：Rf 0.63 (3:2 EtOAc:ヘキサン); 1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ6.64 (d, 1H, J = 8.3), 6.28 (dd, 1H, J = 8.5, 2.7), 6.23
(d, 1H, J = 2.4), 4.15 (d, 1H, J = 10.7), 3.96 (dd, 1H, J = 10.7, 2.4),
3.65 (m, 1H), 3.40 (br s, 1H), 3.03 (m, 1H), 1.53 (m, 2H), 0.96 (t, 3H,
J = 7.6)。
【０１７９】 (+)−２−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−１−(２,２,２−トリフルオ
ロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]
キノリン−７−オン（化合物１４５；反応工程式ＶＩＩの構造３５；ここで、Ｒ １ ＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＦ３、Ｒ４＝Ｅｔ、ＲＸ＝トリフルオロメチル） 一般法５（実施例１）により、(+)−７−アミノ−３−エチル−３，４−ジヒ
ドロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン（
８３ｍｇ、０．３２ミリモル）および４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチ
ル（７０ｍｇ、０．３８ミリモル）から、この化合物を製造し、フラッシュクロ
マトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝３：２）により精製して、化合物１４
５(５４ｍｇ、４４％)を得る。化合物１４５のデータ：Rf 0.36 (3:2 EtOAc:ヘ
キサン); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.67 (br s, 1h), 7.07 (s, 1H), 6.91
(s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.35 (dd, 1H, J = 10.7. 2.0), 4.15 (dd, 1H, J =
10.7, 2.4), 4.04-3.97 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 1.64 (m, 2H),
1.00 (t, 3H, J = 7.3)。
【０１８０】 実施例４３ (+)−１,２−ジエチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−９−(トリフルオロメチ
ル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン（化合物１４６
；反応工程式ＶＩＩの構造３５；ここで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＦ３、Ｒ４＝Ｅｔ
、ＲＸ＝ＣＨ３） (±)−３，４−ジエチル−３,４−ジヒドロ−７−ニトロ−２Ｈ−１,４−ベン
ゾキサジン（反応工程式ＶＩＩの構造３３；ここで、Ｒ４＝Ｅｔ、ＲＸ＝ＣＨ３ ） 一般法３（実施例１）により、(+)−３−エチル−３，４−ジヒドロ−７−ニ
トロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン（実施例４２）（２００ｍｇ、０．９６ミ
リモル）、アセトアルデヒド（４２４ｍｇ、９．６ミリモル）およびＮａＢＨ３ ＣＮ（２９３ｍｇ、４．６ミリモル）から、この化合物を製造し、(±)−３，４
−ジエチル−３,４−ジヒドロ−７−ニトロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン（１
７０ｍｇ、７５％）を得る。(±)−３，４−ジエチル−３,４−ジヒドロ−７−
ニトロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジンのデータ：Rf 0.80 (3:2 EtOAc:ヘキサン
); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.80 (dd, 1H, J = 8.9, 2.6), 7.66 (d, 1H,
J = 2.6), 6.55 (d, 1H, J = 9.2), 4.07 (dd, ABX, 1H, J = 10.7, 2.5), 3.96
(dd, ABX, 1H, J = 10.7, 2.6), 3.60 (m, 1H), 3.55-3.35 (m, 2H), 1.29 (d,
3H, J = 6.6), 1.24 (t, 3H, J = 7.0)。
【０１８１】 (±)−７−アミノ−３，４−ジエチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベン
ゾキサジン（反応工程式ＶＩＩの構造３４；ここで、Ｒ４＝Ｅｔ、ＲＸ＝ＣＨ３ ） 一般法４（実施例１）により、(+)−３，４−ジエチル−３，４−ジヒドロ−
７−ニトロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン（１７０ｍｇ、０．７２ミリモル）
から、この化合物を製造し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキ
サン＝３：２）により精製して、(±)−７−アミノ−３，４−ジエチル−３,４
−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン(３９ｍｇ、２５％）を得る。(±)−
７−アミノ−３，４−ジエチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジ
ンのデータ：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ6.57 (d, 1H, J = 8.3), 6.26-6.20 (
m, 2H), 4.12 (dd, ABX, 1H, J = 10.3, 2.4), 3.92 (dd, ABX, 1H, J = 10.7,
2.4), 3.32-3.28 (m, 3H), 3.15-3.10 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 1.57-1.48 (m,
2H), 1.15 (t, 3H, J = 7.0), 0.94 (t, 3H, J = 7.3)。
【０１８２】 (+)−１,２−ジエチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−９−(トリフルオロメチ
ル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン（化合物１４６
；反応工程式ＶＩＩの構造３５；ここで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＦ３、Ｒ４＝Ｅｔ
、ＲＸ＝ＣＨ３） 一般法５（実施例１）により、(+)−７−アミノ−３，４−ジエチル−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン（３９ｍｇ、０．１８ミリモル）お
よび４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（４２ｍｇ、０．２２ミリモル
）から、この化合物を製造し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：
ＭｅＯＨ＝１９：１）により精製して、化合物１４６(１５ｍｇ、２５％)を得る
。化合物１４６のデータ：Rf 0.28 (19:1, CH2Cl2:MeOH); 1H NMR (500 MHz, CD
Cl3) δ 11.50 (br s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.3
2 (dd, ABX, 1H, J = 10.7, 2.0), 4.06 (dd, ABX, 1H, J = 10.7, 2.7), 3.51-
3.47 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 2H), 1.66-1.60 (m, 2H), 1.25 (t, 3H, J = 7.3
), 0.98 (t, 3H, J = 7.3)。
【０１８３】 実施例４３Ａ (+)−１,２,３,６−テトラヒドロ−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２
,９−ビス(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリ
ン−７−オン（化合物１４６Ａ；反応工程式ＶＩＩの構造３５；ここで、Ｒ１＝
Ｈ、Ｒ２、Ｒ４＝トリフルオロメチル、ＲＸ＝ＣＦ３） ２−（トリフルオロエチル）アミノ−５−ニトロフェノール（反応工程式ＶＩ
ＩＡの構造３２Ａ；ここで、ＲＸ＝ＣＦ３） 一般法７（実施例５）により、トリフルオロ酢酸（９０ｍｌ）中の２−アミノ
−５−ニトロフェノール（５．０ｇ、３２ミリモル）、２,２,２−トリフルオロ
アセトアルデヒド・エチル・ヘミアセタール（９．４ｇ、６５ミリモル）および
ＮａＢＨ３ＣＮ（４．１ｇ、６５ミリモル）から、この化合物を製造し、フラッ
シュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して、２
−（トリフルオロエチル）アミノ−５−ニトロフェノール(５．５ｇ、７２％）
を得る。２−（トリフルオロエチル）アミノ−５−ニトロフェノールのデータ： 1 H NMR (400MHz, アセトン-d6) 9.48 (broad s, 1H), 7.79 (dd, 1H, J = 9.1,
2.4), 7.67 (d, 1H, J = 2.4), 6.96 (d, 1H, J = 8.8), 6.20 (broad s, 1H),
4.26-4.18 (m, 2H)。
【０１８４】 (±)−３,４−ジヒドロ−７−ニトロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)
−３−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン（反応工程式Ｖ
ＩＩＡの構造３３；ここで、Ｒ４＝トリフルオロメチル、ＲＸ＝ＣＦ３） 一般法１７（実施例３８）により、２−（トリフルオロエチル）アミノ−５−
ニトロフェノール（１．００ｇ、４．２３ミリモル）、３−ブロモ−１，１，１
−トリフルオロアセトン（４．８４ｇ、２５．４ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（
２．３４ｇ、１６．９ミリモル）から、この化合物を製造し、粗固体(１．５ｇ
）を得る。これを他のロットの同じ反応物（４．２ミリモル）と合わせ、フラッ
シュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、黄
色油状物(１．０ｇ、４０％）を得る。この物質（７２５ｍｇ、２．４７ミリモ
ル）をトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（７７６ｍｇ、１２
．４ミリモル）から、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝
３：１）により精製した後、(±)−３,４−ジヒドロ−７−ニトロ−３−（トリ
フルオロメチル）−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン(０．２６ｇ、３８％）を得る
。(±)−３,４−ジヒドロ−７−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−
１,４−ベンゾキサジンのデータ：1H NMR (400MHz, CDCl3) 7.87 (dd, 1H, J =
9.1, 2.8), 7.81 (d, 1H, J = 2.5), 6.92 (d, 1H, J = 9.1), 4.73 (d, 1H, J
= 12.1), 4.48-4.39 (m, 1H), 4.13-4.06 (m, 2H), 3.99-3.88 (m, 1H)。
【０１８５】 (±)−７−アミノ−３,４−ジヒドロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)
−３−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン（反応工程式Ｖ
ＩＩの構造３４；ここで、Ｒ４＝トリフルオロメチル、ＲＸ＝ＣＦ３） 一般法４（実施例１）により、(+)−３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−４−(２
,２,２−トリフルオロエチル)−３−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１,４−ベ
ンゾキサジン（４５ｍｇ、０．１６ミリモル）および１０％Ｐｄ−Ｃ(３０ｍｇ
）から、この化合物を製造し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘ
キサン＝１：１）により精製して、(±)−７−アミノ−３,４−ジヒドロ−４−(
２,２,２−トリフルオロエチル)−３−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１,４−
ベンゾキサジン(２６ｍｇ、６５％）を得る。(±)−７−アミノ−３,４−ジヒド
ロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−３−（トリフルオロメチル）−２Ｈ
−１,４−ベンゾキサジンのデータ：1H NMR (400MHz, CDCl3) 6.68 (d, 1H, J =
8.4), 6.32-6.28 (m, 2H), 4.56 (dd, 1H, J = 12.0, 0.96), 4.16-4.00 (m, 2
H), 3.84-3.69 (m, 2H), 3.60-3.32 (m, 2H)。
【０１８６】 (+)−１,２,３,６−テトラヒドロ−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２
,９−ビス(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリ
ン−７−オン（化合物１４６Ａ；反応工程式ＶＩＩの構造３５；ここで、Ｒ１＝
Ｈ、Ｒ２、Ｒ４＝トリフルオロメチル、ＲＸ＝ＣＦ３） 一般法１１（実施例２２）により、トルエン（１．５ｍｌ）中の(±)−７−ア
ミノ−３,４−ジヒドロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)−３−（トリフ
ルオロメチル）−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン（２６ｍｇ、０．１１ミリモル
）および４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（５８ｍｇ、０．３２ミリ
モル）から、この化合物を製造し、次いで、硫酸（１ｍｌ）で処理し、化合物１
４６Ａ（３５ｍｇ、９０％)を得る。化合物１４６Ａのデータ：1H NMR (400MHz,
CDCl3) 12.6 (broad s, 1H), 7.19 (broad s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.96 (s, 1
H), 4.73 (d, 1H, J = 11.7), 4.42-4.31 (m, 1H), 4.23-4.19 (m, 1H), 4.02-3
.95 (m, 1H), 3.96-3.84 (m, 1H)。
【０１８７】 実施例４３Ｂ (+)−１,２,３,６−テトラヒドロ−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２
,９−ビス(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリ
ン−７−オン（化合物１４６Ｂ；反応工程式ＶＩＩの構造(＋)−３５；ここで、
Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２、Ｒ４＝トリフルオロメチル、ＲＸ＝ＣＦ３）および(−)−１,
２,３,６−テトラヒドロ−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２,９−ビス(
トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オ
ン（化合物１４６Ｂ；反応工程式ＶＩＩの構造(−)−３５；ここで、Ｒ１＝Ｈ、
Ｒ２、Ｒ４＝トリフルオロメチル、ＲＸ＝ＣＦ３） 一般法９（実施例１５）により、ヘキサン／イソプロパノール（９５：５）で
溶離して、セミプレップChiralpakＡＤカラム（２０×２５０ｍｍ）上の化合物
１４６Ａ（１０ｍｇ、０．０３ミリモル）から、この化合物を製造し、化合物１
４６Ｂ（４．５ｍｇ）をオレンジ色固体で、化合物１４６Ｃ（４．７ｍｇ）をオ
レンジ色固体で得る。化合物１４６Ｂのデータ：ＨＰＬＣ（ChiralpakＡＤ、９
５：５＝ヘキサン：イソプロパノール、５．０ｍｌ／分）tR５４．１分；[α]Ｄ ＝＋６２．７。化合物１４６Ｃのデータ：ＨＰＬＣ（ChiralpakＡＤ、９５：５
＝ヘキサン：イソプロパノール、５．０ｍｌ／分）tR６４．３分；[α]Ｄ＝−６
０．４。
【０１８８】 実施例４４ (+)−１−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−メチル−９−(トリフル
オロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン（化合
物１４７；反応工程式ＶＩＩの構造３５；ここで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオ
ロメチル、Ｒ４＝Ｍｅ、ＲＸ＝ＣＨ３） (±)−３,４−ジヒドロ−３−メチル−７−ニトロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサ
ジン（反応工程式ＶＩＩの構造３２；ここで、Ｒ４＝Ｍｅ） 一般法１７（実施例３８）により、２−アミノ−５−ニトロフェノール（４．
０ｇ、２５．９ミリモル）、クロロアセトン（２．２７ｍｌ、２８．５ミリモル
）およびＫ２ＣＯ３（３．９４ｇ、２８．５ミリモル）から、この化合物を製造
し、粗固体(３．５ｇ）を得る。粗固体（３．０ｇ、１４．２ミリモル）、Ｎａ
ＢＨ３ＣＮ（８９２ｍｇ、１４．２ミリモル）およびトリフルオロ酢酸から、(
±)−３,４−ジヒドロー３−メチル−７−ニトロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジ
ン(２．６８ｇ、９７％）を得る。(±)−３,４−ジヒドロ−３−メチル−７−ニ
トロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジンのデータ：Rf 0.51 (2:3, EtOAc:ヘキサン)
; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (dd, 1H, J = 8.7, 2.6), 7.70 (d, 1H, J
= 2.3), 6.50 (d, 1H, J = 8.7), 4.46 (br s, 1H), 4.23 (dd, 1H, J = 10.5,
2.8), 3.76 (dd, 1H, J = 10.5, 7.8), 3.67 (m, 1H), 1.25 (d, 3H, J = 6.4)
。
【０１８９】 (±)−４−エチル−３,４−ジヒドロ−３−メチル−７−ニトロ−２Ｈ−１,４
−ベンゾキサジン（反応工程式ＶＩＩの構造３３；ここで、Ｒ４＝Ｍｅ、ＲＸ＝
ＣＨ３） 一般法３（実施例１）により、(+)−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−ニ
トロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン（２００ｍｇ、１．０ミリモル）、アセト
アルデヒド（４５５ｍｇ、１０．３ミリモル）およびＮａＢＨ３ＣＮ（３１４ｍ
ｇ、５．０ミリモル）から、この化合物を製造し、４−エチル−３,４−ジヒド
ロ−３−メチル−７−ニトロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン（１４４ｍｇ、６
３％）を得る。(±)−４−エチル−３,４−ジヒドロ−３−メチル−７−ニトロ
−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジンのデータ：Rf 0.80 (3:2 EtOAc:ヘキサン); 1H
NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.80 (dd, 1H, J = 8.9, 2.6), 7.66 (d, 1H, J = 2.
6), 6.55 (d, 1H, J = 9.2), 4.07 (dd, 1H, J = 10.7, 2.5), 3.96 (dd, 1H, J
= 10.7, 2.6), 3.60 (m, 1H), 3.55-3.35 (m, 2H), 1.29 (d, 3H, J = 6.6),
1.24 (t, 3H, J = 7.0)。
【０１９０】 (±)−７−アミノ−４−エチル−３,４−ジヒドロ−３−メチル−２Ｈ−１,４
−ベンゾキサジン（反応工程式ＶＩＩの構造３４；ここで、Ｒ４＝Ｍｅ、ＲＸ＝
ＣＨ３） 一般法４（実施例１）により、(+)−４−エチル−３，４−ジヒドロ−３−メ
チル−７−ニトロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン（１４０ｍｇ、０．６２ミリ
モル）から、この化合物を製造し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ
：ヘキサン＝３：２）により精製して、(±)−７−アミノ−４−エチル−３,４
−ジヒドロ−３−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン(９０ｍｇ、７４％）を
得る。(±)−７−アミノ−４−エチル−３,４−ジヒドロ−３−メチル−２Ｈ−
１,４−ベンゾキサジンのデータ：Rf 0.48 (3:2 EtOAc:ヘキサン) 1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ6.53 (d, 1H, J = 8.0), 6.26-6.20 (m, 2H), 4.04 (dd, 1H, J
= 10.5, 2.6), 3.94 (dd, 1H, J = 10.4, 4.3), 3.37-3.26 (m, 4H), 3.17-3.07
(m, 1H), 1.13 (m, 6H)。
【０１９１】 (+)−１−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−メチル−９−(トリフル
オロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン（化合
物１４７；反応工程式ＶＩＩの構造３５；ここで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオ
ロメチル、Ｒ４＝Ｍｅ、ＲＸ＝ＣＨ３） 一般法５（実施例１）により、(+)−７−アミノ−４−エチル−３，４−ジヒ
ドロ−３−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン（９０ｍｇ、０．４７ミリモ
ル）および４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（１０３ｍｇ、０．５６
ミリモル）から、この化合物を製造し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯ
Ａｃ：ヘキサン＝３：２）により精製して、化合物１４７(４６ｍｇ、３０％)を
得る。化合物１４７のデータ：Rf 0.37 (3:2, EtOAc:ヘキサン); 1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ12.07 (br s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.88 (s, 2H), 4.18 (dd, 1H
, J = 10.5, 2.5), 4.09 (dd, 1H, J = 10.6, 3.4), 3.54-3.51 (m, 1H), 3.47-
3.40 (m, 1H), 3.31-3.24 (m, 1H), 1.23 (m, 6H)。
【０１９２】 実施例４５ (２Ｒ)−(−)−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−メチル−１−(２,２,２−ト
リフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,
２−ｇ]キノリン−７−オン（化合物１４８；反応工程式ＶＩＩＩの構造４１；
ここで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ４＝Ｍｅ、ＲＸ＝ＣＦ３） 一般法１８：アミノアルコールによるハロニトロ芳香族化合物の置換。ハロニ
トロベンゼン（１．２当量）とアミノアルコール（１当量）の混合物を無水エタ
ノール（３．３Ｍ）またはＤＭＦに溶解する。この溶液に、重炭酸ナトリウム（
１当量）を加える。懸濁席を還流温度で１２時間加熱し、ＴＬＣによりアミノア
ルコールの変換の完了を確認する。室温まで冷却した後、さらにエタノールを加
えて反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、次いで、指示されたように精製す
る。
【０１９３】 （２Ｒ）−（＋）−２−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)アミノ−１−プ
ロパノール（反応工程式ＶＩＩＩの構造３６；ここで、Ｒ４＝Ｍｅ） 一般法１８により、エタノール(１２０ｍｌ）中の３，４−ジフルオロニトロ
ベンゼン（７６．２ｇ、０．４８モル）、Ｒ−(＋)−２−アミノ−１−プロパノ
ール(３０ｇ、０．４０モル）および重炭酸ナトリウム(３３．６ｇ、０．４０モ
ル）から、この化合物を製造し、エタノールから再結晶後、（２Ｒ）−（＋）−
２−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)アミノ−１−プロパノール(６８．４
ｇ、８０％）を黄色固体で得る。（２Ｒ）−（＋）−２−(２−フルオロ−４−
ニトロフェニル)アミノ−１−プロパノールのデータ：mp 128.2-129.7℃; [α]D = + 22.6 ( EtOH, c 3.1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.99 (1H, dd, J =
11.4), 7.89 (1H, dd, J = 2.5, 11.6 ), 6.72 (1H, dd, J = 8.7 ), 4.75 ( 1H
, bs ), 3.8 ( 2H, m ), 3.69 ( 1H, m ), 1.31 ( 3H, d, J = 6.4 )。
【０１９４】 一般法１９：アミノアルコールおよびカルボニル誘導体またはその対応する水
和物またはヘミアセタールからのオキサゾリジンの形成。ディーンスタークコン
デンサーを備えた丸底フラスコにアミノアルコール（１当量）、ベンゼン（０．
３〜０．５Ｍ）、トリフルオロアセトアルデヒド・エチル・ヘミアセタール（５
当量）およびｐ−トルエンスルホン酸（触媒量）を順次加える。水を共沸除去し
ながら、１０〜１２時間反応混合物を還流する。室温まで冷却した後、反応混合
物を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、水性重炭酸ナトリウム、食塩水
で洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）する。濾過した後、溶媒を減圧除去し
、所望のオキサゾリジンを得る。
【０１９５】 cis−（２Ｓ，４Ｒ）−（−）−３−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)−
４−メチル−２−トリフルオロメチルオキサゾリジンおよびtrans−（２Ｒ，４
Ｒ）−（＋）−３−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)−４−メチル−２−ト
リフルオロメチルオキサゾリジン（反応工程式ＶＩＩＩの構造３７；ここで、Ｒ ４ ＝Ｍｅ、ＲＸ＝ＣＦ３） 一般法１９により、（２Ｒ）−（＋）−２−(２−フルオロ−４−ニトロフェ
ニル)アミノ−１−プロパノール（６８ｇ、０．３１７モル）、ベンゼン（７５
ｍｌ）、トリフルオロアセトアルデヒド・エチル・ヘミアセタール（２２９ｇ、
１．５８モル）およびｐ−トルエンスルホン酸（１００ｍｇ、０．５３ミリモル
）から、これらの化合物を製造し、cis−（２Ｓ，４Ｒ）−（−）−３−(２−フ
ルオロ−４−ニトロフェニル)−４−メチル−２−トリフルオロメチルオキサゾ
リジンおよびtrans−（２Ｒ，４Ｒ）−（＋）−３−(２−フルオロ−４−ニトロ
フェニル)−４−メチル−２−トリフルオロメチルオキサゾリジンを低融点の固
体で得る。生成物は、２つのジアステレオマーの混合物（cis／trans＝４：１）
であることがわかる。酢酸エチル−ヘキサンから結晶化することにより、メジャ
ー（cis）異性体を黄色の針状結晶で得、マイナー（trans）異性体をガラス状の
固体で得る。両化合物の合計収量は、９３．２ｇ（１００％）である。 cis−（２Ｓ，４Ｒ）−（−）−３−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)−
４−メチル−２−トリフルオロメチルオキサゾリジンのデータ：mp 46-50℃; [
α]D = - 60.9 ( CHCl3, c 10.3 ); 1H NMR (CDCl3) δ8.01 (1H, m ), 7.98
(1H, dd, J = 2.5, 12.3 ), 6.96 (1H, dd, J = 9.0 ), 5.75 (1H, q, J = 4.7
), 4.33 (1H, m ), 4.19 (1H, m ), 3.99 ( 1H, m ), 1.45 (3H, d, J = 6.26
)。trans−（２Ｒ，４Ｒ）−（＋）−３−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)
−４−メチル−２−トリフルオロメチルオキサゾリジンのデータ：[α]D = + 25
8.9 ( CHCl3, c 8.25); 1H NMR (CDCl3) δ8.02 (1H, dd ), 7.98 ( 1H, dd,
J = 2.5, 12.9 ). 6.96 ( 1H, dd, J = 8.5 ), 5.83 (1H, q, J = 4.7 ), 4.48
( 1H, m ), 4.40 (1H, m ), 3.95 (1H, m ), 1.23 (3H, d, J = 6.0 )。
【０１９６】 （２Ｒ）−（−）−２−[２−フルオロ−４−ニトロ−(２，２，２−トリフル
オロエチル)］アミノ−１−プロパノール（反応工程式ＶＩＩＩの構造３８；こ
こで、Ｒ４＝Ｍｅ、ＲＸ＝ＣＦ３） 滴下ロートおよびメカニカルスターラーを備えた１リットルの三つ首丸底フラス
コに、cis−（２Ｓ，４Ｒ）−（−）−３−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル
)−４−メチル−２−トリフルオロメチルオキサゾリジンおよびtrans−（２Ｒ，
４Ｒ）−（＋）−３−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)−４−メチル−２−
トリフルオロメチルオキサゾリジン（９３ｇ、０．３６モル）、無水クロロホル
ム（６００ｍｌ）およびトリエチルアミン（１８３．７ｇ、１．５８モル）を順
次加える。溶液を−７８℃に冷却し、ＴｉＣｌ４（９０ｇ、０．４７４モル）を
滴下ロートから加える。滴下完了後、反応混合物を室温まで暖め、さらに２４時
間攪拌する。反応に氷を加えて反応を停止し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和する。
有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）する。濾過後、溶媒を
減圧蒸発し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサ
ン＝１：９）によって精製し、（２Ｒ）−（−）−２−[２−フルオロ−４−ニ
トロ(２，２，２−トリフルオロエチル)］アミノ−１−プロパノール(５７ｇ、
６１％）をガラス状固体で得る。（２Ｒ）−（−）−２−[２−フルオロ−４−
ニトロ(２，２，２−トリフルオロエチル)］アミノ−１−プロパノールのデータ
：[α]D = - 205.9 ( EtOH, c 10.15 ) 1H NMR (CDCl3) δ7.99 (1H, dd, J =
2.5, 9.0 ), 7.95 (1H, dd, J = 2.6, 14,7 ), 7.32 (1H, dd, J = 8.6), 3.9
4 (1H, m ), 3.74 (2H, m ), 3.65 ( 1H, m ), 1.86 ( 1H, bs ), 1.19 (3H, d,
J = 6.7 )。
【０１９７】 一般法２０：ベンゾキサジンを形成するためのハロアロマチックにおける構造
３８または４２のアルコールの分子内環化。無水ＴＨＦ（１Ｍ）中のアミノアル
コール（１当量）の溶液を、無水ＴＨＦ（２Ｍ）中のＮａＨ（１．５当量）の懸
濁液に加え、混合物を加熱還流する。冷却後、メタノール（５０ｍｌ／モル）を
加え、過剰の水素化ナトリウムを消費させる。反応混合物を冷水に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出する。有機部分を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム
）する。濾過後、溶媒を減圧蒸発し、指示されたように精製する。
【０１９８】 （３Ｒ）−（＋）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−ニトロ−４−(２，
２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン（反応工程式Ｖ
ＩＩＩの構造３９；ここで、Ｒ４＝Ｍｅ、ＲＸ＝ＣＦ３） 一般法２０により、３時間加熱還流した（２００ｍｌ）中の（２Ｒ）−（−）
−２−[２−フルオロ−４−ニトロ(２，２，２−トリフルオロエチル)］アミノ
−１−プロパノール（５７ｇ、０．１９３モル）および無水ＴＨＦ（４００ｍｌ
）中のＮａＨ（６．９３ｇ、０．２８９モル）から、この化合物を製造し、フラ
ッシュクロマトグラフィー後、（３Ｒ）−（＋）−３，４−ジヒドロ−３−メチ
ル−７−ニトロ−４−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−１，４−ベン
ゾキサジン(３６．５ｇ、６８％）を黄色結晶固体で得る。（３Ｒ）−（＋）−
３，４−ジヒドロ−３−メチル−７−ニトロ−４−(２，２，２−トリフルオロ
エチル)−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジンのデータ：mp 95.5-96.4℃; [α]D = +
57.8 ( EtOH, c 2.25 ); 1H NMR (CDCl3) δ7.80 (1H, dd, J = 2.5, 9.1 ),
7.73 (1H, d, J = 2.6 ), 6.71 ( 1H, d, J = 9.1), 4.13 (2H, m ), 4.03 (1H,
m ), 3.84 (1H, m ), 3.69 ( 1H, m ), 1.31 (3H, d J = 6.6 )。
【０１９９】 （３Ｒ）−（−）−７−アミノ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−４−(２，
２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン（反応工程式Ｖ
ＩＩＩの構造４０；ここで、Ｒ４＝Ｍｅ、ＲＸ＝ＣＦ３） 一般法４（実施例１）により、酢酸エチル(４００ｍｌ）中の(３Ｒ)−(+)−２
，３−ジヒドロ−３−メチル−７−ニトロ−４−(２,２,２−トリフルオロエチ
ル)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン（５３．５ｇ、０．１２８ミリモル）および
１０％Ｐｄ−Ｃ(３ｇ）から、この化合物を製造し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、（３Ｒ）−（−）−７
−アミノ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−４−トリフルオロエチル−２Ｈ−１
，４−ベンゾキサジン(３１ｇ、９８％）をオフホワイトの固体で得る。（３Ｒ
）−（−）−７−アミノ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−４−トリフルオロエ
チル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジンのデータ：[α]D = - 39.4 ( EtOH, c 1.
7 ) 1H NMR (CDCl3) δ6.58 (1H, d, J = 8.2 ), 6.40 (1H, m ), 6.37 (1H, m
), 4.05 (1H, dd, J = 2.3, 11.0 ), 3.98 ( 1H, dd, J = 2.9, 10.6), 3.66 (
2H, m ), 3.38 (1H, m ), 3.40 (NH2 ), 1.18 (3H, d, J = 6.6 )。
【０２００】 (２Ｒ)−(−)−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−メチル−１−(２,２,２−ト
リフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,
２−ｇ]キノリン−７−オン（化合物１４８；反応工程式ＶＩＩＩの構造４１；
ここで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ４＝Ｍｅ、ＲＸ＝ＣＦ３） （３Ｒ）−（−）−７−アミノ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−４−トリフ
ルオロエチル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン（４．１４ｇ、１６．８ミリモル
）および４，４，４，−トリフルオロアセト酢酸エチル（４．６４ｇ、２５ミリ
モル）の混合物をウエットトルエン（５％水）（８５ｍｌ）に加える。反応混合
物を２４時間還流する。室温まで冷却後、溶媒を減圧蒸発する。次いで、ガラス
状固体で得られた粗アニリドを濃硫酸（５０ｍｌ）で処理する。次いで、反応混
合物を７０℃までゆっくりと暖め、次いで、９８℃まで暖める。４５分後、加熱
浴を取り外し、反応混合物を室温まで冷却し、次いで、激しく攪拌しながら、ク
ラッシュアイスに注ぐ。形成した黄色の沈殿を濾過し、蒸留水で洗浄し、減圧乾
燥する。このようにして得られた粗生成物をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘ
キサン）で精製し、次いで、酢酸エチルから再結晶して、化合物１４８(２．６
ｇ、４２．３％）を鮮黄色結晶固体で得る。化合物１４８のデータ：mp 219-223
.1℃; [α]D = - 81.7 (EtOH, c 2.4 ); 1H NMR (CDCl3) δ 7.05 (1H, s ),
6.91 (1H, s ), 6.89 ( 1H, s ), 4.23 ( 1H, dd, J = 2.4, 10.8 ), 4.14 (1H
, dd, J = 2.7, 10.7 ), 3.92 ( 1H, m ), 3. 78 ( 1H, m ), 3.61 ( 1H, m ) 1
.27 ( 3H, d J = 6.6 )。
【０２０１】 実施例４６ (２Ｒ)−２−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−１−(２,２,２−トリフル
オロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ
]キノリン−７−オン（化合物１４９；反応工程式ＶＩＩＩの構造４１；ここで
、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ４＝Ｅｔ、ＲＸ＝ＣＦ３） （２Ｒ）−２−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)アミノ−１−ブタノール
（反応工程式ＶＩＩＩの構造３６；ここで、Ｒ４＝Ｅｔ） 一般法１８（実施例４５）により、９０℃に１２時間加熱した無水ＤＭＦ(１
３３ｍｌ）中の３，４−ジフルオロニトロベンゼン（５．３４ｍｌ、０．０４８
モル）、Ｒ−(−)−２−アミノ−１−ブタノール(４．１４ｍｌ、０．０４４モ
ル）および重炭酸ナトリウム(３．６８ｇ、０．０４４モル）から、この化合物
を製造し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離、ヘキサン：酢酸エチル＝
９５：５〜５０：５０）後、（２Ｒ）−２−(２−フルオロ−４−ニトロフェニ
ル)アミノ−１−ブタノール(９．９ｇ、９９％）を黄色油状物で得る。（２Ｒ）
−２−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)アミノ−１−ブタノールのデータ： 1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.98 (dd, J = 8.8, 1.5, 1H), 7.89 (dd, J = 11
.7, 2.4, 1H), 6.71 (dd, J = 8.8, 8.8, 1H), 4.72 (bs, 1H), 3.81 (m, 1H),
3.73 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.02 (t, J = 7.8
, 3H)。
【０２０２】 （４Ｒ）−３−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)−４−エチル−２−（ト
リフルオロメチル）−１，３−オキサゾリジン（反応工程式ＶＩＩＩの構造３７
；ここで、Ｒ４＝Ｅｔ、ＲＸ＝ＣＦ３） 一般法１９（実施例４５）により、無水ベンゼン（７０ｍｌ）中の（２Ｒ）−
２−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)アミノ−１−ブタノール（１．６ｇ、
７０ミリモル）、トリフルオロアセトアルデヒド・エチル・ヘミアセタール（４
．９ｇ、３４ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．１３ｇ、０．６８
ミリモル）から、これらの化合物を製造し、フラッシュクロマトグラフィー（勾
配溶離、ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜５０：５０）後、（４Ｒ）−３−
(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)−４−エチル−２−（トリフルオロメチル
）−１，３−オキサゾリジン（１．８ｇ、８５％）を得る。（４Ｒ）−３−(２
−フルオロ−４−ニトロフェニル)−４−エチル−２−（トリフルオロメチル）
−１，３−オキサゾリジンのデータ：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.01 (m, 1H
), 7.98 (m, 1H), 6.95 (dd, J = 8.8, 8.8, 1H), 5.68 (m, 1H), 4.30 (m, 1H)
, 4.08 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 0.97 (t, J = 7
.8, 3H)。
【０２０３】 （２Ｒ）−２−[２−フルオロ−４−ニトロ−(２，２，２−トリフルオロエチ
ル)アニリノ］−１−ブタノール（反応工程式ＶＩＩＩの構造３８；ここで、Ｒ
４＝Ｅｔ、ＲＸ＝ＣＦ３） クロロホルム（１００ｍｌ）中の（４Ｒ）−３−(２−フルオロ−４−ニトロ
フェニル)−４−エチル−２−トリフルオロメチルオキサゾリジン（９．２ｇ、
２９．８ミリモル）およびＥｔ３ＳｉＨ（１９．１ｍｌ、１１９ミリモル）の溶
液に、ＢＦ３ＯＥｔ２（７．５６ｍｌ、６０ミリモル）を加える。反応物を１２
時間加熱還流し、その後、さらにＢＦ３ＯＥｔ２（７．５６ｍｌ、６０ミリモル
）を加え、混合物をさらに１２時間加熱還流する。冷却後、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）
を加え、反応物を室温にて１時間攪拌する。反応物を水（２５０ｍｌ）に注ぎ、
酢酸エチル（３×２５０ｍｌ）で抽出する。有機層を合わせ、水（２５０ｍｌ）
および食塩水（２５０ｍｌ）で連続的に洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、
濾過し、減圧濃縮して、茶色油状物を得る。フラッシュクロマトグラフィー（勾
配溶離、ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜５０：５０）により、（２Ｒ）−２
−[２−フルオロ−４−ニトロ−(２，２，２−トリフルオロエチル)アニリノ］
−１−ブタノール(５．４ｇ、５９％）を得る。（２Ｒ）−２−[２−フルオロ−
４−ニトロ−(２，２，２−トリフルオロエチル)アニリノ］−１−ブタノールの
データ：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.98 (dd, J = 8.8, 2.4, 1H), 7.94 (dd
, J = 13.2, 2.9, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 8.8, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.87 (m
, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 1.78 (dd, J = 6.8, 4.4,
1H), 1.58 (dq, J = 7.8, 2.9, 2H), 0.95 (t, J = 7.3, 1H)。
【０２０４】 （３Ｒ）−３−エチル−３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−４−(２，２，２−
トリフルオロエチル)−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン（反応工程式ＶＩＩＩの
構造３９；ここで、Ｒ４＝Ｅｔ、ＲＸ＝ＣＦ３） 一般法２０により、１時間加熱還流したＴＨＦ（４５ｍｌ）中の（２Ｒ）−２
−[２−フルオロ−４−ニトロ−(２，２，２−トリフルオロエチル)アニリノ］
−１−ブタノール（５．４ｇ、１７．３モル）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＮ
ａＨ（１．４ｇ、３５ミリモル）から、この化合物を製造し、フラッシュクロマ
トグラフィー（勾配溶離、ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜５０：５０）後、
（３Ｒ）−３−エチル−３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−４−(２，２，２−ト
リフルオロエチル)−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン(３．７８ｇ、７５％）を得
る。（３Ｒ）−３−エチル−３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−４−(２，２，２
−トリフルオロエチル)−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジンのデータ： 1H NMR (50
0 MHz, CDCl3) δ7.81 (dd, J = 8.8, 2.4, 1H), 7.73 (d, J = 2.9, 1H), 6.72
(d, J = 8.8, 1H), 4.34 ( dd, J = 11.2, 1.5, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.03 (dd
, J = 11.2, 2.4, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.01 (t,
J = 7.3, 3H)。
【０２０５】 （３Ｒ）−７−アミノ−３−エチル−３，４−ジヒドロ−４−(２，２，２−
トリフルオロエチル)−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン（反応工程式ＶＩＩＩの
構造４０；ここで、Ｒ４＝Ｅｔ、ＲＸ＝ＣＦ３） 一般法４（実施例１）により、酢酸エチル(６０ｍｌ）中の（３Ｒ）−３−エ
チル−３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−４−(２，２，２−トリフルオロエチル)
−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン（５．６ｇ、１９．３ミリモル）および１０％
Ｐｄ−Ｃ(触媒量）から、この化合物を製造し、（３Ｒ）−７−アミノ−３−エ
チル−３，４−ジヒドロ−４−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−１，
４−ベンゾキサジン(４．８ｇ、９５％）を黄褐色固体で得、直接次工程に用い
る。
【０２０６】 (２Ｒ)−２−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−１−(２,２,２−トリフル
オロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ
]キノリン−７−オン（化合物１４９；反応工程式ＶＩＩＩの構造４１；ここで
、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ４＝Ｅｔ、ＲＸ＝ＣＦ３） 一般法１１（実施例２２）により、３日間加熱還流したトルエン（５８ｍｌ）
中の(３Ｒ)−７−アミノ−３,４−ジヒドロ−４−トリフルオロエチル−２Ｈ−
１,４−ベンゾキサジン（４．８ｇ、１８．４ミリモル）および４，４，４−ト
リフルオロアセト酢酸エチル（８．１ｍｌ、５５．２ミリモル）から、この化合
物を製造し、次いで、硫酸（３５ｍｌ）で９０℃で０．５時間加熱処理し、フラ
ッシュクロマトグラフィー（勾配溶離、ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜５０
：５０）処理し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（クロマシルＣ１８、５０×２５０ｍｍ
、ＭｅＯＨ：水＝６５：３５、流速８０ｍｌ／分）でさらに精製した後、化合物
１４９（１．５ｍｇ、２１％)を黄色固体で得る。化合物１４９のデータ：1H NM
R (500 MHz, CDCl3) δ 11.75 (bs, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.89 (
s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.34 (dd, J = 10.7, 1.5, 1H), 4.14 (dd, J = 11.2,
2.4, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.75 ( m, 1H), 3.28 (m, 1H), 1.64 (dq, J = 7.6,
7.3, 2H), 1.00 (t, J = 7.3, 3H)。
【０２０７】 実施例４７ (２Ｒ)−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−イソブチル−１−(２,２,２−トリ
フルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２
−ｇ]キノリン−７−オン（化合物１５０；反応工程式ＶＩＩＩの構造４１；こ
こで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ４＝イソブチル、ＲＸ＝ＣＦ３ ） （２Ｒ）−２−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)アミノ−４−メチル−１
−ペンタノール（反応工程式ＶＩＩＩの構造３６；ここで、Ｒ４＝イソブチル） 一般法１８（実施例４５）により、１６時間加熱還流したＥｔＯＨ中の３，４
−ジフルオロニトロベンゼン（８．７３、５４．９ミリモル）、Ｒ−２−アミノ
−４−メチル−１−ペンタノール(５．００ｇ、４２．７ミリモル）から、この
化合物を製造し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離、ヘキサン：酢酸エ
チル＝９：１〜１：１）後、（２Ｒ）−２−(２−フルオロ−４−ニトロフェニ
ル)アミノ−４−メチル−１−ペンタノール(６．０ｇ、５５％）を黄色固体で得
る。（２Ｒ）−２−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)アミノ−４−メチル−
１−ペンタノールのデータ：Rf 0.3 (3:1 ヘキサン:EtOAc); 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 8.01-7.97 (m, 1H), 7.90 (dd, 1H, J = 11.7, 2.7), 6.74 (dd, 1H,
J = 8.6, 8.6), 4.62-4.57 (m, 1H), 3.82-3.74 (m, 1H), 3.75-3.62 (m, 2H),
1.77-1.65 (m, 1H), 1.61-1.45 (m, 2H), 0.99 (d, 3H, J = 6.6), 0.93 (d, 3
H, J = 6.6)。
【０２０８】 （４Ｒ）−３−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)−４−イソブチル−２−
（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾリジン（反応工程式ＶＩＩＩの構造
３７；ここで、Ｒ４＝イソブチル、ＲＸ＝ＣＦ３） 一般法１９（実施例４５）により、ベンゼン（２５０ｍｌ）中の（２Ｒ）−２
−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)アミノ−４−メチル−１−ペンタノール
（６．０ｇ、２３ミリモル）、トリフルオロアセトアルデヒド・エチル・ヘミア
セタール（３０．４ｇ、２１１ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．
０２０ｇ、０．１０ミリモル）から、これらの化合物を製造し、（４Ｒ）−３−
(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)−４−イソブチル−２−（トリフルオロメ
チル）−１，３−オキサゾリジン（５．１５ｇ、６５％）を得る。ジアステレオ
マー混合物としての（４Ｒ）−３−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)−４−
イソブチル−２−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾリジンのデータ：
Rf 0.8 (3:1 ヘキサン:EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.03-7.94 (m, 2H
), 6.96-6.88 (m, 1H), 5.81 (q, 1H, minor diast., J = 4.7), 5.69 (q, 1H,
major diast., J = 4.7), 4.45-4.40 (m, 1H, minor diast.), 4.36-4.28 (m, 1
H, major diast.), 4.11-4.01 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 1H), 1.66-1.52 (m, 2H
), 1.02 (d, 3H, major diast., J = 6.4), 0.99-0.95 (m, 3H), 0.91 (d, 3H,
minor diast., J = 6.6)。
【０２０９】 （２Ｒ）−２−[２−フルオロ−４−ニトロ−(２，２，２−トリフルオロエチ
ル)アニリノ］−４−メチル−１−ペンタノール（反応工程式ＶＩＩＩの構造３
８；ここで、Ｒ４＝イソブチル、ＲＸ＝ＣＦ３） クロロホルム（６０ｍｌ）中の（４Ｒ）−３−(２−フルオロ−４−ニトロフ
ェニル)−４−イソブチル−２−トリフルオロメチルオキサゾリジン（４．８ｇ
、１４．３ミリモル）およびＥｔ３ＳｉＨ（２１．６、１８６ミリモル）の溶液
に、ＢＦ３ＯＥｔ２（１４．２、６０ミリモル、分割添加）を加える。反応物を
１日間加熱還流する。冷却後、反応物を水（２００ｍｌ）に注ぎ、クロロホルム
（３×１５０ｍｌ）で抽出する。有機層を合わせ、水（２００ｍｌ）および食塩
水（２００ｍｌ）で連続的に洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減
圧濃縮して、茶色油状物を得る。フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離、ヘ
キサン：酢酸エチル＝９５：５〜３：１）により、（２Ｒ）−２−[２−フルオ
ロ−４−ニトロ−(２，２，２−トリフルオロエチル)アニリノ］−４−メチル−
１−ペンタノール(２．１ｇ、４４％）をオレンジ色油状物で得る。（２Ｒ）−
２−[２−フルオロ−４−ニトロ−(２，２，２−トリフルオロエチル)アニリノ
］−４−メチル−１−ペンタノールのデータ：Rf 0.8 (3:1 ヘキサン:EtOAc); 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.98 (dd, 1H, J = 9.3, 2.4), 7.94 (dd, 1H, J =
12.9, 2.5), 7.40 (dd, 1H, J = 8.7, 8.7), 4.21-4.10 (m, 1H), 3.89-3.78 (m
, 1H), 3.79-3.65 (m, 3H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.67-1.54 (m, 1H), 1.55-1.4
4 (m, 1H), 1.32-1.22 (m , 1H), 0.91 (d, 3H, J = 6.6), 0.77 (d, 3H, J = 6
.6)。
【０２１０】 （３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−３−イソブチル−７−ニトロ−４−(２，２，
２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン（反応工程式ＶＩＩ
Ｉの構造３９；ここで、Ｒ４＝イソブチル、ＲＸ＝ＣＦ３） 一般法２０（実施例４５）により、１時間加熱還流したＴＨＦ（３０ｍｌ）中
の（２Ｒ）−２−[２−フルオロ−４−ニトロ−(２，２，２−トリフルオロエチ
ル)アニリノ］−４−メチル−１−ペンタノール（１．９５ｇ、５．７６モル）
およびＴＨＦ（２５ｍｌ）中のＮａＨ（１．４ｇ、３５ミリモル）から、この化
合物を製造し、（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−３−イソブチル−７−ニトロ−４
−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン(０．８
７ｇ、５０％）を黄色油状物で得る。（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−３−イソブ
チル−７−ニトロ−４−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾキサジンのデータ：Rf 0.6 (3:1 ヘキサン:EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ7.79 (dd, 1H, J = 9.1, 2.7), 7.71 (d, 1H, J = 2.5), 6.72 (d, 1H, J
= 9.1), 4.30 (dd, 1H, ABx, J = 11.0, 1.5), 4.19-4.06 (m, 1H), 4.06-4.01
(m, 1H), 3.82-3.73 (m, 1H), 3.53-3.47 (m, 1H), 1.71-1.61 (m, 2H), 1.38-
1.29 (m, 1H), 0.99 (d, 3H, J = 6.5), 0.96 (d, 3H, J = 6.5)。
【０２１１】 （３Ｒ）−７−アミノ−３，４−ジヒドロ−３−イソブチル−４−(２，２，
２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン（反応工程式ＶＩＩ
Ｉの構造４０；ここで、Ｒ４＝イソブチル、ＲＸ＝ＣＦ３） 一般法４（実施例１）により、酢酸エチル(５ｍｌ）中の（３Ｒ）−３，４−
ジヒドロ−３−イソブチル−７−ニトロ−４−(２，２，２−トリフルオロエチ
ル)−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン（０．２２ｇ、０．６９ミリモル）および
１０％Ｐｄ−Ｃ(０．０７５ｇ）から、この化合物を製造し、（３Ｒ）−７−ア
ミノ−３，４−ジヒドロ−３−イソブチル−４−(２，２，２−トリフルオロエ
チル)−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン(０．１３ｇ、６５％）を得る。（３Ｒ）
−７−アミノ−３，４−ジヒドロ−３−イソブチル−４−(２，２，２−トリフ
ルオロエチル)−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジンのデータ：Rf 0.3 (3:1 ヘキサ
ン:EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.63 (d, 1H, J = 8.5), 6.27 (dd, 1H
, J = 8.5, 2.6), 6.23 (d, 1H, J = 2.5), 4.10 (dd, 1H, ABx, J = 10.6, 1.8
), 3.97 (dd, 1H, ABx, J = 10.6, 2.3), 3.70-3.51 (m, 2H), 3.38 (broad s,
2H), 3.19-3.13 (m, 1H), 1.75-1.63 (m, 1H), 1.47-1.25 (m, 2H), 0.93 (d, 3
H, J = 6.6), 0.89 (d, 3H, J = 6.6)。
【０２１２】 (２Ｒ)−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−イソブチル−１−(２,２,２−トリ
フルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２
−ｇ]キノリン−７−オン（化合物１５０；反応工程式ＶＩＩＩの構造４１；こ
こで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ４＝イソブチル、ＲＸ＝ＣＦ３ ） 一般法１１（実施例２２）により、３時間加熱還流したトルエン（６ｍｌ）中
の（３Ｒ）−７−アミノ−３，４−ジヒドロ−３−イソブチル−４−(２，２，
２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン（０．１３ｇ、０．
４５ミリモル）および４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（０．２５ｇ
、１．４ミリモル）から、この化合物を製造し、次いで、濃硫酸（３ｍｌ）で９
５℃で１時間加熱処理し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：Ｍｅ
ＯＨ＝９５：５）によって精製し、酢酸エチル：ヘキサンから再結晶した後、化
合物１５０（１７ｍｇ、９％)を黄色固体で得る。化合物１５０のデータ：Rf 0.
2 (19:1 CH2Cl2;MeOH); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ12.58 (broad s, 1H), 7.0
5 (broad s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.30 (dd, 1H, ABX, J = 11.0
, 1.1), 4.16 (dd, 1H, ABX, J = 11.0, 1.3), 4.01-3.91 (m, 1H), 3.75-3.65
(m, 1H), 3.42-3.37 (m, 1H), 1.71-1.62 (m, 1H), 1.62-1.54 (m, 1H), 1.35-1
.27 (m, 1H), 0.96 (d, 3H, J = 6.9), 0.93 (d, 3H, J = 7.5)。
【０２１３】 実施例４８ (２Ｒ)−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−イソプロピル−１−(２,２,２−ト
リフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,
２−ｇ]キノリン−７−オン（化合物１５１；反応工程式ＶＩＩＩの構造４１；
ここで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ４＝イソプロピル、ＲＸ＝Ｃ
Ｆ３） （２Ｒ）−２−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)アミノ−３−メチル−１
−ブタノール（反応工程式ＶＩＩＩの構造３６；ここで、Ｒ４＝イソプロピル） 一般法１８（実施例４５）により、２２時間加熱還流したＥｔＯＨ（６ｍｌ）
中の３，４−ジフルオロニトロベンゼン（９．９ｇ、６２ミリモル）、Ｒ−２−
アミノ−３−メチル−１−ブタノール(５．００ｇ、４８．５ミリモル）から、
この化合物を製造し、フラッシュクロマトグラフィー後、（２Ｒ）−２−(２−
フルオロ−４−ニトロフェニル)アミノ−３−メチル−１−ブタノール(８．３ｇ
、７１％）を黄色固体で得る。（２Ｒ）−２−(２−フルオロ−４−ニトロフェ
ニル)アミノ−３−メチル−１−ブタノールのデータ：Rf 0.8 (1:1 ヘキサン:Et
OAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00-7.96 (m, 1H), 7.90 (dd, 1H, J = 11
.6, 2.4), 6.73 (dd, 1H, J = 8.5, 8.5), 4.75-4.69 (m, 1H), 3.87-3.79 (m,
1H), 3.79-3.70 (m, 1H), 3.47-3.39 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.03 (d,
3H, J = 3.6), 1.01 (d, 3H, J = 3.6)。
【０２１４】 （４Ｒ）−３−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)−４−イソプロピル−２
−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾリジン（反応工程式ＶＩＩＩの構
造３７；ここで、Ｒ４＝イソプロピル、ＲＸ＝ＣＦ３） 一般法１９（実施例４５）により、ベンゼン（２２０ｍｌ）中の（２Ｒ）−２
−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)アミノ−３−メチル−１−ブタノール（
８．３ｇ、３４ミリモル）、トリフルオロアセトアルデヒド・エチル・ヘミアセ
タール（８６．４ｇ、０．６００モル）およびｐ−トルエンスルホン酸（２０ｍ
ｇ、０．１０ミリモル）から、これらの化合物を製造し、（４Ｒ）−３−(２−
フルオロ−４−ニトロフェニル)−４−イソプロピル−２−（トリフルオロメチ
ル）−１，３−オキサゾリジン（５．２ｇ、４７％）を得る。（４Ｒ）−３−(
２−フルオロ−４−ニトロフェニル)−４−イソプロピル−２−（トリフルオロ
メチル）−１，３−オキサゾリジンのデータ：Rf 0.7 (3:1 ヘキサン:EtOAc); 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.04-7.97 (m, 2H), 7.22 (dd, 1H, J = 8.7, 8.7)
, 5.34 (quartet, 1H, J = 4.6), 4.27 (dd, 1H, J = 8.0, 8.0), 4.11(dd, 1H
, J = 7.4, 7.4), 3.81 (quartet, 1H, J = 7.1), 2.02-1.93 (m, 1H), 0.96 (d
, 6H, J = 6.8)。
【０２１５】 （２Ｒ）−２−[２−フルオロ−４−ニトロ−(２，２，２−トリフルオロエチ
ル)アニリノ］−３−メチル−１−ブタノール（反応工程式ＶＩＩＩの構造３８
；ここで、Ｒ４＝イソプロピル、ＲＸ＝ＣＦ３） ＣＨＣｌ３（１５ｍｌ）中の（４Ｒ）−３−(２−フルオロ−４−ニトロフェ
ニル)−４−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾリ
ジン（１．８ｇ、５６ミリモル）およびＥｔ３ＳｉＨ（１．８８ｇ、１６．１ミ
リモル）の溶液に、ＴｉＣｌ４（６ｍｌ、１ＭＣＨ２Ｃｌ２溶液、６ミリモル）
を−７８℃にて加える。溶液を２時間攪拌し、次いで、０℃まで温め、２時間攪
拌する。混合物を水（１５０ｍｌ）に注ぎ、６ＮのＮａＯＨで中和する。水層を
ＣＨＣｌ３（３×１００ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせ、食塩水（１５０ｍｌ
）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮する。フラッシュクロ
マトグラフィー（勾配溶離、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜３：１）により、
（２Ｒ）−２−[２−フルオロ−４−ニトロ−(２，２，２−トリフルオロエチル
)アニリノ］−３−メチル−１−ブタノール(１．６ｇ、８８％）をオレンジ色油
状物で得る。（２Ｒ）−２−[２−フルオロ−４−ニトロ−(２，２，２−トリフ
ルオロエチル)アニリノ］−３−メチル−１−ブタノールのデータ：Rf 0.3 (3:1
ヘキサン:EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.96 (dd, 1H, J = 8.8, 2.3)
, 7.92 (dd, 1H, J = 13.4, 2.5), 7.37 (dd, 1H, J = 8.8, 8.8), 4.33-4.23 (
m, 1H), 4.03-3.86 (m, 2H), 3.81-3.74 (m, 1H), 3.36-3.27 (m, 1H), 1.97-1.
88 (m, 1H), 1.85 (broad s, 1H), 0.99 (d, 3H, J = 6.6), 0.94 (d, 3H, J =
6.6)。
【０２１６】 （３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−３−イソプロピル−７−ニトロ−４−(２，２
，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン（反応工程式ＶＩ
ＩＩの構造３９；ここで、Ｒ４＝イソプロピル、ＲＸ＝ＣＦ３） 一般法２０（実施例４５）により、０．５時間加熱還流したＴＨＦ（３０ｍｌ
）中の（２Ｒ）−２−[２−フルオロ−４−ニトロ−(２，２，２−トリフルオロ
エチル)アニリノ］−３−メチル−１−ブタノール（１．５８ｇ、４．８７ミリ
モル）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＮａＨ（０．３５１ｇ、１４．６ミリモル
）から、この化合物を製造し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離、ヘキ
サン：酢酸エチル＝９：１〜３：１）によって精製した後、（３Ｒ）−３，４−
ジヒドロ−３−イソプロピル−７−ニトロ−４−(２，２，２−トリフルオロエ
チル)−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン(０．８０ｇ、５４％）を黄色油状物で得
る。（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−３−イソプロピル−７−ニトロ−４−(２，
２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジンのデータ：Rf 0.
5 (3:1 ヘキサン:EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.81 (dd, 1H, J = 9.1
, 2.5), 7.72 (d, 1H, J = 2.6), 6.79 (d, 1H, J = 9.1), 4.49 (dd, 1H, ABX,
J = 11.1, 0.92), 4.37-4.26 (m, 1H), 3.95 (dd, 1H, J = 11.1, 2.4), 3.80-
3.69 (m, 1H), 3.14 (d, 1H, J = 8.5), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.01 (d, 3H, J =
6.9), 0.99 (d, 3H, J = 6.9)。
【０２１７】 （３Ｒ）−７−アミノ−３，４−ジヒドロ−３−イソプロピル−４−(２，２
，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン（反応工程式ＶＩ
ＩＩの構造４０；ここで、Ｒ４＝イソプロピル、ＲＸ＝ＣＦ３） 一般法４（実施例１）により、ＥｔＯＡｃ(７ｍｌ）中の（３Ｒ）−３，４−
ジヒドロ−３−イソプロピル−７−ニトロ−４−(２，２，２−トリフルオロエ
チル)−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン（０．３５０ｇ、１．１５ミリモル）お
よび１０％Ｐｄ−Ｃ(０．１４ｇ）から、この化合物を製造し、フラッシュクロ
マトグラフィー（勾配溶離、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜３：１）によって
精製した後、（３Ｒ）−７−アミノ−３，４−ジヒドロ−３−イソプロピル−４
−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン(０．２
８４ｇ、９０％）を得る。（３Ｒ）−７−アミノ−３，４−ジヒドロ−３−イソ
プロピル−４−(２，２，２−トリフルオロエチル)−２Ｈ−１，４−ベンゾキサ
ジンのデータ：Rf 0.2 (3:1 ヘキサン:EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.7
1 (d, 1H, J = 8.5), 6.27 (dd, 1H, J = 8.5, 2.6), 6.20 (d, 1H, J = 2.5),
4.34 (dd, 1H, ABX, J = 11.0, 1.5), 3.84 (dd, 1H, ABX, J = 11.3, 2.2), 3.
71-3.47 (m, 2H), 3.41 (broad s, 2H), 2.62 (d, 1H, J = 9.8), 1.81-1.70 (m
, 1H), 0.98 (d, 3H, J = 6.7), 0.96 (d, 3H, J = 6.7)。
【０２１８】 (２Ｒ)−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−イソプロピル−１−(２,２,２−ト
リフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,
２−ｇ]キノリン−７−オン（化合物１５１；反応工程式ＶＩＩＩの構造４１；
ここで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ４＝イソプロピル、ＲＸ＝Ｃ
Ｆ３） 一般法１１（実施例２２）により、トルエン（８ｍｌ）中の（３Ｒ）−７−ア
ミノ−３，４−ジヒドロ−３−イソプロピル−４−(２，２，２−トリフルオロ
エチル)−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン（０．２８４ｇ、１．０４ミリモル）
および４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（０．５７３ｇ、３．１１ミ
リモル）から、この化合物を製造し、次いで、濃硫酸（６ｍｌ）で処理し、フラ
ッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１９：１）で処理した後
、化合物１５１（０．１５ｇ、３８％)を黄色固体で得る。逆相ＨＰＬＣ（ＯＤ
Ｓ、５ミクロム、１０×２５０ｍｍ、８０％ＭｅＯＨ：水、２．６ｍｌ／分）で
さらに精製する。化合物１５１のデータ：Rf 0.2 (19:1 CH2Cl2;MeOH); 1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ12.52 (broad s, 1H), 7.14 (broad s, 1H), 6.95 (s, 1H
), 6.92 (s, 1H), 4.50 (d, 1H, J = 11.0), 4.18-4.06 (m, 1H), 4.05 (dd, 1
H, ABX, J = 11.0, 2.5), 3.75-3.60 (m, 1H), 2.98 (d, 1H, J = 8.7), 1.98-
1.88 (m, 1H), 1.00 (d, 3H, J = 7.3), 0.98 (d, 3H, J = 7.3)。
【０２１９】 実施例４９ (+)−１,２,３,４,４a,５−ヘキサヒドロ−１１−(トリフルオロメチル)−ピ
リド[１',２':４,５][１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−９(８Ｈ)−オン
（化合物１５２；反応工程式ＶＩＩＩの構造４１；ここで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ト
リフルオロメチル、Ｒ４、ＲＸ＝−(ＣＨ２)３−） (±)−[１−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)−２−ピペリジニル］メタ
ノール（反応工程式ＩＸの構造４２；ここで、Ｒ４、ＲＸ＝−(ＣＨ２)４−） ＥｔＯＨ(１．５ｍｌ）中の３，４−ジフルオロニトロベンゼン（１．００ｇ
、６．２８ミリモル）および（±）−２−ペペリジンメタノール（０．７２４ｇ
、６．２８ミリモル）の溶液を５０℃にて１８時間攪拌し、次いで、２４時間加
熱還流する。溶媒を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：ＥｔＯＡｃ＝７：３）によって精製し、(±)−[１−(２−フルオロ−４−ニ
トロフェニル)−２−ピペリジニル］メタノール(０．８５ｇ、５３％）をオレン
ジ色油状物で得る。(±)−[１−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)−２−ピ
ペリジニル］メタノールのデータ：Rf 0.36 (3:7, EtOAc:ヘキサン); 1H NMR (
400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (dd, 1H, J = 8.8, 2.4), 7.88 (dd, 1H, J = 13.2,
2.4), 7.01 (t, 1H, J = 8.8), 4.04-3.97 (m, 2H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.45-
3.42 (m, 1H), 3.34-3.28 (m, 1H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.77-1.61 (m, 6H)。
【０２２０】 (±)−３−ニトロ−６,６ａ,７,８,９,１０−ヘキサヒドロピリド[２,１−ｃ]
[１,４]ベンゾキサジン（反応工程式ＩＸの構造３９；ここで、Ｒ４、ＲＸ＝−(
ＣＨ２)４−） ＴＨＦ(１０ｍｌ）中の(±)−[１−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)−２
−ピペリジニル］メタノール（０．５８６ｇ、２．３０ミリモル）および水素化
ナトリウム（６０％鉱物油懸濁液、０．１０１ｇ、２．５４ミリモル）の懸濁液
を１６時間加熱還流する。混合物をリン酸緩衝液（ｐＨ７）で中和し、得られる
溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥（
硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキ
サン：ＥｔＯＡｃ＝７：３）により、(±)−３−ニトロ−６,６ａ,７,８,９,１
０−ヘキサヒドロピリド[２,１−ｃ][１,４]ベンゾキサジン(０．４１０ｇ、７
６％）を黄オレンジ色固体で得る。(±)−３−ニトロ−６,６ａ,７,８,９,１０
−ヘキサヒドロピリド[２,１−ｃ][１,４]ベンゾキサジンのデータ：Rf 0. 71 (
2:3, EtOAc:ヘキサン) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (dd, 1H, J = 9.3,
2.9), 7.64 (d, 1H, J = 2.9), 6.75 (d, 1H, J = 9.3), 4.23 (dd, 1H, J = 10
.7, 2.9), 3.96 (dd, 1H, J = 10.7, 7.8), 3.93 (m, 1H), 3.22-3.17 (m, 1H),
2.78 (td, 1H, J = 12.8, 3.0), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.88-1.84 (m, 1H), 1.7
5-1.71 (m, 1H), 1.66-1.60 (m, 1H), 1.58-1.48 (m, 1H), 1.35-1.27 (m, 1H)
。
【０２２１】 (±)−３−アミノ−６,６ａ,７,８,９,１０−ヘキサヒドロピリド[２,１−ｃ]
[１,４]ベンゾキサジン（反応工程式ＶＩＩＩの構造４０；ここで、Ｒ４、ＲＸ
＝−(ＣＨ２)３−） 一般法４（実施例１）により、(±)−３−ニトロ−６,６ａ,７,８,９,１０−
ヘキサヒドロピリド[２,１−ｃ][１,４]ベンゾキサジン（０．３００ｇ、１．３
０ミリモル）から、この化合物を製造し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配
溶離、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝３：７、次いで、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝３：２
）によって精製した後、(±)−３−アミノ−６,６ａ,７,８,９,１０−ヘキサヒ
ドロピリド[２,１−ｃ][１,４]ベンゾキサジン(０．２３２ｇ、８％）を得る。(
±)−３−アミノ−６,６ａ,７,８,９,１０−ヘキサヒドロピリド[２,１−ｃ][１
,４]ベンゾキサジンのデータ：Rf 0.5 (2:3, EtOAc:ヘキサン); 1H NMR (400 MH
z, CDCl3) δ 6.66 (d, 1H, J = 8.3), 6.24 (dd, 1H, J = 8.5, 2.7), 6.21 (d
, 1H, J = 2.4), 4.11 (dd, 1H, J = 10.7, 2.4), 3.97 (dd, 1H, J = 10.7, 9
.0), 3.69 (dd, 1H, J = 13.7, 11.2), 3.33 (br s, 2H), 2.85-2.80 (m, 1H),
2.43 (td, 1H, J = 11.7, 2.9), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.69-1.60 (m, 2H), 1.45
-1.36 (m, 1H), 1.28-1.19 (m, 1H)。
【０２２２】 (+)−１,２,３,４,４a,５−ヘキサヒドロ−１１−(トリフルオロメチル)−ピ
リド[１',２':４,５][１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−９(８Ｈ)−オン
（化合物１５２；反応工程式ＶＩＩＩの構造４１；ここで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ト
リフルオロメチル、Ｒ４、ＲＸ＝−(ＣＨ２)３−） 一般法１１（実施例２２）により、ベンゼン（１１ｍｌ）中の(±)−３−アミ
ノ−６,６ａ,７,８,９,１０−ヘキサヒドロピリド[２,１−ｃ][１,４]ベンゾキ
サジン（０．２３２ｇ、１．１３ミリモル）および４，４，４−トリフルオロア
セト酢酸エチル（０．２５０ｇ、１．３６ミリモル）から、この化合物を製造し
、次いで、濃硫酸で処理し、化合物１５２（０．１１０ｇ、３０％)を黄色綿毛
状固体で得る。化合物１５２のデータ：Rf 0.15 (2:3, EtOAc:ヘキサン); 1H N
MR (400 MHz, CDCl3) δ10.73 (br s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.73
(s, 1H), 4.26 (dd, 1H, J = 10.5, 2.6), 4.06 (dd, 1H, J = 10.5, 9.0), 3.
80 (m, 1H), 3.02-2.97 (m, 1H), 2.60 (td, 1H, J = 12.2, 2.9), 1.92 (m, 2H
), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.50-1.42 (m, 1H), 1.29-1.21 (m, 1H)。
【０２２３】 実施例５０ (Ｒ)−２,３,３a,4−テトラヒドロ−１０−(トリフルオロメチル)−ピロロ[１
',２':４,５][１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−８(７Ｈ)−オン（化合物
１５３；反応工程式ＶＩＩＩの構造４１；ここで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオ
ロメチル、Ｒ４、ＲＸ＝−(ＣＨ２)２−） (Ｒ)−[１−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)−２−ピロリジニル］メタ
ノール（反応工程式ＩＸの構造４２；ここで、Ｒ４、ＲＸ＝−(ＣＨ２)２−） ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の３，４−ジフルオロニトロベンゼン（１．３６ｇ、９
．８ミリモル）、(Ｒ)−２−ピロリジンメタノール(１．０ｇ、９．８ミリモル
）およびＫ２ＣＯ３（１．３６ｇ、９．８ミリモル）の懸濁液を７５℃にて２０
時間加熱し、その後、混合物を水(１００ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ(１００ｍｌ）
に分配する。水層をＥｔＯＡｃ(１００ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせて、食
塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮する。フラッシュクロ
マトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１９：１）により、(Ｒ)−[１−(２
−フルオロ−４−ニトロフェニル)−２−ピロリジニル］メタノール(２．２７ｇ
、９６％）をオレンジ色固体で得る。(Ｒ)−[１−(２−フルオロ−４−ニトロフ
ェニル)−２−ピロリジニル］メタノールのデータ：Rf 0.17 (7:3 ヘキサン:EtO
Ac); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.94 (dd, 1H, J = 9.1, 2.6), 7.89 (dd, 1H
, J = 14.4, 2.6), 6.68 (t, 1H, J = 9.0), 4.25-4.32 (m, 1H), 3.60-3.75 (m
, 3H), 3.40-3.50 (m, 1H), 1.95-2.15 (m, 4H), 1.43 (t, 1H, J = 5.8)。
【０２２４】 (Ｒ)−２,３,３a,4−テトラヒドロ−７−ニトロ−１Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][
１,４]ベンゾキサジン（反応工程式ＩＸの構造４２；ここで、Ｒ４、ＲＸ＝−(
ＣＨ２)２−） ＴＨＦ(３５ｍｌ）中の(Ｒ)−[１−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)−２
−ピロリジニル］メタノール（２．２７ｇ、９．４ミリモル）およびＮａＨ（６
０％鉱物油懸濁液、０．７３７ｇ、１８．９ミリモル）の懸濁液を１時間加熱還
流する。反応物にリン酸緩衝液を加えて反応を停止し、水層をＥｔＯＡｃで抽出
する。溶液をセライトで濾過し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシ
ウム）し、濾過し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘ
キサン＝３：２）により、(Ｒ)−２,３,３a,4−テトラヒドロ−７−ニトロ−１
Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾキサジン(４７６ｍｇ、２２％）をオレン
ジ色固体で得る。(Ｒ)−２,３,３a,4−テトラヒドロ−７−ニトロ−１Ｈ−ピロ
ロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾキサジンのデータ：Rf 0.55 (3:2 ヘキサン:EtOAc)
; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.87 (dd, 1H, J = 9.2, 2.4), 7.74 (d, 1H, J
= 2.4), 6.44 (d, 1H, J = 8.8), 4.56 (dd, 1H, J = 10.3, 3.4), 3.65-3.72 (
m, 1H), 3.60 (broad t, 1H, J = 8.6), 3.44 (t, 1H, J = 10.0), 3.36 (td, 1
H, J = 9.8, 7.3), 2.15-2.25 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 1H), 1.45-1.55 (m, 1H
)。
【０２２５】 (Ｒ)−７−アミノ−２,３,３a,4−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][
１,４]ベンゾキサジン（反応工程式ＶＩＩＩの構造４０；ここで、Ｒ４、ＲＸ＝
−(ＣＨ２)２−） 一般法４（実施例１）により、(Ｒ)−２,３,３a,4−テトラヒドロ−７−ニト
ロ−１Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾキサジン（０．４７０ｇ、２．１０
ミリモル）から、この化合物を製造し、(Ｒ)−７−アミノ−２,３,３a,4−テト
ラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾキサジン(０．３９ｇ、９８
％）を得る。(Ｒ)−７−アミノ−２,３,３a,4−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２
,１−ｃ][１,４]ベンゾキサジンのデータ：Rf 0.55 (3:2 ヘキサン:EtOAc); 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.50 (d, 1H, J = 8.3), 6.32 (d, 1H, J = 2.4), 6.2
9 (dd, 1H, J = 8.3, 2.4), 4.31 (dd, 1H, J = 8.3, 1.5), 3.37-3.50 (m, 3H)
, 3.31 (broad s, 2H), 3.13 (broad q, 1H, J = 8.3), 2.07-2.15 (m, 1H), 1.
90-2.05 (m, 2H), 1.40-1.50 (m, 1H)。
【０２２６】 (Ｒ)−２,３,３a,4−テトラヒドロ−１０−(トリフルオロメチル)−ピロロ[１
',２':４,５][１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−８(７Ｈ)−オン（化合物
１５３；反応工程式ＶＩＩＩの構造４１；ここで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオ
ロメチル、Ｒ４、ＲＸ＝−(ＣＨ２)２−） 一般法１１（実施例２２）により、ベンゼン（１４ｍｌ）中の(Ｒ)−７−アミ
ノ−２,３,３a,4−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,４]ベンゾキサ
ジン（０．３９０ｇ、２．０５ミリモル）および４，４，４−トリフルオロアセ
ト酢酸エチル（０．３７８ｇ、２．０５ミリモル）から、この化合物を製造し、
次いで、濃硫酸（７ｍｌ）で処理し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃ
ｌ２：ＭｅＯＨ＝９２：８）で処理した後、化合物１５３（１２０ｍｇ、２０％
)を黄色固体で得る。逆相ＨＰＬＣ（ＯＤＳ、５ミクロン、１０×２５０ｍｍ、
３ｍｌ／分）でさらに精製する。化合物１５３のデータ：1H NMR (400 MHz, CDC
l3) δ11.42 (broad s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.76 (broad s, 1H
), 4.54 (dd, 1H, J = 9.6, 2.7), 3.61 (t, 1H, J = 9.6), 3.50-3.60 (m, 1H)
, 3.40-3.50 (m, 1H), 3.30-3.40 (m, 1H), 2.12-2.22 (m, 2H), 2.00-2.10 (m,
1H), 1.40-1.50 (m, 1H)。
【０２２７】 実施例５１ １,３,4,６−テトラヒドロ−１,３,３−トリメチル−９−(トリフルオロメチ
ル)−ピラジノ[３,２−ｇ]キノリン−２,７−ジオン（化合物１５４；反応工程
式Ｘの構造４７；ここで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｒ７＝
Ｒ１３＝Ｍｅ） ３，４−ジヒドロ−３，３−ジメチルキノキサリン−２(１Ｈ)−オン（反応工
程式Ｘの構造４４；ここで、Ｒ６＝Ｒ７＝Ｍｅ） ２００ｍｌの丸底フラスコに入れた、ＤＭＦ(２０ｍｌ）中の１，２−フェニ
レンジアミン（２．１２ｇ、１９．６ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン
（４．５５ｍｌ、２５．５ミリモル、１．３当量）の溶液を１１０℃で一夜加熱
し、冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）およびＨ２Ｏ（３０ｍｌ）に分配する。
水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出する。有機層を合わせ、１ＭのＨＣｌ
（４０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（４０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（
４０ｍｌ）および食塩水（３０ｍｌ）で連続的に洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウ
ム）し、濾過し、濃縮する。再結晶（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）によって粗生成
物を精製して、３，４−ジヒドロ−３，３−ジメチルキノキサリン−２(Ｈ)−オ
ン(２．０９ｇ、６０％）を白色結晶で得る。３，４−ジヒドロ−３，３−ジメ
チルキノキサリン−２(Ｈ)−オンのデータ：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84
(bs, 1H), 6.89 (dd, J = 7.3, 7.3, 1H), 6.76 (dd, J = 7.2, 7.3, 1H), 6.7
0 (d, J = 7.6, 1H), 6.67 (d, J = 6.9, 1H), 3.69 (bs, 1H), 1.41 (s, 6H)。
【０２２８】 ３，４−ジヒドロ−１，３，３−トリメチルキノキサリン−２(Ｈ)−オン ２００ｍｌの丸底フラスコに入れた、無水ＴＨＦ中の３，４−ジヒドロ−３，
３−ジメチルキノキサリン−２(Ｈ)−オン（１．００ｇ、５．６６ミリモル）の
溶液をＮａＨ（０．２８ｇ、７．０９ミリモル、１．２５当量）で処理する。反
応混合物を室温で３０分間攪拌した後、反応フラスコにヨードメタン（０．３９
ｍｌ、６．２４ミリモル、１．１当量）を加える。次いで、反応物を室温で一夜
攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２０ｍｌ）に分配す
る。水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出する。次いで、有機層を合わせ、
食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮して
濃厚な油状物を得る。フラッシュクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン）によって精製し、３，４−ジヒドロ−１，３，３−トリメチルキノキサリ
ン−２(Ｈ)−オン(８３０ｍｇ、７８％）を白色固体で得る。３，４−ジヒドロ
−１，３，３−トリメチルキノキサリン−２(Ｈ)−オンのデータ：1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ 6.90 (m, 3H), 6.67 (d, J = 7.7, 1H), 3.69 (bs, 1H), 3.36
(s, 3H), 1.37 (s, 6H)。
【０２２９】 ３，４−ジヒドロ−１，３，３−トリメチル−６−ニトロキノキサリン−２(
１Ｈ)−オン（反応工程式Ｘの構造４５；ここで、Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ１３＝Ｍｅ） ５００ｍｌの丸底フラスコに入れた、濃硫酸（２０ｍｌ）中の３，４−ジヒド
ロ−１，３，３−トリメチルキノキサリン−２(Ｈ)−オン（８３０ｍｇ、４．３
６ミリモル）の溶液を−１５℃に冷却する。次いで、温度を−５℃以下に維持す
るために、濃硫酸（１ｍｌ）に溶解したＨＮＯ３（３３６ｍｇ、４．８０ミリモ
ル、１．１当量）の溶液をシリンジを介して滴下する。滴下完了後、反応物を−
１５℃にて１５分間攪拌し、室温まで暖め、ＮａＯＨペレット(１５ｇ）および
氷上に注ぐ。ＮａＯＨペレットの溶液完了後、赤色の沈殿を濾過し、ＥｔＯＡｃ
（１５０ｍｌ）に再溶解し、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）、食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し
、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮して、オレンジ色固体を得る。さ
らに精製を必要とすることなく、３，４−ジヒドロ−１，３，３−トリメチル−
６−ニトロキノキサリン−２(１Ｈ)−オン(９６０ｍｇ、９４％）をオレンジ色
固体で得る。３，４−ジヒドロ−１，３，３−トリメチル−６−ニトロキノキサ
リン−２(１Ｈ)−オンのデータ：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (dd, J = 8
.8, 2.5, 1H), 7.55 (d, J = 2.4, 1H), 6.96 (d, J = 8.9, 1H), 4.04 (bs, 1H
), 3.42 (s, 3H), 1.41 (s, 6H)。
【０２３０】 ６−アミノ−３，４−ジヒドロ−１，３，３−トリメチルキノキサリン−２(
１Ｈ)−オン（反応工程式Ｘの構造４６；ここで、Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ１３＝Ｍｅ） パールシェーカー器具に入れた、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（１：１）（５０ｍｌ
）中の３，４−ジヒドロ−１，３，３−トリメチル−６−ニトロキノキサリン−
２(１Ｈ)−オン(９６０ｍｇ、４．０８ミリモル）の溶液および触媒量の１０％
Ｐｄ／活性炭（９６ｍｇ、１０重量％）を、水素雰囲気下、４５ｐｓｉにて一夜
震とうする。反応混合物をセライトパッドで濾過する。濾液およびＥｔＯＨ洗液
を合わせ、濃縮して、６−アミノ−３，４−ジヒドロ−１，３，３−トリメチル
キノキサリン−２(１Ｈ)−オン（８３８ｍｇ、１００％）を紫茶色固体で得る。
６−アミノ−３，４−ジヒドロ−１，３，３−トリメチルキノキサリン−２(１
Ｈ)−オンのデータ：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.69 (d, J = 8.42, 1H), 6.
19 (dd, J = 8.5, 2.4, 1H), 6.05 (d, J = 2.4, 1H), 3.55 (bs, 1H), 3.31 (s
, 3H), 1.35 (s, 6H)。
【０２３１】 １,３,4,６−テトラヒドロ−１,３,３−トリメチル−９−(トリフルオロメチ
ル)−ピラジノ[３,２−ｇ]キノリン−２,７−ジオン（化合物１５４；反応工程
式Ｘの構造４７；ここで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｒ７＝
Ｒ１３＝Ｍｅ） １００ｍｌの丸底フラスコに入れた、トルエン（４０ｍｌ）中の６−アミノ−
３，４−ジヒドロ−１，３，３−トリメチルキノキサリン−２(１Ｈ)−オン（５
００ｍｇ、２．４４ミリモル）および４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチ
ル（０．４６ｍｌ、３．１６ミリモル、１．３当量）の溶液を攪拌しながら一夜
加熱還流する。溶媒を除去し、次いで、１００℃にて１０時間、粗生成物を濃硫
酸（１０ｍｌ）で処理し、室温まで冷却し、氷上に注ぎ、ＮａＯＨペレットでｐ
Ｈを７に調節する。水相をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍｌ）で抽出し、合わせ、食塩
水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮して、茶色油状物を得
る。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２５％〜５０％、
勾配溶離）によって精製し、化合物１５４(８０ｍｇ、１０％）を黄色固体で得
る。化合物５４のデータ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ12.07 (s, 1H), 7.22
(s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.30 (s, 3H), 1.29 (s
, 6H)。
【０２３２】 実施例５２ １,２,３,4−テトラヒドロ−１,３,３−トリメチル−９−(トリフルオロメチ
ル)ピラジノ[３,２−ｇ]キノリン−７(６H)−オン（化合物１５５；反応工程式
Ｘの構造４７；ここで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ １３ ＝Ｍｅ） １,２,３,4−テトラヒドロ−７−イソプロポキシ−１,３,３−トリメチル−９
−(トリフルオロメチル)ピラジノ[３,２−ｇ]キノリン−２−オン（反応工程式
Ｘの構造４８；ここで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ １３ ＝Ｍｅ） 一般法１２（実施例２２）により、化合物１５４（実施例５１）（４０ｍｇ、
０．１２ミリモル）、ＣｓＦ（２８ｍｇ、０．１８ミリモル、１．５当量）およ
び２−ヨードプロパン（０．０２ｍｌ、０．１８ミリモル、１．５当量）から、
この化合物を製造する。粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン、２５％〜５０％、勾配溶離）によって精製し、１,２,３,4−テ
トラヒドロ−７−イソプロポキシ−１,３,３−トリメチル−９−(トリフルオロ
メチル)ピラジノ[３,２−ｇ]キノリン−２−オン（２６ｍｇ、５６％）をオフホ
ワイトの固体で得る。１,２,３,4−テトラヒドロ−７−イソプロポキシ−１,３,
３−トリメチル−９−(トリフルオロメチル)ピラジノ[３,２−ｇ]キノリン−２
−オンのデータ：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6
.96 (s, 1H), 5.49 (sep, J = 6.3, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.47 (s, 3H), 1.45 (
s, 6H), 1.39 (d, J = 6.3, 6H)。
【０２３３】 １,２,３,4−テトラヒドロ−７−イソプロポキシ−１,３,３−トリメチル−９
−(トリフルオロメチル)ピラジノ[３,２−ｇ]キノリン 一般法２（実施例１）により、１,２,３,4−テトラヒドロ−７−イソプロポキ
シ−１,３,３−トリメチル−９−(トリフルオロメチル)ピラジノ[３,２−ｇ]キ
ノリン−２−オン（２５ｍｇ、０．０７ミリモル）およびＢＨ３−ＤＭＳ（０．
１４ｍｌ、０．２７ミリモル、４．０当量）から、この化合物を製造する。シリ
カゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０％〜２５％、勾配）に
よって精製し、１,２,３,4−テトラヒドロ−７−イソプロポキシ−１,３,３−ト
リメチル−９−(トリフルオロメチル)ピラジノ[３,２−ｇ]キノリン(５ｍｇ、２
５％）を淡黄色固体固体で得る。１,２,３,4−テトラヒドロ−７−イソプロポキ
シ−１,３,３−トリメチル−９−(トリフルオロメチル)ピラジノ[３,２−ｇ]キ
ノリンのデータ：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.84 (s, 1H), 6.82 (s, 1H),
6.77 (s, 1H), 5.43 (sept, J = 6.1, 1H), 3.04 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.39
(d, J = 6.0, 6H),1.29 (s, 6H)。
【０２３４】 １,２,３,4−テトラヒドロ−１,３,３−トリメチル−９−(トリフルオロメチ
ル)ピラジノ[３,２−ｇ]キノリン−７(６H)−オン（化合物１５５；反応工程式
Ｘの構造４７；ここで、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ １３ ＝Ｍｅ） 一般法１５（実施例１２）により、１,２,３,4−テトラヒドロ−７−イソプロ
ポキシ−１,３,３−トリメチル−９−(トリフルオロメチル)ピラジノ[３,２−ｇ
]キノリン（５ｍｇ、０．０２ミリモル）から、この化合物を製造し、化合物１
５５(２ｍｇ、４５％）を黄色固体で得る。化合物１５５のデータ： 1H NMR (40
0 MHz, DMSO-d6) δ11.75 (broad s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.37
(s, 1H), 5.23 (bs, 1H), 2.86 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.17 (s, 6H)。
【０２３５】 実施例５３ ９−(トリフルオロメチル)−１,２,３,６−テトラヒドロ−７Ｈ−[１,４]チア
ジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン（化合物１５６；反応工程式ＸＩの構造５
４；ここで、Ｒ４＝Ｈ） ６−ブロモ−７−クロロ−２−イソプロポキシ−４−（トリフルオロメチル）
キノリン（反応工程式ＸＩの構造５１） 一般法１１（実施例２２）により、トルエン（５０ｍｌ）中の４−ブロモ−３
−クロロアニリン（２．０６ｇ、１０ミリモル）および４，４，４−トリフルオ
ロアセト酢酸エチル（２．３０ｇ、１２．５ミリモル）から、この化合物を製造
し、次いで、濃硫酸（３３ｍｌ）で処理し、６−ブロモ−７−クロロ−４−（ト
リフルオロメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（２．０８ｇ、６４％)をオフ
ホワイト固体で得る。一般法１２（実施例２２）により、ＤＭＦ（３２ｍｌ）中
のヨウ化イソプロピル（４．３２ｇ、２５．４ミリモル）およびＣｓＦ（３．８
５ｇ、２５．４ミリモル）を用い、この物質を対応するイミノエーテルに変換し
、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン）で処理した後、６−ブロモ−７−
クロロ−２−イソプロポキシ−４−（トリフルオロメチル）キノリン(１．３４
ｇ、５７％）を白色固体で得る。６−ブロモ−７−クロロ−２−イソプロポキシ
−４−（トリフルオロメチル）キノリンのデータ：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ
8.22 (broad s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.51 (hept, 1H, J = 6.2
), 1.40 (d, 6H, J = 6.2)。
【０２３６】 ２−[[６−ブロモ−２−イソプロポキシ−４−（トリフルオロメチル）−７−
キノリニル]スルファニル]−１−エタナミン（反応工程式ＸＩの構造５２；ここ
で、Ｒ４＝Ｈ） ＤＭＦ(６．８ｍｌ）中の６−ブロモ−７−クロロ−２−イソプロポキシ−４
−（トリフルオロメチル）キノリン（０．５００ｇ、１．３６ミリモル）、２−
アミノエタンチオール塩酸塩（０．１８５ｇ、１．６３ミリモル）、ＮａＨ（６
０％鉱物油、０．１３６ｇ、３．４０ミリモル）の溶液を０℃にて攪拌し、次い
で、室温まで温める。４時間後、混合物を冷飽和ＮＨ４Ｃｌ：水（６０ｍｌ、１
：１）に注ぐ。溶液をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせて
、水（３０ｍｌ）、食塩水（３０ｍｌ）で連続的に洗浄し、乾燥（硫酸マグネシ
ウム）し、濾過し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：
ＭｅＯＨ＝９：１）により、２−[[６−ブロモ−２−イソプロポキシ−４−（ト
リフルオロメチル）−７−キノリニル]スルファニル]−１−エタナミン(０．４
０４ｇ、７３％）を黄茶色固体で得る。２−[[６−ブロモ−２−イソプロポキシ
−４−（トリフルオロメチル）−７−キノリニル]スルファニル]−１−エタナミ
ンのデータ：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.13 (broad s, 1H), 7.63 (s, 1H),
7.10 (s, 1H), 5.54 (hept, 1H, J = 6.2), 3.17-3.25 (m, 2H), 3.08-3.15 (m,
2H), 1.41 (d, 6H, J = 6.2)。
【０２３７】 ２,３−ジヒドロ−７−イソプロポキシ−９−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−[
１,４]チアジノ[３,２−ｇ]キノリン（反応工程式ＸＩの構造５３；ここで、Ｒ
４＝Ｈ） １０ｍｌのシュレンクフラスコに、酢酸パラジウム（１０．７ｍｇ、０．０４
７６ミリモル）、Ｒ−ＢＩＮＡＰ（３２．６ｍｇ、０．０５２４ミリモル）およ
びナトリウムｔ−ブトキシド（０．１３７ｇ、１．４３ミリモル）を入れる。フ
ラスコを減圧下に置き、窒素で脱気する。このプロセスを２回繰り返す。固体を
トルエン（３ｍｌ）に溶解し、トルエン（３．３ｍｌ）中の２−[[６−ブロモ−
２−イソプロポキシ−４−（トリフルオロメチル）−７−キノリニル]スルファ
ニル]−１−エタナミン（０．３９０ｇ、０．９５３ミリモル）の溶液を加える
。フラスコを１００℃に４時間加熱し、反応物に飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍｌ）お
よび水（３０ｍｌ）を加えて反応を停止する。混合物をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍ
ｌ）で抽出し、有機層を合わせて、食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マ
グネシウム）し、濾過し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン
：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により、２,３−ジヒドロ−７−イソプロポキシ−９−(
トリフルオロメチル)−１Ｈ−[１,４]チアジノ[３,２−ｇ]キノリン(０．２４２
ｇ、７７％）を黄色固体で得る。２,３−ジヒドロ−７−イソプロポキシ−９−(
トリフルオロメチル)−１Ｈ−[１,４]チアジノ[３,２−ｇ]キノリンのデータ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.90 (broad s, 1H)
, 5.44 (hept, 1H, J = 6.2), 4.35 (broad s, 1H), 3.64-3.70 (m, 2H), 3.11-
3.16 (m, 2H), 1.37 (d, 6H, J = 6.2)。
【０２３８】 ９−(トリフルオロメチル)−１,２,３,６−テトラヒドロ−７Ｈ−[１,４]チア
ジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン（化合物１５６；反応工程式ＸＩの構造５
４；ここで、Ｒ４＝Ｈ） 一般法１５（実施冷２２）により、２,３−ジヒドロ−７−イソプロポキシ−
９−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−[１,４]チアジノ[３,２−ｇ]キノリン（１５
ｍｇ、０．０４６ミリモル）および濃ＨＣｌ（０．１５ｍｌ）および酢酸（０．
５ｍｌ）から、この化合物を製造し、化合物１５６(１２ｍｇ、９１％）を黄色
固体で得る。化合物１５６のデータ：1H NMR (400 MHz, ace-d6) δ 10.8 (v br
oad s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.92 (broad s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.74 (broad
s, 1H), 3.58-3.64 (m, 2H), 3.12-3.20 (m, 2H)。
【０２３９】 実施例５４ １−メチル−９−(トリフルオロメチル)−１,２,３,６−テトラヒドロ−７Ｈ
−[１,４]チアジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン（化合物１５７；反応工程式
ＸＩの構造５６；ここで、Ｒ４＝Ｈ、ＲＸ＝Ｍｅ） ２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−イソプロポキシ−９−(トリフルオロメ
チル)−１Ｈ−[１，４]チアジノ[３，２−ｇ]キノリン（反応工程式ＸＩの構造
５５；ここで、Ｒ４＝Ｈ、ＲＸ＝Ｍｅ） 酢酸(０．５ｍｌ）中の２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−イソプロポキシ
−９−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−[１，４]チアジノ[３，２−ｇ]キノリン（
１１ｍｇ、０．０３３ミリモル）およびパラホルムアルデヒド（９．９ｍｇ、０
．３３ミリモル）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１２ｍｇ、０．１９ミリモル）を
加える。１６時間後、溶液に飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）を加えて反応を停止
し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ
）および食塩水（１０ｍｌ）で連続的に洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、
濾過し、濃縮して、２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−イソプロポキシ−９−
(トリフルオロメチル)−１Ｈ−[１，４]チアジノ[３，２−ｇ]キノリン(１１ｍ
ｇ、９７％）を黄色固体で得る。２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−イソプロ
ポキシ−９−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−[１，４]チアジノ[３，２−ｇ]キノ
リンのデータ：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.9
8 (broad s, 1H), 5.45 (hept, 1H, J = 6.2), 3.58-3.64 (m, 2H), 3.14-3.20
(m, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.37 (d, 6H, J = 6.2)。
【０２４０】 １−メチル−９−(トリフルオロメチル)−１,２,３,６−テトラヒドロ−７Ｈ
−[１,４]チアジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン（化合物１５７；反応工程式
ＸＩの構造５６；ここで、Ｒ４＝Ｈ、ＲＸ＝Ｍｅ） 一般法１５（実施例２２）により、８０℃にて３時間加熱した、２，３−ジヒ
ドロ−１−メチル−７−イソプロポキシ−９−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−[
１，４]チアジノ[３，２−ｇ]キノリン（１１ｍｇ、０．０３２ミリモル）およ
びＨＣｌ（０．２ｍｌ）および酢酸（０．６ｍｌ）から、この化合物を製造し、
フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２３：２）で処理し
た後、化合物１５７(７ｍｇ、７３％）を黄色固体で得る。化合物１５７のデー
タ：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.5 (broad s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.95 (s
, 1H), 6.90 (broad s, 1H), 3.52-3.60 (m, 2H), 3.15-3.20 (m, 2H), 3.01 (s
, 3H)。
【０２４１】 実施例５５ １−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−１,２,３
,６−テトラヒドロ−７Ｈ−[１,４]チアジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン（
化合物１５８；反応工程式ＸＩの構造５６；ここで、Ｒ４＝Ｈ、ＲＸ＝ＣＦ３） ２，３−ジヒドロ−７−イソプロポキシ−１−(２,２,２−トリフルオロエチ
ル)−９−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−[１,４]チアジノ[３,２−ｇ]キノリン
（反応工程式ＸＩの構造５５；ここで、Ｒ４＝Ｈ、ＲＸ＝ＣＦ３） 一般法７（実施例５）により、ＴＦＡ（０．７ｍｌ）中の２，３−ジヒドロ−
７−イソプロポキシ−９−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−[１,４]チアジノ[３,
２−ｇ]キノリン（１１ｍｇ、０．０３４ミリモル）、トリフルオロアセトアル
デヒド・エチル・ヘミアセタール（４９ｍｇ、０．３４ミリモル）およびＮａＢ
Ｈ３ＣＮ（１４ｍｇ、０．２２ミリモル）から、この化合物を製造し、フラッシ
ュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９：１）で処理した後、２，３
−ジヒドロ−７−イソプロポキシ−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−
(トリフルオロメチル)−１Ｈ−[１,４]チアジノ[３,２−ｇ]キノリン(７．８ｍ
ｇ、５６％）を黄色固体で得る。２，３−ジヒドロ−７−イソプロポキシ−１−
(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−[１,４]
チアジノ[３,２−ｇ]キノリンのデータ：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (s,
1H), 7.21 (broad s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.46 (hept, 1H, J = 6.1), 3.97 (
q, 2H, J = 8.8), 3.77-3.83 (m, 2H), 3.08-3.14 (m, 2H), 1.38 (d, 6H, J =
6.1)。
【０２４２】 １−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−１,２,３
,６−テトラヒドロ−７Ｈ−[１,４]チアジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン（
化合物１５８；反応工程式ＸＩの構造５６；ここで、Ｒ４＝Ｈ、ＲＸ＝ＣＦ３） 一般法１５（実施例２２）により、ＨＣｌ（０．２ｍｌ）および酢酸（０．６
ｍｌ）中の２，３−ジヒドロ−７−イソプロポキシ−１−(２,２,２−トリフル
オロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−[１,４]チアジノ[３,２−ｇ]
キノリン（７．８ｍｇ、０．０１９ミリモル）から、この化合物を製造し、フラ
ッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２３：２）で処理した後
、化合物１５８(３．６ｍｇ、５１％）を黄色固体で得る。化合物１５８のデー
タ：1H NMR (400 MHz, ace-d6) δ10.8 (broad s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.15 (
broad s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.18 (q, 2H, J = 9.3), 3.77-3.83 (m, 2H), 3.
18-3.24 (m, 2H)。
【０２４３】 実施例５６ ステロイド受容体活性 エヴァンスらの”シス−トランス”または”コ・トランスフェクション”アッ
セイ（Ｓcience，２４０，８８９−９５，１９８８年５月１３日）（その記載を
ここに引用する）を用いて、本発明の化合物をテストし、ＰＲ，ＡＲ，ＥＲ，Ｇ
ＲおよびＭＲのアゴニスト、半アゴニストおよびアンタゴニストとして強い特異
的活性を見出した。このアッセイは米国特許第４９８１７８４および５０７１７
７３号に更に詳細に記載されており、該記載をここに引用する。 該コ・トランスフェクシヨンアッセイは、生来のホルモンの効果に似たアゴニ
ストおよび半アゴニストの機能またはそれを抑制するアンタゴニストの機能を同
定しまた反応性ＩＲ蛋白質に対するそれらの活性を定量する方法を提供する。こ
のことについては、そのコ・トランスフェクションアッセイはインビボにおける
システムを実験室用に模倣したものである。重要なことは、コ・トランスフェク
ションアッセイにおける活性は公知のインビボ活性と非常によく相関しているこ
とである。そのため、コ・トランスフェクションアッセイは試験化合物のインビ
ボ薬理作用の定性的および定量的な予測手段として機能する。例えば、Ｔ．Ｂer
gerら.，４１，Ｊ．Ｓteroid Ｂiochem．Ｍolec．Ｂiol.，７７３（１９９２）
を参照、該記載をここに引用する。
【０２４４】 該コ・トランスフェクションアッセイでは、トランスフェクション（外来遺伝
子を菌体内に取り込ませる処理）により、構成プロモーター（例えば、ＳＶ４０
プロモーター）のコントロール下にＩＲ（例えば、ヒトＰＲ，ＡＲまたはＧＲ）
のクローン化ｃＤＮＡが内生ＩＲｓを実質的に欠いた基礎菌体中に導入される。
この導入された遺伝子は、受容菌体に所望のＩＲ蛋白質を作らせる。第二の遺伝
子もＩＲ遺伝子と共に同菌体に導入（コ・トランスフェクト）される。この第二
遺伝子は、ホタルのルシフェラーゼ（ＬＵＣ）のようなレポーター蛋白質のｃＤ
ＮＡからなり、ホルモン感応エレメント（ＨＲＥ）を含む適当なホルモン感応プ
ロモーターによってコントロールされる。このレポータープラスミドは標的ＩＲ
の転写ー調節活性のレポーターとして機能する。このように、そのレポーターは
、標的受容体およびその天然ホルモンのコントロール下に遺伝子により通常発現
される生成物（ｍＲＮＡついで蛋白質）のための代用物として作用する。 そのコ・トランスフェクションアッセイは標的ＩＲｓの小さい分子のアゴニス
トまたはアンタゴニストを検出できる。トランスフェクトした菌体にさらすと、
リガンド化合物はトランスフェクトした菌体中でレポーター活性を増加する。こ
の活性は、例えば、ルシフェラーゼ生成の増加により便利に測定することができ
る。そのルシフェラーゼ生成の増加はレポーター転写における化合物依存性で、
ＩＲの媒介する増加に対応している。アンタゴニストを検出するには、明瞭なレ
ポーターシグナルを誘導することが知られている標的ＩＲに対するアゴニスト（
例えば、ＰＲ用のプロゲステロン）の一定濃度の存在下に該コ・トランスフェク
ションアッセイを行う。調べるべきアンタゴニストの濃度が増加するとレポータ
ーのシグナル（例えばルシフェラーゼの生成）も増加する。従って、該コ・トラ
ンスフェクションアッセイは、特定のＩＲｓのアゴニストおよびアンタゴニスト
の両者の検出に有用である。さらに、それは、化合物が特定のＩＲと相互作用す
るかどうかのみならず、その相互作用が、標的遺伝子発現に対する天然の調節分
子の効果を模倣する（mimic）（アゴナイズ）またはブロック（アンタゴナイズ
）するかどうか、さらには、この相互作用の特異性および強度も決定しうる。 本発明の選択されたステロイド受容体媒介化合物の活性は、下記実施例により
、コ・トランスフェクションアッセイを用いて、かつ標準的ＩＲ結合アッセイに
より評価された。
【０２４５】 コ・トランスフェクションアッセイ： ＣＶ−１細胞（アフリカミドリザルの腎臓線維芽細胞）を、１０％炭素樹脂除
去牛胎児血清を添加したダルベッコの改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）の存在下に
培養し、ついでトランスフェクシヨン１日前に９６−ウエルマイクロプレートに
移した。 本発明の化合物のＡＲアゴニストおよびアンタゴニスト活性を決定するために、
バージャーらの方法［Ｂerger et al.，Ｊ．Ｓteroid Ｂiochem．Ｍol．Ｂiol.
，４１，７３３（１９９２）］によるリン酸カルシウム共沈法によって、次のプ
ラスミド類：ｐＲＳｈＡＲ（５ｎｇ／ウエル）、ＭＴＶ−ＬＵＣレポーター（１
００ｎｇ／ウエル）、ｐＲＳ−β−Ｇａｌ（５０ｎｇ／ウエル）、およびフィラ
ーＤＮＡ（ｐＧＥＭ；４５ｎｇ／ウエル）とともに一時的にトランスフェクトし
た。該受容体プラスミド、ｐＲＳｈＡＲは、ＳＶ４０プロモーターの構成的コン
トロール下にあるヒトＡＲを含み、Ａ．Ｓimentalら，Ｊ．Ｂiol．Ｃhem.，２６
６、５１０、１９９１、”ヒトアンドロゲン受容体の転写活性および核標的シグ
ナル”（ｐＲＳｈＡＲ）に、より詳細に記載されている。
【０２４６】 該レポータープラスミドＭＴＶ−ＬＵＣは、マウス哺乳動物腫瘍ウイルス（Ｍ
ＴＶ）長い末端繰り返しのコントロール下のホタルルシフェラーゼ（ＬＵＣ）の
ｃＤＮＡ、アンドロゲン応答要素を含む暫定的レポーターを含んでいる。前記バ
ージャーらを参照。さらに、トランスフェクシヨン効率および化合物の毒性を評
価するための内的コントロールとして、大腸菌β−ガラクトシダーゼ（β−Ｇａ
ｌ）の構造性発現をコードするｐＲＳ−β−Ｇａｌが含まれる。
【０２４７】 トランスフェクション６時間後、培地を除き、菌体をリン酸緩衝食塩水（ＰＢ
Ｓ）で洗浄した。対照化合物（すなわち、ＰＲアゴニストとしてプロゲステロン
、ＰＲアンタゴニストとしてミフェプリストン［（１１β,１７β）−１１−［
（４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピ
ニル）エストラ−４,９−ジエン−３−オン：ＲＵ４８６；ルセルウクラフ社製
）；ＡＲアゴニストとしてジヒドロテストステロン（ＤＨＴ；シグマケミカル社
製）およびＡＲアンタゴニストとして２−ＯＨ−フルタミド（２−メチル−Ｎ−
［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロナンアミドの活性代
謝産物；シェーリングプラウ社製）；ＥＲアゴニストとしてエストラジオール（
シグマ社製）およびＥＲアンタゴニストとしてＩＣＩ１６４３８４（Ｎ−ブチル
−３,１７−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−（７α,１７β）−エストラ−１,３,５
（１０）−トリエン−７−ウンデカンアミド；アイシ−アイアメリカス社製）；
ＧＲアゴニストとしてデキサメタゾン（シグマ社製）およびＧＲアンタゴニスト
としてＲＵ４８６；ＭＲアゴニストとしてアルドステロン（シグマ社製）および
ＭＲアンタゴニストとしてスピロラクトン［（７α−［アセチルチオ］−１７α
−ヒドロキシ−３−オキソプレグナ−４−エン−２１−カルボン酸γ−ラクトン
（シグマ社製）；および／または本発明のモジュレーター化合物を、１０−１２ −１０−１５Ｍの濃度で含む培地を細胞に加えた。各試料について３ないし４回
反復試験した。トランスフェクシヨンおよびその後の処理は、バイオメク（Ｂio
mek）１０００自動実験室ワークステイションで行った。
【０２４８】 ４０時間後、菌体をＰＢＳで洗浄し、トリトンＸ−１００ベースの緩衝液で溶
解し、それぞれ発光メーターおよび分光光度計を用いてＬＵＣおよびβ−Ｇａｌ
をアッセイした。各反復試験片について、標準化応答［normalized response
（ＮＲ）］を下記式により算出した： ＬＵＣ応答／β−Ｇａｌ率 （式中、β−Ｇａｌ率＝β−Ｇａｌ／β−Ｇａｌインキュベーション時間） そのＮＲの平均値（ＳＥＭ）の平均および標準誤差を算出した。化合物の応答
を対照化合物と比べて得られたデータをプロットし、用量応答曲線を描いた。ア
ゴニストの試験では、極大応答の５０％をもたらす有効濃度（ＥＣ５０）を算出
した。アゴニスト効力は、ＰＲ，ＡＲ，ＥＲ，ＧＲまたはＭＲ用の対照アゴニス
トによる極大ＬＵＣ産生に相対するＬＵＣ発現の関数（％）で示す。アンタゴニ
スト活性は、一定量のＡＲアゴニストとしてのＤＨＴおよびＰＲアゴニストとし
てのプロゲステロンのＥＤ５０濃度の存在下にＬＵＣ発現量を試験して測定した
。対照アゴニストにより誘引されるＬＵＣ発現の５０％を抑制する試験化合物の
濃度を計測した（ＩＣ５０）。さらに、アンタゴニストの効力は極大抑制の関数
（％）にて測定した。
【０２４９】 表１：ＣＶ−１細胞のｈＡＲにおける、本発明のアンドロゲン受容体モジュレー
ター化合物ならびに対照アゴニスト化合物ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）、
および対照アンタゴニスト化合物２−ヒドロキシフルタミド（Ｆlut）およびカ
ソデックス（Cas）のアゴニスト、半アゴニスト、アンタゴニストおよび結合活
性
【表１】 ｎａ：非活性（即ち、コトランスフェクションアッセイにおいては＜２０の効力
で、＞１００００ｎＭの力価、ならびに結合アッセイにおいてはＫｉ＞１０００
ｎＭ） ｎｔ：試験せず
【０２５０】 表２：ＰＲ、ＡＲ、ＥＲ、ＧＲおよびＭＲにおける表１に示される本発明の選択
されたアンドロゲン受容体モジュレーター化合物ならびに対照アゴニストおよび
アンタゴニスト化合物の全アゴニストおよびアンタゴニスト力価
【表２】 ｎａ：非活性（即ち、コトランスフェクションアッセイにおいては＜２０の効力
で、＞１００００ｎＭの力価）；ｎｔ：試験せず
【０２５１】 実施例５７ 選択された本発明の化合物のＡＲアンタゴニストとしての活性を、未成熟の去
勢した雄ラットモデルを用いて、所定の化合物の抗アンドロゲン活性を試験する
公知の方法により調べた［Ｌ．Ｇ．Ｈershberger et al.，Ｐro．Ｓoc．Ｅxptl
．Ｂiol．Ｍed.，８３，１７５（１９５３）；およびＰ.Ｃ.ＷalshおよびＲ.Ｆ.
Ｇittes，”去勢ラットにおける抗アンドロゲン剤による前立腺成長の睾丸外刺
激の抑制”Ｅndocrinology，８６，６２４（１９７０），これらの文献の記載を
ここに引用する）。 このアッセイは、前立腺や貯精嚢などの雄の性補助器官は再生機能に重要の貢
献をするという事実に基づいている。これらの腺は、刺激により成長し、血清テ
ストステロン（Ｔ）が継続して存在することによりその大きさおよび分泌機能が
維持される。該テストステロンは、下垂体黄体形成ホルモン（ＬＨ）や卵胞刺激
ホルモン（ＦＳＨ）のコントロール下に睾丸のライジッヒ細胞にて産生される主
要な血清アンドロゲン（＞９５％）である。テストステロンは、前立腺内で５α
−リダクターゼにより、より活性な形であるジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）
に変換される。ラットの前立腺における全ＤＨＴの約２０％、６５才の老人では
約４０％が副腎皮質のアンドロゲン類によるものである［Ｆ．Ｌabrieら，Ｃlin
．Ｉnvest．Ｍed.，１６，４７５−４９２（１９９３）を参照］。しかしながら
、これは主要な経路ではない。何故なら、動物およびヒト共に、去勢することに
より、副腎皮質の摘出を伴はなくとも、前立腺や貯精嚢は殆ど完全に退化してし
まうからである。したがって、平常状態では、副腎皮質は前立腺組織の顕著な成
長をサポートしない［Ｍ．Ｃ．ＬukeおよびＤ．Ｓ．Ｃoffey,"再生生理学"、Ｅ．
Ｋnobil ＆ Ｊ．Ｄ．Ｎeill編、１，１４３５−１４８７（１９９４）を参照］
。雄の性器官は男性ホルモン活性の調節にほとんど応答しうる組織であるから、
このモデルは、未成熟な去勢ラットの性補助器官のアンドロゲン依存性成長の測
定に用いられる。前立腺および精嚢に加えて、肛門挙筋が、アンドロゲン依存性
成長（Ｈershberger、前記）を実証する。最大の肛門挙筋成長を示すアンドロゲ
ンは、窒素保持法による最大の同化活性も示す。したがって、肛門挙筋は、筋肉
における筋肉栄養効果を測定するための有用な終点である。同化活性を示す化合
物は、筋肉消耗性疾患の治療に有用である。さらに、アンドロゲン活性が付随す
ることなくこのような同化活性をもつ（組織選択性）化合物は、実用的な治療上
の価値がある。雄の未成熟ラット（５０−６０ｇ，２１日齢、Ｓprague−Ｄawle
y，Ｈarlan）をメトファン麻酔下に去勢した。手術後すぐ、動物群に下記のもの
を３日間与えた： （１）コントロール賦形剤； （２）フルオキシメステロン（Fluox）（１．０、３．０および１００ｍｇ／
ｋｇ、毎日経口投与）；および （３）本発明の化合物単独（異なる用量にて、毎日経口投与）（アゴニスト活
性を例証するため）。
【０２５２】 ３日間処理した後、動物を殺し、腹部の前立腺（ＶＰ）および精嚢（ＳＶ）お
よび肛門挙筋（ＬＡ）を採取し、その重量を測った。性器重量をまずｍｇ／体重
１００ｇとして標準化し、本発明化合物により引起される器官重量の増加を去勢
したコントロール動物と比較した。スーパー−アノバ（super−anova）（１ファ
クター）を統計分析に用いた。 性器重量の増加および減少は細胞数（ＤＮＡ含量）および細胞重量（蛋白質含
量）の変化とよく対応しており、それは血清アンドロゲン濃度に依存する［Ｙ.
Ｏkuda et al.，Ｊ．Ｕrol.，１４５，１８８−１９１（１９９１）を参照、該
記載をここに引用する］。したがって、器官の湿重量を測定するだけでアンドロ
ゲン類およびアンドロゲンアンタゴニストの生物活性が十分測定できる。未成熟
な去勢ラットでは、外来性アンドロゲンの置換により、表４に示すように、用量
依存的に腹部の前立腺（ＶＰ）、精嚢（ＳＶ）および肛門挙筋（ＬＡ）の重量が
増加する。
【０２５３】 表４：去勢した未成熟ラットにおけるアンドロゲン誘引の腹部前立腺、精嚢お
よび肛門挙筋の成長（フルオキシメステロン（Fluox）および化合物１０５を１
日１回３日間経口投与）
【表３】 １：ｍｇ／体重１００ｇにおける器官重量 ２：非去勢のコントロールと比較した効率％（１００％が完全維持）
【０２５４】 表５：去勢した未成熟ラットにおけるアンドロゲン誘引の腹部前立腺、精嚢お
よび肛門挙筋の成長（フルオキシメステロン（Fluox）および化合物１２３を１
日１回３日間経口投与）
【表４】 １：ｍｇ／体重１００ｇにおける器官重量 ２：非去勢のコントロールと比較した効率％（１００％が完全維持）
【０２５５】 この未成熟去勢ラットモデルに、公知のＡＲアンタゴニスト（フルオキシメス
テロン）を１．０、３．０および１００ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与すると、表
４に示すように、ＶＰ、ＳＶおよびＬＡの重量におけるアンドロゲン媒介性増加
が、用量依存的に増加した。表４および表５にまとめたように、化合物１０５お
よび１２３もまた、ＶＰ、ＳＶおよびＬＡの重量におけるアンドロゲン媒介性維
持／増加を促進することによるＡＲアゴニスト活性を示した。 特許規則にしたがって、好ましい具体例および手順条件を提供したが、本発明
の範囲は、それらによって制限されるものではない。本発明の範囲および意図を
逸脱することなく種々の修正や変更を行うことは当業者にとって明らかであろう
し、次に続く非制限的列挙例として言及されるものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 5/24 Ａ６１Ｐ 5/24 5/28 5/28 7/00 7/00 7/06 7/06 13/08 13/08 15/08 15/08 15/10 15/10 15/16 15/16 17/10 17/10 17/14 17/14 19/10 19/10 35/00 35/00 Ｃ０７Ｄ 498/04 Ｃ０７Ｄ 498/14 498/14 513/04 ３８３ 513/04 ３８３ 498/04 １１２Ｔ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 クリステン・エル・アリエンティ アメリカ合衆国92122カリフォルニア州サ ン・ディエゴ、ナンバー10、エイジー・ス トリート6202番 (72)発明者 ニーラカンダ・エス・マニ アメリカ合衆国92129カリフォルニア州サ ン・ディエゴ、パセオ・モントリル・ナン バー415、10046番 (72)発明者 バーバラ・ピオ アメリカ合衆国92111カリフォルニア州サ ン・ディエゴ、ベビス・ストリート3319番 (72)発明者 ジ・リン アメリカ合衆国92129カリフォルニア州サ ン・ディエゴ、ローン・ロード7794番 (72)発明者 チェン・ペンフイ アメリカ合衆国92127カリフォルニア州サ ン・ディエゴ、ナンバー60、デコロ・スト リート4178番 (72)発明者 トーマス・アール・カフェロ アメリカ合衆国92127カリフォルニア州サ ン・ディエゴ、マティナル・ロード17537 番 Ｆターム(参考） 4C065 AA04 AA19 BB12 DD03 EE02 HH03 JJ04 KK09 LL04 PP01 QQ01 QQ02 4C072 AA01 AA07 BB02 BB03 BB06 CC02 CC11 CC16 EE07 EE17 FF03 FF07 GG07 HH01 HH07 JJ01 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB09 CB22 CB29 MA01 MA04 MA52 MA55 MA70 NA14 ZA55 ZA81 ZA86 ZA92 ZA97 ZB26 ZC03 ZC54

Claims (53)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 または 【化２】 または 【化３】 または 【化４】 または 【化５】 または 【化６】 [式中、Ｒ１は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＯＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１
    、Ｓ(Ｏ)ｍＲ９、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アリール、Ｃ１−Ｃ８ア
    リールアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ８アルキニルまたはＣ２ −Ｃ８アルケニル（ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロ
    アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキニルおよびア
    ルケニル基は、必要に応じて置換される）； Ｒ２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ ２ 、ＣＦ２ＯＲ９、ＣＨ２ＯＲ９、ＯＲ９、Ｓ(Ｏ)ｍＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ １ −Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ １ −Ｃ８ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、Ｃ２−
    Ｃ８アルキニルまたはＣ２−Ｃ８アルケニル（ここで、アルキル、シクロアルキ
    ル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリ
    ール、アルキニルおよびアルケニル基は、必要に応じて置換される）； Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ９、Ｓ(Ｏ)ｍＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１ またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロア
    ルキル（ここで、アルキル、ヘテロアルキルおよびハロアルキル基は、必要に応
    じて置換される）； Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ＯＲ９、Ｓ(Ｏ)ｍＲ９、ＮＲ１ ０ Ｒ１１、Ｃ(Ｙ)ＯＲ１１、Ｃ(Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３ −Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、
    アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ８アルキニルまたはＣ ２ −Ｃ８アルケニル（ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハ
    ロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキニルおよび
    アルケニル基は、必要に応じて置換される）；または Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、必要に応じて置換される飽和または不飽和
    ３員〜７員環を形成することができる； Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ ８ シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、アリ
    ール、アリールアルキル、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ８アルキニルまたはＣ２−
    Ｃ８アルケニル（ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロア
    ルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキニルおよびアル
    ケニル基は、必要に応じて置換される）；または Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、必要に応じて置換される飽和または不飽和
    ３員〜７員環を形成することができる； Ｒ６およびＲ５は、一緒になって、必要に応じて置換される飽和または不飽和
    ３員〜７員環を形成することができる； Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＯＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１またはＳ
    (Ｏ)ｍＲ９（ここで、アルキル、ヘテロアルキルおよびハロアルキル基は、必要
    に応じて置換される）； Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、Ｃ２−Ｃ４アル
    キニルまたはＣ２−Ｃ８アルケニル（ここで、アルキル、ヘテロアルキル、ハロ
    アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルケニルおよびア
    ルキニル基は、必要に応じて置換される）； Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ(Ｙ)Ｒ１２、Ｃ(Ｙ)ＯＲ１２、アリール、ヘテロアリール、
    Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、アリールアルキル、ＳＯ２Ｒ１ ２ またはＳ(Ｏ)Ｒ１２（ここで、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ア
    リール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキニルおよびアルケニル基は
    、必要に応じて置換される）； Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ ６ ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、Ｃ２−Ｃ４ア
    ルキニルまたはＣ２−Ｃ８アルケニル（ここで、アルキル、ヘテロアルキル、ハ
    ロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキニルおよび
    アルケニル基は、必要に応じて置換される）； Ｒ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ ６ ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、Ｃ２−Ｃ４ア
    ルキニルまたはＣ２−Ｃ８アルケニル（ここで、アルキル、ヘテロアルキル、ハ
    ロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アルキニルおよび
    アルケニル基は、必要に応じて置換される）； Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ ８ ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリ
    ールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキニルまたはＣ２−Ｃ ８ アルケニル（ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアル
    キル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル
    、アルキニルおよびアルケニル基は、必要に応じて置換される）；または Ｒ１３およびＲ４は、一緒になって、必要に応じて置換される飽和または不飽
    和３員〜７員環を形成することができる； Ｒ４〜Ｒ７のいずれか２つおよびＲ１３は、一緒になって、必要に応じて置換
    される飽和または不飽和３員〜７員環を形成することができる； Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３ −Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、
    アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキニルまたはＣ ２ −Ｃ８アルケニル（ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハ
    ロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アルキニルおよび
    アルケニル基は、必要に応じて置換される）； ＲＡは、水素、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ＯＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、ＳＲ１ ６ 、ＣＨ２Ｒ１６、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ１７、ＣＯＮＲ１７Ｒ１７、ＳＯＲ１ ７ またはＳＯ２Ｒ１７（ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル
    基は、必要に応じて置換される）； Ｒ１６は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ ヘテロアルキル、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ１７、ＣＯＮＲ１７Ｒ１７、Ｃ２−Ｃ８ アルキニル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、アリールまたはヘテロアリール（ここで、
    アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキ
    ニルおよびアルケニル基は、必要に応じて置換される）； Ｒ１７は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１−
    Ｃ４ヘテロアルキル（ここで、アルキル、ヘテロアルキルおよびハロアルキル基
    は、必要に応じて置換される）； ｍは、０、１または２； ｎは、１または２； Ｖは、Ｏ、ＳまたはＣＲ１４Ｒ１５； Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ１３、ＮＣ(Ｙ)Ｒ１１またはＮＳＯ２Ｒ１１； ＸおよびＺは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｍ、ＮＨ、ＮＲ１１、ＮＣ(Ｙ)
    Ｒ１１、ＮＳＯ２Ｒ１２またはＮＳ(Ｏ)Ｒ１２；および Ｙは、ＯまたはＳ] で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】 Ｚが、ＮＲ１１である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ１１が、水素である請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ２が、ＣＦ３である請求項２記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｗが、ＮＲ１３である請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ１３とＲ４およびＲ５の１つが、一緒になって、５員また
    は６員環を形成する請求項５記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ１３が、アルキルである請求項５記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ１３が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シク
    ロプロピルメチルおよびｔ−ブチルから選ばれる請求項７記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ１３が、ハロアルキルである請求項５記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ１３が、トリフルオロエチルである請求項９記載の化合
    物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、水素
    または必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである請求項１記載の化合物
    。
  12. 【請求項１２】 Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の１つが、必要に応じて置換
    されるＣ１−Ｃ６アルキルである請求項１１記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ４およびＲ５の１つが、必要に応じて置換されるＣ１−
    Ｃ６アルキルである請求項１１記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ４およびＲ５の１つが、ＯＲ９である請求項１３記載の
    化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｒ６およびＲ７の１つが、必要に応じて置換されるＣ１−
    Ｃ６アルキルである請求項１１または１３記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｒ６およびＲ７の１つが、ＯＲ９である請求項１５記載の
    化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｒ３およびＲ８が、それぞれ、水素；ＸおよびＹが、それ
    ぞれ独立して、ＯまたはＳ；Ｗが、ＮＲ１３；およびＺが、ＮＲ１１である請求
    項１記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 ＸおよびＹが、それぞれ、Ｏである請求項１７記載の化合
    物。
  19. 【請求項１９】 Ｒ２が、水素、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキルお
    よびＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれる請求項１８記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 Ｒ２が、ＣＦ３である請求項１９記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 Ｒ１３が、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキ
    ルおよびＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれる請求項２０記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 Ｒ１３が、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ１−Ｃ８ハロアル
    キルである請求項２１記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 Ｒ１１が、水素、必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アル
    キルおよびＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから選ばれる請求項２１記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 Ｒ１１が、水素または必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６ アルキルである請求項２３記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 Ｒ１１が、水素である請求項２４記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８ アルキルおよびＣ１−Ｃ８ヘテロアルキルから選ばれる請求項２３記載の化合物
    。
  27. 【請求項２７】 Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、水素またはＣ１−
    Ｃ８アルキルである請求項２６記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 Ｒ６およびＲ７が、それぞれ、水素である請求項２７記載
    の化合物。
  29. 【請求項２９】 Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８ アルキルおよびＯＲ９から選ばれる請求項２６記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素またはＣ１−
    Ｃ８アルキルである請求項２９記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 Ｒ４およびＲ５が、それぞれ、水素である請求項３０記載
    の化合物。
  32. 【請求項３２】 Ｒ１が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ６アルキル
    またはＣ１−Ｃ６ハロアルキル； Ｒ２が、水素、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ１−Ｃ８ハロ
    アルキル； Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ１−Ｃ８ハロアルキル； Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ ４ ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキルまたはＯＲ９； Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキル； Ｒ８が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハ
    ロアルキル； ＲＡが、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハ
    ロアルキル； ｍが、１または２； Ｗが、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ１３、ＮＣ(Ｙ)Ｒ１１またはＮＳＯ２Ｒ１１； ＸおよびＺが、それぞれ独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲ１１；および Ｙが、Ｏである請求項１記載の化合物。
  33. 【請求項３３】 Ｒ１、Ｒ３およびＲ８が、それぞれ、水素；Ｒ２が、ＣＦ ３ またはハロアルキル；Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、水素また
    はＣ１−Ｃ８アルキル；ｍが、１；Ｗが、ＮＨまたはＮＲ１３；ＸおよびＺが、
    それぞれ独立して、ＯまたはＮＲ１１；およびＹが、Ｏである請求項３２記載の
    化合物。
  34. 【請求項３４】 Ｒ２が、ＣＦ３；Ｒ４が、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまた
    はＣ１−Ｃ２ハロアルキル；Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、水素
    ；Ｗが、ＮＲ１３；Ｘが、Ｏ；およびＺが、ＮＲ１１である請求項３３記載の化
    合物。
  35. 【請求項３５】 式： 【化７】 [式中、Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ９、Ｓ(Ｏ)ｍＲ９、ＮＲ１０
    Ｒ１１またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルまたはＣ１−Ｃ６ ハロアルキル（ここで、アルキル、ヘテロアルキルおよびハロアルキル基は、必
    要に応じて置換される）； Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ＯＲ９、Ｓ(Ｏ)ｍＲ９、ＮＲ１ ０ Ｒ１１、Ｃ(Ｙ)ＯＲ１１、Ｃ(Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３ −Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、
    アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ８アルキニルまたはＣ ２ −Ｃ８アルケニル（ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハ
    ロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキニルおよび
    アルケニル基は、必要に応じて置換される）；または Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、必要に応じて置換される３員〜７員環を形
    成することができる； Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ ８ シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、アリ
    ール、アリールアルキル、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ８アルキニルまたはＣ２−
    Ｃ８アルケニル（ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロア
    ルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキニルおよびアル
    ケニル基は、必要に応じて置換される）；または Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、必要に応じて置換される３員〜７員環を形
    成することができる； Ｒ６およびＲ５は、一緒になって、必要に応じて置換される３員〜７員環を形
    成することができる； Ｒ４〜Ｒ７のいずれか２つは、一緒になって、必要に応じて置換される３員〜
    ７員環を形成することができる； Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＯＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１またはＳ
    (Ｏ)ｍＲ９（ここで、アルキル、ヘテロアルキルおよびハロアルキル基は、必要
    に応じて置換される）； Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６アルケニルまたはアリー
    ルアルキル（ここで、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘ
    テロアリール、アルケニルおよびアリールアルキル基は、必要に応じて置換され
    る）； Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ ６ ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、アリール
    アルキル、ＳＯ２Ｒ１２またはＳ(Ｏ)Ｒ１２（ここで、アルキル、ヘテロアルキ
    ル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニルおよび
    アリールアルキル基は、必要に応じて置換される）； Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ ６ ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６アルケニルまたはアリ
    ールアルキル（ここで、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、
    ヘテロアリール、アルケニルおよびアリールアルキル基は、必要に応じて置換さ
    れる）； Ｒ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ ６ ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６アルケニルまたはアリ
    ールアルキル（ここで、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、
    ヘテロアリール、アルケニルおよびアリールアルキル基は、必要に応じて置換さ
    れる）； Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ ８ ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３ −Ｃ８アルケニル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（ここで、
    アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロ
    アリール、アルケニルおよびアリールアルキル基は、必要に応じて置換される）
    ； ｍは、０、１または２] で示される化合物の製造方法であって、 (ａ)式： 【化８】 で示されるβ−アミノアルコールのエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラ
    セミ化合物のいずれかを式： 【化９】 [式中、Ｘは、フッ素または塩素] で示される３，４−ジハロニトロベンゼンで処理し、式： 【化１０】 で示されるアリールアミノアルコール(３６)を得； (ｂ)アリールアミノアルコール(３６)をアルデヒドＲＸ(ＣＯ)Ｈまたは対応す
    る水和物もしくはヘミアセタールＲＸ(ＣＯ)Ｈ(ＯＲ)[ここで、Ｒは、Ｈ、Ｃ１
    −Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニルまたはＣ１−Ｃ１０ハロアルキル；
    およびＲＸＣＨ２は、Ｒ１３と同意義である]で処理して、式： 【化１１】 で示されるオキサゾリジン(３７)を形成し； (ｃ)オキサゾリジン(３７)を還元して、式： 【化１２】 で示されるアミノアルコール(３８)を形成し；次いで (ｄ)アミノアルコール(３８)を塩基で処理して、式： 【化１３】 で示される３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン中間
    体(３９)を単一エナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ化合物として形
    成する；ステップを含む方法。
  36. 【請求項３６】 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１３が、そ
    れぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであ
    る請求項３５記載の化合物。
  37. 【請求項３７】 Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、それぞれ、水素である請
    求項３６記載の化合物。
  38. 【請求項３８】 Ｒ４およびＲ５の１つが、水素であり、Ｒ４およびＲ５の
    他の１つが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである請求項３
    ７記載の化合物。
  39. 【請求項３９】 Ｒ１３が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアル
    キルである請求項３８記載の化合物。
  40. 【請求項４０】 式： 【化１４】 [式中、Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ９、Ｓ(Ｏ)ｍＲ９、ＮＲ１０
    Ｒ１１またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルまたはＣ１−Ｃ６ ハロアルキル（ここで、アルキル、ヘテロアルキルおよびハロアルキル基は、必
    要に応じて置換される）； Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ＯＲ９、Ｓ(Ｏ)ｍＲ９、ＮＲ１ ０ Ｒ１１、Ｃ(Ｙ)ＯＲ１１、Ｃ(Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３ −Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、
    アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ８アルキニルまたはＣ ２ −Ｃ８アルケニル（ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハ
    ロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキニルおよび
    アルケニル基は、必要に応じて置換される）；または Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、必要に応じて置換される３員〜７員環を形
    成することができる； Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ ８ シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、アリ
    ール、アリールアルキル、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ８アルキニルまたはＣ２−
    Ｃ８アルケニル（ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロア
    ルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキニルおよびアル
    ケニル基は、必要に応じて置換される）；または Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、必要に応じて置換される３員〜７員環を形
    成することができる； Ｒ４〜Ｒ７のいずれか２つは、一緒になって、必要に応じて置換される３員〜
    ７員環を形成することができる； Ｒ６およびＲ５は、一緒になって、必要に応じて置換される３員〜７員環を形
    成することができる； Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＯＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１またはＳ
    (Ｏ)ｍＲ９（ここで、アルキル、ヘテロアルキルおよびハロアルキル基は、必要
    に応じて置換される）； Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６アルケニルまたはアリー
    ルアルキル（ここで、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘ
    テロアリール、アルケニルおよびアリールアルキル基は、必要に応じて置換され
    る）； Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ ６ ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、アリール
    アルキル、ＳＯ２Ｒ１２またはＳ(Ｏ)Ｒ１２（ここで、アルキル、ヘテロアルキ
    ル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびアルケ
    ニルおよび基は、必要に応じて置換される）； Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ ６ ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６アルケニルまたはアリ
    ールアルキル（ここで、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、
    アリールアルキル、ヘテロアリールおよびアルケニル基は、必要に応じて置換さ
    れる）； Ｒ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ ６ ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６アリルまたはアリール
    アルキル（ここで、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、アリ
    ールアルキル、ヘテロアリールおよびアルケニル基は、必要に応じて置換される
    ）； Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ ８ ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３ −Ｃ８アルケニル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（ここで、
    アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、アリー
    ルアルキル、ヘテロアリールおよびアルケニル基は、必要に応じて置換される）
    ； ｍは、０、１または２] で示される化合物の製造方法であって、 (ａ)式： 【化１５】 で示されるβ−アミノアルコールのエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラ
    セミ化合物のいずれかを式： 【化１６】 [式中、Ｘは、フッ素または塩素] で示される３，４−ジハロニトロベンゼンで処理し、式： 【化１７】 で示されるアリールアミノアルコール(３６)を得； (ｂ)アリールアミノアルコール(３６)をアルデヒドＲＸ(ＣＯ)Ｈまたは対応す
    る水和物もしくはヘミアセタールＲＸ(ＣＯ)Ｈ(ＯＲ)[ここで、Ｒは、Ｈ、Ｃ１
    −Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニルまたはＣ１−Ｃ１０ハロアルキル；
    およびＲＸＣＨ２は、Ｒ１３と同意義である]で処理して、式： 【化１８】 で示されるオキサゾリジン(３７)を形成し； (ｃ)オキサゾリジン(３７)を還元して、式： 【化１９】 で示されるアミノアルコール(３８)を形成し；次いで (ｄ)アミノアルコール(３８)を塩基で処理して、式： 【化２０】 で示される３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン化合
    物(３９)を形成し； (ｅ)ニトロベンゾキサジン化合物(３９)を還元剤で処理して、式： 【化２１】 で示されるアミノベンゾキサジン化合物(４０)を形成する；ステップを含む方法
    。
  41. 【請求項４１】 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１３が、そ
    れぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであ
    る請求項４０記載の化合物。
  42. 【請求項４２】 Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、それぞれ、水素である請
    求項４１記載の化合物。
  43. 【請求項４３】 Ｒ４およびＲ５の１つが、水素であり、Ｒ４およびＲ５の
    他の１つが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである請求項４
    ２記載の化合物。
  44. 【請求項４４】 Ｒ１３が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアル
    キルである請求項４３記載の化合物。
  45. 【請求項４５】 １,２,３,６−テトラヒドロ−１−メチル−９−(トリフル
    オロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； １,２,３,６−テトラヒドロ−１,６−ジメチル−９−(トリフルオロメチル)−７
    Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； １−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[
    １,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； １−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−６−メチル−９−(トリフルオロメチ
    ル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； １,２,３,６−テトラヒドロ−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリ
    フルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン；
    ８−フルオロ−１,２,３,６−テトラヒドロ−１−(２,２,２−トリフルオロエチ
    ル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリ
    ン−７−オン； ８−クロロ−１,２,３,６−テトラヒドロ−１−(２,２,２−トリフルオロエチル
    )−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン
    −７−オン； ９−(ジフルオロメチル)−１,２,３,６−テトラヒドロ−１−(２,２,２−トリフ
    ルオロエチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； １,２,３,６−テトラヒドロ−６−メチル−１−(２,２,２−トリフルオロエチル
    )−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン
    −７−オン； ７−クロロ−２,３−ジヒドロ−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(ト
    リフルオロメチル)−１Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン； １,２,３,６−テトラヒドロ−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリ
    フルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−チオン
    ； １,２,３,６−テトラヒドロ−１−プロピル−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ
    −[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； １,２,３,６−テトラヒドロ−１−イソブチル−９−(トリフルオロメチル)−７
    Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； １,２,３,６−テトラヒドロ−１−イソブチル−６−メチル−９−(トリフルオロ
    メチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； (−)−１,２,３,６−テトラヒドロ−３−メチル−１−(２,２,２−トリフルオロ
    エチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キ
    ノリン−７−オン； (+)−１,２,３,６−テトラヒドロ−３−メチル−１−(２,２,２−トリフルオロ
    エチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キ
    ノリン−７−オン； (+)−１,２,３,６−テトラヒドロ−１,３−ジメチル９−(トリフルオロメチル)
    −７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； (+)−３−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−１−(２,２,２−トリフルオロ
    エチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キ
    ノリン−７−オン； (+)−３−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−１−メチル−９−(トリフルオ
    ロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； (+)−１,２,３,６−テトラヒドロ−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]
    オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； １−シクロプロピルメチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−９−(トリフルオロメ
    チル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； １,２,３,６−テトラヒドロ−１−(ピリジルメチル)−９−(トリフルオロメチル
    )−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； (+)−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−メチル−１−(２,２,２−トリフルオロ
    エチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キ
    ノリン−７−オン； (−)−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−メチル−１−(２,２,２−トリフルオロ
    エチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キ
    ノリン−７−オン； (+)−trans−１,２,３,６−テトラヒドロ−２,３−ジメチル１−(２,２,２−ト
    リフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,
    ２−ｇ]キノリン−７−オン； (+)−cis−１,２,３,６−テトラヒドロ−２,３−ジメチル１−(２,２,２−トリ
    フルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２
    −ｇ]キノリン−７−オン； (+)−trans−３−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−メチル−１−(２,
    ２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキ
    サジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； (+)−cis−３−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−メチル−１−(２,２,
    ２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジ
    ノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； (+)−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−(ヒドロキシメチル)−１−(２,２,２−
    トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[
    ３,２−ｇ]キノリン−７−オン； (+)−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−(アセトキシメチル)−１−(２,２,２−
    トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[
    ３,２−ｇ]キノリン−７−オン； (+)−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−(メトキシメチル)−１−(２,２,２−ト
    リフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,
    ２−ｇ]キノリン−７−オン； (−)−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−(メトキシメチル)−１−(２,２,２−ト
    リフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,
    ２−ｇ]キノリン−７−オン； (+)−２−(エトキシメチル)−１,２,３,６−テトラヒドロ−１−(２,２,２−ト
    リフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,
    ２−ｇ]キノリン−７−オン； (+)−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−(プロポキシメチル)−１−(２,２,２−
    トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[
    ３,２−ｇ]キノリン−７−オン； １,２−ジヒドロ−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメ
    チル)−３Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−２,７−ジオン； (+)−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−(２,２,
    ２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジ
    ノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； １,２−ジヒドロ−３−メチル−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(ト
    リフルオロメチル)−３Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]−キノリン−２,７−
    ジオン； １,２,３,６−テトラヒドロ−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリ
    フルオロメチル)−２−チオキソ−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリ
    ン−７−オン； (+)−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−メチル−９−(トリフルオロメチル)−７
    Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； １−シクロプロピルメチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−メチル−９−(ト
    リフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン
    ； (+)−２−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−９−(トリフルオロメチル)−７
    Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； １−シクロプロピルメチル−２−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−９−(ト
    リフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン
    ； １,２,３,６−テトラヒドロ−１−イソプロピル−９−(トリフルオロメチル)−
    ７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； (+)−２−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−１−(２,２,２−トリフルオロ
    エチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キ
    ノリン−７−オン； (+)−１,２−ジエチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−９−(トリフルオロメチル
    )−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； (+)−１,２,３,６−テトラヒドロ−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２,
    ９−ビス(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン
    −７−オン； (+)−１,２,３,６−テトラヒドロ−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２,
    ９−ビス(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン
    −７−オン； (−)−１,２,３,６−テトラヒドロ−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２,
    ９−ビス(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン
    −７−オン； (+)−１−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−メチル−９−(トリフルオ
    ロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； (２Ｒ)−(−)−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−メチル−１−(２,２,２−トリ
    フルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２
    −ｇ]キノリン−７−オン； (２Ｒ)−２−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−１−(２,２,２−トリフルオ
    ロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]
    キノリン−７−オン； (２Ｒ)−２−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−１−(２,２,２−トリフルオ
    ロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]
    キノリン−７−オン； (２Ｒ)−１,２,３,６−テトラヒドロ−２−イソプロピル−１−(２,２,２−トリ
    フルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−７Ｈ−[１,４]オキサジノ[３,２
    −ｇ]キノリン−７−オン； (+)−１,２,３,４,４a,５−ヘキサヒドロ−１１−(トリフルオロメチル)−ピリ
    ド[１',２':４,５][１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； (Ｒ)−２,３,３a,4−テトラヒドロ−１0−(トリフルオロメチル)−ピロロ[１',
    ２':４,５][１,４]オキサジノ[３,２−ｇ]キノリン−８(７Ｈ)−オン； １,３,4,６−テトラヒドロ−１,３,３−トリメチル−９−(トリフルオロメチル)
    −ピラジノ[３,２−ｇ]キノリン−２,７−ジオン； １,２,３,4−テトラヒドロ−１,３,３−トリメチル−９−(トリフルオロメチル)
    −ピラジノ[３,２−ｇ]キノリン−７(６H)−オン； ９−(トリフルオロメチル)−１,２,３,６−テトラヒドロ−７Ｈ−[１,４]チアジ
    ノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； １−メチル−９−(トリフルオロメチル)−１,２,３,６−テトラヒドロ−７Ｈ−[
    １,４]チアジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； １−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９−(トリフルオロメチル)−１,２,３,
    ６−テトラヒドロ−７Ｈ−[１,４]チアジノ[３,２−ｇ]キノリン−７−オン； から選ばれる請求項１記載の化合物。
  46. 【請求項４６】 医薬的に許容しうる腸溶性、非経口または局所投与用ビヒ
    クル中の請求項１、２０、２３、２６および２９のいずれか１つに記載の化合物
    を含む医薬組成物。
  47. 【請求項４７】 プロゲステロン受容体、アンドロゲン受容体、エストロゲ
    ン受容体、グルココルチコイド受容体およびミネラロコルチコイド受容体からな
    るグループから選ばれる１種またはそれ以上のステロイド受容体によって媒介さ
    れるプロセスを調節するために哺乳動物患者に投与するための請求項１、２０、
    ２３、２６および２９のいずれか１つに記載の化合物。
  48. 【請求項４８】 男性および女性ホルモン応答性疾患の調節に用いるための
    請求項１、２０、２３、２６および２９のいずれか１つに記載の化合物。
  49. 【請求項４９】 式： 【化２２】 または 【化２３】 [式中、Ｒ１は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＯＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１
    、Ｓ(Ｏ)ｍＲ９、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテ
    ロアリール、Ｃ２−Ｃ８アルキニルまたはＣ２−Ｃ８アルケニル（ここで、アル
    キル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールア
    ルキル、ヘテロアリール、アルキニルおよびアルケニル基は、必要に応じて置換
    される）； Ｒ２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｏ
    Ｒ９、ＣＨ２ＯＲ９、ＯＲ９、Ｓ(Ｏ)ｍＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ８アル
    キル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロ
    アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ８アルキニ
    ルまたはＣ２−Ｃ８アルケニル（ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロア
    ルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキ
    ニルおよびアルケニル基は、必要に応じて置換される）； Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ９、Ｓ(Ｏ)ｍＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１ またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロア
    ルキル（ここで、アルキル、ヘテロアルキルおよびハロアルキル基は、必要に応
    じて置換される）； Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ＯＲ９、Ｓ(Ｏ)ｍＲ９、ＮＲ１ ０ Ｒ１１、Ｃ(Ｙ)ＯＲ１１、Ｃ(Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３ −Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、
    アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ８アルキニルまたはＣ ２ −Ｃ８アルケニル（ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハ
    ロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキニルおよび
    アルケニル基は、必要に応じて置換される）；または Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、必要に応じて置換される３員〜７員環を形
    成することができる； Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ ８ シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、アリ
    ール、アリールアルキル、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ８アルキニルまたはＣ２−
    Ｃ８アルケニル（ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロア
    ルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキニルおよびアル
    ケニル基は、必要に応じて置換される）；または Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、必要に応じて置換される３員〜７員環を形
    成することができる； Ｒ４〜Ｒ７のいずれか２つは、一緒になって、必要に応じて置換される３員〜
    ７員環を形成することができる； Ｒ６およびＲ５は、一緒になって、必要に応じて置換される３員〜７員環を形
    成することができる； Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＯＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１またはＳ
    (Ｏ)ｍＲ９（ここで、アルキル、ヘテロアルキルおよびハロアルキル基は、必要
    に応じて置換される）； Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６アルケニルまたはアリー
    ルアルキル（ここで、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ア
    リールアルキル、ヘテロアリールおよびアルケニル基は、必要に応じて置換され
    る）； Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ ６ ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、アリール
    アルキル、ＳＯ２Ｒ１２またはＳ(Ｏ)Ｒ１２（ここで、アルキル、ヘテロアルキ
    ル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびアルケ
    ニル基は、必要に応じて置換される）； Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ ６ ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６アルケニルまたはアリ
    ールアルキル（ここで、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、
    アリールアルキル、ヘテロアリールおよびアルケニル基は、必要に応じて置換さ
    れる）； Ｒ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ ６ ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６アルケニルまたはアリ
    ールアルキル（ここで、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、
    アリールアルキル、ヘテロアリールおよびアルケニル基は、必要に応じて置換さ
    れる）； Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ ８ ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３ −Ｃ８アルケニル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（ここで、
    アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、アリー
    ルアルキル、ヘテロアリールおよびアルケニル基は、必要に応じて置換される）
    ； ＲＡは、水素、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ＯＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、ＳＲ１ ６ 、ＣＨ２Ｒ１６、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ１７、ＣＯＮＲ１７Ｒ１７、ＳＯＲ１ ７ またはＳＯ２Ｒ１７（ここで、アルキル、ヘテロアルキルおよびハロアルキル
    基は、必要に応じて置換される）； Ｒ１６は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ ヘテロアルキル、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ１７またはＣＯＮＲ１７Ｒ１７（ここで
    、アルキル、ヘテロアルキルおよびハロアルキル基は、必要に応じて置換される
    ）； Ｒ１７は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１−
    Ｃ４ヘテロアルキル（ここで、アルキル、ヘテロアルキルおよびハロアルキル基
    は、必要に応じて置換される）； ｍは、０、１または２； Ｙは、ＯまたはＳ； Ｚは、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｍ、ＮＨ、ＮＲ１１、ＮＣ(Ｙ)Ｒ１１、ＮＳＯ２Ｒ１２また
    はＮＳ(Ｏ)Ｒ１２] で示される化合物の製造方法であって、 (ａ)式： 【化２４】 で示されるβ−アミノアルコールのエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラ
    セミ化合物のいずれかを式： 【化２５】 [式中、Ｘは、フッ素または塩素] で示される３，４−ジハロニトロベンゼンで処理し、式： 【化２６】 で示されるアリールアミノアルコール(３６)を得； (ｂ)アリールアミノアルコール(３６)をアルデヒドＲＸ(ＣＯ)Ｈまたは対応す
    る水和物もしくはヘミアセタールＲＸ(ＣＯ)Ｈ(ＯＲ)[ここで、Ｒは、Ｈ、Ｃ１
    −Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニルまたはＣ１−Ｃ１０ハロアルキル；
    およびＲＸＣＨ２は、Ｒ１３と同意義である]で処理して、式： 【化２７】 で示されるオキサゾリジン(３７)を形成し； (ｃ)オキサゾリジン(３７)を還元して、式： 【化２８】 で示されるアミノアルコール(３８)を形成し；次いで (ｄ)アミノアルコール(３８)を塩基で処理して、式： 【化２９】 で示される３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン中間
    体(３９)を形成し； (ｅ)ニトロベンゾキサジン化合物(３９)を還元剤で処理して、式： 【化３０】 で示されるアミノベンゾキサジン化合物(４０)を単一エナンチオマー、ジアステ
    レオマーまたはラセミ化合物として形成し；次いで (ｆ)アミノベンゾキサジン化合物(４０)をβ−ケトエステルまたはその対応す
    る水和物で温度を上昇させながら処理して、アセトアニリド化合物を形成し； (ｇ)アセトアニリド化合物を酸で処理して、式： 【化３１】 で示されるキノリン化合物(４１)を得る；ステップを含む方法。
  50. 【請求項５０】 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１３が、そ
    れぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであ
    る請求項４９記載の化合物。
  51. 【請求項５１】 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、それぞれ、
    水素である請求項４９記載の化合物。
  52. 【請求項５２】 (ａ)； 【化３２】 で示されるアリールアミノアルコールのエナンチオマー、ジアステレオマーまた
    はラセミ化合物のいずれかを、酸触媒の存在下、アルデヒドＣＨｎＸ３−ｎＣＯ
    Ｈまたは水和物もしくはヘミアセタールＣＨｎＸ３−ｎＣＨ(ＯＨ)ＯＲ[ここで
    、Ｘは、水素；ｎは、０、１または２；およびＲは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル
    、Ｃ２−Ｃ１０アルケニルまたはＣ１−Ｃ１０ハロアルキルである]で処理して
    、式： 【化３３】 で示されるオキサゾリジンを形成し；次いで (ｂ)オキサゾリジンを、触媒としてルイス酸またはブロンステッド酸の存在下
    、還元剤（トリエチルシランまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムが好ましい）
    で処理し、式： 【化３４】 [式中、Ｒ４−７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、シクロア
    ルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリル、アリール、アリールアルキル
    、ヘテロアリール、アルキニルまたはアルキニル（ここで、アルキル、シクロア
    ルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリル、アリール、アリールアルキル
    、ヘテロアリール、アルキニルおよびアルキニル基は、必要に応じて置換される
    ）；およびＡｒは、必要に応じて１つまたはそれ以上の位置で必要に応じて置換
    されるアリールまたはヘテロアリールである] で示される生成物を単一エナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ化合物
    として形成する；ことを含むＮ−(２−ハロエチル)アリールアミノアルコールの
    製造方法。
  53. 【請求項５３】 式： 【化３５】 または 【化３６】 [式中、Ｒ１は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＯＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１
    、Ｓ(Ｏ)ｍＲ９、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテ
    ロアリール、Ｃ２−Ｃ８アルキニルまたはＣ２−Ｃ８アルケニル（ここで、アル
    キル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールア
    ルキル、ヘテロアリール、アルキニルおよびアルケニル基は、必要に応じて置換
    される）； Ｒ２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｏ
    Ｒ９、ＣＨ２ＯＲ９、ＯＲ９、Ｓ(Ｏ)ｍＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ８アル
    キル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロ
    アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ８アルキニ
    ルまたはＣ２−Ｃ８アルケニル（ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロア
    ルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキ
    ニルおよびアルケニル基は、必要に応じて置換される）； Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ９、Ｓ(Ｏ)ｍＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１ 、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキ
    ル； Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ＯＲ９、Ｓ(Ｏ)ｍＲ９、ＮＲ１ ０ Ｒ１１、Ｃ(Ｙ)ＯＲ１１、Ｃ(Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３ −Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、
    アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ８アルキニルまたはＣ ２ −Ｃ８アルケニル（ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハ
    ロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキニルおよび
    アルケニル基は、必要に応じて置換される）；または Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、必要に応じて置換される３員〜７員環を形
    成することができる； Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ ８ シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、アリ
    ール、アリールアルキル、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ８アルキニルまたはＣ２−
    Ｃ８アルケニル（ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロア
    ルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキニルおよびアル
    ケニル基は、必要に応じて置換される）；または Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、必要に応じて置換される３員〜７員環を形
    成することができる； Ｒ４〜Ｒ７のいずれか２つは、一緒になって、必要に応じて置換される３員〜
    ７員環を形成することができる； Ｒ６およびＲ５は、一緒になって、必要に応じて置換される３員〜７員環を形
    成することができる； Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＯＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１またはＳ
    (Ｏ)ｍＲ９（ここで、アルキル、ヘテロアルキルおよびハロアルキル基は、必要
    に応じて置換される）； Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６アルケニルまたはアリー
    ルアルキル（ここで、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ア
    リールアルキル、ヘテロアリールおよびアルケニル基は、必要に応じて置換され
    る）； Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ ６ ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、アリール
    アルキル、ＳＯ２Ｒ１２またはＳ(Ｏ)Ｒ１２（ここで、アルキル、ヘテロアルキ
    ル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびアルケ
    ニル基は、必要に応じて置換される）； Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ ６ ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６アルケニルまたはアリ
    ールアルキル（ここで、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、
    アリールアルキル、ヘテロアリールおよびアルケニル基は、必要に応じて置換さ
    れる）； Ｒ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ ６ ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６アルケニルまたはアリ
    ールアルキル（ここで、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、
    アリールアルキル、ヘテロアリールおよびアルケニル基は、必要に応じて置換さ
    れる）； Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ ８ ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３ −Ｃ８アルケニル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（ここで、
    アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、アリー
    ルアルキル、ヘテロアリールおよびアルケニル基は、必要に応じて置換される）
    ； ＲＡは、水素、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ＯＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、ＳＲ１ ６ 、ＣＨ２Ｒ１６、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ１７、ＣＯＮＲ１７Ｒ１７、ＳＯＲ１ ７ またはＳＯ２Ｒ１７（ここで、アルキル、ヘテロアルキルおよびハロアルキル
    基は、必要に応じて置換される）； Ｒ１６は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ ヘテロアルキル、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ１７またはＣＯＮＲ１７Ｒ１７（ここで
    、アルキル、ヘテロアルキルおよびハロアルキル基は、必要に応じて置換される
    ）； Ｒ１７は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１−
    Ｃ４ヘテロアルキル（ここで、アルキル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基
    は、必要に応じて置換される）； ｍは、０、１または２； Ｙは、ＯまたはＳ； Ｚは、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｍ、ＮＨ、ＮＲ１１、ＮＣ(Ｙ)Ｒ１１、ＮＳＯ２Ｒ１２また
    はＮＳ(Ｏ)Ｒ１２] で示される化合物の製造方法であって、 (ａ)式： 【化３７】 で示される第２アミノアルコールのエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラ
    セミ化合物のいずれかを式： 【化３８】 [式中、Ｘは、フッ素または塩素] で示される３，４−ジハロニトロベンゼンで処理し、式： 【化３９】 で示される第３アミノアルコール(４２)を得； (ｂ)アリールアミノアルコール(４２)を塩基で処理して、式： 【化４０】 で示される３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン中間
    体(３９)を単一エナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ化合物として形
    成する；ステップを含む方法。
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