CH648283A5 - 2-AMINO-3- (ALPHA-HYDROXYBENZYL) -PHENYLACETIC ACIDS AND METAL SALTS, ESTERS AND AMIDES, ESPECIALLY USEFUL AS ANTI-INFLAMMATORY AGENTS, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM. - Google Patents

Description

15 La présente invention concerne des acides 2-amino-3-(a-hydro-xybenzyl)phénylacétiques, leurs sels métalliques et leurs esters et amides hydratés ou non, qui possèdent une activité pharmacologi-que chez les animaux à sang chaud, et les compositions pharmaceutiques les contenant. The present invention relates to 2-amino-3- (a-hydro-xybenzyl) phenylacetic acids, their metal salts and their hydrated or non-hydrated esters and amides, which have pharmacological activity in warm-blooded animals, and pharmaceutical compositions containing them.

20 Les acides 2-amino-3-(5 et 6)-benzoylphénylacétiques, leurs esters et sels métalliques hydratés ou non ayant une activité antiinflammatoire sont décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique Nos 4045576 et 4126635. The 2-amino-3- (5 and 6) -benzoylphenylacetic acids, their esters and hydrated or non-hydrated metal salts having anti-inflammatory activity are described in US Pat. Nos. 4,045,576 and 4,126,635.

Le brevet d'Afrique du Sud N° 68/4682 décrit des benzoylphé-25 nylacétamides ayant, d'une manière générale, divers substituants dans des positions non définies sur le noyau phényle. Aucun composé spécifique décrit n'est un aminophénylacétamide. South African Patent No. 68/4682 describes benzoylphé-nylacétamides having, in general, various substituents in undefined positions on the phenyl ring. No specific compound described is an aminophenylacetamide.

Les composés de l'invention sont des acides 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)phénylacétiques, leurs sels métalliques, esters et 30 amides hydratés ou non, représentés d'une manière générale par la formule suivante: -i The compounds of the invention are 2-amino-3- (a-hydroxybenzyl) phenylacetic acids, their metal salts, esters and amides, hydrated or not, generally represented by the following formula:

35 35

(I) (I)

45 dans laquelle: 45 in which:

R1 est l'hydrogène ou un alkyle Q à C8; R1 is hydrogen or Q to C8 alkyl;

R2 est un groupe OH, OM, O—alkyle C! à C8 ou —NR3R4, R3 et R4 sont l'hydrogène, un alkyle C, à C8, un cycloalkyle, un phényle ou un phényle substitué par un alkyle C, à C8, alcoxy C] à C8, 50 halogène ou trifluorométhyle, ou R3 et R4, pris ensemble avec l'atome d'azote voisin, peuvent former un reste hétérocyclique, M est un équivalent d'un cation pharmaceutiquement acceptable, Am est un groupe amino primaire ou diméthylamino, R2 is OH, OM, O — C alkyl! to C8 or —NR3R4, R3 and R4 are hydrogen, C, to C8 alkyl, cycloalkyl, phenyl or phenyl substituted by C, to C8 alkyl, C] to C8 alkoxy, 50 halogen or trifluoromethyl, or R3 and R4, taken together with the neighboring nitrogen atom, can form a heterocyclic residue, M is an equivalent of a pharmaceutically acceptable cation, Am is a primary amino or dimethylamino group,

X est l'hydrogène, un halogène, un alkyle C, à C8 ou un tri-55 fluorométhyle, X is hydrogen, halogen, C 8 to C 8 alkyl or tri-55 fluoromethyl,

Y est l'hydrogène ou un halogène ou un alkyle Q à Cs, un alcoxy C, à C8, un trifluorométhyle ou un alkylthio Ct à C8, et n est compris entre 1 et 3 inclus et, lorsque n est plus grand que 1, les substituants Y peuvent être identiques ou différents. m Dans la définition ultérieure des symboles apparaissant dans les formules et dans le courant de la présente description, les termes utilisés ont les significations suivantes. Y is hydrogen or halogen or alkyl Q to Cs, alkoxy C to C8, trifluoromethyl or alkylthio Ct to C8, and n is between 1 and 3 inclusive and, when n is greater than 1, the substituents Y can be identical or different. In the subsequent definition of the symbols appearing in the formulas and in the course of the present description, the terms used have the following meanings.

On entend dans ce qui suit, par alkyle inférieur, les radicaux à chaîne droite et ramifiée jusqu'en C8 inclus, par exemple méthyle, « éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec.-butyle, tertiobutyle, amyle, isoamyle, hexyle, heptyle et octyle et les analogues. On entend par alcoxy inférieur et alkylthio inférieur les groupes de formules —O—alkyle inférieur et — S—alkyle inférieur. In the following is meant by lower alkyl, straight chain and branched radicals up to and including C8, for example methyl, "ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec.-butyl, tert-butyl, amyl, isoamyl, hexyl, heptyle and octyl and the like. The term “lower alkoxy and lower alkylthio” is understood to mean the groups of formulas —O — lower alkyl and —S — lower alkyl.

3 3

648 283 648,283

On entend par cycloalkyle principalement les radicaux alkyle cycliques en C3 à Cg inclus, tels que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclo-pentyle, cyclohexyle, méthylcyclohexyle, cycloheptyle et les analogues. Cycloalkyl is mainly understood to mean C3 to C8 cyclic alkyl radicals, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclo-pentyl, cyclohexyl, methylcyclohexyl, cycloheptyl and the like.

On entend par halogène le fluor, le chlore, le brome et l'iode, de préférence le fluor, le chlore et le brome. Halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine, chlorine and bromine.

On entend par restes hétérocycliques des radicaux, tels que mor-pholino, pyrrolidino, pipéridino, pipérazino et les analogues. The term “heterocyclic radicals” is intended to mean radicals, such as mor-pholino, pyrrolidino, piperidino, piperazino and the like.

Le terme cation pharmaceutiquement acceptable, dans les sels des acides et leurs hydrates, comprend n'importe quel cation métallique acceptable pour l'administration interne à des animaux à sang chaud, par exemple sodium, potassium, calcium, magnésium, zinc, cuivre, aluminium et l'eau d'hydratation. On préfère le cation sodium. The term pharmaceutically acceptable cation, in the salts of acids and their hydrates, includes any metallic cation acceptable for internal administration to warm-blooded animals, for example sodium, potassium, calcium, magnesium, zinc, copper, aluminum and water of hydration. The sodium cation is preferred.

On a montré l'activité anti-inflammatoire chez les animaux de laboratoire en utilisant une modification de l'essai d'effusion pleurale au bleu d'Evans-carragheenine L.F., de Sancilio, «J. Pharmacol. Exp. Ther.», 168, pp. 199-204 (1969). Anti-inflammatory activity has been shown in laboratory animals using a modification of the Evans blue-carrageenan L.F. pleural effusion test, by Sancilio, "J. Pharmacol. Exp. Ther. ”, 168, pp. 199-204 (1969).

Les composés ont également une application comme antipyrétiques, analgésiques et inhibiteurs de l'agglomération plaquettaire. The compounds also have application as antipyretics, analgesics and inhibitors of platelet agglomeration.

Les composés préférés pour leur activité anti-inflammatoire répondent à la formule générale: ^1 q The preferred compounds for their anti-inflammatory activity correspond to the general formula: ^ 1 q

CH-C-R2 CH-C-R2

H-C-OH 1-1 H-C-OH 1-1

l Gj-Wn dans laquelle: N/ l Gj-Wn in which: N /

R1 est l'hydrogène ou un méthyle, R2 est un groupe OH, OM ou O-alkyle inférieur, Am est un groupe NH2 ou diméthylamino, X est l'hydrogène ou un halogène ou un groupe alkyle inférieur ou trifluorométhyle, Y est l'hydrogène ou un halogène ou un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, trifluorométhyle ou alkylthio inférieur, M est un équivalent d'un cation pharmaceutiquement acceptable, et n est compris entre 1 et 3 inclus. R1 is hydrogen or methyl, R2 is OH, OM or O-lower alkyl, Am is NH2 or dimethylamino, X is hydrogen or halogen or lower alkyl or trifluoromethyl, Y is hydrogen or halogen or a lower alkyl, lower alkoxy, trifluoromethyl or lower alkylthio group, M is an equivalent of a pharmaceutically acceptable cation, and n is between 1 and 3 inclusive.

L'invention a donc pour objet de nouveaux acides 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)phénylacétiques, leurs sels métalliques hydratés ou non, leurs amides et leurs esters. A subject of the invention is therefore new 2-amino-3- (a-hydroxybenzyl) phenylacetic acids, their metal salts, hydrated or not, their amides and their esters.

L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques pour le traitement d'un organisme d'un animal et en particulier d'un mammifère afin de soulager l'inflammation, contenant les acides 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)phénylacétiques et leurs dérivés ci-dessus mentionnés selon l'invention. The invention also relates to pharmaceutical compositions for the treatment of an organism of an animal and in particular of a mammal in order to relieve inflammation, containing 2-amino-3- (a-hydroxybenzyl) phenylacetic acids and their derivatives mentioned above according to the invention.

D'autres objets de l'invention apparaîtront à la lecture de la description qui va suivre. Other objects of the invention will appear on reading the description which follows.

Les acides 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)phénylacétiques et leurs sels métalliques, esters et amides sont en général préparés pour la plupart, aux exceptions mentionnées ci-dessous, par réduction du reste carbonyle des acides 2-amino-3-benzoylphénylacétiques, leurs sels, esters et amides par un choix approprié entre l'hydrogénation sur charbon palladié et par le borohydrure de sodium, comme représenté dans l'équation suivante: 2-amino-3- (a-hydroxybenzyl) phenylacetic acids and their metal salts, esters and amides are generally prepared for the most part, with the exceptions mentioned below, by reduction of the carbonyl residue of 2-amino-3- acids benzoylphenylacetics, their salts, esters and amides by an appropriate choice between hydrogenation on palladium carbon and sodium borohydride, as represented in the following equation:

CH-C-R' CH-C-R '

CH-C-R' CH-C-R '

Réduction Reduction

Am Am

C=0 C = 0

H-C-OH H-C-OH

H Pd/C,20°C-30°C H Pd / C, 20 ° C-30 ° C

ou NaBH. or NaBH.

4 4

(Y)- (Y) -

II II

dans laquelle R1, R2, X, Y, Am et n sont tels que définis ci-dessus. Lorsque R2 est un groupe OH dans les composés de formule II, l'hydrogénation sur charbon palladié provoque la cyclisation. On peut utiliser dans ce cas le borohydrure de sodium en quantité double de la quantité stœchiométrique; cependant, on préfère transformer R2 en un sel (OM) ou son équivalent en solution basique et hydrogéner ensuite par l'hydrogène sur charbon palladié, puis acidifier soigneusement avec un acide faible tel que l'acide acétique, comme représenté par l'équation suivante: wherein R1, R2, X, Y, Am and n are as defined above. When R2 is an OH group in the compounds of formula II, hydrogenation on palladium carbon causes cyclization. In this case, sodium borohydride can be used in an amount twice the stoichiometric amount; however, it is preferred to transform R2 into a salt (OM) or its equivalent in basic solution and then hydrogenate with hydrogen on palladium carbon, then acidify carefully with a weak acid such as acetic acid, as represented by the following equation :

R1 O R1 0 R1 O R1 0

l-C-OM l-C-OM

CH-C-OM CH-C-OM

"Am "Am

Am Am

H2, Pd/C, 20°C-30°C H-C-OH H2, Pd / C, 20 ° C-30 ° C H-C-OH

C=0 C = 0

(Y) (Y)

lia lia

(Y) (Y)

CH-C-OH CH-C-OH

HOAc HOAc

Am Am

H-C-OH H-C-OH

(Y) (Y)

Une surchauffe au-dessus d'environ 30° C conduit à la perte du groupe hydroxy donnant un dérivé benzylé. Overheating above about 30 ° C leads to the loss of the hydroxy group giving a benzylated derivative.

On peut préparer les composés de formule I dans lesquels X ou Y est un halogène à partir du précurseur approprié de formule II par réduction par le borohydrure de sodium, car l'hydrogénation par le charbon palladié provoque la perte de l'halogène. The compounds of formula I in which X or Y is a halogen can be prepared from the appropriate precursor of formula II by reduction with sodium borohydride, since hydrogenation with palladium carbon causes the loss of the halogen.

Lorsque Y est un groupe alkylthio inférieur dans les composés de formule II, l'hydrogénation entraîne la perte du radical alkylthio inférieur. On préfère donc les modes opératoires suivants pour la préparation des composés de formule I, dans laquelle Y est un groupe alkylthio inférieur, comme représenté par les équations partant d'un composé de formule I, dans laquelle Y est le fluor. When Y is a lower alkylthio group in the compounds of formula II, the hydrogenation results in the loss of the lower alkylthio radical. The following procedures are therefore preferred for the preparation of the compounds of formula I, in which Y is a lower alkylthio group, as represented by the equations starting from a compound of formula I, in which Y is fluorine.

CH-C-R' CH-C-R '

X X

Am Am

H-C-OH H-C-OH

CH-C-R' CH-C-R '

Am Am

Alkylmercaptide inférieur de Na Lower Na alkylmercaptide

H-C-OH H-C-OH

> >

S-alkyle inférieur dans laquelle R1, X, Am sont tels que définis ci-dessus et R2 est un groupe OM, —O—alkyle inférieur ou —NR3R4. On peut utiliser le mode opératoire suivant pour préparer les composés de l'invention, dans lesquels R2 est OH : S-lower alkyl in which R1, X, Am are as defined above and R2 is an OM, —O — lower alkyl or —NR3R4 group. The following procedure can be used to prepare the compounds of the invention, in which R2 is OH:

5 5

10 10

13 13

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

648 283 648,283

4 4

R1 0 R1 0

C-OM C-OM

Ig Ig

H-C-OH H-C-OH

If If

S-alkyle inférieur S-lower alkyl

20 20

Acidification soignée HOAc le Careful acidification HOAc le

S-alkyle inférieur dans laquelle R1, X, Am et M sont tels que définis ci-dessus. Les formules la à Ig sont englobées par la formule I. S-lower alkyl in which R1, X, Am and M are as defined above. Formulas la to Ig are encompassed by formula I.

On peut préparer les produits de départ de formule II, dans laquelle R2 est OH, OM ou O—alkyle inférieur et Am est — NH2 ou diméthylamino comme dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4045576. On prépare les produits de départ de formule II, dans laquelle R2 est — NR3R4, comme décrit dans la demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique Serial N° 078860 déposée par la titulaire le 26 septembre 1979, selon les équations suivantes: The starting materials of formula II can be prepared, in which R2 is OH, OM or O-lower alkyl and Am is - NH2 or dimethylamino as in United States patent No. 4045576. The products of start of formula II, in which R2 is - NR3R4, as described in the United States patent application Serial No. 078860 filed by the licensee on September 26, 1979, according to the following equations:

C-NR3R4 C-NR3R4

IIb dans lesquelles X, Y, n, Am, R1, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, sauf que Y ne peut pas être un groupe alkylthio inférieur et . R5 est alkyle inférieur ou phényle. On peut préparer les composés de formule IIb, dans laquelle Am est un groupe diméthylamino, par réaction de composés de formule IIb, dans laquelle Am est NH2, avec le formaldéhyde et un cyanoborohydrure. Les préparations 1 à 29 illustrent la préparation des composés de formule IIb et de leurs intermédiaires. IIb in which X, Y, n, Am, R1, R3 and R4 are as defined above, except that Y cannot be a lower alkylthio group and. R5 is lower alkyl or phenyl. Compounds of formula IIb, in which Am is a dimethylamino group, can be prepared by reacting compounds of formula IIb, in which Am is NH2, with formaldehyde and a cyanoborohydride. Preparations 1 to 29 illustrate the preparation of the compounds of formula IIb and their intermediates.

Préparation 1 Preparation 1

4-( a-Méthylthioacétyl) morpholine 4- (a-Methylthioacetyl) morpholine

On chauffe au reflux pendant 70 h un mélange de 40,2 g (0,3 mol) de méthylthioacétate d'éthyle et 130 g (1,5 mol) de morpholine. La distillation fractionnée sous pression réduite donne 45 g (86%) de produit, E. 104-105° C/0,05 mmHg (0,67 mbar) à la seconde distillation. A mixture of 40.2 g (0.3 mol) of ethyl methylthioacetate and 130 g (1.5 mol) of morpholine is heated at reflux for 70 h. The fractional distillation under reduced pressure gives 45 g (86%) of product, mp 104-105 ° C / 0.05 mmHg (0.67 mbar) at the second distillation.

Analyse pour C7H13N02S: Analysis for C7H13N02S:

Calculé: C 47,98 H 7,48 N 7,99% Calculated: C 47.98 H 7.48 N 7.99%

Trouvé: C 47,55 H 7,59 N8,18% Found: C 47.55 H 7.59 N 8.18%

Préparation 2 Preparation 2

a-Méthylthio-N-mêthylacétamide a-Methylthio-N-methylacetamide

On chauffe dans une bombe à 150" C pendant 72 h un mélange de 134 g (1,0 mol) de méthylthioacétate d'éthyle et 310 g (10,0 mol) de méthylamine. On élimine par distillation l'excès d'amine et l'étha-nol produit et on distille le sirop clair restant pour obtenir 112 g (94%) du composé recherché sous forme d'un liquide incolore, E. 76-78' C/0,4 mmHg (5,4 mbar). A mixture of 134 g (1.0 mol) of ethyl methyl thioacetate and 310 g (10.0 mol) of methylamine is heated in a bomb at 150 ° C. for 72 h. The excess amine is removed by distillation and the etha-nol produced and the remaining clear syrup is distilled to obtain 112 g (94%) of the desired compound in the form of a colorless liquid, E. 76-78 ° C / 0.4 mmHg (5.4 mbar ).

Analyse pour C4H9NOS: Analysis for C4H9NOS:

Calculé: C 40,31 H 7,61 NI 1,75% Calculated: C 40.31 H 7.61 NI 1.75%

Trouvé: C 39,78 H 7,69 NI 1,88% Found: C 39.78 H 7.69 NI 1.88%

1) t-BuOCl 1) t-BuOCl

S 1" 3 4 + R SCHR CNR R S 1 "3 4 + R SCHR CNR R

IV IV

2 Et3N 2 Et3N

(environ 70°C en solution dans (approximately 70 ° C in solution in

45 Préparation 3 45 Preparation 3

a-Méthylthio-N,N-diméthylacétamide a-Methylthio-N, N-dimethylacetamide

On chauffe dans une bombe à 150' C pendant 90 h un mélange de 134 g (1,0 mol) de méthylthioacétate d'éthyle et 360 g (8,0 mol) de 50 diméthylamine. On élimine par distillation l'excès d'amine et l'étha-nol produit et on distille le résidu pour obtenir 129 g (97%) du composé recherché sous la forme d'un liquide incolore limpide, E. 76-77 C/0,5 mmHg (6,7 mbar). A mixture of 134 g (1.0 mol) of ethyl methylthioacetate and 360 g (8.0 mol) of 50 dimethylamine is heated in a bomb at 150 ° C. for 90 h. The excess amine and the ethanol produced are distilled off and the residue is distilled to obtain 129 g (97%) of the desired compound in the form of a clear colorless liquid, E. 76-77 C / 0.5 mmHg (6.7 mbar).

CH2C12) CH2C12)

Analyse pour C5H, iNOS: Calculé: C 45,08 H 8,32 Trouvé: C 43,88 H 8,41 Analysis for C5H, iNOS: Calculated: C 45.08 H 8.32 Found: C 43.88 H 8.41

Préparation 4 Preparation 4

1 1 " 3 4 CR -C-NR R 1 1 "3 4 CR -C-NR R

Nickel de Raney Tétrahydro furanne Raney Tétrahydro furanne nickel

N 10,51% N 10,60% N 10.51% N 10.60%

(Y) (Y)

n-fO n-fO

III III

60 a-(2-Propylthio)acétamide 60 a- (2-Propylthio) acetamide

A un mélange de 46,7 g (0,5 mol) d'a-chloroacétamide dans 200 ml d'éthanol absolu, on ajoute en un lent courant une solution de 38,1 g (0,5 mol) de 2-propanethiol dans 100 ml d'éthanol absolu et 40 g d'hydroxyde de sodium aqueux à 50%. On chauffe le mélange 65 au reflux pendant 1 h, puis on filtre. On concentre le filtrat sous pression réduite; on dissout le résidu dans le chlorure de méthylène et on sèche la solution sur sulfate de magnésium. On filtre le mélange et on concentre à nouveau le filtrat. Le résidu sirupeux cristallise au To a mixture of 46.7 g (0.5 mol) of α-chloroacetamide in 200 ml of absolute ethanol, a solution of 38.1 g (0.5 mol) of 2-propanethiol is added in a slow stream in 100 ml of absolute ethanol and 40 g of 50% aqueous sodium hydroxide. The mixture 65 is heated at reflux for 1 h, then filtered. The filtrate is concentrated under reduced pressure; the residue is dissolved in methylene chloride and the solution is dried over magnesium sulfate. The mixture is filtered and the filtrate is concentrated again. The syrupy residue crystallizes on

5 5

648 283 648,283

repos. La recristallisation dans l'éther isopropylique donne 59,0 g (89%) de paillettes blanches, F. 52-54° C. rest. Recrystallization from isopropyl ether gives 59.0 g (89%) of white flakes, mp 52-54 ° C.

Analyse pour C5HnNOS: Analysis for C5HnNOS:

Calculé: C 45,08 H 8,32 N 10,51% Calculated: C 45.08 H 8.32 N 10.51%

Trouvé: C 45,05 H 8,32 N 10,55% Found: C 45.05 H 8.32 N 10.55%

Préparation 5 Preparation 5

a-( 1-Propylthio)acétamide a- (1-Propylthio) acetamide

En utilisant le mode opératoire de la préparation 4, mais en remplaçant le 2-propanethiol par une quantité équimolaire de 1-propa-nethiol, on obtient 61,2 g (92%) du composé recherché en cristaux blancs, F. 49,5-51,0°C. Using the procedure of Preparation 4, but replacing 2-propanethiol with an equimolar amount of 1-propa-nethiol, 61.2 g (92%) of the desired compound in white crystals, F. 49.5 are obtained. -51.0 ° C.

Analyse pour CsH^NOS: Analysis for CsH ^ NOS:

Calculé: C 45,08 H 8,32 N 10,51% Calculated: C 45.08 H 8.32 N 10.51%

Trouvé: C 44,97 H 8,24 N 10,40% Found: C 44.97 H 8.24 N 10.40%

Préparation 6 Preparation 6

2-Amino-3-benzoyl-5-chloro-a-(méthylthio)phènylacëtamide 2-Amino-3-benzoyl-5-chloro-a- (methylthio) phenylacetamide

A une solution froide (—70°C) de 12,77 g (0,055 mol) de 2-amino-5-chlorobenzophénone dans 300 ml de chlorure de méthylène sous atmosphère d'azote, on ajoute 6,0 g (0,0552 mol) d'hypochlo-rite de t-butyle dans 20 ml de chlorure de méthylène. Après agitation pendant encore 15 min, on ajoute une suspension de 5,8 g (0,055 mol) d'a-(méthylthio)acétamide dans 150 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange à — 65°C pendant 1 h. On ajoute 5,6 g (0,055 mol) de triéthylamine et on laisse la solution se réchauffer jusqu'à la température ambiante. On extrait le mélange de réaction par plusieurs portions d'eau et on sèche la couche organique sur sulfate de magnésium. On réduit le volume de la solution sous vide à environ 200 ml et le produit cristalise sous la forme d'un solide jaune, F. 173,5-174,5°C. Rendement 6,86 g (37,3%). To a cold solution (—70 ° C) of 12.77 g (0.055 mol) of 2-amino-5-chlorobenzophenone in 300 ml of methylene chloride under nitrogen, is added 6.0 g (0.0552 mol) of t-butyl hypochlorite in 20 ml of methylene chloride. After stirring for a further 15 min, a suspension of 5.8 g (0.055 mol) of a- (methylthio) acetamide in 150 ml of methylene chloride is added. The mixture is stirred at -65 ° C for 1 h. 5.6 g (0.055 mol) of triethylamine are added and the solution is allowed to warm up to room temperature. The reaction mixture is extracted with several portions of water and the organic layer is dried over magnesium sulfate. The volume of the solution is reduced in vacuo to about 200 ml and the product crystallizes as a yellow solid, m.p. 173.5-174.5 ° C. Yield 6.86 g (37.3%).

Analyse pour CI6H15N202SC1: Analysis for CI6H15N202SC1:

Calculé: C 57,40 H 4,52 N8,37% Calculated: C 57.40 H 4.52 N 8.37%

Trouvé: C 57,38 H 4,50 N8,51% Found: C 57.38 H 4.50 N 8.51%

Préparation 7 Preparation 7

2-Amino-3-benzoyl-a- ( méthylthiojphénylacétamide 2-Amino-3-benzoyl-a- (methylthiojphenylacetamide

A une solution froide (—70° C) de 19,7 g (0,10 mol) de 2-amino-benzophénone dans 300 ml de chlorure de méthylène sous atmosphère d'azote, on ajoute une solution de 11,5 g (0,10 mol) d'hy-pochlorite de t-butyle à 95% dans 30 ml de chlorure de méthylène puis, après 10 min, une solution de 10,5 g (0,1 mol) de méthylthio-acétamide dans 300 ml de tétrahydrofuranne. On maintient pendant ces additions la température à — 55° C ou au-dessous. Après encore 1 h à — 60' C, on laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante et on recueille le précipité par filtration. On délaie le précipité dans 200 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 11 g (0,11 mol) de triéthylamine. On agite le mélange pendant 5 min. On lave la solution deux fois par 100 ml d'eau et on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, puis on concentre sous pression réduite. Ory lave le résidu par l'éther éthylique et on sèche pour obtenir 13,0 g (43%) d'une poudre jaune clair, F. 153-155°C. To a cold solution (-70 ° C) of 19.7 g (0.10 mol) of 2-amino-benzophenone in 300 ml of methylene chloride under nitrogen atmosphere, a solution of 11.5 g ( 0.10 mol) of 95% t-butyl hy-pochlorite in 30 ml of methylene chloride then, after 10 min, a solution of 10.5 g (0.1 mol) of methylthioacetamide in 300 ml tetrahydrofuran. The temperature is maintained during these additions at -55 ° C or below. After another 1 hour at -60 ° C, the mixture is allowed to warm to room temperature and the precipitate is collected by filtration. The precipitate is diluted in 200 ml of methylene chloride and 11 g (0.11 mol) of triethylamine are added. The mixture is stirred for 5 min. The solution is washed twice with 100 ml of water and the organic phase is dried over magnesium sulphate, then concentrated under reduced pressure. Ory washed the residue with ethyl ether and dried to obtain 13.0 g (43%) of a light yellow powder, mp 153-155 ° C.

Analyse pour C16H,6N202S: Analysis for C16H, 6N202S:

Calculé: C 63,98 H 5,37 N 9,33% Calculated: C 63.98 H 5.37 N 9.33%

Trouvé: C 63,64 H 5,39 N9,25% Found: C 63.64 H 5.39 N9.25%

Préparation 8 Preparation 8

2-Ammo-3-(4-chlorobenzoyl)-a-(phénylthio)phénylacétamide 2-Ammo-3- (4-chlorobenzoyl) -a- (phenylthio) phenylacetamide

A une solution froide (—70" C) de 34,6 g (0,15 mol) de 2-amino-4'-chlorobenzophénone dans 500 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 17,3 g (0,15 mol) d'hypochlorite de t-butyle à 95%, puis, To a cold solution (—70 "C) of 34.6 g (0.15 mol) of 2-amino-4'-chlorobenzophenone in 500 ml of methylene chloride, 17.3 g (0.15 mol) are added 95% t-butyl hypochlorite, then,

après 10 min, une solution de 25,0 g (0,15 mol) de phénylthio-acétamide dans 400 ml de tétrahydrofuranne que l'on ajoute en after 10 min, a solution of 25.0 g (0.15 mol) of phenylthio-acetamide in 400 ml of tetrahydrofuran which is added in

20 min. On maintient pendant ces additions la température à —64° C ou au-dessous. Après 2 h, on ajoute 20 g (0,2 mol) de triéthylamine et on laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante. On concentre le mélange et on distribue le résidu entre l'eau et le chlorure de méthylène. On recueille par filtration la matière insoluble dans l'une ou l'autre phase, on lave par une solution aqueuse d'éthanol à 20% et on sèche pour obtenir 36 g (61 %) d'une poudre jaune clair, F. 189-191°C. 20 min. The temperature is maintained during these additions at -64 ° C or below. After 2 h, 20 g (0.2 mol) of triethylamine are added and the mixture is allowed to warm to room temperature. The mixture is concentrated and the residue is distributed between water and methylene chloride. The insoluble material is collected by filtration in one or the other phase, washed with a 20% aqueous ethanol solution and dried to obtain 36 g (61%) of a light yellow powder, F. 189 -191 ° C.

Analyse pour C21H17N202SC1: Analysis for C21H17N202SC1:

Calculé: C 63,55 H 4,32 N 7,06% Calculated: C 63.55 H 4.32 N 7.06%

Trouvé: C 63,73 H 4,36 N7,16% Found: C 63.73 H 4.36 N 7.16%

Préparation 9 Preparation 9

4-[2-(2-Amino-3-benzoylphényl)-2-(méthylthio )acétyl] morpholine 4- [2- (2-Amino-3-benzoylphenyl) -2- (methylthio) acetyl] morpholine

A une solution froide (—65° C) de 9,9 g (0,05 mol) de 2-amino-benzophénone et 8,8 g (0,05 mol) de 4-(a-méthylthioacétyl)morpho-line dans 200 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte une solution de 5,8 g (0,05 mol) d'hypochlorite de t-butyle à 95% dans 20 ml de chlorure de méthylène. Après encore 1 h à — 60'JC, on ajoute 5,1 g (0,05 mol) de triéthylamine et on laisse réchauffer le mélange à la température ambiante. On lave la solution deux fois avec 100 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On Chromatographie le résidu sur 600 g de gel de silice en éluant d'abord par l'éther isopropylique et enfin par l'acétone à 10% dans l'éther isopropylique. On .concentre l'éluat, on dissout le résidu dans 150 ml d'éthanol et on verse la solution dans 400 ml d'eau. On recueille le solide non dissous et on le recristallise dans l'éther éthylique et on le sèche. Rendement 12,3 g (62%) de cristaux jaunes, F. 119-121°C. To a cold solution (—65 ° C) of 9.9 g (0.05 mol) of 2-amino-benzophenone and 8.8 g (0.05 mol) of 4- (a-methylthioacetyl) morpho-line in 200 ml of methylene chloride, a solution of 5.8 g (0.05 mol) of 95% t-butyl hypochlorite in 20 ml of methylene chloride is added dropwise. After another 1 h at -60 ° C., 5.1 g (0.05 mol) of triethylamine are added and the mixture is allowed to warm to ambient temperature. The solution is washed twice with 100 ml of water, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is chromatographed on 600 g of silica gel, eluting first with isopropyl ether and finally with 10% acetone in isopropyl ether. The eluate is concentrated, the residue is dissolved in 150 ml of ethanol and the solution is poured into 400 ml of water. The undissolved solid is collected and recrystallized from ethyl ether and dried. Yield 12.3 g (62%) of yellow crystals, mp 119-121 ° C.

Analyse pour C20H22N2O3S: Analysis for C20H22N2O3S:

Calculé: C 64,84 H 5,99 N 7,56% Calculated: C 64.84 H 5.99 N 7.56%

Trouvé: C 65,01 H 5,99 N 7,57% Found: C 65.01 H 5.99 N 7.57%

Préparation 10 Preparation 10

2-Amino-3-benzoyl-5-chloro-a-[(4-chlorophényl)thio]phénylacét-amide 2-Amino-3-benzoyl-5-chloro-a - [(4-chlorophenyl) thio] phenylacet-amide

A une solution froide (—70° C) de 20 g (0,0863 mol) de 2-amino- To a cold solution (—70 ° C) of 20 g (0.0863 mol) of 2-amino-

5-chlorobenzophénone dans 500 ml de chlorure de méthylène sous atmosphère d'azote, on ajoute une solution de 9,48 g (0,088 mol) d'hypochlorite de t-butyle dans 50 ml de chlorure de méthylène. Après agitation pendant encore 15 min, on ajoute une solution de 17,35 g (0,0863 mol) d'a-(4-chlorophénylthio)acétamide dans 500 ml d'un mélange 50/50 de tétrahydrofuranne et de chlorure de méthylène. On agite le mélange à — 70°C pendant 2 h, on ajoute 8,72 g (0,0863 mol) de triéthylamine et on laisse réchauffer la solution à la température ambiante en 2 h. On extrait le mélange de réaction par plusieurs portions d'eau et on sèche la couche organique sur sulfate de magnésium. On réduit le volume de liquide à environ 500 ml. On ajoute 500 ml de chlorure de méthylène pour précipiter le produit et, après filtration et séchage, on obtient 16,62 g (44,7%) d'un solide jaune, F. 198-200° C. 5-chlorobenzophenone in 500 ml of methylene chloride under a nitrogen atmosphere, a solution of 9.48 g (0.088 mol) of t-butyl hypochlorite in 50 ml of methylene chloride is added. After stirring for another 15 min, a solution of 17.35 g (0.0863 mol) of a- (4-chlorophenylthio) acetamide in 500 ml of a 50/50 mixture of tetrahydrofuran and methylene chloride is added. The mixture is stirred at -70 ° C for 2 h, 8.72 g (0.0863 mol) of triethylamine are added and the solution is left to warm to room temperature over 2 h. The reaction mixture is extracted with several portions of water and the organic layer is dried over magnesium sulfate. The volume of liquid is reduced to about 500 ml. 500 ml of methylene chloride are added to precipitate the product and, after filtration and drying, 16.62 g (44.7%) of a yellow solid are obtained, mp 198-200 ° C.

Analyse^pom C21H16N202SC12: ^ Pom C21H16N202SC12 analysis:

Calculé: C 58,58 H 3,74 H 6,49% Calculated: C 58.58 H 3.74 H 6.49%

Trouvé: C 58,49 H 3,77 N 6,67% Found: C 58.49 H 3.77 N 6.67%

Préparation 11 Preparation 11

2-Amino-3-benzoyl-5-chloro-a- (phénylthio)phénylacétamide 2-Amino-3-benzoyl-5-chloro-a- (phenylthio) phenylacetamide

A une solution froide (—70' C) de 80,72 g (0,349 mol) de 2-amino-5-chlorobenzophénone dans 1,5 1 de chlorure de méthylène sous atmosphère d'azote, on ajoute 39,1 g (0,360 mol) d'hypochlorite de t-butyle dans 100 ml de chlorure de méthylène. Après agitation pendant 10 min, on ajoute une solution de 59,1 g (0,354 mol) d'a-(phénylthio)acétamide dans 1,5 1 de tétrahydrofuranne. On agite le mélange pendant 1 h 15 min à — 65°C, on ajoute 37,5 g (0,371 mol) To a cold solution (—70 ° C) of 80.72 g (0.349 mol) of 2-amino-5-chlorobenzophenone in 1.5 l of methylene chloride under nitrogen, 39.1 g (0.360) is added. mol) of t-butyl hypochlorite in 100 ml of methylene chloride. After stirring for 10 min, a solution of 59.1 g (0.354 mol) of a- (phenylthio) acetamide in 1.5 l of tetrahydrofuran is added. The mixture is stirred for 1 h 15 min at -65 ° C., 37.5 g (0.371 mol) are added

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

648 283 648,283

6 6

de triéthylamine et on laisse réchauffer la solution à la température ambiante. On extrait le mélange de réaction avec plusieurs portions d'eau et on sèche la couche organique sur sulfate de sodium anhydre. On réduit le volume de la solution sous vide et un solide jaune précipite; après recristallisation dans l'acétonitrile, on obtient un solide cristallisé jaune, F. 190-191°C (décomposition). of triethylamine and the solution is allowed to warm to room temperature. The reaction mixture is extracted with several portions of water and the organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate. The volume of the solution is reduced in vacuo and a yellow solid precipitates; after recrystallization from acetonitrile, a yellow crystalline solid is obtained, mp 190-191 ° C (decomposition).

Analyse pour C21H]7N202SC1: Analysis for C21H] 7N202SC1:

Calculé: C 63,55 H 4,32 N7,06% Calculated: C 63.55 H 4.32 N 7.06%

Trouvé: C 63,62 H 4,29 N 7,08% Found: C 63.62 H 4.29 N 7.08%

Préparation 12 Preparation 12

2-Amino-3-benzoyl-a-(phénylthio)phénylacétamide 2-Amino-3-benzoyl-a- (phenylthio) phenylacetamide

En suivant le mode opératoire de la préparation 11, mais en remplaçant la 2-amino-5-chlorobenzophénone par des quantités équi-molaires de 2-aminobenzophénone, on obtient le composé recherché avec un rendement de 57%. Après recristallisation dans le mélange chlorure de méthylène/éther éthylique/hexane, F. 153-154° C. Following the procedure of Preparation 11, but replacing the 2-amino-5-chlorobenzophenone with equi-molar amounts of 2-aminobenzophenone, the desired compound is obtained with a yield of 57%. After recrystallization from methylene chloride / ethyl ether / hexane, mp 153-154 ° C.

Analyse pour C2 jHi 8N202S : Analysis for C2 jHi 8N202S:

Calculé: C 69,59 H 5,01 N7,73% Calculated: C 69.59 H 5.01 N 7.73%

Trouvé: C 69,33 H 5,00 N7,76% Found: C 69.33 H 5.00 N 7.76%

Préparation 13 Preparation 13

2-Amino-3-benzoyl-a-(méthylthio)-N-méthylphénylacétamide 2-Amino-3-benzoyl-a- (methylthio) -N-methylphenylacetamide

On refroidit à — 70° C une solution de 29,6 g (0,15 mol) de 2-aminobenzophénone dans 350 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 17,9 g (0,15 mol) d'a-méthylthio-N-méthylacétamide dans 20 ml de chlorure de méthylène. Au mélange refroidi à — 70° C, on ajoute goutte à goutte une solution de 17,2 g (0,15 mol) d'hypochlorite de t-butyle à 95% dans 30 ml de chlorure de méthylène. On maintient la température à — 65° C ou au-dessous pendant 1 h 30 min, puis on ajoute rapidement 15,1 g (0,15 mol) de triéthylamine. On laisse réchauffer la solution à la température ambiante et on lave à l'eau. On concentre la solution organique et le résidu cristallise par mélange avec l'alcool isopropylique. On recristallise le solide dans l'alcool isopropylique pour obtenir 31g (65%) d'aiguilles jaunes, F. 149,0-150,0°C. Cool a solution of 29.6 g (0.15 mol) of 2-aminobenzophenone in 350 ml of methylene chloride to -70 ° C. and add 17.9 g (0.15 mol) of a-methylthio- N-methylacetamide in 20 ml of methylene chloride. To the mixture cooled to -70 ° C., a solution of 17.2 g (0.15 mol) of 95% t-butyl hypochlorite in 30 ml of methylene chloride is added dropwise. The temperature is maintained at -65 ° C or below for 1 h 30 min, then 15.1 g (0.15 mol) of triethylamine are quickly added. The solution is allowed to warm to room temperature and washed with water. The organic solution is concentrated and the residue crystallizes by mixing with isopropyl alcohol. The solid is recrystallized from isopropyl alcohol to obtain 31 g (65%) of yellow needles, mp 149.0-150.0 ° C.

Analyse pour C17H18N202S: Analysis for C17H18N202S:

Calculé: C 64,94 H 5,77 N 8,91% Calculated: C 64.94 H 5.77 N 8.91%

Trouvé: C 65,24 H 5,83 N 8,99% Found: C 65.24 H 5.83 N 8.99%

Préparation 14 Preparation 14

2-Amino-3-benzoyl-a- ( méthylthio)-N,N-diméthylphénylacétamide On refroidit à — 70° C une solution de 29,6 g (0,15 mol) de 2-aminobenzophénone dans 350 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 20,0 g (0,15 mol) d'a-méthylthio-N,N-diméthylacétamide. On ajoute goutte à goutte au mélange (à — 70° C) une solution de 17,2 g (0,15 mol) d'hypochlorite de t-butyle à 95% dans 30 ml de chlorure de méthylène. On maintient la température à — 65° C ou au-dessous pendant 1 h 30 min, puis on ajoute rapidement 15,1 g (0,15 mol) de triéthylamine. On laisse réchauffer la solution à la température ambiante et on la lave à l'eau. On concentre la solution organique et le résidu cristallise par mélange avec l'éther isopropylique. On recristallise le solide dans l'alcool isopropylique pour obtenir 39,8 g (81%) de cristaux jaune brillant, F. 153-155° C. 2-Amino-3-benzoyl-a- (methylthio) -N, N-dimethylphenylacetamide A solution of 29.6 g (0.15 mol) of 2-aminobenzophenone in 350 ml of methylene chloride is cooled to -70 ° C. and 20.0 g (0.15 mol) of a-methylthio-N, N-dimethylacetamide are added. A solution of 17.2 g (0.15 mol) of 95% t-butyl hypochlorite in 30 ml of methylene chloride is added dropwise to the mixture (at −70 ° C.). The temperature is maintained at -65 ° C or below for 1 h 30 min, then 15.1 g (0.15 mol) of triethylamine are quickly added. The solution is allowed to warm to room temperature and washed with water. The organic solution is concentrated and the residue crystallizes by mixing with isopropyl ether. The solid is recrystallized from isopropyl alcohol to obtain 39.8 g (81%) of brilliant yellow crystals, mp 153-155 ° C.

Analyse pour Ci8H2oN202S: Analysis for Ci8H2oN202S:

Calculé: C 65,83 H 6,14 N8,53% Calculated: C 65.83 H 6.14 N 8.53%

Trouvé: C 65,87 H 6,15 N 8,52% Found: C 65.87 H 6.15 N 8.52%

Préparation 15 Preparation 15

2-Amino-3- (4-fluorobenzoylJ-a- ( n-propylthio)phénylacétamide 2-Amino-3- (4-fluorobenzoylJ-a- (n-propylthio) phenylacetamide

On refroidit à —70°C une solution de 21,5 g (0,1 mol) de 4'-fluoro-2-aminobenzophénone dans 400 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 11,5 g (0,11 mol) d'hypochlorite de t-butyle à 95% en Cool a solution of 21.5 g (0.1 mol) of 4'-fluoro-2-aminobenzophenone in 400 ml of methylene chloride to -70 ° C. and add 11.5 g (0.11 mol) of '' 95% t-butyl hypochlorite

15 min en maintenant la température au-dessous de — 66° C. On ajoute à cette solution une solution de 13,3 g d'a-n-propylthio-acétamide dans 50 ml de chlorure de méthylène en 10 min. On agite la solution pendant 1 h entre —65 et — 70° C et on laisse ensuite ré-5 chauffer à 0°C; on ajoute à ce moment 10,2 g (0,1 mol) de triéthylamine. On agite la solution pendant 10 min et ensuite on la lave à l'eau. On sèche la solution organique sur sulfate de magnésium. Après concentration sous pression réduite, on cristallise le résidu dans l'alcool isopropylique et on sèche pour obtenir 19,5 g (56%) de io cristaux jaunes, F. 140-142°C. 15 min while keeping the temperature below - 66 ° C. To this solution is added a solution of 13.3 g of a-n-propylthio-acetamide in 50 ml of methylene chloride in 10 min. The solution is stirred for 1 h between -65 and -70 ° C and then allowed to re-heat to 0 ° C; 10.2 g (0.1 mol) of triethylamine are added at this time. The solution is stirred for 10 min and then washed with water. The organic solution is dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue is crystallized from isopropyl alcohol and dried to obtain 19.5 g (56%) of yellow crystals, mp 140-142 ° C.

Analyse pour ClsH19N202SF: Analysis for ClsH19N202SF:

Calculé: C 62,41 H 5,53 N 8,09% Calculated: C 62.41 H 5.53 N 8.09%

Trouvé: C 62,34 H 5,58 N 8,04% Found: C 62.34 H 5.58 N 8.04%

15 15

Préparation 16 Preparation 16

De la même manière qu'indiqué à la préparation 8, on prépare les composés suivants: In the same way as indicated in Preparation 8, the following compounds are prepared:

2-amino-3-(2-fluorobenzoyl)-a-(phénylthio)phénylacétamide, 20 2-amino-3-(4-trifluorométhylbenzoyl)-a-(phénylthio)phényl-acétamide, 2-amino-3- (2-fluorobenzoyl) -a- (phenylthio) phenylacetamide, 2-amino-3- (4-trifluoromethylbenzoyl) -a- (phenylthio) phenyl-acetamide,

2-amino-3-(2,4-dichlorobenzoyl)-a-(phénylthio)phénylacétamide, 2-amino-3- (2,4-dichlorobenzoyl) -a- (phenylthio) phenylacetamide,

et and

2-amino-3-(2,4-difluorobenzoyl)-a-(phénylthio)phénylacétamide, 25 à partir de phénylthioacétamide, 2-amino-3- (2,4-difluorobenzoyl) -a- (phenylthio) phenylacetamide, from phenylthioacetamide,

d'hypochlorite de t-butyle et de 2-amino-2'-fluorobenzophénone, de 2-amino-4'-trifluorométhylbenzophénone, 30 de 2-amino-2',4'-dichlorobenzophénone et de 2-amino-2',4'-difluorobenzophénone, respectivement. t-butyl and 2-amino-2'-fluorobenzophenone, 2-amino-4'-trifluoromethylbenzophenone, 2-amino-2 ', 4'-dichlorobenzophenone and 2-amino-2' hypochlorite 4'-difluorobenzophenone, respectively.

Préparation 17 Preparation 17

2-Amino-3-benzoyl-5-chloro-a-(méthylthio)-N-méthylphényl-35 acétamide 2-Amino-3-benzoyl-5-chloro-a- (methylthio) -N-methylphenyl-35 acetamide

A une solution de 38,3 g (0,166 mol) de 2-amino-5-chîorobenzo-phénone dans 11 de chlorure de méthylène refroidie à — 70° C, on ajoute sous atmosphère d'argon 18,05 g (0,167 mol) d'hypochlorite de t-butyle. On agite la solution pendant 15 min et on ajoute ensuite 40 une solution de 20,3 g (0,171 mol) d'a-méthylthio-N-méthylacét-amide dans 100 ml de chlorure de méthylène. On agite la solution à —70° C pendant 2 h et on ajoute 25 ml de triéthylamine. Tout en agitant, on laisse la solution se réchauffer à la température ambiante, puis on extrait par l'eau et on sèche la couche organique sur 45 sulfate de magnésium. On réduit le volume de la solution à environ 400 ml, on ajoute de l'éther et on place la solution au réfrigérateur à environ 0°C pendant une nuit. On sèche le solide cristallisé sous vide poussé pendant environ 4 h à 50°C. On obtient 31,56 g (54,6%) de produit, F. 170-171°C. To a solution of 38.3 g (0.166 mol) of 2-amino-5-chemorobenzo-phenone in 11 of methylene chloride cooled to -70 ° C., 18.05 g (0.167 mol) is added under an argon atmosphere t-butyl hypochlorite. The solution is stirred for 15 min and then a solution of 20.3 g (0.171 mol) of a-methylthio-N-methylacet-amide in 100 ml of methylene chloride is added. The solution is stirred at -70 ° C for 2 h and 25 ml of triethylamine are added. While stirring, the solution is allowed to warm to room temperature, then extracted with water and the organic layer is dried over 45 magnesium sulfate. The volume of the solution is reduced to about 400 ml, ether is added and the solution is placed in the refrigerator at about 0 ° C overnight. The crystallized solid is dried under high vacuum for about 4 h at 50 ° C. 31.56 g (54.6%) of product are obtained, mp 170-171 ° C.

50 50

Analyse pour C17Hi7N202SC1: Analysis for C17Hi7N202SC1:

Calculé: C 58,53 H 4,91 N 8,03% Calculated: C 58.53 H 4.91 N 8.03%

Trouvé: C 58,68 H 4,91 N8,13% Found: C 58.68 H 4.91 N 8.13%

55 Préparation 18 55 Preparation 18

3-Benzoyl-2- ( N-méthylamino )-a-( méthylthio j phénylacétamide 3-Benzoyl-2- (N-methylamino) -a- (methylthio j phenylacetamide

Selon le mode opératoire de la préparation 7, on remplace la 2-aminobenzophénone par une quantité équimolaire de 2-(N-méthyl-M amino)benzophénone: on obtient le composé recherché. According to the procedure of Preparation 7, the 2-aminobenzophenone is replaced by an equimolar amount of 2- (N-methyl-M amino) benzophenone: the desired compound is obtained.

Préparation 19 Preparation 19

2-Amino-3-benzoyl-5-chlorophénylacëtamide 2-Amino-3-benzoyl-5-chlorophenylacetamide

On agite pendant 45 min à la température ambiante un mélange 65 de 21,34 g (0,0639 mol) de 2-amino-3-benzoyl-5-chIoro-a-(méthyI-thio)phénylacétamide et un excès de nickel de Raney dans un mélange de 900 ml d'éthanol absolu et 200 ml de diméthylformamide. On filtre le mélange sur célite pour séparer le nickel de Raney. On A mixture 65 of 21.34 g (0.0639 mol) of 2-amino-3-benzoyl-5-chloro-a- (methyl-thio) phenylacetamide and an excess of nickel is stirred for 45 min at room temperature. Raney in a mixture of 900 ml of absolute ethanol and 200 ml of dimethylformamide. The mixture is filtered on celite to separate the Raney nickel. We

7 7

648 283 648,283

élimine le solvant sous vide pour donner un solide jaune que l'on recristallise, F. 213,5-215,0°C (décomposition). remove the solvent in vacuo to give a yellow solid which is recrystallized, mp 213.5-215.0 ° C (decomposition).

Analyse pour C1SH13N203C1: Analysis for C1SH13N203C1:

Calculé: C 62,40 H 4,54 N9,70% Calculated: C 62.40 H 4.54 N9.70%

Trouvé: C 62,35 H 4,58 N9,74% Found: C 62.35 H 4.58 N9.74%

Préparation 20 Preparation 20

2-Amino-3-benzoylphênylacêtamide 2-Amino-3-benzoylphenylacetamide

A une solution agitée de 9,7 g (0,032 mol) de 2-amino-3-benzoyl-a-(méthylthio)phénylacétamide dans 100 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 80 g de nickel de Raney humide (lavé trois fois par l'eau et trois fois par le tétrahydrofuranne). Après 10 min, on filtre le mélange pour séparer le nickel de Raney et on concentre le filtrat sous vide. On recristallise le résidu dans l'alcool isopropylique pour obtenir 6,0 g (73%) d'aiguilles jaunes, F. 178,5-180,0° C. To a stirred solution of 9.7 g (0.032 mol) of 2-amino-3-benzoyl-a- (methylthio) phenylacetamide in 100 ml of tetrahydrofuran, 80 g of wet Raney nickel is added (washed three times with water and three times with tetrahydrofuran). After 10 min, the mixture is filtered to separate the Raney nickel and the filtrate is concentrated in vacuo. The residue is recrystallized from isopropyl alcohol to obtain 6.0 g (73%) of yellow needles, mp 178.5-180.0 ° C.

Analyse pour C15H14N202: Analysis for C15H14N202:

Calculé: C 70,85 H 5,55 N 11,02% Calculated: C 70.85 H 5.55 N 11.02%

Trouvé: C 70,53 H 5,53 NI 1,04% Found: C 70.53 H 5.53 NI 1.04%

Préparation 21 Preparation 21

2-Amino-3-( 4-chlorobenzoyl)phénylacétamide 2-Amino-3- (4-chlorobenzoyl) phenylacetamide

A une solution agitée de 28,5 g (0,077 mol) de 2-amino-3-(4-chlo-robenzoyl)-a-(phénylthio)phénylacétamide dans 11 de tétrahydrofuranne, on ajoute 230 g de nickel de Raney humide (lavé trois fois par l'eau et trois fois par le tétrahydrofuranne). Après 15 min, on filtre le mélange et on concentre le filtrat sous pression réduite pour obtenir 17,4 g (84%) d'un solide cristallisé jaune. La recristallisation dans l'alcool isopropylique suivie de deux recristallisations dans Féthanol absolu donne des aiguilles jaunes, F. 212-215° C. To a stirred solution of 28.5 g (0.077 mol) of 2-amino-3- (4-chlo-robenzoyl) -a- (phenylthio) phenylacetamide in 11 of tetrahydrofuran, 230 g of wet Raney nickel (washed) three times with water and three times with tetrahydrofuran). After 15 min, the mixture is filtered and the filtrate is concentrated under reduced pressure to obtain 17.4 g (84%) of a yellow crystalline solid. Recrystallization from isopropyl alcohol followed by two recrystallizations from absolute ethanol gives yellow needles, mp 212-215 ° C.

Analyse pour C15H13N202C1: Analysis for C15H13N202C1:

Calculé: C 62,40 H 4,54 N9,70% Calculated: C 62.40 H 4.54 N9.70%

. Trouvé: C 62,76 H 4,58 N9,83% . Found: C 62.76 H 4.58 N9.83%

Préparation 22 Preparation 22

4-[a- ( 2-Amino-3-benzoylphényl)acétyl] morpholine 4- [a- (2-Amino-3-benzoylphenyl) acetyl] morpholine

A une solution agitée de 18,5 g (0,05 mol) de 4-[a-(2-amino-3-benzoylphényl)-a-(méthylthio)acétyl]morpholine dans 300 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 150 g de nickel de Raney humide. Après 15 min, on filtre le mélange et on concentre le filtrat sous pression réduite. Après recristallisation du résidu dans l'alcool isopropylique, on obtient 13,3 g (82%) de cristaux jaune brillant, F. 156,5-158,5 C. To a stirred solution of 18.5 g (0.05 mol) of 4- [a- (2-amino-3-benzoylphenyl) -a- (methylthio) acetyl] morpholine in 300 ml of tetrahydrofuran, 150 g of wet Raney nickel. After 15 min, the mixture is filtered and the filtrate is concentrated under reduced pressure. After recrystallization of the residue in isopropyl alcohol, 13.3 g (82%) of brilliant yellow crystals are obtained, F. 156.5-158.5 C.

Analyse pour CigHjo^Oj : Analysis for CigHjo ^ Oj:

Calculé: C 70,35 H 6,22 N8,64% Calculated: C 70.35 H 6.22 N 8.64%

Trouvé: C 70,24 H 6,21 N 8,63% Found: C 70.24 H 6.21 N 8.63%

Préparation 23 Preparation 23

2-Amino-3-benzoyl-N-méthylphénylacétamide 2-Amino-3-benzoyl-N-methylphenylacetamide

On traite une solution de 22,5 g (0,072 mol) de 2-amino-3-ben-zoyl-a-(méthylthio)-N-méthylphénylacétamide dans 400 ml de tétrahydrofuranne avec 160 g de nickel de Raney humide (lavé trois fois par l'eau et trois fois par le tétrahydrofuranne) pendant 10 min. On filtre le mélange et on concentre le filtrat. On recristallise le résidu dans l'alcool isopropylique pour obtenir 17,2 g (89%) d'aiguilles jaunes, F. 145-146 C. A solution of 22.5 g (0.072 mol) of 2-amino-3-ben-zoyl-a- (methylthio) -N-methylphenylacetamide in 400 ml of tetrahydrofuran is treated with 160 g of wet Raney nickel (washed three times with water and three times with tetrahydrofuran) for 10 min. The mixture is filtered and the filtrate is concentrated. The residue is recrystallized from isopropyl alcohol to obtain 17.2 g (89%) of yellow needles, F. 145-146 C.

Analyse pour C16H16N202: Analysis for C16H16N202:

Calculé: C 71,62 H 6,01 N 10,44% Calculated: C 71.62 H 6.01 N 10.44%

Trouvé: C 71,76 H 6,05 N 10,52% Found: C 71.76 H 6.05 N 10.52%

Préparation 24 Preparation 24

2-Amino-3-ben:oyl-N,N-diméthylphénylacétamide 2-Amino-3-ben: oyl-N, N-dimethylphenylacetamide

On traite une solution de 33,0 g (0,1 mol) de 2-amino-3-benzoyl-a-(méthylthio)-N,N-diméthylphénylacétamide dans 500 ml de tétrahydrofuranne par 240 g de nickel de Raney humide (lavé trois fois par l'eau et trois fois par le tétrahydrofuranne) pendant 10 min. On filtre le mélange et on concentre le filtrat. On recristallise le résidu dans l'alcool isopropylique pour obtenir 27,2 g (96%) d'aiguilles jaunes, F. 123-124°C. A solution of 33.0 g (0.1 mol) of 2-amino-3-benzoyl-a- (methylthio) -N, N-dimethylphenylacetamide in 500 ml of tetrahydrofuran is treated with 240 g of wet Raney nickel (washed three times with water and three times with tetrahydrofuran) for 10 min. The mixture is filtered and the filtrate is concentrated. The residue is recrystallized from isopropyl alcohol to obtain 27.2 g (96%) of yellow needles, mp 123-124 ° C.

Analyse pour C,7H, 8N202 : Analysis for C, 7H, 8N202:

Calculé: C 72,32 H 6.43 N 9,92% Calculated: C 72.32 H 6.43 N 9.92%

Trouvé: C 72,34 H 6,42 N9,98% Found: C 72.34 H 6.42 N9.98%

Préparation 25 Preparation 25

2-Amino-3-(4-fluorobenzoyl)phénylacétamide 2-Amino-3- (4-fluorobenzoyl) phenylacetamide

On traite une solution de 24,2 g (0,07 mol) de 2-amino-3-(4-fluo-robenzoyl)-a-(n-propylthio)phénylacétamide dans 300 ml de tétrahydrofuranne par 250 g de nickel de Raney humide (lavé trois fois par l'eau et trois fois par le tétrahydrofuranne). On agite le mélange pendant 1 h et on filtre. On concentre le filtrat sous vide et on recristallise le résidu dans l'alcool éthylique à 95% pour donner 14,8 g (78%) d'aiguilles jaunes, F. 184-186°C. A solution of 24.2 g (0.07 mol) of 2-amino-3- (4-fluo-robenzoyl) -a- (n-propylthio) phenylacetamide in 300 ml of tetrahydrofuran is treated with 250 g of Raney nickel wet (washed three times with water and three times with tetrahydrofuran). The mixture is stirred for 1 h and filtered. The filtrate is concentrated in vacuo and the residue is recrystallized from 95% ethyl alcohol to give 14.8 g (78%) of yellow needles, mp 184-186 ° C.

Analyse pour C15H13N202F: Analysis for C15H13N202F:

Calculé: C 66,17 H 4,81 N 10,29% Calculated: C 66.17 H 4.81 N 10.29%

Trouvé: C 66,32 H 4,81 N 10,48% Found: C 66.32 H 4.81 N 10.48%

Préparation 26 Preparation 26

De la même manière qu'à l'exemple 2, on prépare: le 2-amino-3-(2-fluorobenzoyl)phénylacétamide, le2-amino-3-(2,4-dichlorobenzoyl)phénylacétamide, le 2-amino-3-(2,4-difluorobenzoyl)phénylacétamide, et le 2-amino-3-(4-trifluorométhylbenzoyl)phénylacétamide, In the same way as in Example 2, the following are prepared: 2-amino-3- (2-fluorobenzoyl) phenylacetamide, 2-amino-3- (2,4-dichlorobenzoyl) phenylacetamide, 2-amino-3 - (2,4-difluorobenzoyl) phenylacetamide, and 2-amino-3- (4-trifluoromethylbenzoyl) phenylacetamide,

à partir du 2-amino-3-(2-fluorobenzoyl)-a-(phénylthio)phénylacétamide, du 2-amino-3-(2,4-dichlorobenzoyl)-a-(phénylthio)phénylacétamide, du 2-amino-3-(2,4-difluorobenzoyl)-a-(phénylthio)phénylacétamide, et du 2-amino-3-(4-trifluorométhylbenzoyl)-a-(phényIthio)phénylacét-amide, respectivement. from 2-amino-3- (2-fluorobenzoyl) -a- (phenylthio) phenylacetamide, from 2-amino-3- (2,4-dichlorobenzoyl) -a- (phenylthio) phenylacetamide, from 2-amino-3 - (2,4-difluorobenzoyl) -a- (phenylthio) phenylacetamide, and 2-amino-3- (4-trifluoromethylbenzoyl) -a- (phenylthio) phenylacet-amide, respectively.

Préparation 27 Preparation 27

2-Amino-3-benzoyl-5-chloro-N-méthylphénylacétamide 2-Amino-3-benzoyl-5-chloro-N-methylphenylacetamide

On traite une solution de 28,33 g (0,081 mol) de 2-amino-3-ben-zoyl-5-chloro-a-(méthylthio)-N-méthylacétamide dans 1 1 de tétrahydrofuranne par un excès de nickel de Raney à la température ambiante pendant 2 h. On filtre la solution sur célite. On lave le résidu de nickel de Raney à l'acétone et on filtre la liqueur de lavage. On sèche les filtrats organiques réunis sur sulfate de magnésium et on réduit à un volume d'environ 300 ml. On ajoute un excès d'éther et on laisse reposer la solution à la température ambiante pendant 1 h, puis au réfrigérateur pendant une nuit. On recueille le solide jaune pour obtenir 20,94 g (85,68%), F. 179-180'C. A solution of 28.33 g (0.081 mol) of 2-amino-3-ben-zoyl-5-chloro-a- (methylthio) -N-methylacetamide in 1 l of tetrahydrofuran is treated with an excess of Raney nickel to room temperature for 2 h. The solution is filtered on celite. The Raney nickel residue is washed with acetone and the washing liquor is filtered. The combined organic filtrates are dried over magnesium sulfate and reduced to a volume of about 300 ml. An excess of ether is added and the solution is left to stand at room temperature for 1 h, then in the refrigerator overnight. The yellow solid is collected to obtain 20.94 g (85.68%), m.p. 179-180 ° C.

Analyse pour Q 6H] 5N2O2CI : Analysis for Q 6H] 5N2O2CI:

Calculé: C 63,48 H 4,99 N 9,25% Calculated: C 63.48 H 4.99 N 9.25%

Trouvé: C 63,44 H 4,99 N 9,27% Found: C 63.44 H 4.99 N 9.27%

Préparation 28 Preparation 28

3-Benzoyl-2- ( N-méthylamino ) phénylacétamide 3-Benzoyl-2- (N-methylamino) phenylacetamide

Lorsque, dans le mode opératoire de la préparation 20, on remplace le 3-benzoyl-2-(N-méthylamino)-a-(méthylthio)phénylacét-amide par le 2-amino-3-benzoyl-a-(méthylthio)phénylacétamide, on obtient le composé recherché. When, in the procedure of preparation 20, the 3-benzoyl-2- (N-methylamino) -a- (methylthio) phenylacet-amide is replaced by the 2-amino-3-benzoyl-a- (methylthio) phenylacetamide , the desired compound is obtained.

Préparation 29 Preparation 29

3-Benzoyl-2- ( N ,N-diméthy lamino ) phénylacétamide 3-Benzoyl-2- (N, N-dimethyl lamino) phenylacetamide

On traite une solution de 12,7 g (0,05 mol) de 2-amino-3-ben-zoylphénylacétamide dans 150 ml d'acétonitrile quatre fois par 16 ml (0,2 mol) de formaldéhyde à 37%, 6,4 g (0,1 mol) de cyanoboro- A solution of 12.7 g (0.05 mol) of 2-amino-3-ben-zoylphenylacetamide in 150 ml of acetonitrile is treated four times with 16 ml (0.2 mol) of 37% formaldehyde, 6, 4 g (0.1 mol) cyanoboro-

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

648 283 648,283

8 8

hydrure de sodium et 2 ml d'acide acétique cristallisable en agitant pendant 15 min entre chaque traitement. On verse enfin le mélange dans l'hydroxyde de sodium dilué et on extrait trois fois par l'éther éthylique. On réunit les extraits éthérés, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On isole le produit par Chromatographie sur colonne. sodium hydride and 2 ml of glacial acetic acid, shaking for 15 min between each treatment. Finally, the mixture is poured into dilute sodium hydroxide and extracted three times with ethyl ether. The ethereal extracts are combined, dried over magnesium sulfate and concentrated. The product is isolated by column chromatography.

Les exemples suivants illustrent l'invention. The following examples illustrate the invention.

Exemple 1 : Example 1:

Hydrate (1:1) d'acidè 2-amino-3- (a-hydroxybenzyl)phénylacétique Hydrate (1: 1) 2-amino-3- (a-hydroxybenzyl) phenylacetic acid

A une solution agitée de 2 g (0,0072 mol) de 2-amino-3-benzoyl-phénylacétate de sodium dihydraté dans 25 ml d'eau, on ajoute 25 ml d'hydroxyde de sodium 3N puis 0,285 g (0,0075 mol) de borohydrure de sodium. On agite la solution jaune résultante pendant 18 h, pendant lesquelles la couleur de la solution s'éclaircit considérablement. On filtre la solution, on refroidit et on neutralise lentement par l'acide acétique cristallisable. On obtient 1,3 g (65%) d'un précipité blanc, F.: suintement à 115°C et fusion à 160°C. To a stirred solution of 2 g (0.0072 mol) of sodium 2-amino-3-benzoyl-phenylacetate dihydrate in 25 ml of water, 25 ml of 3N sodium hydroxide is added and then 0.285 g (0.0075 mol) of sodium borohydride. The resulting yellow solution is stirred for 18 h, during which the color of the solution becomes considerably lighter. The solution is filtered, cooled and slowly neutralized with glacial acetic acid. 1.3 g (65%) of a white precipitate are obtained, mp: seepage at 115 ° C. and melting at 160 ° C.

Analyse pour C15H17N04: Analysis for C15H17N04:

Calculé: C 65,44 H 6,22 N 5,09% Calculated: C 65.44 H 6.22 N 5.09%

Trouvé: C 65,13 H 6,21 N 5,08% Found: C 65.13 H 6.21 N 5.08%

Exemple 2: Example 2:

2-Amino-3-(a-hydroxybenzyl)phénylacétate de sodium 2-Amino-3- (a-hydroxybenzyl) sodium phenylacetate

On hydrogène une solution de 14,8 g (0,05 mol) de 2-amino-3-benzoylphénylacétate de sodium monohydraté dans 250 ml d'eau du robinet pendant une nuit à la température ambiante sur un catalyseur à 10% de palladium sur charbon. On filtre le mélange sur célite et on concentre le filtrat sous pression réduite. On recristallise le résidu au moyen de trois portions de 50 ml d'éthanol absolu pour donner un solide blanc. On recristallise le solide dans le mélange mé-thanol/éther éthylique et dans le mélange éthanol/eau pour donner 7,0 g (53%) d'un solide blanc, F. 273°C. A solution of 14.8 g (0.05 mol) of sodium 2-amino-3-benzoylphenylacetate monohydrate is hydrogenated in 250 ml of tap water overnight at room temperature over a 10% palladium on catalyst. coal. The mixture is filtered on celite and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue is recrystallized using three 50 ml portions of absolute ethanol to give a white solid. The solid is recrystallized from the me-thanol / ethyl ether mixture and from the ethanol / water mixture to give 7.0 g (53%) of a white solid, mp 273 ° C.

Analyse pour CI5H14N03Na: Analysis for CI5H14N03Na:

Calculé: C 64,51 H 5,05 N 5,02% Calculated: C 64.51 H 5.05 N 5.02%

Trouvé: C 64,37 H 5,07 N 5,03% Found: C 64.37 H 5.07 N 5.03%

Exemple 3: Example 3:

Acide 2-amino-5-chloro-3-(a-hydroxybenzyl)phênylacêtique 2-amino-5-chloro-3- (a-hydroxybenzyl) phenylacetic acid

A une solution agitée de 12,58 g (0,04 mol) de 2-amino-3-ben-zoyl-5-chlorophénylacétate de sodium dans 100 ml d'eau, on ajoute 100 ml d'hydroxyde de sodium 3N puis 1,6 g (0,04 mol) de borohydrure de sodium. On agite le mélange pendant 3 h jusqu'à ce que l'on obtienne une solution limpide de couleur orangée. On neutralise la solution par l'acide acétique (formation de mousse). Un excès d'acide acétique produit un précipité que l'on recueille par filtration, on lave à l'eau et on sèche. On obtient 10,2 g (79%) d'un solide de couleur crème, F. 143"C (décomposition). To a stirred solution of 12.58 g (0.04 mol) of sodium 2-amino-3-ben-zoyl-5-chlorophenylacetate in 100 ml of water, 100 ml of 3N sodium hydroxide is added and then 1 , 6 g (0.04 mol) sodium borohydride. The mixture is stirred for 3 h until a clear, orange-colored solution is obtained. The solution is neutralized with acetic acid (foaming). An excess of acetic acid produces a precipitate which is collected by filtration, washed with water and dried. 10.2 g (79%) of a cream-colored solid are obtained, F. 143 "C (decomposition).

Analyse pour C1SH14C1N03 : Analysis for C1SH14C1N03:

Calculé: C 61,76 H 4,84 N 4,80% Calculated: C 61.76 H 4.84 N 4.80%

Trouvé: C 61,69 H 4,81 N 4,76% Found: C 61.69 H 4.81 N 4.76%

Exemple 4: Example 4:

Hydrate (4:1) de 2-amino-3-(a-hydroxy-4-chlorobenzyl)phényl-acétate de sodium 2-amino-3- (a-hydroxy-4-chlorobenzyl) phenyl sodium acetate hydrate (4: 1)

On filtre sur célite un mélange de 9,0 g (0,029 mol) de 2-amino-3-(4-chlorobenzoyl)phénylacétate de sodium monohydraté dans 200 ml d'eau et 100 ml de solution aqueuse à 2% d'hydroxyde de sodium et on traite le filtrat par 1,1g (0,03 mol) de borohydrure de sodium. On agite le mélange à la température ambiante pendant 3 h et on filtre à nouveau sur célite. On acidifie le filtrat par l'acide acétique (formation de mousse). On recueille par filtration le solide blanc résultant et on le lave à l'eau. On agite le solide en solution dans 150 ml d'eau et 1,1 g (0,03 mol) d'hydroxyde de sodium. On filtre la solution et on titre le filtrat à pH 8,5 par une solution d'acide chlor-hydrique à 15%. Après repos à la température ambiante pendant une nuit, on filtre le mélange sur célite et on concentre le filtrat sous pression réduite. On recristallise le résidu au moyen d'éthanol absolu pour produire un solide blanc que l'on recristallise dans l'eau et on le sèche: on obtient 4,2 g (47%) de produit, F. 138°C (décomposition). A mixture of 9.0 g (0.029 mol) of sodium 2-amino-3- (4-chlorobenzoyl) phenylacetate monohydrate in 200 ml of water and 100 ml of 2% aqueous hydroxide solution is filtered through celite. sodium and the filtrate is treated with 1.1 g (0.03 mol) of sodium borohydride. The mixture is stirred at room temperature for 3 h and filtered again on celite. The filtrate is acidified with acetic acid (foaming). The resulting white solid is collected by filtration and washed with water. The solid is stirred in solution in 150 ml of water and 1.1 g (0.03 mol) of sodium hydroxide. The solution is filtered and the filtrate is titrated at pH 8.5 with a 15% hydrochloric acid solution. After standing at room temperature overnight, the mixture is filtered through celite and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue is recrystallized from absolute ethanol to produce a white solid which is recrystallized from water and dried: 4.2 g (47%) of product are obtained, mp 138 ° C (decomposition) .

Analyse pour C15H13ClN03Na: Analysis for C15H13ClN03Na:

Calculé: C 56,62 H 4,28 N4,40% Calculated: C 56.62 H 4.28 N 4.40%

Trouvé: C 56,46 H 4,28 N4,42% Found: C 56.46 H 4.28 N 4.42%

Exemple 5: Example 5:

Lorsque l'on opère selon le mode opératoire de l'exemple 1 en remplaçant le 2-amino-3-benzoylphénylacétate de sodium dihydraté par des quantités équimolaires des composés suivants: 2-amino-3-benzoyl-5-chlorophénylacétate de sodium, 2-amino-3-(4-chlorobenzoyl)phénylacétate de sodium hydraté, 2-amino-3-(4-chlorobenzoyl)phénylacétate d'éthyle, 2-amino-3-(4-fluorobenzoyl)phénylacêtate de sodium, 2-amino-3-(3,4-dichlorobenzoyl)phénylacétate de sodium, et 2-amino-3-(3-méthoxy-4-chlorobenzoyl)phénylacétate de sodium, When operating according to the procedure of Example 1, replacing the sodium 2-amino-3-benzoylphenylacetate dihydrate with equimolar amounts of the following compounds: sodium 2-amino-3-benzoyl-5-chlorophenylacetate, 2 sodium amino-3- (4-chlorobenzoyl) phenylacetate hydrate, ethyl 2-amino-3- (4-chlorobenzoyl) phenylacetate, sodium 2-amino-3- (4-fluorobenzoyl) phenylacetate, 2-amino- Sodium sodium 3- (3,4-dichlorobenzoyl) phenylacetate, and sodium 2-amino-3- (3-methoxy-4-chlorobenzoyl) phenylacetate,

on obtient les composés suivants : the following compounds are obtained:

acide 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)-5-chlorophénylacétique, 2-amino-3- (a-hydroxybenzyl) -5-chlorophenylacetic acid,

acide 2-amino-3-(a-hydroxy-4-chlorobenzyl)phénylacétique, 2-amino-3-(a-hydroxy-4-chlorobenzyl)phénylacétate d'éthyle, ethyl 2-amino-3- (a-hydroxy-4-chlorobenzyl) phenylacetic acid, ethyl 2-amino-3- (a-hydroxy-4-chlorobenzyl) phenylacetate,

acide 2-amino-3-(a-hydroxy-4-fluorobenzyl)phénylacétique, 2-amino-3- (a-hydroxy-4-fluorobenzyl) phenylacetic acid,

acide 2-amino-3-(a-hydroxy-3,4-dichlorobenzyl)phénylacétique, et acide 2-amino-3-(a-hydroxy-3-méthoxy-4-chlorobenzyl)phénylacéti-que. 2-amino-3- (a-hydroxy-3,4-dichlorobenzyl) phenylacetic acid, and 2-amino-3- (a-hydroxy-3-methoxy-4-chlorobenzyl) phenylacetic acid.

Exemple 6: Example 6:

Lorsque l'on opère selon le mode opératoire de l'exemple 2 en remplaçant le 2-amino-3-benzoylphénylacétate de sodium monohydraté par des quantités équimolaires des composés suivants: 2-amino-3-benzoyl-5-méthoxyphénylacétate de sodium sesquihy-draté, When operating according to the procedure of Example 2, replacing the sodium 2-amino-3-benzoylphenylacetate monohydrate by equimolar amounts of the following compounds: sodium sesquihy 2-amino-3-benzoyl-5-methoxyphenylacetate flirt,

2-amino-3-benzoylphénylacétate d'éthyle, 2-amino-3-benzoylphénylacétate de méthyle, 2-diméthylamino-3-benzoylphénylacétate de méthyle, 2-amino-3-benzoyl-a-méthylphénylacétate de sodium hydraté, 2-amino-3-benzoylphénylacétate de potassium hydraté, et 2-amino-3-(4-méthoxybenzoyl)phénylacétate de sodium, Ethyl 2-amino-3-benzoylphenylacetate, methyl 2-amino-3-benzoylphenylacetate, methyl 2-dimethylamino-3-benzoylphenylacetate, sodium hydrated 2-amino-3-benzoyl-a-methylphenylacetate, 2-amino- Hydrated potassium 3-benzoylphenylacetate, and sodium 2-amino-3- (4-methoxybenzoyl) phenylacetate,

on obtient les composés suivants: the following compounds are obtained:

acide 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)-5-méthoxyphénylacétique, 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)phénylacétate d'éthyle, 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)phénylacétate de méthyle, 2-diméthylamino-3-(a-hydroxybenzyl)phénylacétate de méthyle, acide 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)-a-méthylphénylacétique, methyl 2-amino-3- (a-hydroxybenzyl) -5-methoxyphenylacetic acid, 2-amino-3- (a-hydroxybenzyl) phenylacetate, 2-amino-3- (a-hydroxybenzyl) phenylacetate, 2- methyl dimethylamino-3- (a-hydroxybenzyl) phenylacetate, 2-amino-3- (a-hydroxybenzyl) -a-methylphenylacetic acid,

acide 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)phénylacétique, 2-amino-3- (a-hydroxybenzyl) phenylacetic acid,

acide 2-amino-3-(a-hydroxy-4-méthoxybenzyl)phénylacétique. 2-amino-3- (a-hydroxy-4-methoxybenzyl) phenylacetic acid.

Exemple 7: Example 7:

Lorsque l'on opère selon le mode opératoire de l'exemple 1 en remplaçant le 2-amino-3-benzoylphénylacétate de sodium par des quantités équimolaires des composés suivants: 2-amino-3-benzoyl-5-chlorophénylacétamide, 2-amino-3-benzoylphénylacétamide, 4-[2-(2-amino-3-benzoylphényl)phénylacétyl]morpholine, 2-amino-3-benzoyl-N-méthylphénylacétamide, 2-amino-3-benzoyl-N,N-diméthylphénylacétamide, 2-amino-3-(4-fiuorobenzoyl)phénylacétamide, 2-amino-3-(2-fluorobenzoyl)phénylacétamide, 2-amino-3-(2,4-dichlorobenzoyl)phénylacétamide, 2-amino-3-(2,4-difluorobenzoyl)phénylacétamide, 2-amino-3-(4-trifiuorométhylbenzoyl)phénylacétamide, When operating according to the procedure of Example 1, replacing the sodium 2-amino-3-benzoylphenylacetate with equimolar amounts of the following compounds: 2-amino-3-benzoyl-5-chlorophenylacetamide, 2-amino- 3-benzoylphenylacetamide, 4- [2- (2-amino-3-benzoylphenyl) phenylacetyl] morpholine, 2-amino-3-benzoyl-N-methylphenylacetamide, 2-amino-3-benzoyl-N, N-dimethylphenylacetamide, 2- amino-3- (4-fluorobenzoyl) phenylacetamide, 2-amino-3- (2-fluorobenzoyl) phenylacetamide, 2-amino-3- (2,4-dichlorobenzoyl) phenylacetamide, 2-amino-3- (2,4- difluorobenzoyl) phenylacetamide, 2-amino-3- (4-trifiuoromethylbenzoyl) phenylacetamide,

2-amino-3-benzoyl-5-chloro-N-méthylphénylacétamide, et 2-amino-3-benzoyl-5-chloro-N-methylphenylacetamide, and

3-benzoyl-2-(N,N-diméthylamino)phénylacétamide, 3-benzoyl-2- (N, N-dimethylamino) phenylacetamide,

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

9 9

648 283 648,283

on obtient les composés suivants: 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)-5-chlorophénylacétamide, 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)phênylacétamide, 4-{2-[2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)phényl]acétyl}morpholine, 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)-N-méthylphénylacétamide, 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)-N,N-diméthylphénylacétamide, 2-amino-3-(a-hydroxy-4-fluorobenzyl)phénylacétamide, 2-amino-3-(a-hydroxy-2-fluorobenzyl)phénylacétamide, 2-àmino-3-(a-hydroxy-2,45-dichlorobenzyl)phénylacétamide, 2-amino-3-(a-hydroxy-2,4-difluorobenzyl)phénylacétamide, 2-amino-3-(a-hydroxy-4-trifluorométhylbenzyl)phénylacétamide, 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)-5-chloro-N-méthyl-N-méthylphényl-acétamide, et the following compounds are obtained: 2-amino-3- (a-hydroxybenzyl) -5-chlorophenylacetamide, 2-amino-3- (a-hydroxybenzyl) phenylacetamide, 4- {2- [2-amino-3- (a- hydroxybenzyl) phenyl] acetyl} morpholine, 2-amino-3- (a-hydroxybenzyl) -N-methylphenylacetamide, 2-amino-3- (a-hydroxybenzyl) -N, N-dimethylphenylacetamide, 2-amino-3- (a -hydroxy-4-fluorobenzyl) phenylacetamide, 2-amino-3- (a-hydroxy-2-fluorobenzyl) phenylacetamide, 2-àmino-3- (a-hydroxy-2,45-dichlorobenzyl) phenylacetamide, 2-amino-3 - (a-hydroxy-2,4-difluorobenzyl) phenylacetamide, 2-amino-3- (a-hydroxy-4-trifluoromethylbenzyl) phenylacetamide, 2-amino-3- (a-hydroxybenzyl) -5-chloro-N-methyl -N-methylphenyl-acetamide, and

2-(N,N-diméthylamino)-3-(a-hydroxybenzyl)phénylacétamide. Exemple 8: 2- (N, N-dimethylamino) -3- (a-hydroxybenzyl) phenylacetamide. Example 8:

2-Amino-3-(a-hydroxy-4-méthylthiobenzyl)phénylacétate de sodium Sodium 2-Amino-3- (a-hydroxy-4-methylthiobenzyl) phenylacetate

On prépare le composé ci-dessus en préparant une solution d'acide 2-amino-3-(a-hydroxy-4-fluorobenzyl)phénylacétique et d'une quantité équivalente d'hydroxyde de sodium et en chauffant au reflux dans l'éthanol avec un excès de méthylmercaptide de sodium et on l'isole par des moyens convenables. The above compound is prepared by preparing a solution of 2-amino-3- (a-hydroxy-4-fluorobenzyl) phenylacetic acid and an equivalent amount of sodium hydroxide and heating under reflux in ethanol. with an excess of sodium methyl mercaptide and it is isolated by suitable means.

Exemple 9: Example 9:

2-Amino-3-(a-hydroxy-4-méthylthiobenzyl)phénylacétamide 2-Amino-3- (a-hydroxy-4-methylthiobenzyl) phenylacetamide

On prépare le composé ci-dessus en chauffant au reflux le 2-amino-3-(a-hydroxy-4-fluorobenzyl)phénylacétamide avec un excès de méthylmercaptide de sodium dans l'éthanol et on l'isole par des moyens convenables. The above compound is prepared by refluxing 2-amino-3- (a-hydroxy-4-fluorobenzyl) phenylacetamide with an excess of sodium methyl mercaptide in ethanol and isolating it by suitable means.

Formulation et administration Formulation and administration

L'invention concerne également de nouvelles compositions contenant les composés de l'invention comme ingrédients actifs. Les quantités efficaces de l'un quelconque des composés pharmacologi-quement actifs précédents peuvent être administrées à un animal vivant selon l'une quelconque de diverses manières, par exemple par voie orale en capsules ou tablettes, par voie parentérale sous forme de solutions ou suspensions stériles et, dans certains cas, par voie intraveineuse sous forme de solutions stériles. Dans la préparation des nouvelles compositions de l'invention, l'ingrédient actif est incorporé dans un support convenable, par exemple un support pharmaceutique. Les supports pharmaceutiques convenables qui sont utiles dans la formulation des compositions de l'invention comprennent l'amidon, la gélatine, le glucose, le carbonate de magnésium, le lactose, le malt et analogues. Les compositions liquides font également partie de l'invention et des supports pharmaceutiques liquides convenables comprennent l'alcool éthylique, le propylèneglycol, le glycérol, le sirop de glucose et analogues. The invention also relates to new compositions containing the compounds of the invention as active ingredients. The effective amounts of any of the above pharmacologically active compounds can be administered to a living animal in any of a variety of ways, for example, orally in capsules or tablets, parenterally in the form of solutions or suspensions sterile and, in some cases, intravenously in the form of sterile solutions. In the preparation of the new compositions of the invention, the active ingredient is incorporated in a suitable support, for example a pharmaceutical support. Suitable pharmaceutical carriers which are useful in formulating the compositions of the invention include starch, gelatin, glucose, magnesium carbonate, lactose, malt and the like. Liquid compositions are also part of the invention and suitable liquid pharmaceutical carriers include ethyl alcohol, propylene glycol, glycerol, glucose syrup and the like.

Les composés pharmacologiquement actifs peuvent être avantageusement utilisés en unités de dosage de 0,1 à 250 mg ou plus selon la taille de l'animal. Par exemple, un gros animal tel qu'un cheval peut nécessiter des tablettes de 500-1000 mg d'ingrédient actif. La dose unitaire peut être administrée un nombre de fois convenable par jour, de sorte que la dose journalière peut varier de 0,3 à 450 mg. Il semble qu'une dose unitaire optimale soit de 5 à 25 mg. Il est seulement nécessaire que l'ingrédient actif représente une quantité efficace, c'est-à-dire une quantité telle que l'on obtienne une dose efficace convenable conforme à la forme de dosage utilisée. Les doses individuelles exactes, ainsi que les doses journalières, seront bien entendu déterminées selon les principes médicaux normalisés, sous la direction d'un médecin ou d'un vétérinaire. The pharmacologically active compounds can advantageously be used in dosage units of 0.1 to 250 mg or more depending on the size of the animal. For example, a large animal such as a horse may require 500-1000 mg tablets of active ingredient. The unit dose can be administered an appropriate number of times per day, so that the daily dose can vary from 0.3 to 450 mg. It seems that an optimal unit dose is 5 to 25 mg. It is only necessary that the active ingredient represents an effective amount, that is to say an amount such that a suitable effective dose is obtained in accordance with the dosage form used. The exact individual doses, as well as the daily doses, will of course be determined according to standardized medical principles, under the direction of a doctor or a veterinarian.

Les agents actifs de l'invention peuvent être combinés avec d'autres agents pharmacologiquement actifs ou avec des tampons, des agents antiacides ou analogues, pour l'administration et l'on peut faire varier largement la proportion de l'agent actif dans les compositions. The active agents of the invention can be combined with other pharmacologically active agents or with buffers, antacid agents or the like, for administration and the proportion of the active agent in the compositions can be varied widely. .

Les exemples illustrent des compositions préparées selon l'invention. The examples illustrate compositions prepared according to the invention.

1. Capsules 1. Capsules

On prépare des capsules à 5 mg, 25 mg et 50 mg d'ingrédient actif. Avec les quantités plus élevées d'ingrédient actif, on peut effectuer un réglage avec la quantité de lactose. 5 mg, 25 mg and 50 mg active ingredient capsules are prepared. With the higher amounts of active ingredient, adjustment can be made with the amount of lactose.

Mélange caractéristique pour l'encapsulation mg par capsule ingrédient actif 5,0 Characteristic mixture for encapsulation mg per capsule active ingredient 5.0

lactose 296,7 lactose 296.7

amidon 129,0 starch 129.0

stéarate de magnésium 4,3 magnesium stearate 4.3

Total 435,0 mg Total 435.0 mg

D'autres formulations pour capsules contiennent de préférence une dose plus élevée d'ingrédient actif, comme ci-dessous: Other capsule formulations preferably contain a higher dose of active ingredient, as below:

Ingrédients mg par capsule ingrédient actif 25,0 Ingredients mg per capsule active ingredient 25.0

lactose 306,5 lactose 306.5

amidon 99,2 starch 99.2

stéarate de magnésium 4,3 magnesium stearate 4.3

Total 435,0 mg Total 435.0 mg

Dans chaque cas, mélanger uniformément l'ingrédient actif choisi avec le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium et presser le mélange en capsules. In each case, uniformly mix the active ingredient chosen with the lactose, starch, magnesium stearate and press the mixture into capsules.

2. Tablettes 2. Tablets

On donne ci-après une formulation caractéristique pour une tablette contenant 5,0 mg d'ingrédient actif. La formulation peut être utilisée pour d'autres teneurs en ingrédient actif, par réglage du poids de phosphate dicalcique. A typical formulation is given below for a tablet containing 5.0 mg of active ingredient. The formulation can be used for other active ingredient contents, by adjusting the weight of dicalcium phosphate.

Ingrédients mg par tablette Ingredients mg per tablet

1) ingrédient actif 5,0 1) active ingredient 5.0

2) amidon de maïs 13,6 2) corn starch 13.6

3) amidon de maïs (pâte) 3,4 3) corn starch (dough) 3.4

4) lactose 79,2 4) lactose 79.2

5) phosphate dicalcique 68,0 5) dicalcium phosphate 68.0

6) stéarate de calcium 0,9 6) calcium stearate 0.9

Total 170,1 mg Total 170.1 mg

Mélanger uniformément 1, 2,4 et 5. Préparer 3 sous la forme d'une pâte aqueuse à 10%. Granuler le mélange avec la pâte d'amidon et faire passer la masse humide au tamis de 2,38 mm d'ouverture de mailles. Sécher la granulation humide et tamiser au tamis de 1,68 mm d'ouverture de mailles. Mélanger les granules séchés avec le stéarate de calcium et presser en tablettes. Mix 1, 2,4 and 5 evenly. Prepare 3 in the form of a 10% aqueous paste. Granulate the mixture with the starch paste and pass the wet mass through a 2.38 mm sieve opening. Dry the wet granulation and sieve through a 1.68 mm mesh screen. Mix the dried granules with the calcium stearate and press into tablets.

3. Solutions stériles à 2% injectables 3. 2% sterile injectable solutions

Ingrédients par ml ingrédient actif 20 mg conservateur, par exemple chlorobutanol 0,5% en poids/volume eau pour injection q.s. Ingredients per ml active ingredient 20 mg preservative, for example chlorobutanol 0.5% w / v water for injection q.s.

Préparer la solution, clarifier par filtration, en remplir des ampoules, les sceller et les passer à l'autoclave. Prepare the solution, clarify by filtration, fill in ampoules, seal them and autoclave them.

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

R R

Claims (13)

648 283648,283 1 1 dans laquelle: in which: R1 est l'hydrogène ou un alkyle Q à C8; R1 is hydrogen or Q to C8 alkyl; R2 est un groupe OH, OM, O—alkyle Q à C8 ou —NR3R4, R3 et R4 sont l'hydrogène, un alkyle Cj à Cs, un cycloalkyle, un phé-nyle ou un phényle substitué par un alkyle Q à Cs, alcoxy C1 à C8, halogène ou trifluorométhyle, ou R3 et R4, pris ensemble avec l'atome d'azote voisin, peuvent former un reste hétérocyclique, M est un équivalent d'un cation pharmaceutiquement acceptable, R2 is an OH group, OM, O — Q to C8 alkyl or —NR3R4, R3 and R4 are hydrogen, Cj to Cs alkyl, cycloalkyl, phenyl or phenyl substituted by Q to Cs alkyl, C1 to C8 alkoxy, halogen or trifluoromethyl, or R3 and R4, taken together with the neighboring nitrogen atom, can form a heterocyclic residue, M is an equivalent of a pharmaceutically acceptable cation, Am est un groupe amino primaire ou diméthylamino, Am is a primary amino or dimethylamino group, X est l'hydrogène, un halogène, un alkyle C, à C8 ou un trifluorométhyle, X is hydrogen, halogen, C, to C8 alkyl or trifluoromethyl, Y est l'hydrogène ou un halogène ou un alkyle C! à C8, un alcoxy Cj à C8, un trifluorométhyle ou un alkylthio C! à C8, et n est compris entre 1 et 3 inclus et, lorsque n est plus grand que 1, les substituants Y peuvent être identiques ou différents. Y is hydrogen or halogen or C alkyl! to C8, an alkoxy Cj to C8, a trifluoromethyl or an alkylthio C! to C8, and n is between 1 and 3 inclusive and, when n is greater than 1, the substituents Y may be the same or different. 1. Acides 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)phénylacétiques, leurs sels métalliques, esters et amides hydratés ou non, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I) : 1. 2-Amino-3- (a-hydroxybenzyl) phenylacetic acids, their metal salts, esters and amides, hydrated or not, characterized in that they correspond to the general formula (I): 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 est l'hydrogène ou un méthyle, R2 est un groupe OH, OM ou O-alkyle C, à C8, Am est un groupe NH2 ou diméthylamino, X est l'hydrogène ou un halogène ou un groupe alkyle Q à C8 ou trifluorométhyle, Y est l'hydrogène ou un halogène ou un groupe alkyle C, à C8, alcoxy Q à C8, trifluorométhyle ou méthylthio, M est un équivalent d'un cation pharmaceutiquement acceptable et n est compris entre 1 et 3 inclus. 2. Compounds according to claim 1, characterized in that R1 is hydrogen or methyl, R2 is an OH, OM or O-C, to C8 alkyl group, Am is an NH2 or dimethylamino group, X is hydrogen or a halogen or an alkyl group Q to C8 or trifluoromethyl, Y is hydrogen or a halogen or an alkyl group C, to C8, alkoxy Q to C8, trifluoromethyl or methylthio, M is an equivalent of a pharmaceutically acceptable cation and n is between 1 and 3 inclusive. 2 2 REVENDICATIONS 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en acide 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)phénylacétique. 3. Compound according to claim 1, characterized in that it consists of 2-amino-3- (a-hydroxybenzyl) phenylacetic acid. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en hydrate (1:1) d'acide 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)phényl-acétique. 4. Compound according to claim 1, characterized in that it consists of hydrate (1: 1) of 2-amino-3- (a-hydroxybenzyl) phenyl-acetic acid. 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)phénylacétate de sodium. 5. Compound according to claim 1, characterized in that it consists of sodium 2-amino-3- (a-hydroxybenzyl) phenylacetate. 6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en acide 2-amino-5-chloro-3-(a-hydroxybenzyl)phénylacétique. 6. Compound according to claim 1, characterized in that it consists of 2-amino-5-chloro-3- (a-hydroxybenzyl) phenylacetic acid. 7. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en acide 2-amino-3-(a-hydroxy-4-chlorobenzyl)phénylacétique. 7. Compound according to claim 1, characterized in that it consists of 2-amino-3- (a-hydroxy-4-chlorobenzyl) phenylacetic acid. 8. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en hydrate (4:1) de 2-amino-3-(a-hydroxy-4-chlorobenzyl)-phénylacétate de sodium. 8. A compound according to claim 1, characterized in that it consists of sodium hydrate (4: 1) of 2-amino-3- (a-hydroxy-4-chlorobenzyl) -phenylacetate. 9. Médicament utile en médecine humaine, notamment comme anti-inflammatoire, caractérisé en ce qu'il est constitué par un composé selon l'une des revendications 1 à 8. 9. Medicinal product useful in human medicine, in particular as an anti-inflammatory, characterized in that it consists of a compound according to one of claims 1 to 8. 10. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 8, en association avec un support ou véhicule non toxique pharmaceutiquement acceptable, à la dose médicinale. 10. Pharmaceutical composition, characterized in that it contains as active ingredient at least one compound according to one of claims 1 to 8, in combination with a non-toxic pharmaceutically acceptable carrier or vehicle, at the medicinal dose. 11. Médicament vétérinaire utile notamment comme antiinflammatoire, caractérisé en ce qu'il est constitué par un composé selon l'une des revendications 1 à 8. 11. Veterinary drug useful in particular as an anti-inflammatory, characterized in that it consists of a compound according to one of claims 1 to 8. 12. Composition vétérinaire, caractérisée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 8, en association avec un support ou véhicule non toxique pharmaceutiquement acceptable, à la dose unitaire de 0,1 à 250 mg d'ingrédient actif. 12. Veterinary composition, characterized in that it contains as active ingredient at least one compound according to one of claims 1 to 8, in association with a non-toxic pharmaceutically acceptable carrier or vehicle, at a unit dose of 0.1 to 250 mg of active ingredient. 13. Composition vétérinaire pour le traitement de gros animaux comme le cheval, caractérisée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 8, en association avec un support ou véhicule non toxique pharmaceutiquement acceptable, en tablettes à 500 à 1000 mg d'ingrédient actif. 13. Veterinary composition for the treatment of large animals such as horses, characterized in that it contains as active ingredient at least one compound according to one of claims 1 to 8, in association with a non-toxic pharmaceutically acceptable carrier or vehicle, in tablets containing 500 to 1000 mg of active ingredient. (I) (I)