DE2805166A1

DE2805166A1 - Neue entzuendungshemmende imidazolverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2805166A1
Application number: DE19782805166
Authority: DE
Inventors: Saul Carl Cherkofsky; Thomas Ray Sharpe
Original assignee: EI Du Pont de Nemours and Co
Current assignee: EIDP Inc
Priority date: 1977-02-09
Filing date: 1978-02-08
Publication date: 1978-08-10
Also published as: AU3309778A; IL53996A0; NZ186411A; ES466793A1; AR221590A1; IE46454B1; LU79028A1; US4182769A; PT67625A; MX5934E; FI780429A; GR64157B; SU867301A3; CA1107286A; IT7820079A0; NL7801454A; IL53996A; SE7801466L; AU524360B2; NO149813C

Description

VON KREISLER SCHÖNWALD MEYER EISHOLD FUES VONKREISLER KELLER ^SELTINÄ 051 fifi

PATENTANWÄLTE Dr.-Ing. von Kreisler f 1973

Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden Dr. J. F. Fues, Köln Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln Dipl.-Ing. G. Seifing, Köln

5 KÖLN 1

DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF

2. Februar 1978 AvK/Ax

E.I. Du Pont de Nemours and Company Wilmington, Del., USA

Neue entzündungshemmende Imxdazolverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

809832/0947

Telefon.(0??|l?-t«4l 4 ■ W, 98 M"i)7 dupn J T,!,..,

- -er-

³ 2805186

Die Erfindung betrifft entzündungshemmende Imidazole.

Die ÜS-PS 3 707 475 beschreibt entzündungshemmende ■ 4,5-diaryl-2-substituierte Imidazole.

In den US-PSen 3 505 350 und 3 651 080 v/erden entzündungshemmende 4-alkyl-5-aryl-1-substituierte 2-Mercaptoimidazole und 4-alkyl-2-alkylthio-5-aryl-1-substituierte Imidazole beschrieben. \

K. Zauer und Mitarbeiter beschreiben in Chem. Ber. 106 (1973) 1638 4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-2-methylthioimidazol: und 4,5-Bis(4-chlorphenyl)-2-methylthioimidazol, geben jedoch keine Verwendung an.

Eine Anzahl von Veröffentlichungen, z.B. Current Sei. India 17 (1948) 184-185 und i\cta. Chem. Acad. Sei. Hung, i 79(2) (1973) 197-212, beschreiben 2-(Subst.-thio)-4,5-diphenylimidazole und 1-Methy1-2-(subst.-thio)-4,5-diphenylimidazole mit Substituenten wie Methyl, Propyl, j Allyl und Acetonyl.

Es besteht unverändert ein Bedürnis für sichere, unbedenkliehe und wirksame entzündungshemmende Mittel. Die Ent-

.20 Zündung ist ein Krankheitsprozeß, der durch Rötung, Fieber, Schwellung und Schmerz gekennzeichnet ist. Arthritis in ihren verschiedenen Formen ist die häufigste, chronischste und schwerste der Entzündungskrankhexten. Traumatische Verletzungen und Infektionen sind ebenfalls von Entzündungen begleitet. Häufig werden entzündungshemmende Medikamente für ihre Behandlung verwendet. Der Nutzen der meisten handelsüblichen entzündungshemmenden Mittel ist durch Toxizität und nach-

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teilige Nebenwirkungen, z.B. Veränderungen in den Blutzellen und im Zentralnervensystem, begrenzt. Adrenokortikale Steroide rufen Magenreizung und Unterdrückung der normalen Adrenalfunktion hervor.

Die Erfindung ist das Ergebnis von Bemühungen, neue Antiarthritis-Verbindungen mit guter entzündungshemmender Wirkung und minimalen Nebenwirkungen zu entwickeln, die bei der Behandlung von Arthritis wirksamer als die zur Zeit verfügbaren Medikamente sein könnten.

Außer der entzündungshemmenden Wirkung zeigten einige Verbindungen gemäß der Erfindung auch analgetische Wirkung bei Versuchen. Diese zusätzliche Eigenschaft ist bei der Behandlung von Arthritis oder verwandten Krankheiten erwünscht, jedoch können diese Verbindungen

15 lediglich zur Schmerzlinderung verwendet werden.

Darüber hinaus sind einige Verbindungen gemäß der Erfindung wertvoll als Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen, die ebenfalls entzündungshemmende und/ oder analgetische Wirkung aufweisen (siehe die üS-Patentanmeldung Nr. 779 805 der Anmelderin vom 18.3.1977).

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittelzubereitungen insbesondere für die Behandlung der Arthritis oder zur Schmerzlinderung bei Warmblütern:

₂₅ „ y'SCO)„ -

Hierin bedeuten i

η = 0, 1 oder 2;

R₁ = C₁-C₆-AIkYl, Allvl, Vinyl, -CH₂COCH₃, -CH₃S(O)_1nCH₃, worin m = 0, 1 oder 2; einfach und mehrfach halo-

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geniertes C₁-C₄-AIkVl; und R3, die gleich oder verschieden sind =

worin Y< und Y₂ gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, C₁-C₄-AIkOXy, C-j-C.-Alkyl, Cl, F,

CF₃, NH₂, -N(CK₃)₂, NO₂, CH₃S-, CH₃SO₃ stehen oder .

gemeinsam eine Dioxymethylenbrücke bilden mit der ! Maßgabe, daß, wenn R₁ für Cj-C₄-AIkVl, C₃-C₄-Halogen-

alkyl , wobei das Halogen in 3- oder 4-Stellung j

substituiert ist, Allyl oder Acetonyl steht, Y.. ;

und Y₂ nicht beide Wasserstoff sein können; ^:

R₄ = C₁-C₆-AIlCyI, Allyl, CH₃CH₂N (R₅) ₂, -CHOR₇,

2-Tetrahydropyranyl, 2-Tetrahydrofuranyl, 15 0 0

π π

-COR₉; -CNHR₁₀,

-CN (R₁₁J₂, -CN (R₁₂)₂ O O

Il Il

-CN(R₁₃)CNHR₁₃, O O

If M

-CR₁₄;-CAr; -SO₂R₁₅ 20 -SO₂Ar, worin

Rg = Methyl oder Äthyl,

R₆ = H oder Methyl, ₀

R₇ = C₁-C₃-AIlCyI, Benzyl, -CH₂CH₂OCH₃ oder -CRg,
Rg = C₁-C₄-AIkYl oder Benzyl,
Rg = C₁-C₄-AIkVl oder Benzyl,

^R10

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H, Methyl oder Äthyl, H, Methyl oder Äthyl,

Ar

worin

Y₃ = H, F, Cl, Br,

oder Nitro,

mit der Maßgabe, daß η für O stehen nuß, wenn

0 0
η η

R₄ = -CORg, -CNHR₁₀,

it

? -CN (R₁₂)

-CN (R₁₃) CNHR₁₃,-CR₁₄,

- CAr; -SO2R15

-SO₂Ar.

Bevorzugt wegen ihrer antiarthr!tischen Wirkung werden Verbindungen, in denen R₁ eine Gruppe der Formel

-CF₂CF₂H ist. Bevorzugt werden ferner Verbindungen, in denen R₁ für CFo steht. Verbindungen, in denen R₂ und R₃ unabhängig für /V-Ov stehen, worin Y₁ = H, Cl oder F.

Bevorzugt werden ferner Verbindungen, in denen R₄ = Alkoxycarbonyl, Alkoxymethyl, Benzyloxymethyl oder Pivaloyloxymethyl, und Verbindungen, in denen η = O, 1 oder 2.

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- VSr-

Stärker bevorzugt werden Verbindungen, in denen

R₁ = -CF₂CF₀H,

R₀ und R.J unabhängig für -J(^~\\ γ stehen, worin

Y₁ = H, Cl oder F, und

R₄ = Alkoxycarbonyl, Alkoxymethyl, Benzyloxymethyl oder Pivaloyloxymethyl.

Ebenfalls stärker bevorzugt werden Verbindungen, in denen

^R1 = CF₃, .

R- und Ro unabhängig für ~\C~J )~^i stehen, worin

10 Y₁ = H, Cl oder F, unä

R. = Alkoxycarbonyl, Alkoxymethyl, Benzyloxymethyl oder Pivaloyloxymethyl.

Besonders bevorzugt v/erden die folgenden Verbindungen: 1-Benzyloxymethyl-4,5-diphenyl-2-(1,1,2,2-tetrafluoräthylthio)imidazol,

4,5-Diphenyl-1-äthoxycarbonyl-2-(1,1,2,2-tetrafluoräthylthio) imidazol,

1-Benzyloxymethyl-4,5-diphenyl-2-(1,1,2,2-tetrafluoräthylsulfonyl)imidazol,

4,5-Diphenyl-1-(2-tetrahydropyranyl)-2-trifluormethylthioimidazol,

1-Xthoxycarbonyl-4,5-bis(4-fluorphenyl)-2-(1,1,2,2-tetraf luoräthylthio) imidazol,

1-Rthoxycarbony1-4-(oder 5)-(4-fluorphenyl)-5-(oder 4)- ]

phenyl-2-(1,1,2,2-tetrafluoräthylthio)imidazol und

4,5-Bis(4-fluorphenyl)-1-(pivaloyloxymethyl)-2- j (1,1,2,2-tetrafluoräthylsulfonyl)imidazol.

Bevorzugt wegen ihrer analgetischen Wirkung werden Verbindungen, in denen wenigstens einer der Reste R2 und R₃ für /f^ ν steht, worin Y₁ = C₁-C₄-AIkOXy. j

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Bevorzugt als Zwischenprodukte für die Hersteilung anderer entzündungshemmender und/oder analgetischer Verbindungen, worin R. für H steht, werden Verbindungen, in denen R₄ = -CH OCH CJI₁., 2-Tetrahydropyranyl, 2-Tetrahydrofuranyl oder -SO₃Ar.

Synthese

Verbindungen, die in 1-Stellung unsubstituiert sind (R. in Formel I würde H sein), können wie folgt hergestellt werden:

Benzoin oder ein in geeigneter Weise substituiertes Benzoin, das nach dem von W.S. Ide und J.S. Buck in "Organic Reactions", Band IV, S. 629, beschriebenen Verfahren hergestellt worden ist, wird mit Thioharnstoff in am Rückfluß erhitztem Dimethylformamid oder anderen hochsiedenden polaren Lösungsmitteln kondensiert, wobei ein 4,5-Diaryl-2-mercaptoimidazol erhalten wird. Ein ähnliches Kondensationsverfahren wird von P.M. Kochergin in Zhur. Obshchei Khim. 31 (1961) 1093, Chem. Abstr. 55, 235O3f, beschrieben.

4,5-Diaryl-2-mercaptoimidazole können auch durch Umsetzung von Benzoin oder substituierten Benzoinen mit Ammoniumthiocyanat bei niedrigen Temperaturen in polaren Lösungsmitteln, z.B. Äthanol oder 1-Propanol, hergestellt werden.

4,5-Diaryl-2-mercaptoimidazole können ferner durch Erhitzen von 4,5-Diarylimidazolen mit Schwefel auf Temperaturen im Bereich von 150 bis 300°C mit oder ohne Lösungsmittel hergestellt werden. Als Lösungsmittel für diese Reaktion eignet sich beispielsweise Tetramethylensulfon. Dieses Verfahren ist analog der Umwandlung von 1-Methylbenzimidazol in 2-Mercapto-i-methylbenzimidazol, wie sie von A.V. El'tsov und K.M. Krivozheiko in Zh. Ob.Kh. 2 (1966) 189 beschrieben wird.

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- PT-

Der geeignete Rest R« kann durch Alkylieren von 4,5-Diaryl-2-mercaptoimidazol mit einein geeigneten Alkylierungsmittel, z.B. Sthyljodid oder 2,2,2-Trifluoräthyl- _; trichlormethansulfonat, eingeführt werden. Diese Verfahren und die Verwendung anderer Alkylierungsmittel
werden in den Beispielen beschrieben.

Ferner kann das 4,5-Diaryl-2-mercaptoimidazol mit Tetrafluoräthylen zu 4,5-Diaryl-2-(1, 1,2,2-tetrafluoräthylthio)imidazolderivaten umgesetzt werden. Ähnliche Addi-

tionsreaktioneri von Tetrafluorethylen und anderen

fluorierten Olefinen werden von D.C. England und Mitarb,
in J.Am. Chem. Soc. 82 (1960) 5116 und von K.E. Rapp und ' Mitarb, in J.Am.Chem.Soc. 72 (1950) 3642 beschrieben. j In gewissen Fällen kann die Polyhalogenalkylkomponente

dann chemisch weiter modifiziert werden. Beispielsweise

können Imidazole, die den 2-(2-Brom-1,1,2-trifluoräthyl- _; thio)substituenten enthalten, durch Reduktion mit Tri-nbutylzinnhydrid oder anderen geeigneten Reduktionsmitteln' in 2-(1,1,2-Trifluoräthylthio)imidazole umgewandelt [ werden. Für die Zwecke dieser Beschreibung werden Tetrafluoräthylen und andere verwendete fluorierte Olefine
als Alkylierungsmittel angesehen. :

Das 4,5-Diaryl-2-(subst.~thio)imidazol kann dann unter

Verwendung von Oxydationsmitteln wie m-Chlorperbenzoe-' j

säure gemäß R.C.Tweit u.Mitarb. ¹¹J.Med.Chem. 16 (1973) ;

1161, Natriummetaperjodat gemäß N.J. Leonard und i

CR. Johnson "J. Org.Chem. 27 (1962)282, Wasserstoff- ;

peroxyd gemäß P.M. Kochergin und M.N. Shchukina "J.Gen. ^:

Chem. U.S.S.R. 25 (1955) 2289 oder Kaliumpermanganat j

gemäß K.E. Rapp u.Mitarb., loc.cit., zu dem entsprechen- ,

den SuIfoxyd oder SuIfön oxydiert werden. ^]

Der geeignete Substituent R^ kann häufig durch direkte
Alkylierung, Acylierung oder Sulfonylierung der Verbin- j düngen der Formel I, in der R₄ Wasserstoff ist, einge- ^v j

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führt werden. Diese Reaktion kann in Abwesenheit oder
Gegenwart einer Base, z.B. Kaliumcarbonat, Pyridin,
Triethylamin, Kalium-t-butoxyd oder Lithiummethyl, durchgeführt werden. Die Reaktion kann ohne Lösungsmittel
unter Verwendung des Reagenz als Lösungsmittel oder in
Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B. Dimethylformamid, Glyme, Tetrahydrofuran, Pyridin oder Methylenchlorid, durchgeführt werden. Die Temperatur der Reaktion kann im Bereich von -78°C bis zum Siedepunkt des Lösungs-, mittels oder des gegebenenfalls im Überschuß als Lösungsmittel verwendeten Reagenz liegen. Als Beispiele geeigneter Alkylierungs-, Acylierungs- und Sulfonylierungsmittel seien genannt: Alky!halogenide, z.B. Methyljodid, Dime- ^; thylaminoäthy!chlorid, Alkoxymethylhalogenide, z.B.

Benzyloxymethylchlorid, Acyloxymethy!halogenide, z.B.
Chlormethylpivalat, Dihydropyran, 2-Chlortetrahydrofuran, Alkylchlor:oformiate, z.B. X thy Ich Io ro for mi at,
Alkylisocyanate, z.B. Methylisocyanat, Dialkylcarbamoylchloride, z.B. Diathylcarbamoylchlorid, Dialkylthiocarb-

amoylchloride, z.B. Diäthylthiocarbamoylchlorid, Alkansfiureanhydride und Alkanoylhalogenide, z.B. Essigsäureanhydrid, Aroylhalogenide, z.B. Benzoylchlorid, Alkan- ^: sulfonylhalogenide, z.B. Methansulfonylchlorid, und
Arylsulfony!halogenide, z.B. Benzolsulfonylchlorid.

Es ist auch möglich, den R.-Substituenten einzuführen,

indem zuerst ein 4,5-Diarylimidazol mit einem geeigneten ' Reagenz, z.B. Methyljodid, Allylbromid, 2-Dimethylamino- ί Mthylchlorid, Benzvlchlormethylather, Dihvdropyran,

I 2-Chlortetrahydrofuran oder Benzolsulfonylchlorid, umge-

setzt wird. Das erhaltene 4,5-Diaryl-1-(subst.)imidazol j wird dann mit einer starken Base, z.B. η-Butyllithium,
und anschließend mit einem fluorierten Alkylsulfenylhalogenid, -disulfid oder Sulfonsäureanhydrid behandelt, j Typisch für diese Reagentien sind CF₃SCl, CF-SSCF₃ und

(CF₃SO₂^₂O. Verbindungen der Formel I, in der R₁ = CF₃,

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werden zweckmäßig nach diesem Verfahren hergestellt.

Verbindungen der Formel I, in der R, = Alkyl, können auch wie folgt hergestellt v/erden: Benzoin oder ein in geeigneter Weise substituiertes Benzoin wird mit N-Alkylthioharnstoff in am Rückfluß erhitztem Dimethylformamid oder einem anderen hochsiedenden polaren Lösungsmittel kondensiert, wobei ein 1-Alkyl-4,5-diaryl-2-mercaptoimidazol erhalten wird. Die geeignete Gruppe R* kann dann in der oben beschriebenen*Weise eingeführt werden.

Die Herstellung dieser Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert. In diesen Beispielen verstehen sich die Teile als Gewichtsteile, falls nicht anders angegeben.

15 Beispiel 1

1-Benzvloxymethy1-4,5-diphenyl-2-trifluormethylthioimidazol

Ein Gemisch von 8,8 g (0,04 Mol) 4,5-Diphenylimidazol, 7,8 g (0,05 Mol) Benzylchlormethyläther, 13,8 g (0,1 Mol) Kaliumcarbonat in 100 ml Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 6 Stunden zeigte das Dünnschichtchromatogramm einen einzelnen Produktflecken und etwas zurückgebliebenes Ausgangsmaterial. Nach Zusatz von wei- , teren 7,8 g (0,05 Mol) Benzylchlormethyläther wurde das '25 Gemisch über Nacht gerührt. Zu diesem Zeitpunkt zeigte \ das Dünnschichtchromatogramm nur eine Spur des Ausgangsmaterials. Das Gemisch wurde in 500 ml Wasser gegossen und dreimal mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wur- j den dreimal mit Wasser zurückgewaschen, dann getrocknet j und eingedampft. Der Rückstand wurde an 0,907 kg Kieselgel "silicAR CC-T' chromatographiert, wobei mit Gemi- ■

sehen von Toluol und Äthylacetat eluiert wurde. Mit Toluol/Äthylacetat im Verhältnis von 80:20 wurden 3,1 g

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ψ ■■■■

(22,8%) des gewünschten 1-Benzyloxymethyl-4,5-diphenylimidazols (aus Hexan umkristallisiert) vom Schmelzpunkt 97,5 bis 98,5°C eluiert.

Elementaranalvse: C HN

Berechnet üür C₂₃H-N₃O: 81,15 5,92 8,23 Gefunden: 81,33 5,95 8,43

In einen mit einer Heizvorrichtung (heat gun) und unter Stickstoff getrockneten Glasgefäß wurde zu einem Gemisch von 1,7 g (5 mMol) i-Benzyloxymethvl-4,5-diphenylimidazol in 25 ml Tetrahydrofuran und 25 ml Äther bei -78°C

tropfenweise eine Lösung von 3,75 ml 1,6-molarer n-Butyllithiumlösung in Hexan in 25 ml Äther gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 15 Minuten bei -78°C gerührt, worauf 0,8 g (6 mMol) Trifluormethansulfenylchlorid (TOXIC) als Gas zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde

2 Stunden bei -78⁰C und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde zu 200 ml Wasser gegeben und mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde an 200 g Kieselgel

"SilicAR CC-7" chromatographiert, wobei mit Toluol eluiert wurde. Nach ümkristallisation aus Hexan wurden 0,5 g (23%) Produkt vom Schmelzpunkt 97 bis 98°C erhalten.

Elementaranalyse: C H N

Berechnet für C₃₄H₁₉F₃N₂OS: 65,44 4,35 6,36 Gefunden: 65,62 4,53 6,38

Beispiel 2

1-Benzyloxymethyl-4,5-dinhenyl-2-(1,1,2,2-tetrafluoräthylthio)imidazol

Ein Gemisch von 3,5 g (0,01 Mol) 4,5-Diphenyl-2-(1,1,2,2-tetrafluoräthvlthio)imidazol, 2,1 g (0,013 Mol) BenzylchIormethylather, 3,6 g (0,026 Mol) Kaliumcarbonat in 25 ml Dimethylformamid wurde 24 Stunden gerührt. Die

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Dünnschichtchromatographie ergab etwas Ausgangsmaterial, so daß weitere 0,5 g (0,003 Mol) Benzylchlormethylather ^; zugesetzt wurden und weitere 2 4 Stunden gerührt wurde. Das Gemisch wurde in Eiswasser gegossen, dreimal mit Äther extrahiert, und. die Äthers chi chten wurden dreimal mit Äther rückgespü]t. Die Ätherlösung wurde getrocknet und auf einem Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde an 200»KieseIgel "SilicAR CC-7" chromatographiert, ^! wobei mit Toluol eluiert wurde. Nach Umkristallisation aus Hexan wurden 3,6 g (76,6%) eines weißen Produkts vom ; Schmelzpunkt 70 bis 7O,5°C erhalten.

E leinen tar analyse: C H N

Berechnet für C₂₅H₂₀F₄N₃OS: 63,55 4,27 5,93 j

Gefunden: 63,19 4,27 6,10

Beispiel 3 j

4, 5-Piphenyl-1-äthoxyca::bonyl-2-(1,1, 2 ,2-tetrafluor- j äthylthio)imidazol ;

Ein Gemisch von 1,76 g (5 mMol) 4,5-Diphenyl-2-(1,1,2,2- j tetrafluornthvlthio)imidazol und 1,1 g (10 mMol) Äthylchloroformiat in 10 ml Pyridin wurde über Nacht bei ^; Raumtemperatur gerührt. Die Dünnschichtchromatographie !

I ergab etwas Ausgangsmaterial, so daß weitere 0,6 g ,

(5 mMol) Äthylchlorformiat zugesetzt wurden und weitere s

24 Stunden gerührt wurde. Das Gemisch wurde in Wasser - j

gegossen, mit Essigsäure neutralisiert und dreimal mit >

Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden dreimal mit j

V7asser rückgespült, dann getrocknet und eingedampft. Die j

letzten Pyridinspuren wurden durch Pumpen bei 50°C j

(0,5 mm Hg) entfernt. Der Rückstand wurde an 150 g j

Kieselgel "SilicAR CC-7" chromatographiert, wobei mit !

Toluol eluiert wurde. Hierbei wurden nach Umkristallisa- \

tion aus Hexan 1,05 g (55%) weißes Produkt vom Schmelz- j

punkt 126,5 bis 127°C erhalten. j

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— 1 τ —

	C	Beispiel 4	,60	H	2805166
Elementaranalvse:	₁₆F₄N₃O₃S: 56		,76 ,78	3,80	N
Berechnet für C₃₀H	56 56			3,95 3,88	6,60
Gefunden:	1-Benzvloxvmethyl-4,5-diphenyl-2-(1		6,69 7,01
	ei thy Is ulf onyl) imidazol
		,1,2,2-tetrafluor-

Ein Gemisch von 1,92 g (5 mMol) 4,5-Diphenyl-2-(1,1,2,2-tetrafluoräthylsulfonyl)imidazol, 1,6 g (10 mMol) Benzyl-* chlormethyläther und 2,8 g (20 mMol) Kaliumcarbonat in 20 ml Dimethylformamid wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Das wäßrige Gemisch wurde dreimal mit Xther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden dreimal mit Wasser rückgewaschen, dann getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde an 150 g Kieselgel "SilicAR CC-7" chromatographiert, wobei mit Toluol eluiert wurde. Nach Umkristallisation aus Hexan wurden 2,5 g (100%) weißes Produkt vom Schmelzpunkt 97,5 bis 98,5°C erhalten

20 Elementaranalyse: Berechnet Gefunden:

Berechnet für ^c ₂3^H ₂o^F4^N2°3^S:

	C	4	H	5	N
59	,52	3	,00	5	,55
59	,73	,70	,58

Beispiel 5 _;

4,5-Diphenyl-1-(2-tetrahydropyranyl)-2-trifluor-

25 methylthioimidazol

i Ein Gemisch von 27 g (0,122 Mol) 4,5-Diphenylimidazol, 21 g (0,25 WoI) Dihydropyran, 250 ml Äthylacetat und ; 4,0 g BF₃-Et₃O wurde 5 Tage am Rückfluß erhitzt. Die nahezu klare Lösung wurde mit Äther verdünnt und filtriert, um 0,6 g unlösliches Ausgangsmaterial zu entfernen. Das j Ätherfiltrat wurde mehrmals mit iO%igem NaHCO, gewaschen,;

dann getrocknet und eingedampft. Die DünnschichtChromatographie ergab, daß noch Ausgangsmaterial vorhanden war. I Daher wurde das rohe Produkt an 0,907 kg Kieselgel 1

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- 2Θ- -

"SilicAR CC-7" chromatographiert, wobei mit Toluol eluiert wurde, das 20 bis 40% Äthylacetat enthielt. Das hierbei erhaltene reine 4,5-Diphenyl-1-(2-tetrahydropyranyl) imidazol vrog 30,3 g (82%) und hatte einen Schmelzpunkt von 170 bis 171°C.

Elementaranalvse:

C	92	6	H	9	N
78,	57	6	,62	9	,20
78,		,89	,07

Berechnet für ^c ₂o^II2O^N2^O: Gefunden:

In einem mit einer Heizvorrichtung (heat gun) und unter

Stickstoff getrockneten Glasgefäß wurde zu einem Gemisch von 1,5 g (5 mHol) 4,5-Diphenyl-1-(2-tetrahydropyranyl)-imidazol in 20 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Äther bei -78°C. tropfenweise eine Lösung von 3,75 ml (6 raMol) 1,6-molarem n-Butyllithium in Hexan in 20 ml Äther gegeben. Nach 15 Minuten wurde zur hellgelben Lösung tropfen-_τ weise bei -78°C eine Lösung von 1,2 g (6 mMol) Trifluor- ; methyldisulfid (TOXIC) in 10 ml Äther gegeben. Die dunkle ' Lösung wurde 1 Stunde bei -78°C und dann 30 Minuten j (über Nacht ist nicht schädlich) bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zu Wasser gegeben und dreimal mit Äther extrahiert (pH-Wert der wäßrigen Schicht etwa 6) Die Ätherextrakte wurden getrocknet und eingeengt. Der

Rückstand wurde an 150 g Kieselgel "SilicAR CC-7" chro-

matographiert, wobei mit Toluol eluiert wurde. Hierbei j

wurden nach Umkristallisation aus Hexan 0,55 g Produkt !

vom Schmelzpunkt 1O4-1O5°C erhalten I

I Elementaranalyse:

Berechnet für C₃J Gefunden:

1-Äthoxycarbonyl-4,5-bis(4-fluorpheny1)-2-(1,1,2,2-tetrafluoräthvlthio)imidazol

Zu einem eisgekühlten Gemisch von 1,5 g 4,5-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1,1,2,2-tetrafluoräthvlthio)imidazol in 20 ml

09832/0947

	6	C	36	4	H	6	N
_gF₃N₂OS:	62,	70	4	,74	6	,93
	62,			,83		,91
Beispiel

Pyridin wurden 1,3 g Äthylchloroformiat gegeben. Der Reaktionsverlauf wurde durch Dünnschichtchromatographie überwacht. Zusätzliches Äthylchloroformiat (7,0 g, in 3 Portionen zugesetzt) und Erwärmen auf Raumtemperatur waren erforderlich, um die Reaktion zur Vollendung zu bringen. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und der kristalline Feststoff isoliert und mit Wasser gewaschen. Hierbei wurden 1,2 g farbloses Produkt vom Schmelzpunkt 137 bis 139°C erhalten.

Elementaranalvse:

_c	,17	3	H	6	N
52	,08	3	,07	5	,09
52		,24	,95

Berechnet für C₃₀H₁₄F₆N₂O₂
Gefunden:

Beispiel 7

Gemisch von 1-Äthoxycarbonyl-4-(4-fluorphenyl)-5-phenyl-2-(1,1,2,2-tetrafluoräthylthio)imidazol und 1-Äthoxycarbonyl-5-(4-fluorphenyl)-4-phenyl-2-(1,1,2,2-tetrafluoräthylthio)imidazol.

Zu einem Gemisch von 4(oder 5)-(4-Fluorphenyl)-5-(oder 4)-phenyl-2-(1,1,2,2-tetrafluoräthylthio)imidazol (5,0 g, 0,014 Mol), Pyridin (2,2 g, 0,028 Mol) und Methylenchlorid (75 ml) wurde tropfenweise Äthylchloroformiat (3,0 g, 0,028 Mol) gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten '■ am Rückfluß erhitzt. Zusätzliches Äthylchloroformiat (5 g, in drei Portionen zugesetzt) v/urde zugegeben. Nach Zugabe jeder Portion des Äthylchloroformiats wurde das Gemisch 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet (über MgSO.) und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Methylcyclohexan umkristallisiert, wobei 4,3 g (72%) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 132 bis 135°C erhalten wurden. Das NMR-Spektrum ergab, daß das Produkt ein Gemisch der gewünschten Verbindungen war.

Elementaranalyse: C K N

Berechnet für C₃₀H₁₅F₅N₂O₂S: 54,30 3,42 6,33 ! 35 Gefunden: 54,67 3,70 6,32

809832/0947

	C	2	H	6	N
49	,77	2	,78	6	,45
49	,92	,97	,52

Beispiel 8 ;

4,5-Bis(4-fluorpheny1)-1-methy1-2-(1,1,2,2-tetrafluoräthy!sulfonyl)imidazol ■

Ein Genisch von 3,0 g (0,0071 Mol) 4,5-Bis(4-fluor- j phenyl)-2-(1,1,2,2-tetrafluorpthylsulfonyl)imidazol, ■ 1,5 g (0,011 Mol) Hethyljodid, 1,5 g (0,011 Mol) Kalium- ^; carbonat und 30 ml Dimethylformamid wurde 50 Stunden bei : Raumtemperatur in einem verschlossenen Kolben gerührt. ' Das Gemisch wurde dann in Wasser gegossen. Nachdem das öl: kristallisiert war, wurde der Feststoff isoliert und mit i Wasser gewaschen. Hierbei wurden 2,9 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 122 bis 124°C erhalten. Durch Umkristal-' lisation aus 125 ml Heptan wurden 2,5 g (81%) farblose j Prismen vom Schmelzpunkt 125 bis 126,5°C erhalten.

15 Elementaranalyse:

Berechnet für C. „iL „N-F^OpS:

Gefunden:

Beispiel 9 ;

1-(Ν,Ν-Dimethylthiocarbamoyl)-4,5-diphenyl-2-(1,1,2,2- j tetrafluoräthylthio)imidazol !

Zu einer Lösung von 5,0 g (0,014 Mol) 4,5-Diphenyl-2- i (1,1,2,2-tetrafluoräthylthio)imidazol in 50 ml Tetra- j

'. hydrofuran wurden tropfenweise 15 ml 1,6-molare Lithium- ^! methyllösung und anschließend eine Lösung von 5,5 g ■ ι

; 25 (0,045 Mol) Dimethylthiocarbamoylchlorid in 25 ml Tetra-

■ hydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde einige
Stunden am Rückfluß erhitzt und dann durch Eindampfen

^! mit dem Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand
j wurde mit Äther und 1n-Salzsäure ausgeschüttelt. Die
• 30 Stherschicht wurde mit iO%iger Natriumbicarbonatlösung

■ gewaschen, dann getrocknet und eingeengt. Der Rückstand
(7,8 g) wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei mit Toluol eluiert wurde.Hierbei wurden 0,8 g
Produkt vom Schmelzpunkt 133 bis 133,5°C erhalten (aus

j 35 Methylcyclohexan umkristallisiert).

809832/0947

- 2T-

	C	3	II	2805]	66
	,67	3	,87	N
54	,30		,84	9,57
54		9,38

Elementaranalyse:
Berechnet für C„ H₁₇F₄N-S₃:
Gefunden:

Beispiel 10

1- (N,N-Diäthylcarbamoy1)-4,5-diphenyl-2-(1,1,2,2-tetrafluoräthylthio)imidazol

Ein Gemisch von 2,0 g (0,006 Mol) 4,5-Diphenyl-2-(1,1,2,2-tetrafluoräthylthio)imidazol und 10,0 g (0,074 Mol) Dinthylcarbamoylchlorid wurde 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, überschüssiges Diäthylcarbamoylchlorid wurde unter hohem Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Toluol eluiert wurde und 1,5 g Produkt vom Schmelzpunkt 108 bis 1O9°C (aus Methylcyclohexan) erhalten wurden.

Elementaranalvse: C H N

Berechnet für C₂₂II₂₁F₄N₃OS: 58,54 4,66 9,31 Gefunden: 58,33 4,72 9,27

Beispiel 11

N-Methyl-N-(methylaminocarbonyl)-4,5-diphenyl-2-(1,1,2,2-tetrafluoräthylthio)imidazol-1-carboxamld

Zu einer Lösung von 15,0 g (0,263 Mol) Methylisocyanat und 5,0 g (0,014 Mol) 4,5-Diphenyl-2-(1,1,2,2-tetrafluoräthylthio)imidazol in 50 ml Tetrahydrofuran wurde eine' katalytische Menge Kalium-t-butoxvd gegeben. Die Reaktionslösung wurde einige Stunden bei Raumtemperatur ^! gerührt und dann durch Eindampfen im Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äther und 1n-Salzsäure ausgeschüttelt. Die Ätherschicht wurde mit 10%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit PetrolKther verrieben und isoliert, wobei 4,8 g Kristalle erhalten wurden. Eine Probe von 2,5 g wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei mit Chloroform eluiert wurde und 1,3 g kristallines Produkt (aus Methylcyclohexan) vom Schmelz-

809832/0947

	C	3	H	1	2	N
54	,07	3	,86	1	1	,01
54	,19	3	,86	1	2	,92
54	,09	,91		,01

punkt 107 bis 108,5°C erhalten wurden.

Elementaranalyse;

Berechnet für C₃^H.0F₄N .O₃S:

Ge funden:

Beispiel 12 ;

1-Benzyloxycarbony1-4,5-dinhenyl-2-(1,1,2,2-tetra- ^; fluoräthylthio)imidazol

Zu einer Lösung von 5,0 g (0,014 Mol) 4,5-Diphenyl-2-(1,1,2,2-tetrafluoräthylthio)imidazol in 50 ml Glyme
wurden 1,7 g (0,015 Mol) Kalium-t-butoxyd gegeben. Das

Gemisch wurde gekühlt, worauf eine Lösung von 5,0 g :

(0,029 Mol) Benzylchloroformiat in 25 ml Glyme tropfen-

i weise zugesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde über

Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann auf Wasser gegössen. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert. Die ver- j einigten Ätherextrakte wurden gewaschen, dann getrocknet . und eingeengt, wobei 12,1 g Kristalle erhalten wurden. ■ Das Produkt wurde durch Chromatographie an Kieselgel
gereinigt, wobei mit Toluol eluiert wurde. Hierbei wurden' 2,1g farblose Kristalle (aus Hexan) vom Schmelzpunkt I 110 bis 111°C erhalten. ;

Elementaranalyse: C H N

Berechnet für C₀₁-H₁₀F-N₀O-S: 61,73 3,73 5,76 . ' Zd ι ο 4 Δ Δ

Gefunden: 61,85 3,82 5,62

.²5 Beispiel 13 j

4, S₁-BIs (4-Fluorphenyl) -1- (pivaloyloxymethyl) -2-(1,1,2,2-tetrafluoräthy!sulfonyl)imidazol \

Zu einer Lösung von 5,0 g (0,012 Mol) 4,5-Bis(4-fluorphenyl) -2- (1 , 1 , 2 ,2-tetraf luoräthylsulf onyl) imidazol in

j 30 50 g Glyme wurden 1,7 g (0,015 Mol) Kalium-t-butoxyd und

ι anschließend eine Lösung von 4,6 g (O,031 Mol) Chlor-

methylpivalat in 25 ml Glyme tropfenweise und eine kata-

! lytische Menge Kaliumjodid gecreben. Das Reaktionsgemisch

809832/0947

wurde über Nacht am Rückfluß erhitzt und dann auf Wasser gegossen. Das wäßrige Gemisch wurde mit Äther extrahiert. Die vereinigten Xtherextrakte wurden gewaschen, dann getrocknet und eingeengt, wobei 13,4 g rohes öliges Produkt erhalten wurden. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei nit Toluol eluiert wurde und 4,1 g Kristalle von Schmelzpunkt 121 bis 123,5°C (aus Methylcyclohexan) erhalten wurden.

Elementaranalvse; C H N

Berechnet für ^c ₂3^H2o^F6'^I2^O4^{S: 51}'^{69 3}'^{75 5}'²⁴ Gefunden: 52,10 3,80 5,10

Beispiel 14

1-Benzolsulfony1-4,5-dipheny1-2-(1,1,2 , 2-tetrafluoräthylthio) imidazol

Zu einer gerührten Lösung von 7,0 g (0,02 Mol) 4,5-Diphenyl-2-(1,1,2,2-tetrafluoräthylthio)imidazol in 50 ml Glyme wurden bei OC 3,4 g (0,03 Mol) Kalium-t-butoxyd gegeben. Das Gemisch wurde 5 Minuten bei O⁰C gerührt, worauf eine Lösung von 5,3 g (0,03 Mol) Benzolsulfony1-Chlorid in 50 ml Glyme tropfenweise zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0°C und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in Eiswasser gegossen und das rohe feste Produkt isoliert und mit Wasser und Hexan gewaschen, wobei 12,4 g eines lohfarbenen Feststoffs erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei mit Toluol eluiert wurde und 7,2 g weiße Kristalle vom Schmelzpunkt ■ 171,5 bis 172,5°C (aus Methylcyclohexan) erhalten wurden·!

Elementaranalyse: C H N

Berechnet für ^C ₂3^H16^F4^N2°2^S2^{: 56}'^{09 3}'^{27 5}'⁶⁹

Gefunden: 56,45 3,32 5,65 '

809832/0947

	C	3	H	7	N
57	,86	3	,58	7	,10
57	,80	,47	,25

Beispiel 15 . :

1-Acetyl-4,5-diphenyl-2-(1,1,2,2-tetrafluoräthvlthio)- ι imidazol

Ein Gemisch von 1,8 g (0,005 Mol) 4,5-Diphenyl-2-(1,1,2,2-tetrafluoräthylthio)imidazol und 25 ml Essig- ; Säureanhydrid wurde 7 Stunden am Rückfluß erhitzt, dann
gekühlt und vier Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der
größte Teil des Essigsäureanhydrids und der Essigsäure ! wurde unter vermindertem Druck (etwa 0,5 mm Hg) entfernt.j Der weiße feste Rückstand wurde an Kieselgel chromato-

graphiert, wobei mit Toluol eluiert wurde und 0,8 g ' weißes Produkt vom Schmelzpunkt 143-144°C (aus Hexan)

erhalten wurden. ^:

ι Elernentaranalyse:

15 Berechnet für C₁₉H₁₄F₄N₂OS: Gefunden:

Beispiel 16 ]

4,5-Diphenyl-2-(1,1,2,2-tetrafluoräthylthio)-1- ' (2-tetrahydrofuranyl)imidazol

Zu einer gerührten Lösung von 1,8 g (0,005 Mol) 4,5-Diphe-t nyl-2-(1,1,2,2-tetrafluoräthylthio)imidazol und 5 g ^; (0,05 Mol) Triäthylamin in 20 ml Tetrahydrofuran wurde | tropfenweise bei Raumtemperatur eine Lösung von 2-Chlor- j

; tetrahydrofuran gegeben, die hergestellt worden war, indem man 2,4g (0,018 Mol) Sulfurylchlorid zu 30 ml Tetra- '

^: hydrofuran gab und wartete, bis das exotherme Reaktions-

" gemisch wieder Raumtemperatur erreicht hatte. Das Reak-

! tionsgemisch wurde 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt und

^: dann in Eiswasser gegossen, das Natriumbicarbonat im über-· : 30 schuß enthielt. Das wäßrige Gemisch wurde mit Methylen--

Chlorid extrahiert, das getrocknet und eingeengt wurde.

Der kristalline Rückstand wurde durch Chromatographie an

j Kieselgel gereinigt, wobei mit Toluol eluiert wurde und

^: 1,6 g Produkt vom Schmelzpunkt 145-146°C erhalten wurden

! 35 (aus Methylcyclohexan).

809832/0947

C	71	4	FI	6	N
59,	05	4	,30	6	,63
60,		,41	,66

Elementaranalyse: Berechnet für C₂ ..II..-F₄N OS: Gefunden:

Beispiel 17 ^!

1-Benzolsulfonyl-4,5-bis(4-fluorphenyl)-2-(trifluormethylthio)imidazol

a) Zu einem gerührten Gemisch von 10,0 g (0,04 Mol) 4,5-Bis(4-fluorphenyl)imidazol und 4,8 g (0,043 Mol) Kalium-t-butoxyd in 150 ml Glyme wurde bei 0 C tropfenweise eine Lösung von 7,6 g (0,043 Mol) Benzolsulfonylchlorid in 25 ml Glyme gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0⁰C und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in Eiswasser gegossen und der Feststoff isoliert und an der Luft getrocknet, wobei 15,2 g Produkt vom Schmelzpunkt 172-175°C erhalten wurde. Durch Umkristallisation aus Toluol/Methylcyclohexan wurden 12,3 g 1-Benzolsulfony1-4,5-bis(4-fluorphenyl)imidazol in Form •eines weißen Feststoffs vom Schmelzpunkt 181-182°C erhalten.

20 Elementaranalyse: Berechnet Gefunden:

Berechnet für ^c ₂i^Hi4^F2^N2°2ⁱ

C	63	3	H	7	N
63,	47	3	,56	6	,07
63,		,63	,97

b) Zu einer gerührten Suspension von 5,9 g (0,015 Mol) 1-Benzolsulfony1-4,5-bis(4-fluorphenyl)imidazol und 1,9 g (0,016 Mol) Tetramethyläthylendiamin in 75 ml Äther wurde bei -78°C unter Stickstoff tropfenweise eine Lösung von 10 ml (0,016 Mol)1,6-molarer n-Butyllithiumlösung in 30 ml Äther gegeben. Das Gemisch wurde weitere 15 Minuten bei -78°C gerührt, worauf eine Lösung von 3,3 g (0,016 Mol) Trifluormethyldisulfid in 25 ml Äther tropfenweise zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei "78 c und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Einig«; ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung wurden vorsichtig zugesetzt, worauf das gesamte Reaktionsgemisch in einen

809832/0947

Scheidetrichter gegossen wurde, der 200 ml Wasser und 50 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung enthielt. Das wäßrige Gemisch wurde mehrmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden getrocknet und eingeengt, wobei ein rohes Produkt erhalten wurde. Dieses Produkt wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei mit Toluol eluiert wurde und 2,7 g 1-Benzolsulfony1-4,5- ' bis(4-fluorphenyl)-2-(trifluormethylthio)imidazol in ^: Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 154-155°C (aus Methylcyclohexan/Hexan) erhalten wurden.

Elementaranalyse;

Berechnet für C₂₂Hi 3^f5¹^2⁰2^St Gefunden:

Eine kleine Probe wurde durch Rühren in Äthanol, das mit trockenem Ammoniak gesättigt war, in 4,5-Bis(4-fluorphenyl)-2-(trifluormethvlthio)imidazol umgewandelt, das durch Vergleich mit authentischem Material, das in anderer Weise hergestellt worden war, identifiziert wurde.

Beispiel 18

C	,22	2	H	5	N
53	,79	2	,64	5	,64
53	,40	2	,93	5	,67
53		,75	,70

4,5-Bis(4-fluorpheny1)-1-isopropyl-2-(1,1,2,2-tetra-

f luoräthylthio) imidazol ■■

a) Ein Gemisch von 30 g (0,121 Mol) 4,4*-Difluorbenzoin, : 14,3 g (0,121 Mol) N-Isopropy!thioharnstoff und 100 ml' Dimethylformamid wurde am Rückfluß durch Molekularsiebe 5 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur ι gekühlt und das kristalline Produkt isoliert, mit DMF/ Wasser und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 22,7 g 4,5-Bis(4-fluorphenyl)-i-isonropylimidazol-2-thiolj als blaßgelber F
erhalten wurden.

als blaßgelber Feststoff vom Schmelzpunkt 308-312°C

b) Zu einem Gemisch von 10 g (0,03 Mol) des vorstehend genannten Thiols, 1,2 g (0,012 Mol) Diisopropylamin und 100 ml Dimethylformamid in einem Druckgefäß wurden 6,1 g

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(0,061 Mol) Tetrafluoräthvlen gegeben. Das Gemisch wurde 8 Stunden bei 50°C geschüttelt, gekühlt und entspannt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen. Das feste Produkt wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei 11,5 g rohes Produkt vom Schmelzpunkt 94-103⁰C erhalten wurden..Durch Reinigung durch Umkristallisation aus Hentan wurden 8,5 g Produkt vom Schmelzpunkt 105,5-1O7°C erhalten.

Elementaranalvse:

	C	3	H	6	N
55	,81	3	,75	6	,51
55	,78	,80	,89

Berechnet für C„.H_1CF_CN„S:
Gefunden:

Unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden nach den in den Beispielen 1 bis 18 beschriebenen Verfahren die in Tabelle I genannten Verbindungen hergestellt.

809832/0947

Tabelle I

—^S(0)n«,

'—/ R/

eisniel	X	Y	-1	CH₃	11	Schmelz- ; punkt, ⁰C !
19	4-F	4-F	CF₂CHF₂	CH₂CH₃	0	100-101.5°:
20	4-F	4-F	CF₂CHF	CH₂CH₂CH₃	0	74-75°
21	4-F	4-F	CF₂CHF₂	CII₂CH=CH₂	0	102.5-104°
22	4-F	4-F	CF₂CHF₂	CHpCIl₃	0	89.5-91.5°^:
23	4-F	4-F	CF₉CHF₂	CH₂CH₂CH₃	2	135.5-137°
24	4-F	4-F	CF₂CHF₂	CH₂CH₉CH₂CIl₃	2	123-124.5°.
25	4-F	4-F	CF₂ClF₂	CH CH-CH	2	69.5-71°
26	4-F	4-F	CF,, CH Fo	CIl₂CH₉N(CIl₃) ₂	2	89.5-91°
27	4-F	4-F	CF₉CHF₂	CH₃	2	105-107.5°
28	4-F	4-F	CF₃	CH₃	0	132-4°
29	4-F	4-F	CF₃	Ci₃	2	159-160°
30	4-CH₃O	4-CH₃O	CF₃	^Cll3	2	161-2°
31	4-CIl₃O	4-CH₃O	CF₂CH₂F	SO₂CH₃	2	144.5-145°
32	H	H	CF₂CHF₂	CH₂OCH₂CH₂OCH₃	0	167-8°
33	Il	11	CF₂CHF₂	C(O)C₆H₅	0	63-63.5°
34	11	H	CF₂CHF₂	0	125-7°

20 Weitere Verbindungen, die nach den vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden konnten, sind nachstehend in Tabelle II genannt.

809832/0947

Tabelle

II

Ri,

l)_p 4-F

4-CH₃O

4-Cl

Jl-F
J)-CH₃O

J)-ClI₃O
'1-CH₃O
¹I-CH₃O
Ί-Cl

Jj-CF,
3-Cl

CP₃

CF₃CH₂

DrCPHCP₂

BrCFIICF,

H₂CFCF₂

HCF

HCF₂ ClU

H₅C₂OCO

0CH₂OCH₂

H_cC„0C0

2-Tetrahydropyranyl

0CH₂OCH₂

H₅C₂OCO

0CH₂OCH₂

H₃COCO

CH₃OCH₂

0CH₂OCH₂

2-'Tetrahydropyi>anyl

4-C₂H₅O	Jl-C₀H₁-O	C₂II₅	H₅C₂OCO	K>
C₂H₅	C₂II₅	HCF₂CF₂	0CH₀OCH₂	OD O
4-CH₃O	3-F	CH₀ = CII-CH₀ *c c.*	H₅C₂OCO	KJl
J\|_p	Ί-Ρ	HCl₂CF₂	2-Tetrahydropyranyl
2-Cl	2-Cl	HCF CF.,	0CH₀OCH₂
4-P	Ί-Ρ	CF₃	(CII₃J₂ClI
4-Cl	Ί-Cl	CP₃	ClI₃CH₂
3-Cl	3-Cl	HCF₀CF₂	CH₃CH₂CH₂

Tabelle II (Forts.)

4-F 4-F 4-F 4-F 4-F 4-F 4-F 4-F

4-NO₂ 4-CIl₃S 4-CH₃SO,

4-F

4-NH₂

4(CH₃)₂N

4-N0„

4-ClI₃S 4-CH₃SO₂

n-C₆H_L3
CH₃C(O)CH₂
CH₃SCH₂

CFnCF₀

CH₂=CH CF.,

CHF₂CF₂

CF₃ CHF₂CF₂

CF₃

CF_n CHF₂CF₂
CFo

3, 4-Methylendioxy 3, 4-Methylendioxy CIlF₂CF₅ 3,4-diCl H CHF₂CF,

C H₅OCO 0CH₂OCH₂

CH₃OCO 0CH₂OCH₂

CH₃NHCO

CH₃

C₂II₅OCO 0CH₂OClI₂

C₂Il₅OCO 0CH₂OCH₂

4-ClI₃O

4-CIl₃O

M O Xu

	CJ-	(M	CJ	υ	S	W	O,	Ο4	CN ^^
	O		O	ο	CJ		CJ	C	^^ CO
	CN	CJ				CJ	vT	CO
	j—Ί	O			*•ζ.*	η	Π2	SN
	CJ	P^	α*	-«Τ	η		νθ	»—:
ο	cn	IT-	CN	U	>—ι	Ι™*	U	<Γ	U
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Cs.	pl4	fa	I	I	CfI
I	I	I	sr		I
sr	sr	sr		sr

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Arzneimittelformen

^; Die gegen Arthritis wirksamen Mittel und Analgetika j

ι gemäß der Erfindung können zur Behandlung der Arthritis ;

! und/oder zur Schmerzlinderung auf jedem Weg verabreicht ;

! 5 werden, auf dem der Wirkstoff mit dem Wirkungsort des \

■ Mittels im Körper eines Warmblüters in Berührung ge- ;

j bracht wird. Die Verbindungen der Formel I sind gegen ;

; Arthritis wirksam, und darüber hinaus können einige zur !

j Schmerzlinderung verwendet werden. Sie können mit allen'

^: 10 üblichen Mitteln, die für die Verwendung in Verbindung I

i mit Medikamenten verfügbar sind, entweder als einzelne ! Medikamente oder in einer Kombination von Medikamenten ■

verabreicht werden. Sie können allein verabreicht wer- ! ι ,

! den, werden jedoch im allgemeinen mit einem pharmazeu— ι

ι 15 tischen Träger verabreicht, der auf der Grundlage des |· gewählten Darreichungsweges und der üblichen pharma— ■

I zeutischen Praxis ausgewählt ist. !

i Die verabreichte Dosis ist natürlich verschieden in !

Abhängigkeit von bekannten Faktoren wie pharmakodynami- ^;

20 sehe Eigenschaften des jeweiligen Mittels und von seiner

' Art und seinem Darreichungsweg, vom Alter, Gesundheitszustand und Gewicht des Empfängers, von der Art und

j der Intensität der Symptome, der Art einer gleichzeiti-

gen Behandlung, der Häufigkeit der Behandlung und von ^: i 25 der gewünschten Wirkung. Im allgemeinen kann eine Tages-I dosis des aktiven Ingrediens etwa 0,001 bis 40 mg pro ■ kg Körpergewicht betragen. Gewöhnlich werden mit 0,005 ! j ' bis 20 mg, vorzugsweise mit 0,01 bis 4 mg pro kg pro ! Tag in zwei bis vier über den Tag verteilten Dosen oder '

i j

j 30 in einer Form, bei der die Freigabe über einen längeren i

ι Zeitraum erfolgt, die gewünschten Ergebnisse erhalten· ,

Die für die innere Verabreichung geeigneten Arznei- ] formen (Mittel) enthalten etwa 0,1 bis 500 mg aktives ! Ingrediens pro Einheit. In diesen Arzneimittelzuberei- i 35 tungen ist das aktive Ingrediens gewöhnlich in einer

809832/0947

! Menge von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, bezogen auf das \ ■ . Gesamtgewicht der Zubereitung, vorhanden. ι

Das aktive Ingrediens kann oral in Form von festen i Arzneimitteln, z.B. Kapseln, Tabletten und Pulver, oder 5 in flüssigen Arzneimitteln, z.B. Elixieren, ;

ι Sirupen und Suspensionen, verabreicht werden. Es kann ; auch parenteral in Form von sterilen flüssigen Arznei- ; ¹ mitteln verabreicht werden. j

' Gelatinekapseln enthalten das aktive Ingrediens und 10 pulverförmige Träger, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit, Stärke, Cellulosederivate, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Ahnliche Streckmittel können zur Herstellung ₍ gepreßter Tabletten verwendet werden. Sowohl Tabletten

als auch Kapseln können als Produkte mit Freigabe des 15 Wirkstoffs über einen längeren Zeitraum hergestellt

werden, bei denen der Wirkstoff stetig über einen Zeitraum von Stunden abgegeben wird. Gepreßte Tabletten ; können mit Zucker oder einer Folie umhüllt werden, um : einen etwaigen unangenehmen Geschmack zu maskieren und

20 die Tablette gegen die Atmosphäre zu schützen, oder sie j können für einen selektiven Zerfall im Magendarmtrakt ', mit einem enterischen Überzug versehen werden.

' Flüssige Arzneimittelformen für die orale Verabreichung können Farbstoffe und Geschmacksstoffe enthalten, um· _: 25 dem Patienten die Einnahme angenehmer zu gestalten.

i , Im allgemeinen sind Wasser, geeignete Öle, Kochsalz- ! lösung, wäßrige Dextrose (Glucose) und verwandte Zucker-

; lösungen und Glykole, z.B. Propylenglykol oder Poly— '■

äthylenglykole, als Träger für parenterale Lösungen ! 30 geeignet. Lösungen für die parenterale Verabreichung ^! j enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz des

aktiven Ingrediens, geeignete Stabilisierungsmittel und, j falls erforderlich, Puffersubstanzen. Antioxydantlen, ', z.B. Natriumbisulf it, Natriumsulfit oder Ascorbinsäure '■

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entweder allein oder kombiniert sind geeignete Stabili—] sierungsmittel. Ferner werden Citronensäure und ihre
Salze und Natrium-EDTA verwendet. Außerdem können j ' parenterale Lösungen Konservierungsmittel, z.B. Benz—
alkoniumchlorid, Methyl- oder Propylparaben und

Chlorbutanol, enthalten. '

Geeignete pharmazeutische Träger werden in "Remington's Pharmaceutical Sciences" von E.W. Martin, einem
Standard-Nachschlagewerk für dieses Gebiet, beschrieben.

Geeignete Arzneimittelformen für die Verabreichung der

Verbindungen gemäß der Erfindung werden nachstehend ί

beschrieben. ^;

Kapseln

Eine große Zahl von Einheitskapseln wird durch Füllen
üblicher zweiteiliger Hartgelatinekapseln mit je 50 mg
des pulverförmigen aktiven Ingrediens, 110 mg Lactose, , 32 mg Talkum und 8 mg Magaesiumstearat hergestellt. .

; j

j Kapseln

\ Ein Gemisch des aktiven Ingrediens in Sojabohnenöl wird hergestellt und mit einer Verdrängerpumpe in Gelatine

gespritzt, wobei Weichgelatinekapseln, die je 50 mg des aktiven Ingrediens enthalten, gebildet werden. Die
Kapseln werden in Petroläther gewaschen und getrocknet.

Tabletten :

Eine große Zahl von Tabletten wird nach üblichen Ver- j fahren so hergestellt, daß eine Tablette 50 mg aktives
. Ingrediens, 7 mg Äthylcellulose, 0,2 mg kolloidales

Siliciumdioxyd, 7 mg Magnesiumstearat, 11 mg mikro-
; kristalline Cellulose, 11 mg Maisstärke und 98,8 mg
■ 30 Lactose enthält. Zur Verbesserung des Geschmacks oder
' zur Verzögerung der Resorption können geeignete Über- i

züge aufgebracht werden. , j

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In jektionslösung

Eine für die Verabreichung durch Injektion geeignete ' parenterale Zubereitung wird durch Verrühren von 1,5 Gew.-% des aktiven Ingrediens in 10 Vol.-% Propylen-5 glykol und Wasser hergestellt. Die Lösung wird durch

! Filtration sterilisiert.

[ ι

Suspension

Eine wäßrige Suspension für die orale Einnahme wird so hergestellt, daß je 5 ml die folgenden Bestandteile enthalten: 10 mg feinteiliges aktives Ingrediens, 500 mg Gummi arabicum, 5 mg Natriumbenzoat, 1,0 g Sorbitlösung U.S.P., 5 mg Natriumsaccharin und 0,025 ml Vanillentinktur.

In jektionslösunq

Eine für die Verabreichung durch Injektion geeignete parenterale Zubereitung wird durch Auflösen von 1 Gew.-% des aktiven Ingrediens in Kochsalzlösung für Injektion (U.S.P. XV) und Einstellung der Lösung auf einen pH-Wert zwischen 6 und 7 hergestellt. Die Lösung wird

20 durch Filtration sterilisiert.

Eignung

Um die entzündungshemmenden Wirkungen von Verbindungen ι dieser Reihe und von Standard-Medikamenten zu ermitteln

umizu vergleichen, wurde ein Versuch auf der Grundlage eines Standardmodells der Arthritis durchgeführt, bei ! ' dem gute Übereinstimmung mit der Wirkung beim Menschen besteht. Das Modell ist die mit Adjuvans ausgelöste Arthritis bei Ratten. In Federation Proceedings, Band : 32, Nr. 2 1973 "Models for the Study and Therapy of . 30 Rheumatoid Arthritis" - Symposium of the American • Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics- ! wird festgestellt: "Die durch intradermale Injektion einer Suspension von Mycobacterium tuberculosis in Mineralöl (Adjuvans) hervorgerufene Polyarthritis bei

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Ratten wird in großem Umfange für die Auswahl von Medikamenten von möglicher Eignung bei rheumatoider !

Arthritis verwendet."

Durch Adjuvans hervorgerufene etablierte Arthritis i

■ 5 bei Ratten ι

Männliche Charles River Lewis-Ratten (130-150 g) erhalten durch subkutane Injektion in den Plantarbereich : der rechten Hinterpfote 0,1 ml Adjuvans (Difco, durch Hitze getötetes, gefriergetrocknetes, in Mineralöl \ 10 suspendiertes Mycobacterium butyricum, 5 mg/ml). ■

j 20 Vergleichstieren ohne Arthritis wird das Mineralöl injiziert. Die Tiere werden zwei Wochen gehalten, damit

! die Arthritis sich entwickeln kann. Das Volumen der : Pfoten (linke Hinterpfote, die keine Injektion erhielt) .

¹ 15 wird gemessen. Die Ratten, den das Adjuvans injiziert wurde, werden ausgewählt und in Behandlungsgruppen von ,

; je 10 Tieren mit gleicher Schwere der Krankheit einge- \ teilt. Aus den Kontroll tieren ohne Arthritis werden ^; zwei Gruppen von je 10 Tieren gebildet. Die Ratten ,

j 20 erhalten orale Dosen der Verbindung oder Polyvinylj alkohol-Gummi arabicum (1% Polyvinylalkohol, 5% Gummi !

i arabicum U.S.P., 0,5% Methylparaben) (10 ml/kg) mit dem

■ Trinkwasser an diesem Tag und an den sechs folgenden Tagen. Einen Tag nach der letzten Dosis wird das Pfoten-

' 25 volumen (linke Hinterpfote, die keine Injektion erhielt)

■ mit einem Volumendifferentialmesser "Ugo Basile", Modell 7101, gemessen.

i Mittleres Pfotenvolumem Mittleres Pfotenvolumen (cm^) der Kontrolltiere - (cm³) der behandelten

30 mit Arthritis Gruppe _χ

: Mittleres Pfotenvolumen Mittleres Pfotenvolumen

ι (cm³) der Kontrolltiere - der Kontrolltiere ohne j

! mit Arthritis Arthritis

' β prozentuale Abnahme gegenüber dem

■ 35 ■ mittleren Pfotenvolumen der Vergleichstiere.

809832/094?

Dosis-Wirkung-Regressionslinien (dose-response degression lines) der prozentualen Verminderung werden auf haIblogarithm!sehern Papier nach Augenmaß gezeichnet, und die Verminderung bei der ED₅₀ gegenüber dem Pfotenvolumen der Kontrolltiere wird durch Betrachtung festgestellt. Die Werte für einige Verbindungen gemäß der Erfindung sind in Tabelle III zusanmengestellt.

Verbindungen aus dieser Reihe haben die vielfache Wirkung von Aspirin und Ibuprofen bei der Behandlung der mit Adjuvans hervorgerufenen Arthritis bei Ratten. Viele Verbindungen sind wirksamer als Phenylbutazon, und zwei Verbindungen sind bei diesem Testsystem wirksamer als Indomethacin.

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- 4Θ--	2805166	A.A. ED₁. „X
«Μ		mg/kg ^50%
Tabelle III	etablierte Arthritis	> 10 (345 bei 10 mg/kg)
Mit Adjuvans hervorgerufene,	.)	3.7
bei Ratten (A.A	2.3
Verbindung von	1.3
Beispiel Nr.	13
1	0.15
2	0.55
3	1.0
4	<15 (53% boi 15 mg/kg)
VJl	1.8
6	<25 (69% bei 25 mg/kg)
I	1.2
3	— 35
Q	0.9
!_]_	2.7
12	0.18
13	10
lU	2.3
15	3.0
16	14
17	1.3
13	4.3
19	> 9 (335 bei 9 mg/kg)
20	5.0
21	2.0
22	<7 (76f5 bei 7 mg/kg)
23	2.1
24	>3 (335 bei 3 mg/kg)
25	> 20 (365 bei 20 mg/kg)
25	— 21
27	2.3
23	0.3
29	10
31	100
32	305
34
Indomethacin
Phenylbutazon
Ibuprofen
Aspirin

Ermittelt als prozentuale Verminderung des Pfotenvolumens gegenüber den Kontrolltieren.

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Claims

Patentansprüche

worin

η = O, 1 oder 2}

R₁= C₁-C₆-AIlCyI, Allyl, Vinyl, -CH₂COCH₃, -

worin m = O, 1 oder 2; einfach und mehrfach halogeniertes C₁-C₄

R₂ und R3, die gleich oder verschieden sind =

worin Y₁ und Y- gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C₁-C₄-AIkOXy, C₁-C₄-A^yI, Cl, F, CF₃, NH₂, -N(CK₃J₂, NO₂, CH₃S-, CH₃SO₂- stehen oder gemeinsam eine Dioxymethylenbrücke bilden mit der Maßgabe, daß, wenn R.. für C₁-C₄-AI alkyl , wobei das Halogen in 3- oder 4-Stellung substituiert ist, Allyl oder Acetonyl steht, Y₁ und Y₂ nicht beide Wasserstoff sein können;

R₄ = C₁-C₆-AIkYl, Allyl, CH₂CH₂N(R₅J₂, -CHOR₇,

2-Tetrahydropyranyl,
2-Te trahydrofurany1,
0 0

-COR₉; -CNHR₁₀,

-CN(R₁₂J₂- 809832/0947

_{0R|GINAL |NSPECTED}

ο ο

Il ti

-CN(R₁₃)CNHR₁₃

O O

ti Ii

oder r, worin

Rc = Methyl oder Äthyl,

Rg = H oder Methyl, q

R₇ = C₁-C₃-AIkVl, Benzyl, -CH₂CH₂OCH₃ oder -CRg, R₈ - C₁-C₄-AIkYl oder Benzyl, Rg = C₁-C₄-AIkYl oder Benzyl, R.

10

R₁₁ = H, Methyl oder Äthyl,

R₁₂ = H, Methyl oder Äthyl,

^R13 ⁼ C₁-Cg-AIkVl,

R₁₄ = C₁-C₆-AIkVl,

R₁₅ =

Ar » —i/. \ worin

Y₃ = H, F, Cl, Br,

C₁-C₄-AIkOXv oder Nitro,

mit der Maßgabe, daß η für 0 stehen muß, wenn 0 0

It It

R₄ » -CORg, -CNHR₁₀,

O =ι_χι)_2Ϊ S If 0 Il -CNO ti : -CN 0 π

809832/0947 ORIGINAL INSPECTEi

- CAT; -SO2R15 ^O(ier -
2) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ für -CF₂CF₃H steht.
3) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ für -CF₃ steht.
4) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ und R₃ unabhängig für

worin Y₁ für H, Cl oder F steht.
5) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R- für Alkoxycarbonyl, Alkoxymethyl, Benzyloxymethyl oder Pivaloyloxymethyl steht.
6) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß η den Wert 1 oder 2 hat.
7) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ eine Gruppe der Formel -CF₂CF₂H ist und

Rp und R~ unabhängig für /'Ji\ stehen, worin

Y₁ für H, Cl oder F steht, und

R- für Alkoxycarbonyl, Alkoxymethyl, Benzyloxymethyl
oder Pivaloyloxymethyl steht.
8) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

R₁ für CF₃ steht,
R₂ und R₃ unabhängig für = -/^"""W—γ stehen,

worin Y₁ = H, Cl oder F und R₄ für Alkxycarbonyl, Alkox oder Pivaloyloxymethyl steht.

für Alkxycarbonyl, Alkoxymethyl, Benzyloxymethyl

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_ 4 —
9) l-Benzyloxymethyl-4,5-diphenyl-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthylthio) imidazol.
10) 4,5-Diphenyl-l-äthoxycarbony1-2-(1,1,2,2-tetrafluoräthyl thio)imidazol.
11) 1-Benzyloxymethyl-4,5-dipheny1-2-1,1,2,2-tetrafluoräthylsulfonyl)imidazol.
12) 4,5-Diphenyl-l-(2-tetrahydropyranyl)-2-trifluormethylthioimidazol.
13) 1-Äthoxycarbony1-4,5-bis(4-fluorpheny1)-2-(1,1,2,2-tetrafluoräthylthio)imidazol.
14) 1-Äthoxycarbony1-4-(oder 5)-(4-fluorphenyl)-5-(oder 4)· pheny 1-2-(1,1,2, 2-tetraf luoräthyl thio) itnidazol.
15) 4,5-Bis(4-fluorpheny1)-1-(pivaloyloxymethyl-2-(1,1,2,2-tetrafluoräthylsulfonyl)imidazol.
16) Arzneimittelzubereitungen, enthaltend einen geeigneten pharmazeutischen Träger und eine wirksame antiarthritische Menge wenigstens einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 15.
17) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens einer der Reste Rp und R~ eine Gruppe, der Formel ύ λ ^ ist, worin Y^ ein C.-C.-Alkoxy- ; rest ist.
18) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R- eine Gruppe der Formel __{CH o}ch —J Λ ,

2-Tetrahydropyranyl, 2-Tetrahydrofuranyl oder -SO^Ar ist.
19) Arzneimittelzubereitung, enthaltend einen geeigneten pharmazeutischen Träger und eine wirksame analgetische ι Menge einer Verbindung nach Anspruch 17.

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2005166
20) Verbindungen nach Anspruch 1, worin η - O, 1 oder 2, R₁ = C₁-C₄-Al]CyI, Allyl, Vinyl, -CH₂COCH₃,

-CH₀S(O) CH-,, worin m = 0, 1 oder 2: einfach und

2 m J' '

mehrfach halogenierte C₁-C.-Alkylreste, R₂ und R-, die gleich oder verschieden sind, für

stehen, worin Y₁ und Y₂, die gleich oder verschieden sind, für Wasserstoff, C₁-C₄-AIkOXy, C₁-C₄-AIkYl, Cl, F, CF₃, NH₂, -N(CH₃)₂, NO₃, CH₃S- oder CH₃SC₂-stehen oder gemeinsam eine Dioxymethylenbrücke bilden, R₄ = C₁-C₃-AIkYl, Methoxymethyl, Benzyloxymethyl, Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl oder 2-Tetrahydropyranyl mit der Maßgabe, daß, wenn R₁ für C₁-C₄-AIkYl, C^-C^Halogenalkyl, dessen Halogenatom in 3- oder 4-Stellung substituiert ist, Allyl oder Acetonyl steht, Y₁ und Yp nicht beide Wasserstoff sein können.
21) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 1'5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

>S(0) R

in der η, R₁, R₂ und R₃ die oben genannten Bedeutungen ;

haben, mit

a) einer Verbindung der Formel R₄ ¹X, worin R₄ ¹ für j

Allyl, LH₅LM₅NUrJ₉, -UH₀UK₇, ,

0 0 S

-CCR₀₃ -CN(R₁,)., -CiI(R₁₅) _3j 2-Tetrahydrofuranyl,

_, — — j— —

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2605166

ο ο

-CR₁₄, -C-Ar₃ -SO₂R₁₅ oder -SO₃Ar steht, worin X für Chlor, Brom oder Jod steht,

b) Dihydropyran,
C) R₁₀NCO,

d)(R₁₄C)₂-O oder

e) R₇O-CH=CH₂,

worin R₅, R₇, R_g, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₄, R₁₅ und Ar die oben genannten Bedeutungen haben, in Berührung bringt.
22) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 15, worin

R₂ und R- die oben genannten Bedeutungen haben, R₁ ein fluorierter C^C^Alkylrest und R₄ ein C^Cg-Alkylrest, ein Allylrest, eine Gruppe der Formel CH₂CH₂N(R₅J₂, -CH-OR₇ ,

2-Tetrahydroxypyranyl, 2-Tetrahydrofuranyl oder SO₂Ar ist, worin R₅, R-, R₇ und Ar die oben genannten Bedeutungen haben,

dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der

Formel

A) R₄ ¹X, worin R₄ ¹ = Cj-Cg-Alkyl, Allyl, CH₂CH₂N(R₅) ₂, 2-Tetrahydrofuranyl-, ArSO₂ oder R₇OCH₂ und

X = Chlor, Brom oder Jod,

B) Dihydropyran oder

C) R₇OCH = CH₂, worin R₅, R₇ und Ar die oben genannten Bedeutungen haben, in Berührung bringt,

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b) das Produkt der Stufe (a) mit einer Base in Berührung bringt und

c) das Produkt der Stufe (b) mit einem fluorierten C^-Cp-Alkylsulfenylhalogenid, -disulfid oder Sulfonsäureanhydrid in Berührung bringt.
23.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 15, worin R^,, Rj und R^ die oben genannten Bedeutungen haben, η den Wert O hat und R- ein C^-Cg- i Alkylrest ist, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der Formel

worin Rp und R- die oben genannten Bedeutungen haben, mit S , worin R-¹ für R* mit der oben :

R₄'-NKC-NH₂
genannten Begrenzung steht, in Berührung bringt und

b) das in der Stufe (a) erhaltene 2-Mercaptoimidazol mit einem geeigneten Alkylierungsmittel umsetzt.

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