CH643845A5 - Pyrido(2,3-e)-as-triazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate. - Google Patents

Pyrido(2,3-e)-as-triazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate. Download PDF

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CH643845A5
CH643845A5 CH319880A CH319880A CH643845A5 CH 643845 A5 CH643845 A5 CH 643845A5 CH 319880 A CH319880 A CH 319880A CH 319880 A CH319880 A CH 319880A CH 643845 A5 CH643845 A5 CH 643845A5
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pyrido
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CH319880A
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Pal Dr Benko
Gyoergy Dr Hajos
Lujza Dr Petoecz
Ibolya Dr Kosoczky
Peter Dr Goeroeg
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Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyrido[2,3-e]-as-triazin-Derivate, ein Verfahren zur Herstellung derselben und pharmazeutische Präparate, welche die genannten neuen Verbindungen enthalten.
Gegenstand der Erfindung sind neue Pyrido[2,3-e]-as-triazin-Derivate der allgemeinen Formel (I),
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander Ci-:o-Alkylkarbonyl, Halogen-(Ci~(-alkyl)-karbonyl, Ci-4-Alkoxykarbonyl, Benzoyl, Phenyl-(Ci~i-alkyl)-karbonyl, Phenyl-(Ca-4-alkenyl)-karbonyl oder einen 5-10-gliedrigen, stickstoffhaltigen, gegebenenfalls zusätzlich ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff-und/oder Schwefelatome enthaltenden, mono- oder bicycli-schen heterocyclischen Säurerest - vorteilhaft eine Pyridyl-karbonylgruppe - bedeuten, wobei der aromatische oder heterocyclische Ring der obigen Gruppen gegebenenfalls einen oder mehrere, identische oder verschiedene Halogen, Ci-4-Alkoxy, Nitro und/oder Hydroxy-Substituenten tragen kann, und eines der Symbole R1 und R2 auch für Wasserstoff stehen kann, oder
R1 und R- zusammen mit den benachbarten Stickstoffatomen einen Pyrazol-3,5-dion-Ring bilden können, welcher gegebenenfalls in der Stellung 4 eine Ci-s-Alkylgruppe trägt, und R3 Wasserstoff, Halogen, Ci-4-Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-6-alkyl)-amino, Di-(Ci-6-alkyl)-amino, Hydroxy, eine alky-lierte oder acylierte Hydroxygruppe, Morpholino, Piper-azino, N-(Ci-6-Alkyl)-peperazino, N-Benzyl-piperazino oder N-(Pyridyl)-piperazino oder Ci-4-Alkoxy-KarbonyIoxy-gruppe bedeutet und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon.
Eine vorteilhafte Gruppe bilden jene Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon, in welchen R1 Acetyl, Propionyl, Chlor-acetyl, Benzoyl, Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Cinnamoyl, Nikotinoyl, Methoxykarbonyl oder Äthoxykarbonyl bedeutet, R: für Wasserstoff, Acetyl, Propionyl oder Benzoyl steht und R3 Wasserstoff, Chlor, Hydroxy, Methoxy, Diäthyl-amino, Di-(n-propyl)-amino, Morpholino, N-Benzyl-piperazino, Methoxykarbonyloxy oderÄthoxykarbonyloxy ist.
Besonders vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind die folgenden Derivate:
3-Morpholino-1,2-dipropionyl-l ,2-dihydro-pyrido[2,3-e]-as-triazin,
3-Diisopropylamino-1 -propionyl-1,2-dihydro-pyrido[2,3-e]-as-triazin,
und deren pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze.
Der Ausdruck « Alkylgruppe» - allein oder in Kombinationen, wie z.B. Alkoxy, Alkylkarbonyl usw. - betrifft geradkettige oder verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasser: Stoffgruppen. Die Ci-:o-Alkylkarbonylgruppe kann z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Stearinyl usw. sein. Als vorteil643845
hafte Vertreter der Halogen-(Ci-4-alkyl)-karbonylgruppen kann z.B. die Chloracetyl, Bromacetyl, Chlorpropionyl-gruppe usw. genannt werden. Die Ci-4-Alkoxykarbonyl-gruppe kann z.B. Methoxykarbonyl, Äthoxykarbonyl, n-Pro-poxykarbonyl usw. sein. Die Phenyl-(Ci-4-alkyl)-karbonyl-gruppe kann z.B. die Phenylacetyl, ß-Phenylpropionyl, a-Phenylpropionylgruppe sein. Als vorteilhafte Vertreter der Phenyl-(C2-4-alkenyl)-karbonylgruppen kann z.B. die Cinna-moylgruppe genannt werden. Der heterocyclische Teil der 5-10-gliedrigen, mono- oder bicyclischen, stickstoffhaltigen, gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatome enthaltenden heterocyclischen Säurereste kann z.B. die Furyl, Pyridyl, Thienyl, Pyr-rolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyrida-zinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzimidazolyl, Benzothia-zolyl, Benzisothiazolylgruppe usw. sein. Der aromatische oder heterocyclische Ring der aromatischen oder heterocyclischen Acylgruppen kann gegebenenfalls einen oder mehrere identische oder verschiedene Substituenten tragen. Von den Substituenten sind die Halogenatome (z.B. Chlor, Brom), Alkoxygruppen (z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy usw.), Nitro- und Hydroxygruppen zu erwähnen. Der Ausdruck «Halogenatom» umfasst alle vier Halogene - d.h. Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Die Ci-4-Alkoxygruppe kann z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy usw. sein.
Die pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können mit zur Salzbildung geeigneten üblichen anorganischen Säuren (z.B. Salzsäure, Hydrogenbromid, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure usw.) oder organischen Säuren (z.B. Milchsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure usw.) gebildete Salze sein.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) und pharmazeutisch geeigneter Säureadditionssalze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II),
H
worin R3 die obige Bedeutung hat, oder ein Salz davon mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel (III),
R-X (III)
worin R die obige Bedeutung von R1 und R2 hat und X eine austretende Gruppe ist, oder der allgemeinen Formel (IV),
J20-X
R4-CH<^ (IV)
^-CO-X
worin R4 Wasserstoff oder Ci-6-Alkyl bedeutet und X eine austretende Gruppe ist, umsetzt, erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R3 Hydroxy ist, in an sich bekannter Weise alkyliert oder acy-liert, erwünschtenfalls eine erhaltene Diacyl-Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch partielle Hydrolyse in das entsprechende Monoacylderivat der allgemeinen Formel (I) überführt, erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein pharmazeutisch geeignetes
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
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60
65
643845
4
Säureadditionssalz überführt oder aus einem Salz freisetzt.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) können durch Reduktion der aus den US Patentschriften Nr. 3 108 102 und 3 137 693 bekannten Pyrido-as-triazinen hergestellt werden. Die Acylierungsmittel der allgemeinen Forme! (III) und (IV) können gemäss Houben-Weyl: Methoden dcrpräp. org. Chemie 11/2,10-14,16-19,31-34 hergestellt werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) können sowohl in Form der freien Basen als auch als Salze eingesetzt werden. Diese Salze können mit üblichen anorganischen oder organischen Säuren gebildete Salze (z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Fumarate, Tartarate usw.) sein. In den allgemeinen Formeln (III) und (IV) kann X eine geeignete austretende Gruppe bedeuten. Zur Acylierung können vorteilhaft jene Verbindungen der allgemeinen Formel (III) und (IV) eingesetzt werden, in welchen X für Halogen, insbesondere Chlor (Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride), C1-4-Alkoxy (Ester), Hydroxy (Säuren) oder Ci-4-AIkanoyIoxy (Säureanhydride) bedeutet. Als Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) und (IV) können jegliche, zur Acylierung von sekundären Aminen geeignete übliche Acylierungsmittel eingesetzt werden.
Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium können z.B. halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Methylenchlorid, Chloroform usw.), aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Xylol, Toluol), Benzol) verschiedene Äther (z.B. Diäthylether, Tetrahydro-furan, Dioxan usw.), Kohlenwasserstoffgemische (z.B. Benzin), aliphatische oder aromatische Karbonsäuren oder Gemische der obigen Lösungsmittel dienen. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von 10-180°C, vorteilhaft bei . 30-I40°C vollzogen werden. Man kann zweckmässig unter einem inerten Gas (z.B. Stickstoff, Argon usw.) arbeiten.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungs-gemässen Verfahrens werden 1-10 Moläquivalentedes Acy-lierungsmittels der allgemeinen Formel (III) oder (IV) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel gelöst oder suspendiert, danach wird der Lösung bzw. Suspension 1 Moläquivalent einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) zugefügt und das Reaktionsgemisch wird nötigenfalls unter eine inerte Gas-Atmosphäre gestellt. Man kann bei der Anwendung von Karbonsäureanhydriden oder Estern vorteilhaft bei 40-14(J°C, zweckmässig bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches arbeiten. Die mit Karbonsäurehalogeniden durchgeführte Acylierung kann bei einer niedrigeren Temperatur vollzogen werden. Im Laufe der Reaktion gehen die Ausgangsstoffe im allgemeinen in Lösung, das Reaktionsge-5 misch wird vorübergehend homogen und schliesslich findet eine Auskristallisierung des Endproduktes statt. Die Isolierung und gegebenenfalls die Reinigung des erhaltenen Produktes erfolgt nach an sich bekannten Methoden.
Die mit den Malonsäurederivaten der allgemeinen Formel io (IV) durchgeführte Acylierung erfolgt zweckmässig unter einem inerten Gas (z.B. Argon oder Stickstoff).
Sollte man als Acylierungsmittel die freien Säuren der allgemeinen Formel (III) verwenden (X steht für Hydroxy), arbeitet man zweckmässig in Gegenwart eines üblichen lCon-15 densierungsmittels(z.B. Dicyclohexylkarbodiimid). In anderen Fällen - insbesondere bei der Anwendung von Säu-rehalogeniden (X steht für Halogen) - kann die Umsetzung vorteilhaft in Gegenwart eines Säurebindemittels (z.B. Alka-likarbonate, Alkalihydrogenkarbonate, Alkalihydroxide, 20 organische Amine, wie z.B. Natrium- oder Kaliumkarbonat, Natrium- oder Kaliumhydrogenkarbonat, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Triäthylamin, Dimethylamin, Pyridin usw.) durchgeführt werden. Es ist vorteilhaft das Säurebindemittel in einer Menge zu verwenden, welche niedriger ist, als 25 die moläquivalente Menge. Der Typ des Säurebindemittels übt keine entscheidende Wirkung auf die Ausbeute oder die Durchführbarkeit der Reaktion aus.
Bei der Anwendung von Acylierungsmitteln der allgemeinen Formel (III) können in Abhängigkeit von der 30 Struktur des Acylierungsmittels und des Substituenten in Stellung 3 Mono- oder Diacylderivate der allgemeinen Formel (I) entstehen.
Bei der Anwendung von Acylierungsmitteln der allgemeinen Formel (IV) werden Verbindungen der allgemeinen 35 Formel (I) erhalten, in welchen R1 und R: zusammen mit den benachbarten Stickstoffatomen einen Pyrazol-2,4-dion-Ring bilden, welcher in der Stellung 3 gegebenenfalls eine Ci-6-Alkylgruppe (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Hexyl, n-Butyl usw.) tragen kann. Diese Alkylgruppe ent-40 spricht dem R4 Substituenten in der allgemeinen Formel (IV). Die so erhaltenen, in einer Stufe gebildeten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten das neue Pyrazolo[l,2-a]pyrido[2,3-e]-as-triazin Ringsystem.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib),
(Ia)
Y
rr1
J
R
N
M^R,
(Xb)
worin R Wasserstoff oder Ci-ó-Alkyl ist, bilden eine Untergruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel (I); in diesen Verbindungen steht R3 für Hydroxy, und gegebenenfalls ein Pyrazol-dion-Ring ist mit dem as-Triazin-Ring verknüpft. In Folge dieser chemischen Struktur können diese Verbindungen auch in Enol-Form vorliegen, d.h. eine Keto-Enol-Tautomerie existiert. Nach dieser Ausführungsform des Verfahrens können l-Oxo-3-ol, 1- 1-3-oxo- oder 1,3-Diol-Derivate sowie ihre entsprechenden Mischungen entstehen. Mit Rücksicht darauf, dass in diesen Reaktionen im allgemeinen beide tautomere Formen entstehen, die in einigen Fällen voneinander sogar nicht getrennt werden können, umfasst die Erfindung sämtliche Isomere und die isomeren Mischungen, sowie die Herstellung und Anwendung derselben.
Die so erhaltenen Diacylderivate der allgemeinen Formel (I) (R1 und R2 stehen beide für Acyl) können durch partielle Hydrolyse in die entsprechenden Monoacylderivate der allgemeinen Formel (I) (worin eines der Symbole R1 und R2 für Acyl und das andere für Wasserstoff steht; insbesondere R1 Acyl und R2 Wasserstoff bedeuten) überführt werden. Die partielle Hydrolyse kann in an sich bekannter Weise in alkalischem Medium (z.B. mit Hilfe eines Alkalimetallhydroxids, -karbonats oder -bikarbonats) durchgeführt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R3 für Hydroxy steht, können durch Alkylierung und/oder Acylierung in die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) überführt werden, in welchen R3 eine alkylierte bzw. acylierte Hydroxygruppe bedeutet. Die Alkylierung und Acylierung kann unter Anwendung der zur Alkylierung oder Acylierung von Hydroxygruppen üblichen Alkylierungs-bzw. Acylierungsmittel in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind basischen Charakters und können in an sich bekannter Weise in ihre pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze überführt oder aus ihren Salzen freigesetzt werden. Man kann z.B. eine Base der allgemeinen Formel (I) mit einer moläquivalenten Menge der entsprechenden Säure in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzen.
Die neuen Pyrido[2,3-e]-as-triazin-Derivate der allgemeinen Formel (I) und deren pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften, üben insbesondere zentralnervensystembeeinflussende, sedative, analgetische, narkosepotenzierende, tetrabe-nazinantagonisierende und antiinflammatorische Wirkungen aus, und können in der Therapie Anwendung finden. Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemässen neuen Verbindungen ist ihre Anwendbarkeit in jeder geeigneten Form (z.B. orale, intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Verabreichung).
Gegenstand der Erfindung sind weitherin pharmazeutische Präparate, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon und geeignete inerte, feste oder flüssige pharmazeutische Träger enthalten. Der Wirkstoff kann z.B. in Form von festen (z.B. Tabletten, Dragées, Kapseln, Suppositorien usw.) oder flüssigen (z.B. Lösungen, Suspensionen, Emulsionen usw.) Präparaten fertiggestellt werden. Die oral verabreichbaren Präparate können vorteilhaft etwa 5-200 mg Wirkstoff pro Dosierungseinheit enthalten.
Die Tabletten, Dragées, Kapseln usw. können übliche pharmazeutische Träger und/oder Zusatzstoffe enthalten (z.B. Bindemittel, wie Tragacanthgummi, Stärke, Gelatine, Dikaliumphosphat; Zersetzungsmittel wie Stärke, Algin-säure; Gleitmittel wie Magnesiumstearat; Süsstoffe wie Sac643845
charose, Laktose, Saccharin; geschmackverbessernde Mittel wie Pfeffer usw.).
Die injizierbaren pharmazeutischen Präparate (z.B. sterile Lösungen oder Dispersionen) können Lösungsmittel (z.B. Wasser, Äthanol, Polyole wie Glycerin, flüssige Polyäthy-lenglykole, Propylenglykol oder deren Mischungen, pflanzliche Öle usw.) enthalten. Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate können die in der pharmazeutischen Industrie üblichen Träger, Hilfstoffe und/oder Zusatzstoffe enthalten.
Die tägliche orale Dosis der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beträgt im allgemeinen etwa 50-1200 mg. Diese Werte sind jedoch bloss informativen Charakters und die zu verabreichende Dosis kann im gegebenen Falle der ärztlichen Verordnung entsprechend auch unter bzw. über dem obigen Intervall liegen.
Die biologische Aktivität der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird durch die folgenden, bei der Bestimmung von pharmakologischen Wirkungen üblichen standarden Test-Methoden nachgewiesen.
Die orale Toxizität wurde an Mäusen bestimmt. Die entsprechenden LDso-Werte werden in der Tabelle I angegeben.
Tabelle I
Toxizität
Test-Verbindung LDso mg/kg
(Nr. des Beispiels)
1 1600
2 2000 Meprobamat 1100 Amitryptilin 225 Paracetamol 510 Phenylbutazon 1000 Acetylsalicylsäure 1500
Die motilitäthemmende Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurde oral an Mäusen nach der Methode von Borsy et al. geprüft [Int. Pharmacodyn. 124,1-2 (I960)]. Die Ergebnisse werden in der Tabelle II angegeben.
Tabelle II Motilitäthemmende Wirkung
Test-Verbindung
EDso mg/kg
Ther. Index
(Nr. des Beispiels)
l
320
5
2
250
8
Meprobamat
270
4.1
Die narkosepotenzierende Wirkung wurde oral an Mäusen nach der Methode von Kaergaard bestimmt [Arch. Int. Pharmacodyn. 2,170 (1967)]. Die Ergebnisse werden in der Tabelle III zusammengefasst.
Tabelle III Narkosepotenzierende Wirkung
Test-Verbindung
EDso mg/kg
Ther. Index
(Nr. des Beispiels)
1
54
29,6
2
40
50
Meprobamat
260
4,2
5
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
643845
6
Die tetrabenazinptosishemmende Wirkung wurde an Mäusen oral nach der Methode von Brodie bestimmt [Psy-chopharmacologìa 2,467-474 (1963)]. Die Ergebnisse werden in der Tabelle IV angegeben.
Tabelle IV Tetrabenazinptosishemmende Wirkung
Test-Verbindung
EDso mg/kg
Ther. Index
(Nr. des Beispiels)
l
320
5
2
150
13,3
Die Potenzierung der Yohimbin-Toxizität wurde oral an Mäusen nach der Methode von Quinton bestimmt [Brit. J. Pharmacol. 21,51-66 (1963)]. Die Ergebnisse werden in der Tabelle V zusammengefasst.
Tabelle V
Potenzierung der Yohimbin-Toxizität
Test-Verbindung
EDSO mg/kg
Ther. Index
(Nr. des Beispiels)
1
320
5
2
140
14,3
Die analgetische Wirkung wurde oral an Mäusen nach der Methode von Newbould [Brit. J. Pharmacol. 35,487 (1969)] bestimmt. Die Ergebnisse werden in der Tabelle VI angegeben.
Tabelle VI
Analgetische Wirkung
Test-Verbindung EDso mg/kg Ther. Index
(Nr. des Beispiels)
1 300 5,3
2 350 5,7 Paracetamol 180 2,8
Die antiinflammatorische Wirkung wurde an Ratten oral nach der Methode von Winter bestimmt [Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111,544 (1962)]. Die Ergebnisse werden in der Tabelle VII angegeben.
Tabelle VII Antiinflammatorische Wirkung
Test-Verbindung
EDso mg/kg
Ther. Index
(Nr. des Beispiels)
1
300
5,3
2
450
4,4
Weitere Einzelheiten unserer Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf die Beispiele einzuschränken.
Beispiel 1
Herstellung von 3-Morpholino-l,2-dipropionyl-l,2-dihydro-pyrido[2,3-e]-as-triazin
Ein Gemisch von 3,0 g (0,01 Mole) 3-Morpholino-l,2-
dihydro-pyrido[2,3-e]-as-triazin-dihydrochlorid und 40 ml Propionsäureanhydrid wird bei 125°C 2 Stunden lang erhitzt. Die entstandene dunkelgelbe Lösung wird abgekühlt. Nach Zugabe von Äther scheidet ein Niederschlag aus, welcher abfiltriert, mit gesättigter Natriumkarbonat-Lösung gerührt und nötigenfalls aus Äthanol umkristallisiert wird. Es werden 1,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 173-174°C. Ausbeute: 58%.
Analyse:
berechnet N% = 21,10 gefunden N% = 21,05 Molekulargewicht: 331.
Beispiel 2
Herstellung von 3-Diisopropylamino-1 -propionyl-1,2-dihydro-pyrido[2,3-e]-as-triazin
Ein Gemisch von 5,0 g (0,021 Mole) 3-Diisopropylamino-l,2-dihydro-pyrido[2,3-e]-as-triazinund 40 ml Propionsäureanhydrid wird unter Àrgon bei 120°C erhitzt. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, das ausgeschiedene kristalline Produkt abfiltriert, in Chloroform gelöst, die Lösung durch eine Kieselsäure-Säule geleitet und schliesslich eingedampft. Es werden 3,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute: 57%, F.: 199-200°C.
Analyse:
berechnet N% = 24,20 gefunden N% = 24,22 Molekulargewicht: 325.
Beispiel 3
Herstellung von 3-Chlor-1 -propionyl-1,2-dihydro-pyrido[2,3-e]-as-triazin
Ein Gemisch von 8,0 g (0,048 Mole) 3-Chlor-l,2-dihydro-pyrido[2,3-e]-as-triazin und 60 ml Propionsäureanhydrid wird unter Argon 30 Minuten lang bei 120°C erhitzt. Aus der homogenen Lösung scheiden bald Kristalle aus, welche nach einer Stunde abfiltriert werden. Ausbeute: 6,8 g (64%). F.: 205-206°C.
Analyse:
berechnet N% = 24,94 gefunden N% = 24,63 Molekulargewicht: 224.
Beispiel 4
Herstellung von 3-Methoxy-1 -propionyl-1,2-dihydro-pyrido[2,3 -e]-as-triazin
Ein Gemisch von 4,5 g (0,027 Mole) 3-Methoxy-1,2-dihydro-pyrido[2,3-e]-as-triazin, 25 ml Propionsäureanhydrid und 25 ml Propionsäure wird unter Argon bei 100-120°C erhitzt. Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert. Ausbeute: 4,5 g (75%). F.: 197-198°C.
Analyse:
berechnet N% = 25,44 gefunden N% = 25,29 Molekulargewicht: 220.
Beispiel 5
Herstellung von 3-Hydroxy-1,2-dipropionyl-1,2-dihydro-pyrido[2,3-e]-as-triazin
2,0 g (0,018 Mole) 3-Hydroxy-l,2-dihydro-pyrido[2,3-e]-as-triazin und 16 ml Propionsäureanhydrid werden in Analogie zum Verfahren nach Beispiel 3 umgesetzt. Es werden 2,45 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute: 72%. F.: 186-187°C.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
643 845
Analyse:
berechnet N% = 21,36 gefunden N% = 21,29 Molekulargewicht: 262.
Beispiel 6
Herstellung von 1 -PhenyIacetyl-3-hydroxy-1,2-dihydro-pyrido[2,3-e]-as-triazin
2,5 g (0,016 Mole) 3-Hydroxy-1,2-dihydro-pyrido[2,3-e]-as-triazin werden mit 3,5 ml (5,8 g, 0,038 Mole) Phenylacetyl-chlorid in 50 ml wasserfreiem Acetonitril unter Argon bei 60°C eine Stunde lang umgesetzt. Das Produkt wird durch Abkühlen des Reaktionsgemisches isoliert. Es werden 2,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute: 63%. F.: 220-221°C.
Analyse:
berechnet N% = 20,88 gefunden N% = 20,95 Molekulargewicht: 268.
Beispiel 7
Herstellung von 3-Hydroxy- 1-cinnamoyl-l,2-dihydro-pyrido[2,3-e]-as-triazin
7,5 g (0,05 Mole) 3-Hydroxy-1,2-dihydro-pyrido[2,3-e]-as-triazin werden mit 17 g (0,102 Mole) Zimtsäurechlorid in 150 ml Acetonitril in Analogie zum Verfahren nach Beispiel 6 umgesetzt. Es werden 9,0 g (65%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 221 -223°C.
Analyse:
berechnet N% = 20,00 gefunden N% = 20,20 Molekulargewicht: 280.
Beispiel 8
Herstellung von 1,2-Dibenzoyl-3-hydroxy-1,2-dihydro-pyrido[2,3-e]-as-triazin
Man verfährt wie im Beispiel 6 mit dem Unterschied, dass man anstatt Phenylacetylchlorid das Benzoylchlorid verwendet. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 91% erhalten. F.: 198-199°C.
5 Beispiel 9
Herstellung von l-Dichloracetyl-3-hydroxyl-l,2-dihydro-pyrido[2,3-e]-as-triazin
Man verfährt wie im Beispiel 6 mit dem Unterschied, dass man anstatt Phenylacetylchlorid das Dichloracetylchlorid io verwendet. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 58% erhalten. F.: 210-211°C.
Beispiel 10
Herstellung von 1,2-Diacetyl-3-hydroxy-l,2-dihydro-15 pyrido[2,3-e]-as-triazin
In Analogie zum Verfahren nach Beispiel 3 werden 3-Hydroxy-l,2-dihydro-pyrido[2,3-e]-as-triazin und Essigsäureanhydrid umgesetzt. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 79,5% erhalten. F.: 149-150°C.
20
Beispiel 11
Herstellung von l-Nikotinoyl-3-(N-benzyl-piperazino)-l,2-dihydro-pyrido[2,3-e]-as-triazin-hydrochlorid In Analogie zum Verfahren nach Beispiel 6 wird aus 3-(N-25 Benzyl-piperazino)-1,2-dihydro-pyrido[2,3-e]-as-triazin-hydrochlorid und Nikotinsäurechlorid die im Titel genannte Verbindung mit einer Ausbeute von 83% erhalten. F.: 218-219°C.
30 Beispiel 12
Herstellung von l-Methoxykarbonyl-3-methoxykarbonyl-oxy-1,2-dihydro-pyrido[2,3-e]-as-triazin-hydrochlorid
2,5 g(0,015 Mole) 3-Hydroxy-l,2-dihydro-pyrido[2,3-e]-as-triazin und 2,16 g (0,03 Mole) Chlorameisensäuremethyl-35 ester werden in 100 ml Dioxanbei 5-l0°C 3 Stunden lang und bei einer Temperatur von 40-50°C 5 Stunden lang umgesetzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird die im Titel genannte Verbindung mit einer Ausbeute von 3,58 g (79%) erhalten. F.: 159-160°C.
H

Claims (7)

  1. 643845
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Pyrido[2,3-e]-as-triazin-Derivate der allgemeinen Formel (I) und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon,
    (I)
    worin
    R1 und R- unabhängig voneinander Ci-20-Alkylkarbonyl, Halogen-(Ci-4-alkyi)-karbonyl, Ci-4-Alkoxykarbonyl, Ben-zoyl, Phenyl-(Ci-4-alkyl)-karbonyl, Phenyl-(C2-4-alkenyl)-karbonyl oder einen 5-10-gliedrigen, stickstoffhaltigen, gegebenenfalls zusätzlich ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff-und/oder Schwefelatome enthaltenden, mono- oder bicycli-schen heterocyclischen Säurerest bedeuten, wobei der aromatische oder heterocyclische Ring der obigen Gruppen gegebenenfalls einen oder mehrere, identische oder verschiedene Halogen, Ci-4-Alkoxy, Nitro und/oder Hydroxy-Substitu-enten tragen kann, und eines der Symbole R1 und R2 auch für Wasserstoff stehen kann, oder
    R1 und R2 zusammen mit den benachbarten Stickstoffatomen einen Pyrazol-3,5-dion-Ring bilden können, welcher gegebenenfalls in der Stellung 4 eine Ci-6-Alkylgruppe trägt, und R3 Wasserstoff, Halogen, Ci-4-Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-6-alkyl)-amino, Di-(Ci-6-alkyl)-amino, Hydroxy, einealky-lierte oder acylierte Hydroxygruppe, Morpholino, Piper-azino, N-(Ci-6-Alkyl)-piperazino, N-Benzyl-piperazino oder N-(Pyridyl)-piperazino oder C1-4-Alkoxy-Karbonyloxy-gruppe bedeutet.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R1 und R2 eine Pyridylkarbonylgruppe bedeutet.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 Acetyl, Pro-pionyl, Chloracetyl, Benzoyl, Phenylacetyl, Phenylpro-pionyl, Cinnamoyl, Nikotinoyl, Methoxykarbonyl oder Äthoxykarbonyl bedeutet, R2 für Wasserstoff, Acetyl, Pro-pionyl oder Benzoyl steht und R3 Wasserstoff, Chlor, Hydroxy, Methoxy, Diäthylamino, Di-(n-propyl)-amino, Morpholino, N-Benzyl-piperazino, Methoxykarbonyloxy oder Äthoxykarbonyloxy ist.
  4. 4. 3-Morpholino-1,2-dipropionyl-l,2-dihydro-pyrido-[2,3-e]-as-triazin, 3-Diisopropylamino-1 -propionyl-1,2-dihydro-pyrido[2,3-e]-as-triazin und deren pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze als Verbindungen nach Anspruch 1.
  5. 5. Hydrochloride der Verbindungen nach Anspruch 1.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung von Pyrido[2,3-e]-as-triazin-Derivaten der allgemeinen Formel (I),
    bonyl oder einen 5-10-gliedrigen, stickstoffhaltigen, gegebenenfalls zusätzlich ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff-und/oder Schwefelatome enthaltenden, mono- oder bicycli-schen heterocyclischen Säurerest bedeuten, wobei der aroma-s tische oder heterocyclische Ring der obigen Gruppen gegebenenfalls einen oder mehrere, identische oder verschiedene Halogene, Ci-4-Alkoxy, Nitro und/oder Hydroxy-Substitu-enten tragen kann, und eines der Symbole R1 und R2 auch für Wasserstoff stehen kann, oder 10 R1 und R2 zusammen mit den benachbarten Stickstoffatomen einen Pyrazol-3,5-dion-Ring bilden können, welcher gegebenenfalls in der Stellung 4 eine Ci-6-Alkylgruppe tragen kann, und
    R3 Wasserstoff, Halogen, Ci-4-Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-ó-is alkyl)-amino, Di-(Ci-6-alkyl)-amino, Hydroxy, einealky-lierte oder acylierte Hydroxygruppe, Morpholino, Pipera-zino, N-(Ci-6-Alkyl)-piperazino, N-Benzyl-piperazino oder N-(Pyridyl)-piperazino oder Ci-4-Alkoxy-Karbonyloxy-gruppe bedeutet,
    20 und pharmazeutisch geeigneter Säureadditionssalze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II),
    (II)
    worin R3 die obige Bedeutung hat, oder ein Salz davon mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel (III),
    35
    R-X
    (III)
    worin R die obige Bedeutung von R1 und R2 hat und X eine austretende Gruppe ist, oder der allgemeinen Formel (IV),
    40
    R4-CH;
    „CO-X -C.O-X
    (IV)
    a
    ?• N
    JL
    (I) ,
    worin
    R1 und R2 unabhängig voneinander Ci-2o-Alkylkarbonyl, HaIogen-(Ci-4-alkyl)-karbonyl, Ci-4-Alkoxykarbonyl, Benzoyl, Phenyl-(Ci-4-alkyl)-karbonyl, Phenyl(C2-4-alkenyl)-kar-
    4s worin R4 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet und X eine austretende Gruppe ist, umsetzt und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt oder aus einem Salz freisetzt.
    50 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylierungsmittel eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) verwendet, worin X Halogen, insbesondere Chlor oder Alkanoyloxy, bedeutet.
  7. 8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, 55 dass man die Acylierung mit 1 bis 10 Molen einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder (IV) bei einer Temperatur von 10 bis 180°C in einem organischen Lösungsmittel unter einem inerten Gas, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels, durchführt.
    60 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung der Verbindungen der Formel (III) oder (IV) bei einer Temperatur von 30 bis 140°C im bei der Herstellung des Acylierungsmittels entstandenen Reaktionsgemisch durchführt.
    65 10. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R1, R2 und R3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder ein pharmazeutisch ge
    eignetes Säureadditionssalz davon und geeignete inerte, feste oder flüssige pharmazeutische Träger enthalten.
CH319880A 1979-04-28 1980-04-25 Pyrido(2,3-e)-as-triazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate. CH643845A5 (de)

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