CH642956A5

CH642956A5 - Derives de n-alcynyl-n'-(omega-((thiazolyle eventuellement substitue)-methylthio)-alkyle) de n''-cyanoguanidine et d'ethylene, 1,1-diamino-2-substitue.

Info

Publication number: CH642956A5
Application number: CH1097579A
Authority: CH
Inventors: Aldo Antionio Algieri; Ronnie Ray Crenshaw
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1978-12-18
Filing date: 1979-12-11
Publication date: 1984-05-15
Also published as: FR2444674A1; DK533979A; FI793904A; GB2038822B; LU82000A1; YU259482A; US4200578A; HU182461B; DE2950838A1; AU533014B2; IE49320B1; KR840001074B1; AU5371679A; ES8101569A1; KR840004685A; KR840004686A; IT7950977A0; KR830001263A; YU259382A; IL58960A

Description

La présente invention concerne certains dérivés de N-alcynyl-N'-{w-[(thiazolyl éventuellement substitué)-méthylthio]-alkyle} de N"-cyanoguanidine et d'éthylène l,l-diamino-2-substitué, qui sont des agents de blocage des récepteurs H2 de l'histamine, qui inhibent la sécrétion gastrique et qui sont utiles dans le traitement d'ulcères, ainsi que des procédés permettant d'obtenir ces dérivés.

L'objectif clinique dans le traitement de la maladie appelée ulcère peptique est de réduire la sécrétion d'acidité gastrique en se basant sur le principe: «pas d'acide, pas d'ulcère». Le traitement classique de l'ulcère peptique implique l'observation d'un régime et l'utilisation d'antiacides et d'anticholinergiques.

Il est prouvé que l'histamine peut être le terme ultime de la séquence aboutissant à la stimulation de la sécrétion gastrique. Cet effet de l'histamine est sous la médiation des récepteurs H2 et il n'est pas inhibé par les antihistamines classiques qui sont des agents de blocage des récepteurs Hj. Plusieurs agents spécifiques de blocage des récepteurs H2 (antagonistes envers les récepteurs H2) sont actuellement connus. Ces composés inhibent la sécrétion acide basale, de même que la sécrétion par d'autres stimulants connus de l'acide gastrique, et ils sont utiles dans le traitement des ulcères peptiques.

Le burimamide (Ila) a été le premier antagoniste des récepteurs H2 efficace du point de vue clinique. Il inhibe la sécrétion gastrique chez les animaux et l'homme mais l'absorption orale est faible.

RnS—CNHR1 ou RUS—CNHR1

II

O

dans laquelle — SR11 est un groupe partant, pour obtenir le 55

composé désiré de formule (I) et, le cas échéant, à convertir ce composé en un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.

10. Procédé de production d'un composé de formule (I), dans laquelle R1, R2, R3, X et n ont les définitions données dans la revendication 1, ou d'un sel non toxique acceptable du point de vue phar- 60 maceutique de ce composé, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir dans un solvant inerte, à une température égale ou supérieure à la température ambiante, un composé de formule:

HS(CH2)nNH2

65

avec un composé de formule:

X

II

R^S—CNHR1

n-

(II)

»A M

h ch22ch2ch2nh-c-nhch3

IIa:R7 = H, Z = CH2,X = S Burimamide

IIb:R7 = CH3, Z = S, X = S Métiamide

IIc:R7 = CH3, Z = S, X = NCN Cimétidine

Le métiamide (IIb), antagoniste des récepteurs H2 expérimentés plus tard, est plus puissant que le burimamide et est actif par voie orale chez l'homme. Toutefois, son utilité clinique est limitée pour des raisons de toxicité (agranulocytose). La cimétidine (Ile) est un antagoniste des récepteurs H2 aussi efficace que le métiamide, sans produire d'agranulocytose, et cette substance a été récemment

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4

vendue comme médicament antiulcéreux. La demi-vie de la cimétidine est relativement courte, nécessitant ainsi un régime thérapeutique de multidoses quotidiennes de comprimés à 200-300 mg. Il s'impose donc de trouver des agents antiulcéreux qui soient doués d'une plus longue durée d'action et/ou d'un plus grand pouvoir que 5 la cimétidine.

On trouvera des renseignements sur les progrès réalisés par les antagonistes des récepteurs H2, y compris ceux qui sont cités dans le paragraphe précédent, dans l'article publié par C.R. Ganellin et collaborateurs dans "Fédération Proceedings", 35,1924 (1976), dans io "Drugs of the Future", 1, 13 (1976) et dans les références bibliographiques qui y sont citées. Les brevets ayant trait à ce domaine sont les suivants:

Le brevet belge N° 841814 (Farmdoc 90568X) décrit des inhibiteurs de la sécrétion gastrique stimulée par l'histamine, de formule:

X

II

Het - CH2Z(CH2)2NHCNH Y

dans laquelle Het désigne l'un de huit noyaux hétérocycliques nommés (y compris le thiazole) qui peuvent être substitués par un 20 radical alkyle inférieur, hydroxyle, amino ou halogéno; Z est un atome de soufre ou un groupe CH2 ; X est un atome de soufre ou un groupe CHN02, NCN ou NH; Y est un groupe NH2, (alkyle infé-rieur)-amino, di-(alkyle inférieur)-amino, alkoxy inférieur, phényl-éthyle, imidazolyléthyle, allyle, trifluoréthyle ou (CH2)nR; n a une 25 valeur de 1 à 12; et R est un groupe OH, alkoxy inférieur, NH2 ou (alkyle inférieur)-amino, à condition que lorsque X est un groupe NH, Y soit un groupe trifluoréthyle ou (CH2)nR et que lorsque X est un groupe NCN, Y ne puisse pas être un groupe amino ou (alkyle inférieur)-amino. 30

Le brevet belge N° 804144 (Farmdoc 19437V) décrit des inhibiteurs de sécrétion d'acide gastrique stimulée par l'histamine, de formule: NCN

II

Het—(CH2)mZ(CH2)nNHCNHR1 35

dans laquelle Het est un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal renfermant de l'azote (le thiazole y est nommé), qui peut être substitué par un radical alkyle, halogéno, CF3, OH ou NH2 ; m et n ont chacun une valeur de 0 à 4 et la somme de m et n a une valeur de 2 à 4; Z est un atome de soufre ou d'oxygène, ou un groupe NH ou CH2; et Ri est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur.

Le brevet britannique N° 1421792 décrit des inhibiteurs des récepteurs H2 de formule:

Het—(CH2)m—Z—(CH2)n—NH—C—NHR 45

x/cx dans laquelle X et Y, qui peuvent être égaux ou différents, représentent de l'hydrogène ou un groupe nitro, cyano ou S02Ar, mais ne 50 peuvent pas être en même temps de l'hydrogène; R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou Het-(CH2)mZ(CH2)n; Z est un atome de soufre ou un groupe méthylène; m est égal à 0,1 ou 2 et n est égal à 2 ou 3, à condition que la somme de m et n soit égale à 3 ou 4; Het est un noyau d'imidazole, de Pyridine, de thia- 55 zole, d'isothiazole, d'oxazole, d'isoxazole, de triazole ou de thiadia-zole qui est éventuellement substitué par un radical alkyle inférieur, hydroxy, halogéno ou amino; et Ar est un groupe phényle éventuellement substitué par un halogèene ou par un radical méthyle ou amino. «o

Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4072748 décrit des inhibiteurs des récepteurs H2 de l'histamine, de formule:

NX

II

Het-(CH2)mZ(CH2)nNHCNHR1 65

dans laquelle Het est un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal contenant de l'azote (le thiazole est l'un des douze noyaux hétérocycliques nommés) éventuellement substitué par un radical alkyle inférieur, trifluorométhyle, hydroxyle, halogéno ou amino; Z est un atome de soufre ou d'oxygène ou un groupe NH ou méthylène; m est égal à 0,1 ou 2 et n est égal à 2 ou 3, la somme de m et n ayant une valeur de 2 à 4; X est un groupe COR3, CSR3, S02R4, NCHRS ou, lorsque Z est un radical méthylène, X peut être un groupe nitro; R3 est un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou amino; R4 est un groupe alkyle inférieur, trifluorométhyle, amino ou aryle substitué ou non substitué tel que phényle portant éventuellement un substituant halogéno, alkyle inférieur ou amino; R5 est un groupe aryle substitué ou non substitué tel que phényle; et R] est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur tel que méthyle; et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique.

Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4022797 décrit des inhibiteurs des récepteurs H2 de l'histamine de formule:

X,

E II

C —(CH2)kY(CH2)mNHCNHR^

dans laquelle A, considéré avec l'atome de carbone, forme un noyau d'imidazole, de pyrazole, de pyrimidine, de pyrazine, de pyridazine, de thiazole, d'isothiazole, d'oxazole, d'isoxazole, de triazole, de thia-diazole, de benzimidazole ou de 5,6,7,8-tétrahydro-[l,5-a]-pyridine; Xj est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, hydroxyle, trifluorométhyle, benzène, halogéno, amino ou

E

II

(CH2)kY(CH2)mNHCNHR1

X2 est un atome d'hydrogène ou bien, lorsque X] est un radical alkyle inférieur, X2 peut être un radical alkyle inférieur ou halogéno ; k a une valeur de 0 à 2 et m a une valeur de 2 à 3, à condition que la somme de k et m soit égale à 3 ou 4; Y est un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe NH; E est un groupe NR2 ; R! est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou di-(alkyle inférieur)-amino-(alkyle inférieur) et R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe nitro ou cyano; et leurs sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique.

Le brevet de la République d'Afrique du Sud N° 78/2129 décrit des antagonistes des récepteurs H2 de l'histamine de formule:

R2NH

{CH2 ) m~Y~

<CH2»n-

•NH-A-B

dans laquelle X est un atome de soufre ou un groupe NH; Y est un atome d'oxygène ou de soufre, une liaison directe ou un radical méthylène, sulfinyle ou eis- ou trans-vinylène, m a une valeur de 0 à 4, et n a une valeur de 1 à 4, à condition que lorsque Y est un atome de soufre ou d'oxygène ou un groupe sulfinyle, m ait une valeur de 1 à 4 et que, lorsque Y est un atome d'oxygène ou un groupe sulfinyle, n ait une valeur de 2 à 4; Rt est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle inférieur; R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, alcanoyle inférieur ou aroyle ayant 7 à 11 atomes de carbone; A est un groupe 3,4-dioxocyclobutène-l,2-diyle ou un groupe de formule C = Z dans laquelle Z est un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical NCN, NN02, CHN02, NCONH2, C(CN)2, NCOR3, NC02R3, NS02R3 ou NR* où R3 est un groupe alkyle inférieur ou un groupe aryle ayant 6 à 12 atomes de carbone, et R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; B est un groupe alkoxy inférieur, (alkyle inférieur)-thio ou un groupe NRSR6 dans lequel R5 et R6 représentent chacun, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant 1 à 10 atomes de carbone, alcényle ayant 3 à 10 atomes de carbone dans lequel la double liaison est séparée de l'atome d'azote par au moins

5

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un atome de carbone, cycloalkyle ayant 3 à 8 atomes de carbone, (hydroxy primaire)-alkyle ayant 2 à 6 atomes de carbone, dont l'atome d'oxygène est séparé de l'atome d'azote par au moins deux atomes de carbone, alkoxyalkyle ayant 3 à 10 atomes de carbone, dont l'atome d'oxygène est séparé de l'atome d'azote par au moins deux atomes de carbone, alkylamino-alkyle ayant 3 à 10 atomes de carbone, dont l'atome d'azote est séparé de celui du groupe NR5R6 par au moins 2 atomes de carbone, ou dialkylaminoalkyle ayant 4 à 10 atomes de carbone, dont l'atome d'azote est séparé de celui de NR5R6 par au moins deux atomes de carbone; et les sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmaceutique de ces composés.

Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4112234 décrit des inhibiteurs des récepteurs H2 de l'histamine de formule:

,ch,

dans laquelle R1, R2 et R3 ont les définitions données ci-dessus, ou un sel non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé.

Une autre forme de réalisation appréciée de l'invention réside 5 dans un composé de formule:

chcn

H ]

ch2sch2ch2nhcnhr

(le)

ncn

" 1 ch2sch2ch2nhcnh-r dans laquelle R1 est un groupe alcynyle à chaîne droite ou ramifiée contenant 3 à 9 atomes de carbone, et des procédés de préparation de ces composés.

La présente invention a trait à des composés répondant à la formule:

dans laquelle R1, R2 et R3 ont les définitions données ci-dessus ou un sel non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé.

Une autre forme de réalisation appréciée de l'invention réside dans un composé de formule:

c x

•ch2sch2ch2nhcnhr'

ch-,s(ch«) nhcnhr / z. n

(i)

dans laquelle R1 est un groupe alcynyle à chaîne droite ou ramifiée ayant 3 à 9 atomes de carbone, R2 et R3 représentent chacun, indépendamment, de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe guanidino ou un groupe —(CH2)pNR4R5, R4 et R5 représentent chacun, indépendamment, de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou phényle, n est égal à 2 ou 3; p est égal à 1, 2 ou 3; X est un groupe NR6 ou CHR6; R6 est un radical cyano, nitro, S02Ar ou S02-(alkyle inférieur); et Ar est un groupe phényle ou phényle portant 1 ou 2 substituants choisis entre un halogène et un radical alkyle inférieur, et leurs sels non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique.

Une forme appréciée de réalisation de l'invention réside dans un composé de formule:

ncn ii

30 dans laquelle R1, R2 et R3 ont les définitions données ci-dessus, et R8 et R9 représentent chacun, indépendamment, de l'hydrogène ou un halogène ou un groupe alkyle inférieur, ou un sel non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé.

Une forme appréciée de réalisation de l'invention réside dans un

.8

35 composé de formule:

*c£

chso,

<2C

:h2sch2ch2nhcnhr r

(le)

ch2sch2ch2nhcnhr dans laquelle R1, R2 et R3 ont les définitions données ci-dessus, ou un sel non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé.

Une autre forme de réalisation appréciée de l'invention est un composé de formule:

45 dans laquelle R1, R2 et R3 ont les définitions données ci-dessus, et R8 et R9 représentent chacun, indépendamment, de l'hydrogène ou un halogène ou un groupe alkyle inférieur, ou un sel non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé.

Une forme très appréciée de réalisation de l'invention réside dans so un composé de formule:

s. ncn ch2sch2ch2nhcnhr

(io chno,

ch2sch2ch2nhcnhr dans laquelle R1 et R2 ont les définitions données ci-dessus ou un sel non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé.

Une forme très appréciée de réalisation de l'invention réside dans 60 un composé de formule: CHN02

CH^CH^H^HCNHR1 (Ig)

dans laquelle R1 et R2 ont les définitions données ci-dessus, ou un sel non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé.

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Une forme très appréciée de réalisation de l'invention réside dans un composé de formule:

-n y

ncn

H » 10

ch2sch2ch2nhcnh(ch2)mc=cr

(Ih)

dans laquelle m est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 6, et R10 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, ou un sel non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé.

Une autre forme très appréciée de réalisation de l'invention réside dans un composé de formule:

chno-

-n ncn

Il 10

ch0sch_ch^nhcnhchc=cr // 2 2 2 ,

/ ch„

V,

v,

ch2 sch2ch2nhcnh çhcscr1 ° ^ CÎI3 (Ik)

dans laquelle R10 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, ou un sel non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé.

Une forme très avantageuse de réalisation de l'invention est un composé de formule:

ncn II

ch2 sch2ch2nhcnhch2c=ch

N' (Im)

ou un sel non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé.

Une autre forme très avantageuse de réalisation de l'invention est un composé de formule:

chno-

\ 11

y}—ch2sch2ch2nhcnhch2c=ch

•N' (!n)

ou un sel non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé.

Une autre forme très avantageuse de réalisation de l'invention réside dans un composé de formule:

ou un sel non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé.

h2\

c=n

H2N

\

chno-

Il 2

ch2sch2ch2hhcnhch2c=ch

(Ip)

11 10

^-CH2SCH2CH2NHCNH(CH2) mC=CR

y/ m w dans laquelle m est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 6, et R10 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, ou un sel non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé.

io ou un sel non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé.

Bien qu'il ait été indiqué que les composés de l'invention ont une structure correspondant à la formule (I), l'homme de l'art pourra remarquer que les composés dans lesquels X est un groupe CHRfi 15 peuvent exister sous diverses formes tautomères, comme indiqué ci-

apres rnh nhr

(Ij)

chno-

/S?i

,4e" 7~ch2s(ch2>„-

3

De même, les composés dans lesquels X est un groupe chr6 35 peuvent exister sous la forme de deux isomères géométriques, c'est-à-dire les isomères eis- et trans- par rapport à la double liaison. De plus, tous les composés de formule (I) qui portent un groupe alcynyle à chaîne ramifiée comme substituant r1 peuvent exister sous la forme de leurs isomères optiques d ou 1 de même que sous leurs 40 formes racémiques. Ainsi, par exemple, le 3-amino-l-butyne de formule: ^

nh2-chc=ch I

ch3

45 peut être dédoublé en ses isomères d et 1 comme décrit par A. Mars-zak-Fleury dans "Compt. rend.", 242,1046 (1956). L'utilisation de l'isomère d ou 1 de l'alcynylamine dans la préparation d'un composé de formule (I) produit l'isomère d ou 1 correspondant du composé de formule (I). La présente invention englobe dans son cadre toutes les so possibilités de formes tautomères, d'isomères géométriques et d'isomères optiques des composés de formule (I) ainsi que leurs mélanges.

Les composés de la présente invention peuvent être préparés selon les procédés décrits dans les revendications 8 à 10 qui sont il-55 lustrés par divers schémas rêactionnels, comme indiqué ci-après pour les deux formes de réalisation les plus appréciées, à savoir les composés (Im) et (In).

h_n

>

h2h

ncn II

ch2sch2ch2nhcnhch2c=ch

Schéma I

ch3sx

+ ,c=chno-

ch3s-

(IV)

ch2sch2ch2nhc!-

(v)

chno

2

sch,

7

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Schéma I (suite) V + H2NCH2C = CH->

CHNO-

Il 2

CH2SCH2CH2NHCNHCH2C=CH •M (In) 5

La réaction des composés (III) et (IV) pour produire le composé (V) est décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4046907. Des composés analogues et homologues sont préparés en partant de l'analogue ou de l'homologue convenable du composé (III) qui peut être préparé par des procédés connus. Le composé de formule (IV) est préparé par des procédés décrits dans "Chem. Ber." 100, 591 (1967), et "Acta Chem. Scand.", 21, 2797 (1967). Les étapes réactionnelles du schéma I sont conduites dans un solvant non réactif tel que l'alcool isopropylique à une température égale ou supérieure à la température ambiante. Les alcynylamines utilisées comme substances de départ (la propargylamine est illustrée ci-dessus) sont des substances du commerce ou peuvent être préparées par des procédés décrits dans le "Bull. Soc. Chim. Fr.", 490 (1958), le "Bull. Soc. Chim. Fr", 588 (1967), le "Bull. Soc. Chim. Fr", 592 (1967), les «Annales de Chimie» (Paris), 3, 656 (1958), et "J. Org. Chem.", 21, 791 (1956).

Schéma II

(In)

La réaction est conduite dans un solvant inerte tel que le métha-nol, à une température égale ou supérieure à la température ambiante. Comme l'appréciera l'homme de l'art, R11 peut être tout substituant choisi de manière que le groupe — SR11 soit un groupe partant convenable. De tels groupes partants sont d'un emploi classique dans la pratique. Ainsi, R11 peut être un groupe alkyle inférieur, aryle ou aryle substitué (par exemple p-nitrophényle), etc. Les composés de formule (VI) peuvent de même être préparés par des variantes, comme illustré ci-dessous à propos de la préparation du composé (VI) dans lequel R11 est un groupe méthyle.

ch3s.

ch3s

c=chn02 + h2nch2csch

(IV)

ch3s.

ch3s

/

c=chn02 + h2nch2c=ch

(vii)

Le composé de formule (VII) est préparé par les procédés décrits dans le brevet belge N° 841526 et des composés analogues peuvent être préparés par des procédés analogues. Il est évident pour l'homme de l'art que, si la propargylamine utilisée ci-dessus est remplacée par une alcynylamine différente, on obtient un composé de formule (VI) qui porte le groupe alcynyle différent. Ce composé, quant à lui, peut être amené à réagir avec un composé de formule (III) pour produire un composé de formule (I) renfermant le groupe alcynyle différent.

Schéma III

chno2

II

hsch2ch2nh2+r^s—cnhch2c=ch-

chno2

II

hsch2ch2nhcnhch2c=ch

(VIII)

(vi)

(viii) —^

30

35

chno-

il 2

ch2sch2ch2nhcnhch2c=ch

(In)

Les étapes réactionnelles sont conduites dans un solvant inerte à une température égale ou supérieure à la température ambiante. Le composé (VI) est préparé de la manière décrite ci-dessus à propos du schéma II. Le substituant Z dans le composé (IX) est un groupe partant classique. Des groupes partants «Z» avantageux à utiliser dans cette réaction sont bien connus de l'homme de l'art. Ils comprennent par exemple des radicaux fluoro, chloro, bromo, iodo, —03SR12 où R12 est un radical alkyle inférieur (par exemple mé-thanesulfonate), —03SR13 où R13 est un groupe aryle ou aryle substitué (par exemple benzènesulfonate, p-bromobenzènesulfonate ou p-toluènesulfonate), — 03SF, acétoxy et 2,4-dinitrophénoxy. Par commodité et par souci d'économie, on préfère utiliser le composé (IX) dans lequel Z est un radical chloro. Le composé de formule (IX) et des composés analogues ou bien sont disponibles dans le commerce ou bien peuvent être préparés par les procédés généraux décrits dans "Zh. Obshch. Khim.", 31, 1356 (1961) [C.A., 55, 24719f (1961)] et dans les références bibliographiques citées dans l'exemple 15 donné plus loin.

Schéma IV

CH2sch2CH2NH2

(III)

CHNO,

11 »

R SCNHCH-CSCH I 2

(x)

(vi)

50

CHNO-

Il 2

CH2SCH2CH2NHCNHCH2C=CH

(In)

55

60

65

La réaction est conduite dans un solvant inerte, à une température égale ou supérieure à la température ambiante. Le composé de formule (X) dans laquelle R11 a la définition donnée ci-dessus, est préparé par oxydation d'un composé de formule (VI) par des moyens classiques.

Schéma V

//

CH2SCH2CH2NH2

(III)

NCN

11 " R SCNHCHjC 5CH

(IX)

NCN

II

CH2SCH2CH2NHCNHCH2C=CH

(Im)

642 956

8

La réaction est conduite dans un solvant inerte, à une température égale ou supérieure à la température ambiante. Les composés de formule (XI) peuvent être préparés par des procédés décrits dans la demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 936668, déposée le 24 août 1978. Par- exemple, le composé (XI) dans lequel R11 est un groupe méthyle peut être préparé par réaction du cyanodithio-imidocarbonate de dimêthyle avec la propargylamine. Le cyano-dithio-imidocarbonate de dimêthyle peut lui-même être préparé par le procédé décrit dans "J. Org. Chem.", 32,1566 (1967). Des compo-5 sés analogues peuvent être préparés par des procédés analogues.

Schéma VI

ncn

11.

hsch0ch„nh_ + r s-cnhch„c=ch

2 2 2

3

V

-N

(IX)

(XI)

^^ch2z + xii

-n ncn il hsch2ch2nhcnhch2c=ch

(XII)

ncn

II

ch2 sch2ch2nhcnhch2c=ch

(Im)

La réaction, qui est analogue à celle qui est illustrée par le mant d'autres groupes alcynyle sont décrits dans la demande de schéma III ci-dessus, est conduite dans un solvant inerte, à une tem- brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 906901, déposée le 18 mai pérature égale ou supérieure à la température ambiante. Le composé 25 1978.

de formule (XII) et les composés homologues et analogues renfer-

Schèma VII

ncn

^ V nun

J ch2sch2ch2niî2 + r11scnhch2c=ch >

-N

O

(III) (XIII)

-n ncn II

r—ch2sch2ch2nhcnhch2c=ch

(Im)

La réaction, qui est analogue à celle qu'illustre le schéma IV ci- 45 (XIII) sont préparés par oxydation d'un composé de formule (XI) dessus, est conduite dans un solvant inerte, à une température égale par les moyens classiques.

ou supérieure à la température ambiante. Les composés de formule

-n

Schéma VIII

Vch2sch2ch2nh2

(III)

CH3SX

ch3s

c=ncn

(XIV)

ncn II

ch2sch2ch2nhcsch3

(XV)

xv + h2nch2c=ch ncn

II

yy— ch2sch2ch2nhcnhch2c5ch

-N (im)

9

642 956

Cette réaction, qui est analogue à celle qui est illustrée par le schéma I ci-dessus, est conduite dans un solvant inerte, à une température égale ou supérieure à la température ambiante. Le composé de formule (XIV) est préparé par le procédé décrit dans "J. Org. Chem.", 32,1566 (1967). Le composé de formule (XV) est lui-même décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3950333. Des analogues et homologues des composés (XV) sont préparés en partant des analogues ou homologues correspondants du composé (III).

L'expression «sel non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique» utilisée dans le présent mémoire désigne le monosel ou le disel d'un composé de l'invention avec un acide organique ou inorganique non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique. De tels acides sont bien connus et comprennent les acides chlor-hydrique, bromhydrique, sulfurique, sulfamique, phosphorique, nitrique, maléique, fumarique, succinique, oxalique, benzoïque, mé-thanesulfonique, éthanedisulfonique, benzènesulfonique, acétique, propionique, tartrique, citrique, camphosulfonique, etc. Les sels sont préparés par des procédés connus dans la pratique.

L'expression «alkyle inférieur» utilisée dans le présent mémoire désigne un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée renfermant 1 à 6 atomes de carbone. De même, le terme «alkoxy inférieur» désigne un groupe alkoxy dont la portion alkyle est à chaîne droite ou ramifiée et renferme 1 à 6 atomes de carbone.

Pour les applications thérapeutiques, les composés pharmacolo-giques actifs de l'invention sont normalement administrés sous la forme d'une composition pharmaceutique contenant comme ingrédient actif essentiel ou comme l'un des ingrédients actifs essentiels, au moins un composé de ce genre sous la forme libre ou sous la forme d'un sel non toxique d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique, en association avec un support acceptable du point de vue pharmaceutique.

Les compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie orale, par voie parentérale ou par voie rectale sous la forme d'un suppositoire. On peut utiliser une grande variété de formes pharmaceutiques. Ainsi, si l'on utilise un support solide, la préparation peut être transformée en comprimés, placée dans une capsule en gélatine dure sous la forme d'une poudre ou sous la forme de granules, ou bien elle peut se présenter sous la forme d'un cachet ou d'une pastille. Si l'on utilise un véhicule liquide, la préparation peut être sous la forme d'un sirop, d'une émulsion, d'une capsule en gélatine molle, d'une solution stérile injectable ou d'une suspension liquide aqueuse ou non aqueuse. Les compositions pharmaceutiques sont préparées par des techniques classiques propres à la préparation désirée.

De préférence, chaque unité posologique renferme l'ingrédient actif en une quantité d'environ 50 à 250 mg et notamment d'environ 100 à 200 mg. L'ingrédient actif est de préférence administré en doses égales, deux à quatre fois par jour. La dose quotidienne varie de préférence de 250 à environ 1000 mg et notamment d'environ 500 mg à environ 750 mg.

Il a été démontré que les antagonistes des récepteurs H2 de l'histamine sont des inhibiteurs efficaces de la sécrétion gastrique chez les animaux et chez l'homme (voir Brimblecombe et collaborateurs, "J. Int. Med. Res.", 3, 86 (1975)). L'évaluation clinique de la cimétidine, antagoniste des récepteurs H2 de l'histamine, a montré que cette substance constitue un agent thérapeutique efficace dans le traitement de l'ulcère peptique (voir Gray et collaborateurs, "Lancet", 1, 8001 (1977)). Les composés préparés dans les exemples 1 (BL-6040) et 4 (BL-6044) ont été comparés avec la cimétidine dans deux essais classiques. On a constaté que les composés BL-6040 et BL-6044 sont plus puissants que la cimétidine en tant qu'antagoniste des récepteurs H2 de l'histamine dans les oreillettes isolées du cobaye (in vitro) et plus puissants que la cimétidine en tant qu'inhibiteurs de la sécrétion d'acide gastrique chez le rat (in vivo).

Epreuve d'antagonisme aux récepteurs H2 de l'histamine, sur les oreillettes isolées du cobaye

L'histamine produit une élévation, en rapport avec la concentration, du taux de contraction de l'oreillette droite isolée du cobaye, 5 exécutant des battements spontanés. Black et collaborateurs, «Nature», 236, 385 (1972), décrivent les récepteurs impliqués dans cet effet de l'histamine comme récepteurs H2 de l'histamine lorsqu'ils exposent les propriétés du burimamide, antagoniste compétitif de ces récepteurs. Des investigations subséquentes faites par Hughes et 10 Coret, "Proc. Soc. Exp. Biol. Med.", 148,127 (1975) et par Verma et McNeill, "J. Pharmacol. Exp. Ther.", 200, 352 (1977), confirment la conclusion à laquelle arrivent Black et ses collaborateurs, à savoir que l'effet chronotrope positif de l'histamine dans l'oreillette droite isolée du cobaye est sous la médiation des récepteurs H2 de l'hista-15 mine. Black et collaborateurs, "Agents and Actions", 3, 133 (1973) et Brimblecombe et collaborateurs, "Fed. Proc.", 35, 1931 (1976), ont utilisé l'oreillette droite isolée du cobaye comme moyen de comparaison des activités des antagonistes des récepteurs H2 de l'histamine. Des études comparatives de l'invention ont été effectuées en 20 utilisant une version modifiée de la méthode décrite par Reinhardt et collaborateurs dans "Agents and Actions", 4, 217 (1974).

On sacrifie des mâles de cobaye de souche Hartley (pesant 350-450 g) en leur assenant un coup sur la tête. On excise le cœur et on le 25 place dans une boîte de Pétri contenant une solution de Krebs modifiée oxygénée (95% de 02, 5% de C02) (g/1: NaCl, 6,6; KCl, 0,35; MgS04 • 7H20,0,295; KH2P04,0,162; CaCl2,0,238; NaHC03, 1,1 et dextrose, 2,09). L'oreillette droite exécutant des battements spontanés est séparée par dissection des autres tissus et un fil de soie 30 (4-0) est attaché à chaque extrémité. L'oreillette est suspendue dans une chambre à tissu musculaire de 20 ml contenant la solution de Krebs modifiée oxygnéée, maintenue à 32° C. Les contractions auriculaires sont enregistrées de façon isométrique au moyen d'un transducteur force/déplacement «Grass FT 0,03» et des enregistrements 35 de la force et de la vitesse de contraction sont effectués au moyen d'un dynamographe «Beckman RP».

On exerce une tension continue de 1 g sur l'oreillette et on la laisse s'équilibrer pendant 1 h. A la fin de la période d'équilibrage, on ajoute une concentration submaximale de dichlorhydrate d'hista-40 mine (3 à 10-6 M) au bain et on procède à un lavage, pour conditionner le tissu. De l'histamine est ensuite ajoutée au bain de manière cumulative à des intervalles de lA log 10, pour obtenir des concentrations molaires finales du bain de 1 x 10~7 à 3 x 10~5. On attend que l'élévation du rythme auriculaire sous l'effet de l'his-45 tamine ait atteint un palier avant d'ajouter la concentration suivante. La réponse maximale a lieu invariablement à la concentration de 3 x 10-5 M. L'histamine est éliminée par lavages répétés et l'oreillette est ramenée au rythme témoin. Le composé d'essai (3 x 10-5 M) est ensuite ajouté et après une période d'incubation de 30 so min, la réponse à la concentration en histamine est renouvelée, avec le cas échéant addition de concentrations plus fortes.

Les valeurs de DE50 de l'histamine (concentration d'histamine qui élève le taux de contraction à 50% du maximum) et les limites de confiance à 95% avant et après l'administration du composé d'essai ■ sont déterminées par l'analyse par régression selon la méthode décrite par Finney dans "Probit Analysis", 3e éd., Cambridge (1971). Les facteurs de déplacement de la courbe de réponse en fonction de la concentration ont été calculés d'après la relation suivante:

Facteur de déplacement :

DE50 histamine+composé DE50 histamine seule

Les facteurs obtenus pour les composés BL-6040 et BL-6044 ont ensuite été exprimés sous forme des rapports avec le facteur obtenu pour la cimétidine.

Rapport d'activité =

Facteur de déplacement du composé d'essai — 1 Facteur du déplacement de la cimétidine — 1

642 956

10

Les résultats obtenus dans ces études sont récapitulés sur le tableau I. La cimétidine, le composé BL-6040 et le composé BL-6044 déplacent la courbe de réponse à l'histamine vers la droite de facteurs respectivement égaux à 25,26,46,20 et 43,18. D'après les facteurs de déplacement de la courbe de réponse en fonction de la concentration, le composé BL-6040 est environ 1,86 fois aussi actif que la cimétidine et le composé BL-6044 est environ 1,74 fois aussi actif que la cimétidine en tant qu'antagonistes des récepteurs H2 de l'histamine dans l'essai portant sur l'oreillette droite isolée du cobaye.

Tableau I

Activité relative de la cimétidine, du composé BL-6040 et du composé BL-6044 dans l'essai sur l'oreillette isolée du cobaye

Composé

N

Concentration

DE50 de l'histamine avec des limites de confiance de 95% (Hg/ml)

Facteur de déplacement de la courbe de réponse à la concentration

Rapport d'activité relatif à la cimétidine

Histamine (témoin)

8

—

0,19 (015-0,24)

—

Cimétidine

8

3xlO_5M

4,80(3,9-5,9)

25,26

1,0

Histamine (témoin)

2

—

0,45 (0,32-0,63)

—

BL-6040

2

3 x 10~5M

20,79 (19,99-21,63)

—

1,86

Histamine (témoin)

2

—

0,33 (0,27-0,40)

—

BL-6044

2

3 x 10-5M

14,25 (13,10-15,50)

43,18

1,74

N=Nombre d'expériences.

Détermination de l'activité antisécrétoire gastrique chez le rat 2 h après la ligature du pylore (Shay )

La méthode de ligature du pylore chez le rat a été conçue par Shay et collaborateurs, "Gastroenterology", 5, 53 (1945) pour l'étude d'ulcères gastriques perforants. Toutefois, à mesure que la méthode s'est répandue, elle a aussi été utilisée comme moyen d'investigation 35 de la sécrétion gastrique du rat (Shay et collaborateurs), "Gastroenterology", 26, 906 (1954), D.A. Brodie, "Am. J. Dig. Dis.", 11, 231 (1966). Une version modifiée de cette méthode est actuellement utilisée pour évaluer l'activité antisécrétoire gastrique de composés.

On utilise des rats mâles de race Long Evans, pesant 280-300 g. 40 On installe les animaux dans des cages individuelles et on les fait jeûner pendant 24 h, en leur donnant de l'eau à volonté. Sous anes-thésie à l'éther, on pratique une incision médiane pour atteindre l'estomac et on place une ligature de fil de coton autour du pylore.

Après avoir refermé la blessure, on interrompt l'administration «

d'éther et on administre par voie intrapéritonéale, en proportion de 1 mg/kg, de la cimétidine ou le composé BL-6040 ou le composé BL-6044 ou le véhicule. Tous les composés sont solubilisés avec un équivalant de HCl et le volume est ajusté par addition d'eau. On installe à nouveau les animaux dans leurs cages, dont les bouteilles d'eau ont été retirées et, 2 h plus tard, on les sacrifie à l'éther. On prélève l'estomac et on fait couler le contenu gastrique accumulé pendant 2 h dans un tube à essai gradué en vue d'en déterminer le volume. L'acidité titrable est mesurée par titrage d'un échantillon de 1 ml jusqu'à un pH de 7,0 avec de l'hydroxyde de sodium 0,02 N, en utilisant une burette automatique et un dispositif électrométrique de mesure du pH (radiomètre). La production titrable d'acide est calculée en mi-cro-équivalents, en multipliant le volume en millilitres par la concentration de l'acide en milliéquivalents par litre. Le pourcentage d'inhibition de la production d'acide est calculé d'après la relation suivante:

Inhibition (%) de la production d'acide =

Production d'acide (témoin)—Production d'acide (substance active)

x 100

Les résultats de cet essai sont récapitulés sur le tableau II. Ces résultats montrent que, dans la détermination d'activité 2 h après ligature du pylore chez le rat, le composé BL-6040 est 2,93 fois plus

Exemple 1 :

l-nitro-2- (2-propyny lamino )-2-{2-[ ( thiazol-2-yl) -méthylthio]-éthyl-amino}-éthylène (BL-6040)

On agite et on chauffe à la température de reflux sous pression positive d'azote pendant 5 h, puis on agite à la température ambiante pendant 11 h, un mélange de 2,54 g (8,71 mmol) de l-nitro-2-méthylthio-2-{2-[(thiazol-2-yl)-méthylthio]-éthylamino}-éthylène (préparé conformément au mode opératoire décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4046907) et 5,08 ml de propargylamine dans 30 ml d'acétonitrile. On filtre le mélange réactionnel et on recueille 1,12 g de produit. Par recristallisation dans l'isopropanol, on obtient le composé indiqué dans le titre, fondant à 121-123°C. Analyse pour C11H14N40jS2:

Calculé: C 44,28 H 4,73 N 18,78 S 21,49%

Trouvé: C 44,51 H 4,63 N 18,72 S 21,31%

Production d'acide (témoin)

puissant et le composé BL-6044 est 2,11 fois plus puissant que la cimétidine en ce qui concerne l'inhibition de la production d'acide gastrique.

(Tableau en tête de la page suivante)

Exemple 2:

55 l-nitro-2- (2-propynylamino)-2-{2-[(thiazol-2-yl)-mêthylthio]-éthyl-amino}-éthylène (BL-6040)

A. On ajoute goutte à goutte une solution de 1,10 g (0,02 mol) de propargylamine dans 22 ml de méthanol à une suspension sous agitation de l-méthylsulfinyl-l-méthylthio-2-nitroéthylène à 25° C. 60 Au bout de 1 h à la température ambiante, on évapore la soltuion sous pression réduite, on la triture sous 20 ml d'isopropanol froid et on filtre pour obtenir le produit. Par recristallisation dans l'isopropanol, on obtient le 1-méthylthio-l-(2-propynylamino)-2-nitroéthyl-ène fondant à 131-132°C.

65

Analyse pour C6H8N202S:

Calculé: C 41,85 H 4,68 N 16,27 S 18,62%

Trouvé: C 41,64 H 4,52 N 16,66 S 18,65%

11 642 956

Tableau II

Effet de BL-6040, de BL-6044 et de la cimétidine sur la production d'acide gastrique chez le rat 2 heures après ligature du pylore

Composé

Dose intrapéritonéale, |j.mol/kg

Pourcentage d'inhibition de la production d'acide

Dose DE50 Hmol/kg

Rap.port des puissances

20

80

BL-6040

10

69

4,11 (1,76-7,60)

2,93 (1,1-12,4)

5

53

20

73

BL-6044

10

58

5,73 (1,81-7,60)

2,11 (0,63-10,9)

5

52

20

76

Cimétidine

10

45

12,1 (5,49-33,4)

1,0

5

26

On utilise 5 à 20 animaux pour chaque dose.

B. Une solution du produit de l'étape A est traitée avec une quantité à peu près équimolaire de 2-[(thiazol-2-yl)-méthylthio]-éthylamine pour produire, après traitement, le produit indiqué dans le titre.

Exemple 3:

l-nitro-2- (propynylamino ) -2-{2-[ ( thiazol-2-yl ) -méthylthio ]-éthyl-amino}-éthylène (BL-6040)

30

A. On fait réagir une solution du produit de l'étape A de l'exemple 2 avec une quantité à peu près équimolaire de chlorhydrate de cystéamine et environ un équivalent de base pour produire le 1-ni-tro-2-(2-propynylamino)-2-(2-mercaptoéthyl)-éthylène.

B. On fait réagir le produit de l'étape A dans un solvant inerte 35 avec une quantité à peu près équimolaire de 2-chlorométhylthiazole et environ un équivalent de base, et on produit ainsi le composé indiqué dans le titre.

Exemple 4: w

N-cyano-N'-( 2-propyn-l-yl)-N"-{2-[ ( thiazol-2-yl)-méthylthio ]-éthyl}-guanidine (BL-6044)

On agite et on chauffe à la température de reflux sous pression positive d'azote pendant 16 h un mélange de 4,40 g (16,1 mmol) de N-cyano-N'-{2-[(thiazol-2-yl)-méthylthio]-éthyl}-S-méthylisothio-urée (préparée par le mode opératoire décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3950333) et de 8,8 ml de propargylamine dans 35 ml de méthanol. On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite, on dissout le résidu dans de l'isopropanol chaud,

puis on refroidit la solution et on la filtre pour obtenir 2,26 g de produit. Par recristallisation dans l'isopropanol et traitement avec le produit «Darco», on obtient le composé indiqué dans le titre, fondant à 137,5-139,5° C.

Analyse pour C! 1H13NsS2 : 55

Calculé: C 47,29 H 4,69 N 25,07 S 22,95%

Trouvé: C 47,37 H 4,60 N 25,43 S 23,19%

Exemple 5:

N-cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-N"-{2-[ ( thiazol-2-yl)-méthylthio]- 60 éthyl}-guanidine (BL-6044)

A. On agite au reflux pendant 4 h, puis à la température ambiante pendant 12 h une solution de 16,0 g (0,109 mol) de cyanodithio-imidocarbonate de dimêthyle et de 6,03 g (0,109 mol) de 65 propargylamine dans 320 ml d'acétonitrile. On obtient par traitement de la solution réactionnelle 13,58 g (85%) de N-cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-S-méthylisothio-urée fondant à 160-164° C.

B. On fait réagir le produit de l'étape A avec une quantité à peu près équimolaire de 2-[(thiazol-2-yl)-mêthylthio]-éthylamine pour obtenir, après traitement, le produit indiqué dans le titre.

Exemple 6:

N-cyano-N'- ( 2-propyn-l-yl)-N"-{2-[( thiazol-2-yl) -méthylthio]-éthyl}-guanidine (BL-6044)

A. Un mélange du produit indiqué dans l'étape A de l'exemple 5 (1,53 g; 10 mmol), de chlorhydrate de cystéamine (1,136 g;

10 mmol) et de 0,055 g d'hydroquinone dans 10 ml de diméthyl-formamide est chauffé légèrement en vue de la dissolution. On ajoute à la solution obtenue 10 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium IN et on fait barboter de l'azote dans la solution. Après repos à la température ambiante pendant 17 h, on évapore le mélange réactionnel à sec pour obtenir un mélange du produit désiré et .de chlorure de sodium. On extrait la N-cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-N"-(2-mercaptoéthyl)-guanidine du mélange avec 10 ml d'éthanol et on utilise la solution éthanolique dans l'étape B ci-après.

B. La solution éthanolique du produit de l'étape A est amenée à réagir avec une quantité à peu près équimolaire de 2-chlorométhylthiazole et environ un équivalent d'une base, et on obtient ainsi le produit indiqué dans le titre.

Exemple 7:

On repète le mode opératoire général de l'exemple 1, mais on remplace la propargylamine utilisée dans cet exemple par une quantité équimolaire de l'une des aminés suivantes:

2-butyne-l-amine,

3-butyne-l-amine,

4-penty ne-1 -amine,

3-amino-l-butyne, et

1,1 -diméthylpropargylamine ;

on obtient respectivement les composés suivants:

l-nitro-2-(2-butyn-l-ylamino)-2-{2-[(thiazol-2-yl)-méthylthio]-

éthylamino}-éthylène,

l-nitro-2-(3-butyn-l-ylamino)-2-{2-[(thiazol-2-yl)-méthylthio]-éthylamino}-éthylène,

l-nitro-2-(4-pentyn-l-ylamino)-2{2-[(thiazol-2-yl)-méthylthio]-éthylamino}-éthylène,

l-nitro-2-(3-butyn-2-ylamino)-2-{2-[(thiazol-2-yl)-méthylthio]-éthylamino}-éthylène, et l-nitro-2-(2-mêthyl-3-butyn-2-ylamino)-2-{2-[(thiazol-2-yl)-méthyl-thio]-éthylamino}-éthylène.

25 '

642 956

12

Exemple 8:

On répète le mode opératoire général de l'exemple 4 à la différence qu'on remplace la propargylamine utilisée dans cet exemple par une quantité équimolaire de l'une des aminés suivantes:

2-butyne-1 -amine,

3-butyne-l-amine,

4-pentyne-l-amine,

3-amino-l-butyne, et

1,1 -diméthylpropargylamine ;

on obtient respectivement les composés suivants: N-cyano-N'-(2-butyn-l-yl)-N"-{2-[(thiazol-2-yl)-méthylthio]- éthyl}-guanidine,

N-cyano-N'-(3-butyn-l-yl)-N"-{2-[(thiazol-2-yl)-méthylthio]-éthyl}-guanidine,

N-cyano-N'-(4-pentyn-l-yl)-N"-{2-[(thiazol-2-yl)-méthylthio]-éthyl}-guanidine,

N-cyano-N'-(3-butyn-2-yl)-N"-{2-[(thiazol-2-yl)-méthylthio]-éthyl}-guanidine, et

N-cyano-N'-(2-méthyl-3-butyn-2-yl)-N"-{2-[(thiazol-2-yl)-méthyl-thio]-éthyl}-guanidine.

Exemple 9:

l-nitro-2- (2-propynylamino )-2-{3-f( thiazol-2-yl) -méthylthio]-pro-pylamino}-éthylène

Lorsqu'on fait réagir le 2-hydroxyméthylthiazole avec le chlorhydrate de 3-mercaptopropylamine (préparé par le procédé décrit dans "J. Org. Chem.", 27,2846 (1962)) dans une solution aqueuse à 48% d'acide bromhydrique et que l'on traite successivement l'amine résultante avec le 1,1 -bis-(méthylthio)-2-nitroéthylène et de la propargylamine en excès, on obtient le composé indiqué dans le titre.

Exemple 10:

N-cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-N"-{3-[ ( thiazol-2-yl) -méthylthio ]-propyl}-guanidine

Par réaction de la 3-[(thiazol-2-yl)-méthylthio]-propylamine avec le cyanodithio-imidocarbonate de dimêthyle et traitement du produit avec de la propargylamine en excès, on obtient le composé indiqué dans le titre.

Exemple 11:

l-cyano-2- (2-propynylamino ) -2-{2-[ (thiazol-2-yl) -méthylthio ]-éthylamino}-éthylène

Lorsqu'on fait réagir la 2-[(thiazol-2-yl)-méthylthio]-éthylamine dans un solvant inerte avec une quantité à peu près équimolaire de l-cyano-2-éthoxy-2-propynylaminoéthylène (préparé à partir de propargylamine et de l-cyano-2,2-bis-(éthoxy)-éthylène, que l'on obtient lui-même par le procédé décrit dans "J. Am. Chem. Soc. ", 71, 47 (1949)), on obtient le produit indiqué dans le titre.

Exemple 12:

l-cyano-2- ( 2-propynylamino ) -2-{2-[ ( thiazol-2-yl)-méthylthio ]-éthyl-amino}-éthylène

Lorsqu'on fait réagir la 2-[(thiazol-2-yl)-méthylthio]-éthylamine avec le l-cyano-2,2-bis-(méthoxy)-éthylène (obtenu par le procédé décrit dans "J. Chem. Soc. " (supplément N° 1), pp. 106-111 (1949)) et que l'on fait réagir le l-cyano-2-méthoxy-2-{2-[(thiazol-2-yl)-méthylthio]-êthylammo}-éthylène résultant avec la propargylamine par le mode opératoire de l'exemple 1, on obtient le composé indiqué dans le titre.

Exemple 13:

Lorsqu'on fait réagir l'ester diméthylique d'acide N-phénylsulfonylimidodithiocarbonique [préparé par le mode opératoire général décrit dans "Chem. Ber. ", 99, 2885 (1966)] dans un solvant inerte avec la 2-[(thiazol-2-yl)-méthylthio]-éthylamine, puis avec de la propargylamine en excès conformément au mode opératoire de l'exemple 2, on obtient la N-phénylsulfonyl-N'-(2-propyn-l-yl)-N"-{2-[(thiazol-2-yl)-méthylthio]-éthyl}-guanidine.

Si l'on répète le mode opératoire ci-dessus à la différence que l'on y remplace l'ester diméthylique d'acide N-phénylsulfonylimidodi-thiocarbonique par une quantité équimolaire d'ester diméthylique d'acide N-(4-chlorophénylsulfonyl)-imidodi-thiocarbonique,

d'ester diméthylique d'acide N-(4-méthylphénylsulfonyl)-imidodi-thiocarbonique,

d'ester diméthylique d'acide N-(3,4-dichlorophénylsulfonyl)-imido-dithiocarbonique, et respectivement d'ester diméthylique d'acide N-méthylsulfonylimidodithiocarboni-que,

[chacun préparé par le mode opératoire général du procédé décrit dans "Chem. Ber.", 99, 2885 (1966)], on obtient ainsi respectivement les composés suivants:

N-(4-chIorophénylsulfonyl)-N'-(2-propyn-l-yl)-N"-{2-[(thiazol-2-yl)-mêthylthio]-éthyl}-guanidine,

N-(4-méthylphénylsulfonyl)-N'-(2-propyn-l-yl)-N"-{2-[(thiazol-2-yl)-méthylthio]-éthyl}-guanidine,

N-(3,4-dichlorophénylsulfonyl)-N'-(2-propyn-l-yl)-N"-{2-[(thiazol-2-yl)-mêthylthio]-éthyl}-guanidine, et

N-méthylsulfonyl-N'-(2-propyn-l-yl)-N"-{2-[(thiazol-2-yl)-mêthyl-thio]-éthyl}-guanidine.

Exemple 14:

La réaction de la méthylphénylsulfone avec le disulfure de carbone dans des conditions très basiques et le traitement à l'iodure de méthyle conformément au procédé général décrit dans le "Bull. Soc. Chim. Fr.", 637 (1973) donnent le l-phénylsulfonyl-2,2-bis-(mêthyl-thio)-éthylène. Lorsqu'on fait réagir le l-phénylsulfonyl-2,2-bis-(mêthylthio)-éthylène avec la 2-[(thiazol-2-yl)-méthylthio]-éthyla-mine puis avec la propargylamine conformément au mode opératoire de l'exemple 1, on produit ainsi le l-phénylsulfonyl-2-(2-propy-nylamino)-2-{2-[(thiazol-2-yl)-méthylthio]-êthylamino}-éthylène.

Si l'on répète le mode opératoire ci-dessus à la différence que l'on y remplace la méthylphénylsulfone par une quantité équivalente de la sulfone respective ci-après:

4-chlorophénylméthylsulfone,

3,4-dichlorophénylméthylsulfone,

4-méthylphénylméthylsulfone, et diméthylsulfone,

on obtient respectivement les composés suivants:

l-(4-chlorophénylsulfonyl)-2-(2-propynylamino)-2-{2-[(thiazol-2-yl)-

méthylthio]-êthylamino}-éthylène,

1-(3,4-dichlorophénylsulfonyl)-2-(2-propynylamino)-2-{2-[(thiazol-

2-yl)-méthylthio]-éthylamino}-éthylène,

l-(4-méthylphénylsulfonyl)-2-(propynyIamino)-2-{2-[(thiazol-2-yl)-méthylthio]-êthylamino}-éthylène, et l-méthylsulfonyl-2-(2-propynylamino)-2-{2-[(thiazol-2-yl)-méthyl-thio]-êthylamino}-éthylène.

Exemple 15:

Lorsqu'on fait réagir le 2-chlorométhyl-4-méthylthiazole [préparé par réaction de chlorure de thionyle et de 2-hydroxyméthyl-4-méthylthiazole que l'on obtient lui-même par le procédé décrit dans "J. Chem. Soc." (supplément N° 1), S106-111 (1966) ou "Acta Chem. Scand.", 20, 2649 (1966)] avec le chlorhydrate de cystéamine et environ deux équivalents d'une base forte telle que le méthylate de sodium et que l'on traite ensuite l'amine résultante avec le 1,1-bis-(mêthylthio)-2-nitroéthylène, on obtient le l-nitro-2-méthylthio-2-{2-[(4-méthylthiazol-2-yl)-méthylthio]-éthylamino}-éthylène. Lorsqu'on fait réagir ce dernier composé avec la propargylamine conformément au procédé général décrit dans l'exemple 1, on obtient le 1-nitro-2-(2-propynylamino)-2-{2-[(4-méthylthiazol-2-yl)-mêthylthio]-éthylaminoj-éthylène.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13

642 956

Si l'on répète le mode opératoire ci-dessus à la différence que l'on remplace le 2-chlorométhyl-4-méthylthiazole qui y est utilisé par une. quantité équimolaire des chlorométhylthiazoles préparés par réaction de chlorure de thionyle avec, respectivement, le 2-hydroxyméthyl-4,5-diméthylthiazole, le4-hydroxyméthyl-2-méthylthiazole, le 5-hydroxyméthyl-2-méthylthiazole, le 5-hydroxyméthyl-4-méthylthiazole, et le 4-hydroxyméthylthiazole

[que l'on prépare respectivement par les procédés décrits dans "Heb. Chim. Acta", 31, 652 (1948); "Zh. Obshch. Khim", 32, 570 (1962) (C.A., 58,2525b, 1963); "J. Am. Chem. Soc.", 67,400 (1945), et "Zh. Obshch. Khim.", 27, 726 (1957) (C.A., 51, 16436h, 1957)], on produit ainsi respectivement les composés suivants : l-nitro-2-(propynylamino)-2-{2-[(4,5-diméthylthiazol-2-yl)-méthyl-thio]-éthylamino}-éthylène,

l-nitro-2-(2-propynylamino)-2-{2-[(2-méthylthiazol-4-yl)-méthyl-thio]-éthylamino}-éthylène,

l-nitro-2-(2-propynylamino)-2-{2-[(méthylthiazol-5-yl)-méthylthio]-éthylamino}-éthylène l-nitro-2-(2-propynylamino)-2-{2-[(4-méthylthiazol-5-yl)-méthyl-thio]-éthylamino}-éthylène, et l-nitro-2-(2-propynylamino)-2-{2-[(thiazol-4-yl)-méthylthio]-éthyl-amino}-éthylène.

Exemple 16:

Si l'on fait réagir le 2-chlorométhyl-4-méthylthiazole [préparé à partir de 2-hydroxyméthyl-4-méthylthiazole et de chlorure de thionyle] avec le chlorhydrate de cystéamine et environ deux équivalents d'une base forte telle que le méthylate de sodium et que l'on traite l'amine résultante avec le cyanodithio-imidocarbonate de dimêthyle, on obtient la N-cyano-N'-{2-[(4-méthylthiazol-2-yl)-méthylthio]-éthyl}-S-méthylisothio-urée. Si l'on fait réagir ce dernier composé avec la propargylamine conformément au mode opératoire général de l'exemple 4, on produit la N-cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-N"-{2-[(4-méthylthiazol-2-yl)-méthylthio]-éthyl}-guanidine.

Lorsqu'on répète le mode opératoire ci-dessus à la différence qu'on remplace le 2-chlorométhyl-4-méthylthiazole qui y est utilisé par une quantité équimolaire des chlorométhylthiazoles préparés par réaction du chlorure de thionyle avec, respectivement: le 2-hydroxyméthyl-4,5-diméthy lthiazole, le 4-hydroxyméthyl-2-méthylthiazole, le 5-hydroxyméthyl-2-méthylthiazole, le 5-hydroxyméthyl-4-méthylthiazole, et le 4-hydroxyméthylthiazole,

on produit respectivement les composés suivants: N-cyano-N'-(2-propyn-1 -yl)-N"-{2-[(4,5-diméthylthiazol-2-yl)-méthylthio]-éthyl}-guanidine,

N-cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-N"-{2-[(2-méthylthiazol-4-yl)-mêthyl-thio]-éthyl}-guanidine

N-cy ano-N'-(2-propyn-1 -y 1)-N"- {2-[(2-méthylthiazol-5-yl)-méthy 1-thio]-éthyl}-guanidine,

N-cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-N"-{2-[(4-méthylthiazol-5-yl)-méthyl-thio]-éthyl}-guanidine, et

N-cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-N"{2-[(thiazol-4-yl)-méthylthio]-éthyl}-guanidine.

Exemple 17:

l-nitro-2-(2-propynylamino )-2-{2-[ ( 4-dimêthylaminométhylthiazol-2-yl) -méthylthio]-êthylamino}-êthylène

Lorsqu'on fait réagir le 2-bromo-4-chlorométhylthiazole [préparé conformément au procédé décrit dans "Rev. Roumaine Chim. ", 10, 897 (1965) (C.A., 64, 8164b 1966)] avec une solution éthanolique de diméthylamine et que l'on traite le 2-bromo-4-diméthylamino-méthylthiazole résultant avec une base forte et avec le formaldéhyde conformément au mode opératoire général décrit dans "Acta Chem. Scand. ", 20, 2649 (1966), on produit le 4-diméthylaminométhyl-2-

hydroxyméthylthiazole. Lorsqu'on fait réagir ce composé avec le chlorure de thionyle pour produire le 2-chlorométhyl-4-diméthyl-aminométhylthiazole et que l'on fait réagir ce dernier composé conformément au mode opératoire général de l'exemple 15, on produit ainsi le composé indiqué dans le titre.

Exemple 18:

On répète le mode opératoire général de l'exemple 17 à la différence qu'on remplace la diméthylamine qui y est utilisée par une quantité équimolaire de diéthylamine,

N-méthyléthylamine, et N-méthylaniline,

et on obtient ainsi respectivement les composés suivants:

l-nitro-2-(2-propynylamino)-2-{2[(4-diéthylaminométhylthiazol-2-

yl)-méthylthio]-éthylamino}-éthylène,

l-nitro-2-(2-propynylamino)-2-{2-[(4-{[N-éthyl-N-méthylamino]-méthyl}-thiazol-2-yl)]-éthylamino}-éthylène, et

1-nitro-2-(2-propynylamino)-2-{2-[(4-{[N-méthyl-N-phénylamino]-méthyl}-thiazol-2-yl)]-éthylamino}-éthylène.

Exemple 19:

N-cyano-N'- ( 2-propyn-l-yl)-N"-{2-[ ( 4-dimêthylaminométhylthiazol-

2-yl)-méthylthio]-éthyl}-guanidine

Lorsqu'on fait réagir le 4-dimêthylaminométhyl-2-hydroxymé-thylthiazole préparé dans l'exemple 17 avec le chlorure de thionyle et que l'on fait réagir le 2-chlorométhyl-4-dimêthylaminométhylthia-zole résultant en suivant le mode opératoire général de l'exemple 16, on produit le composé indiqué dans le titre.

Exemple 20:

Lorsqu'on fait réagir le 2-bromo-4-chlorométhylthiazole avec une solution éthanolique de diéthylamine,

de N-méthyléthylamine, et de N-méthylaniline,

on obtient respectivement les composés suivants : 2-bromo-4-diéthylaminométhylthiazole, 2-bromo-4-[(N-éthyl-N-méthyl)-aminomêthyl]-thiazole, et 2-bromo-4-[(N-méthyl-N-phényl)-aminométhyl]-thiazole.

Lorsqu'on traite ces derniers composés avec une base forte et le formaldéhyde conformément au mode opératoire général décrit dans «Acta Chem. Scand.», 20, 2649 (1966) et que l'on fait réagir les dérivés 2-hydroxyméthyliques résultants avec le chlorure de thionyle, on produit ainsi respectivement les composés suivants: 2-chlorométhyl-4-diéthylaminométhylthiazole, 2-chlorométhyl-4-[(N-éthyl-N-méthyl)-aminométhyl]-thiazole, et 2-chlorométhyl-4-[(N-éthyl-N-phényl)-aminométhyl]-thiazole.

Lorsqu'on fait réagir ces trois composés conformément au mode opératoire général de l'exemple 16, on produit ainsi respectivement les composés suivants:

N-cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-N"-{2-[(4-diéthylaminométhylthiazol-

2-yl)-méthylthio]-éthyl}-guanidine, N-cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-N"-{2-[(4-{[N-éthyl-N-méthyl]-amino-

méythyl}-thiazol-2-yl)-méthylthio]-éthyl}-guanidine, et N-cyano-N'-(2-propyn-1 -yl)-N"-{2-[(4-{[N-méthyl-N-phényl]-aminométhyI}-thiazol-2-yl)-méthylthio]-éthyl}-guanidine.

Exemple 21 :

l-nitro-2- ( 2-propynylamino ) -2-{2-[ ( 2-guanidinothiazol-4-yl) -méthylthio ]-éthylamino}-éthy lène (BL-6117)

Lorsqu'on fait réagir une solution de l-nitro-2-(2-propynyl-amino)-2-(2-mercaptoéthyl)-êthylène [préparé dans l'étape A de l'exemple 3] avec une quantité à peu près équimolaire de chlorhydrate de 2-guanidino-4-chlorométhylthiazole [préparé par le procédé décrit dans le brevet de la République d'Afrique du Sud N° 78/2129]

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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14

et environ 2 équivalents de base, on obtient le produit indiqué dans le titre.

Exemple 22:

N-cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-N"-{2-[ (2-guanidinothiazol-4-yl)- 5 méthylthio]-éthyl}-guanidine (BL-6116)

Lorsqu'on fait réagir une solution éthanolique de N-cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-N"-(2-mercaptoéthyl)-guanidine [préparée dans l'étape A de l'exemple 6] avec une quantité à peu près équimolaire de 10 chlorhydrate de 2-guanidino-4-chlorométhylthiazole et environ deux équivalents d'une base, on produit le composé indiqué dans le titre.

Exemple 23:

N-cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-N"-{2-[ (2-guanidinothiazol-4-yl)- 15 méthylthioJ-éthyl}-guanidine (BL-6116)

On agite et on chauffe à la température de reflux sous pression positive d'azote pendant 20 h un mélange de 3,0 g (9,11 mmol) de N-cyano-N'-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)-méthylthio]-éthyl}-S-méthylisothio-urée [préparée par le mode opératoire décrit dans le 20 brevet de la République d'Afrique du Sud N° 78/2129 précité] et de 6,0 ml de propargylamine dans 15 ml de méthanol. On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite et on triture le résidu avec de l'isopropanol puis on filtre pour obtenir le produit (1,5 g). Par recristallisation dans le nitrométhane, on obtient le composé indiqué 25 dans le titre, fondant à 146-148° C.

Exemple 24:

l-nitro-2- (2-propynylamino) -2-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl) -mèthyl- 30 thioJ-éthylamino}-éthylène (BL-6117)

A. On agite à la température ambiante sous pression positive d'azote pendant 2 h, à la température de reflux pendant 1 h, puis à la température ambiante pendant 54 h, une solution de 20,0 g

(66,0 mmol) de 2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)-méthylthio]-éthylamine 35 (à partir du dichlorhydrate) [préparée par le mode opératoire décrit dans le brevet de la République d'Afrique du Sud N° 78/2129 précité] et de l,l-bis-(méthylthio)-2-nitroéthylène [préparé par le mode opératoire décrit dans «Chem. Ber.», 100, 591 (1967) ou «Acta Chem. Scand.», 21,2797 (1967)] (10,9 g; 66,0 mmol) dans 40 600 ml d'isopropanol. On refroidit le mélange réactionnel et on le filtre pour obtenir 15,8 g de l-nitro-2-méthylthio-2-{2-[(2-guanidino-thiazol-4-yl)-méthylthio]-éthylamino}-éthylène sous la forme d'une substance solide jaune fondant à 151-156° C, que l'on utilise sans autre purification dans l'étape B ci-dessous. 4S

B. On agite un mélange de 3,0 g (8,61 mmol) du produit de l'étape A et de 6,0 ml de propargylamine dans 21 ml d'acétonitrile et on chauffe le mélange à la température de reflux sous pression positive d'azote pendant 18 h. On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite et on place le résidu sur 70 g de gel de silice, puis on 50 le Chromatographie en utilisant un gradient d'élution de chlorure de méthylène-méthanol. Les fractions intéressantes sont rassemblées et évaporées et les 480 mg de produit sont recristallisés dans l'isopropanol en donnant le composé indiqué dans le titre, contenant environ % mol d'isopropanol et fondant à 82-90° C. La chromato- 55 graphie sur couche mince de silice, effectuée en utilisant un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol à 90:10, donne une valeur de Rf de 0,25.

Exemple 25: 60

N-cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-N"-{2-[ (2-guanidinothiazol-4-yl)-méthylthio]-éthyl}-guanidine (BL-6116)

On fait réagir la N-cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-S-méthylisothio-urée (préparée comme indiqué dans l'étape A de l'exemple 5 ci- 65 dessus) dans un solvant inerte avec une quantité approximativement équimolaire de 2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)-méthylthio]-éthylamine pour obtenir, après traitement, le produit indiqué dans le titre.

Exemple 26:

1-nitro-2- (2-propynylamino )-2-{2-[( 2-guanidinothiazol-4-yl) -méthylthio]-éthylamino}-éthylène (BL-6117)

On fait réagir le l-méthylthio-l-(2-propynylamino)-2-nitro-éthy-. lène (préparé dans l'étape A de l'exemple 2 ci-dessus) dans un solvant inerte avec une quantité approximativement équimolaire de

2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)-méthylthio]-éthylamine pour obtenir, après traitement, le produit indiqué dans le titre.

Exemple 27:

l-nitro-2-(2-propynylamino)-2-{2-[ ( 2-diméthylaminométhylthiazol-4-yl)méthylthio]-éthylamino}-éthylène (BL-6295)

A. N-carbophénoxy-N-méthylaminoacétonitrile

On ajoute de la triéthylamine (260 ml; 1,88 mol) et une solution de chloroformiate de phényle (155,0 g; 0,99 mol) dans 500 ml de chlorure de méthylène à une suspension de chlorhydrate de méthyl-aminoacétonitrile (100 g; 0,94 mol) dans 11 de chlorure de méthylène (refroidi au bain de glace et d'eau). On chauffe le mélange réactionnel à la température de reflux pendant 18 h, puis on l'évaporé sous pression réduite pour obtenir une substance semi-solide qu'on triture avec 11 d'éther de diéthyle et qu'on filtre. Le filtrat est évaporé sous pression réduite et l'huile résiduelle est distillée sous vide en donnant le composé indiqué dans le titre (123 g), Eb. 111-113°/33,3 Pa; spectre RMN (60 MHz) dans CDC13 donne les résonances suivantes, 8: 7,23 (m, 5H); 4,30 (s, 2H); 3,13 (s, 3H).

B. (N-carbophénoxy-N-méthylamino)-thioacétamide

Une solution de n-carbophénoxy-n-méthylaminoacétonitrile (131,0 g; 0,69 moi) [préparé dans l'étape A] et de thioacétamide (57,1 g; 0,71 mol) dans 917 ml de DMF anhydre, est traitée au gaz chlorhydrique jusqu'à ce qu'une réaction exothermique ait lieu, puis elle est chauffée au bain-marie bouillant pendant 20 min. Le mélange réactionnel est partiellement évaporé sous pression réduite pour éliminer un peu du solvant, puis il est rendu basique avec une solution aqueuse saturée de NaHC03 et partagé entre de l'éther et de l'eau. La phase aqueuse est extraite à l'éther et les phases d'extraction à l'éther rassemblées sont lavées à l'eau, avec une solution aqueuse saturée de NaCl, et déshydratées. Par filtration et évaporation du solvant, on obtient une huile que l'on triture avec du méthylcyclo-hexane, pour obtenir le produit sous la forme d'une matière solide. On obtient par recristallisation dans l'alcool isopropylique, le composé indiqué dans le titre, fondant à 101-103°.

Analyse pour C10H12N2O2S:

Calculé: C 53,55 H 5,40 N 12,49 S 14,30%

Trouvé: C 53,65 H 5,51 N 12,69 S 14,41%

C. 4-chlorométhyl-2-(N-carbophènoxy-N-mëthylamino)-mèthyl-thiazole

On ajoute une solution de 1,3-dichloropropanone (0,57 g; 4,49 mmol) dans 3 ml d'éthanol absolu à une solution refroidie de (N-carbophénoxy-N-méthlylamino)-thioacétamide (1,0 g; 4,46 mmol) et de pyridine anhydre (0,36 ml; 4,46 mmol) dans 6 ml d'éthanol absolu. On chauffe le mélange à la température de reflux pendant 1,5 h, puis on l'évaporé sous pression réduite et on partage l'huile résiduelle entre de l'éther et de l'eau. La phase aqueuse est extraite à l'éther et les phases d'éther rassemblées sont lavées à l'eau, avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et déshydratées. Par filtration et évaporation, on obtient 1,02 g du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile visqueuse; la Chromatographie sur couche mince [silice/CH2Cl2:CH3CN (85:15)] donne une valeur de Rf de 0,82. Le spectre RMN (60 MHz) dans CDC13 donne les résonances suivantes, 5: 7,16 (m, 6H); 4,77 (large s, 2H); 4,60 (s, 2H); 3,07 (large s, 3H).

D. 2-{[2-(N-carbophênoxy-N-méthylamino)-mêthyl-4-thiazolyl]-méthylthio}-éthylamine

En opérant à 0° sous une atmosphère d'azote, on ajoute à une solution de méthylate de sodium (26,1 g; 0,48 mol) dans 290 ml d'éthanol absolu, du chlorhydrate de cystéamine (27,6 g; 0,24 mol)

15

642 956

et une quantité additionnelle de 218 ml d'éthanol absolu. Après agitation à 0° pendant 1 h, on ajoute en une période de 15 min une solution de 4-chlorométhyl-2-(N-carbophénoxy-N-méthylamino)-méthylthiazole (72,5 g; 0,24 moi) dans 218 ml d'éthanol absolu. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 18 h, on le filtre et on l'évaporé sous pression réduite pour obtenir une huile qu'on partage entre du chlorure de méthylène et de l'eau. La phase aqueuse est extraite au chlorure de méthylène et la phase organique totale est lavée à l'eau, déshydratée, filtrée et évaporée sous pression réduite en donnant le produit (68,5 g) sous la forme d'une huile qu'on traite avec de l'acide fumarique (23,6 g) dans du n-propanol pour obtenir le sel (47,0 g). Par recristallisation dans l'éthanol absolu, on obtient le composé indiqué dans le titre sous la forme du fumarate fondant à 145-146°.

Analyse pour C15H19N302S2 • C4H404:

Calculé: C 50,31 H 5,11 N9,27 S 14,14%

Trouvé: C 50,02 H 5,16 N9,47 S 14,22%

E. 2-[(2-mêthylaminomêthylthiazol-4-yl) -méthylthio]-éthylamine En opérant sous une atmosphère d'azote, on ajoute de l'hydrure de lithium et d'aluminium (0,17 g; 4,48 mmol) à une solution de 2-{[2-(N-carbophênoxy-N-méthylamino)-méthyl-4-thiazolyl]-méthyl-thio}-éthylamine (0,50 g; 1,48 mmol) [préparée dans l'étape D] dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre, et on chauffe le mélange à la température de reflux pendant une lA h. On ajoute encore 10 ml de tétrahydrofuranne et on continue de chauffer pendant 3 h. On traite le mélange réactionnel avec 0,17 ml d'eau, 0,17 ml de NaOH aqueux à 15% et 0,51 ml d'eau, puis on filtre sur célite et on sèche. Le filtrat est filtré et évaporé sous pression réduite en donnant une huile qui est dissoute dans de l'éthanol absolu, diluée avec de l'éther de dié-thyle et acidifiée avec HCl anhydre. Le chlorhydrate hygroscopique du composé indiqué dans le titre est recueilli et partagé entre de l'hydrogène de sodium aqueux 2,5N et du chlorure de méthylène. La phase organique est lavée à l'eau, déshydratée et filtrée. Le filtrat est évaporé sous pression réduite en donnant la base libre du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile (0,22 g; 0,95 mmol) qui est mélangée avec de l'acide oxalique anhydre (0,24 g;

1,90 mmol) dans 30 ml d'acétonitrile chaud. Le mélange est évaporé dans de l'éthanol absolu chaud en donnant le composé indiqué dans le titre sous la forme du bis-oxalate fondant à 168-171°.

Analyse pour C9Hi7N304S2 • 2C2H204:

Calculé: C 37,95 H 5,15 N 10,21 S 15,59%

Trouvé: C 37,95 H 5,04 N 9,81 S 15,27%

F. l-nitro-2-méthylthio-2-{2-[(2-dimêthylaminomèthylthiazol-4-yl)-méthylthio]-éthylamino}-éthylène

Une solution de 2-[(2-dimèthylaminomêthylthiazol-4-yl)-méthyl-thio]-éthyIamine (2,8 g; 12,1 mmol) [préparée dans l'étape E] et de l,l-bis-(méthylthio)-2-nitroéthylène (2,0 g; 12,1 mmol) dans 110 ml d'isopropanol est chauffée à la température de reflux pendant 2 h. Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite et le résidu est chargé sur 175 g de gel de silice et chromatographié avec élution selon un gradient de méthanol-acétonitrile. Les fractions intéressantes sont rassemblées et évaporées en donnant 2,2 g du composé indiqué dans le titre, qui est utilisé sans autre purification dans l'étape G ci-dessous.

G. l-nitro-2-(2-propynylamino)-2-{2-[(2-diméthylaminomèthyl-thiazol-4-yl)-méthylthio]-éthylamino}-éthylène (BL-6295)

Une solution de l-nitro-2-méthylthio-2-{2-[(2-diméthylaminomé-thylthiazol-4-yl)-méthylthio]-éthylamino}-éthylène (2,16 g; 6,2 mmol) [préparée dans l'étape F] et de propargylamine (4,3 ml) dans 15 ml d'acétonitrile est agitée et chauffée à la température de reflux sous pression positive de l'azote pendant 18 h. Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite et le résidu est chargé sur 165 g de gel de silice et chromatographié, avec élution selon un gradient de méthanol-acétonitrile. Les fractions intéressantes sont rassemblées et évaporées en donnant 0,58 g de produit. Par recristallisation dans l'isopropanol, on obtient le composé indiqué dans le titre, fondant à 87-93°.

Analyse pour Ci4H21N5S202:

Calculé: C 47,30 H 5,95 N 19,70 S 18,04%

Trouvé: C 47,12 H 5,82 N 19,62 S 17,83%

Exemple 28:

N-cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-N"-{2-[ ( 2-diméthylaminométhylthiazol-4-yl) -méthylthio]-éthyl}-guanidine (BL-6294)

A. N-cyana-N'-{2-[(2-dimétliylaminométhylthiazol-4-ylJ -méthyl-thio]-êthyl}-S-méthylisothio-urée

Une solution de 2-[(2-diméthylaminométhylthiazol-4-yl)-méthyl-thio]-éthylamine (2,2 g; 9,51 mmol) dans 15 ml d'éthanol et 80 ml d'éther est ajoutée à une solution de cyanodithio-imidocarbonate de dimêthyle (1,39 g; 9,51 mmol) dans 40 ml d'éther. On maintient le mélange réactionnel sous agitation à la température ambiante pendant 1,75 h, puis on le décante et on l'évaporé. On charge le résidu sur 160 g de gel de silice et on le Chromatographie en effectuant l'élu-tion selon un gradient de méthanol-acétonitrile. Les fractions intéressantes sont rassemblées et évaporées en donnant 1,9 g du composé indiqué dans le titre, qui est utilisé sans autre purification dans l'étape B ci-dessous.

B. N-cyano-N'- (2-propyn-l-yl) -N"-{2-[(2-diméthylaminométhyl-thiazol-4-yl)-méthylthio ]-éthyl}-guanidine

Une solution de N-cyano-N'-{2-[(2-diméthylaminométhylthia-zol-4-yl)-méthylthio]-éthyl}-S-méthylisothio-urée (1,9 g; 5,8 mmol) [préparée dans l'étape A] et de propargylamine (3,8 ml; 59,5 mmol) dans 10 ml de méthanol est agitée et chauffée à la température de reflux sous une pression positive d'azote pendant 18 h. Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite et le résidu est chargé sur 120 g de gel de silice et chromatographié avec élution selon un gradient de méthanol-acétonitrile. Les fractions intéressantes sont rassemblées et évaporées en donnant 1,4 g du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile; la Chromatographie sur couche mince [gel de silice/CH2Cl2 :CH3OH (90:10)] donne une valeur de Rf de 0,40. Le spectre RMN (100 MHz), dans CDC13 donne les résonances suivantes, S: 7,08 (s, 1H); 6,40 (m, 2H); 4,06 (m, 2H); 3,86 (s, 2H); 3,80 (s, 2H), 3,50 (t, 2H); 2,80 (t, 2H); 2,36 (s, 6H); 2,32 (t, 1H).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

r

Claims

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REVENDICATIONS

1. Un composé de formule:

C H0S (CH_ ) NHCNHR (I) / t. n dans laquelle R1 est un groupe alcynyle à chaîne droite ou ramifiée contenant 3 à 9 atomes de carbone; R2 et R3 sont chacun, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, gua-nidino ou — (CH2)pNR4R5; R4 et R5 représentent chacun, indépendamment, de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou phényle; n est égal à 2 ou 3; p est égal à 1,2 ou 3; X représente NR6 ou CHRfi; R6 est un groupe cyano, nitro, S02Ar ou S02-(alkyle inférieur); et Ar est un groupe phényle ou phényle portant un ou deux substituants choisis entre un halogène et un radical alkyle inférieur, ou un sel non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé.
2. Un composé suivant la revendication 1, de formule:

dans laquelle R1, R2 et R3 ont les définitions données dans la revendication 1, et R8 et R9 représentent chacun, indépendamment, de l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle inférieur ou un sel non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé.
4. Un composé suivant la revendication 1, de formule: -S* NCN

" 1 ■CH-,SCH„CH„ NHCNHR

(If)

CHNO.

V-CH-SCH-CH NHCNHR1

dans laquelle R1 et R2 ont les définitions données dans la revendication 1, ou un sel non toxique acceptable du point de vue pharmaceu-20 tique de ce composé.
5. Un composé suivant la revendication 1, de formule:

\ SCN

/>— CH-SCH-CH-NHCNHCCH-) C=CR // £ 2, z z m

NCN « ]

CH2SCH2CH2NHCNHR

CHNO.

25 ou

CHNO.

(la)

yr— CK2SCH2CH2NHCNH (CH2)mC=CR'

10

(Ih)

(Ii)

30

CH2SCH2CH2NHCNHR

dans laquelle m est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 6 et R10 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou un sel non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé. 6. Un composé suivant la revendication 1 de formule:

NCN

Il 10

CH„SCH-,CH_,NHCNHÇHC=CR N7 CH

(Ij)

CHNO-

10

(Ik)

CHCN

il 1

(le)

CH2SCH2CH2NHCNHR

,,—CH _SCH_CH-,NHCNHCHC=CR //^ 2 2 2 |

-N CH3

dans laquelle R10 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou un sel non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique de

45 ce composé.
7. Un composé suivant la revendication 1 de formule:

_.s dans laquelle R1, R2 et R3 ont les définitions données dans la revendication 1, ou un sel non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé.
3. Un composé suivant la revendication 1, de formule:

_8

//

//

NCN II

CH SCHjCHjNHCMHCH CrCH

CHNO-.

Il 2

■CH2SCH2CH2NHCNHCH2C=CH

NSO-

X

s-A

/

H-,N

(Id)

H2H

\ / C=N—7

N

-CH2SCK2CH2NHCNHR

CHSO.

60

CH2SCH2CH2NHCNHR

/

«2\

/C=N"\

H2N V

NCN II

CH2SCH2CH2NHCNHCH2C=CH

CHNO-

\ Il 2

CiISCHCHHHCNUCH2C=CH

(Im)

(In)

(Io)

(Ip)

(le) 65 ou un sel non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé.
8. Procédé de production d'un composé de formule (I), dans laquelle R1, R2, R3, X et n ont les définitions données dans la revendi-

3

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cation 1, ou un sel non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir dans un solvant inerte, à une température égale ou supérieure à la température ambiante, un composé de formule:

,2 5

CH0 S(CH_) NH_ 2 2 n 2

dans laquelle — SR11 est un groupe partant, puis à faire réagir le composé résultant de formule:

X

II

HS(CH2)nNHCNHR1 avec un composé de formule:

avec un composé de formule:

R"S

R"S

\

C=X

dans laquelle SRU représente un groupe partant, puis à faire réagir le composé résultant de formule:

20

R

X

CH2S(CH2)nNHC-SR1;L25

dans laquelle Z désigne un groupe partant, pour produire le composé désiré de formule (I) et, le cas échéant, à convertir ce composé en un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.
11. Procédé suivant l'une des revendications 8 à 10, caractérisé en ce que R11 est un groupe alkyle inférieur, aryle ou aryle substitué.
12. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que Z est un radical halogéno, —03SR12, où R12 est un radical alkyle inférieur, —03SR13, où R13 est un radical aryle ou aryle substitué, —03SF, acétoxy ou 2,4-dinitrophénoxy.
13. Médicament antiulcéreux, caractérisé en ce qu'il est constitué par, ou en ce qu'il contient, un composé suivant l'une des revendications 1 à 7.

N

R"

avec un composé de formule:

R>NH2

30

pour produire le composé désiré de formule (I), et, le cas échéant, à convertir ce composé en un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.
9. Procédé de production d'un composé de formule (I), dans la- 35 quelle R1, R2, R3, X et n ont les définitions données dans la revendication 1, ou d'un sel non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir dans un solvant inerte, à une température égale ou suéprieure à la température ambiante, un composé de formule: 40

.2

CH-S(CH-) NH0 ^ ^ ri ^

45

avec un composé de formule: X

X