FI71308C - Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (13e)-(8r,11r,12r)-11,15-dihydroxi-16,19-dimetyl-9-oxo-13,18-prostadiensyraderivat och av deras salter - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (13e)-(8r,11r,12r)-11,15-dihydroxi-16,19-dimetyl-9-oxo-13,18-prostadiensyraderivat och av deras salter Download PDFInfo
- Publication number
- FI71308C FI71308C FI820422A FI820422A FI71308C FI 71308 C FI71308 C FI 71308C FI 820422 A FI820422 A FI 820422A FI 820422 A FI820422 A FI 820422A FI 71308 C FI71308 C FI 71308C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- solution
- acid
- dimethyl
- oxo
- ether
- Prior art date
Links
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 title description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 73
- -1 tetrahydropyran-2-yloxy Chemical group 0.000 claims description 46
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VXBBXTLIXJOCET-UHFFFAOYSA-N (3,6-dimethyl-2-oxohept-5-enyl)phosphonic acid Chemical compound CC(C)=CCC(C)C(=O)CP(O)(O)=O VXBBXTLIXJOCET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KPKGFLKJYICXGM-ROUUACIJSA-N 7-[(1S,2S)-2-octa-1,6-dienylcyclopentyl]-2-oxoheptanoic acid Chemical class O=C(C(=O)O)CCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1C=CCCCC=CC KPKGFLKJYICXGM-ROUUACIJSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 124
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 66
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 40
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 33
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 33
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 27
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 21
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 18
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 3-octanone Chemical compound CCCCCC(=O)CC RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 8
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 8
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 4
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VAVRJAFIQXYMTN-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3,3,6-trimethylhept-5-en-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)C(C)(C)CC=C(C)C VAVRJAFIQXYMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Natural products OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 3
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 3
- OIGRHMGALPXFHI-UHFFFAOYSA-N (sulfamoylamino)ethane Chemical compound CCNS(N)(=O)=O OIGRHMGALPXFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOXPGSDFQWSNSW-UHFFFAOYSA-N (sulfamoylamino)methane Chemical compound CNS(N)(=O)=O NOXPGSDFQWSNSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=CCBr LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPRITVHPAICIAA-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3,6-dimethylhept-5-en-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)C(C)CC=C(C)C FPRITVHPAICIAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZWPIIIVBTUUSPK-VQTJNVASSA-N CC(C=CCCCC=C[C@H]1CCC([C@@H]1CCCCCCC(=O)O)=O)(C)C Chemical compound CC(C=CCCCC=C[C@H]1CCC([C@@H]1CCCCCCC(=O)O)=O)(C)C ZWPIIIVBTUUSPK-VQTJNVASSA-N 0.000 description 2
- LKPISDZBKWCNPJ-WOLZVPSQSA-N CC=CCCCC=C[C@@H]1[C@@H](CCCCCC(C(O)=O)OC2OCCCC2)CCC1 Chemical compound CC=CCCCC=C[C@@H]1[C@@H](CCCCCC(C(O)=O)OC2OCCCC2)CCC1 LKPISDZBKWCNPJ-WOLZVPSQSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012027 Collins reagent Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 2
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl methylphosphonate Chemical compound COP(C)(=O)OC VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- NNIOYZMQTMUSGH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,5-dimethylhex-4-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)CC=C(C)C NNIOYZMQTMUSGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDAXFOBOLVPGLV-UHFFFAOYSA-N ethyl isobutyrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C WDAXFOBOLVPGLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CWXOAQXKPAENDI-UHFFFAOYSA-N sodium methylsulfinylmethylide Chemical compound [Na+].CS([CH2-])=O CWXOAQXKPAENDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KZXMRHOGIHXVEI-UHFFFAOYSA-N 2,2,5-trimethylhex-4-enoic acid Chemical compound CC(C)=CCC(C)(C)C(O)=O KZXMRHOGIHXVEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSXDKSRZCWXHOY-RBUKOAKNSA-N 2,2-dimethyl-7-[(1R,2R)-2-octa-1,6-dienyl-5-oxocyclopentyl]heptanoic acid Chemical compound CC(C(=O)O)(CCCCC[C@H]1C(CC[C@@H]1C=CCCCC=CC)=O)C RSXDKSRZCWXHOY-RBUKOAKNSA-N 0.000 description 1
- RHOVEHOUFDXMJJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylhex-4-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC=C(C)C RHOVEHOUFDXMJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJVJDQSBJDMHBG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(3-methylbut-2-enyl)propanedioic acid Chemical compound CC(C)=CCC(C)(C(O)=O)C(O)=O GJVJDQSBJDMHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRTYJPQPILOYAI-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid;pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 XRTYJPQPILOYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKRINOUVJKXKIQ-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-2-one Chemical compound C1C(=O)OC2CC(O)CC21 HKRINOUVJKXKIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N [(1R)-3-morpholin-4-yl-1-phenylpropyl] N-[(3S)-2-oxo-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound O=C1[C@H](N=C(C2=C(N1)C=CC=C2)C1=CC=CC=C1)NC(O[C@H](CCN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N 0.000 description 1
- CUGFPUPVVPERHH-DYAFIPEPSA-N [(1S,2R,3R,4R)-2-(7-methoxy-7-oxoheptyl)-4-(oxan-2-yloxy)-3-[(1E)-4,4,7-trimethyl-3-oxoocta-1,6-dienyl]cyclopentyl] benzoate Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H]([C@@H]([C@H]1\C=C\C(=O)C(C)(C)CC=C(C)C)CCCCCCC(=O)OC)OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C1CCCCO1 CUGFPUPVVPERHH-DYAFIPEPSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJWOVKIAELHYCD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-methyl-2-(3-methylbut-2-enyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(CC=C(C)C)C(=O)OCC HJWOVKIAELHYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPQZOUHVTJNGFK-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-methylpropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(=O)OCC UPQZOUHVTJNGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- GHXNOADWTDSHDJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2,5-trimethylhex-4-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)CC=C(C)C GHXNOADWTDSHDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 230000003529 luteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- UKYRRLFLRTXZEV-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2,5-trimethylhex-4-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)CC=C(C)C UKYRRLFLRTXZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBIYLIKAHBXBJY-UHFFFAOYSA-N methyl 2,5-dimethylhex-4-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)CC=C(C)C VBIYLIKAHBXBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- UQZVCDCIMBLVNR-TWYODKAFSA-N sulprostone Chemical compound O[C@@H]1CC(=O)[C@H](C\C=C/CCCC(=O)NS(=O)(=O)C)[C@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC=C1 UQZVCDCIMBLVNR-TWYODKAFSA-N 0.000 description 1
- 229960003400 sulprostone Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
- C07C57/13—Dicarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
- C07C57/03—Monocarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4015—Esters of acyclic unsaturated acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
71308
Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (13E)-(8R,11R,12R)-11,15-dihydroksi-16,19-dimetyyli-9-okso-13,18-prostadieenihappojohdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi 5
Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (13E) - (8R, HR, 12R)-11,15-di-hydroksi-16,19-dimetyyli-9-okso-13,18-prostadieenihappo-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava 10
O
<?3 R CH
^ , 3 OH OH CH3 jossa R on vety tai metyyli, sekä niiden fysiologisesti 20 hyväksyttävien emässuolojen valmistamiseksi.
Saksalaisessa hakemusjulkaisussa 26 35 985 esitetään vaatimukset prostaanihappojohdannaisille, joilla on yleinen kaava I
25 s < XIi R (1) 4 > B— - ^ < 30 x \ R3 Xr5 jossa R^ on -C-R^ tai -C-OR„, jolloin R^ on „6 / ''p 9 6 35 O R7 8 hydroksyyliryhmä, suora- tai haaraketjuinen C^^-alkoksi-ryhmä, substituoitu tai substituoimaton aryylioksiryhmä, 2 71308 O-C^-U-V-ryhmä, jossa U on välitön sidos tai karbonyyli-tai karbonyylioksi-ryhmä ja V merkitsee yhdellä tai useammalla fenyyliryhmällä, C^_2~alkoksiryhmällä tai halogeeni-atomilla edullisesti bromiatomilla, substituoitua fenyyli-5 rengasta tai -NHR^g-ryhmää, jossa merkitsee alkyyli-tai aryyli-ryhmää tai orgaanisen hiili- tai sulfonihapon, jossa on 1-15 hiiliatomia/ happotähdettä, R^ ja Rg merkitsevät vetyatomeita tai C^_<j-alkyyliryhmiä, ja Rg on joko orgaanisen hiili- tai sulfonihapon, jossa on 1-15 hiili-10 atomia, tai epäorgaanisen hapon happotähde, tai se on
-C-NHR^q-ryhmä, jolloin Reillä on edellä annettu merkitys, O
A merkitsee tai cis- tai trans-CH=CH-ryhmää, B merkitsee trans-CH=CH-, -C=C-ryhmää tai 15 -CH-CH-ryhmää, jolloin metyleeni-ryhmä voi olla «-<- tai \:h2 f* -asemassa, W merkitsee vapaata tai toiminnallisesti sijoitettua hydroksimetyleeni-ryhmää, vapaata tai toiminnallisesti 20 sijoitettua karbonyyli- tai R^ -C-
OH
ryhmää, jolloin R^ merkitsee vetyatomia tai alkyyli-ryhmää, jossa on 1-5 C-atomia, ja OH-ryhmä voi olla 25 o<- tai /’’-asemassa tai se voi olla toiminnallisesti si joitettu, Z merkitsee karbonyyli- tai hydroksimetyleeni-ryhmää, jota voi olla sijoitettu vapaasti tai toiminnallisesti, Χ.Λ.Υ on -CH -CH- tai -CH -C-,
“ I “ M
30 Rl2 0 kun Z on vapaa tai toiminnallisesti sijoitettu hydroksi-metyleeniryhmä, tai -CH -CH- tai -CH=CH-, kun Z on Z | R12 vapaa tai toiminnallisesti sijoitettu karbonyyli-ryhmä, 35 jolloin R12 merkitsee vetyatomia tai metyyli- tai syanidi-ryhmää tai vapaata tai toiminnallisesti sijoitettua hydrok-siryhmää, 3 71 308 merkitsee vetyatomia tai alkyyliryhmää, merkitsee vetyatomia tai alkyyliryhmää, R^=Rj. merkitsee me tyyli-ryhmää tai R^ merkitsee klooriatomia, kun R^ merkitsee metyyliryhmää 5 tai Rj. merkitsee klooriatomia, kun merkitsee metyyli-ryhmää, ja siinä tapauksessa, että R^ merkitsee hydroksi-ryhmää, niiden emästen kanssa muodostamille, fysiologisesti sopiville suoloille.
Näillä tunnetuilla yhdisteillä on arvokkaita tera-10 peuttisia ominaisuuksia, jotka ilmenevät erityisesti siten, että annettaessa niitä kerran kohdunsisäisesti ne voivat saada aikaan kuukautiset tai keskeyttää raskauden. Edelleen ne soveltuvat sukukierron synkronointiin naaraspuolisilla nisäkkäillä, kuten esim. apinoilla, naudoilla, 15 sioilla ja lampailla. DE-hakemusjulkaisun 2635985 mukaiset prostaglandiinijohdannaiset vaikuttavat voimakkaasti uterusta supistavasti samoin kuin luteolyyttisesti, t.s. abortin aikaansaamiseksi tarvitaan alhaisempia annoksia kuin vastaavia luonnonmukaisia prostaglandiineja käytettäessä.
20 Prostaglandiinien yhteydessä toivottuja päävaikutuksia seuraa enimmäkseen ei-toivottuja sivuvaikutuksia, jotka olennaisesti alentavat päävaikutuksen laatua.
Nyt on yllättäen todettu, että DE-hakemusjulkaisun 26 35 985 vaatimusten suojapiiriin sisältyvistä yhdisteis-25 tä osoittivat erityisesti yhdisteet (13E)-(8R,11R,12R,15S,16RS)- 11.15- dihydroksi-l6,19-dimetyyli-9-okso-13,18-prostadieeni-happo ja (13E)-(8R,11R,12R,15R)-ll,15-dihydroksi-16,16,19-trimetyyli-9-okso-13,18-prostadieenihappo omaavat keskeytys-lääkkeinä sellaisia ominaisuuksia, että niiden avulla voi- 30 daan annostelua alentaa moninkertaisesti kaupallisiin valmisteisiin ("Sulproston") nähden (keksinnön mukaisilla yhdisteillä on DE-hakemusjulkaisusta 26 35 985 tunnettuihin yhdisteisiin verrattuna 10-100-kertainen teho), jolloin luonnollisesti myös ei-toivotut sivuvaikutukset vielä 35 voimakkaammin vähenevät. (13E)-(18R,11R,12R,15S,16RS)- 11.15- dihydroksi-16,19-dimetyyli-9-okso-13,18-prostadieeni-happoa ja (13E) - (8R, HR, 12R, 15R)-11,15-dihydroksi-16,16,19- 71308 trimetyyli-9-okso-13,18-prostadieenihappoa ei ole nimeltä mainiten kuvattu DE-hakemusjulkaisussa 26 35 985. Yhdisteiden, joissa A on -CK^CU^-, valmistusta ei ole kuvattu ko. DE-julkaisussa, vain yhdisteiden, joissa A on cis-CH=CH~, 5 valmistus on kuvattu.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että (8R,9S,llR,12S)-9-bentsoyylioksi-13-okso-ll-(tetra-hydropyran-2-yylioksi)-14,15,16,17,18,19,20-heptanor-prostaanihappometyyliesteri saatetaan reagoimaan 2-(1,4-10 dimetyyli-3-pentenyyli)-2-oksoetaanifosfonihappodimetyyli-esterin tai 2-(l,l,4-trimetvyli-3-pentenyyli)-2-okso-etaanifosfonihappodimetyyliesterin kanssa ja tämän jälkeen 1-5 ketoryhmä pelkistetään ja suojataan dihydropyraa-nilla, vapauttamisen jälkeen 9-hydroksiryhmä hapetetaan, 15 olemassa olevat suojaryhmät poistetaan ja yhdiste mahdollisesti muutetaan fysiologisesti sopivaksi suolaksi.
2-(1,4-dimetyyli-3-pentenyyli)-2-oksoetaanifosfoni-happodimetyyliesterin ja 2-(l,l,4-trimetyyli-3-pentenyyli)-2-oksoetaanifosfonihappodimetyyliesterin valmistus tapahtuu 20 sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti, kuten DE-hakemus-julkaisussa 26 35 985 on kuvattu.
Suolan muodostuksessa tulevat kysymykseen kaikki epäorgaaniset ja orgaaniset emäkset, jotka ovat tunnettuja fysiologisesti sopivien suolojen valmistuksessa.
25 Esimerkiksi mainittakoon alkalihydroksidit, kuten esim.
natrium- ja kaliumhydroksidi, maa-alkalihydroksidit, kuten kalsiumhydroksidi, ammoniakki ja amiinit, kuten etanoli-amiini, dietanoliamiini, trietanoliamiini, N-metyyligluk-amiini, morfOliini ja tris-(hydroksimetyyli)metyyliamiini.
30 (8R,9S,11R,12S)-9-bentsoyylioksi-13-okso-ll-(tetra- hydropyran-2-yylioksi)-14,15,16,17,18,19,20-heptanor-prostaanihappometyyliesterin reaktio 2-(1,4-dimetyyli-3-pentenyyli)-2-oksoetaanifosfonihappodimetyyliesterin tai 2-(l,l,4-trimetyyli-3-pent3nyyli )-2-oksoetaanifosfo-35 nihappodimetyyliesterin kanssa voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla 0-100°C:ssa, edullisesti 20-80°C:ssa, jossain aproottisessa liuottimessa kuten esim. dimetyyli- 5 71308 sulfoksidissa, dimetyyliformamidissa, bentseenissä, toluee-nissa, ksyleenissä, dietyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, kloroformissa, metyleenikloridissa tai dimetoksietaanissa.
5 9-hydroksi-ryhmän hapetus suoritetaan sinänsä tun netuin menetelmin tavanomaisten hapettimien avulla. Esimerkiksi hapetus voidaan suorittaa esim. Jones-reagenssil-la silyloimalla /Chem. Comm. (1972) 11207/ samalla kun 11- ja 15-hydroksi-ryhmät on välisuojattu.
10 Toiminnallisesti sijoitettujen hydroksiryhmien vapauttamien suoritetaan tunnetuin menetelmin. Hydroksi-suojaryhmien, kuten esim. tetrahydropyranyyli-ryhmien lohkaiseminen suoritetaan jonkin orgaanisen hapon, kuten esim. oksaali-, etikka- tai propionihapon vesiliuoksessa 15 tai jonkin epäorgaanisen hapon, kuten esim. suolahapon vesiliuoksessa. Liukoisuuden parantamiseksi lisätään jotain veden kanssa sekoittuvaa orgaanista liuotinta. Sopivia orgaanisia liuottimia ovat esimerkiksi alkoholit, kuten metanoli ja etanoli, eetteri, kuten dimetoksietaani, 20 dioksaani ja tetrahydrofuraani sekä asetoni. Etupäässä käytetään tetrahydrofuraania. Lohkaiseminen suoritetaan edullisesti lämpötilassa 20-80°C.
Asyyli-ryhmien saippuointi suoritetaan esim. alkali-tai maa-alkalikarbonaateilla tai hydroksideilla jossain 25 alkoholissa tai jonkin alkoholin vesiliuoksessa. Alkoholeina tulevat kysymykseen alifaattiset alkoholit, kuten esim. metanoli, etanoli ja butanoli, edullsesti metanoli. Alka-likarbonaatteina ja -hydroksideina mainittakoon kalium-ja natriumsuolat, etusijalla ovat kaliumsuolat. Maa-alka-30 likarbonaatteina ja -hydroksideina ovat soveliaita esimerkiksi kalsiumkarbonaatti, kalsiumhydroksidi ja barium-karbonaatti. Reaktio suoritetaan -10...+70°C:ssa, edullisesti +25°C:ssa.
(13E)-(8R,llR,12R,15S,16RS)-ll,15-dihydroksi-16,19-35 dimetyyli-9-okso-13,18-prostadieenihappo ja (13E)-(8R,11R, 12R,15R)-11,15-dihydroksi-l6,16,19-trimetyyli-9-okso-13,18-prostadieenihappo voidaan muuttaa suoloiksi neutraloimalla 6 71308 vastaavien epäorgaanisten emästen sopivilla määrillä. Esimerkiksi kiinteä epäorgaaninen suola saadaan liuottamalla PG-happo veteen, joka sisältää emästä stoikiomet-risen määrän, haihduttamalla vesi tai lisäämällä jotain 5 veden kanssa sekoittuvaa liuotinta, esim. alkoholia tai asetonia.
Amiinisuolan valmistamiseksi, mikä suoritetaan tavanomaisella tavalla, PG-happo liuotetaan esim. sopivaan liuottimeen, esim. etanoliin, asetoniin, dietyyli-10 eetteriin tai bentseeniin, ja tähän liuokseen lisätään vähintään stoikiometrinen määrä amiinia. Tällöin suola saostuu tavallisesti kiinteässä muodossa, tai se eristetään liuottimen haihduttamisen jälkeen tavanomaisella tavalla.
15 Keksinnön mukaisen aineen hyvä vaikutusdissosiaatio käy ilmi tutkittaessa sen vaikutusta muihin sileälihaseli-miin, kuten esim. marsun sykkyräsuoleen tai kaniinin eristettyyn henkitorveen, jolloin havaitaan oleellisesti vähäisempää stimuloitumista kuin luonnollisten prostaglandii-20 nien välityksellä.
Keksinnön mukainen vaikuttava aine osoittaa in vitro kaniinin eristetyssä henkitorvessa keuhkoputkea laajentavaa vaikutusta ja se estää voimakkaasti mahahapon erittymistä ja vaikuttaa soluja suojaavasti mahaan sekä säätelee sydän-25 rytmihäiriöiden ollessa kysymyksessä. Uusi yhdiste laskee edelleen verenpainetta ja vaikuttaa diureettisesti.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden (yhdisteet 1 ja 2) vaikutusta marsujen raskauteen verrattiin DE-hakemusjulkaisusta 26 35 985 tunnettujen yhdisteiden (yhdisteet 3-6) 30 vastaavaan vaikutukseen. Kokeessa marsuille annettiin raskauden 43. ja 44. päivänä koeyhdistettä ihonalaisesti ja raskauden 50. päivänä eläimet tapettiin ja niiden kohdut tutkittiin. Saadut tulokset ilmenevät seuraavasta taulukosta.
7 71 308
Taulukko
Yhdiste Annos Keskenmeno ___(mg/d)_
Keksinnön mukaiset yhdisteet: 1) (13E) - (8R, HR, 12R, 15S, 16RS) -11,15-dihydroksi-16,19-dimetyyli-9-bkso- 13.18- prostadieenihappo 0,01 3/3 2) (13E) - (8R, HR, 12R, 15R) -11,15-di-hydroksi-16,16,19-trimetyyli-9-okso- 13.18- prostadieenihappo_0,01_3/3_ DE-hakemusjulkaisun 26 35 985 mukaiset vertailuyhdisteet: 3) (5Z,13E)-8R,11R, 12R,15R) -9-okso- 11.15- dihydroksi-19-metyyli-5,13,18-prostatrieenlhappametyyliesteri (esimerkki 4) 10/3 15 4) (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-9-okso- 11.15- dihydroksi-16,16,19-trimetyyli- 5.13.18- prostatrieenihappanetyyli- sulfamidi (esimerkki 32) 1 1/3; 3/3 + 0,1 2/3; 3/3 + 0,03 1/3; 1/3 +
20 0,01 0/3 A
5) (5Z,10Z,13E)-(8R,12R,15S)-15- hydroksi-9 -akso-19-roe tyyli-5,10,13,18-prostatetraeenihappo (esimerkki 5) 1 0/3 6) (5Z,10Z,13E)-(8R, 12R, 15S)-15-hydrok-si-9-okso-16,16-19-trimetyyli-5,10,13,18- 2 5 prostatetraeenihappcmetyylisulfamidi (esimerkin 31 yhdisteen metyylisulfamidi)_1_0/3_
Kuten taulukosta käy ilmi ovat keksinnön mukaiset yhdisteet vaikuttavia vielä 0,01 mg:n annoksella, jolloin kaikki kolme koeryhmän marsua saivat keskenmenon. Vertailuyhdsiteil-30 lä 3, 5 ja 6 yksikään koeryhmän marsuista ei saanut keskenmenoa satakertaisella annoksella (1 mg). Yhdiste 4 on hyvin myrkyllinen; annoksella 0,1 mg kaikki kolme koe-eläintä kuolivat, mutta vain kaksi niistä oli saanut keskenmenon.
Lääketieteellistä käyttöä varten voidaan vaikuttava ai-35 ne saattaa sisäänhengitettävään, suun kautta tapahtuvaan tai parenteraaliseen annosteluun soveltuvaan muotoon.
Sisäänhengitystä varten valmistetaan tarkoituksenmukaisesti aerosoli- tai suihkeliuoksia.
71308
Suun kautta suoritettavaan annosteluun soveltuvat esim. tabletit, lääkerakeet tai kapselit.
Parenteraaliseen annosteluun käytetään steriilejä, injisoitavia, vesi- tai öljyliuoksia.
5 Keksinnön mukaisia vaikuttavia aineita tulee käyt tää galeenisten, tunnettujen ja tavanomaisten apuaineiden kanssa esim. valmisteisiin, joita käytetään abortin aikaansaatiin, kierron säätelyyn tai synnytyksen valmisteluun.
Tähän tarkoitukseen voidaan käyttää steriilejä vesiliuoksia, 10 jotka sisältävät aktiivista yhdistettä 0,0001-10 |ig/ml, laskimoruiskeliuoksena. Isotonisten vesiliuosten valmistukseen soveltuvat erityisesti hapot ja niiden suolat. Liukoisuuden säätelemiseksi voidaan lisätä alkoholeja, kuten etanolia ja propyleeniglykolia. Edelleen voidaan helposti valmistaa läa-15 kepuikkoja emättimensisäistä annostelua varten.
Esimerkki 1 (13E)-(8R,llR,12R,15S,16RS)-ll,15-dihydroksi- 16,19-dimetyyli-9-okso-13,18-prostadieenihappo
20 C00H
/ί CIS
ÖH i. CH3
OH
25 a) 2-etoksikarbonyyli-2,5-dimetyyli-4-hekseeni-happoetyyliesteri
Palautusjäähdyttäjällä, tiputussuppilolla sekä sekoittajalla varustettuun kolmikaulakolviin pantiin 30 36,1 g natriumia (pieniksi paloiksi pilkottuna). Tähän tiputettiin 800 ml absoluuttista etanolia niin nopeasti, että liuos jäi voimakkaasti kiehumaan. Kuumaan alkoholaat-ti-liuokseen tiputettiin 269,6 g juuri tislattua metyyli-malonihappodietyyliesteriä, sekoitettiin | tuntia 60°C:ssa, 35 ja sitten lisättiin samoin tiputtaen 241,7 g dimetvyli-allyylibromidia. Samalla kuumentaen suoritetun tunnin pituisen sekoituksen jälkeen poistettiin saostunut natrium- 71308 bromidi suodattamalla, sakka pestiin ja suodos väkevöitiin haihduttamalla. Jäännös otettiin eetteriin, pestiin neutraaliksi kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja väkevöitiin pyöröhaihduttajassa 5 haihduttamalla. Haihdutusjäännös fraktioitiin öljylampulla.
Saatiin 266 g otsikonmukaista yhdistettä, jonka kp? = 97-112°C. IR (filmi): 1735, 1245, 1025, 860/cm.
b) 2-karboksi-2,5-dimetyyli-4-hekseenihappo 223,8 g kohdan a) mukaan saatua diesteriä palautus-10 jäähdytettiin 4 tunnin ajan 181 g:n kanssa kaliumhydroksidia, joka oli 235 ml:ssa vettä 450 ml:ssa etanolia. Tämän jälkeen etanoli haihdutettiin pyöröhaihduttajassa, jäännös liuotettiin 235 ml:aan vettä, ja pH säädettiin arvoon 1 vakevöi-dyllä suolahapolla samalla jäillä jäähdyttäen. Saos-15 tuma (sp. 162-166°C) koottiin, pestiin vedellä ja ilmaa lisäpuhdistusta käytettiin seuraavaan vaiheeseen.
IR (KBr) 1700, 1230, 340/cm.
c) 2,5-dimetyyli-4-hekseenihappo
Edellisessä reaktiovaiheessa saatua dikarboksyyli-20 happoa pidettiin tislauslaitteessa 4 tunnin ajan normaalipaineessa, tämän jälkeen yhden tunnin ajan 75 torrin paineessa 210°C:ssa. Sitten tuote tyhjötislattiin. Saatiin 68 g otsikon mukaista yhdistettä (kpj. = 98-106°C; kp^ = 67-70°C).
25 IR (filmi): 1705, 1220, 810/cm.
d) 2,5-dimetyyli-4-hekseenihappo-metyyliesteri
Yllä esitetyn ohjeen mukaan saatua karboksyyli- happoa (68 g) käsiteltiin lisäämällä siihen eetteristä diatsometaani-liuosta, kunnes ei kehittynyt yhtään 30 enempää typpeä reagenssia lisättäessä ja reaktio-
liuoksen keltainen väri säilyi. Liuotin poistettiin sitten tyhjössä ja jäännös fraktioitiin. Saatiin 62,3 g ainetta, jonka kp^ = 32-35°C
IR (filmi): 1735, 1160, 1050, 820/cm.
10 71 308 e) 2,5-dimetyyli-4-hekseenihappo-etyyliesteri 85,3 g 2-etoksikarbonyyli-2,5-dimetyyli-4-hek-seenihappoetyyliesteriä liuotettiin 645 ml:aan dimetyy-lisulfoksidia ja siihen pantiin peräkkäin 29,7 g litium-5 kloridia ja 6,3 ml tislattua vettä. Tämän jälkeen kuumennettiin reaktioseosta kaikkiaan 13 tunnin ajan 200°C:ssa, ja tämän jälkeen, kun sen annettiin jäähtyä, kaadettiin 1 litraan jäävettä. Vesijae uutettiin kolme kertaa 500 ml:n erällä metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaa-10 niset jakeet pestiin sitten kaksi kertaa vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, väkevöitiin haihduttamalla pyöröhaihduttajassa ja tislattiin tyhjössä. Eristettiin 53,1 g ainetta, jonka kp^3=75-78°C.
IR (kalvo): 1735, 1160, 1050/cm.
15 f) 2-(l,4-dimetyyli-3-pentenyyli)-2-oksoetaani- fosfonihappo-dimetyyliesteri Liuokseen, jossa oli 59 g metaanifosfonihappodi-metyyliesteriä 400 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofu-raania tiputettiin argonin alla -60°C:ssa 274,7 ml 1,61 M 20 butyylilitium-liuosta, joka oli heksaanissa. 15 minuutin sekoituksen jälkeen lisättiin pisaroittain liuos, jossa oli 34,05 g 2,5-dimetyyli-4-hekseenihappo-etyyliesteriä 100 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania. Reaktio-seoksen annettiin neljän tunnin aikana lämmetä huoneen 25 lämpötilaan, ja sitä sekoitettiin tämän jälkeen vielä 3 tunnin ajan. Tämän jälkeen lisättiin 26,5 ml jääetikkaa ja väkevöitiin haihduttamalla tyhjössä. Jäännös otettiin eetteri/veteen, vesijae käsiteltiin kiinteällä natriumkloridillä, ja siitä poistettiin eetteri. Yhdis-30 tetyt orgaaniset jakeet kuivattiin magnesiumsulfaatin- päällä ja väkevöitiin haihduttamalla pyöröhaihduttajassa. Haihdutusjäännös puhdistettiin pylväskromatografiän avulla piihappogeelillä käyttäen liuottimena heksaani/50 -100 % etyyliasetaattia. Haluttua yhdistettä saatiin 32 g.
35 IR (filmi): 1710, 1260, 1030/cm.
11 7130 8 g) (IS, 5R,6S, 7R) -6-/(tert. -butyyli-dimetyyli-silyylioksi)-metyyli/-7-bentsoyylioksi-2-oksabisyklo/3,3 ,jC[7oktan-3-oni
Liuokseen, jossa oli 13,8 g (IS,5R,6R,7R)-6-5 hydroksimetyyli-7-bentsoyylioksi-2-oksabisyklo/3 ,.3/- oktan-3-onia 30 ml:ssa absoluuttista dimetyyliforamidia lisättiin liuos, jossa oli 9,9 g dimetyyli-tert.-butyy- li-kloorisilaania 40 ml:ssa absoluuttista dimetyyliform-amidia, ja 9,35 g imidatsolia. Kaksituntisen, huoneen 10 lämpötilassa ja argonin alla suoritetun sekoituksen jälkeen analyyttinen ohutkerroskromatografia osoitti reaktion tapahtuneen täydellisesti. Reaktioseosta laimennettiin 850 ml:11a eetteriä, pestiin noin 60 ml:lla kyllästettyä natriumbikarbonaatti- ja kyllästettyä natrium-15 kloridi-liuosta, ja tämän jälkeen se kuivattiin magne siumsulfaatin päällä. Haihdutusjäännös voidaan mahdollisesti puhdistaa pylväskromatografian avulla piihappo-geelillä käyttäen eetteriä liuottimena. (Pentaani/eet-teristä suoritetun kiteytyksen jälkeen saadaan aine, 20 jonka sulamispiste = 74-75°C.
IR: 1775, 1715, 1600, 1580, 1275, 1255, 840, 790, 720/cm.
h) (IS,5R,6S,7R)-6-Z(tert.-butyylidimetyylisilyy-lyy 1 ioksi) -metyy 1±7 ”7 -hydroks i -2 -ok sabisyklo-/3,3,0/oktan-3-oni 25 Liuosta, jossa oli 17,3 g edellisessä reaktio- vaiheessa saatua bentsoaattia 200 ml:ssa absoluuttista metanolia sekoitettiin huoneen lämpötilassa argonin alla yhdessä 6,5 g:n kanssa kuivaa kaliumkarbonaattia.
Kahden tunnin kuluttua ilmaisi analyyttinen ohutkerroskro- 30 matografia reaktion tapahtuneen täydellisesti. Reaktioseokseen tiputettiin noin 0wC:ssa 500 ml 0,1 n suolahappoa, sekoitettiin 15 minuutin ajan huoneen lämpötilassa, väkevöi-tiin haihduttamalla tyhjössä ja uutettiin etikkaesteril-lä. Orgaaninen jae pestiin kyllästetyllä natriumkloridi-35 liuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä.
71308
Haihdutusjäännös puhdistettiin pylväskromatografian avulla piihappogeelillä käyttäen heksaani/50-100 % eetteriä liuottimena. Saatiin 9,1 g haluttua yhdistettä (sulamispiste: 57-58,5°C).
5 IR (filmi): 1775, 1255, 840, 790/cm.
i) (15,5R,6S, 7R) -6-Z]Ttert.-butyyli-dimetyylisilyy-lioksi)metyyli.7“7- (tetrahydropyran-2-yylioksi) -2-osabisyklo/J, 3 ,_0/oktan-3-oni
Liuosta, jossa oli 15,8 g yllä esitetyn ohjeen 10 mukaan saatua alkoholia 300 ml:ssa tislattua mety-leenikloridia, sekoitettiin yhdessä 7,5 ml:n kanssa kaliumhydroksidin yli juuri tislattua dihydropropaania ja 1,38 g pyridiini-p-tolueenisulfonaattia 14 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Haihduttamalla huoneen lämpötilas-15 sa suoritetun väkevöinnin jälkeen sitä laimennettiin eetterillä ja pestiin puoliksi kyllästetyllä natrium-kloridi-liuoksella. Orgaaninen liuos kuivattiin tämän jälkeen magnesiumsulfaatin päällä, ja sitten se haihduttamalla väkevöitiin kuivaksi. Mahdollisesti voidaan tuo-20 te puhdistaa pylväskromatografian avulla piihappogeelillä käyttäen liuottimena heksaani/20-50 % eetteriä. Saanto nousi 20 g:aan.
IR (filmi): 1775, 1255, 1115, 1080, 1035, 835, 775/cm.
j) (IS, 3RS, 5R,6S, 7R) -3-hydroksi-6-/.(tert. -bu- 25 tyyli-dimetyylisilyylioksi)-metyyl£7-7- (tetrahydropyran-2-yylioksi)-2-ok sa1i syklo-/3,3,07 oktaani -70°C:een jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 5,4 g edellisessä reaktiovaiheessa saatuja laktone-30 ja 200 ml:ssa absoluuttista tolueenia lisättiin pisa- roittain argonin alla, 15 minuutin kuluessa 20 ml 20 %:is-ta DIBAH-liuosta, joka oli valmistettu tolueeniin. Noin viiden minuutin pituisen sekoituksen jälkeen tiputettiin samassa lämpötilassa 1,2 ml isopropanolia, kunnes 35 enää ei esiintynyt vaahdonmuodostusta. Reaktioliuoksen 71308 annettiin lämmetä 0°C:een, siihen lisättiin 16 ml vettä, sekoitettiin 10 minuutin ajan ja suodatettiin sintterin läpi. Saostuma pestiin etikkaesterillä. Orgaaninen jae pestiin kolme kertaa kyllästetyllä natriumkloridi-5 liuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja väke-vöitiin haihduttamalla pyöröhaihduttajassa. Saatu tuote (5,41 g) käytettiin ilman lisäpuhdistusta seuraavassa reaktiovaiheessa.
k) (5Z)-(8R,9S,11R,12S)-9-hydroksi-ll-(tetra-10 hydropyran-2-yylioksi)-13-(tert.-butyyli-di- metyyli-silyylioksi)-14,15,16,17,18,19,20-heptanor-5-prosteenihappo 104,6 ml liuosta, jossa oli metaanisulfinyyli-metyyIinatriumia absoluuttisessa DMS0:ssa (valmistettu 15 liuottamalla 6 g 50 %:ista natriumhydridisuspensiota 120 ml:ssa absoluuttista dimetyylisulfoksidia korkeintaan 70°C:ssa), tiputettiin 15°C:ssa liuokseen, jossa oli 25,67 g 4-karboksibutyyli-trifenyylifosfoniumbromi-dia (ennakolta kuivattu 70-80°C:ssa öljypumpun avulla) 20 80 ml:ssa absoluuttista dimetyylisulfoksidia. Tätä "yleeni"-liuosta (Ylenlösung) sekoitettiin 30 minuutin ajan huoneen lämmössä ja tiputettiin sitten minuutin kuluessa käyttäen vesijäähdytystä liuokseen, jossa oli 5,41 g edellisessä reaktiovaiheessa saatuja lakto-25 leja 50 ml:ssa absoluuttista dimetyylisulfoksidia. Tä män jälkeen reaktioseosta sekoitettiin neljän tunnin ajan 35-40°C:ssa argonin alla. (Mahdollisesti lisätään 50-100 ml absoluuttista tetrahydrofuraania reak-tioliuokseen). Työn viimeistelemiseksi reaktioseos kaa-30 dettiin jää/vesi-seoksen päälle, uutettiin kolme kertaa eetterillä, vesijakaen pH säädettiin 4:ksi 10 %:isella sitruunahappoliuoksella, ja se uutettiin kolme kertaa 1/1-seoksella eetteri/heksaania. Tämän jälkeen ravistettiin vielä kolme kertaa metyleenikloridilla. Analyyttisen 35 ohutkerroskromatografiän perusteella heitettiin metylee- 71308 nikloridi-jae pois, molemmat muut orgaaniset jakeet sitävastoin puhdistettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, suodatettiin ja väkevöitiin pyöröhaihdutta-jassa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografian avulla 5 piihappogeelillä käyttäen heksaani/70-100 % eetteriä liuottimena.
Saatiin 4,32 g karboksyylihappoa.
IR (filmi): 3440 (leveä), 3200-2500, 1725, 1700, 1250, 1100, 1020, S30, 770/cm.
10 1) (5Z)-18R, 9S, HR, 12S)-9-hydroksi-ll-tetrahydro- pyran-2-yylioksi)-13-(tert.-butyyli-dimetyyli-silyylioksi)-14,15,16,17,18,19,20-heptanor-5-prosteenihappometyyliesteri Diatsometaanin kanssa suoritettu valmistus: 15 Kohdan k) mukaan saatua karboksyylihappoa 4,32 g liuotettiin 20 ml:aan metyleenikloridia ja käsiteltiin niin kauan eetterisellä diatsometaaniliuoksella, kunnes ei esiintynyt enää kaasunmuodostusta ja liuoksen keltainen väri säilyi. Sen jälkeen kun ylimääräinen diatso-20 metaani poistettiin vesisuihkutyhjön avulla, väkevöitiin reaktioliuos kuivaksi pyöröhaihduttajassa. Saatiin 4,3 g haluttuja karboksyylihappometyyliestereitä.
Jodimetaanin kanssa suoritettu valmistus:
Liuokseen, jossa oli 32,5 g kohdan k) mukaan saa-25 tua karboksyylihappoa 450 ml:ssa asetonitriiliä, lisättiin huoneen lämpötilassa pisaroittain 75 ml N-etyyli-di-isopropyyliamiinia ja 150 ml jodimetaania 200 ml:ssa asetonitriiliä kahden tunnin kuluessa. Liuosta sekoitettiin tunnin ajan, sitten ohutkerroskromatografiakontrollin 30 jälkeen saostuma imettiin pois, pestiin etikkaesterillä, ja orgaanista jaetta ravistettiin peräkkäin natriumbi-sulfaatti-, natriumvetykarbonaatti- sekä natriumkloridi-liuoksella. Magnesiumsulfaatin päällä suoritetun kuivauksen jälkeen se väkevöitiin kuivaksi pyöröhaihdutta-35 jassa, ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografian 15 71 308 avulla piihappogeelillä käyttäen heksaani/50-100 % eetteriä liuottimena. Saatiin 32,3 g otsikon mukaista yhdistettä .
IR (filmi): 3420 (leveä), 1740,1255,1120, 1030, 840, 5 780/cm.
m) (5Z) — (8R, 9S, HR, 12S) -9-bentsoyylioksi-ll- (tetra- hydropyran-2-yylioksi)-13-(tert.-butyylidimetyylisilyy-lioksi)-14,15,16,17,18,19,20-heptanor-5-prosteenihappo-metyyliesteri 10 Liuokseen, jossa oli 4,7 g kohdan 1) mukaan saa tua 9-hydroksi-yhdistettä 70 mlrssa pyridiiniä, lisättiin huoneen lämpötilassa, samalla sekoittaen, pisaroittaan 2,32 ml tislattua bentsoyylikloridia. Kaksituntisen, argon-kehän alla suoritetun sekoituksen jälkeen 15 reaktioliuokseen lisättiin 1,8 ml vettä, sekoitettiin edelleen yksi tunti, ja tämän jälkeen väkevöitiin öljy-pumpun avulla 30°C:ssa ja 1 torrin paineessa. Jäännös otettiin kaksijakeiseen eetteri/vesi-seokseen, pestiin natriumbikarbonaatti- ja kyllästetyllä natriumkloridi-20 liuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja vä kevöitiin tyhjössä kuivaksi. Haihdutusjäännöksen pyl-väskromatografiän jälkeen, joka suoritettiin piihappogeelillä heksaani/30-50 % etikkaesteri liuottimena, saatiin 5,11 g otsikon mukaista yhdistettä värittömänä 25 öljynä.
IR (filmi): 1745, 1720, 1605, 1590, 1280, 1260, 1120, 1030, 840, 780, 710/cm.
n) (8R, 9S, HR, 12S) -9-bentsoyylioksi-ll - (tetra-hydropyran-2-yylioksi)-13-(tert.-butyyli-dime-30 yylisilyylioksi)-14,15,16,17,18,19,20-heptanor- prostaanihappometyyliesteri Liuokseen, jossa oli 12,3 g kohdan m) mukaisesti saatua tyydyttymätöntä yhdistettä 160 ml:ssa etikkaes-teriä, lisättiin 1,23 g 10 %:ista palladiumhiiltä ja 35 hydrattiin ravistelulaitteessa, huoneen lämpötilassa, vähäisessä vedyn ylipaineessa. Sen jälkeen kun vetyä 71 308 16 oli käytetty 640 ml, liuotin poistettiin tyhjössä, jäännös otettiin 40 ml:aan eetteriä, orgaaninen jae pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja väkevöitiin kuivaksi pyörö-5 haihduttajassa saatiin 12,1 g otsikon mukaista yhdistettä. IR (filmi): 1740, 1720, 1600, 1580, 1275, 1255, 1115, 1070, 1025, 835, 780, 710/cm.
o) (8R, 9S, HR, 12S) -9-bentsoyylioksi-ll- (tetra-hydropyran-2-yylioksi)-13-hydroksi-14,15,16,- 10 17,18,19,20-heptanorprostaanihappometyyli- esteri
Liuokseen, jossa oli 6,94 g edellisessä reak-tiovaiheessa saatua yhdistettä 110 mlissa absoluuttista tetrahydrofuraania, lisättiin samalla jäiden avulla 15 jäähdyttäen 16,11 ml 2 molaarista tetrabutyyliammonium-fluoridi-liuosta, joka oli tetrahydrofuräänissä. Argon-kehän alla suoritetun 12 tunnin pituisen sekoituksen jälkeen reaktioseosta laimennettiin 1,3 1:11a eetteriä, se pestiin neutraaliksi kyllästetyllä natriumkloridi-20 liuoksella, ja pesuliuos uutettiin kaksi kertaa eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset jakeet kuivattiin natrium-sulfaatin päällä ja väkevöitiin haihduttaen tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiän avulla pii-happogeelillä käyttäen etikkaesteriä liuottimena. Saa-25 tiin 5,54 g haluttua yhdistettä värittömänä öljynä.
IR (filmi): 3460 (leveä), 1735, 1715, 1600, 1580, 1275, 1115, 1070, 1025, 710/cm.
p) (8R, 9S, HR, 12S) -9-bentsoyylioksi-13-okso-ll-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-14,15,16,17,18,- 30 19,20-heptanorprostaanihappometyyliesteri
Liuos, jossa oli 5,54 g yllä esitetyn ohjeen mukaan saatua alkoholia 56 ml:ssa absoluuttista metylee-nikloridia, tiputettiin 5-10°C:ssa, 20 minuutin kuluessa, suspensioon, jossa oli 18,7 g Collins-reagenssia 35 170 mltssa absoluuttista metyleenikloridia. Tunnin pi- 71308 17 tuisen, argon-kehässä suoritetun sekoittamisen jälkeen reaktioseos laimennettiin 500 ml:11a eetterin ja pen-taanin 1/1-seosta. Kolvit pestiin vielä kaksi kertaa 500 ml:11a yllä mainittua seosta. Yhdistettyjä or-5 gaanisia jakeita ravisteltiin sitten kolme kertaa 50 ml: 11a 5 %:ista natriumkarbonaatti-liuosta, kolme kertaa 50 ml:11a 5 %:ista rikkihappoa, ja tämän jälkeen ne pestiin neutraaleiksi kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella. Magnesiumsulfaatin päällä suoritetun kui-10 vauksen jälkeen ne väkevöitiin kuiviksi, ja jäännös suodatettiin piihappogeelin kautta (50 g; liuotin: etikkaesteri/heksaani = 2/8) . Haluttua aldehydiä saatiin 4,6 g.
IR (filmi): 2720, 1735, 1715, 1600, 1580, 1275, 1115, 15 1070, 1025, 715/cm.
q) (13E) - (8R, 9S, HR, 12R, 16RS) -9-bentsoyylioksi- 16,19-dimetyyli-15-okso-ll-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-13,18-prostadieenihappometyyli-esteri 20 Liuokseen, jossa oli 0,48 g 50 %:ista (öljyyn suspendoitua) natriumhydridiä 60 ml:ssa tuoretta litium-aluminiumhydridin yli tislattua dimetoksietaania, tiputettiin argonin alla, huoneen lämpötilassa 2,48 g esimerkin f) mukaan saatua fosfonaattia, joka oli liuotet-25 tu 30 ml:aan absoluuttista dimetoksietaania. Sen jälkeen kun oli lisätty 0,43 g (aiemmin tyhjökaapissa 2 tunnin ajan 50°C:ssa kuivattua) litiumkloridia, reaktioseosta sekoitettiin kahden tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen suspensio jäähdytettiin -20°C:een, ja siihen 30 lisättiin pisaroittain 4,61 g kohdan p) mukaan saatua aldehydiä, joka oli liuotettu 90 ml:aan absoluuttista dimetoksietaania. Tämän jälkeen annettiin lämpötilan nousta 5 tunnin kuluessa -20°C:sta 0°C:een ja 1,5 tunnin kuluessa edelleen 5°C:een, jotta reaktioliuosta vielä 35 18 71308 sekoitettiin huoneen lämpötilassa kolmen tunnin ajan. -10°C:ssa lisättiin tämän jälkeen pisaroittain 1 ml jääetikkaa sekä noin 100 ml vettä. Jakeet erotettiin, vesijae uutettiin viisi kertaa eetterillä, orgaaniset 5 jakeet yhdistettiin ja pestiin 4 %:isella natriumbikarbonaatti- ja kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella. Magnesiumsulfaatin päällä suoritetun kuivauksen jälkeen väkevöitiin kuivaksi pyöröhaihduttajassa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografian avulla piihappogeelillä 10 käyttäen liuottimena etikkaesteri/heksaania = 1/1. Otsikon mukaista yhdistettä saatiin 5,78 g.
IR (filmi): 1740, 1720, 1695, 1670, 1625, 1600, 1580, 1270, 1105, 1060, 1025, 705/cm.
r) (13E) - (8R,9S, HR, 12R, 15R, 16RS) -9-bentsoyyli-15 oksi-16,19-dimetyyli-15-hydroksi-ll-(tetra- hydropyran-2-yyliaksi)-13,18-prostadieeni-happometyyliesteri -40°C:een jäähdytettyä liuosta, jossa oli 5,78 g edellisessä reaktiovaiheessa saatua ketonia 115 ml:ssa 20 absoluuttista metanolia, lisättiin annoksittain 2,37 g natriumboorihydridiä. -40°C:ssa suoritetun tunnin mittaisen sekoituksen jälkeen reaktioliuokseen lisättiin, samoin tässä lämpötilassa, 5,09 ml jääetikkaa. Sen jälkeen kun liuotin poistettiin pyöröhaihduttajassa, jäännök-25 seen lisättiin metyleenikloridi/vettä, erotettuun vesi- jakeeseen lisättiin kiinteää natriumkloridia ja sitä uutettiin kaksi kertaa metyleenikloridillä. Yhdistetyt orgaaniset jakeet pestiin kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja 30 väkevöitiin haihduttamalla tyhjössä. Isomeerien erotta minen suoritettiin toistamalla pylväskromatografia-kä-sittely useita kertoja, jolloin käytettiin piihappogee-liä ja liuottimena heksaani/20-100 % etikkaesteriä. Ei-polaarisena tuotteena eristettiin 2,11 g otsikon 35 mukaista yhdistettä.
13 71 308 IR (filmi): 3400 (leveä), 1740, 1720, 1600, 1580, 1275, 1120, 1030, 1020, 710/cm.
s) (13E) -(8R/9S, HR, 12R, 15R, 16RS) -9-bentsoyylioksi- 16.19- dimetyyli-ll,15-bis-(tetrahydropyran- 5 2-yylioksi)-13,18-prostadieenihappometyyli- esteri
Liuokseen, jossa oli 2,11 g kohdan r) mukaan saatua alkoholia 60 ml:ssa absoluuttista metyleeniklo-ridia, lisättiin 0,49 ml dihydropyraania (tuoretta, 10 kaliumhydroksidin yli tislattua) sekä 9,7 mg p-tolueeni-sulfonihappoa, sekoitettiin 55 minuutin ajan 0°C:ssa, ja sitten uutettiin aiemmin metyleenikloridilla laimennettu reaktioliuos kyllästetyllä natriumvetykarbonaat-ti-liuoksella ja vedellä. Orgaaninen jae kuivattiin 15 magnesiumsulfaatin päällä ja väkevöitiin haihduttamalla tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pylväskromatogragian avulla piihappogeelillä käyttäen liuottimena etikkaes-teri/heksaania = 1/2. Haluttua yhdistettä saatiin 2,3 g. IR (filmi); 1740, 1720, 1605, 1585, 1275, 1115, 1080, 20 1025, 715/cm.
t) (13E)-(8R,9S,11R,12R,15R,16RS)-9-hydroksi- 16.19- dimetyyli-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2- yylioksi)-13,18-prostadieenihappo
Liuokseen, jossa oli 2,3 g kohdan s) mukaan saa-25 tua bentsoaattia 70 ml:ssa metanolia, lisättiin 20,6 ml 2N kaliumhydroksidi-liuosta, ja sitä sekoitettiin huoneen lämpötilassa 31 tunnin ajan. Tämän jälkeen reaktioseos-ta väkevöitiin pyöröhaihduttajalla, jäännös otettiin pieneen määrään vettä ja uutettiin kaksi kertaa 150 ml: 30 11a eetteri/pentaani-seosta. Vesijakeen pH säädettiin 5: ksi sitruunahapolla ja se uutettiin kolme kertaa 150 ml: 11a etikkaesteriä. Yhdistetyt orgaaniset jakeet pestiin neutraaleiksi kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja väkevöitiin 35 haihduttamalla tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pylväs- 71 308 20 kroraatografiän avulla piihappogeelillä käyttäen liuottimena heksaani/50-100 % etikkaesteriä. Saatiin 1,62 g otsikon mukaista yhdistettä.
IR (filmi): 3460, 2730, 2660, 1730, 1710, 1130, 1110, 5 1075, 1020, 810/cm.
u) (13E) -(18R, HR, 12R, 15R, 16RS) -9-okso-16,19-dimetyyli-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yyli-oksi)-13,18-prostadieenihappo -20°C:een jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 360 mg 10 kohdan t) mukaan saatua alkoholia 7 ml:ssa asetonia, lisättiin 0,46 ml Jones-reagenssia ja sekoitettiin tässä lämpötilassa 45 minuutin ajan. Tämän jälkeen lisättiin 0,6 ml isopropanolia, sekoitettiin edelleen 10 minuutin ajan, laimennettiin kylmällä eetterillä, 15 pestiin kolme kertaa kylmällä, kyllästetyllä natrium- kloridi-liuoksella, orgaaninen jae pestiin magnesium-sulfaatin päällä ja väkevöitiin haihduttaen tyhjössä. "Sep-Pack-Fertig"-pylvään läpi suoritetun suodatuksen jälkeen saatiin 327 mg ainetta.
20 IR (filmi): 2730, 2660, 1740, 1710, 1110, 1075, 1025, 810/cm.
v) (13E) - (8R, HR, 12R, 15R, 16RS) -9-okso-ll, 15-dihydroksi-16,19-dimetyyli-13,18-prostadieenihappo 25 327 mg, jotka oli saatu edellä esitetyn ohjeen mukaan, sekoitettiin 26 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, 7 ml:ssa seosta, jossa oli jääetikkaa/vettä/tet-rahydrofuraania (65/35/10). Tämän jälkeen väkevöitiin haihduttamalla useita kertoja bentseenin kanssa vakuu-30 missä, joka oli aikaansaatu öljypumpun avulla. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiän avulla piihappogee-lillä käyttäen liuottimena etikkaesteri/0-10 % metanolia. Saatiin 68 mg otsikon mukaista yhdistettä.
IR (filmi): 3420, 2730, 2670, 1735, 1710, 1075, 975/cm.
35 71308 21 w) (13E)-(8R,9S,11R,12R,15S,16RS)-9-bentsoyyli-oksi-16,19-dimetyyli-15-hydroksi-ll-(tetra-hydropyran-2-yylioksi)-13,18-prostadieeni-happometyyliesteri 5 Suorittamalla kohdan r) mukaan saadun ketonin pelkistys natriumboorihydridillä, eluoitiin pylväästä 2,11 g;n rinnalla ^-alkoholia sekä 0,27 g:n rinnalla <*/A -seosta 2,67 g otsikon mukaista yhdistettä polaarisena tuotteena.
10 IR (tiimi): 3400 (leveä), 1740, 1720, 1600, 1580, 1275, 1120, 1030, 1020, 710/cm.
x) (13E) -(8R, 9S, HR, 12R, 15S, 16RS) -9-bentsoyyli-oksi-16,19-dimetyyli-ll,15-bis-(tetrahydro-pyran-2 -yylioksi) -13,18 -prostadieenihappo- 15 metyyliesteri
Yhdenmukaisesti 15~A -isomeerin kuvauksen kanssa, joka on esitetty kohdan s) mukaisessa ohjeessa; saatiin 2.96 g otsikon mukaista yhdistettä värittömänä öljynä siten, että 2,67 g edellisessä reaktiovaiheessa valmis- 20 tettua alkoholia reagoi 0,62 ml:n kanssa dihydropyraania ja 12,3 mg:n kanssa p-tolueenisulfonihappoa (reaktioaika: 75 minuuttia, minkä jälkeen suoritettiin pylväs-kromatografia piihappogeelillä käyttäen liuottimena etikkaesteri/heksaania = 1/3.
25 IR (filmi): 1740, 1720, 1600, 1585, 1275, 1115, 1075, 1025, 715/cm.
y) (13E)-<8R,9S,11R,12R,15S,16RS)-9-hydroksi- 16,19-dimetyyli-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-13,18-prostadieenihappo 30 Yhdenmukaisesti 15/9-isomeerin kuvauksen kanssa, joka on esitetty kohdan t) mukaisessa ohjeessa, saatiin 2,22 g otsikon mukaista yhdistettä siten, että 2.96 g esimerkin x) mukaista yhdistettä reagoi 26,5 ml:n kanssa 2N kaliumhydroksidi-liuosta, minkä jälkeen suo- 35 ritettiin pylväskromatografia piihappogeelillä käyttäen 71308 liuottimena heksaani/50-100 % etikkaesteriä.
IR (filmi): 3450, 2730, 2660, 1730, 1710, 1130, 1110, 1075, 1020, 810/cm.
z) (13E) - (8R, HR, 12R, 15S , 16RS) -9-okso-16,19-5 dimetyyli-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yyli- oksi)-13,18-prostadieenihappo 360 mg edellisessä reaktiovaiheessa saatua alkoholia reagoi yhdenmukaisesti vastaavien 15^-isomeerien kuvauksen kanssa, joka esitetty kohdassa u) kuva-10 tussa ohjeessa. Saatiin 326 mg otsikonmukaista yhdistettä.
IR (filmi): 2730, 2670, 1740, 1710, 1105, 1070, 1020, 810/cm.
y) (13E)-(8R,11R,12R,15S,16RS)-9-okso-ll,15-di-15 hydroksi-16,19-dimetyyli-13,18-prostadieeni happo
Yhdenmukaisesti 15 Λ-isomeerin synteesin kanssa, joka on esitetty kohdan v) ohjeessa, valmistettiin esimerkin 1) otsikonmukaista yhdistettä (54 mg) siten, 20 että 326 mg edellisessä reaktiovaiheessa saatua yhdistettä reagoi.
IR (filmi): 3400, 2730, 2660, 1740, 1710, 1075, 975/cm.
Esimerkki 2 (13E) - (8R, HR, 12R, 15R) -11,15-dihydroksi-16,16,19-25 trimetyyli-9-okso-13,18-prostadieenihappo o 71308 23 cooh OH OH 3 5 a) 2,2,5-trimetyyli-4-hekseenihappoetyyliesteri
Di-isopropyyliamiinin (101,2 g) liuokseen 125 ml:ssa abs. tetrahydrofuraania lisättiin argonkehässä -20°C:ssa tipoittain 610 ml 1,64-n butyylilitiumin heksaaniliuosta.
10 Lämpötila sai kohota joksikin aikaa noin 0°C:seen, sitten litiumdi-isopropyyliamidiliuokseen lisättiin -50°...-60°C:ssa tipoittain 116 g isovoihappoetyyliesteriä. Reaktioliuosta sekoitettiin tunnin ajan 0°C:ssa, sitten liuos jäähdytettiin -40°C:seen, ja se lisättiin 4-bromi-2-metyyli-2-buteenin 15 (dimetyyliallyy]ibromidi, 200 g) liuokseen 60 ml:ssa abs. dimetyylisulfoksidia, jolloin lisäyksen aikana liuoksen lämpötila pidettiin -20°C:ssa. Lämpötilan annettiin kohota huoneen lämpötilaan, ja reaktioseosta sekoitettiin 60 tuntia, sitten seokseen lisättiin 250 ml kyllästettyä 20 natriumkloridiliuosta. Orgaaninen faasi erotettiin, ja vesifaasi uutettiin eetterin ja heksaanin 1:l-seoksella (5 x 200 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 0,5-n kloorivetyhapolla ja neutraaliksi kyllästetyllä natrium-kloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja 25 haihdutettiin kuiviin kiertohaihduttimessa. Jäännös tislattiin vakuumissa, jolloin saatiin 91,5 g haluttua esteriä, kp. = 76-81°C/13 torr.
IR (filmi): 1735, 1160, 1060, 820/cm.
b) 2,2,5-trimetyy1i-4-hekseenihappometyyliesteri 30 Yhdiste syntetisoitiin samoin kuin edellä vastaa va etyyliesteri. Kp. = 72-74°C/13 torr.
IR (filmi): 1735, 1160, 1050, 820/cm.
71 308 24 c) 2,2,5-trimetyyli-4-hekseenihappo
Valmistus suoritettiin edellä kuvatulla tavalla käyttäen lähtöaineina isovoihappoa ja 2 ekvivalenttia litiumdi-isopropyyliamidia. Kp. = 94-100°C/0,2-0,4 torr.
5 IR (filmi): 1705, 1220, 820/cm.
d) 2-(l,l,4-trimetyyli-3-pentenyyli)-2-oksoetaa-nifosfonihappodimetyyliesteri
Metaanifosfonihappodimetyyliesterin (13 g) liuokseen 160 ml:ssa abs. tetrahydrofuraania tiputettiin 10 argonkehässä -60°C:ssa 49,5 ml 2,02-n butyylilitiumin heksaaniliuosta. 15 minuutin kuluttua seokseen tiputettiin 9,2 g 2,2,5-trimetyyli-4-hekseenihappoetyylieste-riä 25 ml:ssa abs. tetrahydrofuraania. 2 tunnin seisotuk-sen jälkeen -60°C:ssa reaktioseoksen annettiin tunnin 15 kuluessa lämmetä huoneen lämpötilaan, siihen lisättiin 5,72 ml jääetikkaa ja seos haihdutettiin vakuumissa kuiviin. Jäännöksenä saatua valkeata hyytelöimäistä massaa käsiteltiin veden (35 ml) ja eetterin (165 ml) kaksifaasiseoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin magne-20 siumsulfaatilla ja haihdutettiin kiertohaihduttimessa.
Haihtuvat sivutuotteet tislattiin pois 60°C:ssa/0,l torr, ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageeli-pylväässä käyttäen eluointiin heksaani/etyyliasetaatti (50-100 %)-seoksia. Saatiin 8,6 g otsikon yhdistettä.
25 IR (filmi): 1705, 1260, 1030, 800/cm.
e) (IS,5R,6S,7R)-6-/ltert-butyylidimetyylisi-lyylioksi)metyyli/-7-bentsoyylioksi-2-oksa-bisyklo/3,3 ,JJ/oktan-3-oni (IS,5R,6R,7R)-6-hydroksimetyyli-7-bentsoyyliok-30 si-2-oksabisyklo£3,3, CT/oktan-3-onin (13,8 g) liuokseen 30 ml:ssa abs. dimetyyliformamidia lisättiin di-metyyli-tert-butyylikloorisilaanin (9,9 g) liuos 40 ml: ssa abs. dimetyyliformamidia ja 9,35 g imidatsolia.
2 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa 35 argon-kehässä osoitti ohutkerroskromatografia-analyysi 25 71 308 reaktion tapahtuneen täydellisesti. Reaktioseos laimennettiin 850 ml:lla eetteriä, pestiin noin 60 ml:lla kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaa-5 tiliä. Haihdutusjäännös voidaan puhdistaa kromatogra-foimalla silikageelipylväässä käyttäen eluointiin eetteriä. Saatiin 17,8 g otsikon yhdistettä (sp. 84-75°C, kiteytys pentaani/eetteriseoksesta).
IR: 1775, 1715, 1600, 1580, 1275, 1255, 840, 790, 720/cm. 10 f) (IS, 5R,6S, 7R) -6-/J! tert-butyylidimetyylisilyy- lioksi)metyyli/-7-hydroksi-2-oksabisyklo/3,3 jO'/-oktan-3-oni
Edellisessä reaktiovaiheessa saadun bentsoaa-tin (17,3 g) liuosta 200 ml:ssa abs. metanolia sekoitet-15 tiin huoneen lämpötilassa argonkehässä vedettömän kalium-karbonaatin (6,5 g) kanssa. 2 tunnin kuluttua ohutkerros-kromatografia osoitti reaktion tapahtuneen täydellisesti. Reaktioseokseen tiputettiin sitten 0°C:ssa 500 ml 0,1-n kloorivetyhappoa, seosta sekoitettiin 15 minuuttia 20 huoneen lämpötilassa, seos haihdutettiin vakuumissa kuiviin, ja jäännös uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Haihdutusjäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelipylväässä 25 käyttäen eluointiin heksaani/eetteri (50-100 %)-seosta. Saatiin 9,1 g haluttua yhdistettä, sp. 57-58,5°C.
IR (filmi): 1775, 1255, 840, 790/cm.
g) (1S,5R, 6S,7R)-6-/jtert-butyylidimetyylisilyyli-oksi) metyyli7“7-(tetrahydropyran-2-yylioksi) -30 2-oksabisyklo/T, 3,Ö7oktan-3-oni
Edellisessä reaktiovaiheessa saadun alkoholin (15,8 g) liuosta 300 ml:ssa tislattua metyleenikloridia sekoitettiin 14 tuntia huoneen lämpötilassa vastatislatun (tislaus Κ0Η:n kanssa dihydropropaanin (7,5 ml) ja pyri-35 diini-p-tolueenisulfonaatin (1,38 g) kanssa. Reaktioliuos 26 71 308 haihdutettiin huoneen lämpötilassa, laimennettiin eetterillä ja pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksel-la. Orgaaninen liuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Tuote voidaan haluttaessa puh-5 distaa kromatografoimalla silikageelipylväässä käyttäen eluointiin heksaani/eetteri (20-50 %) seoksia. Saanto oli 20 g.
IR (filmi): 1775, 1255, 1115, 1080, 1035, 835, 775/cm.
h) (IS, 3RS, 5R, 6S, 7R) -3-hydroksi-6-7"(tert-butyyli- 10 dimetyylisilyylioksi)metyyli7~7-(tetrahydro- pyran-2-yylioksi) -2-oksabisyklo/.3,3,<3/oktaani Edellisessä reaktiovaiheessa saadun laktonin (5,4 g) -70°C:seen jäähdytettyyn liuokseen 200 ml:ssa abs. tolueenia tiputettiin argonkehässä 15 minuutin ku-15 luessa 20 ml 20-%:ista DIBAH-liuosta tolueenissa. Sekoittamista jatkettiin noin 5 minuuttia, sitten seokseen tiputettiin samassa lämpötilassa 1,2 ml isopropanolia, kunnes vaahdonmuodostus lakkasi. Reaktioliuos sai lämmetä 0°C:seen, siihen lisättiin 16 ml vettä, sitä sekoitet-20 tiin 10 minuuttia ja se suodatettiin lasisintterisuodat-timella. Sakka pestiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin kolme kertaa kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kiertohaihduttimessa. Saatua tuotetta (5,41 g) 25 käytettiin ilman enempää puhdistamista seuraavassa reaktiovaiheessa.
i) (5Z)-(8R,9S,11R,12S)-9-hydroksi-ll-(tetra-hydropyran-2-yylioksi)-13-(tert-butyylidime-yyylisilyylioksi)-14,15,16,17,18,19,20-hepta- 30 nor-5-prosteenihappo
Metaanisulfinyylimetyylinatriumin liuos (104,6 ml) abs. DMSOissa (valmistettu liuottamalla 6 g 50-%:ista natriumhydridisuspensiota 120 ml:aan abs. dimetyyli-sulfoksidia korkeintaan 70°C:ssa) tiputettiin 4-35 karboksibutyylitrifenyylifosfoniumbromidin (25,67 g) (kuivattu etukäteen 70-80°C:ssa öljypumppuvakuumis- 27 71 308 sa) liuokseen 80 ml:ssa dimetyylisulfoksidia. Tätä yleeni-liuosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, sitten se tiputettiin 15 minuutin kuluessa edellisessä reaktiovaiheessa saadun lakto-5 Iin (5,41 g ) liuokseen 50 ml:ssa abs. dimetyylisulfoksidia samalla vedellä jäähdyttäen. Reaktioseosta sekoitettiin sitten 35-40°C:ssa argonkehässä 4 tuntia (reak-tioseokseen lisätään mahdollisesti 50-100 ml abs. tet-rahydrofuraania). Reaktioseos kaadettiin jääveteen, 10 uutettiin 3 kertaa eetterillä, vesifaasi tehtiin hap-pameksi pH 4:ään 10-%:isella sitruunahapolla ja uutettiin eetteri/heksaaniseoksella 1:1. Sen jälkeen vesi-faasi ravisteltiin vielä 3 kertaa metyleenikloridin kanssa. Ohutkerroskromatografia-analyysin perusteella 15 metyleenikloridifaasi hyljättiin, muut orgaaniset faasit yhdistettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kiertohaihduttimessa. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageeliä sisältävässä pylväässä käyttäen eluointiin heksaani/eette-20 ri (70-100 %)-seoksia. Saatiin 4,32 g karboksyylihappoa. IR (filmi): 3440 (leveä), 3200-2500, 1725, 1700, 1250, 1100, 1020, 830, 770/cm.
j) (5Z) - (8R, 9S, HR, 12S) -9-hydroksi-ll-(tetrahydro- pyran-2-yylioksi)-13-(tert-butyylidimetyyli-25 silyylioksi)-14,15,16,17,18,19,20-heptanor-5- pro steen ihappometyy1ie ster i Valmistus diatsometaania käyttäen:
Vaiheessa i) saatu karboksyylihappo (4,32 g) liuotettiin 20 ml:aan metyleenikloridia, ja liuokseen 30 lisättiin diatsometaanin eetteriliuosta, kunnes kaasun- kehitys lakkasi ja liuos oli pysyvästi keltainen. Ylimääräinen diatsometaani haihdutettiin vesipumppuvakuu-missa ja reaktioliuos haihdutettiin kuiviin kiertohaihduttimessa. Saatiin 4,3 g haluttua karboksyylihappome-35 tyyliesteriä.
20 71308
Valmistus jodimetaania käyttäen:
Vaiheessa i) saadun karboksyylihapon (32,5 g) liuokseen 450 ml:ssa asetonitriiliä tiputettiin huoneen lämpötilassa 2 tunnin kuluessa 75 ml N-etyylidi-isopro-5 pyyliamiinia ja 150 ml jodimetaania 200 ml:ssa asetonitriiliä. Tunnin sekoittamisen ja ohutkerroskromato-grafialla suoritetun kontrollin jälkeen sakka suodatettiin, pestiin etyyliasetaatilla, ja orgaanista faasia ravisteltiin peräkkäin natriumbisulfaattiliuoksen, nat-10 riumvetykarbonaattiliuoksen ja natriumkloridiliuoksen kanssa. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin kiertohaihduttimessa, jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelipylvääs-sä käyttäen eluointiin heksaani/eetteri (50-100 %)-15 seoksia. Saatiin 32,3 g otsikon yhdistettä.
IR (filmi): 3240 (leveä), 1740, 1255, 1120, 1030, 840, 780/cm.
k) (5Z)-(8R,9S,llR,12S)-9-bentsoyylioksi-ll- (tetrahydropyran-2-yylioksl)-13-(tert-butyyli-20 dimetyylisilyylioksi)-14,15,16,17,18,19,20- heptanor-5-prosteenihappometyyliesteri Vaiheessa j) saadun 9-hydroksiyhdisteen (4,7 g) liuokseen 70 ml:ssa pyridiiniä tiputettiin huoneen lämpötilassa 2,32 ml vasta tislattua bentsoyylikloridia.
25 2 tunnin sekoittamisen jälkeen argonkehässä reaktioliuok- seen lisättiin 1,8 ml vettä, sekoittamista jatkettiin vielä tunnin ajan, sitten liuos haihdutettiin kuiviin 30°C:ssa Ö1jypumppuvakuumissa (1 torr). Jäännökseen sekoitettiin eetteri/vesiseosta, eetterifaasi pestiin 30 natriumbikarbonaattiliuoksella ja kyllästetyllä natrium-kloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Haihdutusjäännös kro-matografoitiin silikageelipylväässä eluoimalla heksaa-ni/etyyliasetaatti (30-50 %)-seoksilla, jolloin saa-35 tiin 5,11 g otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
29 71 30 8 IR (filmi): 1745, 1720, 1605, 1590, 1280, 1260, 1120, 1030, 840, 780, 710/cm.
l) (8R, 9S, HR, 12S) -9-bentsoyylioksi-ll- (tetra-hydropyran-2-yylioksi)-13-(tert-butyylidime- 5 tyylisilyylioksi)-14,15,16,17,18,19,20-hepta- nor-prostaanihappometyyliesteri Vaiheessa k) saadun tyydyttymättömän yhdisteen (12,3 g) liuokseen 160 ml:ssa etyyliasetaattia lisättiin 1,23 g 10-%:ista Pd/C-katalysaattoria, ja 10 seosta hydrattiin ravistuskojeessa huoneen lämpötilassa vähäisessä vedyn ylipaineessa. Kun 640 ml vetyä oli sitoutunut, liuotin haihdutettiin vakuumissa, jäännökseen lisättiin 40 ml eetteriä, orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin 15 magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin kierto-haihduttimessa. Saatiin 12,1 g otsikon yhdistettä.
IR (filmi): 1740, 1720, 1600, 1580, 1275, 1255, 1115, 1070, 1025, 835, 780, 710/cm.
m) (8R, 9S, HR, 12S) -9-bentsoyylioksi-ll- (tetra- 20 hydropyran-2-yylioksi)-13-hydroksi-14,15,16,- 17,18,19,20-heptanorprostaanihappometyyliesteri Edellisessä reaktiovaiheessa saadun yhdisteen (6,94 g) liuokseen 110 ml:ssa abs. tetrahydrofuraania lisättiin jäillä jäähdyttäen 16,11 ml 2-m tetrabutyyli-25 ammoniumfluoridin tetrahydrofuraaniliuosta. 12 tunnin sekoittamisen jälkeen argonkehässä reaktioseos laimennettiin 1,3 litralla eetteriä, pestiin neutraaliksi kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, ja pesuliuos uutettiin eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit kui-30 vattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla sili-kageelipylväässä käyttäen eluointiin etyyliasetaattia. Saatiin 5,54 g haluttua yhdistettä värittömänä öljynä.
IR (filmi): 3460 (leveä), 1735, 1715, 1600, 1580, 35 1275, 1115, 1070, 1025, 710/cm.
30 7 1 3 0 8 n) (8R, 9S, HR, 12S) -9-bentsoyylioksi-13~okso-ll-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-14,15,16,17,18,19,-20-heptanorprostaanihappometyyliesteri
Edellisessä vaiheessa saadun alkoholin (5,54 g) 5 liuos 56 mltssa abs. metyleenikloridia tiputettiin 5-10°C: ssa 20 minuutin kuluessa Collins-reagenssin (18,7 g) suspensioon 170 mltssa abs. metyleenikloridia. Tunnin sekoittamisen jälkeen argonkehässä reaktioseokseen lisättiin 500 ml eetteri/pentaaniseosta 1:1, ja reaktio-10 seos dekantoitiin. Reaktioastia pestiin vielä kaksi kertaa 500 ml:11a samaa liuotinseosta. Yhdistettyjä orgaanisia faaseja ravisteltiin sitten 5-%:isen natriumkar-bonaattiliuoksen (3 x 50 ml), ja 5-%:isen rikkihapon (3 x 50 ml) kanssa ja liuos pestiin lopuksi neutraalik-15 si kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös suodatettiin silikageelipylväässä (50 g, liuotin: etyy-liasetaatti/heksaani 2:8). Saatiin 4,6 g haluttua alde-hydiä.
20 IR (filmi): 2720, 1735, 1715, 1600, 1580, 1275, 1115, 1070, 1025, 715/cm.
o) (13E)-(8R,9S,11R,12R)-9-bentsoyylioksi-16,16,19-trimetyyli-15-okso-ll-(tetrahydropyran-2-yyli-oksi)-13,18-prostadieenihappometyyliesteri 25 50-%:isen natriumhydridin öljysuspension (0,74 g) suspensioon 90 ml:ssa dimetoksietaania (vastatislattu litiumaluminiumhydridin kanssa) tiputettiin argonkehässä huoneen lämpötilassa vaiheessa d) saadun fosfonaa-tin (4,05 g) liuos 45 ml:ssa abs. dimetoksietaania. Sit-30 ten lisättiin 0,66 g litiumkloridia (kuivattu etukäteen 2 tuntia vakuumissa 50°C:ssa) ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Suspensio jäähdytettiin -20°C:seen, ja siihen lisättiin tipoittain 7,11 g vaiheessa n) saatua aldehydiä liuotettuna 140 ml:aan 35 abs. dimetoksietaania. Lämpötilan annettiin kohota 5 tunnin aikana -20°C:sta 15°C:seen, ja reaktioseosta sekoi- 71308 tettiin vielä 19 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten lisättiin -10°C:ssa tipoittaan 1,6 ml jääetikkaa ja noin 100 ml vettä. Faasit erotettiin, ja vesifaasi uutettiin 5 kertaa eetterillä, yhdistetyt orgaaniset faasit 5 pestiin 4-%:isella natriumbikarbonaatilla ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin kiertohaihduttimes-sa. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageeli-pylväässä käyttäen eluointiin heksaani/etyyliesteri 10 (150-100 %)-seoksia. Saatiin 9,19 g otsikon yhdistettä.
IR (filmi): 1740, 1720, 1695, 1670, 1625, 1600, 1580, 1270, 1105, 1060, 1030, 705/cm.
p) (13E) - (8R, 9S, HR, 12R, 15S) -9-bentsoyylioksi- 16,16,19-trimetyyli-15-hydroksi-ll-(tetra-15 hydropyran-2-yylioksi)-13,18-prostadieeni- happometyyliesteri
Edellisessä reaktiovaiheessa saadun ketonin (9,19 g) -4O°C:seen jäähdytettyyn liuokseen 180 ml:ssa abs. meta-nolia lisättiin annoksittain 3,68 g natriumboorihydri-20 diä. 3,5 tunnin sekoittamisen jälkeen -40°C:ssa seokseen tiputettiin samassa lämpötilassa 7,9 ml jääetikkaa. Liuotin haihdutettiin kiertohaihduttimessa, jäännökseen lisättiin metyleenikloridia ja vettä, erotettuun vesi-faasiin lisättiin kiinteätä natriumkloridia ja vesifaasi 25 uutettiin 2 kertaa metyleenikloridilla. Yhdistetyt mety-leenikloridiuutteet pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Isomeerien erotus suoritettiin useampikertaisella kromatografoinnllla silikageelipyl-30 väässä käyttäen eluointiin heksaani/etyyliasetaatti (20-40 %)-seoksia. Otsikon yhdiste (2,02 g) saatiin eristettyä polaarittomana tuotteena.
IR (filmi): 3400 (leveä), 1740, 1720, 1600, 1580, 1275, 1120, 1030, 1025, 710/cm.
35 71308 g) (13E) - (8R, 9S, HR, 12R, 15S) -9-bentsoyylioksi- 16 f16,19-trimetyyli-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-13,18-prostadieenihappometyyliesteri
Kohdassa p) saadun alkoholin (2 g) liuokseen 60 ml: 5 ssa abs. metyleenikloridia lisättiin jäähaudelämpötliassa 0,45 ml dihydropyraania (vastatislattu K0H:n kanssa) ja 9 mg p-tolueenisulfonihappoa, seosta sekoitettiin 55 minuuttia 0°C:ssa, sitten seos laimennettiin metyleeni-kloridilla ja uutettiin kyllästetyllä natriumvetykarbo-10 naattiliuoksella ja vedellä. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageepipylvääs-sä käyttäen eluointiin etyyliasetaatti/heksaani (1:2)— seosta. Saatiin 2,12 g haluttua yhdistettä.
15 IR (filmi): 1740, 1720, 1605, 1585, 1275, 1115, 1080, 1020, 715/cm.
r) (13E) - (8R, 9S, HR, 12R, 15S) -9-hydroksi~16,16,19- trimetyyli-ll, 15-bis-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-13,18-prostadieenihappo 20 Vaiheessa q) saadun bentsoaatin (2,12 g) liuok seen 60 ml:ssa metanolia lisättiin 19 ml 2-n KOH-liuosta ja seosta sekoitettiin 26 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin kiertohaihduttimessa, jäännökseen lisättiin vähäinen määrä vettä, ja seos uutet-25 tiin eetteri/pentaaniseoksella (2 x 150 ml). Vesifaasi tehtiin happameksi (pH = 5) sitruunahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 150 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin neutraaliksi kyllästetyllä natrium-kloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja 30 haihdutettiin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kroma tografoimalla silikageelipylväässä eluoimalla heksaani/ etyyliasetaatti (50-100 %)-seoksilla. Saatiin 1,43 g otsikon yhdistettä.
IR (filmi): 3460, 2730, 2660, 1730, 1710, 1130, 1110, 35 1075, 1025, 810/cm.
33 71 308 s) (13E) - (8R, HR, 12R, 15S) -9-okso-16,16,19-trime-tyyli-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yylioksi)- 13,18-prostadieenihappo
Kohdassa r) saadun alkoholin (500 mg) -20°C:seen 5 jäähdytettyyn liuokseen 10 mlsssa asetonia lisättiin 0,63 ml Jones-reagenssia, ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 45 minuuttia. Seokseen lisättiin sitten 0,8 ml isopropanolia, sekoittamista jatkettiin vielä 10 minuuttia, seos laimennettiin kylmällä eette-10 rillä, pestiin 3 kertaa kylmällä kyllästetyllä natrium- kloridiliuoksella, orgaaninen faasi kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja suodatettiin Sep-Pack-pylväässä, jolloin saatiin 442 mg otsikon yhdistettä.
IR (filmi): 2730, 2660, 1740, 1710, 1105, 1070, 1025, 15 810/cm.
t) (13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-dihydroksi-16,16,- 19-trimetyyli-9-okso-13,18-prostadieenihappo
Edellä saatua yhdistettä (442 mg) sekoitettiin 24 tuntia jääetikka/vesi/tetrahydrofuraani (66:35:10)-20 seoksessa (9 ml) huoneen lämpötilassa. Sitten seos haihdutettiin bentseenin kanssa kuiviin useita kertoja huoneen lämpötilassa öljypumppuvakuumissa. Jäännös kroma-tografoitiin silikageelipylväässä käyttäen eluointiin etyyliasetaatti/metanoli (0-10 %)-seoksia. Saatiin 124 mg 25 otsikon yhdistettä.
IR (filmi): 3420, 2730, 2670, 1740, 1710, 1075, 975/cm.
u) (13E)-(8R,9S, HR, 12R, 15R) -9-bentsoyylioksi- 16,16,19-trimetyyli-15-hydroksi-ll-(tetra-hydropyran-2-yylioksi)-13,18-prostadieeni- 30 happometyyliesteri
Vaiheessa p) suoritetun ketonin natriumboorihydri-dipelkistyksen jälkeen eluoitui pylväästä /^-alkoholin (2,02 g) sekä 4.//$ -seoksen ohella polaarisena tuotteena 4,28 g otsikon yhdistettä.
35 IR (filmi): 3400 (leveä), 1740, 1720, 1600, 17575, 1275, 1120, 1030, 1020, 710/cm.
34 71308 v) (13E) - (8R, 9S, 11R, 12R, 15R) -9-bentsoyylioksi- 16,16,19-trimetyyli-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-13,18-prostadieenihappometyyli-esteri 5 Analogisesti vaiheessa q) suoritetun 15/*-iso meerin valmistuksen kanssa saatiin edellisessä vaiheessa saadun alkoholin (4,28 g) ja dihydropyraanin (0,96 ml) ja p-tolueenisulfonihapon (11 mg) välisessä reaktiossa (reaktioaika 75 minuuttia) otsikon yhdiste. Puhdis-10 tamalla kromatografoimalla silikageelipylväässä käyttäen eluointiin etyyliasetaatti/heksaaniseosta 1:3 saatiin 4,3 g otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
IR (filmi): 1740, 1720, 1600, 1585, 1275, 1115, 1075, 1020, 715/cm.
15 w) (13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-9-hydroksi-l6,16,19- trimetyyli-ll, 15-bis(tetrahydropyran-2-yyli-oksi)-13,18-prostadieenihappo Analogisesti kohdassa r) suoritetun 15/3 -isomeerin valmistuksen kanssa saatiin vaiheessa v) saadun 20 yhdisteen (4,3 g) reaktiossa 2-n KOH-liuoksen (38,5 ml) kanssa ja kromatografoimalla tuote silikageelipylväässä käyttäen eluointiin heksaani/etyyliasetaatti (50-100 %)-seoksia 2,8 g otsikon yhdistettä.
IR (filmi): 3450, 2730, 2660, 1730, 1710, 1130, 1110, 25 1075, 1025, 810/cm.
x) (13E) - (8R, HR, 12R, 15R) -9-okso-16,16,19-trimetyyli-ll, 15-bis(tetrahydropyran-2-yylioksi)- 13,18-prostadieenihappo
Edellä olevassa reaktiovaiheessa saatu alkoho-30 li (500 mg) saatettiin reagoimaan analogisesti kohdassa s) esitetyn vastaavan 15^3-isomeerin reaktion kanssa. Saatiin 410 mg otsikon yhdistettä.
IR (filmi): 2730, 2670, 1740, 1710, 1110, 1075, 1020, 810/cm.
35 35 71 308 y) (13E)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-dihydroksi- 16,16,19-trimetyyli-9-okso-13,18-prostadieeni-happo
Analogisesti kohdassa x) kuvatun 15^-isomeerin 5 synteesin kanssa saatiin edellisessä reaktiovaiheessa saadusta yhdisteestä otsikon yhdiste (110 mg).
IR (filmi): 3400, 2730, 2660, 1740, 1710, 1075, 975/cm.
Trls(hydroksimetyyli)aminometaanisuolan valmistus 10 a) Esimerkin 1 yhdisteen (94,5 mg) liuokseen 14 ml: ssa asetonitriiliä lisättiin 60°C:ssa tris(hydroksimetyy-limetaanin (32,9 mg) liuos 0,1 ml:ssa vettä. 14 tunnin seisottamisen jälkeen huoneen lämpötilassa saatiin 63,5 mg esimerkin 1 yhdisteen tris(hydroksimetyyli)aminometaani-15 suolaa.
b) Esimerkin 2 yhdisteen (98 mg) liuokseen 14 ml: ssa asetonitriiliä lisättiin 60°C:ssa tris(hydroksimetyyli) aminometaanin (32,9 mg) liuos 0,1 ml:ssa vettä.
14 tunnin seisottamisen jälkeen huoneen lämpötilassa 20 saatiin 68,5 mg esimerkin 2 yhdisteen tris(hydroksimetyyli) aminometaanisuolaa.
Valmiste-esimerkki (injektioliuos) (13E) - (8R, HR, 12R, 15S, 16RS) -11,15-dihydroksi- 16,19-dimetyyli-9-okso-13,18-prostadieeni-25 happo 0,5 mg natriumkloridi 8,9 mg
Trometamol 1,212 mg
Etanoli (96-%:inen) 0,01 ml
Vesi (injektiotarkoituksiin) ad 1 ml 30
Claims (1)
- 71 308 Patenttivaatimus Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (13E)-(8R,11R,12R)-11,15-dihydroksi-16,19-dimetyyli-9-5 okso-13,18-prostadieenihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava O 10. ch3 r ch3 - £ XCH. °H OH 3 jossa R on vety tai metyyli, sekä niiden fysiologisesti 15 hyväksyttävien emässuolojen valmistamiseksi, tun nettu siitä, että (8R,9S,11R,12S)-9-bentsoyylioksi- 13-okso-ll-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-14,15,16,17,18,19,20-heptanor-prostaanihappometyyliesteri saatetaan reagoimaan 2-(1,4-dimetyyli-3-pentenyyli)-2-oksoetaanifosfonihappo-20 dimetyyliesterin tai 2-(1,1,4-trimetyyli-3-pentenyyli)-2-oksoetaanifosfonihappodimetyyliesterin kanssa ja tämän jälkeen 15-ketoryhmä pelkistetään ja suojataan dihydro-pyraanilla, vapauttamisen jälkeen 9-hydroksiryhmä hapetetaan, olemassa olevat suoraryhmät poistetaan ja yhdis-25 te mahdollisesti muutetaan fysiologisesti sopivaksi suo laksi .
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19813106149 DE3106149A1 (de) | 1981-02-13 | 1981-02-13 | (13e)-(8r,11r,12r,15s,16rs)-11,15-dihydroxy-16,19-dimethyl-9-oxo-13,18-prostadiensaeure sowie deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
| DE3106149 | 1981-02-13 | ||
| DE3202457 | 1982-01-22 | ||
| DE19823202457 DE3202457A1 (de) | 1982-01-22 | 1982-01-22 | (13e)-(8r,11r,12r,15r)-11,15-dihydroxy-16,16,19-trimethyl-9-oxo-13,18-prostadiensaeure sowie deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI820422L FI820422L (fi) | 1982-08-14 |
| FI71308B FI71308B (fi) | 1986-09-09 |
| FI71308C true FI71308C (fi) | 1986-12-19 |
Family
ID=25791276
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI820422A FI71308C (fi) | 1981-02-13 | 1982-02-10 | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (13e)-(8r,11r,12r)-11,15-dihydroxi-16,19-dimetyl-9-oxo-13,18-prostadiensyraderivat och av deras salter |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0058632B1 (fi) |
| AU (1) | AU543274B2 (fi) |
| CA (1) | CA1205469A (fi) |
| CS (1) | CS228915B2 (fi) |
| DD (1) | DD202287A5 (fi) |
| DE (1) | DE3260101D1 (fi) |
| DK (1) | DK62082A (fi) |
| ES (1) | ES509558A0 (fi) |
| FI (1) | FI71308C (fi) |
| GR (1) | GR78239B (fi) |
| HU (1) | HU187643B (fi) |
| IE (1) | IE52600B1 (fi) |
| IL (1) | IL64994A (fi) |
| NO (1) | NO158298C (fi) |
| NZ (1) | NZ199729A (fi) |
| PH (1) | PH18579A (fi) |
| SU (1) | SU1218925A3 (fi) |
| YU (1) | YU30582A (fi) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2635985A1 (de) * | 1976-08-06 | 1978-02-09 | Schering Ag | Prostansaeurederivat und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1982
- 1982-02-10 FI FI820422A patent/FI71308C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-02-11 CA CA000396022A patent/CA1205469A/en not_active Expired
- 1982-02-11 GR GR67289A patent/GR78239B/el unknown
- 1982-02-12 IE IE316/82A patent/IE52600B1/en unknown
- 1982-02-12 NZ NZ199729A patent/NZ199729A/en unknown
- 1982-02-12 SU SU823394400A patent/SU1218925A3/ru active
- 1982-02-12 DE DE8282730013T patent/DE3260101D1/de not_active Expired
- 1982-02-12 NO NO820419A patent/NO158298C/no unknown
- 1982-02-12 EP EP82730013A patent/EP0058632B1/de not_active Expired
- 1982-02-12 YU YU00305/82A patent/YU30582A/xx unknown
- 1982-02-12 IL IL64994A patent/IL64994A/xx unknown
- 1982-02-12 CS CS82984A patent/CS228915B2/cs unknown
- 1982-02-12 DK DK62082A patent/DK62082A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-02-12 HU HU82446A patent/HU187643B/hu unknown
- 1982-02-12 ES ES509558A patent/ES509558A0/es active Granted
- 1982-02-12 AU AU80419/82A patent/AU543274B2/en not_active Ceased
- 1982-02-15 DD DD82237418A patent/DD202287A5/de unknown
- 1982-02-15 PH PH26869A patent/PH18579A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ199729A (en) | 1985-07-12 |
| NO158298B (no) | 1988-05-09 |
| ES8301913A1 (es) | 1983-02-01 |
| CA1205469A (en) | 1986-06-03 |
| EP0058632A1 (de) | 1982-08-25 |
| FI820422L (fi) | 1982-08-14 |
| EP0058632B1 (de) | 1984-04-11 |
| AU8041982A (en) | 1982-08-19 |
| NO158298C (no) | 1988-08-17 |
| YU30582A (en) | 1984-12-31 |
| IE52600B1 (en) | 1987-12-23 |
| PH18579A (en) | 1985-08-12 |
| FI71308B (fi) | 1986-09-09 |
| GR78239B (fi) | 1984-09-26 |
| SU1218925A3 (ru) | 1986-03-15 |
| HU187643B (en) | 1986-02-28 |
| IE820316L (en) | 1982-08-13 |
| NO820419L (no) | 1982-08-16 |
| IL64994A0 (en) | 1982-04-30 |
| ES509558A0 (es) | 1983-02-01 |
| DK62082A (da) | 1982-08-14 |
| IL64994A (en) | 1985-05-31 |
| CS228915B2 (en) | 1984-05-14 |
| AU543274B2 (en) | 1985-04-18 |
| DE3260101D1 (en) | 1984-05-17 |
| DD202287A5 (de) | 1983-09-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0783308B1 (en) | Use of 9-deoxy prostaglandin derivatives to treat glaucoma | |
| EP0055208B1 (de) | Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| US4446147A (en) | Azaprostacyclins, their preparation and pharmaceutical use | |
| IE45863B1 (en) | Prostanoic acid derivatives and process for their preparation | |
| US7674921B2 (en) | Internal 1,15-lactones of fluprostenol and related prostaglandin F2α analogs and their use in the treatment of glaucoma and intraocular hypertension | |
| IE49085B1 (en) | Improvements in or relating to prostacyclin derivatives | |
| FI77645B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1a,1b-dihomo-3-oxakarbacyklinderivat. | |
| US4217360A (en) | Novel 1,3-benzodioxaneprostanoic acid derivatives and process for the preparation thereof | |
| US4004020A (en) | Novel prostanoic acid derivatives and process for the preparation thereof | |
| CA1091664A (en) | Prostaglandin derivatives | |
| FI71308B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (13e)-(8r,11r,12r)-11,15-dihydroxi-16,19-dimetyl-9-oxo-13,18-prostadiensyraderivat och av deras salter | |
| FI66367B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7-oxoprostacyklinderivat | |
| US4532236A (en) | Certain prostacyclins and their blood-pressure-lowering and thrombocyte-aggregation-inhibiting compositions and methods | |
| IE51308B1 (en) | Heterocyclic compounds,medicaments containing them and processes for preparing them | |
| CS235307B2 (en) | Method of 6a-carbaprostaglandine -12 derivatives production | |
| US4161608A (en) | 11 Hydroxy methyl 11-deoxyprostaglandin E1 | |
| US4234720A (en) | Prostaglandin derivatives | |
| US4089898A (en) | 11-Deoxyprostaglandin derivatives | |
| US4188331A (en) | Prostaglandin derivatives | |
| HU207715B (en) | Process for producing 9-substituted carbacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| CS252481B2 (en) | Method of new carbacyclines production | |
| US4048329A (en) | Alkyl derivatives of 4,5-dehydro PGE1 | |
| Abraham et al. | 11 Hydroxy methyl 11-deoxyprostaglandin E 1 | |
| DE3106149A1 (de) | (13e)-(8r,11r,12r,15s,16rs)-11,15-dihydroxy-16,19-dimethyl-9-oxo-13,18-prostadiensaeure sowie deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| CA2201294A1 (en) | Use of 9-deoxy prostaglandin derivatives to treat glaucoma |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT |