CH646939A5 - Alpha-halogenmethyl-aminosaeuren. - Google Patents

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CH646939A5
CH646939A5 CH213680A CH213680A CH646939A5 CH 646939 A5 CH646939 A5 CH 646939A5 CH 213680 A CH213680 A CH 213680A CH 213680 A CH213680 A CH 213680A CH 646939 A5 CH646939 A5 CH 646939A5
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acid
straight
och3
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CH213680A
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Philippe Bey
Michel Jung
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Merrell Toraude & Co
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Description

Vorliegende Erfindung betrifft neue, pharmazeutisch 10 brauchbare a-Halogenmethylaminosäuren und deren Derivate, welche Inhibitoren für aromatische Aminosäure-Decarboxylase sind.
Die Aminosäuren Tryptophan, 5-Hydroxytryptophan, 3,4-Dihydroxyphenylalanin (DOPA), Tyrosin sowie Phenyl-I5 alanin werden durch eine aromatische Aminosäure-Decarboxylase durch den Stoffwechsel in Tryptamin, 5-Hydroxytrypt-amin, 3,4-Dihydroxyphenethylamin oder Dopamin, Tyramin bzw. Phenetylamin übergeführt. Es wird angenommen, dass das aromatische Aminosäure-Decarboxylaseenzym nicht-spe-20 zifisch ist, insbesondere insoweit was die periphere Katalyse anbelangt. Es gibt jedoch Beweisanzeichen, dass im Gehirn jeweils für DOPA und 5-Hydroxytryptophan spezifische Decarboxy-lierungsenzyme existieren.
Die zuvor genannten aromatischen Amine spielen bekannt-25 lieh bei verschiedenen pathophysiologischen Prozessen eine Rolle. Beispielsweise wurde gefunden, dass Tryptamin, das De-carboxylierungsprodukt von Tryptophan, enzymatisch zum Monomethyltryptamin methyliert wird, welches seinerseits enzymatisch zu Dimethyltryptamin (DMT) in den roten Blutzel-30 len, dem Plasma und den Blutplättchen des Menschen methyliert wird. Das methylierende Enzym liegt bei vielen Säugetierarten vor, und es wurde nachgewiesen, dass es in Gehirngeweben verschiedener Arten, einschliesslich Menschen, gebildet wird. DMT, welches starke halluzinogene oder psychomimeti-35 sehe Eigenschaften aufweist, kann in der Ätiologie der Schizophrenie und anderen Geisteskrankheiten eine Rolle spielen. Infolgedessen kann jedes Mittel, welches die Bildung von DMT blockiert, als antipsychotisches Mittel brauchbar sein. Ein Blockieren der Decarboxylierung von Tryptophan führt zu ver-40 minderten Tryptaminspiegeln unter Entfernung des Substrats für die Bildung von DMT. Deshalb kann ein Inhibitor der aromatischen Aminosäure-Decarboxylase, welcher die Umwandlung von Tryptophan in Tryptamin blockiert, als antipsychotisches Mittel brauchbar sein.
45 Sowohl 5-Hydroxytryptamin (5-HT), das Decarboxylie-rungsprodukt von 5-Hydroxytryptophan, als auch 3,4-Dihydroxyphenethylamin (Dopamin), das Decarboxylierungspro-dukt von DOPA, spielen bei paripheren und zentralen physiologischen Prozessen eine Rolle, und Mittel, welche zur Regulieso rung der Spiegel dieser Amine wirksam sind, führten zu brauchbaren pharmakologischen Mitteln. Es wurde nachgewiesen, dass die zentralen Spiegel oder Gehirnspiegel von 5-HT und Norepinephrin, welches im Stoffwechsel durch Hydroxylie-rung von Dopamin gebildet wird, bei Patienten mit manischen 55 Leiden grösser sind als bei Personen ohne derartige Leiden. Es wurde ferner nachgewiesen, dass Mittel, die die zentralen Spiegel von Monoaminen, wie z.B. 5-HT und insbesondere Norepinephrin, senken, bei der Verabreichung an den Menschen antimanische Eigenschaften besitzen, während Arzneimittel, wel-60 che die Monoaminspiegel erhöhen, bei anfälligen Personen eine Manie auslösen können. Infolgedessen können Mittel, welche die Bildung von 5-HT und Dopamin blockieren wie z.B. durch Hemmung des aromatischen Aminosäure-Decarboxylase-enzyms, das 5-Hydroxytryptophan und DOPA in 5-HT bzw. 65 Dopamin überführt, als antipsychotische Mittel oder Major-Tranquilizer bei der Behandlung von manischen Leiden brauchbar sein.
Es wurde auch nachgewiesen, dass Mittel, welche zur Hem
646 939
4
mung der Decarboxylierung von DOPA zu Dopamin brauchbar sind, ebenfalls für die Behandlung des Parkinsonismus brauchbar sind, wenn sie gleichzeitig mit exogenem DOPA oder L-DOPA verabreicht werden. Es wird angenommen, dass der Parkinsonismus zumindest teil eise auf herabgesetzte zentrale Spiegel von Dopamin zurückzuführen ist, da die exogene Verabreichung von DOPA oder L-DOPA bekanntlich ein wirksames Mittel zur Behandlung des Parkinsonismus darstellt. Da jedoch exogen verabreichtes DOPA peripherer leicht enzymatisch in Dopamin übergeführt wird, ist es erforderlich, grosse Mengen zu verabreichen, um zentral eine erhöhte Absorption zu haben. DOPA durchdringt leicht die Blut-Gehirnsperre, während Dopamin dies nicht tut. Die Verabreichung von DOPA oder L-DOPA zusammen mit einem peripher wirksamen Inhibitor des Enzyms, das DOPA in Dopamin überführt, vermindert die Menge von L-DOPA, die verabreicht werden muss, um im Kreislauf ausreichende Spiegel für eine zentrale Absorption zu haben. Andere Vorteile werden ebenfalls durch Verabreichung eines Inhibitors für die aromatische Aminosäure-Decarboxylase zusammen mit L-DOPA erzielt. Durch Verhinderung einer peripheren Dopaminbildung können dem Dopamin zugeschriebene Nebenwirkungen, wie z.B. Herzarrythmie, Schwindel und Erbrechen, vermieden werden.
Untersuchungen zeigen, dass die Spiegel von 5-Hydroxy-tryptamin (5-HT) bei Patienten mit depressiven Syndromen niedriger sind als bei Personen ohne derartige Syndrome. Auch ist die Verabreichung von exogenem L-5-Hydroxytryptophan (L-5-HTP) zur Behandlung bestimmter unter Depressionen stehender Patienten wirksam. Jedoch ist es ebenso wie im Falle von DOPA erforderlich, grosse Mengen an L-5-HTP zu verabreichen, wenn man erhöhte zentrale Spiegel der Aminosäure erreichen will, da L-5-HTP peripher leicht zu 5-HT metabolisiert wird. Es wurde nachgewiesen, dass durch Verabreichung eines Inhibitors des aromatischen Aminosäure-Decarboxylaseenzyms, welches die Bildung von 5-HT aus 5-HTP peripher katalysiert, die Menge an exogenem 5-HTP, welche zum Erreichen erhöhter zentraler Spiegel erforderlich ist, beträchtlich gesenkt werden kann. Mit anderen Worten: Inhibitoren der aromatischen Aminosäure-Decarboxylase erwiesen sich, wenn sie zusammen mit exogenem 5-HTP verwendet werden, als brauchbar zur Behandlung von Depressionen.
Mittel, welche die periphere Umwandlung von 5-HTP in 5-HT blockieren, können zur Behandlung anderer Zustände brauchbar sein, welche auf erhöhte zentrale Spiegel von 5-HTP als Ergebnis einer exogenen Verabreichung von 5-HTP ansprechen. Es wurde gezeigt, dass exogenes L-5-HTP zur Behandlung von Muskelkrämpfen brauchbar ist. Untersuchungen zeigten auch, dass die Verabreichung von exogenem 5-HTP zur Behandlung von Schlaflosigkeit brauchbar ist. Infolgedessen kann eine gleichzeitige Verabreichung von 5-HTP und eines Inhibitors der aromatischen Aminosäure-Decarboxylase bei der Behandlung dieser Zustände von Vorteil sein.
Ein Blockieren der peripheren Bildung von 5-Hydroxy-tryptamin kann auch zu anderen vorteilhaften Wirkungen führen, da bekanntlich 5-HT beispielsweise bei der Ätiologie von rheumatoider Arthritis und des carcinoiden Syndroms durch ansteigende Collagenspiegel eine Rolle spielt. Es wird ferner berichtet, dass 5-HT das primäre Autocoid darstellt, welches beim Menschen für anaphylactoide Reaktionen und bei Asthmatikern für die Bronchokonstriktion verantwortlich ist, und Mittel, welche der Bildung von 5-HT entgegenwirken oder diese hemmen, sind bei der Behandlung dieser Zustände brauchbar. Bekanntlich verursacht 5-HT Blutplättchenaggregation und wurde als ursächlicher Faktor in das Syndrom der schnellen Magenentleerung nach einer Magenresektion und Migränekopfschmerzen mit einbezogen. Methylsergid, ein Antagonist von 5-Hydroxytryptamin, erwies sich zur Behandlung derartiger Syndrome als wirksam.
Es wurde die Meinung vertreten, dass Phenethylamin, das Decarboxylierungsprodukt von Phenylalanin, als endogene Verbindung zu schizophrenen Symtomen beiträgt und Migränekopfschmerzen auslöst. Ferner wurde die Meinung vertreten, dass endogenes Tyramin, das Decarboxylierungsprodukt von Tyrosin, zu Anfall-Leiden beiträgt.
Hieraus ist leicht zu ersehen, dass Mittel, die zur Steuerung der Spiegel aromatischer Aminosäuren und Amine brauchbar sind, bei vielen pharmakologischen Zuständen angewandt werden. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind Inhibitoren der aromatischen Aminosäure-Decarboxylase, welche Tryptophan, 5-Hydroxytryptophan, 3,4-Dihydroxyphenylalanin, Tyrosin und Phenylalanin in die entsprechenden Amine überführt; infolgedessen stellen sie brauchbare pharmakologische Mittel dar.
Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen die folgende allgemeine Formel
Rs
In dieser allgemeinen Formel I bedeuten Y die Gruppe FCH2-, F2CH-, CICH2- oder CI2CH-, Ri ein Wasserstoffatom, eine Al-kylcarbonylgruppe in der der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfasst und gerad- oder verzweigtkettig ist, eine Alkoxycar-bonylgruppe, in der der Alkoxyrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfasst und gerad- oder verzweigtkettig ist, oder die Gruppe
O
II
-C-CH-R27 I
NH2
in der R27 ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige Cr bis Gt-Alkylgruppe, die Benzyl- oder p-Hydroxybenzyl-gruppe ist; R2 die Hydroxylgruppe, eine gerad- oder verzweigtkettige Cr bis Cs-Alkoxygruppe, die Gruppe -NR7R8, in der R7 und Rg jeweils ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettigen Cr bis Gt-Alkylgruppe ist, oder die Gruppe
-NHCH-COOH
I
R9
in der R9 ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige Cr bis Gt-Alkylgruppe, die Benzyl- oder p-Hydroxybenzyl-gruppe ist; während R3, R4, R5, R'4 und Rö jeweils die in der folgenden Tabelle I genannten Bedeutungen besitzen:
Tabelle I
r3
r4
r5
r'4
Re oh ch3
h h
h h
oh ch3
h h
oh h
ch3
h h
oh
OCH3
h h
h oh h
oh h
h oh h
h h
ch3
oh h
OCH3
h h
oh h
h oh h
oh ch3
oh h
h oh h
h h
oh
■5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
646 939
Die Erfindung umfasst ferner die pharmazeutisch brauchbaren Salze und einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind brauchbare pharmakologische Mittel, indem sie aromatische Aminosäure-Decarboxylase hemmen; sie sind weiterhin als Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologischen Mitteln brauchbar.
Verbindungen der Formel X und ihr Herstellung werden ebenfalls beschrieben. Diese Verbindungen sind brauchbare chemische Zwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Y FCH2- bedeutet.
In der obigen Formel I wird unter dem Begriff «Alkylcarbo-nylgruppe» die Gruppe
O
II
Alkyl-C-
verstanden, in der der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfasst und gerad- oder verzweigtkettig ist.
Unter dem Begriff «Benzoylgruppe» wird die Gruppe
0
verstanden.
Beispiele für gerad- oder verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sind folgende:
die Methoxy-, Ethoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, tert.-Butoxy-, n-Pentyloxy-, tert.-Pentoxy-, n-Hexyloxy- und n-Octyloxy-gruppe.
Beispiele für gerad- oder verzweigtkettige Q- bis Cö-Alkyl-gruppen sind die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, tert.-Butyl- und n-Pentylgruppe.
Beispiele für pharmazeutisch brauchbare Salze der erfindungsgemässen Verbindungen sind die nicht-toxischen Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren, wie z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure und organischen Säuren gebildet werden, wie z.B. Methansulfon-säure, Salicylsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Weinsäure, Zitronensäure und Ascorbinsäure, sowie die nicht-toxischen Salze, welche mit anorganischen oder organischen Basen gebildet werden, wie z.B. denjenigen der Alkalimetalle, beispielsweise Natrium, Kalium und Lithium, Erdalkalimetalle, beispielsweise Calcium, und Magnesium, Leichtmetalle der Gruppe IIIA, beispielsweise Aluminium, und organische Amine, wie z.B. primäre, sekundäre oder tertiäre Amine, beispielsweise Cyclohexyl-amin, Ethylamin, Pyridin, Methylaminoethanol, Ethanolamin und Piperazin. Die Salze werden nach herkömmlichen Verfahren hergestellt.
Bevorzugte Verbindungen gemäss der Erfindung sind diejenigen der allgemeinen Formel I, worin R] ein Wasserstoffatom oder eine Alkylcarbonylgruppe ist, in der der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfasst und gerad- oder verzweigtkettig ist, wobei Verbindungen, bei denen Ri ein Wasserstoffatom ist, insbesondere bevorzugt sind. Eine andere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R2 die Hydroxygruppe oder eine gerad-oder verzweigtkettige Cr bis C8-Alkoxygruppe ist. Verbindungen, bei denen R2 die Hydroxygruppe ist, sind insbesondere bevorzugt. Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R3, R4, R'4, R5 und Rö jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, stellen eine andere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung dar. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y die Gruppe FCH2- oder F2CH- bedeutet, sind ebenfalls bevorzugt.
Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel I sind folgende:
2-Difluormethyl-2-amino-3-phenylpropionsäure, 2- [(2-Difluormethyl-2-amino-1 -oxo-3 -phenyl)-propylamino] --dihydrozimtsäure,
2-Chlormethyl-2-amino-3-phenylpropionsäureamid, 2-Fluormethyl-2-amino-3-(3-hydroxy-4-methylphenyl)--propionsäure, und 2-Difluormethyl-2-amino-3-(2-hydroxy-4-methylphenyl)--propionsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind irreversible Inhibitoren des Enzyms, welches die Umwandlung von Tryptophan, 5-Hydroxytryptophan, 3,4-Dihydroxyphenylalanin, Ty-rosin und Phenylalanin in Tryptamin, 5-Hydroxytryptamin, 3,4-Dihydroxyphenylethylamin, Tyramin bzw. Phenethylamin metabolisch katalysiert. Wie bereits weiter oben angeführt, zeigen Ergebnisse von Untersuchungen, dass das für die Umwandlung der zuvor genannten Aminosäuren in die entsprechenden Amine auf peripherem Weg verantwortliche Enzym eine nichtspezifische aromatische Aminosäure-Decarboxylase ist. Untersuchungen der zentralen Umwandlung zeigen nämlich, dass spezifische Decarboxylasen für die Umwandlung von jeweils 5-Hydroxytryptophan und 3,4-Dihydroxyphenylalanin verantwortlich sind, während die restlichen, zuvor genannten Aminosäuren in die entsprechenden Amine durch eine nicht-spezifische aromatische Aminosäure-Decarboxylase enzymatisch übergeführt werden. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind zur irreversiblen Hemmung der Aktivität von nicht-spe-zifischer aromatischer Aminosäure-Decarboxylase und der Aktivität von 3,4 Dihydroxyphenylamin-Decarboxylase (DOPA-Decarboxylase) sowohl zentral als auch peripher wirksam. Der im vorliegenden im Zusammenhang mit der Brauchbarkeit der erfindungsgemässen Verbindungen benutzte Begriff «zentral» bezieht sich auf das Zentralnervensystem, in erster Linie das Gehirn, während «peripher» sich auf andere Körpergewebe bezieht, in denen das Decarboxylaseenzym vorliegt. Die Selektivität der peripheren oder zentralen Hemmung der Aminosäure-Decarboxylasen bei der Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindungen I hängt von der Dosis ab.
Als irreversible Inhibitoren von aromatischer Aminosäure-Decarboxylase und DOPA-Decarboxylase besitzen die erfindungsgemässen Verbindungen eine vielseitige pharmakologische Brauchbarkeit. Als periphere, irreversible Inhibitoren von aromatischer Aminosäure-Decarboxylase sind die Verbindungen der Formel I zur Behandlung von Parkinsonismus brauchbar, wenn sie zusammen mit 3,4-Dihydroxyphenylalanin (DOPA) oder L-3,4-Dihydroxyphenylalanin (L-DOPA) verabreicht werden. DOPA und insbesondere das aktive Isomer L-DOPA sind bekanntlich zur Behandlung des Parkinsonismus wirksam,
wenn sie systemisch gewöhnlich in einer Menge von 0,5 bis 1 g täglich am Anfang verabreicht werden, wonach die verabreichte Menge allmählich innerhalb eines Zeitraums von 3 bis 7 Tagen auf die maximal tolerierte Tagesdosis von etwa 8 g erhöht wird. Die gleichzeitige Verabreichung einer Verbindung der allgemeinen Formel I und von L-DOPA stellt eine verbesserte Behandlungsmethode des Parkinsonismus dar, indem die Verbindungen der Formel I peripher die Decarboxylierung von L-DOPA zu L-3,4-Dihydroxyphenethylamin (L-Dopamin) blockieren, indem sie die Aktivität des aromatischen Aminosäure-Decarboxy-laseenzyms hemmen und somit hohe Spiegel von L-DOPA im Kreislauf für eine zentrale Absorption aufrechterhalten und auch die periphere Bildung von erhöhten Dopaminspiegeln verhüten, welche bekanntlich zu bestimmten unerwünschten Nebenwirkungen, wie z.B. Herzarrhythmie, führen. Durch gleichzeitige Verabreichung einer Verbindung der allgemeinen Formel I und L-DOPA kann die verabreichte Menge an L-DOPA um das 2- bis lOfache im Vergleich zu den Mengen herabgesetzt werden, welche für eine Brauchbarkeit erforderlich sind, wenn
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das L-DOPA allein verabreicht wird. Es wird bevorzugt, die erfindungsgemässen Verbindungen vor der Verabreichung von L-DOPA zu verabreichen. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel 130 Minuten bis 4 Stunden vor der Verabreichung von L-DOPA verabreicht werden, je nach dem Verabreichungsweg und dem Zustand des zu beliandelnden Patienten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind auch brauchbar zur Behandlung von depressiven Syndromen, wenn sie zusammen mit 5-Hydroxytryptophan (5-HTP) oder insbesondere mit dem aktiven Levo-Isomeren verabreicht werden, welches bekanntlich zur Behandlung von Depressionen brauchbar ist, wenn es systemisch verabreicht wird. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I blockieren durch periphere Hemmung der Aktivität von aromatischer Aminosäure-Decarboxylase die Umwandlung von 5-Hydroxytryptophan in 5-Hydroxytrypt-amin, wodurch höhere Spiegel an 5-HTP zur zentralen Absorption im Kreislauf aufrechterhalten werden. Wenn sie zusammen mit exogenem 5-HTP verabreicht werden, sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I ferner brauchbar zur Behandlung von Muskelkrämpfen, welche bekanntlich durch erhöhte zentrale Spiegel an 5-HTP wirksam behandelt werden.
Dank ihrer Hemmungswirkung auf aromatische Amino-säure-Decarboxylase auf peripherem Weg, sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, des carcinoiden Syndroms und anaphylac-toider Reaktionen beim Menschen sowie der Bronchokonstrik-tion bei Asthmatikern und ferner von anderen Zuständen brauchbar, welche bekanntlich durch hohe periphere 5-Hy-droxytryptamin-Spiegel verursacht werden.
Worauf bereits weiter oben hingewiesen wurde, hat es sich gezeigt, dass Mittel, welche die erhöhten Spiegel von 5-HT und Norepinephrin, das Hydroxylierungsprodukt von Dopamin, herabsetzen, zur Behandlung von Patienten mit manischen Leiden brauchbar sind. Infolgedessen sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I als zentrale irreversible Inhibitoren von aromatischer Aminosäure-Decarboxylase und DOPA-Decarb-oxylase brauchbar zur Behandlung von manischen Leiden. Ferner können die Verbindungen der allgemeinen Formel I dank ihrer zentralen Hemmungswirkung auf aromatische Aminosäure-Decarboxylase auch als antipsychotische Mittel brauchbar sein, da bei ihrer Verabreichung die zentralen Tryptamin-Spiegel gesenkt werden; auch können sie bei der Behandlung der Schizophrenie und bei Anfall-Leiden brauchbar sein, da bei ihrer Verabreichung die zentralen Phenethylamin- und Tyramin-Spiegel gesenkt werden.
Die Brauchbarkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I als irreversible Inhibitoren von aromatischer Amino-säure-Decarboxylase kann wie folgt nachgewiesen werden. Eine Verbindung der Formel I wird als wässrige Lösung oder Suspension an Ratten oder Mäuse verabreicht. Zu unterschiedlichen Zeitabschnitten werden 1 bis 48 Stunden nach Verabreichung der zu testenden Verbindung die Tiere durch Köpfen getötet, und die aromatische Aminosäure-Decarboxylase-Aktivität wird nach der radiometrischen Methode nach Christenson u.a., Arch. Biochem. Biophys., Bd. 141, S. 356 (1970) in Homoge-naten der Niere des Herzens und Gehirns gemessen, welche nach der Methode von Burkard u.a., Arch. Biochem. Biophys., Band 107, S. 187 (1964) hergestellt wurden.
Um die gewünschte Wirkung zu erreichen, können die erfindungsgemässen Verbindungen auf verschiedene Weise verabreicht werden. Sie können allein oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen an den zu behandelnden Patienten entweder oral oder parenteral, beispielsweise subkutan, intravenös oder intraperitoneal, verabreicht werden. Die Verbindungen können auch durch intranasales Einblasen oder durch Aufbringen auf die Schleimhäute, wie z.B. auf diejenigen der Nase, des Rachens und des Bronchus, beispielsweise in einem Aerosolspray mit einem Gehalt an kleinen Teilchen der erfindungsgemässen Verbindung in einer Spraylösung oder in Form eines trockenen Pulvers, verabreicht werden.
Die zu verabreichende Menge an der erfindungsgemässen Verbindung schwankt; sie kann eine beliebige wirksame Menge sein. In Abhängigkeit des Patienten, des zu behandelnden Zu-standes und der Verabreichungsart kann die Menge an der neuen Verbindung in einem weiten Bereich schwanken, um eine wirksame Menge in einer Dosierungseinheitsform zu liefern. Wenn die erfindungsgemässen Verbindungen verabreicht werden, um eine periphere irreversible Hemmung der aromatischen Aminosäure-Decarboxylase zu bewirken, schwankt die wirksame Menge der zu verabreichenden Verbindung von etwa 0,1 mg/kg bis 100 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Dosis, vorzugsweise von etwa 5 mg bis 25 mg/kg. Beispielsweise kann die erwünschte periphere Wirkung durch Einnahme einer Dosierungseinheitsform erreicht werden, wie z.B. einer Tablette mit einem Gehalt von 10 bis 250 mg einer erfindungsgemässen Verbindung, welche 1 bis 4 X täglich zu nehmen ist. Wenn die erfindungsgemässen Verbindungen verabreicht werden, um eine zentrale irreversible Hemmung der aromatischen Aminosäure-Decarboxylase oder 3,4-Dihydroxyphenylalanin-Decarboxylase zu erreichen, schwankt die wirksame Menge der zu verabreichenden Verbindung von etwa 25 bis 500 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag, vorzugsweise von etwa 50 bis 300 mg/kg. Beispielsweise kann die erwünschte zentrale Wirkung durch Einnahme einer Dosierungseinheitsform, wie z.B. einer Tablette mit einem Gehalt von etwa 350 bis 500 mg an der erfindungsgemässen Verbindung, erreicht werden, welche 1 bis 10 x täglich zu nehmen ist.
In vorliegendem wird unter dem Begriff «Patient» ein warmblütiges Lebewesen verstanden, wie z.B. Säugetiere, wie Katzen, Hunde, Ratten, Mäuse, Meerschweinchen, Schafe, Pferde, Rinder, Kühe sowie Menschen.
Die festen Dosierungseinheitsformen können von herkömmlicher Art sein. So kann die feste Form eine Kapsel sein, welche von Art der gewöhnlichen Gelatinekapseln ist, mit einem Gehalt an der erfindungsgemässen Verbindung und z.B. einem Träger, Gleitmittel und inerten Füllstoffen, wie z.B. Lactose, Saccarose und Maisstärke. Bei einer anderen Ausführungsform werden die neuen Verbindungen mit herkömmlichen Tablettenbasen, wie z.B. Lactose, Saccharose, und Maisstärke (in Kombination mit Bindemitteln, wie z.B. Gummi arabicum, Maisstärke oder Gelatine), Sprengmitteln, wie z.B. Maisstärke, Kartoffelstärke oder Alginsäure, und einem Gleitmittel, wie z.B. Stearinsäure oder Magnesiumstearat, tablettiert. Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen als injizierbare Dosierungen einer Lösung oder Suspension der Verbindung in einem physiologisch brauchbaren Verdünnungsmittel mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht werden, welcher eine sterile Flüssigkeit, wie z.B. Wasser und Öle, mit oder ohne Zugabe eines oberflächenaktiven Mittels und anderer pharmazeutisch brauchbarer Hilfsmittel verabreicht werden. Beispiele für Öle bei diesen Zubereitungen sind diejenigen des Erdöls, solche tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, wie z.B. Erdnussöl, Sojabohnenöl sowie Mineralöl. Im allgemeinen werden, insbesondere für injizierbare Lösungen, Wasser, Kochsalzlösung, wässrige Dextrose und ähnliche Zuckerlösungen, Ethanol und Glykole, wie z.B. Propylenglykol oder Polyethylengly-kol, als flüssige Trägerstoffe bevorzugt.
Die Verbindungen können in Form einer Depot-Injektion oder eines Implantats verabreicht werden, die auf solch eine Weise formuliert werden, dass eine verzögerte Freigabe des Wirkstoffs ermöglicht wird. Der Wirkstoff kann in Pellets oder kleine Zylinder verpresst und subkutan oder intramuskulär als Depot-Injektionen oder Implantate implantiert werden. Bei Implantaten kann man inerte Materialien, wie z.B. im Organismus abbaubare Polymere oder synthetische Silicone, wie z.B. Sili5
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conkautschuk (beispielsweise das Handelsprodukt Silastic der Dow-Corning Corporation) verwenden.
Zur Verwendung als Aerosole können die erfindungsgemässen Verbindungen in Lösung oder Suspension in einen Aerosoldruckbehälter abgefüllt werden, wie z.B. mit Dichlordifluor-methan, Dichlordifluormethan mit Dichlordifluorethan, Kohlendioxid, Stickstoff oder Propan und ferner, falls notwendig oder erwünscht, mit den üblichen Hilfsmitteln, wie z.B. Colö-sungsmitteln und Benetzungsmitteln. Die Verbindungen können auch in einer nicht unter Druck stehenden Form, wie z.B. in einer Vernebelungs- oder Sprühvorrichtung, verabreicht werden.
Worauf bereits weiter oben hingewiesen wurde, finden die erfindungsgemässen Verbindungen I insbesondere zusammen mit exogenem L-DOPA Verwendung, wobei einzelne Formulierungen einer erfindungsgemässen Verbindung und L-DOPA verabreicht werden können, oder beide Wirkstoffe können zu einem einzigen pharmazeutischen Kombinationspräparat formuliert werden. Bei beiden Anwendungsarten schwankt die Menge der Verbindung gemäss Formel I im Vergleich zur Menge von L-DOPA, die verabreicht wird, von etwa 1 : 1 bis 1: 10. Ein Kombinationspräparat kann einen inneren Teil mit einem Gehalt von L-DOPA und einen äusseren Teil mit einem Gehalt an der erfindungsgemässen Verbindung umfassen, wobei jeder Wirkstoff in geeigneter Weise formuliert wird. Ein besonders geeignetes Kombinationspräparat kann hergestellt werden, indem man L-DOPA, wahlweise mit geeigneten Trägern, zu einem Kern verpresst und diesen Kern mit einem Laminie-rungsüberzug versieht, der gegenüber Magensaft resistent ist, und über den beschichteten Kern eine Aussenschicht aufbringt, welche eine geeignet formulierte Verbindung der Formel I enthält. Bei Anwendung eines derartigen Kombinationspräparates wird der Decarboxylaseinhibitor, d.h. die Verbindung der Formel I, vor dem L-DOPA, und zwar vorzugsweise 30 bis 60 Minuten zuvor, freigesetzt. Der Laminierungsüberzug kann unter Verwendung einer nicht-wässrigen Lösung von Gly-ceriden oder eines wasserunlöslichen Polymeren, wie z.B. Ethylcellulose oder Celluloseacetatphthalat, gebüdet werden. Auch kann eine Formulierung, in der unter Verwendung von Schellack-Gemischen und Schellack-Derivaten sowie Cellulose-acetatphthalaten das L-DOPA mit einem im Darm löslichen Überzug versehen wurde, verwendet werden.
In den Beispielen sind geeigneten pharmazeutische Formulierungen näher beschrieben.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I sind aber nicht nur als pharmakologische Wirkstoffe brauchbar, sondern auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von wertvollen Cephalosporin-Antibiotika. Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R2 die Hydroxygruppe ist, sind zur Herstellung von Cephalosporinderivaten nachfolgender Formel II brauchbar:
r4 r 3 y
Rs—0>—CH2-Ç-C0NH i ^
J-n^-CH2X II
NHRi ^Nr
0 C00M
In dieser Formel besitzen Y, Ri, R3, R4, R5, R'4 und R6 die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel I genannten Bedeutungen; M ist ein Wasserstoffatom oder eine negative Ladung, während X ein Wasserstoffatom oder die Acetoxygruppe ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II und die pharmazeutisch brauchbaren Salze und einzelnen optischen Isomeren derselben sind neu und als Antibiotika brauchbar; sie können auf eine Weise verabreicht werden, welche derjenigen für viele bekannte Cephalosporinderivate, wie z.B. Cephalexin, Ce-phalothin oder Cephaloglycin, ähnlich ist. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II und deren pharmazeutisch brauchbaren Salze sowie Isomeren können allein oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen entweder oral oder parenteral und topisch an Warmblüter verabreicht werden, d.h. an Vögel, und Säugetiere, wie z.B. Katzen, Hunde, Rinder, Schafe, Pferde sowie an Menschen. Oral können die Verbindungen in Form von Tabletten, Kapseln oder Pillen oder aber auch in Form von Elixieren oder Suspensionen verabreicht werden. Zur parenteralen Verabreichung werden die Verbindungen am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung verabreicht, welche andere gelöste Stoffe, wie z.B. ausreichend Kochsalz oder Glukose, um die Lösung isotonisch zu machen, enthalten kann. Zur topischen Anwendung können die Verbindungen der Formel II, deren Salze und Isomere in Crèmes oder Salben einverleibt werden.
Beispiele für Bakterien, gegenüber denen die Verbindungen II, deren pharmazeutisch brauchbare Salze und einzelnen optischen Isomeren wirksam sind, sind Staphylococcus aureus, Salmonella schotmuehleri, Klebsiella pneumoniae Diplococcus pneumoniae und Streptococcus pyogenes.
Beispiele für pharmazeutisch brauchbare nicht-toxische anorganische Säureanlagerungssalze der Verbindung der allgemeinen Formel II sind Mineralsäureanlagerungssalze, wie z.B. das Hydrogenchlorid, das Hydrogenbromid, Sulfat, Sulfamat und Phosphat sowie Anlagerungssalze organischer Säuren, wie z.B. das Maleat, Acetat, Citrat, Oxalat, Succinat, Benzoat, Tartrat, Fumarat, Malat und Ascorbat. Die Salze können nach herkömmlichen Verfahren gebildet werden.
Beispiele für Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel II sind folgende:
7-[(2-Acetylen-2-amino-3-phenylpropionyl)-amino]-3-acetyloxy-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure, 7-[(2-Acetylen-2-amino-3-<3-hydroxyphenyl>-propionyl)--amino]-3-acetyloxymethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]-oct-2-en-2-carbonsäure,
7-[(2-Acetylen-2-amino-3-<3,4-dihydroxyphenyl)-propionyl)-
-amino]-3-acetyloxymethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicycIo[4.2.0]oct-
-2-en-2-carbonsäure,
7-[(2-Acetylen-2-amino-3-<4-hydroxyphenyI>-propionyl)-
-amino]-3-acetyloxymethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-
-2-en-2-carbonsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, bei denen Rj ein Wasserstoffatom ist, werden beispielsweise hergestellt durch Kupplung von 7-AminocephaIosporansäure oder einem Derivat derselben der allgemeinen Formel
COOK
worin X und M die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel II gegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Säure der allgemeinen Formel ch2-c-cooh oder einem funktionellen Derivat derselben, wie z.B. dem Säurechlorid oder einem Säureanhydrid, und zwar, wenn die freie Säure benutzt wird, in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, wobei R3ï R4, R5, R'4 und Re die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel II angegebenen Bedeutungen besitzen und die Aminogruppe mit
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einer geeigneten Schutzgruppe, wie z.B. der tert.-Butoxycar- ' bonylgruppe, geschützt ist, wonach die Aminoschutzgruppen durch Hydrolyse mit Säure entfernt werden.
Die Kupplungsreaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie z.B. Ethylacetat, Dioxan, Chloroform oder Tetrahy-drofuran, in Gegenwart einer Base, wie z.B. einem Alkalibicar-bonat, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur kann von etwa —10 bis 100°C schwanken und die Reaktionszeit von etwa 0,5 bis 10 Stunden. Die Cephalosporinprodukte werden gewöhnlich nach herkömmlichen Verfahren abgetrennt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden im allgemeinen nach weiter oben beschriebenen Verfahren hergestellt, während die Verbindungen der Formel III im Handel erhältlich sind oder nach bekannten Verfahren hergestellt werden können.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, bei denen Ri eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, werden zweckmässig aus den entsprechenden Derivaten, bei denen Ri ein Wasserstoffatom bedeutet, nach den nachfolgend beschriebenen allgemeinen Verfahren für Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, in denen Rj eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ri ein Wasserstoffatom, R2 eine Hydroxylgruppe und R3 und R4 jeweils die Gruppe OR10, in der Rio ein Wasserstoffatom bedeutet oder R4 und R5 jeweils OR10, in der Rio ein Wasserstoffatom bedeutet, oder R4 und R5 zusammen die Gruppe -0-CH2-0- bedeuten oder in der R3, R4, R5, R'4 und R6 die in Tabelle I angegebene Bedeutung mit der Ausnahme besitzen, dass Rio die Methylgruppe bedeutet, werden dadurch hergestellt, dass man einen entsprechend geschützten Phenylpropionsäureester der allgemeinen Formel V
R12 Rh
CH2-CH-C0Ra (V)
/ \ NH=C-RU
mit einer starken Base unter Bildung eines Carbanions behandelt, das wiederum mit einem geeigneten Halogenmethylie-rungsmittel behandelt und anschliessend mit Säure hydrolysiert wird. In der vorstehenden allgemeinen Formel V ist Ra eine gerad- oder verzweigtkettige Cr bis Cs-Alkoxygruppe, Rb ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe eine gerad- oder verzweigtkettige Ci- bis C8-Alkylgruppe, eine Methoxy- oder Eth-oxygruppe, Rc eine Phenylgruppe oder eine gerad- oder verzweigtkettige Ci- bis Cg-Alkylgruppe oder Rb und Rc zusammen eine Alkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, d.h. die Gruppe
-CH2-(CH2)m-CH2-
in der m eine ganze Zahl von 3 bis 5 ist. Spezielle Beispiele für gerad- oder verzweigtkettige Ci- bis Cs-Alkylgruppen, die Rb und Rc darstellen können, sind die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Hexyl-, n-Octyl- und die Neopentylgruppe. Die Reste Rn, Ri2, R13, R'i2 und R14 besitzen jeweils die in der folgenden Tabelle II angegebene Bedeutung:
Tabelle ii
Rn
Rl2
R13
R'l2
R14
OCH3
ch3
H
H
H
H
och3
ch3
H
H
OCH3
H
ch3
H
H
OCH2Ph och3
H
H
H
och3
H
OCH3
H
H
och3
H
H
H
ch3
OCH2Ph
H
OCH3
H
H
OCH3
H
H
OCH3
H
OCH3
ch3
och3
H
H
och3
h
H
H
OCH3
Zu geeigneten starken Basen, die in der vorstehenden Reaktionsstufe zur Bildung des Carbanion-Zwischenprodukts verwendet werden können, gehören diejenigen, die ein Proton von dem bezüglich der Carboxylgruppe in a-Stellung stehenden Kohlenstoffatom entziehen können, beispielsweise Alkyl-lithium, wie Butyllithium oder Phenyllithium, Lithiumdialkyl-amid, wie Lithiumdiisopropylamid, oder Lithiumamid, tert.-Kaliumbutylat, Natriumamid, Metallhydride, wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, tertiäre Amine, wie Triethylamin, Li-thiumacetylid oder Dilithiumacetylid. Besonders bevorzugte Basen sind Lithiumacetylid, Dilithiumacetylid, Natriumhydrid und Lithiumdiisopropylamid.
Geeignete Halogenmethylierungsmittel, die in der vorstehenden Umsetzung verwendet werden können, sind beispielsweise Chlorfluormethan, Bromfluormethan, Fluorjodmethan, Chlor-difluormethan, Bromdifluormethan, Difluorjodmethan, Bromchlormethan, Dichlormethan, Chlorjodmethan, Bromdichlor-methan und Dichlorjodmethan. Die Halogenmethylierungsmittel sind bekannt.
Die Halogenmethylierung kann in einem aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Toluol, Ethern, Tetrahydro-furan, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäuretria-mid, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur kann in einem Bereich von —120 bis + 65°C liegen; die bevorzugte Umsetzungstemperatur liegt bei etwa 40°C. Die Umsetzungsdauer kann in einem Bereich von 0,5 bis 24 Stunden liegen.
Die Säurehydrolyse, die zur Entfernung von nicht umgesetztem Ausgangsprodukt und der Schutzgruppen durchgeführt wird, kann in einem Schritt oder schrittweise durchgeführt werden.
Bei der einschrittigen Hydrolyse kann sich die eingesetzte Säurekonzentration mit der Dauer des Hydrolyseschrittes und der angewandten Temperatur ändern. Beispielsweise kann die einschrittige Hydrolyse durch eine Behandlung mit konzentrierter Sälzsäure bei Temperaturen von etwa 25 bis 120°C in einem Zeitraum von 1 bis 4 Tagen durchgeführt werden. Die schrittweise Hydrolyse kann durch Behandlung mit einer verdünnten Säure bei einer Temperatur von etwa 25°C in einem Zeitraum von 0,5 bis 6 Stunden zur Entfernung von nicht umgesetztem Ausgangsprodukt durchgeführt werden. Eine wiederholte Behandlung wird gewöhnlich mit verdünnter Säure zur Entfernung jeglicher Aminschutzgruppen durchgeführt. Anschliessend folgt zweckmässig eine Behandlung mit konzentrierter Säure bei Temperaturen von etwa 25 bis 125° C in einem Zeitraum von etwa 1 bis 3 Tagen, um alle Ester- oder Ethergruppen zu entfernen. Die schrittweise Hydrolyse wird bevorzugt.
Die Verbindungen der Formel I, worin Y -CH2F, Ri Wasserstoff, und jedes der Symbole R3, R4, R5, R'4 und Rö die Bedeutungen hat, wie sie in der Tabelle I definiert wurden, werden vorzugsweise auch nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:
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r t 2 r 1 1 R i 3 —^ C H gX <
Mg i z rl 4
Ri2 Rii
-) Ri3 -^-CHgMcX, R112 R i 4
(VII)
NCCHsF
(VI ! I)
Ria Rii
Rl3~^~/~Ch r ' 1 2 r 1 4
R12 R11
-Ç-CHaF R:= ^>:a=-Ç-CHaF
/—( NMgXa r ' 1 2 r 1 4
(X)
4 *5
R'12 R14
r 4 r3
JTL
w r! 4 ra
(XI)
( IX )
CK a F CHa-C-COCH NH2
(XII )
In der vorstehenden Reaktionssequenz bedeutet Xa Chlor oder Brom. Rn, r12, r13, R'12 und rh haben die in Tabelle II, R3, R4, Rs, R'4 und R6 die in Tabelle I definierten Bedeutungen.
Entsprechend der oben gezeigten bevorzugten Reaktionsfolge fügt man ein Benzylhalogenid sehr langsam zu Magnesiumspänen in einem geeigneten etherischen Lösungsmittel wie Tetra-hydrofuran, Diethylether oder Mischungen davon und lässt während 30 Minuten bis 24 Stunden bei einer Temperatur von etwa —20°C bis 70°C, vorzugsweise von etwa 25°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, reagieren. Bei Reaktionsbeginn wird eine Spur Methyljodid zugesetzt. Im allgemeinen wird die Reaktion in Tetrahydrofuran durchgeführt.
Zum so gebildeten Grignard-Derivat gibt man Fluoracetoni-tril in einem Verhältnis von 0.5 bis 3.0 in einem aprotischen Lösungsmittel wie z.B. Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan, Benzol, Dimethoxyethan, Dimethoxymethan oder Mischungen davon. Die Reaktionstemperatur während der Zugabe von Fluoracetonitril kann von etwa —20°C bis —70°C, vorzugsweise von etwa —20° C bis —25 °C, und die Reaktionszeit von etwas 10 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise von 10 Minuten bis 1 Stunde, variieren. Man erhält dabei Ketiminsalze der Formel IX, die man mit Säure zum Keton hydrolysiert. Die Säurehydrolyse kann so bewerkstelligt werden, dass man das Ket-iminsalz auf Wasser und konzentrierte HCl leert und ein stark saures Müieu aufrecht erhält. Das Keton der Formel X kann auf den üblichen Wegen isoliert werden, zum Beispiel durch Extraktion mit Petrolether, Pentan oder Hexan und dann mit Ethern wie Diethylether.
Unter den Bedingungen einer Strecker-Synthese wandelt man das Keton in das Aminnitril der Formel XI um, indem man mit je 1 bis 10 Äquivalenten Natriumcyanid und eines Ammoniumsalzes, beispielsweise Ammoniumchlorid, entweder in einem basischen Müieu unter Verwendung von wässrigem Ammoniumhydroxid (1 molar bis konzentriert) in einem niederen Alkohol, wie z.B. Methanol oder Ethanol, oder in einem neutralen Medium unter Verwendung von Wasser und einem niede-35 ren Alkohol behandelt.
Die Hydrolyse des Aminnitrils zur Aminosäure der Formel XII kann auf verschiedene Arten erreicht werden.
So kann man beispielsweise hydrolysieren, indem man bei etwa 25°C bis 100°C während etwa 1/2 bis 24 Stunden mit 40 Bromwasserstoff behandelt.
Es kann auch mit Schwefelsäure nach allgemein bekannten Verfahren hydrolysiert werden.
Man kann ebenfalls eine Hydrolyse erreichen durch Behandlung mit einem niederen Alkohol wie Methanol, der mit wasser-45 freiem Chlorwasserstoff gesättigt wurde, während 1 bis 24 Stunden, vorzugsweise 10 Stunden, bei etwa 0°C bis 50°C, vorzugsweise etwa 25 °C, wodurch man das entsprechende Amino-amid erhält, das durch Behandlung mit wässriger Salzsäure oder 50%iger wässriger Schwefelsäure während etwa 2 bis 6 50 Stunden bei etwa 60°C bis 100°C, vorzugsweise 95°C, hydrolysiert wird, wobei man anschliessend mit Bariumhydroxid neutralisiert, wenn man Schwefelsäure verwendet.
Der nächstgelegene Stand der Technik hinsichtlich der Herstellung der Ketone der Formel X ist das bekannte Verfahren 55 für die Herstellung von Fluormethyl-m-tolylketon [E. D. Bergmann et al., J. Chem. Soc. 3452 (1961)]. Das beschriebene Verfahren in der obigen Reaktionsfolge kann aber davon leicht unterschieden werden und bietet auch gewisse Vorteile gegenüber dem Stand der Technik. So sind erstens in diesem hierin be-60 schriebenen Vorgehen die Grignard-Reagenzien benzylisch. Zweitens muss die Temperatur der Reaktionsmischung während der Grignard-Addition bei —20°C oder darunter gehalten werden. Drittens schliesslich ist das Fluoracetonitril-Reagenz, das im vorliegenden Verfahren eingesetzt wird, viel weniger giftig 65 als die Monofluoressigsäurederivate, die beim Stand der Technik verwendet wurden, um das Fluormethylketon herzustellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ri Wasserstoffatom, R2 die Hydroxygruppe und die Reste R3, R4, R'4
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oder R5 jeweils die Gruppe -OH bedeuten, werden im allgemeinen dadurch hergestellt, dass man das entsprechende Derivat, in dem die Reste R3, R4, R'4 oder R5 jeweils die Gruppe -OCH3 bedeuten, mit Bromwasserstoff in Wasser oder Essigsäure bei Temperaturen von etwa 25 bis 125°C in einem Zeitraum von etwa 4 bis 24 Stunden behandelt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 eine gerad- oder verzweigtkettige Ci- bis Cs-Alkoxygruppe darstellt, werden dadurch hergestellt, dass man die entsprechenden Derivate, in denen R2 eine Hydroxygruppe bedeutet, mit Thionyl-chlorid unter Bildung des Säurechlorids behandelt. Das erhaltene Säurechlorid wird mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
R23-OH
in der R23 eine gerad- oder verzweigtkettige Q-Cs-Alkylgruppe darstellt, beispielsweise die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Iso-propyl-, n-Butyl-, Hexyl- oder die Octylgruppe, bei etwa 25°C in einem Zeitraum von etwa 4 bis 12 Stunden umgesetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 die Gruppe -NR7Rs bedeutet, worin R7 und Rg jeweils ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige Ci-C4-Alkyl-gruppe bedeuten, werden durch eine Acylierungsreaktion eines Säurehalogenids, beispielsweise eines Säurechlorids, der entsprechenden Verbindung hergestellt, in der R2 die Hydroxygruppe bedeutet und Rj die Bedeutung gemäss Formel I besitzt. Dies geschieht jedoch mit der Massgabe, dass jede freie Aminogruppe mit einer geeigneten Schutzgruppe, beispielsweise der Carbobenzyloxy- oder tert.-Butoxycarbonylgruppe, und, falls R3, R4, Rs oder R'4 jeweils die Gruppe OR10 und Rio das Wasserstoffatom bedeuten, diese Gruppen wie die entsprechende Alkylcarbonyloxygruppe mit einem Überschuss eines geeigneten Amins geschützt werden, das durch die Formel
HNR7RS
dargestellt werden kann. Die Umsetzung wird in Methylenchlorid, Chloroform, Dimethylformamid, Ethern, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Benzol bei etwa 25 °C in einem Zeitraum von etwa 1 bis 4 Stunden durchgeführt. Beispiele für Amine sind Ammoniak oder eine Verbindung, die eine mögliche Ammoniakquelle darstellt, beispielsweise Hexamethylen-tetramin, primäre Amine, wie Methylamin, Ethylamin oder n-Propylamin, sowie sekundäre Amine, wie Dimethylamin, Di-ethylamin oder Di-n-butylamin. Nach der Acylierungsreaktion wird die Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einer Säure, beispielsweise Bromwasserstoff in Dioxan oder durch Hydroge-nolyse entfernt. Die Hydroxyschutzgruppe wird geeigneterweise durch basische oder Säurehydrolyse entfernt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 die Gruppe
-NH-CH-COOH
I
Rs bedeutet, werden dadurch hergestellt, dass man das entsprechende Derivat, in dem R2 eine Hydroxygruppe oder ein funktionelles Derivat desselben, beispielsweise ein Säureanhydrid, ist und Ri die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt, mit der Massgabe, dass jede freie Aminogruppe durch eine geeignete Schutzgruppe, beispielsweise die Benzyloxycarbonyl- oder tert.-Butoxycarbonylgruppe, geschützt wird, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
NH2-CH-COOR24
!
R9
in der R9 die Bedeutung gemäss Formel I besitzt und R24 eine Niederalkylgruppe, beispielsweise die Methyl- oder Ethylgrup-pe, in einem Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei Temperaturen von 0 bis etwa 50°C in einem Zeitraum von etwa 1-24 Stunden umsetzt. Anschliessend folgt die saure Hydrolyse zur Entfernung der Schutzgruppen mit der Massgabe, dass wenn als Aminoschutzgruppe eine freie Säure verwendet wurde, die Reaktion mit einem wasserentziehenden Mittel, beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid, durchgeführt wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rj eine Alkylcarbonylgruppe darstellt, in der der Alkylrest gerad- oder verzweigtkettig ist und 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, werden dadurch hergestellt, dass man die entsprechenden Derivate, in denen Ri das Wasserstoffatom und R2 die Hydroxygruppe bedeuten, mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel
O
II
R25-C-halo in der halo ein Halogenatom, beispielsweise das Chlor- oder Bromatom, und R25 eine gerad- oder verzweigtkettige C1-C4-Alkylgruppe bedeuten, in Wasser in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid oder Natriumborat, bei Temperaturen von 0 bis 25°C in einem Zeitraum von 0,5 bis 6 Stunden behandelt. Diese Verbindungen können ebenfalls aus dem Esterderivat, d.h. aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rj ein Wasserstoffatom und R2 eine Alkoxygruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen bedeuten, durch Behandlung mit einem Säurehalogenid der vorstehenden allgemeinen Formel
0
II
R25-C-halo in Wasser, Methylenchlorid, Chloroform oder Dimethylaceta-mid in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, oder einem Überschuss von Triethylamin bei Temperaturen von etwa 0 - 25° C in einem Zeitraum von etwa 0,5 bis 24 Stunden hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ri eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt, worin die Alkoxygruppe gerad- oder verzweigtkettig ist und 1-4 Kohlenstoffatome aufweist, werden dadurch hergestellt, dass man das entsprechende Derivat, in dem Ri das Wasserstoffatom und R2 die Hydroxygruppe bedeuten, mit einem Alkylhalogenformiat der allgemeinen Formel
O
II
halo-C-OR26
in dem hai ein Halogenatom, beispielsweise das Chlor- oder Bromatom, und R26 eine gerad- oder verzweigtkettige C1-C4-Alkylgruppe bedeuten, in Wasser in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxyd oder Natriumborat, bei Temperaturen von etwa 0 - 25° C in einem Zeitraum von etwa- 0,5 bis 6 Stunden behandelt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ri die Formel
O ,
II . : .
-C-CH-R27 ' •'
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NH2
in der R27 das Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige Nieder-Ci-Ct-Alkylgruppe, die Benzyl- oder p-Hydroxy-
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benzylgruppe darstellt, werden dadurch hergestellt, dass man das entsprechende Derivat, in dem Ri das Wasserstoffatom und R2 eine gerad- oder verzweigtkettige Ci-C8-Alkoxygruppe darstellen mit einer Säure der allgemeinen Formel
HOOC-CH-R27
I
NH2
oder einem Anhydrid desselben, in dem die Aminogruppe mit einer geeigneten Schutzgruppe, beispielsweise der Benzyloxy-carbonyl- oder tert.-Butoxycarbonylgruppe, geschützt wird, und R27 die vorstehende Bedeutung besitzt, in einem Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Methylenchlorid oder Chloroform und in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, falls die freie Säure verwendet wird, bei Temperaturen von etwa 0 bis 35°C in einem Zeitraum von etwa 1 bis 12 Stunden behandelt. Anschliessend wird die saure und basische Hydrolyse zur Entfernung der Schutzgruppen durchgeführt. Gegebenenfalls kann die basische Hydrolyse fortfallen, wobei das Esterpeptid-derivat erhalten wird.
Die einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ri das Wasserstoffatom und R2 die Hydroxygruppe darstellen, können mit Hilfe des ( + ) oder (—)-Binaphthylphosphorsäuresalzes nach der Methode von R. Viterbo et al., Tetrahedron Letters, Bd. 48, S, 4617 (1971) abgetrennt werden. Weitere Abtrennmittel, wie (+)-Campher-10--sulfonsäure können ebenfalls verwendet werden. Die einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ri und R2 eine andere Bedeutung als das Wasserstoffatom oder die Hydroxygruppe besitzen, können, wie für das Racemat beschrieben, erhalten werden, wenn die entsprechende optisch getrennte Aminosäure eingesetzt wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V können dadurch hergestellt werden, dass man ein Äquivalent eines Glycin-esters der Formel VI
CH2-CORa
I VI
NH = C-Rb
I
Rc in der Ra, Rb und Rc die Bedeutung gemäss Formel V besitzen, mit einem Äquivalent einer starken Base, beispielsweise Alkyl-lithium, wie Butyllithium oder Phenyllithium, Lithiumdialkyl-amid, wie Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumamid, tert.-Kaliumbutylat, Natriumamid, Metallhydriden, wie Natriumhydrid, tertiären Aminen, wie Triethylamin, Lithiumacetylid oder Dilithiumacetylid, behandelt und anschliessend mit einem Alky-Iierungsmittel der allgemeinen Formel VII
R ' 1 2 Ri-4
in der Rn, Ri2, R13, R'12 und RM die in der Formel V angegebene Bedeutung besitzen und Xa ein Halogenatom ist, beispielsweise das Chlor- oder Bromatom, umsetzt. Die Alkylierungs-reaktion kann in einem aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Äthern, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, durchgeführt werden. Die Reaktionszeit liegt bei etwa 0,5 bis 24 Stunden, die Temperatur bei etwa —120 bis + 25°C.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI können dadurch hergestellt werden, dass man ein entsprechendes Alkyl-glycinat mit einer Verbindung mit einer Carbonylgruppe unter Bildung einer Schiff'sehen Base in üblicher Weise behandelt. Speziell wird
(a) falls Rb das Wasserstoffatom bedeutet, der entsprechende Aminosäureester mit Benzaldehyd oder einem gerad- oder verzweigtkettigen C1-C9-Alkanal, beispielsweise 1-Propanal, 1-Butanal, 2,2-Dimethylpropan-l-al oder 2,2-Diethylbutan-l-al,
(b) wenn Rb die Phenylgruppe darstellt, der entsprechende Aminosäureester mit Benzophenon oder einem Phenylalkylke-ton, in dem die Alkylgruppe 1-8 Kohlenstoffatome aufweist und gerad- oder verzweigtkettig ist, beispielsweise das Phenyl-methylketon, Phenylethylketon, Phenylisopropylketon, Phe-nyl-n-butylketon oder Phenyl-tert.-butylketon, und
(c) wenn Rb eine gerad- oder verzweigtkettige Ci-C8-Alkyl-gruppe bedeutet, der entsprechende Aminosäureester mit einem vorstehend beschriebenen Phenylalkylketon, einem Dialkylke-ton, in dem die Alkylgruppe jeweils 1-8 Kohlenstoffatome aufweist und gerad- oder verzweigtkettig ist, beispielsweise das Dimethylisopropylketon, Di-n-butylketon oder Methyl-tert.--butylketon, behandelt. Derartige, eine Carbonylgruppe enthaltende Verbindungen sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Wenn Rb in der Verbindungen der allgemeinen Formel VI die Methoxy- oder Ethoxygruppe bedeutet, wird ein entsprechendes Alkylglycinat mit einem Benzoylhalogenid, beispielsweise dem Chlorid, oder einem aliphatischen Carbonsäurehalo-genid, beispielsweise dem Chlorid, in dem der Alkylrest der Säure 1-9 Kohlenstoffatome aufweist und gerad- oder verzweigtkettig ist, beispielsweise Acetylchlorid, Propionylchlorid, Butyrylchlorid, tert.-Butyrylchlorid, 2,2-Diethylbuttersäure-chlorid oder Valerylchlorid, bei 0°C in Äthern, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Chlorbenzol in Gegenwart einer organischen Base, wie Triethylamin oder Pyridin, umgesetzt. Anschliessend lässt man das Reaktionsgemisch in einer Stunde auf ca. 25 °C erwärmen. Das erhaltene Amidde-rivat wird mit einem Alkylierungsmittel, wie Methylfluorsulfo-nat, Dimethylsulfat, Methyliodid, Methyl-p-toluolsulfonat oder Trimethyloxoniumhexafluorphosphat, wenn Rb die Methoxy-gruppe bedeutet, oder mit Triethyloxoniumtetrafluoroborat, wenn Rb die Ethoxygruppe bedeutet, bei etwa 25 °C in einem chlorierten Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, Chlorbenzol oder Chloroform, vereinigt. Dieses Reaktionsgemisch wird etwa 12 - 20 Stunden am Rückfluss erhitzt. Anschliessend lässt man das Gemisch auf etwa 25 °C abkühlen und gibt eine organische Base, beispielsweise Triethylamin oder Pyridin, zu. Danach wird die Lösung mit einer Kochsalzlösung extrahiert und das Produkt abgetrennt.
Wenn in den Verbindungen der allgemeinen Formel VI Rb und Rc zusammen eine Alkylengruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen bilden, werden die entsprechenden Aminosäureesterderiva-te dadurch erhalten, dass man den Aminosäureester mit einem zyklischen Alkanon, beispielsweise Cyclopentanon, Cyclohexa-non und Cycloheptanon, unter Bildung einer Schiff'sehen Base in an sich bekannter Weise behandelt.
Die Alkylglycinate werden dadurch erhalten, dass man das Glycin mit einem mit Chlorwasserstoffgas gesättigten Alkohol der allgemeinen Formel RaH, in der Ra die Bedeutung gemäss Formel VI besitzt, in einem Zeiträum von etwa 12 - 36 Stunden bei etwa 25 °C behandelt, oder sie können im Handel erhalten werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII sind bekannt oder können aus den entsprechenden substituierten Benzoesäuren oder Benzaldehydderivaten, die ebenfalls bekannt sind, hergestellt werden. Beispielsweise können die Benzylhalogenide der allgemeinen Formel VII aus dem entsprechenden Benzaldehyd durch Reduktion mit Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhy5
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drid oder durch katalytische Reduktion oder aus dem entsprechenden Benzoesäureester durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid oder Boran oder durch Reduktion des entsprechenden Benzoesäurederivat mit Lithiumhydrid hergestellt werden, wobei das erhaltene Benzylalkcholderivat beispielsweise mit Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid oder Phosphorpentachlorid behandelt wird.
Bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel V können aus der entsprechenden Aminosäure direkt dadurch erhalten werden, dass man die entsprechenden Säuren in den Ester umwandelt und anschliessend die a-Aminogruppe nach den vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren zum Schutz der Al-kylglycinataminogruppe schützt. Beispielsweise kann das in der Aminogruppe geschützte Esterderivat von Tyrosin oder Phenylalanin in einer derartigen Weise erhalten werden. Dieses Verfahren kann jedoch nicht zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel V eingesetzt werden, in denen der aromatische Ring eine Hydroxygruppe in der meta-Stellung besitzt.
Das folgende Präparat 1 erläutert die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 die Hydroxygruppe darstellt, als Zwischenprodukt zur Herstellung eines Cephalosporins der allgemeinen Formel II.
Präparat 1
7-[(2-Difluormethyl-2-amino-3-phenylpropionyl)-aminoJ--3-acetyloxymethyl-8-oxa-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2--en-2-carbonsäure
Ein Gemisch von 1 g 3-Acetyloxy-7-amino-8-oxo-5-thia-l--azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und 1 g 2-Difluor-methyl-2-amino-3-phenylpropionsäurechlorid, in dem die freie Aminogruppe durch die tert.-Butoxycarbonyl-Gruppe geschützt ist, in 50 ml Ethylacetat wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel entfernt. Der erhaltene Rückstand wird unter milden sauren Bedingungen behandelt und an Silicagel mit Benzol-Aceton als Eluierungsmittel Chromatographien. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Die folgenden Beispiele 1 bis 3 erläutern pharmazeutische Formulierungen der erfindungsgemässen Verbindungen.
Formulierung 1
Eine Formulierung für Hartgelatine-Kapseln enthält
(a) erfindungsgemässe Verbindung 20 mg
(b) Talkum 5 mg
(c) Lactose 90 mg
Die Formulierung wird dadurch hergestellt, dass man die trockenen Pulver von (a) und (b) durch ein feinmaschiges Sieb passiert und gut vermischt. Anschliessend wird das Pulver in Hartgelatinekapseln mit einer Füllung von 115 mg je Kapsel abgefüllt.
Formulierung 2
Eine Formulierung für Tabletten weist folgende Zusammensetzungen auf:
(a) erfindungsgemässe Verbindung 20 mg
(b) Stärke 43 mg
(c) Lactose 45 mg
(d) Magnesiumstearat 2 mg
Das Granulat, das nach dem Mischen der Lactose mit der Verbindung (a) und einem Teil der Stärke erhalten und mit der Stärkepaste granuliert wurde, wird getrocknet, gesiebt und mit dem Magnesiumstearat vermischt. Das Gemisch wird anschliessend in Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 110 mg ge-presst.
Formulierung 3
Eine Formulierung für eine injizierbare Suspension stellt die folgende 1-ml-Ampulle für eine intramuskuläre Injektion dar:
Gewichts-%
(a) erfindungsgemässe Verbindung 1,0
(b) Polyvinylpyrrolidon 0,5
(c) Lecithin 0,25
(d) Wasser für Injektionszwecke, auf 100,0
Die Stoffe a-d werden vermischt, homogenisiert und in 1-ml-Ampullen abgefüllt, die anschliessend abgeschmolzen und 20 Minuten im Autoclaven bei 121 °C behandelt werden; Jede Ampulle enthält 10 mg/ml der erfindungsgemässen Verbindung a.
Herstellungsbeispiel 1
2-Amino-2-fluormethyl~3-(3-hydroxy-4-methylphenyl)-propionsäure a) Herstellung von 2-Amino-2-fluormethyl-3-(3-methoxy-4--methylphenyl)propionitril
Ein Gemisch von l-Fluor-3-(3-methoxy-4-methylphenyl)-2--propanon (4,81 g, 0,0245 Mol), Ammoniumchlorid (2,62 g, 0,049 Mol) und 28%iges wässriges Ammoniak (32,5 ml) wurde mit Natriumcyanid (2,40 g, 0,049 Mol) behandelt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur während fünf Tagen unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Öl, welches sich abgeschieden hatte, wurde mit Ether extrahiert, die etherischen Extrakte wurden mit einer gesättigten Lösung aus Natriumchlorid in Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Verdampfung des Ethers blieb ein öliger Rückstand übrig (4,65 g), welcher hauptsächlich aus der Zielverbindung 2-Amino-2-fluormethyl-3-(3-methoxy-4-methylphenyl)propio-nitril bestand, wie dies mittels NMR ersichtlich ist.
Das entsprechende Hydrochlorid wurde in Ether gefällt, und zwar mittels einer tropfenweise Hinzugabe einer gesättigten Lösung von HCl in Ether zu einer etherischen Lösung von 2-Amino-2-fluormethyl-3-(3-methoxy-4-methylphenyl)propio-nitril.
b) Herstellung von 2-Amino-2-fluormethyl-3-(3-methoxy--4-methylphenyl)propionamid-hydrochlorid
Eine Lösung von 2-Amino-2-fluormethyl-3-(3-methoxy-4--methylphenyl)propionitril-hydrochlorid (3,30 g, 0,0127 Mol) in wasserfreiem Methanol (50 ml) wurde mit trockenem HCl unter Eiskühlung gesättigt. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels wurde das Amidhydrochlorid als ein gelber Festkörper (3,35 g, 95%) erhalten. Es wurde aus Ethanol/Ether umkristallisiert.
NMR (CD3OD): 1,78 ppm (s, 3H); 2,93 ppm (m, 2H); 3,43 ppm (s, 3H); 4,40 ppm (d, Jhf = 45 Hz, 2H); 4,52 ppm (s, breit, 4H); 6,30-6,82 ppm (m, 3H).
c) Herstellung von 2-Amino-2-fluormethyl-3-(3-hydroxy--4-methylphenyl)propionsäure
Eine Lösung von 2-Amino-2-fluormethyl-3-(3-methoxy-4--methylphenyl)propionamid-hydrochlorid (3,00 g, 0,0108 Mol) in 47%iger wässriger Bromwasserstoffsäure (50 ml) wurde unter Stickstoff bei einer Temperatur von 100°C während 20 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde bis zur Trockne unter reduziertem Druck eingeengt, der Rückstand wurde in Isopropanol gelöst, das Ammoniumbromid wurde abfiltriert, und der Iso-
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propanol wurde verdampft. Triethylamin wurde zu einer Lösung des Rückstandes in Isopropanol hinzugegeben, bis der pH-Wert einen Wert von 5 erreichte. Der ausgeschiedene Festkörper wurde abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert, um 2--Amino-2-fluormethyl-3-(3-hydroxy-4-methylphenyl)propion-säure (1,60 g, 65%) zu ergeben. Schmelzpunkt: 213°C.
Herstellungsbeispiel 2 2-Amino-2-fluormethyl-3-(2,4-dihydroxyphenyl)propionsäure a) Herstellung von 2,4-Dimethoxybenzyl-triphenyl--phosphonium-chlorid
Ein Gemisch von 2,4-Dimethoxybenzyl-chlorid (55,950 g, 0,30 Mol), Triphenyl-phosphin (78,600 g, 0,30 Mol) und Benzol (400 ml) wurde während 48 Stunden rückflussiert. Der Festkörper, welcher ausgeschieden wurde, wurde abfiltriert und aus einem Dichlormethan/Benzolgemisch umkristallisiert, um hygroskopische Kristalle von 2,4-Dimethoxybenzyl-triphenyl--phosphonium-chlorid (42 g) zu ergeben. Diese wurden für die nächste Stufe verwendet.
b) Herstellung von 2-Ethoxy-l-fluor-3-(2,4-dimethoxy-phenyl)prop-2-en
Zu einer Suspension von feinzerteiltem 2,4-Dimethoxyben-zyl-triphenylphosphonium-chlorid (13,60 g, 0,030 Mol) in wasserfreiem Benzol (45 ml) wurde eine Lösung von Natriumhexa-methyldisilazan (0,030 Mol) in wasserfreiem Benzol (48 ml) gegeben, und das Gemisch wurde unter Rückfluss während einer Stunde unter Stickstoff erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde unter Stickstoff filtriert und mit Ethyl-fluoracetat (3,18 g, 0,030 Mol) behandelt. Das gerührte Gemisch wurde unter Stickstoff rückflussiert bis die tiefrote Farbe verschwunden war (6 Tage).
Das Benzol wurde unter leicht reduziertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde in wasserfreiem Ether gelöst. Das feste Triphenylphosphinoxid wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Die Destillation des Rückstandes ergab 2-Ethoxy-l-fluor-3-(2,4-di-methoxyphenyl)prop-2-en.
Siedepunkt 110°C/0,05 mm Hg (2,650 g, 36%)
NMR (CDCI3): 1,35 ppm (t, Jhh = 7 Hz, 3H); 3,80 ppm (s, 6H); 4,01 ppm (q, Jhh = 7 Hz, 2H); 4,95 ppm (d, Jhf = 48 Hz, 2H); 6,05 ppm (d, J = 6 Hz, 1H); 6,33-8,00 ppm (m, 3H).
c) Herstellung von l-Fluor-3-(2,4-dimethoxyphenyl)--2-propanon
2-Ethoxy-l-fluor-3-(2,4-dimethoxyphenyl)prop-2-en (1,900 g, 0,008 Mol) wurde mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Ether (40 ml) über Nacht gerührt. Wasser (30 ml) wurde hinzugegeben, und das Rühren wurde während einer weiteren Stunde fortgeführt. Die Etherschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels erhielt man l-Fluor-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-2-propanon (1,450 g).
Ausbeute: 86%
NMR (CDCI3): 3,53-3,83 ppm (m, 8H); 4,82 ppm (d, Jhf = 48 Hz, 2H); 6,23-7,06 ppm (m, 3H).
d) Herstellung von 2-Amino-2-fhiormethyl-3-(2,4-di-methoxyphenyl)propionitril
Ein Gemisch von l-Fluor-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-2-pro-panon (1,450 g, 0,0068 Mol), Ammoniumchlorid (0,728 g, 0,0136 Mol) und 28%iges wässriges Ammoniak (9 ml) wurde mit Natriumcyanid (0,666 g, 0,0136 Mol) behandelt, und das
Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 3 Tagen unter Stickstoff gerührt. Das Öl, welches sich abgeschieden hatte, wurde mit Ether extrahiert, die etherischen Extrakte wurden mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid in Wasser ge-5 waschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Verdampfung des Ethers blieb ein öliger Rückstand (1,550 g) zurück, welcher hauptsächlich aus dem beabsichtigten 2-Amino--2-fhiormethyl-3-(2,4-dimethoxyphenyl)propionitril bestand, wie dies mittels NMR gezeigt wurde.
10 e) Herstellung von 2-Amino-2-fluormethyl-3-(2,4-di-hydroxyphenyl)propionsäure
Eine Lösung des rohen 2-Amino-2-fluormethyl-3-(2,4-di-methoxyphenyl)propionitrils (1,520 g, 0,0063 Mol) in 47%iger wässriger Bromwasserstoffsäure (50 ml) wurde unter Stickstoff I5 bei einer Temperatur von 100° C während 20 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde zur Trockne unter reduziertem Druck eingedampft, der Rückstand wurde in Isopropanol gelöst, das Am-moniumbromid wurde abfiltriert, und der Isopropanol wurde verdampft. Triethylamin wurde zu einer Lösung des Rückstan-20 des in Isopropanol hinzugegeben, bis der pH-Wert einen Wert von 5 erreichte. Der ausgeschiedene Festkörper wurde abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert, um 2-Amino-2-fluormethyl-3--(2,4-dihydroxyphenyl)propionsäure (0,380 g, 26%) zu ergeben.
Schmelzpunkt: 248°C mit Zersetzung. 25 NMR (DjO/DCl): 3,17 ppm (m, 2H); 4,95 ppm (2AB, JAB = 11 Hz, JHF = 45 Hz, 2H); 6,30-7,10 ppm (m, 3H).
Herstellungsbeispiel 3
2-Amino-2-fluormethyl-3-(2,5-dihydroxyphenyl)propion-30 säure-dihydrat
40 0h a) Herstellung von Monofluoracetonitril fch2conh2|^-» fch2cn 45 hmpa
Ein gerührtes Gemisch aus Phosphorpentoxid (200 g), Fluoracetamid (150 g) und Hexamethylphosphoramid (500 ml) in einem 2-Liter-Reaktionsgefäss, welches mit einem einfachen 50 Destillationskopf, einem Destillationskondensator und einem Auffanggefäss, welches mit einem Gemisch aus festem Kohlenstoffdioxid und Aceton gekühlt war, ausgerüstet war, wurde langsam auf eine Temperatur von 50°C und einen Druck von 90 mm Hg erwärmt. Bei dieser Temperatur setzte eine heftige 55 Reaktion ein, und Fluoracetonitril begann bei einer Temperatur von 38°C zu destillieren.
Nachdem die heftige Reaktion aufgehört hatte (ungefähr 3 Minuten) wurde die Temperatur des Ölbades langsam auf 140°C angehoben, und das restliche Fluoracetonitril wurde bei 60 einer Temperatur von 38-50°C gesammelt. Das Fluoracetonitril (111 g; 96,5%) wurde als eine farblose Flüssigkeit erhalten. Das NMR zeigte, dass es Spuren von Hexamethylphosphoramid enthielt, welches mittels einer erneuten Destillation entfernt werden kann, aber dessen Gegenwart ist nicht störend bei 65 Grignard-Reaktionen.
Der Rückstand im Reaktorgefäss kann in Abfallbehälter geleert werden, und der Reaktor kann mit Ethanol in üblicher Weise für die Wiederverwendung gereinigt werden.
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b) Herstellung von 2,5-Dimethoxybenzyl-chlorid
OMe OMe
SOCI;
2,4,6-Collidin
OMe
Thionylchlorid (108 g) wurde langsam während einer Stunde zu einem gerührten Gemisch von 2,5-Dimethoxybenzylalkohol (150 g), 2,4,6-Collidin (108 g) und Methylenchlorid (750 ml) bei Raumtemperatur hinzugegeben. Die Reaktion war leicht exotherm. Nach dem Rühren während weiteren 30 Minuten wurde das Gemisch mit Chlorwasserstoffsäure (2N) und Wasser gewaschen, bevor es getrocknet (MgS04) und eingeengt wurde. Der Rückstand von 2,5-Dimethoxybenzyl-chlorid kristallisierte (127 g). Gefunden: C 57,93, H 5,94; CpHnCl erfordert: C 57,92, H 5,94%.
(NB: 2,6-Lutidin kann anstelle von 2,4,6-Collidin verwendet werden).
c) Herstellung von 2-Amino-2-fluormethyl-3-(2,5-dimeth-oxyphenyl)propionitril-hydrochlorid
OMe
NMgCl
-i /
OMe
OHe
NaCN
NH.C1
UMe
Ethylbromid (2 ml) wurde zu Magnesiumspänen (25 g; 1 Mol), welche mit wasserfreiem Tetrahydrofuran überdeckt waren, bei Raumtemperatur und unter Stickstoff hinzugegeben. Nachdem die Reaktion eingesetzt hatte wurde 2,5-Dimethoxy-benzyl-chlorid (102,5 g; 0,55 Mol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (200 ml) langsam mit einer solchen Geschwindigkeit hinzugegeben, dass ein leichtes Rückflussieren bewirkt wurde. Nach dem Rühren während einer weiteren Stunde wurde die Grignard-Lösung von überschüssigem Magnesium (11,7 g) abdekantiert, auf eine Temperatur von —35°C abgekühlt, und mit einer Lösung von Fluoracetonitril (33,6 g; 0,59 Mol) wasserfreiem Tetrahydrofuran (200 ml) mittels tropfenweiser Hinzugabe behandelt, wobei eine Stickstoffatmosphäre während des ganzen Vorganges aufrechterhalten wurde. Das Gemisch wurde während einer weiteren Stunde bei einer Temperatur von —35 °C gerührt und anschliessend in eine gerührte Lösung von Natriumcyanid (55 g) und Ammoniumchlorid (88 g) in Wasser (1 Liter) bei einer Temperatur von 10°C geleert.
Nach dem Rühren während 30 Minuten wurde die organische Phase abgetrennt, die wässrige Phase wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ether extrahiert (2 x). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Aktivkohle versetzt (were charcoaled), über Magnesiumsulphat getrocknet und eingeengt, um ein Öl (112 g) zu ergeben. Eine Lösung des Öles in wasserfreiem Ether wurde mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt, und das ausgefallene Öl wurde durch Reiben zum Kristallisieren gebracht. Der Festkörper wurde abfiltriert und gut mit Ether gewaschen, um das rohe 2-Amino-2-fluormethyl-3-(2,5--dimethoxyphenyl)propionitril-hydrochlorid (80 g, 53%) zu ergeben. NMR (D20) Figur 1.
d) Herstellung von 2-Amino-2-fluormethyl-3-(2,5-di-methoxyphenyl)propionamid-hydrochlorid
• OMe
CONH.
MeOH
7"
HCl
HCl
HCl
OMe
Das weiter oben beschriebene Nitrii (80 g) wurde in einer minimalen Menge an Methanol gelöst und mit einem gleichen Volumen Methanol, welches mit Chlorwasserstoff gesättigt war, bei einer Temperatur von 0°C behandelt. Das Gemisch wurde in einem Kühlschrank über Nacht stehen gelassen, anschliessend wurde eingeengt, und der Rückstand wurde durch Reiben unter Ether zum Kristallisieren gebracht, wobei man -Amino-2-fluormethyl-3-(2,5-dimethoxyphenyl)propionamid--hydrochlorid (68 g, 80%) erhielt. NMR [CDCI3 + (CDa^CO] Figur 2.
e) Herstellung von 2-Amino-2-fluormethyl-3~(2,5-di-hydroxyphenyl)propionsäuredihydrat
HBr
0H
CONH.
Ein Gemisch des weiter oben beschriebenen Amides (68 g) in 47%iger Bromwasserstoffsäure (250 ml) wurde während einer Nacht unter Stickstoff rückflussiert, die heisse Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt, filtriert und zur Trockne eingedampft. Das hinzugegebene Dioxan wurde verdampft, der Rückstand wurde zweimal behandelt, um letzte Spuren von Wasser zu entfernen. Eine Lösung des Rückstandes in Isopropanol wurde filtriert, um Ammoniumbromid zu entfernen, und auf eine Menge von etwa 250 ml eingeengt. Der pH-Wert der Lösung wurde auf einen Wert von etwa 5 mittels der Hinzugabe von Triethylamid in Isopropanol eingestellt. Das Produkt begann bei diesem Punkt zu kristallisieren. Wasserfreier Ether (ungefähr 1 Liter) wurde hinzugegeben, das Gemisch wurde filtriert, und der Festkörper wurde mit Chloroform gewaschen, um Triethylamin-hydrobromid zu entfernen.
Der Festkörper wurde in Wasser (1 Liter bei einer Temperatur von 100°Q gelöst, die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt, und man engte auf eine Menge von etwa 500 ml ein, wobei man Kristalle von 2-Amino-2-fluormethyI-3-(2,5-di-hydroxyphenyl)propionsäuredihydrat (21 g) erhielt. Weitere 10 g wurden erhalten mittels Einengen der Mutterlaugen. Ausbeute: 49%. NMR (D2O.DCI) Figur 3. Schmelzpunkt: 121°.
NB: Die Kristalle wurden in Vakuum bei Raumtemperatur ohne Phosphorpentoxid getrocknet, um einen Verlust an Wasser aus dem Dihydrat zu vermeiden.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
15
646 939
Herstellungbeispiel 4
2-Amino-2-Fluormethyl-3-(2-hydroxy-3-methylphenyl)-propionsäure-semi-hydrat
Ein gerührtes Gemisch von 3-Methyl-salicylsäure (104 g), Kaliumcarbonat (188 g), Methyljodid (86 ml) und Aceton wurde während einer Woche rückflussiert, die Lösung wurde filtriert und eingeengt, und das ölige Gemisch wurde mit Wasser und Ether behandelt. Nach der Einengung der abgetrennten und über MgS04 getrockneten etherischen Lösung erhielt man das rohe Methyl-2-methoxy-3-methylbenzoat (128).
b) Herstellung von 2-Methoxy-3-methylbenzyl-alkohol
Das rohe Methyl-2-methoxy-3-methylbenzoat (43 g) wurde langsam zu einer gerührten Suspension von Litiumaluminium-hydrid (9,1 g) in wasserfreiem Ether (300 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff hinzugegeben. Nach dem Stehenlassen über Nacht wurde das Gemisch während zwei Stunden rückflussiert, und nasser Ether wurde zur abgekühlten Lösung hinzugegeben, bis die heftige Reaktion aufhörte. Das Gemisch wurde anschliessend mit Wasser und genügend verdünnter Chlorwasserstoffsäure behandelt, um das Gemisch sauer zu stellen. Der Ether wurde abgetrennt, getrocknet und eingeengt, und man erhielt einen Rückstand aus 2-Methoxy-3-methyl-benzyl-alkohol (32 g). Eine Destillation wurde nicht durchgeführt, weil bei einem früheren Versuch der Rückstand polymerisierte.
c) Herstellung von 2-Methoxy-3-methylbenzyl-chlorid
Thionyl-chlorid (16,5 g) wurde langsam zu einem gerührten
Gemisch von 2-Methoxy-3-methylbenzyl-alkohol (21 g), 2,6-Lutidin und Methylenchlorid (250 ml) bei Raumtemperatur hinzugegeben. Nach dem Rühren während weiteren 30 Minuten wurde das Gemisch mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen, die Methylenchloridlösung wurde über MgS04 getrocknet und destilliert, und man erhielt 2-Methoxy-3-methyl--benzyl-chlorid, Siedepunkt 62°/14 mn (20,5 g).
d) Herstellung von 2-Amino-2-fluormethyl-3-(2-methoxy--3-methyl)phenylpropionitril-hydrochlorid
Alle Vorgänge wurden in einer Stickstoffstoffatmosphäre ausgeführt.
Eine Lösung von Ethylendichlorid (10,59 g; 0,107 Mol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (150 ml) wurde langsam zu einem gerührten Gemisch aus Magnesiumspänen und wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) hinzugegeben. Die heftige exotherme Reaktion wurde mittels Kühlen mit einem Eiswasserbad kontrolliert. Die Reaktion wurde schlussendlich auf eine Temperatur von 30°C erwärmt, um alles Magnesium aufzulösen, und die so erhaltene Lösung wurde zu einer frisch hergestellten Lösung aus Natrium (4,9 g; 0,214 Mol) in einem Gemisch von Naphthalin (28,2 g; 0,22 Mol) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (200 ml) hinzugegeben. Es wurde sofort eine feine schwarze Suspension von Magnesium gebildet.
Magnesiumspäne (2,5 g; 0,107 Mol) wurden zur weiter oben erwähnten Suspension hinzugegeben, um einen Überschuss an Magnesium aufrecht zu erhalten, und das gerührte Gemisch wurde auf eine Temperatur von —20° C abgekühlt. Eine Lösung von 2-Methoxy-3-methylbenzyl-chlorid (18,3 g; 0,107 Mol) wurde während einer Stunde hinzugegeben, und die schwarze Farbe des Gemisches verschwand am Ende der Hinzugabe. Die Lösung wurde vom überschüssigen Magnesium abdekantiert und mit einer Lösung von Fluoracetonitril (6,3 g; 0,107 Mol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) bei einer Temperatur von —20° C mittels tropfenweiser Hinzugabe während 30 Minuten behandelt. Das Gemisch wurde während einer weiteren Stunde bei einer Temperatur von —20°C gerührt und anschlies-5 send in eine gerührte wässrige Lösung eines Gemisches von Natriumcyanid (10,49 g; 0,214 Mol) und Ammoniumchlorid (17,2 g; 0,32 Mol) geleert.
Nach einer halben Stunde wurde die organische Schicht unter Verwendung von Ether abgetrennt, getrocknet und auf ei-10 nen Drittel des ursprünglichen Volumens eingeengt. Etherischer Chlorwasserstoff wurde hinzugegeben, und das Gemisch wurde zum Kristallisieren stehengelassen. Die Kristalle von 2-Amino--2-fluormethyl-3-(2-methoxy-3-methylphenyl)propionitril-hy-drochlorid (Smp. 128°C) wurden abfiltriert und aus Acetonitril 15 umkristallisiert (8 g).
e) Herstellung von 2-Amino-2-fluormethyl-3-(2-methoxy--3-methylphenyl)propionamid
Eine Lösung von 2-Amino-2-fluormethyl-3-(2-methoxy-3--methylphenyl)propionitril-hydrochlorid (5,2 g) in Methanol, 20 welches mit Wasserstoffchlorid (100 ml) gesättigt war, wurde während 64 Stunden in einem Kühlschrank stehen gelassen. Das Methanol wurde verdampft, der Rückstand wurde im Wasser aufgelöst und die Lösung wurde mittels der Hinzugabe von wässrigem Kaliumcarbonat basisch gemacht. Das organische 25 Material (4,8 g) wurde mittels der Extraktion mit Dichlor-methan isoliert. Der Sirup wurde zuerst durch eine Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel und einem Gemisch von Chloroform 93% und Aceton 7% als Eluierungsmit-tel und anschliessend durch Kristallisation aus Benzol gereinigt, 30 um Kristalle von 2-Amino-2-fluormethyl-3-(2-methoxy-3-me-thylphenyl)propionamid mit einem Schmelzpunkt von 118°C (3,5 g) zu ergeben.
f) Herstellung von 2-Amino-2-fluormethyl-3-(2-hydroxy--3-methyphenyl)propionsäure
35 Eine Lösung von 2-Amino-2-fluormethyl-3-(2-methoxy-3--methyphenyl)propionamid (1,5 g) in 48%iger Bromwasserstoffsäure wurde über Nacht rückflussiert, die Säure wurde verdampft, und der Rückstand wurde in Isopropanol aufgelöst. Nach dem Abfiltrieren des Ammoniumbromides wurde der pH-40 Wert der Lösung auf einen Wert von 5 mittels der Hinzugabe von Triethylamin eingestellt. Die Kristalle, welche ausgeschieden wurden, wurden abfiltriert, gut mit Chloroform gewaschen und in Wasser aufgelöst. Die wässrige Lösung wurde eingeengt, und der Rückstand wurde aus Ethanol kristallisiert, um 2-45 -Amino-2-fluormethyl-3-(2-hydroxy-3-methylphenyl)propion-säure-semi-hydrat mit einem Schmelzpunkt von 168°C zu ergeben.
Herstellungsbeispiel 5 50 2-Amino-2-difluormethyl-3-(2,5-dihydroxyphenyl)propionsäure
0H
a) 2,5-Dimethoxybenzyl-bromid
2,5-Dimethoxybenzyl-alkohol (50 g) und PBr3 (9,5 ml) er-65 gaben 60 g des Bromides.
b) Tert. -butyl-methyl-2-(2,5-dimethoxybenzyl)malonat
Die Behandlung von tert.-Butyl-methyl-malonat (24,5 g) mit Natriumhydrid (4,35 g; 50%) und 2,5-Dimethoxybenzyl-bromid
646 939
16
(20,21) ergab tert.-Butyl-methyl-2-(2,5-dimethoxybenzyl)malo-nat (22,76 g), Siedepunkt 140°/0,05 mm.
c) Tert.-butyl-methyl-2-difluormethyl-2-(2,5-methoxyben-zyl)malonat
Das obige Malonat (22,76 g) wurde difluormethyliert, um tert.-Butyl-methyl-2-difluormethyl-2-(2,5-dimethoxybenzyl)-malonat zu ergeben (24,77 g).
d) 2-Methoxycarbonyl-2-difluormethyl-3-(2,5-dimethoxy-phenyl)propionyl-chlorid
Das obige Malonat (24,77 g) wurde zuerst während einer Stunde mit Trifluoressigsäure (50 ml) und anschliessend mit Thionylchlorid (50 ml) behandelt, um das Säurechlorid (23 g) zu ergeben.
e) 2-Methoxycarbonyl-2-difluormethyl-3-(2,5-dimethoxy-phenyl)propionyl-azid
Die Behandlung des Säurechlorides (23 g) mit Natriumazid ' (9,2 g) ergab das Säureazid (20 g). 5 f) l-Difluormethyl-l-methoxycarbonyl-2-(2,5-dimethoxy-phenyl)ethyl-amin-hydrochlorid (via das Isocyanat)
Das obige Säureazid (20 g) wurde mit Benzol erhitzt und anschliessend mit 6 N HC 1 (150 ml) behandelt, um das Amin-hydrochlorid (16 g) zu ergeben. 10 g) 2-Amino-2-difluormethyl-3-(2,5-dihydroxyphenyl)-propionsäure
Die Behandlung des Amin-hydrochlorides (16 g) mit Chlorwasserstoffsäure (150 ml), 48%iger Bromwasserstoffsäure (100 ml) und schlussendlicher Behandlung des Rückstandes mit Pro-I5 pylenoxid (14 g) ergab 2-Amino-2-difluormethyl-3-(2,5-di-hydroxyphenyl)propionsäure (8,5 g), welche aus einem Gemisch aus Ethanol/Methanol (150/100) auskristallisierte. Schmelzpunkt 202°C.
v
3 Blätter Zeichnungen

Claims (3)

  1. 646 939
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. a-Halogenmethyl-aminosäuren-Derivate der allgemeinen Formel ch
    5
    r worin Y die Gruppe FCH2-, F2CH-, CICH2- oder CI2CH-, Ri ein Wasserstoffatom, eine Alkylcarbonylgruppe mit einem gerad- oder verzweigtkettigen Ci- bis C4-Alkylrest, eine Alkoxy-carbonylgruppe mit einem gerad- oder verzweigtkettigen Cr bis C4-Alkoxyrest oder die Gruppe
    O
    II
    -c-ch-r27
    I
    nh2
    worin R27 ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtketti-ge Ci- bis C4-Alkylgruppe, die Benzyl- oder p-Hydroxybenzyl-gruppe; R2 die Hydroxylgruppe, eine gerad- oder verzweigtket-tige Cr bis Cs-Alkoxygruppe die Gruppe -nr7r8, worin R7 und R8 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen verzweigt- oder geradkettigen Cr bis Gi-Alkylrest bedeutet, oder die Gruppe
    -NH-CH-COOH
    I
    R9
    darstellen, worin Rg ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen Cr bis Gt-Alkylrest, den Benzyl- oder p-Hydroxybenzylrest bedeutet; wobei r3, R4, rs, r'4 und rß jeweils die nachfolgenden Bedeutungen besitzen:
    r3
    r4
    r5
    r'4
    rô
    oh ch3
    h h
    h h
    oh ch3
    h h
    oh h
    ch3
    h h
    oh
    OCH3
    h h
    h oh h
    oh h
    h oh h
    h h
    ch3
    oh h
    OCH3
    h h
    oh h
    h oh h
    oh ch3
    oh h
    h oh h
    h h
    oh sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salze und die einzelnen optischen Isomere.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung derjenigen Verbindungen, in denen Ri das Wasserstoffatom, R2 die Hydroxygruppe bedeutet, einen entsprechend geschützten Phenylpropionsäureester der Formel r12 r.i 1
    r13-rv ch2-ch-c0r, Vk /J j °
    p ) ^vr nh=c-rh r 12 k14 j d in welcher Ra eine gerad- oder verzweigtkettige Cr bis Cg-Alkoxygruppe, Rb das Wasserstoffatom, die Phenylgruppe, eine gerad- oder verzweigtkettige Cr bis Cs-Alkylgruppe, die Methoxy- oder Ethoxygruppe, Re die Phenylgruppe, eine gerad-oder verzweigtkettige Cr bis Cs-Alkylgruppe oder Rb und Rc zusammen eine Alkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die Reste Rn, r12, r13. R'i2 und R14 jeweils die nachfolgenden Bedeutungen besitzen:
    r11
    ri2
    Rl3
    r'12
    Rl4
    OCH3
    ch3
    h h
    h h
    och3
    ch3
    h h
    OCH3
    h ch3
    h
    H
    OCH2Ph
    OCH3
    H
    H
    H
    OCH3
    H
    OCH3
    H
    H
    OCH3
    H
    H
    H
    ch3
    OCH2Ph h
    OCH3
    H
    H
    OCH3
    H
    H
    OCH3
    H
    OCH3
    ch3
    OCH3
    H
    H
    OCH3
    H
    H
    H
    OCH3
    mit einer starken Base behandelt und das erhaltene Carbanion-Zwischenprodukt mit einem Halogenmethylierungsmittel eine halbe Stunde bis 24 Stunden bei Temperaturen von —120 bis 65 °C in einem aprotischen Lösungsmittel behandelt und anschliessend der Säurehydrolyse unterwirft, und gegebenenfalls zur Herstellung der pharmazeutisch brauchbaren Salze die so erhaltenen Verbindungen mit einer pharmazeutisch brauchbaren Säure oder Base umsetzt.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man
    (a) zur Herstellung derjenigen Verbindungen, bei denen R2 eine gerad- oder verzweigtkettige Cr bis Cs-Alkoxygruppe bedeutet, das entsprechende Derivat, bei dem R2 eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit Thionylchlorid und anschliessend mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
    R23OH
    in der R23 eine gerad- oder verzweigtkettige Cr bis Cg-Alkyl-gruppe bedeutet, bei 25°C 4 bis 12 Stunden behandelt;
    (b) zur Herstellung derjenigen Verbindungen, bei denen R2 die Gruppe -NR7R8 bedeutet, in der R7 und R8 jeweils die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, ein Säurehalogenid des entsprechenden Derivats, in dem R2 eine Hydroxygruppe ist und Rj die Anspruch 1 angegebene Bedeutung mit der Massgabe besitzt, dass jede freie Aminosäure mit einer geeigneten Schutzgruppe geschützt wird und dass, wenn einer der Substi-tuenten R3, R4, R5 oder R'4 die Gruppe OR10 bedeutet, worin Rio ein Wasserstoffatom ist, diese Gruppen als entsprechende Alkylcarbonyloxygruppen geschützt werden, mit einem Über-schuss an einem geeigneten Amin der allgemeinen Formel
    NHR7R8
    in der R7 und Rs die vorstehende Bedeutung besitzen, in einem geeigneten Lösungsmittel bei 25° C 1 bis 4 Stunden behandelt und anschliessend mit einer Säure oder Base hydrolysiert oder eine Hydrogenolyse durchführt;
    (c) zur Herstellung derjenigen Verbindungen, bei denen R2 die Gruppe
    -NH-CH-COOH
    I
    r9
    ist, in welcher R9 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung be5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    3
    646 939
    sitzt, das entsprechende Derivat, bei dem R2 die Hydroxylgruppe oder ein funktionelles Derivat derselben ist und Ri die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung mit der Massgabe besitzt, dass alle freien Aminogruppen in geeigneter Weise geschützt werden, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel nh2ch-coor24
    I
    R9
    in der R9 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R24 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, in einem geeigneten Lösungsmittel bei 50° C 1 bis 24 Stunden behandelt und anschliessend sauer mit der Massgabe hydrolysiert, dassi falls die freie Säure mit geschützter Aminogruppe verwendet wird, die Umsetzung in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels durchgeführt wird;
    (d) zur Herstellung derjenigen Verbindungen, bei denen Ri eine Alkylcarbonylgruppe bedeutet, in der die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und gerad- oder verzweigtket-tig ist, das entsprechende Derivat, in der Ri das Wasserstoffatom bedeutet und R2 die Hydroxylgruppe ist, mit einem Säure-halogenid der allgemeinen Formel
    0
    II
    R25-C-halo in der Halo ein Halogenatom und R25 eine gerad- oder verzweigtkettige CrC4-Alkylgruppe bedeutet, in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base bei Temperaturen von 0 bis 25° C eine halbe Stunde bis 6 Stunden behandelt;
    (e) zur Herstellung derjenigen Verbindungen, bei denen Ri eine Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, in der die Alkoxygruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und gerad- oder verzweigt-kettig ist, das entsprechende Derivat, in dem Rj ein Wasserstoffatom und R2 die Hydroxylgruppe bedeuten, mit einem Halogenalkylformiat der allgemeinen Formel
    O
    II
    halo-C-OR26
    in der Halo ein Halogenatom und R26 eine gerad- oder verzweigtkettige Ci- bis C4-Alkylgruppe bedeutet, in Wasser in Gegenwart einer Base bei Temperaturen von 0 bis 25 °C eine halbe bis 6 Stunden behandelt;
    (f) zur Herstellung derjenigen Verbindungen, bei denen Rj die Gruppe
    O
    II
    -c-ch-r27
    1
    nh2
    worin R27 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, das entsprechende Derivat, bei dem Ri das Wasserstoffatom und R2 eine gerad- oder verzweigtkettige Ci-Cg-Alkoxygruppe bedeutet, mit einer Säure der allgemeinen Formel
    HOOC-CH-R27
    I
    nh2
    oder einem Anhydrid derselben, in der R27 die vorstehende Bedeutung besitzt und die Aminogruppe entsprechend geschützt ist, in einem geeigneten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, falls die freie Säure verwendet wird, bei Temperaturen von 0 bis 35°C 1 bis 12 Stunden behandelt und anschliessend sauer und basisch hydrolysiert; und gegebenenfalls
    (g) zur Herstellung der pharmazeutisch brauchbaren Salze di^so erhaltenen Verbindungen mit einer pharmazeutisch 5 brauchbaren Säure oder Base umsetzt.
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