CH640522A5 - 20-METHYL-13,14-DIDEHYDRO-PGI (2) DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF. - Google Patents
20-METHYL-13,14-DIDEHYDRO-PGI (2) DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF. Download PDFInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue 20-Methyl-13,14-didehydro--PGI2-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ein worin R und M die oben angegebenen Bedeutungen haben und jede der Gruppen Xj und X2, die gleich oder voneinander verschieden sein können, ein Halogenatom, ausgewählt aus der Gruppe Brom, Chlor und Jod, bedeuten, wonach 60 man gegebenenfalls die dabei erhaltene Verbindung in ein Salz überführt. The invention relates to new 20-methyl-13,14-didehydro-PGI2 derivatives, a process for their preparation and one in which R and M have the meanings given above and each of the groups Xj and X2, which can be identical or different , a halogen atom selected from the group bromine, chlorine and iodine, after which 60 if appropriate the compound obtained is converted into a salt.
X2 bedeutet vorzugsweise ein Bromatom. X2 preferably means a bromine atom.
Die Dehydrohalogenierungsreaktion wird vorzugsweise durchgeführt, indem man eine Verbindung der Formel (II) 65 mit einem Überschuss an Dehydrohalogenierungsmittel, das ausgewählt wird beispielsweise aus der Gruppe Dimethyl-sulfinylcarbanion, Alkalialkylat, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumalkylat, insbesondere Natrium- oder Kaliummethylat, The dehydrohalogenation reaction is preferably carried out by reacting a compound of the formula (II) 65 with an excess of dehydrohalogenation agent which is selected, for example, from the group dimethylsulfinylcarbanion, alkali metal alkylate, preferably sodium or potassium alkylate, in particular sodium or potassium methylate,
3 3rd
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-äthylat, -propylat oder -butylat, reagieren lässt, wobei man in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel, vorzugsweise einem solchen, das ausgewählt wird aus der Gruppe der linearen oder verzweigten Alkohole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isopropyl-alkohol, Dimethylsulfoxid und Hexamethylenphosphoramid, arbeitet. Die Reaktionstemperatur kann von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels variieren und die Reaktionszeit variiert von wenigen Minuten bis zu mehreren Stunden. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von 20 bis 45°C bei Reaktionszeiten von 2 bis 3 Stunden durchgeführt. ethylate, propylate or butylate can react, in an inert anhydrous solvent, preferably one selected from the group of linear or branched alcohols having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, , Butyl, isopropyl alcohol, dimethyl sulfoxide and hexamethylene phosphoramide, works. The reaction temperature can vary from room temperature to the boiling point of the solvent and the reaction time varies from a few minutes to several hours. The reaction is preferably carried out at temperatures within the range from 20 to 45 ° C. with reaction times of 2 to 3 hours.
Nach Beendigung der Reaktion kann das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft und können die erfindungsgemässen Verbindungen kristallisiert werden, vorzugsweise in wässrigen oder wässrig-alkoholischen Lösungen. After the reaction has ended, the solvent can be evaporated off under vacuum and the compounds according to the invention can be crystallized, preferably in aqueous or aqueous-alcoholic solutions.
Die gegebenenfalls durchgeführte Überführung in ein Salz kann auf konventionelle Weise erfolgen. The conversion into a salt which may be carried out can be carried out in a conventional manner.
Die Verbindungen der Formel (II) sind bereits bekannt, und sie können beispielsweise nach einem der Verfahren hergestellt werden, wie sie in der deutschen Offenlegungsschrift 27 57 919, entsprechend der belgischen Patentschrift 862 514, beschrieben sind. The compounds of the formula (II) are already known and they can be prepared, for example, by one of the processes described in German Offenlegungsschrift 27 57 919, corresponding to Belgian Patent 862 514.
Prostacyclin oder PGI2 (vgl. «Prostaglandins», 12, 6. Dezember 1976, S. 915) ist ein bekanntes vasodilatorisches und Antiaggregationsmittel, das in den Arterien und Lungen von Säugetieren und Menschen biologisch synthetisiert wird, ausgehend von Arachidonsäure (vgl. Gryglewski et al in «Prostaglandins», 12, 658, 1976). PGI2 hemmt bzw. verhindert die Blutplättchenaggregation und, was noch wichtiger ist, bewirkt eine Desaggregation der Blutplättchenaggregate in dem Blutstrom. Beim Menschen zirkuliert ein variabler Prozentsatz an Gesamtblutplättchen in Form von kleinen Aggregaten in dem Blutstrom, und statistisch ist ihre Anzahl höher bei arteriosklerotischen Patienten, wo sie ein hohes Infarktrisiko darstellen [vgl. K. K. Wu und J. C. Haak, «Lancet», 2, 923-926 (1974)]. Abgesehen von der vasodilatorischen Wirkung ist Prostacyclin auch in der Lage, diese Aggregate im Menschen zu desintegrieren (vgl. A. Szezeklik et al, «Pharmacol. s Res. Comm.», 1978). Die erfindungsgemässen Verbindungen sind charakterisiert durch ein Überwiegen dieser Desaggre-gationsaktivität, wobei sie gleichzeitig die Fähigkeit haben, die Coronararterien zu entspannen, wobei diese beiden Aktivitäten in einem höheren Grade vorliegen als bei PGI2 oder seinem 20-Methyl-Analogon. Darüber hinaus sind die erfindungsgemässen Verbindungen wie Prostacyclin und 20-Methyl-prostacyclin vollständig frei von einer Prosta-glandin-artigen Aktivität und einer Thromboxan-artigen Aktivität, d.h., sie weisen eine reine PGI2-artige Aktivität auf. Prostacyclin or PGI2 (cf. "Prostaglandins", 12, December 6, 1976, p. 915) is a known vasodilator and anti-aggregation agent, which is biologically synthesized in the arteries and lungs of mammals and humans, starting from arachidonic acid (cf. Gryglewski et al in "Prostaglandins", 12, 658, 1976). PGI2 inhibits or prevents platelet aggregation and, more importantly, causes platelet aggregates to disaggregate in the blood stream. In humans, a variable percentage of whole platelets circulate in the bloodstream in the form of small aggregates, and statistically their number is higher in arteriosclerotic patients, where they represent a high risk of infarction [cf. K.K. Wu and J.C. Haak, Lancet, 2, 923-926 (1974)]. Apart from the vasodilatory effect, prostacyclin is also able to disintegrate these aggregates in humans (cf. A. Szezeklik et al, "Pharmacol. S Res. Comm.", 1978). The compounds according to the invention are characterized by a predominance of this disaggregation activity, while at the same time they have the ability to relax the coronary arteries, these two activities being present to a higher degree than with PGI2 or its 20-methyl analogue. In addition, the compounds according to the invention, such as prostacyclin and 20-methyl-prostacyclin, are completely free from a prostaglandin-like activity and a thromboxane-like activity, i.e. they have a pure PGI2-like activity.
Die PGI2-artige Aktivität der untersuchten Verbindungen wurde auf der Basis ihres Vermögens, einen Streifen einer Rindercoronararterie zu entspannen und die durch ADP in einem an Blutplättchen reichen Kaninchenplasma hervorgerufene Blutplättchenaggregation zu hemmen bzw. zu verhindern, bewertet. The PGI2-like activity of the compounds tested was evaluated based on their ability to relax a strip of bovine coronary artery and to inhibit or prevent platelet aggregation caused by ADP in a platelet rich in platelets.
Die Prostaglandin-artige Aktivität, insbesondere die PGE2-artige Aktivität, wurde bewertet auf der Basis ihres Vermögens, ein Rattencolon zu kontrahieren, während die Thromboxan-artige Aktivität, insbesondere die TXA2-artige Aktivität, untersucht wurde in bezug auf ihr Vermögen, einen Streifen einer Kaninchenmesenteriumarterie zu kontrahieren. Prostaglandin-like activity, particularly PGE2-like activity, was evaluated based on their ability to contract a rat colon, while thromboxane-like activity, particularly TXA2-like activity, was examined for a streak contracting a rabbit mesentery artery.
Die Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen, insbesondere der Verbindung 13-14-Didehydro-20-methyl-PGI2, wurde mit der Aktivität von bekannten Verbindungen, wie PGI2, 20-Methyl-PGI2, PGE2, dem 11,9-Epoxy-methano--Analogon von PGH2 (E.M.A., U 46619, Upjohn Co), 6ß-und öa-20-Methyl-PG^ und 6ß- und 6a-20-Methyl-13,14-di-dehydro-PGIj verglichen. In der folgenden Tabelle I sind 35 die Daten bezüglich der PGI2-, PGE2- und TXA2-artigen Aktivität der oben genannten Verbindungen angegeben. The activity of the compounds according to the invention, in particular the compound 13-14-didehydro-20-methyl-PGI2, was compared with the activity of known compounds, such as PGI2, 20-methyl-PGI2, PGE2, the 11,9-epoxy-methano-- Analog of PGH2 (EMA, U 46619, Upjohn Co), 6β- and öa-20-methyl-PG ^ and 6ß- and 6a-20-methyl-13,14-di-dehydro-PGIj compared. Table I below shows the data relating to the PGI2, PGE2 and TXA2-like activity of the above-mentioned compounds.
15 15
20 20th
25 25th
TABELLE I TABLE I
Verbindungen PGl2-artige Aktivität PGE2-artige Aktivität TXA2-artige Aktivität Compounds PGl2-like activity PGE2-like activity TXA2-like activity
Entspannung Antiaggrega- Kontraktion eines Kontraktion einer eines Streifens tionswirkung Rattencolon ICaninchen-Mesente- Relaxation anti-aggregation contraction of a contraction of a streaking effect rat colon IC rabbit mesentery
einer Rinder- riumarterie coronararterie a bovine coronary artery
PGE2 0 PGE2 0
E.M.A. O E.M.A. O
PGI2 100 PGI2 100
20-Methyl-PGI2 500 20-methyl-PGI2 500
20-Methyl-PGI2 (6ß) 0 20-methyl-PGI2 (6β) 0
20-Methyl-PGÏ! (a) 0 20-methyl-PGÏ! (a) 0
20-Methyl-13,14-didehydro- 20-methyl-13,14-didehydro-
-PGIj (6ß) 5 -PGIj (6ß) 5
20-Methyl-13,14-didehy dro- 20-methyl-13,14-didehy dro-
-PGIX (6a) 0 -PGIX (6a) 0
20-Methyl-13,14-didehydro- 20-methyl-13,14-didehydro-
-PGI2 800 -PGI2 800
0 100 0 0 100 0
0 0 100 0 0 100
100 0 0 100 0 0
100 0 0 100 0 0
1,5 5 1 1.5 5 1
0 3 0,5 0 3 0.5
2 2 0 2 2 0
0,1 0,5 0,4 0.1 0.5 0.4
400 0 0 400 0 0
65 Ein Vergleich der in der Tabelle I angegebenen experimentellen Daten zeigt die Bedeutung der Dreifachbindung in der Position 13,14, was die biologische Aktivität anbetrifft. In der Tat wird in der erfindungsgemässen Verbindung 65 A comparison of the experimental data given in Table I shows the importance of the triple bond in position 13, 14 in terms of biological activity. Indeed, in the compound of the invention
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4 4th
20-Methyl-13,14-didehydro-PGI2 die reine PGI2-artige Aktivität auch im Hinblick auf das 20-Methyl-PGI2-Analogon potenziert. 20-methyl-13,14-didehydro-PGI2 potentiates the pure PGI2-like activity also with regard to the 20-methyl-PGI2 analogue.
In der folgenden Tabelle II sind einige experimentelle Daten in bezug auf die vasodilatorische und Antiblutplätt- 5 chenaggregationsaktivität in vitro und die Desaggregations-wirkung in vivo der Verbindung 13,14-Dehydro-20-methyl--PGI2 und der PG^- und 20-Methyl-PGI2-Analogen angegeben. In the following Table II are some experimental data regarding the vasodilatory and anti-platelet aggregation activity in vitro and the disaggregation effect in vivo of the compound 13,14-dehydro-20-methyl-PGI2 and the PG ^ - and 20- Methyl PGI2 analogs indicated.
Die vasodilatorische Aktivität dieser Verbindungen in io vitro wurde bestimmt durch parallele Bewertung ihrer Fähigkeit, eine Rindercoronararterie und eine Kaninchenmesente-rialarterie zu entspannen; im Gegensatz zu den beiden anderen Verbindungen ist das 13,14-Didehydro-Derivat gegenüber beiden Gefässsystemen ben den gleichen Dosen aktiv. 15 The vasodilatory activity of these compounds in io vitro was determined by parallel evaluation of their ability to relax a bovine coronary artery and a rabbit mesenteric artery; in contrast to the other two compounds, the 13,14-didehydro derivative is active in both vascular systems at the same doses. 15
Die Antiblutplättchenaggregationswirkung wurde sowohl bei einem an Blutplättchen reichen Kaninchenplasma als auch bei einem heparinisierten Katzenblut untersucht unter Anwendung des Gryglewski-Tests [vgl. Naunym-Schmiede-berg, «Arch. Pharmacol.», 302, 25-30 (1978)]. 20 The anti-platelet aggregation effect was investigated both in rabbit plasma rich in platelets and in heparinized cat blood using the Gryglewski test [cf. Naunym-Schmiede-berg, «Arch. Pharmacol. », 302, 25-30 (1978)]. 20th
Die Desaggregationsaktivität in vivo wurde bei anästhesierten und heparinisierten Katzen bestimmt durch Verabreichung der getesteten Verbindung beispielsweise durch Infusion [vgl. R. J. Gryglewski, R. Korbut, A. Ocetkiewicz und J. Stachura, «Naunya-Schmiedeberg's Arch. Pharma- 25 col.», 302, 25-30 (1978)]. The disaggregation activity in vivo was determined in anesthetized and heparinized cats by administration of the tested compound, for example by infusion [cf. R. J. Gryglewski, R. Korbut, A. Ocetkiewicz and J. Stachura, "Naunya-Schmiedeberg's Arch. Pharma- 25 col.", 302, 25-30 (1978)].
TABELLE II TABLE II
Verbindungen vasodilatorische Wirkung in vitro Compounds vasodilatory effect in vitro
(ng/ml) (ng / ml)
Rindercoronar- Kaninchenmesen-arterie (TC)* teriumarterie Bovine Coronary Rabbit Mesopotomy (TC) * terium artery
(TC)* (TC) *
Antiblutplättchenaggregations-aktivität in vitro (ng/ml) Anti-platelet aggregation activity in vitro (ng / ml)
an Blutplättchen heparini-reiches Kaninchen- siertes plasma (IC50)** Katzenblut rabbit-rich plasma (IC50) ** feline blood on platelets
(IC50)** (IC50) **
Desaggregationsaktivität bei der Katze in vivo (ng/kg/Min.) Umkehr der Blutplättchenaggregation Disaggregation activity in cats in vivo (ng / kg / min.) Reversal of platelet aggregation
(ID50)*** (ID50) ***
PGI2 6,0 PGI2 6.0
20-Methyl-PGI2 1,2 20-methyl-PGI2 1,2
20-Methyl-13,14- 20-methyl-13,14-
-didehydro-PGI2 0,7 -didehydro-PGI2 0.7
4,0 1,0 4.0 1.0
0,7 0.7
3,9 4,0 3.9 4.0
1,0 1.0
1,0 7,2 1.0 7.2
2,5 2.5
330 330 330 330
100 100
* TC = minimale wirksame Dosis * TC = minimum effective dose
** IC00 = Konzentration, die 50% des maximalen Effektes hervorruft ** IC00 = concentration that produces 50% of the maximum effect
*** IDso = Dosis, die 50% der maximalen Wirkung hervorruft *** IDso = dose that produces 50% of the maximum effect
Die erfindungsgemässen Verbindungen wurden in Form ihrer jeweiligen Alkalisalze getestet, die in den Tabellen I und II angegebenen Zahlenwerte beziehen sich jedoch auf äquimolare Mengen der entsprechenden freien Säuren. In der Tabelle II ist die Potenzierung der vasodilatorischen und Antiaggregations-Aktivitäten der erfindungsgemässen Verbindungen in bezug auf PGI2 und sein 20-Methyl-Derivat angegeben. Wie natürliches Prostacyclin und 20-Methyl--prostacyclin bilden die erfindungsgemässen Verbindungen kein Substrat für 15-Prostaglandin-Dehydrogenase. Insbesondere die 16S- und 16R-Methyl-Derivate, die kein Substrat für das Enzym 15-HydroxyprostagIandin-dehydrogenase darstellen, ergeben einen Blutplättchenaggregationsinhibie-rungseffekt, der zweimal bis fünfmal grösser ist als derjenige der entsprechenden Verbindungen, die nicht in der 16-Stel-lung substituiert sind. Wegen ihrer vasodilatorischen und Antiaggregationsaktivität sind die erfindungsgemässen Verbindungen besonders wertvoll für die Behandlung des akuten Myocardinfarkts, für die Beseitigung von Angina pec-toris-Anfällen, für die Verhinderung der Blutplättchenaggregation, assoziiert oder nicht mit heparinartigen Substanzen, 50 für die Verhinderung der Aggregation während der Hämodialyse und während der Operation mit extrakorporaler Zirkulation des Blutes. Die Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen ist vernachlässigbar gering, und sie können daher gefahrlos in der Therapie verwendet werden. 55 Die erfindungsgemässen Verbindungen können auf übliche Weise verabreicht werden, beispielsweise durch intravenöse Injektion oder Infusion, durch subkutane oder intramuskuläre Injektion, oral, durch sublinguale Absorption, rektal und dgl. In Notsituationen werden die Verbindungen 60 vorzugsweise durch intravenöse Infusion verabreicht, wobei für diesen Zweck sterile Puffer mit einem pH-Wert von 8,5 bis 9, hergestellt aus wässrigen Lösungen, welche die erfindungsgemässen Verbindungen in Konzentrationen enthalten, die beispielsweise von 0,0005 bis 0,01% variieren, verwen-65 det werden. In diesem Falle kann die Verabreichung beispielsweise mittels einer intravenösen Kanüle durchgeführt werden, die mit einem 3-Wege-Hahn versehen und beispielsweise in die linke Median-Kupitalvene eingeführt wird, bei The compounds according to the invention were tested in the form of their respective alkali salts, but the numerical values given in Tables I and II relate to equimolar amounts of the corresponding free acids. Table II shows the potentiation of the vasodilatory and anti-aggregation activities of the compounds according to the invention in relation to PGI2 and its 20-methyl derivative. Like natural prostacyclin and 20-methyl-prostacyclin, the compounds according to the invention do not form a substrate for 15-prostaglandin dehydrogenase. In particular, the 16S and 16R-methyl derivatives, which are not a substrate for the enzyme 15-hydroxyprostagindine dehydrogenase, give a platelet aggregation inhibition effect which is two to five times greater than that of the corresponding compounds which are not in the 16-position tion are substituted. Because of their vasodilatory and anti-aggregation activity, the compounds according to the invention are particularly valuable for the treatment of acute myocardial infarction, for the elimination of angina pec-toris attacks, for the prevention of platelet aggregation, associated or not with heparin-like substances, 50 for the prevention of aggregation during the Hemodialysis and during surgery with extracorporeal blood circulation. The toxicity of the compounds according to the invention is negligibly low, and they can therefore be used safely in therapy. The compounds according to the invention can be administered in a customary manner, for example by intravenous injection or infusion, by subcutaneous or intramuscular injection, orally, by sublingual absorption, rectally and the like. In emergency situations, the compounds 60 are preferably administered by intravenous infusion, for this purpose Sterile buffers with a pH of 8.5 to 9, prepared from aqueous solutions which contain the compounds according to the invention in concentrations which vary, for example, from 0.0005 to 0.01%, are used. In this case, the administration can be carried out, for example, by means of an intravenous cannula which is provided with a 3-way cock and is inserted, for example, into the left median cupital vein
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spielsweise mittels einer automatischen Spritze bei gleichzeitiger Einführung einer 5% igen Dextroselösung in die rechte Vene. Im Falle der intravenösen Infusion variieren die Dosen vorzugsweise von 0,2 bis 25, insbesondere von 0,5 bis 2,0 mg/kg Körpergewicht/Min. Die tägliche Gesamtdosierung bei Verabreichung durch Injektion oder Infusion liegt vorzugsweise in der Grössenordnung von 0,005 bis 20 mg/kg, wobei die genauen Dosen von dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten sowie von der Art der Verabreichung abhängen. Für die subkutane oder intramuskuläre Injektion können sterile Lösungen oder Suspensionen in wässrigen oder nicht-wässrigen Medien verwendet werden. So kann beispielsweise die Verbindung in sterilem Wasser oder in einer Lösung von Lido-cain-hydrochlorid (wobei der pH-Wert der Lösung vorzugsweise zwischen 8,5 und 9 gehalten wird) gelöst werden, oder sie kann in einer physiologischen Salzlösung (Kochsalzlösung) oder in irgendeinem der üblichen Lösungsmittel, wie sie für diese Art der Verabreichung verwendet werden, gelöst werden. In solchen Fällen variiert die Dosis vorzugsweise von etwa 0,05 bis etwa 50 mg pro Tag. Wie bereits angegeben, können zur Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindungen auch andere Verabreichungswege angewendet werden, sie können beispielsweise oral in Form von Tabletten, Kapseln oder eines Sirups, rektal in Form von Suppositorien, oder durch sublinguale Absorption in Form von Tabletten oder Sublingualpastillen verabreicht werden. for example by means of an automatic syringe with simultaneous introduction of a 5% dextrose solution into the right vein. In the case of intravenous infusion, the doses preferably vary from 0.2 to 25, in particular from 0.5 to 2.0 mg / kg body weight / min. The total daily dose when administered by injection or infusion is preferably in the order of 0.005 to 20 mg / kg, the exact doses depending on the age, weight and condition of the patient and on the type of administration. Sterile solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous media can be used for subcutaneous or intramuscular injection. For example, the compound can be dissolved in sterile water or in a solution of lido-cain hydrochloride (the pH of the solution preferably being kept between 8.5 and 9), or in a physiological saline solution (saline solution) or in any of the common solvents used for this type of administration. In such cases, the dose preferably varies from about 0.05 to about 50 mg per day. As already stated, other routes of administration can also be used to administer the compounds according to the invention, for example they can be administered orally in the form of tablets, capsules or a syrup, rectally in the form of suppositories, or by sublingual absorption in the form of tablets or sublingual pastilles.
Bei den Hilfsstoffen und Trägern, die für die verschiedenen pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden können, handelt es sich um die üblichen, und im Falle der oralen Verabreichung kann es sich beispielsweise handeln um Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Cellulose, Talk, Calcium- oder Magnesiumstearat, Glykole, Stärken, Gummiarabikum, Tragant, Alginate, Lecithin, oder auch Polysorbate und Laurylsulfate, vorzugsweise von Alkali- oder Erdalkalimetallen. The excipients and carriers that can be used for the various pharmaceutical formulations are the usual ones, and in the case of oral administration they can be, for example, lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose, talc, calcium - Or magnesium stearate, glycols, starches, gum arabic, tragacanth, alginates, lecithin, or also polysorbates and lauryl sulfates, preferably of alkali or alkaline earth metals.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. The invention is illustrated by the following examples.
Beispiel 1 example 1
Eine Lösung von 0,58 g 14-Brom-5(S,R)-jod-6(S,R)-20--methyl-PGIj in 4 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid und 0,34 g Natrium-tert.-butylat wurde 3 Stunden lang in einer 5 Inertgasatmosphäre unter Rühren stehen gelassen. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum (0,2 mm Hg) eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer stöchiometrischen Menge 2n NaOH aufgenommen. Nach dem Abkühlen der Lösung auf 0°C und dem anschliessenden Filtrieren erhielt man Kri-10 stalle des Natriumsalzes von 13,14-Dehydro-20-methyl-PGI2 in einer Ausbeute von 80%, [a]D = +110° (ÄtOH). A solution of 0.58 g of 14-bromo-5 (S, R) -iodo-6 (S, R) -20-methyl-PGIj in 4 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide and 0.34 g of sodium tert-butoxide was added Allow to stand for 3 hours in a 5 inert gas atmosphere with stirring. The solvents were evaporated in vacuo (0.2 mm Hg). The residue was taken up with a stoichiometric amount of 2N NaOH. After cooling the solution to 0 ° C. and then filtering, crystals of the sodium salt of 13,14-dehydro-20-methyl-PGI2 were obtained in a yield of 80%, [a] D = + 110 ° (EtOH ).
Beispiel 2 Example 2
Eine Lösung von 0,42 g 14,5 (S,R)Dibrom-6(S,R)-20-me-15 thyl-PGIj und 0,45 g Kalium-tert.-butylat in wasserfreiem Methanol wurde 20 Tage lang bei Raumtemperatur gehalten. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum eingedampft und das Produkt wurde in 2 n KOH/CH3OH/Wasser kristallisiert, wobei man das Kaliumsalz von 13,14-Dehydro-20-20 -methyl-PGL in einer Ausbeute von 72% erhielt, [a]D = + 108° (ÄtOH). A solution of 0.42 g of 14.5 (S, R) dibromo-6 (S, R) -20-me-15 thyl-PGIj and 0.45 g of potassium tert-butoxide in anhydrous methanol was kept for 20 days kept at room temperature. The solvents were evaporated in vacuo and the product was crystallized in 2N KOH / CH3OH / water to give the potassium salt of 13,14-dehydro-20-20-methyl-PGL in a yield of 72%, [a] D = + 108 ° (EtOH).
Die gleiche Verbindung kann erhalten werden durch Umsetzung mit Kalium-tert.-butylat in tert.-Butanol bei 38°C für einen Zeitraum von 8 Tagen. The same compound can be obtained by reaction with potassium tert-butoxide in tert-butanol at 38 ° C for a period of 8 days.
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Beispiel 3 Example 3
Eine Lösung von 0,3 g 16S-Methyl-14-brom-5(S,R)-jod--6(S,R)-20-methyl-PGI1 und 0,35 g Natriumäthylat in 4 ml Äthanol wurde 15 Tage lang bei 50°C gehalten. Die Lösungs-30 mittel wurden unter Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde dann mit einer stöchiometrischen Menge 2 n NaOH verdünnt und auf 0°C abgekühlt. Nach dem Filtrieren erhielt man Kristalle des Natriumsalzes von 13,14-Di-dehydro-16S,20-dimethyl-PGI2 in einer Ausbeute von 88%, 35 [a]D = +118° (ÄtOH). A solution of 0.3 g of 16S-methyl-14-bromo-5 (S, R) -iodo-6 (S, R) -20-methyl-PGI1 and 0.35 g of sodium ethylate in 4 ml of ethanol was used for 15 days kept at 50 ° C for a long time. The solvents were evaporated in vacuo and the residue was then diluted with a stoichiometric amount of 2N NaOH and cooled to 0 ° C. After filtering, crystals of the sodium salt of 13,14-di-dehydro-16S, 20-dimethyl-PGI2 were obtained in a yield of 88%, 35 [a] D = + 118 ° (EtOH).
Das Natriumsalz von 13,14-Didehydro-16R,20-dimethyl--PGI2, [a]D = +102° (ÄtOH) wurde auf die gleiche Weise erhalten. The sodium salt of 13,14-didehydro-16R, 20-dimethyl-PGI2, [a] D = + 102 ° (EtOH) was obtained in the same way.
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