NL7905259A - 20-METHYL-13.14-DIDEHYDRO-PGI2 DERIVATIVES AND METHODS OF PREPARATION THEREOF. - Google Patents

Description

- 1 - * it.o. 27.877 _ ____ __- 1 - * it.o. 27,877 _ ____ __

Farmitalia Carlo Erba S.p.A. te Milaan, Italië.Farmitalia Carlo Erba S.p.A. in Milan, Italy.

20-methyl-13*14--didehydro-PGl2-derivaten en werkwijzen ter bereiding ervan.__20-methyl-13 * 14 - didehydro-PGl2 derivatives and processes for their preparation.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op 20-methyl-13.14-didehydro-PGl2-derivaten, op werkwijzen ter bereiding ervan en op farmaceutische preparaten, die deze derivaten bevatten.The present invention relates to 20-methyl-13,14-didehydro-PGl2 derivatives, to processes for their preparation and to pharmaceutical preparations containing these derivatives.

* De verbindingen volgens de uitvinding bezitten de 5 algemene formule 1, waarin R waterstof of methyl en M waterstof of een farmaceutisch aanvaardbaar kation voorstellen. Onderwerp van de uitvinding zijn eveneens farmaceutische preparaten, die verbindingen met formule 1 bevatten. M is bij voorkeur het kation van een alkalimetaal, 10 zoals bijvoorbeeld natrium of kalium. In de formules geeft de gebroken lijn (hj«i») aan, dat een substituent gebonden aan een ring in de a- (of endo) configuratie en een substituent gebonden aan een keten in de S-configuratie is; de golflijn (f) geeft aan, dat een substituent gebonden 15 aan een ring de a- (of endo) configuratie of de β- (of exo) configuratie en dat een substituent gebonden aan een keten de 3- of S-configuratie kan bezitten. Zowel de afzonderlijke configuratie-isomeren, bijvoorbeeld de afzonderlijke 163-methyl- en 16S-methyl-epimeren, als de mengsels ervan, 20 vallen binnen het kader van de uitvinding. De verbindingen -volgens de uitvinding worden verkregen door dehydrohaloge-nering van dihalogeenverbindingen met formule 2, waarin R en M de hiervoor vermelde betekenissen bezitten en elk van de groepen en die gelijk of verschillend kunnen. 25 zijn, een halogeenatoom voorstellen gekozen uit de groep bestaande uit broom, chloor en jood, gevolgd door het eventueel in zoutvorm brengen van de verkregen verbinding.* The compounds of the invention have the general formula 1, wherein R represents hydrogen or methyl and M represents hydrogen or a pharmaceutically acceptable cation. The invention also includes pharmaceutical preparations containing compounds of the formula 1. M is preferably the cation of an alkali metal, such as, for example, sodium or potassium. In the formulas, the broken line (hj «i») indicates that a substituent linked to a ring is in the α (or endo) configuration and a substituent bound to a chain is in the S configuration; the wavy line (f) indicates that a substituent bound to a ring may have the a- (or endo) configuration or the β- (or exo) configuration and that a substituent bound to a chain may have the 3- or S-configuration . Both the individual configuration isomers, for example the individual 163-methyl and 16S-methyl epimers, as well as their mixtures, are within the scope of the invention. The compounds of the invention are obtained by dehydrohalogenation of dihalogen compounds of formula 2, wherein R and M have the aforementioned meanings and each of the groups may be the same or different. 25, represent a halogen atom selected from the group consisting of bromine, chlorine and iodine, followed by optionally salting the resulting compound.

-I- 790 5 2 59 « 2 f Σ2 is bij voorkeur een broomatoom. De dehydrohalo-generingsreactie wordt bij voorkeur uitgevoerd door een verbinding met formule 2 om te zetten met een overmaat dehydrohalogeneringsmiddel, gekozen bijvoorbeeld uit de groep bestaande uit een dimethylsulfinylcarbanion, een 5 alkalimetaal-, bijvoorbeeld natrium- of kaliumalkanolaat, bij voorkeur natrium- of kaliummethanolaat, ethanolaat, propanolaat of butanolaat, door te werk te gaan in een inert, watervrij oplosmiddel, bij voorkeur gekozen uit de groep bestaande uit een lineaire of vertakte alcohol met 10 1 tot 6 koolstofatomen, bijvoorbeeld methanol, ethanol, propanol, butanol, isopropanol, dimethylsulfoxide en hexa-methylfosforamide.790 5 2 59 2 f «2 is preferably a bromine atom. The dehydrohalogenation reaction is preferably carried out by reacting a compound of formula 2 with an excess of dehydrohalogenating agent selected, for example, from the group consisting of a dimethylsulfinylcarbanion, an alkali metal, for example, sodium or potassium alkoxide, preferably sodium or potassium methanolate, ethanolate, propanolate or butoxide, by operating in an inert anhydrous solvent, preferably selected from the group consisting of a linear or branched alcohol of 10 to 6 carbon atoms, for example, methanol, ethanol, propanol, butanol, isopropanol, dimethyl sulfoxide and hexa-methylphosphoramide.

De reactietemperatuur kan variëren van omgevingstemperatuur tot het kookpunt van het oplosmiddel en de 15 reactietijd varieert van enkele minuten tot enkele uren.The reaction temperature can vary from ambient temperature to the boiling point of the solvent and the reaction time varies from a few minutes to a few hours.

De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij een temperatuur van 20 tot 45°C bij reactietijden van 2 tot 3 uren.The reaction is preferably carried out at a temperature of 20 to 45 ° C at reaction times of 2 to 3 hours.

Aan het einde van de reactie wordt het oplosmiddel 20 onder een verminderde druk verdampt en de verbindingen volgens de uitvinding worden gekristalliseerd, bij voorkeur uit water of water bevattende alcoholische oplossingen.At the end of the reaction, the solvent is evaporated under a reduced pressure and the compounds of the invention are crystallized, preferably from water or aqueous alcoholic solutions.

De eventuele zoutvormingstrap wordt op een bekende 25 wijze uitgevoerd. Verbindingen met formule 2 zijn reeds, bekend en kunnen bijvoorbeeld bereid worden volgens een van de werkwijzen beschreven in het Duitse Offenlegungs-schrift 2.757*919» overeenkomend met het Belgische octrooi-schrift 862.514·· 30The optional salt formation step is carried out in a known manner. Compounds of formula II are already known and can be prepared, for example, by one of the processes described in German Offenlegungs No. 2,757 * 919 corresponding to Belgian patent No. 862,514 ·· 30

Prostacycline of PGI2 (Prostaglandins, Λ2, 6,Prostacycline or PGI2 (Prostaglandins, Λ2, 6,

December 1976, blz. 915) is een bekend vasodilaterend en anti-aggregatie .middel, biologisch gesynthetiseerd in de aderen en longen van zoogdieren en'mensen, uitgaande van arachidonzuur (Gryglewski c.s., Prostaglandins, 12, (1976) 35 658). PGI2 remt de plaatjesaggregatie en wat belangrijker 790 52 59 * ? is, disaggregeert de plaatjesaggregaties in de bloedstroom.December 1976, p. 915) is a known vasodilating and anti-aggregating agent, biosynthesized in the veins and lungs of mammals and humans, starting from arachidonic acid (Gryglewski et al., Prostaglandins, 12, (1976) 35 658). PGI2 inhibits platelet aggregation and more importantly 790 52 59 *? platelet aggregates in the bloodstream.

Bij de mens circuleert een variabel percentage van de totale plaatjes in de vorm van kleine aggregaten en statistisch is hun aantal groter in atherosclerotische individuen, waar een hoog risico van infarcten wordt opgewekt 5 (K.K. Wu en J.C. Haak, Lancet, 2, (1974) 923-926).In humans, a variable percentage of total platelets circulate in the form of small aggregates and statistically their number is greater in atherosclerotic individuals, where a high risk of infarcts is induced 5 (KK Wu and JC Haak, Lancet, 2, (1974)). 923-926).

Haast de vasodilaterende werking is prostaeycline eveneens in staat deze aggregaten bij de mens te desintegreren (A. Szezeklik c.s., Pharmacol. Res. Comm., 1978). De verbindingen volgens de uitvinding worden gekenmerkt door het 10 overheersen van deze disaggregerende activiteit gelijktijdig met het vermogen de coronaire aderen te ontspannen en deze beide activiteiten zijn op een hoger niveau in vergelijking met PGI2 of het 20-methylderivaat daarvan.In addition to its vasodilatory activity, prostaeycline is also capable of disintegrating these aggregates in humans (A. Szezeklik et al., Pharmacol. Res. Comm., 1978). The compounds of the invention are characterized by predominance of this disaggregating activity simultaneously with the ability to relax the coronary veins and both activities are at a higher level compared to PGI2 or its 20-methyl derivative.

Bovendien zijn de verbindingen volgens de uitvin- 15 ding, evenals prostaeycline en 20-methylprostacycline, totaal vrij van prostaglandine-achtige activiteit en trom-boxaanachtige activiteit; d.w.z. zij bezitten een zuivere PGI^-achtige activiteit.In addition, the compounds of the invention, like prostaeycline and 20-methylprostacycline, are completely free of prostaglandin-like activity and thromboxane-like activity; i.e. they have a pure PGI-like activity.

De PGIg-achtige activiteit van de onderzochte ver- 20 bindingen werd gewaardeerd op basis van het vermogen een strook coronaire ader van het rund te ontspannen en de plaatjesaggregatie te remmen opgewekt door ADP in plaatjesrijk konijnenplasma.The PGIg-like activity of the tested compounds was valued based on the ability to relax a strip of bovine coronary vein and inhibit platelet aggregation induced by ADP in platelet rich rabbit plasma.

De prostaglandine-achtige activiteit, in het bij- 25 zonder de PGE2~achtige activiteit, werd gewaardeerd op basis van het vermogen de dikke darm van de rat te contraheren, terwijl de tromboxanachtige activiteit, in het bijzonder de OKJ^-achtige activiteit werd geschat op het vermogen een strook mesenterische ader van het konijn te 30 contraheren.The prostaglandin-like activity, in particular the PGE2-like activity, was valued based on the ability to contract the rat colon, while the thromboxane-like activity, in particular the OKJ-like activity, was estimated. on the ability to contract a strip of rabbit mesenteric vein.

De activiteit van de verbindingen volgens de uitvinding, in het bijzonder van de verbinding 13.14-didehydro-20-methyl-PGl2, werd vergeleken met de activiteit van bekende verbindingen zoals PGIg, 20-methyl-PGl2, PGEg, het 35 11.9-epoxy-methano- analoog van PGH2 (E.M.A., IJ 4-6619» 7905259 * ♦ 4The activity of the compounds of the invention, in particular of the compound 13.14-didehydro-20-methyl-PGl2, was compared with the activity of known compounds such as PGIg, 20-methyl-PGl2, PGEg, the 11.9-epoxy- methanol analog of PGH2 (EMA, IJ 4-6619 »7905259 * ♦ 4

Upjohn GO.)» ββ- en 6a-20-methyl-PGI/j en 6β- en 6a-20-metbyl-13·14-didehydro-PGI^.Upjohn GO.) »Ββ- and 6a-20-methyl-PGI / j and 6β- and 6a-20-methyl-13,14-didehydro-PGI ^.

Tabel A geeft de gegevens met betrekking tot de PGIg-, PGEg- en TXA2-achtige activiteit van de hiervoor vermelde verbindingen. 5 ·> 790 5 2 59 * 5 φ do cö raTable A gives the data regarding the PGIg, PGEg and TXA2-like activity of the aforementioned compounds. 5 ·> 790 5 2 59 * 5 φ do cö ra

Φ ï> ·Η PΦ ï> · Η P

ao d ® tr.ao d ® tr.

•η p φ φ ,d ^ %.• η p φ φ, d ^%.

ë φ *p ti d oooov-oo o o op o Φ cö o cö-h cö ra i> d 't- 1 > d ω -o 0*4 -p a d *h <3 -p d ω d *x{ o o ra >d o B cö Od (Ö^l Ö cö a φ > d bQ cö ·Η·Ρ ΦτΙ-Ρ Λ -P Ή τ4 cö ^ Ο-Ρ θΜ ^ Ο Ο Ο Ο ΙΑ ΚΛ OJ Ο Ο cö-H Φ,Μ,Φ Ο I ί> .d-H nd ν- 0*4 -P'd _ w-p d d Ü O O Φ CÖ Pi cö öd ^ 5 S> ïë φ * p ti d oooov-oo oo op o Φ cö o cö-h cö ra i> d 't- 1> d ω -o 0 * 4 -pad * h <3 -pd ω d * x {oo ra > do B cö Od (Ö ^ l Ö cö a φ> d bQ cö · Η · Ρ ΦτΙ-Ρ Λ -P Ή τ4 cö ^ Ο-Ρ θΜ ^ Ο Ο Ο Ο ΙΑ ΚΛ OJ Ο Ο cö-H Φ, Μ, Φ Ο I ί> .dH nd ν- 0 * 4 -P'd _ wp dd Ü OO Φ CÖ Pi cö öd ^ 5 S> ï

p •Hd'öti O O O O V- O CM O Op • Hd'öti O O O O V- O CM O O

•H -P Ö)d d oo O• H -P Ö) d d oo O

{> d bO Φ Φ <r Γ- ^ •H < cö d £ <3* 43{> d bO Φ Φ <r Γ- ^ • H <cö d £ <3 * 43

OO

r4 cö 1¾ d φ O Φ o φ 0 0 0 cö hC bDd Cö dr4 cö 1¾ d φ O Φ o φ 0 0 0 cö hC bDd Cö d

Ei Ή d-p d -p -H ra φ d 0 IdS-P O O O O O O IA o o cö cö φ cö φ 00 ^ 1 Ρ)φ βρί ia co cm ra o h p d d d cö d cö o cöEi Ή d-p d -p -H ra φ d 0 IdS-P O O O O O O IA o o cö cö φ cö φ 00 ^ 1 Ρ) φ βρί ia co cm ra o h p d d cö d cö o cö

Pi o }> o !> 1 1 1 000 d d d rcj *Ό b b b .d xi .d φ φ φ /-N /-n <d Ό ΌPi o}> o!> 1 1 1 000 d d d rcj * Ό b b b .d xi .d φ φ φ / -N / -n <d Ό Ό

CQ. Ö -H *H iHCQ. Ö -H * H iH

cD Φ ϋ >0 ndcD Φ ϋ> 0 nd

1 I I1 I I

4· d" d- CM v v" v 'c- v L_l L^J j · · ·4 · d "d- CM v v" v 'c- v L_l L ^ J j · · ·

ri ciJ Ci3 ci5 IA K\ CAri ciJ Ci3 ci5 IA K \ CA

φ Pi Pi Ph v* v- v- 60 I 1 I l 1 J.φ Pi Pi Ph v * v- v- 60 I 1 I l 1 J.

d Η Η H r4/^s ij ±i b b b bcü- b Ö b S 5 Ji 5 JtfvD .dVD Λd Η Η H r4 / ^ s ij ± i b b b bcü- b Ö b S 5 Ji 5 JtfvD .dVD Λ

d . -P -P -P -pv-^ P'-' Pd. -P -P -P -pv- ^ P'- 'P

d <ri φ φ φ φ φ Φd <ri φ φ φ φ φ Φ

o Oi«OJÖÖÖS'r-av-acMo Oi «OJÖÖÖS'r-av-acM

>, 63SH I 1 I I H IH I H>, 63SH I 1 I I H IH I H

Φ § . 3 O O O OÜ O CÖ O CdΦ §. 3 O O O OÜ O CÖ O Cd

Pi pp Pi CM CM CM CM Pi CM Pi CM Pi 7905259 J» 6Pi pp Pi CM CM CM CM Pi CM Pi CM Pi 7905259 J »6

Vergelijking van de experimentele gegevens vermeld in tabel A laat bet belang zien van de drievoudige binding op de plaats 13.14-, voor zover bet de biologische activiteit betreft. In feite wordt in de verbinding volgens de uitvinding 20-methyl-13.14—didehydro-PG^, de zuivere PG^- 5 achtige activiteit bekrachtigd, . met betrekking tot het 20-methyl-PGl2 analoog.Comparison of the experimental data reported in Table A shows the importance of the triple bond at position 13.14- as far as biological activity is concerned. In fact, in the compound of the invention, 20-methyl-13.14-didehydro-PG2, the pure PG2-5-like activity is energized. with respect to the 20-methyl-PGl2 analog.

label B geeft enkele experimentele gegevens met betrekking tot de vasodilatorische en anti-plaatjesaggre-gerende activiteit in vitro en de disaggregerende werking 10 in vivo van verbinding 13.14-didehydro-20-methyl-PGl2 en de PGI2 en 20-methyl-PGl2 analogen.label B provides some experimental data regarding the in vitro vasodilator and anti-platelet aggregating activity and in vivo disaggregating activity of compound 13.14-didehydro-20-methyl-PGl2 and the PGI2 and 20-methyl-PGl2 analogs.

De vasodilaterende activiteit van deze verbindingen in vitro werd bepaald door parallel hun vermogen tot ontspanning van de coronaire ader van het rund en de me- 15 senterische ader van het konijn te waarderen; anders dan de andere twee verbindingen is het 13.14-didehydroderivaat actief op beide vasculaire bedden bij dezelfde doseringen.The vasodilating activity of these compounds in vitro was determined by assessing in parallel their ability to relax the bovine coronary vein and the rabbit cerebral vein; unlike the other two compounds, the 13.14-didehydro derivative is active on both vascular beds at the same dosages.

De anti-plaatjesaggregerende werking werd geschat zowel bij plaatjesrijk konijnenplasma en bij geheparini- 20 seerd kattenbloed volgens de proef van Gryglewski (Naunym-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 302. (1978) 25-30)·The anti-platelet aggregating activity was estimated in both platelet-rich rabbit plasma and heparinized cat blood according to Gryglewski's test (Naunym-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 302. (1978) 25-30).

De disaggregerende activiteit in vivo werd bepaald bij geanesthetiseerde en gehepariniseerde katten, onder toediening van de te onderzoeken verbinding door infuus, 25 bijvoorbeeld (R.J. Grygliwski, R. Korbut, A. Ocetkiewicz en J. Stachura, Ïtfaunya-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol,, 302. (1978) 25-30).The in vivo disaggregating activity was determined in anesthetized and heparinized cats, using the test compound by infusion, for example (RJ Grygliwski, R. Korbut, A. Ocetkiewicz and J. Stachura, Otfaunya-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol, 302 (1978) 25-30).

7905259 7 φ7905259 7 φ

φ Iφ I.

*ro (D* ro (D

Ü *ΗÜ * Η

Θ,ο FibOIb, ο FibO

Η ο · cd bü <u -ρ !> ö !> cö ^ ^ fcO-H τλ ·Η * o O oB ο · cd bü <u -ρ!> Ö!> Cö ^ ^ fcO-H τλ · Η * o O o

O ffl g MM * K'i tOk OO ffl g MM * K'i also O

ρ 43 d Φ * ΚΛίΑτ- fcO-H rf Ei ·Η*ο s-*ρ 43 d Φ * ΚΛίΑτ- fcO-H rf Ei · Η * ο s- *

fi)i>-HW Π -P ra Ofi) i> -HW Π -P ra O

erf -rl \ Φ CÖ *H Lf\yard -rl \ Φ CÖ * H Lf \

co -P -P Ei ,¾ cd -P Pco -P -P Ei, ¾ cd -P P

•H O CÖ β a H CÖH• H O CÖ β a H CÖH

fi cd .yO] O ft EaN'fi cd .yO] O ft EaN '

t It I

ö «H * p 43 p td * fcD*H tó P 1 _/-χ _ Λ, JJ, to φ^-ν ft φ cd fd o O aj ia -nö «H * p 43 p td * fcD * H tó P 1 _ / - χ _ Λ, JJ, to φ ^ -ν ft φ cd fd o O aj ia -n

Cd -P H ¢¢43 11) 1Γ; ' * ' 'SCD -P H ¢¢ 43 11) 1Γ; '*' 'S

Tig 4d M -P O O V- EN OJ ® ra t>N* Φ ·Η cd Η H j-j rj d)ilM ώ tiM P'-' .¾ gTig 4d M -P O O V- EN OJ ® ra t> N * Φ · Η cd Η H j-j rj d) ilM ώ tiM P'- '.¾ g

•0433 ri d O• 0433 ri d O

-P ÜV-3 J ij cö cö 1 1 43 43 Cö o rad* n Za H-φ f4 ra g .* Φ d iö-h p> -rag o σ* o o S 43 •rl o j> cö^i-H ra LfN ~ _r 43 p 0π00ϋ ^ r ® 2-P ÜV-3 J ij cö cö 1 1 43 43 Cö o rad * n Za H-φ f4 ra g. * Φ d iö-hp> -rag o σ * oo S 43 • rl oj> cö ^ iH ra LfN ~ _r 43 p 0π00ϋ ^ r ® 2

0Φ0ΗΉΟΗΗ öeH0Φ0ΗΉΟΗΗ öeH

-¾ bO-H ft UM ft'-' § ij a ra-¾ bO-H ft UM ft'- '§ ij a ra

•H• H

M M Ö cJJ rr< ftM M Ö cJJ rr <ft

B S * 2 IB S * 2 I

3 -s £.§*> g g3 -s £ .§ *> g g

Pd) 43 cö ra p} _ ^ ^ 2 2 cö & Ö 43 T3* O O EN 50 43 a EH Φ Φ -H^ _r ** _** - 5 H J3 ΦΗ ra,dÖSp ^ r- O ρ Φ φ •na φο3οεη £ P 2 ö\ g ra ® ^ 10Pd) 43 cö ra p} _ ^ ^ 2 2 cö & Ö 43 T3 * OO EN 50 43 a EH Φ Φ -H ^ _r ** _ ** - 5 H J3 ΦΗ ra, dÖSp ^ r- O ρ Φ φ • after φο3οεη £ P 2 ö \ g ra ® ^ 10

Sd ° m 0 85 * & g -P ra m ^ ^ sg ass ·* SS §^g. O «I IS SS» oi> Ofl^ *·*··* +* 03 f) Φ430 VDv-O ® ~ 2 cö pj o^draB ,® ® > -H o CÖ 4^ £ £ ^ Φ cö ·* U Eü a -p ö • d ö ·ΗSd ° m 0 85 * & g -P ra m ^ ^ sg ass · * SS § ^ g. O «I IS SS» oi> Ofl ^ * · * ·· * + * 03 f) Φ430 VDv-O ® ~ 2 cö pj o ^ draB, ® ®> -H o CÖ 4 ^ £ £ ^ Φ cö · * U Eü a -p ö • d ö · Η

a ra Pa ra P

♦Ho ra I ö ö ra 4· -H o o W r CM a O Ό I 1 9 £_|♦ Ho ra I ö ö ra 4 · -H o o W r CM a O Ό I 1 9 £ _ |

ri O KNCÖ Η II IIdir O KNCÖ Η II II

Φ ft V ft _ .Φ ft V ft _.

ï J. Ai , SSJ. Ai, SS

S Ê £8 S h SS Ê £ 8 S h S

ö -p -p f>s ij φ φ id * * * o oj a a ra * * % H 1 I *ö *ö -p -p f> s ij φ φ id * * * o oj a a ra * *% H 1 I * ö *

© O O O -H© O O O -H

{> ft OJ (MO{> ft OJ (MO

790 5 2 59 8790 5 2 59 8

De verbindingen volgens de uitvinding werden onderzocht in de vorm van hun respectievelijke alkalimetaalzouten, maar de getallen, gegeven in de tabellen A en B, verwijzen naar equimolaire hoeveelheden van de overeenkomstige vrije zuren. Tabel B wijst op de bekrachtiging van de vaso- 5 dilaterende en anti-aggregatie-activiteiten voor de verbindingen volgens de uitvinding met betrekking tot PGI2 en het 20-methylderivaat ervan. Evenals natuurlijk prosta-cycline en 20-methylprostacycline vormen de verbindingen volgens de uitvinding bovendien geen substraat voor 15- 10 prostaglandinedehydrogenase. In het bijzonder de 16S- en 16E-methylderivaten, die geen substraat vormen voor het enzym 15-hydroxyprostaglandinedehydrogenase, brengen een plaatjesaggregatie remmend effect voort, dat 2 tot 5 maal groter is dan dat van de overeenkomstige verbindingen, die 15 niet op de plaats 16 gesubstitueerd zijn. Vanwege hun vasodilaterende en anti-aggregatie-activiteit zijn de verbindingen volgens de uitvinding bijzonder geschikt voor de behandeling van acuut myocardisch infarct, bij het oplossen van aanvallen van angina pectoris, bij het voorkomen 20 van plaatjesaggregatie, al of niet samenhangend met hepa-rine-achtige verbindingen, bij het voorkomen van aggregatie tijdens hemodialyse en tijdens operaties met buiten-lichamelijke circulatie van het bloed. De toxiciteit van de verbindingen volgens de uitvinding is tamelijk verwaar- 25 loosbaar en zij kunnen derhalve veilig therapeutisch gebruikt worden.The compounds of the invention were tested in the form of their respective alkali metal salts, but the numbers given in Tables A and B refer to equimolar amounts of the corresponding free acids. Table B indicates the activation of the vasodilating and anti-aggregation activities for the compounds of the invention with respect to PGI2 and its 20-methyl derivative. Moreover, like natural prostacyclin and 20-methylprostacycline, the compounds of the invention do not form a substrate for prostaglandin dehydrogenase. In particular, the 16S and 16E-methyl derivatives, which do not form a substrate for the enzyme 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase, produce a platelet aggregation inhibitory effect that is 2 to 5 times greater than that of the corresponding compounds, which are not in position 16 are substituted. Because of their vasodilating and anti-aggregation activity, the compounds of the invention are particularly suitable for the treatment of acute myocardial infarction, in resolving attacks of angina, in preventing platelet aggregation, whether or not associated with heparin. like compounds, in preventing aggregation during hemodialysis and during surgeries with extracorporeal circulation of the blood. The toxicity of the compounds of the invention is quite negligible and therefore they can be safely used therapeutically.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen volgens de gebruikelijke toedieningswegen worden toegediend, bijvoorbeeld door intraveneuze injectie of infuus, door 30 subcutane of intramusculaire injectie, oraal, door sublin-guale absorptie, rectaal, enz. In noodgevallen worden de verbindingen bij voorkeur toegediend door intraveneus infuus onder toepassing van voor dit doel steriele buffers bij een pH van 8,5 tot 95 verkregen uit water bevattende 35 oplossingen, die de verbindingen volgens de uitvinding bij 790 52 59 9 concentraties, die bijvoorbeeld variëren van 0,0005 tot 0,01% bevatten. In dit geval kan de toediening bijvoorbeeld -vonden uitgevoerd door èen intraveneuze canule voorzien van een driewegkraan en bijvoorbeeld opgenomen in de linker mediale cubitale ader, bijvoorbeeld door middel van 5 een automatische injectienaald, waarbij tegelijkertijd een 5%'s dextrose-oplossing in de rechter ader wordt gebracht.The compounds of the invention can be administered by the usual routes of administration, for example, by intravenous injection or infusion, by subcutaneous or intramuscular injection, orally, by sub-linal absorption, rectally, etc. In an emergency, the compounds are preferably administered by intravenous infusion. using sterile buffers for this purpose at a pH of 8.5 to 95 obtained from aqueous solutions containing the compounds of the invention at 790 52 59 9 concentrations ranging, for example, from 0.0005 to 0.01% . In this case, the administration may, for example, be carried out by an intravenous cannula equipped with a three-way cock and, for example, incorporated into the left medial cubital vein, for example, by means of an automatic injection needle, simultaneously with a 5% dextrose solution in the right vein is brought.

In het geval van intraveneus infuus variëren de doseringen bij voorkeur van 0,2 tot 25, in het bijzonder 0,5 tot 2,0 ng per kg lichaamsgewicht per minuut. De totale dage- 10 lijkse dosering, hetzij door injectie of infuus, ligt bij voorkeur in de ordegrootte van 0,005 tot 20 mg/kg, waarbij de juiste dosering afhangt van de leeftijd, het gewicht en de toestand van de patiënt, alsmede van de toedieningsweg. Steriele oplossingen of suspensies in een water bevattend 15 of niet water bevattend milieu kunnen gebruikt worden voor subcutane of intramusculaire injectie. Zo kan bijvoorbeeld de verbinding worden opgelost in steriel water of in een oplossing van lidocainehydrochloride (waarbij de pE van de oplossing bij voorkeur tussen 8,5 en en 9 wordt gehouden), 20 of anders in een fysiologische zoutoplossing of in een van de gebruikelijke oplosmiddelen, die voor dit type toediening worden gebruikt. In dergelijke gevallen varieert de dosering bij voorkeur van 0,005 tot 50 mg per dag. Zoals reeds vermeld kunnen andere toedieningswegen gebruikt wor- 25 den voor de verbindingen volgens de uitvinding; bijvoorbeeld kunnen deze verbindingen oraal worden toegediend, in de vorm van tabletten, capsules of siropen, rectaal in de vorm van suppositoria of door sublinguale absorptie in de vorm van tabletten of sublinguale tabletjes. De versnij- 30 dingsmiddelen en dragers, die worden gebruikt voor de verschillende farmaceutische formuleringen zijn de gebruikelijke en kunnen bijvoorbeeld in het geval van orale toe-^ diening lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose, talk, calcium- of magnesiumstearaat, glycolen, 35 zetmeelsoorten, arabische gom, tragacanth, alginaten, 790 5 2 59In the case of intravenous infusion, the dosages preferably range from 0.2 to 25, especially 0.5 to 2.0 ng per kg of body weight per minute. The total daily dose, whether by injection or infusion, is preferably in the order of 0.005 to 20 mg / kg, with the correct dose depending on the age, weight and condition of the patient, as well as the route of administration . Sterile solutions or suspensions in an aqueous or non-aqueous medium can be used for subcutaneous or intramuscular injection. For example, the compound can be dissolved in sterile water or in a solution of lidocaine hydrochloride (keeping the pE of the solution preferably between 8.5 and 9), or else in physiological saline or one of the usual solvents which are used for this type of administration. In such cases, the dosage preferably ranges from 0.005 to 50 mg per day. As already mentioned, other routes of administration can be used for the compounds of the invention; for example, these compounds can be administered orally, in the form of tablets, capsules or syrups, rectally in the form of suppositories or by sublingual absorption in the form of tablets or sublingual tablets. The excipients and carriers used for the various pharmaceutical formulations are conventional and may, for example, in the case of oral administration include lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose, talc, calcium or magnesium stearate. glycols, 35 starches, gum arabic, tragacanth, alginates, 790 5 2 59

If 10 lecithine of anders polysorbaten en laurylsulfaten, bij voorkeur van alkalimetaal- of aardalkalimetalen zijn.If 10 are lecithin or else polysorbates and lauryl sulfates, preferably of alkali or alkaline earth metals.

Voorbeeld IExample I

Een oplossing van 0,58 g 14-broom-5(S.R)-joelen.R)-20-methyl-PGI,| in 4 ml watervrij dimethylsulfoxide 5 en 0,54 g natrium tert.-butanolaat worden 5 uren onder roeren in een atmosfeer van een inert gas gehouden. De oplosmiddelen worden onder een verminderde druk van 0,027 kPa verdampt. Het residu wordt opgenomen in een stoichiome-trische hoeveelheid 2N natriumhydroxide. Kristallen van 10 13.14-dehydro-20-methyl-PGl2, natriumzout, /”a7^= +110° (EtOH) worden verkregen bij koeling van de oplossing tot 0°C (opbrengst 80%) gevolgd door filtreren.A solution of 0.58 g of 14-bromo-5 (S.R) -joel.R) -20-methyl-PGI | in 4 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide 5 and 0.54 g of sodium tert.-butoxide are kept in an inert gas atmosphere for 5 hours with stirring. The solvents are evaporated under a reduced pressure of 0.027 kPa. The residue is taken up in a stoichiometric amount of 2N sodium hydroxide. Crystals of 13.14-dehydro-20-methyl-PGl2, sodium salt, ”a7 = + 110 ° (EtOH) are obtained upon cooling the solution to 0 ° C (yield 80%) followed by filtration.

Voorbeeld IIExample II

Een oplossing van 14.5(S.R)-dibroom-6(S.R)-20- 15 methyl-PGIyj (0,42 g) en kalium tert.-butanolaat (0,45 g) in watervrije methanol wordt 20 dagen bij omgevingstemperatuur bewaard. De oplosmiddelen worden onder een verminderde druk verdampt en het produkt wordt gekristalliseerd uit 2N KOH/CH^OH/water, waarbij 13.14-dehydro-20-methyl- 20 PGIg» kaliumzout, /”a7j) = + 108° (EtOH), (opbrengst 72%) verkregen wordt.A solution of 14.5 (S.R) -dibromo-6 (S.R) -20-15 methyl-PGI] (0.42 g) and potassium tert-butoxide (0.45 g) in anhydrous methanol is stored at ambient temperature for 20 days. The solvents are evaporated under reduced pressure and the product is crystallized from 2N KOH / CH 2 OH / water, whereby 13.14-dehydro-20-methyl-20 PGIg / potassium salt, / a7j) = + 108 ° (EtOH), ( yield 72%).

Dezelfde verbinding kan eveneens verkregen worden door reactie met kalium tert.-butanolaat in tert.-butanol bij 38°C gedurende 8 dagen. 25The same compound can also be obtained by reaction with potassium tert-butoxide in tert-butanol at 38 ° C for 8 days. 25

Voorbeeld IIIExample III

Een oplossing van 16S-methyl-14-broom-5(S.R)-jood-6(S.R)-20-methyl-PGxj (0,3 g) en 0,35 g natriumethanolaat in 4 ml ethanol wordt 15 dagen op 50°C gehouden. De oplosmiddelen worden onder een verminderde druk verdampt en het 30 residu wordt vervolgens verdund met een stoichiometrische hoeveelheid 2ÏÏ natriumhydroxide en tot 0°0 gekoeld. Ra filtratie worden kristallen van l3.14-didehydro-16S.20-dimethyl-PGIg, natriumzout, /“a7p = + 118° (EtOH) verkregen (opbrengst 88%). 35 13.14-didehydro-16R.20-dimethyl-PGl2, natriumzout, 790 5 2 59A solution of 16S-methyl-14-bromo-5 (SR) -iodo-6 (SR) -20-methyl-PGxj (0.3 g) and 0.35 g of sodium ethanolate in 4 ml of ethanol is placed at 50 ° for 15 days C held. The solvents are evaporated under reduced pressure and the residue is then diluted with a stoichiometric amount of 2I sodium hydroxide and cooled to 0 °. After filtration, crystals of 13.14-didehydro-16S.20-dimethyl-PGIg, sodium salt, / α7p = + 118 ° (EtOH) are obtained (yield 88%). 35 13.14-didehydro-16R.20-dimethyl-PGl2, sodium salt, 790 5 2 59

Claims (14)

1. Verbinding met formule 1, waarin H waterstof of methyl en 2£ waterstof of een farmaceutisch aanvaardbaar kation voor- 5 stellen. 2. 20-methyl-13 · l^-didehydro-PG·^.1. A compound of formula 1, wherein H represents hydrogen or methyl and 2 2 hydrogen or a pharmaceutically acceptable cation. 2. 20-Methyl-13,1-didehydro-PG · ^. 3. Een alkalimetaalzout van 20-methyl-l3.14~dide-hydro-PG^.3. An alkali metal salt of 20-methyl-13.14-dide-hydro-PG 2. 4. Een alkalimetaalzout van de verbinding volgens 10 conclusie 2, met het kenmerk, dat het zout het natriumzout is.An alkali metal salt of the compound according to claim 2, characterized in that the salt is the sodium salt. 3. Een alkalimetaalzout van de verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat het zout het kaliumzout is. 15 6. 13.14-didehydro-16S. 20-dime thyl-PG^ .An alkali metal salt of the compound according to claim 2, characterized in that the salt is the potassium salt. 6. 13.14-didehydro-16S. 20-dime thyl-PG ^. 7. Een alkalimetaalzout van 13.14-didehydro-16S.20-dimethyl-PG^ ·7. An alkali metal salt of 13.14-didehydro-16S.20-dimethyl-PG ^ 8. Een alkalimetaalzout van de verbinding volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat het zout het 20 natriumzout is.An alkali metal salt of the compound according to claim 6, characterized in that the salt is the sodium salt. 9. Een alkalimetaalzout van de verbinding volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat het zout het kaliumzout is. 10. l3.14-didehydro-16E.20-dimethyl-PGl2· 25An alkali metal salt of the compound according to claim 6, characterized in that the salt is the potassium salt. 10. 13.14-didehydro-16E.20-dimethyl-PGl225 11. Een alkalimetaalzout van 13.14-didehydro-16S.20-dimethyl-PGl2.11. An alkali metal salt of 13.14-didehydro-16S.20-dimethyl-PGl2. 12. Een alkalimetaalzout van de verbinding volgens conclusie 10, met het kenmerk,· dat het zout het natriumzout is. 30An alkali metal salt of the compound according to claim 10, characterized in that the salt is the sodium salt. 30 13. Een alkalimetaalzout van de verbinding volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat het zout het kaliumzout is.An alkali metal salt of the compound according to claim 10, characterized in that the salt is the potassium salt. 14. Werkwijze ter bereiding van PG^-derivaten, met het kenmerk, dat men een verbinding met 35 formule 1, waarin de symbolen de bij conclusie 1 vermelde 7905259 ν' betekenissen bezitten, op een op zichzelf bekende wig ze bereidt.14. Process for the preparation of PG1 derivatives, characterized in that a compound of formula 1, in which the symbols have the meanings of 7905259 ν 'stated in claim 1, is prepared on a wedge known per se. 15. Werkwijze ter bereiding van PG^-derivaten, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1, waarin de symbolen de bij conclusie 1 vermelde 5 betekenissen bezitten, bereidt, doordat men dihalogeenver-bindingen met formule 2, waarin E en M de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten en elk van de groepen Χη en 2^2> ü© gelijk of verschillend kunnen zijn, een halogeen-atoom gekozen uit de groep bestaande uit broom, chloor en 10 jood voorstellen, dehydrohalogeneert en vervolgens de verkregen verbinding eventueel in zoutvorm brengt.15. Process for the preparation of PG1 derivatives, characterized in that a compound of formula 1, in which the symbols have the meanings stated in claim 1, is prepared by using dihalogen compounds of formula 2, in which E and M have the meanings stated in claim 1 and each of the groups Χη and 2 ^ 2> ü © can be the same or different, represent a halogen atom selected from the group consisting of bromine, chlorine and iodine, dehydrohalogenates and then the compound obtained optionally in salt form. 16. Farmaceutisch preparaat, gekenmerkt d o o r · de aanwezigheid van een of meer verbindingen volgens conclusies 1 tot 13 en een farmaceutisch aanvaard- 15 bare drager en/of een dergelijk verdunningsmiddel.16. Pharmaceutical preparation, characterized by the presence of one or more compounds according to claims 1 to 13 and a pharmaceutically acceptable carrier and / or such a diluent. 17. Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat men een of meer verbindingen volgens conclusies 1 tot 13 in een voor een dergelijke toepassing geschikte vorm brengt. 20 ***** 790 52 59 * . if (ch2) -coom I ·# // o. nch9 ^ 2. a *. iV I OH . C"CH-CH-C5Ht1 OH _Z_ ft ' ^CH-(CH ) -COOM 0-¾ ^vCH£ (1 > f 0H Sh 5 11 7905259Process for the preparation of a pharmaceutical preparation, characterized in that one or more compounds according to claims 1 to 13 are brought into a form suitable for such use. 20 ***** 790 52 59 *. if (ch2) -com I · # // o. nch9 ^ 2. a *. IV I OH. C "CH-CH-C5Ht1 OH _Z_ ft '^ CH- (CH) -COOM 0-¾ ^ vCH £ (1> f 0H Sh 5 11 7905259