CS208668B2 - Method of making the derivatives of the 20-methyl-13,14-didehydro-pgi2 - Google Patents
Method of making the derivatives of the 20-methyl-13,14-didehydro-pgi2 Download PDFInfo
- Publication number
- CS208668B2 CS208668B2 CS795112A CS511279A CS208668B2 CS 208668 B2 CS208668 B2 CS 208668B2 CS 795112 A CS795112 A CS 795112A CS 511279 A CS511279 A CS 511279A CS 208668 B2 CS208668 B2 CS 208668B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- compounds
- pgi
- didehydro
- activity
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
- C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Vynález se týká způsobu výroby derivátů 20-metyl-13,H-didebydro-JGIgThe present invention relates to a process for the preparation of 20-methyl-13, H-didebydro-JGIg derivatives
Sloučeniny vyráběné podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I (CH,L-cooM I 1 2 3 The compounds produced according to the invention are compounds of the general formula I (CH, L-cooM )
(I) v němž(I) in which:
R znamená atom vodíku lí znamená atom vodíku nebo Qeeylovou skupinu a nebo farmaceuticky přijatelný kation.R represents a hydrogen atom; L represents a hydrogen atom or a Qeyl group; or a pharmaceutically acceptable cation.
farmaceutické prostředky, které obsí^hají sloučeniny obecnéhopharmaceutical compositions comprising compounds of the general formula
Vynález zahnu je také vzorce I. M znamená s výhodou kation alkalického kovu, například sodíku nebo draslíku.The invention also includes Formula I. M is preferably an alkali metal cation such as sodium or potassium.
Ve vzorci podle vynálezu čárkovaná čárka (>) znamená, že subssituent na kruhu má korďiguraci Z (nebo endo) a subssituent na řetězci má kortfiguraci S. Vlnovka (zwwv) znamená, že subssituent na kruhu může mít buá konfiguraci (nebo endo) nebo koitf'iguraci $ (nebo exo), ' subsSittent na řetězci může mít koxrfiguraci S nebo ' R. Předmět tohoto vynálezu zahrnuje jak individuální koitfigurační isomeny, nappíklad léS-nm-eyl- a lóR-meeyleplmery, tak i jejich směěs.In the formula of the invention, the dashed line (>) means that the subssituent on the ring has a Z (or endo) configuration and the subssituent on the chain has a c-configuration S. The wavy line (zwwv) means that the subssituent on the ring can either be (or endo) or coitf The S (or exo) subs configuration of the subsSittent on the chain may have the S or R. R co-configuration. The present invention encompasses both individual co-configuration isomes, e.g.
Sloučeniny vzorce I se podle vynálezu vyrábějí dehydrohalogenací dihalogenových sloučenin obecného vzorce IIThe compounds of the formula I according to the invention are prepared by dehydrohalogenation of dihalogenated compounds of the formula II
v němžin which
R a M znamenají totéž jak shora uvedeno aR and M are the same as above and
X] a X2 nezávisle na sobě znamenají halogenový atom ze skupiny, která sestává z atomu bromu, chloru a jodu, a popřípadě se získaná sloučenina převede na svou farmaceuticky vhodnou sůl.X 1 and X 2 independently represent a halogen atom from the group consisting of bromine, chlorine and iodine, and optionally converting the obtained compound to its pharmaceutically acceptable salt.
X2 znameňá e výhodou atom bromu· Dehydrohalogenační reakce se s výhodou provádí zpracováním sloučeniny obecného vzorce II s nadbytkem dehydrohalogenačního činidla, například ze skupiny, která sestává z dimetylsulfinylkarbaniontu, alkalie, například sodíku nebo draslíku, a alkoxidu, a výhodou metoxidu, etoxidu, propoxidu nebo butoxidu sodného nebo draselného. Zpracování se provádí v inertním bezvodém rozpouštědle, s výhodou ze skupiny, která sestává z lineárního nebo větveného alkoholu в 1 až 6 atomy uhlíku, např. metylalkoholu, etylalkoholu, propylalkoholu, butylalkoholu, isopropylalkoholu, dimetylsulfoxidu a hexametylenfosforamidu.X 2, E is preferably Br · dehydrohalogenation reaction is preferably carried out by treating compound II with an excess of a dehydrohalogenating agent, for example from the group consisting of dimetylsulfinylkarbaniontu, an alkali such as sodium or potassium alkoxide, and preferably sodium methoxide, ethoxide, propoxide or sodium or potassium butoxide. The treatment is carried out in an inert anhydrous solvent, preferably selected from the group consisting of a linear or branched alcohol having from 1 to 6 carbon atoms, e.g., methanol, ethyl alcohol, propyl alcohol, butyl alcohol, isopropyl alcohol, dimethylsulfoxide and hexamethylene phosphoramide.
Teplota reakce se může pohybovat v mezích od teploty místnosti do teploty varu rozpouštědla. Doba reakce se může pohybovat v rozmezí od několika minut do několika hodin.The reaction temperature can range from room temperature to the boiling point of the solvent. The reaction time may range from a few minutes to several hours.
Reakce se a výhodou provádí za teploty 20 až 45 °C po dobu 2 až 3 hodin.The reaction is preferably carried out at a temperature of 20 to 45 ° C for 2 to 3 hours.
Na konci reakce se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a sloučeniny podle vynálezu se krystalují, 8 výhodou z vody nebo vodně-alkoholických roztoků·At the end of the reaction, the solvent is evaporated in vacuo and the compounds of the invention crystallize, preferably from water or aqueous-alcoholic solutions.
Případná výroba soli se provádí konvenčním způsobem:Any salt production is carried out in a conventional manner:
Sloučeniny obecného vzorce II jsou již známy. Mohou být syntetizovány například některým ze způsobů, které jsou popsány v DOSu č. 2 757 919 odpovídající belgickému patentu č. 862 514·The compounds of formula II are already known. They can be synthesized, for example, by any of the methods described in DOS No. 2,757,919 corresponding to Belgian Patent No. 862,514.
Prostacyklin nebo PGI2 (Prostaglandins 1.2 /6/, prosinec 1976, str· 915) je známé vasodilatační a protisrážlivé (antiagregační) činidlo, které je biosyntetizováno v arteriích a plicích savců a člověka. Výchozí látkou je arachidonová kyselina (Gryglewski a spol·: Prostaglandins 12, 658 /1976/).Prostacyclin or PGI 2 (Prostaglandins 1.2 / 6 /, December 1976, p. 915) is a known vasodilator and antiplatelet agent that is biosynthesized in the arteries and lungs of mammals and humans. The starting material is arachidonic acid (Gryglewski et al., Prostaglandins 12, 658 (1976)).
PGI2 inhibuje agregaci krevních destiček a dokonce důležitější je, že způsobuje rozpadávání agregací krevních destiček v krevním oběhu. Z celkového množství destiček cirkulují v krevním oběhu u lidí různá množství destiček ve formě malých agregací. Počet agregací je statisticky vyšší u atherosklerotických objektů, u nichž vede к vysokému nebezpečí infarktů (К. K. Wu a J. C. Haak: Lancet 2, 923 až 926 /1974/).PGI 2 inhibits platelet aggregation, and even more importantly, it causes disintegration by platelet aggregation in the bloodstream. Of the total number of platelets, different amounts of platelets circulate in human bloodstream in the form of small aggregations. The number of aggregations is statistically higher for atherosclerotic objects where it leads to a high risk of heart attacks (K. K. Wu and JC Haak: Lancet 2, 923-926 (1974)).
Vedle vasodilatačního účinku má prostacyklin také schopnost způsobovat rozpadávání těchto agregací u člověka (A. Szezeklik a spol.: Pharmacol. Res. Commun. 1978). Pro sloučeniny podle vynálezu je charakteristická převaha této deaagregační aktivity současně se schopností uvolňovat koronární arterie. Obě tyto aktivity jsou vyěší při srovnání s POIg nebo jeho 20-metylo váným analogem.In addition to its vasodilating effect, prostacyclin also has the ability to cause disintegration of these aggregations in humans (A. Szezeklik et al., Pharmacol. Res. Commun. 1978). The compounds of the invention are characterized by a predominance of this deaaggregation activity along with the ability to release coronary arteries. Both of these activities are enhanced when compared to POIg or its 20-methylated analog.
Podobně jako prostacyklin a 20-metylprostacyklin, sloučeniny podle vynálezu jsou úplně bez prostaglandinové a tromboxanové aktivity. Lze říci, že mají čistou PGI?-aktivitu.Like prostacyclin and 20-methylprostacycline, the compounds of the invention are completely free of prostaglandin and thromboxane activity. They can be said to have pure PGI? Activity.
PGIg-aktivita testovaných sloučenin byla hodnocena na základě kapacity relaxace stahu hovězí koronární arterie a inhibice agregace krevních destiček vyvolaných ADP v králičí plasmě bohaté na krevní destičky.The PGIg activity of the test compounds was evaluated on the basis of bovine coronary artery contraction relaxation capacity and inhibition of ADP-induced platelet aggregation in platelet-rich rabbit plasma.
Prostaglandinové aktivita, zvláště PGE2-aktivita byla hodnocena jako kapacita kontrakce krysího tlustého střeva, zatímco tromboxanové aktivita, zvláště TXAg-aktivita, byla stanovována jako kapacita kontrakce králičí mesenterické arterie.Prostaglandin activity, particularly PGE2 activity, was evaluated as the contraction capacity of rat colon, whereas thromboxane activity, particularly TXAg activity, was determined as the contraction capacity of rabbit mesenteric artery.
Účinnost sloučenin podle tohoto vynálezu, zvláště sloučeniny 13,14-didehydro-20-metyl-PGI2, byla srovnávána 8 účinností známých sloučenin, jako je PGI2, 20-metyl-PGI2, PGE2, 11,9-epoxy-metánoanalog PGH2 (Ε. M. A·, U 46 619, Upjohn Co·), 6beta- a 6alfa-20-metyl-PGI1 a óbeta- a 6alfa-20-metyl-13,14-didehydro-PGI,.The efficacy of the compounds of this invention, in particular of 13,14-didehydro-20-methyl-PGI 2 , was compared with the efficacy of known compounds such as PGI 2 , 20-methyl-PGI 2 , PGE 2 , 11,9-epoxy-methano analog PGH2 (U. M. A., U 46 619, Upjohn Co.), 6beta- and 6alpha-20-methyl-PGI 1 and 6beta- and 6alpha-20-methyl-13,14-didehydro-PGI.
Tabulka 1 udává data týkající se PGI2“» HJEg- a TXA2-aktivity shora uvedených sloučenin.Table 1 gives the data relating to the PGI 2 - > HJEg- and TXA 2 -activities of the above compounds.
Tabulka 1Table 1
Srovnání experimentálních dat uvedených v tabulce 1 ukazuje důležitost trojné vazby v poloze 13,14 pokud jde o biologickou účinnost sloučenin, čistá PGl2-aktivita je u sloučeniny podle vynálezu 20-metyl-13,14-didehydro-PGI2 silnější, dokonce i při srovnání s 20-metyl-PGI2-analogem.Comparison of the experimental data presented in Table 1 shows the importance of the triple bond at position 13,14 with respect to the biological activity of the compounds, the pure PG12 activity of the compound of the invention is 20-methyl-13,14-didehydro-PGI 2 , even when compared with 20-methyl-PGI 2 -analog.
Tabulka 2 udává některá experimentální data týkající se vasodilatační účinnosti směřující proti agregaci krevních destiček in vitro a desagregačního působení in vivo sloučeniny 13,14-didehydro-20-metyl-PGI2 a PGI2- a 20-metyl-PGI2-analog.Table 2 gives some experimental data on vasodilatory activity directed against platelet aggregation in vitro and in vivo disaggregation activity of 13,14-didehydro-20-methyl-PGI 2 and PGI 2 - and 20-methyl-PGI 2 -analog.
206668206668
Vasodilatační účinnost uvedených sloučenin in vitro byla stanovena určením současně jejich kapacity relaxace stahu hovězí koronární arterie a králičí mesenterické arterie. Na rozdíl od obou sloučenin je 13,14-didehydroderivát účinný na oba cévní systémy ve stejném dávkování·The in vitro vasodilatory activity of the compounds was determined by determining simultaneously their capacity to relax the contraction of the bovine coronary artery and the rabbit mesenteric artery. Unlike both compounds, the 13,14-didehydroderivative is effective on both vascular systems at the same dosage.
Účinnost směřující proti agregaci krevních destiček byla hodnocena jak na králičí plasmě bohaté na krevní destičky, tak na heparizované krvi kočky Gryglewskiho testem (Naunym-Schmiedeberg*s Arch. Pharmacol. 302. 25 /1978/)·Efficacy against platelet aggregation was evaluated on both platelet-rich rabbit plasma and heparinized cat blood by the Gryglewski test (Naunym-Schmiedeberg® with Arch. Pharmacol. 302, 25 (1978)).
Disagregační aktivita in vivo byla stanovena na anestetizovaných a heparinizováných kočkách, jímž byla testovaná sloučenina podávána například infuzí (R. J. Gryglewski, R. Korbutj A. Ocetkiewicz a J· Stačhurá: Naunya-Schmiedeberg 's Arch. Pharmacol. 302. 25 /1978/).In vivo disaggregation activity was determined in anesthetized and heparinized cats, for example by infusion of the test compound (RJ Gryglewski, R. Korbutj, A. Ocetkiewicz, and J. Stachhur: Naunya-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 302, 25 (1978)). .
Tabulka 2Table 2
+TC = minimální účinná dávka = koncentrace, která vyvolává maximální efekt z 50 % x dávka, která vyvolává maximální efekt z 50 % + TC = minimum effective dose = concentration that produces the maximum effect of 50% x dose that produces the maximum effect of 50%
Sloučeniny podle vynálezu se testují ve formě jejich solí в alkalickými kovy, ale odpovídající čísla v tabulce 1 a v tabulce 2 udávají ekvlmolámí množství odpovídající volné kyseliny. Tabulka 2 ukazuje vasodilatační a antlagregační účinnosti sloučenin podle vynálezu vzhledem к PGI2 a jeho 20-metylderivátu. Podobně jako prostacyklin a 20-metylprostacyklin, sloučeniny podle vynálezu nevytvářejí substrát 15-prostaglandinové dehydrogenaay. Zvláětě 16S- a 16R-metylderiváty, které nevytvářejí substrát enzymu 15-hydroxyproetaglandinové dehydrogenasy, mají inhibiční efekt agregace krevních destiček dva až pětkrát větší než odpovídající sloučeniny, které v poloze 16 nejsou substituovány. Pro svoji vasodilatační a antiagregační aktivitu jsou sloučeniny podle vynálezu zvláště užitečné při léčení akutního infarktu myokardu, při řešení záchvatu angíny pectoris, v prevenci agregace krevních destiček samostatně nebo společně s látkami typu heparinu, v prevenci agregace během hemodialyay a v chirurgii s mimotělním oběhem krve. Toxicita sloučenin podle vynálezu je zcela zanedbatelná. Sloučeniny podle vynálezu mohou být tudíž v terapii bezpečně používány.The compounds of the invention are tested in the form of their alkali metal salts, but the corresponding numbers in Table 1 and Table 2 indicate the equimolar amount of the corresponding free acid. Table 2 shows the vasodilating and anti-aggregating activities of the compounds of the invention with respect to PGI 2 and its 20-methyl derivative. Similarly to prostacyclin and 20-methylprostacycline, the compounds of the invention do not form a substrate for 15-prostaglandin dehydrogenase. In particular, 16S- and 16R-methyl derivatives which do not form the substrate of the enzyme 15-hydroxyproetaglandin dehydrogenase have a platelet aggregation inhibitory effect two to five times greater than the corresponding compounds which are not substituted at the 16-position. Because of their vasodilator and anti-aggregation activity, the compounds of the invention are particularly useful in the treatment of acute myocardial infarction, in the treatment of angina pectoris, in preventing platelet aggregation alone or together with heparin-type agents, in preventing aggregation during hemodialysis and in extracorporeal blood circulation surgery. The toxicity of the compounds according to the invention is completely negligible. Thus, the compounds of the invention can be safely used in therapy.
Sloučeniny podle vynálezu se podávají obvyklými způsoby, například intravenosní injekcí nebo infuzí, podkožní nebo intramuskulární injekcí, ústně, podjazykovou adsorbcí, rektál9The compounds of the invention are administered by conventional means, for example by intravenous injection or infusion, subcutaneous or intramuscular injection, orally, sublingual adsorption, rectal.
206668 ně atd· V akutních situacích se sloučeniny podávají s výhodou in tra véno sní infúzí pro tento účel sterilních pufrů o pH 8,5 až 9, které se vyrobí z vodného roztoku, který obsahuje sloučeniny podle vynálezu v koncentracích v mezích například od 0,0005 do 0,01 fc. V takovém případě se podávání uskutečňuje například pomocí intravenosní kanuly, která je opatřena trojcestným kohoutkem a vložena například do levé středové loketní žíly, například automatickou injekční stříkačkou; ve stejnou dobu se do pravé žíly zavádí 5$ roztok dextrosy. V případě intravenosní infúze se dávky pohybují s výhodou od 0,2 do 25, zvláště výhodně od 0,5 do 2,0 ng na kilogram tělesné hmotnosti za minutu. Celková denní dávka, ai při podávání injekčním nebo infúzním, je s výhodou řádu 0,05 až 20 mg/kg, přesné dávky závisí na věku, hmotnosti a stavu pacienta stejně jako na způsobu podávání.206668, etc. · In acute situations, the compounds are preferably administered by intravenous infusion for this purpose with sterile buffers of pH 8.5 to 9, which are prepared from an aqueous solution containing the compounds of the invention in concentrations ranging from, for example, 0, 0005 to 0.01 fc. In such a case, administration is effected, for example, by an intravenous cannula which is provided with a three-way tap and inserted, for example, into the left central elbow vein, for example by an automatic syringe; at the same time, a 5 $ dextrose solution was introduced into the right vein. In the case of intravenous infusion, the doses are preferably from 0.2 to 25, particularly preferably from 0.5 to 2.0 ng per kilogram of body weight per minute. The total daily dose, even when administered by injection or infusion, is preferably of the order of 0.05 to 20 mg / kg, the exact dose depending on the age, weight and condition of the patient as well as the route of administration.
Sterilní roztoky nebo suspenze ve vodném nebo v nevodném prostředí se mohou používat pro podkožní nebo intramuskulární injekce. Tak se například může sloučenina rozpustit Ve sterilní vodě nebo v roztoku hydrochloridu lidokainu (přičemž pH roztoku se s výhodou udržuje na hodnotě 8,5 až 9), ve fyziologickém solném roztoku nebo v jakémkoliv jiném z obvyklých rozpouštědel používaných pro tento typ podávání. V takových případech se dávkování pohybuje s výhodou asi od 0,05 do 50 mg denně. Jak již bylo uvedeno, mohou být pro podávání sloučenin podle vynálezu použity jiné cesty. Například mohou být podávány orálně ve formě tablet, tobolek nebo sirupu, rektálně ve formě Čípků nebo pod jazykem ve formě podjazykových pastilek. Excipienty a nosiče, které jsou používány v různých farmaceutických prostředcích, jsou obvyklé excipienty a nosiče. Mohou jimi být například v případě orálního podávání laktosa, dextrosa, sacharosa, manitol, sorbitol, celulóza, talek, stearát vápenatý, stearát hořečnatý, glykoly, škroby, arabská guma, tragant, algináty, lecitin nebo jiné polysorbáty a laurylsulfáty, s výhodou alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin.Sterile solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous media may be used for subcutaneous or intramuscular injection. For example, the compound may be dissolved in sterile water or lidocaine hydrochloride solution (the pH of the solution preferably being maintained at 8.5 to 9), in physiological saline or in any of the other conventional solvents used for this type of administration. In such cases, the dosage is preferably from about 0.05 to 50 mg per day. As mentioned above, other routes may be used to administer the compounds of the invention. For example, they may be administered orally in the form of tablets, capsules or syrup, rectally in the form of suppositories, or under the tongue in the form of sublingual lozenges. Excipients and carriers that are used in various pharmaceutical compositions are conventional excipients and carriers. They may be, for example, for oral administration of lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose, talc, calcium stearate, magnesium stearate, glycols, starches, acacia, tragacanth, alginates, lecithin or other polysorbates and lauryl sulfates, preferably alkali metals. or alkaline earth metals.
Následující příklady ilustrují, ale neomezují jakýmkoliv způsobem tento vynález.The following examples illustrate but do not limit the invention in any way.
PřikladlHe did
Roztok 0,58 g 14-broni-5(S,R)-jod-6(S;,R)-20-metyl-PGIj ve 4 ml bezvodého dimetylsulfoxidu a 0,34 g terč.butoxidu sodného se 3 hodiny míchá v atmosféře inertního plynu. Rozpouštědlo se ve vakuu odpaří (27 Pa). Zbytek se zpracuje se stechiometrickým množstvím 2 N hydroxidu sodného. Po ochlazení roztoku na 0 °C se odfiltrují krystaly 13,14-didehydro-20-metyl-PGI2 ve formě sodné soli, = 110° (etanol) ve výtěžku 80A solution of 0.58 g of 14-bromo-5 (S, R) -iodo-6 (S, R) -20-methyl-PGI in 4 ml of anhydrous dimethylsulfoxide and 0.34 g of sodium tert-butoxide was stirred for 3 hours in inert gas atmosphere. The solvent was evaporated in vacuo (27 Pa). The residue was treated with a stoichiometric amount of 2 N sodium hydroxide. After cooling the solution to 0 ° C, the crystals of 13,14-didehydro-20-methyl-PGI 2 as the sodium salt, = 110 ° (ethanol) are filtered off in a yield of 80 ° C.
Příklad 2Example 2
Roztok 14,5(S,R)-dibrom-6(S,R)-20-metyl-PGI| (0,42 g) a terč.butoxidu draselného (0,45 g) v bezvodém metanolu se nechá stát 20 dnů za teploty místnosti. Rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. Produkt se krystaluje ze směsi 2 N hydroxid draselný-metáno 1-voda. Získá se 13,14-didehydro-20-metyl-PGI2 ve formě draselné soli, (<</)D = 108° (etanol) ve výtěžku 72 %.Solution 14.5 (S, R) -dibromo-6 (S, R) -20-methyl-PGI (0.42 g) and potassium t-butoxide (0.45 g) in anhydrous methanol were allowed to stand at room temperature for 20 days. The solvent was evaporated in vacuo. The product was crystallized from 2 N potassium hydroxide-methane 1-water. There was obtained 13,14-didehydro-20-methyl-PGI 2 as the potassium salt, [ .alpha. ] D = 108 DEG (ethanol) in 72% yield.
Stejná sloučenina se rovněž může vyrobit zpracováváním s terč.butoxidem draselným v terč.butanolu při teplotě 38 °C po dobu 8 dnů.The same compound can also be produced by treatment with potassium tert-butoxide in tert-butanol at 38 ° C for 8 days.
Příklad 3Example 3
Roztok 16S-aetyl-14-brom-5(S,R)-jod-6(S,R)-20-’metyl-PGI| (0,3 g) a 0,35 g etoxidu sodného v etanolu (4 ml) se nechá stát 15 dnů při teplotě 50 °C, Roztok se ve vakuu odpaří. Odparek se pak zředí 2 N hydroxidem sodným a ochladí se na 0 °C.16S-Ethyl-14-bromo-5 (S, R) -Iodine-6 (S, R) -20-methyl-PGI solution | (0.3 g) and 0.35 g of sodium ethoxide in ethanol (4 ml) were allowed to stand at 50 ° C for 15 days. The solution was evaporated in vacuo. The residue was then diluted with 2 N sodium hydroxide and cooled to 0 ° C.
Odfiltrováním se získají krystaly 13,14-didehydro-16S,20-dimetyl-PGl2 ve ř°rmě sodné soli, (CC)d = +118° (etanol).Filtration gave crystals of 13,14-didehydro-16S, 20-dimethyl-PG12 in sodium salt, (CC) d = + 118 ° (ethanol).
Stejným způsobem se získá sodná sůl 13,14-didehydro-16R,20-dimetyl-PGI2, (0¾ = -H02° (etanol)·In the same way, the sodium salt of 13,14-didehydro-16R, 20-dimethyl-PGI 2 is obtained , (0¾ = -H02 ° (ethanol)) ·
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT25903/78A IT1099575B (en) | 1978-07-20 | 1978-07-20 | 20-METHYL-13,14-DEHYDRO-PGI2 'ITS SALTS AND ITS 16S- AND 16R-METHYL DERIVATIVES |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS208668B2 true CS208668B2 (en) | 1981-09-15 |
Family
ID=11218084
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS795112A CS208668B2 (en) | 1978-07-20 | 1979-07-20 | Method of making the derivatives of the 20-methyl-13,14-didehydro-pgi2 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5517389A (en) |
| AT (1) | AT367758B (en) |
| AU (1) | AU520750B2 (en) |
| BE (1) | BE877687A (en) |
| CA (1) | CA1183531A (en) |
| CH (1) | CH640522A5 (en) |
| CS (1) | CS208668B2 (en) |
| DE (1) | DE2922110A1 (en) |
| DK (1) | DK304479A (en) |
| FR (1) | FR2431492A1 (en) |
| GB (1) | GB2025972B (en) |
| HU (1) | HU182727B (en) |
| IE (1) | IE48593B1 (en) |
| IL (1) | IL57552A (en) |
| IT (1) | IT1099575B (en) |
| NL (1) | NL7905259A (en) |
| NO (1) | NO792313L (en) |
| SE (1) | SE446002B (en) |
| SU (1) | SU884569A3 (en) |
| YU (1) | YU152979A (en) |
| ZA (1) | ZA793123B (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3029984C2 (en) | 1980-08-08 | 1983-12-15 | Grünenthal GmbH, 5190 Stolberg | 2-Oxabicyclo [3.3.0] octane derivatives and medicinal products containing them |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL51189A (en) * | 1976-02-04 | 1985-08-30 | Upjohn Co | Prostaglandin analogs |
| AU3583378A (en) * | 1977-06-06 | 1979-11-08 | Chicago The University Of | Prostacyclin analogs |
-
1978
- 1978-07-20 IT IT25903/78A patent/IT1099575B/en active
-
1979
- 1979-05-31 DE DE19792922110 patent/DE2922110A1/en not_active Withdrawn
- 1979-06-13 IL IL57552A patent/IL57552A/en unknown
- 1979-06-13 AU AU48034/79A patent/AU520750B2/en not_active Ceased
- 1979-06-14 FR FR7915298A patent/FR2431492A1/en active Granted
- 1979-06-20 AT AT0435479A patent/AT367758B/en not_active IP Right Cessation
- 1979-06-22 ZA ZA793123A patent/ZA793123B/en unknown
- 1979-06-27 YU YU01529/79A patent/YU152979A/en unknown
- 1979-07-05 NL NL7905259A patent/NL7905259A/en not_active Application Discontinuation
- 1979-07-11 NO NO792313A patent/NO792313L/en unknown
- 1979-07-13 BE BE0/196287A patent/BE877687A/en not_active IP Right Cessation
- 1979-07-19 DK DK304479A patent/DK304479A/en not_active Application Discontinuation
- 1979-07-19 SE SE7906234A patent/SE446002B/en unknown
- 1979-07-19 SU SU792790905A patent/SU884569A3/en active
- 1979-07-19 HU HU79EA195A patent/HU182727B/en unknown
- 1979-07-19 CA CA000332125A patent/CA1183531A/en not_active Expired
- 1979-07-20 CH CH677779A patent/CH640522A5/en not_active IP Right Cessation
- 1979-07-20 JP JP9172979A patent/JPS5517389A/en active Pending
- 1979-07-20 CS CS795112A patent/CS208668B2/en unknown
- 1979-07-20 GB GB7925488A patent/GB2025972B/en not_active Expired
- 1979-08-08 IE IE1360/79A patent/IE48593B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2922110A1 (en) | 1980-01-31 |
| AU520750B2 (en) | 1982-02-25 |
| AU4803479A (en) | 1980-01-24 |
| ATA435479A (en) | 1981-12-15 |
| IL57552A0 (en) | 1979-10-31 |
| IE791360L (en) | 1980-01-20 |
| DK304479A (en) | 1980-01-21 |
| CA1183531A (en) | 1985-03-05 |
| IE48593B1 (en) | 1985-03-20 |
| IT1099575B (en) | 1985-09-18 |
| ZA793123B (en) | 1980-06-25 |
| NO792313L (en) | 1980-01-22 |
| BE877687A (en) | 1980-01-14 |
| GB2025972B (en) | 1982-09-15 |
| IL57552A (en) | 1983-02-23 |
| CH640522A5 (en) | 1984-01-13 |
| NL7905259A (en) | 1980-01-22 |
| YU152979A (en) | 1983-01-21 |
| FR2431492A1 (en) | 1980-02-15 |
| GB2025972A (en) | 1980-01-30 |
| SE7906234L (en) | 1980-01-21 |
| IT7825903A0 (en) | 1978-07-20 |
| JPS5517389A (en) | 1980-02-06 |
| HU182727B (en) | 1984-03-28 |
| SU884569A3 (en) | 1981-11-23 |
| AT367758B (en) | 1982-07-26 |
| FR2431492B1 (en) | 1982-07-16 |
| SE446002B (en) | 1986-08-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IL49786A (en) | Furo(orthieno)(3,2-c)pyridinium derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3949089A (en) | Substituted guanidine compounds as antifibrillatory agents | |
| RU2000131220A (en) | NEW ANALOGUES OF FATTY ACIDS FOR TREATMENT OF PRIMARY AND SECONDARY RESTENOSIS | |
| CZ318496A3 (en) | Substituted sulfonimidamides, process of their preparation, their use as a medicament or a diagnostic agent, as well as a medicament in which they are comprised | |
| CZ283259B6 (en) | The use of //4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl /hydrazino/-propanedinitrile or pharmaceutically acceptable salts thereof for the preparation of a medicament | |
| US3968243A (en) | Substituted guanidine compounds in the treating of arrythmias | |
| EP0682947B1 (en) | Medicament for therapeutic and prophylactic treatment of diseases caused by smooth muscle cell hyperplasia | |
| KR970015568A (en) | Substituted Benzoylguanidine, Method of Making the Same, Use thereof as a medicament or a diagnostic agent, and a pharmaceutical comprising the same | |
| KR100352899B1 (en) | Pharmaceuticals containing novel 3-phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo [3,3,1] nonan-compounds | |
| KR950001040B1 (en) | Thiourea derivatives and anti-microbial agent and antiulcer agent containing the same | |
| CS208668B2 (en) | Method of making the derivatives of the 20-methyl-13,14-didehydro-pgi2 | |
| US3328424A (en) | 1-isopropylamino-2-hydroxy-3-(2'-isopropoxy-phenoxy)-propane and salts thereof | |
| IL44617A (en) | Pyrimido (1,2-a) benzimidazole and 1,4-diazepino (1,2-a)benzimidazole derivatives and a process for their preparation | |
| LU83713A1 (en) | PYRIMIDINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM | |
| JP2798005B2 (en) | Agent for treating / preventing diseases caused by smooth muscle cell proliferation | |
| US5475028A (en) | 2-aminoethanesulfonic acid zinc complex | |
| JPH09500863A (en) | Nonmetabolizable clomiphene analogs for the treatment of tamoxifen-resistant tumors | |
| US5824675A (en) | Preventive and therapeutic agent for kidney diseases | |
| EP0937030B1 (en) | 3-amino-propoxyphenyl derivatives (i) | |
| US3798221A (en) | Compounds of propanolol and barbituric acids for the treatment of cardiovascular ailments | |
| IE921658A1 (en) | The use of 1-(5-oxohexyl)-3-methyl-7-n-propylxanthine in vascular surgery | |
| EP0115331B1 (en) | Medicament for cerebral apoplexy | |
| US3721738A (en) | Treatment and prophylaxis of thrombovascular diseases with 2-imidazolone derivatives | |
| CH644361A5 (en) | ARYLTHIO-3 HYDROXY-4 PYRROLIDINES 1-SUBSTITUTED AND THEIR DERIVATIVES. | |
| HU186488B (en) | Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutival compositions containing them as active agents |