CH638535A5 - Metronidazolphosphorsaeure(salze), sowie diese enthaltende arzneimittel. - Google Patents

Description

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PATENTANSPRÜCHE I. Verbindung der Formel

N I

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(I)

ch2-ch2 -o-p-ov I

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N-

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CHa-CHa-0-P-0

io

G

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worin X - ein pharmakologisch annehmbares Kation bedeutet, enthält.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel I als wässrige Lösung vorliegt.

Bei den Verbindungen der später folgenden Formel I handelt es sich um chemische Derivate des Metronidazols, die sich zur Behandlung von Erkrankungen eignen, die auch durch Metronidazol selbst zu bekämpfen sind. Die Verbindungen sind wasserlöslich und lassen sich in Verabreichungsformen überführen, die sich für das unlösliche Metronidazol selbst nicht eignen. Darüber hinaus sind die betreffenden Verbindungen in Lösungen chemisch stabil.

Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen die folgende Formel auf

0

1 * (

ch2-ch2 -o-p-cr lo

© ©

Pharmakologisch akzeptable Kationen sind beispielsweise H, Na, K, Li, l/2Ca, l/2Mg, 1/3A1, l/2Fe, l/3Fe, NH4, organische Amine, z.B. langkettige primäre Amine, wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl-, Palmityl- oder Stearylamin, s Amine, die mit organischen Säuren kristalline Salze liefern, z.B. Dicyclohexylamin, Piperazin, Benzylhydrylamin, Amantadin oder Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan.

Ausgehend von Metronidazol der Formel:

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worin X r ein pharmakologisch annehmbares Kation bedeutet.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X Kalium ist.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoffkomponente mindestens eine Verbindung der Formel

(I)

N

H ,C

V " 0 1

♦ *

X

0W X

worin X® für ein pharmakologisch akzeptables Kation steht.

N

H,C

15

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CH2-CH20H

kann man die neuen Verbindungen der Formel I wie folgt 20 erhalten:

Ein Reaktionsgemisch aus 1 Mol Metronidazol, 2 Molen 2-Cyanoäthylphosphat und 5 Molen Dicyclohexylcarbo-diimid wird in wasserfreiem Pyridin 2 Tage lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Eine Vorratslösung von Dicyclo-25 hexylcarbodiimid in wasserfreiem Pyridin erhält man aus Barium-2-cyanoäthylphosphatdihydrat durch Hindurchleiten einer wässrigen Suspension durch eine Kationenaustauschersäule (H+-Harz) und anschliessendes Verdampfen des Wassers. Nach 2 Tagen fällt man durch Zusatz von 30 Wasser zu dem Reaktionsgemisch Dicyclohexylharnstoff aus. Dieser wird abfiltriert, worauf das Filtrat eingeengt und mittels Silikagel-Flüssigkeitschromatographie behandelt wird. Der hierbei erhaltene Diphosphatester wird in KOH-Lösung hydrolysiert, wobei der pH-Wert des Reaktionsge-35 mischs sorgfältig in einem Bereich von 10 bis 11 gehalten wird. Nach dem Neutralisieren des Gemischs mit Salzsäurelösung wird das Lösungsmittel vollständig abgedampft. Danach wird ein Methanolextrakt hergestellt, der eingedampft wird. Der hierbei angefallene feste Verdampfungs-40 rückstand wird zweimal aus 95%igem Äthanol umkristallisiert, wobei man dann das Kaliumsalz erhält.

Das erhaltene Kaliumsalz von Metronidazolphosphat wird gewöhnlich in destilliertem Wasser gelöst und durch eine Kationenaustauschersäule (H+-Harz) eluiert. Nach dem Ver-45 dampfen des Wassers kann man die freie Phosphorsäure von Metronidazoldihydrogenphosphatester erhalten. Zur Herstellung der Salze organischer Amine wird bevorzugt die Phosphorsäure in einem organischen Lösungsmittel, z.B. einem Äther, mit der berechneten Menge des jeweiligen 50 Amins in Äther titriert. Die Salze kann man dann als Niederschläge erhalten. Im Falle anorganischer Salze erfolgt die Titration bevorzugt in destilliertem Wasser. Nach der Titration wird das Wasser gewöhnlich verdampft. In beiden Fällen können die Salze erforderlichenfalls in einem geeig-55 neten Lösungsmittelsystem umkristallisiert werden.

Die Natrium- und Ammoniumsalze kann man in entsprechender Weise wie das Kaliumsalz durch Ersatz des Kaliumhydroxids durch Natrium- oder Ammoniumhydroxid erhalten. Die Li-, Ca-, Mg-, AI- und Fe-Salze erhält man vor-60 zugsweise aus dem Kaliumsalz durch Zugabe eines geeigneten Reaktionsteilnehmers zu einer Lösung des Kaliumsalzes, z.B. durch Zugabe von Aluminiumchlorid oder Aluminiumnitrat zu einer Lösung von Kaliummetronidazolpho-sphat. Hierbei erhält man dann Ahiminiummetronidazol-65 phosphat. Die Aminsalze erhält man z.B. aus Metronidazolphosphat durch Zusatz von 1 oder 2 Mol(en) eines geeigneten Amins zu 1 Mol Metronidazolphosphat und Abtrennen des ausgefällten Metronidazolphosphataminsalzes. Die freie

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Säure von Metronidazolphosphat kann man aus Kaliumme-tronidazolphosphat durch Hindurchleiten des Salzes durch ein Kationenaustauscherharz (H+-Harz) und Verdampfen des Wassers erhalten.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.

gehalten und dann mit ln-HCl neutralisiert. Nach dem Verdampfen des Wassers unter Vakuum bei einer Temperatur von 45°C wird der feste Verdampfungsrückstand mit 40 ml Methanol extrahiert. Nun wird das Methanol verdampft, s worauf der feste Verdampfungsrückstand zweimal mit 3 A-Alkohol umkristallisiert wird.

Beispiel 1 Die Elementaranalyse der Verbindung

Metronidazolphosphat, Dikaliumsalz: CôHsNsOôKîP- 1,35H20 ergibt folgende Werte:

Eine Vorratslösung von 1,0m-2-Cyanoäthylphosphat in io wasserfreiem Pyridin erhält man durch Suspendieren von Ber.: C 20,50 H 3,07 N 11,95 O 33,45 K 22,24

16,16 g 2-Cyanoäthylphosphat, Bariumsalz (Dihydrat) in P 8,81

160 ml Wasser mit 70 ml eines handelsüblichen Kationen- Gef.: C 20,07 H 3,14 N 10,76 K 23,04.

austauschers (einer Maschenweite von 20 bis 50 mesh). Die erhaltene Suspension wird zum Inlösungbringen des Salzes is gerührt, worauf die erhaltene Lösung in eine 50 cm lange,

einen Durchmesser von 3,0 cm aufweisende Glassäule mit weiteren 50 ml desselben Kationenaustauscherharzes gegossen wird. Das Eluieren der Säule erfolgt mit 300 ml

Wasser. Das Eluat plus 30 ml wasserfreies Pyridin werden 20 unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von 40°C zur Trockne eingedampft. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird weitere zweimal nach Zusatz von 200 ml wasserfreiem Pyridin getrocknet. Danach wird der Verdamp- Beispiel 3

fungsrückstand in einen 50-ml-Messkolben überführt. Dieser 25 Metronidazolphosphat:

wird mit wasserfreiem Pyridin auf 50 ml aufgefüllt. 40 ml der Das Metronidazolphosphatkaliumsalz wird in Wasser erhaltenen Vorratslösung von 2-Cyanoäthylphosphat (0,04 gelöst, worauf die Lösung durch eine Kationenaustauscher-

Mol) werden in einem 11 fassenden Rundkolben mit 3,423 g säule eluiert wird. Das Eluat wird gesammelt und einge-

(0,02 Mol) Metronidazol gemischt, worauf das Reaktionsge- dampft, wobei man Metronidazolphosphat erhält.

misch im Vakuum bei einer Temperatur von 40°C eingeengt 30

wird. Danach wird das Gemisch noch weitere zweimal jeweils Beispiel 4

nach Zusatz von 150 ml wasserfreiem Pyridin getrocknet. Metronidazolphosphat, Aluminiumsalz:

20,6 g (0,1 Mol) handelsüblichen N,N' -Dicyclohexylcar- Das Metronidazolphosphatkaliumsalz wird in Wasser bodiimids (Molekulargewicht: 206,33) werden in 180 ml was- gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit einer Lösung von serfreiem Pyridin gelöst, worauf die erhaltene Lösung zu dem 35 Aluminiumchlorid in Wasser versetzt wird. Unter Rühren getrockneten Gemisch zugegeben wird. Danach wird der wird aus der Lösung das Wasser verdampft, wobei man das

Kolben mit einem Stopfen verschlossen, worauf dieser mit Metronidazolphosphat, Aluminiumsalz erhält.

einem paraffinierten Film ummantelt wird. Danach wird das

Reaktionsgemisch bei niedriger Feuchtigkeit im Dunkeln ste- Beispiel 5

hengelassen. 40 Metronidazolphosphat, Aminsalze:

Nach 48 h wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Wasser Eine Aufschlämmung von Metronidazolphosphat in versetzt, worauf das Pyridin im Vakuum bei einer Tempe- einem Lösungsmittel wird mit einem geeigneten Amin in ratur von 40°C verdampft wird. Nach Zugabe von weiteren einem organischen Lösungsmittel versetzt, worauf das

300 ml Wasser zu dem Verdampfungsrückstand wird das Gemisch verrieben wird. Hierbei fallen die Aminsalze als

Ganze 2 h lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Der 45 Niederschläge an.

hierbei ausgefallene kristalline N,N'-Dicyclohexylharnstoff Die Verbindungen der Formel I besitzen eine antibiotische wird abfiltriert. Im Filtrat werden 60 ml eines handelsüb- Aktivität und lassen sich zur Behandlung von Zuständen, zu liehen Ionenaustauscherharzes (H+-Form) suspendiert, deren Behandlung sich auch Metronidazol selbst eignet, ver-

worauf die Suspension 20 min bei Raumtemperatur gerührt wenden.

und dann das Harz abfiltriert wird. Schliesslich wird das Fil- so Die Dosierung der Verbindungen der Formel I zu antibio-

trat im Vakuum bei einer Temperatur von 40°C auf etwa tischen Zwecken reicht von etwa 0,5 bis etwa 10,0 mg/kg

20 ml eingeengt. Körpergewicht des Patienten. Die Verbindungen der Formel

Das Reaktionsgemisch wird in drei aufeinanderfolgende I werden üblicherweise in 10,50,100,250 bzw. 500 mg ent-

Silikagelsäulen (Grösse C - handelsübliche, vorgepackte Sili- haltende Dosiereinheiten zur 1- bis 4maligen täglichen Ver-

kagelsäulen) injiziert. Die LC-Säulen werden mit einer ss abreichung überführt. Bevorzugte Dosen reichen von 1 bis 5

mobilen Phase aus 100 Volumenteilen Methanol, 2 Volumen- mg/kg Körpergewicht des Patienten bis zu 4mal pro Tag.

teilen Wasser und 1 Volumenteil Essigsäure eluiert. Das Die erfindungsgemässen Verbindungen können oral,

Eluat wird kontinuierlich überwacht, indem der Eluatstrom parenteral, vaginal und rektal zur systemischen Wirkung ver-

durch eine in einem Spektralphotometer befindliche, 0,5 cm abreicht werden.

dicke Strömungszelle geleitet wird. Die Wellenlängeneinstel- 60 Die erfindungsgemässen Arzneimittel werden gewöhnlich lung beträgt 390 nm. Die Eluatfraktion zwischen 1.30 und an Mensch und Tier in Form von Dosiereinheiten oder Ein-

2.00 1. wird gesammelt und durch Eindampfen vom Lösungs- heitsdosen wie Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulvern, Granu-

mittel befreit. laten, sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen und

Zu dem erhaltenen Öl werden 20 ml Wasser zugesetzt, oralen Lösungen oder Suspensionen sowie Öl/Wasser-Emul-

worauf die Lösung langsam während 30 min bei einer Tem- 65 sionen mit geeigneten Mengen an mindestens einer Verbin-

peratur von 45°C unter Aufrechterhaltung eines pH-Werts dung der Formel I oder ihrer pharmakologisch akzeptablen von 10 bis 11 mit 31,0 ml 1 ,On-KOH titriert wird. Die Lösung Salze verabreicht.

wird nun 15 min lang bei einer Temperatur von 45°C Pharmazeutische Dosiereinheiten oder Einheitsdosen

Beispiel 2

Metronidazolphosphat, Dinatriumsalz:

Entsprechend Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Kaliumhydroxids durch Natriumhydroxid erhält man das Dinatriumsalz von Metronidazolphosphat.

In entsprechender Weise erhält man bei Ersatz des Kaliumhydroxids durch Ammoniumhydroxid im Beispiel 1 das Metronidazolphosphatammoniumsalz.

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kann man nach den im folgenden gegebenen allgemeinen Vorschriften erhalten, wobei die betreffenden Einheitsdosen oder Dosiereinheiten etwa 10 bis etwa 500, vorzugsweise etwa 100 bis 250 mg, an dem wesentlichen aktiven Bestandteil pro Dosiseinheit oder Einheitsdosis enthalten.

Orale pharmazeutische Dosiereinheiten oder Einheitsdosen sind entweder fest oder flüssig. Feste Dosiereinheiten sind Tabletten, Kapseln, Granulate und pulverige Massen. Arten oraler Tabletten sind beispielsweise Presstabletten einschliesslich von kaubaren Tabletten und Pastillen, zerriebenen Tabletten, enterisch-beschichtete, zuckerbeschichtete und filmbeschichtete Tabletten und Mehrfachpresslinge. Geeignete Kapseln sind entweder Hartgelatinekapseln oder weiche elastische Gelatinekapseln. Die Granulate und Pulver kommen entweder in Form von Brausepulvern oder in nichtschäumender Form vor.

Pharmazeutisch akzeptable Substanzen in Presstabletten sind Bindemittel, Gleitmittel, Verdünnungsmittel, den Zerfall fördernde Mittel, Färbemittel, Geschmacksstoffe, das Fliessen fördernde Mittel und Netzmittel. Zerriebene Tabletten, entweder in ausgeformter oder fester Form, enthalten gewöhnlich Verdünnungsmittel und Bindemittel. Enterisch-beschichtete Tabletten widerstehen infolge ihres ent-erischen Überzugs der Einwirkung von Magensäure und gehen erst im alkalischen Darmtrakt in Lösung oder zerfallen dort. Bei mit Zucker beschichteten Tabletten handelt es sich um Presstabletten mit in der Regel vier verschiedenen Schichten pharmazeutisch akzeptabler Substanzen. Filmbeschichtete Tabletten sind Presstabletten, die mit einem wasserlöslichen Cellulosepolymerisat beschichtet sind. Bei Mehr-fachpresslingen handelt es sich um Presstabletten, die unter Verwendung der zuvor genannten pharmazeutisch akzeptablen Substanzen mehr als einen Presszyklus erfahren haben. In den genannten Dosiereinheiten oder Einheitsdosen können Färbemittel mitverwendet werden. In gleicher Weise können bei Presstabletten, zerriebenen Tabletten, mit Zucker beschichteten Tabletten, Mehrfachpresslingen und Kautabletten Geschmacks- und Süssstoffe mitverwendet werden. Geschmacks- und Süssstoffe werden insbesondere in Rezepturen für Kautabletten und Pastillen mitverwendet.

Beispiele von geeigneten Bindemitteln sind Glucoselö-sungen (25 bis 50%), Akazienschleim (10 bis 20%), Gelatinelösungen ( 10 bis 20%ig), Rohrzucker- und Stärkepaste. Schmiermittel sind beispielsweise Talkum, Stärke, Magnesium- oder Calciumstearat, Lycopodium und Stearinsäure. Verdünnungsmittel sind beispielsweise Lactose, Rohrzucker, Stärke, Kaolin, Salz, Mannit und Dicalciumphosphat. Den Zerfall fördernde Mittel sind beispielsweise Maisstärke, Kartoffelstärke, Bentonit, Methylcellulose, Agar-agar und Car-boxymethylcellulose. Färbemittel sind beispielsweise zugelassene wasserlösliche FD- und/oder C-Farbstoffe sowie wasserunlösliche FD- und/oder C-Farbstoffe, die auf Aluminiumoxidhydrat suspendiert sind. Süssstoffe sind beispielsweise Rohrzucker, Lactose, Mannit und künstliche Süssstoffe, wie Natriumcyclamatund Benzoesäuresulfimid,

sowie eine Reihe sprühgetrockneter Geschmacksstoffe. Geschmacksstoffe sind beispielsweise natürliche, aus Pflanzen, wie Früchten, extrahierte Geschmacksstoffe und künstliche Mischungen von Verbindungen, die einen angenehmen Geschmack bzw. ein angenehmes Mundgefühl vermitteln. Das Fliessen fördernde Mittel sind beispielsweise Siliciumdioxid und Talkum. Netzmittel sind beispielsweise Propylenglykolmonostearat, Sorbitanmonooleat, Diäthy-lenglykolmonolaurat und Polyoxyäthylenlauryläther. Ent-erische Überzüge enthalten beispielsweise Fettsäuren, Fette, Wachse, Schellack, ammonisiertes Schellack und Cellulose-acetatphthalate. Pharmazeutisch akzeptable Substanzen zur Bildung der ersten Schicht, d.h. der Unterschicht, von mit

Zucker beschichteten Tabletten sind beispielsweise Dextrin und Gelatine. Die zweite Schicht, eine opake Zone, enthält beispielsweise Stärke, Talkum, Calciumcarbonat, Magnesiumoxid und Magnesiumcarbonat. Die dritte Schicht, eine durchscheinende Zone, enthält beispielsweise Rohrzucker. Die vierte Schicht, d.h. die Glasur, enthält beispielsweise Bienenwachs, Carnaubawachs oder Mischungen dieser Wachse. Filmüberzüge enthalten beispielsweise Hydroxyäthylcellu-lose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 4000 und Celluloseace-tatphthalat.

Hartgelatinekapseln der Grössen 5 bis 1000 sind vornehmlich aus Gelatine hergestellt und können entweder durchscheinend oder farbig sein. Die Kapseln können entweder mit einem Pulver oder beschichteten Pellets zur verzögerten Freigabe gefüllt sein.

Die in mit Pulver gefüllten Kapseln verwendbaren Verdünnungsmittel entsprechen den bei der Tablettenherstellung genannten Verdünnungsmitteln. Pharmazeutisch akzeptable Substanzen zur Herstellung von Überzügen auf Pellets sind beispielsweise Stearinsäure, Palmitinsäure, Glycerylmyristat, Cetylalkohol, Fette, Wachse, polymere Substanzen, die auf schmale pH-Wertänderungen des Gastrointestinaltrakts bereits ansprechen, Polyvinylalkohol, Äthylcellulose und Mischungen aus Bienenwachs, Carnaubawachs oder Myrtenwachs mit Glycerylmonostearat.

Weiche elastische Gelatinekapseln enthalten in der Regel so viel Glycerin, dass sie permanent flexibel sind. Pharmazeutisch akzeptable flüssige Verdünnungsmittel, die in elastischen Weichgelatinekapseln zum Einsatz gelangen können, sind insbesondere solche, die die Kapsel weder anlösen noch beeinträchtigen und nicht toxisch sind, beispielsweise Maisöl, Baumwollsaatöl, Polysorbat 80, DMA und Triacetin.

In nicht-schäumenden Granulaten, Lösungen und/oder Suspensionen verwendbare pharmazeutisch akzeptable Substanzen sind beispielsweise Verdünnungsmittel, Netzmittel, Geschmacksstoffe und Färbemittel. Beispiele für geeignete Verdünnungsmittel, Netzmittel, Geschmacksstoffe und Farbstoffe sind bereits genannt.

Pharmazeutisch akzeptable Substanzen für Brausegranulate und Brausepulver sind gewöhnlich organische Säuren, Kohlendioxidlieferanten, Verdünnungsmittel, Netzmittel, Geschmacksstoffe und Farbstoffe.

Beispiele für geeignete organische Säuren sind Zitronen-und Weinsäure. Beispiele für Kohlendioxidlieferanten sind beispielsweise Natriumbicarbonatund Natriumcarbonat. Beispiele für geeignete Süssstoffe sind Rohrzucker, Calcium-cyclamat und Benzoesäuresulfimid. Beispiele für geeignete Verdünnungsmittel, Netzmittel und Farbstoffe sind bereits genannt.

In Dosiereinheiten in Form von Pulvermassen sind die Verbindungen der Formel I gleichmässig in einem pharmazeutisch akzeptablen pulverförmigen Verdünnungsmittel bzw. Träger dispergiert. Beispiele für geeignete Verdünnungsmittel sind bereits genannt.

Die einzelnen festen pharmazeutischen Dosiereinheiten zur oralen Verabreichung, z.B. Tabletten und Kapseln, werden in der Regel einzeln, in Form von Einheitsdosen oder Dosiereinheiten oder in grösserer Menge in Behältern für mehrere Dosiereinheiten, beispielsweise Flaschen für 50, 100, 500,1000 oder 5000 abgepackt.

Die Menge an Verbindung der Formel I pro Dosiereinheit wird derart eingestellt, dass der Patient mit einer wirksamen Menge an der betreffenden Verbindung versorgt wird. Die genaue Dosis hängt vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tiers ab. So werden beispielsweise Tabletten und Kapseln in ausreichender Zahl so häufig gegeben, dass sich der gewünschte pharmakologische Effekt einstellt.

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Tabletten und Kapseln zur verzögerten Freigabe liefern bei der Verdauuung eine wirksame Menge und setzen die Freigabe einer wirksamen Menge an aktivem Material so lange fort, dass die Konzentration über längere Zeit hinweg, beispielsweise 12 h, auf einem wirksamen Spiegel bleibt.

Nicht-schäumende Granulate und Pulver werden gewöhnlich in gegebenen Mengen abgepackt, so dass sie beim Aufbereiten mit einer gegebenen Menge eines geeigneten flüssigen Trägers, in der Regel von destilliertem Wasser, eine Lösung und/oder Suspension mit, gegebenenfalls nach dem Schütteln, gleichmässiger Konzentration an der Verbindung der Formel I liefern. Die Konzentration der Lösung ist bevorzugt derart, dass ein Teelöffel voll (5 ml), ein Esslöffel voll (15 ml) oder eine Teilmenge oder ein Mehrfaches hiervon eine zur Herbeiführung des gewünschten pharmakologischen Effekts wirksame Menge an Wirkstoff liefert. Die genaue Dosierung hängt vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tiers ab.

Brausegranulate und -pulver können entweder in Form von Einheitsdosen oder Dosiereinheiten in aus dünnen Folien bestehenden Päckchen oder als Ganzes, beispielsweise in Mengen von 113 bis 226 g, abgepackt sein, so dass eine gegebene Menge, entweder in Form der Einheitsdosis oder Dosiereinheit, beispielsweise ein Tee- oder Esslöffel voll oder eine Teilmenge oder ein Mehrfaches hiervon der Granulatmasse nach Zugabe zu einer gegebenen Menge eines flüssigen Trägers, beispielsweise zu Wasser, eine einzunehmende flüssige Verabreichungsform ergibt. Die Konzentration an aktivem Bestandteil in dem Granulat wird gewöhnlich derart eingestellt, dass man beim Vermischen einer gegebenen Menge Granulat mit einer gegebenen Menge Wasser eine zur Herbeiführung der gewünschten pharmakologischen Wirkung ausreichende Menge an aktivem Material zuführt. Die genaue Menge an einzunehmendem Granulat hängt vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab.

Bevorzugte flüssige Dosiereinheiten oder Einheitsdosen zur oralen Einnahme sind beispielsweise wässrige Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen und/oder Suspensionen aus nicht-schäumenden Granulaten und Brausezubereitungen aus Brausegranulaten. Wässrige Lösungen sind beispielsweise Elixiere und Sirupe. Beispiele für Emulsionen sind Öl-in-Wasser- (O/W) und Wasser-in-Öl- (W/0)Emul-sionen.

Bei Elixieren handelt es sich in der Regel um klare,

gesüsste, wässrig-alkoholische Zubereitungen. In Elixieren verwendbare pharmazeutisch akzeptable Substanzen sind beispielsweise Lösungsmittel. Sirupe sind konzentrierte wässrige Lösungen eines Zuckers, beispielsweise von Rohrzucker, die gegebenenfalls Konservierungsmittel enthalten können. Emulsionen sind zweiphasige Systeme, in denen eine Flüssigkeit in Form kleiner Kügelchen in einer anderen Flüssigkeit dispergiert ist. O/W-Emulsionen werden zur oralen Verabreichung W/O-Emulsionen vorgezogen. In Emulsionen verwendbar pharmazeutisch akzeptable Substanzen sind nicht-wässrige Flüssigkeiten, Emulgatoren und Konservierungsmittel. In Suspensionen sind gewöhnlich pharmazeutisch akzeptable Suspendierungsmittel und Konservierungsmittel enthalten. Pharmazeutisch akzeptable Substanzen in nicht-schäumenden Granulaten, die zu einer flüssigen oralen Verabreichungsform aufbereitet werden sollen, sind beispielsweise Verdünnungsmittel, Süssstoffe und Netzmittel. In Brausegranulaten, die zu einer flüssigen oralen Verabreichungsform aufbereitet werden sollen, verwendbare pharmazeutisch akzeptable Substanzen sind beispielsweise organische Säuren und Kohlendioxidlieferanten. Farbstoffe und Geschmacksstoffe können in sämtlichen der genannten Verabreichungsformen enthalten sein.

Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Glycerin,

Sorbit, Äthanol und Sirup. Beispiele für Konservierungsmittel sind Glycerin, Methyl- und Propylparaben, Benzoesäure, Natriumbenzoat und Alkohol. Beispiele für in Emulsionen verwendbare nicht-wässrige Flüssigkeiten sind bei-s spielsweise Mineralöl und Baumwollsaatöl. Beispiele für Emulgatoren sind Gelatine, Akaziengummi, Traganth, Ben-tonit und Netzmittel, wie Polyoxyäthylensorbitanmonooleat. Suspendiermittel sind beispielsweise Natriumcarboxyme-thylcellulose, Pectin, Traganth, Veegum und Akaziengummi, io Geeignete Verdünnungsmittel sind beispielsweise Lactose und Rohrzucker. Süssstoffe sind beispielsweise Rohrzucker, Sirups, Glycerin und künstliche Süssstoffe, wie Natriumcy-clamatund Benzoesäuresulfimid. Netzmittel sind beispielsweise Propylenglykolmonostearat, Sorbitanmonooleat, Di-ls äthylenglykolmonolaurat und Polyoxyäthylenlauryläther. Geeignete organische Säuren sind beispielsweise Zitronen-und Weinsäure. Kohlenstofflieferanten sind beispielsweise Natriumbicarbonat und Natriumcarbonat. Geeignete Farbstoffe sind beispielsweise zugelassene wasserlösliche FD-20 und/oder C-Farbstoffe. Geeignete Geschmacksstoffe sind beispielsweise künstliche, aus Pflanzen, wie Früchten, extrahierte natürliche Geschmacksstoffe und synthetische Mischungen von einen angenehmen Geschmack hervorrufenden Verbindungen.

25 Die Konzentration an Verbindung der Formel I in den Lösungen muss gleichmässig sein. In Emulsionen und Suspensionen muss die Konzentration der jeweiligen Verbindung der Formel I beim Schütteln gleichmässig werden.

Die Konzentration an der jeweiligen Verbindung der 30 Formel I wird vorzugsweise derart eingestellt, dass ein Teelöffel voll (5 ml), ein Esslöffel voll (15 ml) oder ein Bruchteil oder ein Mehrfaches hiervon eine zur Herbeiführung der gewünschten pharmakologischen Wirkung wirksame Menge liefert. Die genaue Dosis hängt vom Alter, Gewicht und 35 Zustand des Patienten oder Tiers ab.

Die flüssigen oralen Verabreichungsformen können beispielsweise in Form von Dosiereinheiten oder Einheitsdosen in der Grösse von 5 ml (Teelöffelvoll), 10 ml, 15 ml (Esslöffel-voll) und 30 ml oder in Form von Mehrfachen hiervon Behäl-40 tern einer Grösse von 56 g, 85 g, 113 g, 170 g, 226 g, 0,473 1, 1,1361 oder 3,7851, abgepackt werden.

Die parenterale Verabreichung besteht in einer intravenösen, subkutanen, intramuskulären oder ähnlichen Verabreichung.

45 Zubereitungen zur parenteralen Verabreichung sind beispielsweise sterile, direkt injizierbare Lösungen, sterile trok-kene lösliche Produkte, die unmittelbar vor Gebrauch mit einem Lösungsmittel vereinigt werden, z.B. hypodermische Tabletten, sterile Suspensionen zu Injektionszwecken, sterile so trockene unlösliche Produkte, die unmittelbar vor Gebrauch mit einem Träger aufbereitet werden, sowie sterile Emulsionen. Die Lösungen können entweder wässrig oder nicht-wässrig sein.

In parenteralen Zubereitungen verwendbare pharmazeu-55 tisch akzeptable Substanzen sind wässrige Träger, nicht-wässrige Träger, antimikrobielle Mittel, isotonische Mittel, Puffer, Antioxidantien, Lokalanästhetika, Suspendier- und Dispergiermittel, Emulgatoren, Sequestriermittel oder Chelatbildner und sonstige pharmazeutische Zusätze. 60 Beispiele für wässrige Träger sind Natriumchloridinjek-tionslösungen, Ringer-Injektionslösungen, isotonische (5%ige) Dextroseinjektionslösungen, steriles Wasser zu Injektionszwecken, Dextrose- und Natriumchloridinjek-tionslösungen und lactierte Ringer-Injektionslösungen. 65 Nicht-wässrige parenterale Träger sind z.B. fixierte Öle pflanzlichen Ursprüngs, insbesondere Baumwollsaat-,

Mais-, Sesam- und Erdnussöl. In Mehrfachdosen enthaltenden Behältern bzw. Phiolen müssen antimikrobielle Mittel

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in bakteriostatischer oder fungistatischer Konzentration enthalten sein. Hierbei handelt es sich beispielsweise um Phenol oderCresole, Quecksilberverbindungen, Benzylalkohol, Chlorbutanol, Methyl- und Propyl-p-hydroxybenzoesäure-ester, Thimerosal, Benzalkoniumchlorid und Benzethoni-umchlorid. Isotonische Mittel sind beispielsweise Natriumchlorid und Dextrose. Puffer sind beispielsweise Phosphate und Citrate. Ein geeignetes Antioxidationsmittel ist beispielsweise Natriumbisulfit. Als Lokalanästhetikum kann beispielsweise Procainhydrochlorid verwendet werden. Geeignete Suspendier- und Dispergiermittel sind beispielsweise Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcel-lulose und Polyvinylpyrrolidon. Ein geeigneter Emulgator ist beispielsweise Polysorbat 80 (Tween 80). Ein geeignetes Sequestriermittel bzw. ein geeigneter Chelatbildner für Metallionen ist beispielsweise Äthylendiamintetraessigsäure. Pharmazeutische Zusätze sind beispielsweise Äthanol, Polyäthy-lenglykol und Propylenglykol für wassermischbare Träger und Natriumhydroxid, Salzsäure, Zitronensäure oder Milchsäure zur pH-Werteinstellung.

Die Konzentration an pharmazeutisch aktivem Bestandteil wird in der Regel derart eingestellt, dass eine Injektion von beispielsweise 0,5 1,0,2,0 bzw. 5,0 ml oder eine intraarterielle oder intravenöse Infusion von beispielsweise 0,5 ml/ min, 1,0 ml/min, 1,5 ml/min bzw. 2,0 ml/min eine zur Herbeiführung des gewünschten pharmakologischen Effekts wirksame Menge liefert. Die genaue Dosis hängt vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tiers ab.

Die Einheitsdosis oder Dosiereinheit einer parenteralen Zubereitung wird beispielsweise in einer Ampulle oder in einer mit einer Nadel versehenen Spritze abgepackt. Eine geeignete Mehrfachdosispackung ist beispielsweise eine Phiole.

Sämtliche Zubereitungen zur parenteralen Verabreichung müssen in bekannter Weise steril sein.

So stellt beispielsweise eine intravenöse oder intraarterielle Infusion einer den betreffenden Wirkstoff enthaltenden sterilen wässrigen Lösung eine wirksame Verabreichungsmethode dar. Eine weitere bevorzugte Verabreichungsmethode ist die zur Herbeiführung des gewünschten pharmakologischen Effekts erfolgende Injektion einer sterilen wässrigen oder öligen Lösung oder Suspension mit dem jeweiligen aktiven Bestandteil.

Pharmazeutische Verabreichungsformen zur rektalen Verabreichung im Hinblick auf eine Herbeiführung einer systematischen Wirkung sind rektale Suppositorien, Kapseln oder Tabletten.

Unter rektalen Suppositorien sind feste Körper zum Einführen in das Rektum, die bei Körpertemperatur aufschmelzen oder weich werden und dabei mindestens einen pharmakologisch oder therapeutisch aktiven Bestandteil freigeben, zu verstehen. In rektalen Suppositorien verwendbare pharmazeutisch akzeptable Substanzen sind Grundlagen oder Träger und Mittel zur Erhöhung des Schmelzpunkts.

Beispiele für Grundlagen oder Träger sind Kakaobutter (Theobromaöl), Glycerin/Gelatine, Carbowachs (Polyoxy-äthylenglykol) und geeignete Mischungen aus Mono-, Di-und Triglyceriden von Fettsäuren. Es können auch Kombinationen der verschiedensten Träger zum Einsatz gelangen. Mittel zur Erhöhung des Schmelzpunkts von Suppositorien sind beispielsweise Spermaceti und Wachs. Rektale Suppositorien erhält man entweder nach Pressverfahren oder durch Ausformen. Das übliche Gewicht eines rektalen Supposito-riums beträgt etwa 2,0 g.

Tabletten und Kapseln zur rektalen Verabreichung kann man aus denselben pharmazeutisch akzeptablen Substanzen und nach denselben Verfahren wie Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung erhalten.

Rektale Suppositorien, Tabletten oder Kapseln werden in der Regel entweder einzeln in Form von Einheitsdosen oder Dosiereinheiten oder in Mengen von beispielsweise 2,6 oder 12 abgepackt.

Die pharmazeutisch und therapeutisch aktiven Verbindungen der Formel I können in Form von Einheitsdosen oder Dosiereinheiten oder Mehrfachen hiervon oral, parenteral oder rektal verabreicht werden. Unter Einheitsdosen oder Dosiereinheiten sind zur Verabreichung an Mensch und Tier geeignete physikalisch abgegrenzte bzw. abgeteilte Einheiten, die in üblicher Weise einzeln abgepackt sind, zu verstehen. Jede Einheitsdosis oder Dosiereinheit enthält gewöhnlich neben dem erforderlichen pharmazeutischen Träger, Grundstoff oder Verdünnungsmittel eine gegebene Menge der therapeutisch aktiven Verbindung, die ausreicht, den gewünschten therapeutischen Effekt herbeizuführen. Beispiele für Einheitsdosen oder Dosiereinheiten sind Ampullen und Spritzen (parenteral), einzeln abgepackte Tabletten oder Kapseln (oral - fest) oder einzeln abgepackte Teelöffel- oder Esslöffelvoll (oral - flüssig). Die Einheitsdosen oder Dosiereinheiten können in Bruchteilen oder Mehrfachen verabreicht werden. Eine Mehrfachdosis entspricht einer Mehrzahl identischer Dosiereinheiten oder Einheitsdosen, die in einem einzigen Behälter abgepackt sind und in unterteilter Einheitsdosisform verabreicht werden. Beispiele für Mehrfachdosen sind Phiolen (parenteral), Tabletten- oder Kapselflaschen (oral - fest) oder Flaschen mit bis zu mehreren 1 Inhalt (oral - flüssig). Folglich ist eine Mehrfachdosis ein Mehrfaches einer Einheitsdosis, die in der Verpackung nicht unterteilt ist. Die Vorschriften für Einheitsdosen oder Dosiereinheiten und Mehrfachdosen werden diktiert und sind direkt abhängig von (a) den einzigartigen Eigenschaften der therapeutisch aktiven Verbindung und dem durch diese zu erreichenden therapeutischen Effekt und (b) die dem Apotheker oder Arzneimittelchemiker bezüglich der Rezeptur der entsprechenden therapeutisch aktiven Verbindung zu therapeutischen oder prophylaktischen Zwecken geläufig sind.

Neben der Verabreichung einer Verbindung der Formel I als hauptsächlicher aktiver Bestandteil eines zur Behandlung der angegebenen Bedingungen geeigneten Arzneimittels kann die betreffende Verbindung aus den zahlreichen Kombinationspräparaten zur Ausnutzung vorteilhafter Eigenschaftskombinationen enthalten sein. Solche Kombinationen enthalten beispielsweise eine Verbindung der Formel I zusammen mit einem Analgetikum, wie Aspirin, Phenacetin, Acetaminophen, Propoxyphen, Pentazocin, Codein, Mepe-ridin, Oxycodon, Mefenaminsäure und Ibuprofen, einem Muskelentspannungsmittel, wie Methocarbamol, Orphena-drin, Carisoprodol, Meprobamat, Chlorphenesincarbamate, Diazepam, Chlordiazepoxid und Chlorzoxazon, einem Ana-leptikum, wie Koffein, Methylphenidat und Pentylente-trazol, einem Corticosteroid, wie Methylprednisolon, Prednison, Prednisolon und Dexamethason, einem Antihistaminikum, wie Chlorpheniramine, Cyproheptadine, Promethazine und Pyrilamine.

Beispiel 6

Tabletten:

Aus folgenden Bestandteilen:

Kaliummetronidazol 250 g

Lactose 50 g

Maisstärke 50 g

Calciumstearat 2,5 g helle flüssige Vaseline 5 g werden 1000 Tabletten zur oralen Verabreichung mit

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

638 535

jeweils 250 mg Kaliummetronidazol hergestellt.

Bei der Tablettenherstellung werden die Bestandteile gründlich miteinander gemischt und durchgearbeitet. Die hierbei erhaltenen Stücke werden zerkleinert, indem sie durch einen Satz von 16 Sieben gepresst werden. Das hierbei erhaltene Granulat wird zu Tabletten mit jeweils 250 mg Kaliummetronidazol verpresst.

Die erhaltenen Tabletten eignen sich zur Behandlung von Trichomoniasis bei oraler Verabreichung von 1 Tablette alle 6 h.

Beispiel 7

Oraler Sirup:

Aus folgenden Bestandteilen:

Kaliummetronidazol

20 g

Zitronensäure

2g

Benzoesäure

1 g

Rohrzucker

700 g

Traganth

5g

Zitronenöl

2 ml mit entionisiertem Wasser aufgefüllt auf

1000 ml werden 1000 ml einer wässrigen Suspension zum oralen Gebrauch mit jeweils 100 mg Kaliummetronidazol pro 5 ml zubereitet.

Bei der Zubereitung des Sirups werden zunächst Zitronensäure, Benzoesäure, der Rohrzucker, das Traganth und das Zitronenöl in einer zur Zubereitung von 850 ml Lösung ausreichenden Menge Wasser dispergiert, worauf das Kaliummetronidazol in den Sirup eingerührt wird, bis es darin gleichmässig verteilt ist. Nun wird mit Wasser auf 1000 ml aufgefüllt.

Der erhaltene Sirup eignet sich zur Behandlung von Amöbiasis bei Erwachsenen in einer Dosis von 1 Teelöffel voll 4mal pro Tag.

Beispiel 8

Parenterale Lösung:

Aus folgenden Bestandteilen:

Kaliummetronidazol 400 g Lidocainhydrochlorid 4 g Methylparaben 2,5 g Propylparaben 0,17 g mit Wasser zu Injektionszwecken aufgefüllt auf 1000 ml wird eine sterile wässrige Lösung zur intramuskulären Verabreichung mit 400 mg Kaliummetronidazol pro 1 ml zubereitet.

Bei der Zubereitung werden die Bestandteile in dem s Wasser gelöst, worauf die erhaltene Lösung steril filtriert wird. Die sterile Lösung wird in Phiolen gefüllt, worauf diese zugeschweisst werden.

Die erhaltene parenterale Lösung eignet sich bei intramuskulärer Injektion von 1 ml Lösung alle 8 h zur Behandlung io von Trichomoniasis bei Erwachsenen.

Beispiel 9

Rektale Suppositorien:

Aus folgenden Bestandteilen:

15

Kaliummetronidazol 50 g

Propylenglykol 162,5 g mit Polyäthylenglykol eines Molekulargewichts von 4000 aufgefüllt auf 2500 g

20

werden 1000 Suppositorien eines Gewichts von jeweils 2,5 g mit jeweils 50 mg Kaliummetronidazol hergestellt.

Bei der Herstellung der Suppositorien wird zunächst das Kaliummetronidazol zu dem Propylenglykol zugegeben, 25 worauf das Gemisch solange gemahlen wird, bis ein feintei-liges und gleichmässig dispergiertes Pulver erhalten wird. Danach wird das Polyäthylenglykol mit dem Molekulargewicht von 4000 aufgeschmolzen und unter Rühren langsam mit der Propylenglykoldispersion versetzt. Hierauf wird die 30 erhaltene Suspension bei einer Temperatur von 40°C in nicht-gekühlte Formen gegossen. Die in den Formen befindlichen Massen werden nun abkühlen und sich verfestigen gelassen und dann aus den Formen entnommen, worauf jedes Suppositorium mit einer Folie umhüllt wird. 35 Die erhaltenen Suppositorien eignen sich durch rektale Einfuhr von jeweils 1 Suppositorium alle 6 h zur Bekämpfung von Amöbiasis bei Erwachsenen.

Beispiel 10

40 Entsprechend den vorhergehenden Beispielen 6 bis 9, jedoch unter Ersatz des Kaliummetronidazols durch äquimo-lare Mengen anderer Metronidazolphosphate, z.B. des Natriumsalzes von Metronidazolphosphat, eines Aminsalzes von Metronidazolphosphat oder eines Aluminiumsalzes von 45 Metronidazolphosphat, erhält man entsprechende Arzneimittel.

B