DE3241097C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein amorphes Medikament mit hohem Löslichkeitsgrad.

Es ist bekannt und oft gezeigt worden, daß die Löslichkeit eines Medikaments einen wichtigen Faktor für seine therapeutische Wirksamkeit darstellt. Man weiß, daß die therapeutische Wirksamkeit von der biologischen Verfügbarkeit des Medikaments abhängt, welche wiederum eine Funktion einer guten und vollständigen Absorption ist. Die letztere hängt vom Löslichkeitsgrad der Wirksubstanz ab, welche das Medikament bildet. Die gute Löslichkeit eines Medikaments ist umsomehr unerläßlich, weil ein bestimmter und sehr beschränkter Bereich des Gastro-Intestinal-Trakts vorliegt, der das Medikament absorbieren kann, und die mangelnde Verfügbarkeit eines Medikaments infolge seiner schlechten oder unvollständigen Auflösung, in Kontakt mit diesem Bereich, zu einer schlechten Absorption und demzufolge zu einem verminderten bis sehr stark verminderten therapeutischen Effekt führt. Es sei noch hinzugefügt, daß ein hoher Löslichkeitsgrad eines Medikaments gewünschtenfalls die Herstellung konzentrierter flüssiger Zubereitungsformen gestattet. Durch eine flüssige Zubereitungsform eines Medikaments kann man die Dosis leicht variieren; sie eignet sich zur Färbung, zur Süßung und Aromatisierung des Arzneimittelträgers. Wenn die Medikamente einmal gelöst sind, haben sie eine geringere Reizwirkung als in Oblaten, Pulvern, Tabletten oder Pastillen; die letztgenannten pharmazeutischen Darreichungsformen bringen die Medikamente in direkten Kontakt mit den Schleimhäuten und daher kommt es zur lokalen Reizung der Magenschleimhaut.

Manchmal ist die flüssige Zubereitungsform unbedingt nötig, wie z. B. bei hygroskopischen Produkten und flüssigen eutektischen Gemischen, die man nicht in Pulverform oder Oblaten bringen kann.

Im "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Dr. H. P. Fiedler, Aulendorf 1981, ist auf den Seiten 748 bis 751 beschrieben, daß die Löslichkeit von Wirkstoffen in Gegenwart von Polyvinyl­ pyrrolidon (PVP) verzögert werden kann bzw. die Freigabe von Wirkstoffen in Gegenwart von PVP aus Tabletten verzögert oder gesteigert werden kann.

Es ist auch bekannt, daß die kristallinen Formen (die stabilsten Formen) diejenigen sind, welche sich am schwierigsten lösen; man hat auch schon seit langem versucht (vergleiche z. B. die Arbeiten von J. M. Newton in Mfg. Chemist Aerosol News, 37, 33 (1966)), Medikamente herzustellen, welche die aktiven Substanzen in amorpher Form enthalten; die Löslichkeit dieser Form ist höher als diejenige der kristallinen Form. Jedoch haben die amorphen Formen zwei Nachteile: Einerseits wandeln sie sich der Reihe nach im Laufe der Zeit in kristalline Formen um und insbesondere sind die amorphen Formen nicht stabil, was einen sehr schwerwiegenden Nachteil für eine therapeutisch zu verwendende Substanz darstellt.

Die Medikamente des Standes der Technik besitzen ein unbefriedigendes Löslichkeitsverhalten und, insbesondere in amorphen Formen, eine unzureichende Stabilität der Zube­ reitungsformen.

Demgegenüber liegt vorliegender Erfindung die Aufgabe zugrunde, eine medikamentöse Darreichungsform mit hohem Löslichkeitsgrad herzustellen, wobei die erforderliche Stabilität des ganzen Medikaments gewahrt bleibt.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß bei einem Medikament der eingangs genannten Gattung dadurch gelöst, daß es sich um ein amorphes Medikament mit hohem Löslichkeitsgrad handelt, welches durch Zerstäuben einer gegebenenfalls erwärmten Wirkstofflösung in Gegenwart von Polyvinylpyrrolidon als Inhibitor und Stabilisierungsmittel erhalten worden ist, wobei die Zuführtemperatur 110 bis 150° C und die Ausgangstemperatur 80 bis 120° C beträgt.

Besondere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind dadurch gekennzeichnet, daß der Inhibitor und das Stabilisierungsmittel für die Kristallbildung aus einem Gemisch Polyäthylenglykol-Polyvinylpyrrolidon besteht, daß die Konzentration des Inhibitors zum Zeitpunkt der Zerstäubung 1 bis 50 Gew.-% bezogen auf den Wirkstoff beträgt, daß das Lösungsmittel für die Auflösung des Wirkstoffs und des Inhibitors aus Wasser und/oder einem niedermolekularen Alkohol (C₁-C₄) besteht.

Die Menge des Inhibitors für die Kristallbildung, welche vor der Zerstäubung zugesetzt wird, hängt natürlich von der Art des eingesetzten Wirkstoffes ab. Je instabiler die Arzneimittelsubstanz ist oder je mehr sie eine Neigung zur Kristallbildung hat, umso größer muß die zugesetzte Menge des polymeren Inhibitors sein.

Es wurde ferner gefunden, daß der polymere Inhibitor vor der Zerstäubung des Medikaments zugesetzt werden muß, da die einfache Vermischung des Inhibitors mit dem zerstäubten Wirkstoff allein - ohne Inhibitor - zu einem Produkt führt, dessen Löslichkeitseigenschaften bei weitem geringer sind als diejenigen, welche man mit den erfindungsgemäßen Produkten erhält.

Übrigens konnte durch zahlreiche Analysen, insbesondere die Kalorimetrie der Differentialuntersuchung ("Differential scanning calorimetry") wahrscheinlich gemacht werden, daß ein großer Teil der Arzneimittelsubstanz in Form eines amorphen Komplexes: Medikament/Polyvinylpyrrolidon vorliegt.

Außer den obigen Gegenständen betrifft die Erfindung weitere Gegenstände, die aus der folgenden Beschreibung hervorgehen.

Die Erfindung soll nun mit Hilfe der folgenden ergänzenden Beschreibung näher erläutert werden, in welcher sich Herstellungsbeispiele für die neuen erfindungsgemäßen Medikamente sowie die Eigenschaften der verschiedenen erhaltenen Produkte finden.

Selbstverständlich dienen diese Beispiele jedoch nur zur Erläuterung der Erfindung und sollen nicht als Begrenzung derselben aufgefaßt werden.

Beispiele Beispiel 1

Herstellung von Hydroflumethiazid.

Man löst in 50 Teilen Äthanol 1 Teil Hydroflumethiazid und 0,1 Teil Polyvinylpyrrolidon, Anschließend zerstäubt man diese Lösung (z. B. in einer BUCHI 190-Vorrichtung). Man regelt die Zuführtemperatur auf 132° und die Ausgangstemperatur auf 98° C. Zerstäubte Menge: 750 ml/Stunde.

Fig. 1 zeigt die Löslichkeitskurven von

• - Nicht zerstäubtes Hydroflumethiazid (Kurve a)
• - Hydroflumethiazid, das in Anwesenheit von PVP zerstäubt wurde (Kurve b)
• - Zerstäubtes Hydroflumethiazid, aber mit 10% PVP (Kurve c)
• - Zerstäubtes Hydroflumethiazid gemäß Beispiel 1 (Kurve b).

Es ist klar ersichtlich, daß man durch das erfindungsgemäße Verfahren die Löslichkeit des Medikaments beträchtlich steigern kann, während sie bei einer einfachen Vermischung von Hydroflumethiazid plus PVP viel weniger beeinflußt wird.

Das nach Beispiel 1 erhaltene Produkt ändert während mindestens 4 Monaten seine Struktur praktisch nicht, während eine Probe Hydroflumethiazid, das ohne Anwesenheit von PVP zerstäubt wurde, nach 12 Tagen völlig in die kristalline Form umgewandelt ist.

Beispiel 2

Herstellung von Dipyridamol.

Man verfährt wie im Beispiel 1, stellt aber Lösungen her, die 0%, 5%, 10%, 20% und 35% PVP (bezogen auf das Gewicht des Dipyridamols) enthalten, worauf man zerstäubt.

Fig. 2 zeigt die Röntgenbeugungskurven der verschiedenen erhaltenen Produkte. Es sei bemerkt, daß die Beugungskurve des Gemischs Dipyridamol-PVP 3 : 1 (Kurve M) einen völlig verschiedenen Verlauf von der Kurve 5 hat.

Kurve 1 zeigt 0% PVP
Kurve 2 zeigt 5% PVP
Kurve 3 zeigt 10% PVP
Kurve 4 zeigt 20% PVP
Kurve 5 zeigt 35% PVP.

Die Löslichkeit des Produkts gemäß Kurve 5 ist zweimal höher als diejenige des Gemischs M.

Beispiele 3 bis 25

Genauso interessante Ergebnisse wie diejenigen in Beispiel 1 und 2 erhält man, wenn man die folgenden Medikamente verwendet:
Hydrochlorthiazid, Cyclothiazid, Cyclopenthiazid, Polythiazid, Methyldopa, Spironolacton, Chinidin, Cyanadol, Metronidazol, Ibuprofen, Naproxen, Erythromycin, Glaphenin, Furosemid, Suloctidil, Nitrofurantoin, Indomethacin, Flavoxat, Phenobarbitan, Cyclandelat, Ketoprofen, Naftidrofuryl und Triamteren.

Aus der vorstehenden Beschreibung wird ersichtlich, daß unabhängig von der Ausführungsform Medikamente erhalten werden, die über längere Zeit stabil sind und eine ausgezeichnete Löslichkeit haben, welche viel höher ist als diejenige der bislang bekannten Medikamente.

Ferner geht aus der vorstehenden Beschreibung hervor, daß die Erfindung nicht auf die speziell gezeigten Ausführungsformen beschränkt ist; sie umfaßt vielmehr alle Varianten, welche dem Fachmann beim Lesen der Beschreibung einfallen, ohne daß er sich vom Gegenstand der Erfindung entfernt.

Claims (4)

1. Amorphes Medikament mit hohem Löslichkeitsgrad, welches durch Zerstäuben einer gegebenenfalls erwärmten Wirkstofflösung in Gegenwart von Polyvinylpyrrolidon als Inhibitor und Stabilisierungsmittel erhalten worden ist, wobei die Zuführtemperatur 110 bis 150° C und die Ausgangstemperatur 80 bis 120° C beträgt.

2. Medikament gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Inhibitor und das Stabilisierungsmittel für die Kristallbildung aus einem Gemisch Polyäthylenglykol-Polyvinylpyrrolidon besteht.

3. Medikament gemäß Anspuch 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration des Inhibitors zum Zeitpunkt der Zerstäubung 1 bis 50 Gew.-% bezogen auf den Wirkstoff beträgt.

4. Medikament gemäß Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel für die Auflösung des Wirk­ stoffes und des Inhibitors aus Wasser und/oder einem niedermolekularen Alkohol (C₁-C₄) besteht.