DE2903269A1 - Metronidazolphosphorsaeure(salze), ihre herstellung und verwendung sowie diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Metronidazolphosphorsaeure(salze), ihre herstellung und verwendung sowie diese enthaltende arzneimittel

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Moo Jung Cho
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
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    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
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Description

Henkel, Kern, Feiler ί» Hänzel Patentanwälte
Registered Representatives before the
European Patent Office
THE UPJOHN COMPANY Kalamazoo, Mich., V.St.A.
Möhlstraße 37 D-8000 München 80
Tel.: 089/982085-87 Telex: 0529802 hnkld Telegramme: ellipsoid
TUC 3633
2 9. JAN, 1979
Metronidazolphosphorsa'ure(salze), ihre Herstellung und Verwendung sowie diese enthaltende Arzneimittel
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Beschreibung
Bei den Verbindungen der später folgenden Formel I handelt es sich um chemische Derivate des Metronidazols, die sich zur Behandlung von Erkrankungen eignen, die auch durch Metronidazol selbst zu bekämpfen sind. Die Verbindungen sind wasserlöslich und lassen sich in Verabreichungsformen überführen, die sich für das unlösliche Metronidazol selbst nicht eignen. Darüber hinaus sind die betreffenden Verbindungen in Lösungen chemisch stabil.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich durch folgende Formel:
H3C-^\ X Νυ2
N O
I + O CH2-CH2-O-P-(T
worin X* für ein pharmakologisch akzeptables Kation steht, wiedergeben. Pharmakologisch akzeptable Kationen sind beispielsweise II, Na, K, Li, 1/2Ca, 1/2Mg, 1/3Al, 1/2Fe, 1/3Fe, NHa, organische Amine, z.B. langkettige primäre Amine, wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl-, Palmityl- oder Stearylamin, Amine, die mit organischen Säuren kristalline Salze liefern, z.B. Dicyclohexylamin, Piperazin, Benzylhydrylamin, Amantadin oder Tris-(hydroxymethyl)-aminome than.
Ausgehend von Metronidazol der Formel:
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erhält man die Verbindungen der Formel I wie folgt:
Ein Reaktionsgemisch aus 1 Mol Metronidazol, 2 Molen 2-Cyanoäthylphosphat und 5 Molen Dicyclohexylcarbodiimid wird in wasserfreiem Pyridin 2 Tage lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Eine Vorratslösung von Dicyclohexylcarbodiimid in wasserfreiem Pyridin erhält man aus Barium-2-cyanoäthylphosphatdihydrat durch Hindurchleiten einer wäßrigen Suspension durch eine Kationenaustauschersäule (H+-Harz) und anschließendes Verdampfen des Wassers. Nach 2 Tagen fällt man durch Zusatz von Wasser zu dem Reaktionsgemisch Dicyclohexylharnstoff aus. Dieser wird abfiltriert, worauf das FiItrat eingeengt und mittels Silikagel-Flüssigkeitschromatographie behandelt wird. Der hierbei erhaltene Diphosphatester wird in KOH-Lösung hydrolysiert, wobei der pH-Wert des Reaktionsgemischs sorgfältig in einem Bereich von 10 bis 11 gehalten wird. Nach dem Neutralisieren des Gemischs mit Salzsäurelösung wird das Lösungsmittel vollständig abgedampft. Danach wird ein Methanolextrakt hergestellt, der eingedampft wird. Der hierbei angefallene feste Verdampfungsrückstand wird zweimal aus 95#igem Äthanol umkristallisiert, wobei man dann das Kaliumsalz erhält.
Das erhaltene Kaliumsalz von Metronidazolphosphat wird in destilliertem Wasser gelöst und durch eine Kationenaustauschersäule (II+-Harz) eluiert. Nach dem Verdampfen des Wassers
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erhält man die freie Phosphorsäure von Metronidazoldihydrogenphosphatester. Zur Herstellung der Salze organischer Amine wird die Phosphorsäure in einem organischen Lösungsmittel, z.B. einem Äther, mit der berechneten Menge des Jeweiligen Amins in Äther titriert. Die Salze erhält man dann als Niederschläge. Im Falle anorganischer Salze erfolgt die Titration in destilliertem Wasser. Nach der Titration wird das Wasser verdampft. In beiden Fällen werden die Salze erforderlichenfalls in einem geeigneten Lösungsmittelsystem umkristallisiert.
Die Natrium- und Ammoniumsalze erhält man in entsprechender Weise wie das Kaliumsalz durch Ersatz des Kaliumhydroxids durch Natrium- oder Ammoniumhydroxid. Die Li-, Ca-, Mg-, Al- und Fe-Salze erhält man aus dem Kaliumsalz durch Zugabe eines geeigneten Reaktionsteilnehmers zu einer Lösung des Kaliumsalzes, z.B. durch Zugabe von Alüminiumchlorid oder Aluminiumnitrat zu einer Lösung von Kaliummetronidazolphosphat. Hierbei erhält man dann Aluminiummetronidazolphosphat. Die Aminsalze erhält man aus Metronidazolphosphat durch Zusatz von 1 oder 2 Mol (en) eines geeigneten Amins zu 1 Mol Metronidazolphosphat und Abtrennen des ausgefällten Metronidazolphosphataminsalzes. Die freie Säure von Metronidazolphosphat erhält man aus Kaliummetronidazolphosphat durch Hindurchleiten des Salzes durch ein Kationenaustauscherharz (H+-IIarz) und Verdampfen des Wassers.
Die folgenden Beispiele sollen das Verfahren und die Produkte gemäß der Erfindung näher veranschaulichen.
Beispiel· 1
Metronidazolphosphat, Dikaliumsalz:
Eine Vorratslösung von 1,Om-2-Cyanoäthylphosphat in wasser-
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■ι-
freiem Pyridin erhält man durch Suspendieren von 16,16 g 2-Cyanoäthylphosphat, Bariumsalz (Diliydrat) in 160 ml Wasser mit 70 ml eines handelsüblichen Kationenaustauschers (einer Maschenweite von 20 bis 50 mesh). Die erhaltene Suspension wird zum Inlösungbringen des Salzes gerührt, worauf die erhaltene Lösung in eine 50 cm lange, einen Durchmesser von 3,0 cm aufweisende Glassäule mit weiteren 50 ml desselben Kationenaustauscherharzes gegossen wird. Das Eluleren der Säule erfolgt mit 300 ml Wasser. Das Eluat plus 30 ml wasserfreies Pyridin v/erden unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von 40°C zur Trockene eingedampft. Der hierbei erhaltene VerdampfungsrUckstand wird weitere zweimal nach Zusatz von 200 ml wasserfreiem Pyridin getrocknet. Danach wird der Verdampfungsrückstand in einen 50-ml-Meßkolben überführt. Dieser wird mit wasserfreiem Pyridin auf 50 ml aufgefüllt. 40 ml der erhaltenen Vorratslösung von 2-Cyanoäthylphosphat (0,04 Mol) werden in einem 1 1 fassenden Rundkolben mit 3,423 g (0,02 Mol) Metronidazol gemischt, worauf das Reaktionsgemisch im Vakuum bei einer Temperatur von 400C eingeengt wird. Danach wird das Gemisch noch weitere zweimal jeweils nach Zusatz von 150 ml wasserfreiem Pyridin getrocknet.
20,6 g (0,1 Mol) handelsüblichen NjN'-Dicyclohexylcarbodiimids (Molekulargewicht: 206,33) werden in 180 ml wasserfreiem Pyridin gelöst, worauf die erhaltene Lösung zu dem getrockneten Gemisch zugegeben wird. Danach wird der Kolben mit einem Stopfen verschlossen, worauf dieser mit einem paraffinieren Film ummantelt wird. Danach wird das Reaktionsgemisch bei niedriger Feuchtigkeit im Dunkeln stehen gelassen.
Nach 46 h wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Wasser versetzt, worauf das Pyridin im Vakuum bei einer Temperatur von 400C verdampft wird. Nach Zugabe von weiteren 300 ml Wasser zu dem
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Verdampfungsrückstand wird das Ganze 2 h lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der hierbei ausgefallene kristalline Ν,Ν'-Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert. Im Filtrat werden 60 ml eines handelsüblichen Ionenaustauscherharzes (H+- Form) suspendiert, worauf die Suspension 20 min bei Raumtemperatur gerührt und dann das Harz abfiltriert wird. Schließlich wird das Filtrat im Vakuum bei einer Temperatur von 4O°C auf etwa 20 ml eingeengt.
Das Reaktionsgemisch wird in drei aufeinanderfolgende Silikagelsäulen (Größe C - handelsübliche, vorgepackte Silikagelsäulen) injiziert. Die LC-Säulen werden mit einer mobilen Phase aus 100 Volumenteilen Methanol, 2 Volumenteilen Wasser und 1 Volumenteil Essigsäure eluiert. Das Eluat wird kontinuierlich überwacht, indem der Eluatstrom durch eine in einem Spektralphotometer befindliche, 0,5 cm dicke Strömungszelle geleitet wird. Die Wellenlängeneinstellung beträgt 390 nm. Die Eluatfraktion zwischen 1.30 und 2.00 1. wird gesammelt und durch Eindampfen vom Lösungsmittel befreit.
Zu dem erhaltenen Öl werden 20 ml Wasser zugesetzt, worauf die Lösung langsam während 30 min bei einer Temperatur von 45°C unter Aufrechterhaltung eines pH-Werts von 10 bis 11 mit 31,0 ml 1,On-KOII titriert wird. Die Lösung wird nun 15 min lang bei einer Temperatur von 45°C gehalten und dann mit 1n-HCl neutralisiert. Nach dem Verdampfen des Wassers unter Vakuum bei einer Temperatur von 45°C wird der feste Verdampfunßsrückstand mit 40 ml Methanol extrahiert. Nun wird das Methanol verdampft, worauf der feste Verdampfungsrückstand zweimal mit 3A-Alkohol umkristallisiert wird.
Die Elementaranalyse der Verbindung C^HgN^O^KpP.1,35H2O ergibt folgende Werte:
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berechnet: C 20,50 H 3,07 N 11,95 0 33,45 K 22,24
P 8,81 gefunden: C 20,07 H 3,14 N 10,76 K 23,04.
Beispiel 2
Metronidazolphosphat, Dinatriumsalz:
Entsprechend Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Kaliumhydroxids durch Natriumhydroxid erhält man das Dinatriumsalz von Metronidazolphosphat.
In entsprechender Weise erhält man bei Ersatz des Kaliumhydroxids durch Ammoniumhydroxid im Beispiel 1 das Metronidazolphosphatammoniumsalz.
Beispiel 3
Metronidazolphosphat:
Das Metronidazolphosphatkaliumsalz wird in Wasser gelöst, worauf die Lösung durch eine Kationenaustauschersäule eluiert wird. Das Eluat wird gesammelt und eingedampft, wobei man Metronidazolphosphat erhält.
Beispiel 4
Metronidazolphosphat, Alumininiumsalz:
Das Metronldazolphosphatkaliurasalz wird in Wasser gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit einer Lösung von Aluminiumchlorid in Wasser versetzt wird. Unter Rühren wird aus der Lösung das Wasser verdampft, wobei man das Metronidazolphosphat, Aluminiumsalz erhält.
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Beispiel 5
Metronidazolphosphat, Aminsalze:
Eine Aufschlämmung von Metronidazolphosphat in einem Lösungsmittel wird mit einem geeigneten Amin in einem organischen Lösungsmittel versetzt, worauf das Gemisch verrieben wird. Hierbei fallen die Aminsalze als Niederschläge an.
Die Verbindungen der Formel I besitzen eine antibiotische Aktivität und lassen sich zur Behandlung von Zuständen, zu deren Behandlung sich auch Metronidazol selbst eignet, verwenden.
Die Dosierung der Verbindungen der Formel I zu antibiotischen Zwecken reicht von etwa 0,5 bis etwa 10,0 mg/kg Körpergewicht des Patienten. Die Verbindungen der Formel I werden üblicherweise in 10, 50, 100, 250 bzw. 500 mg enthaltende Dosiereinheiten zur 1- bis 4-maligen täglichen Verabreichung überführt. Bevorzugte Dosen reichen von 1 bis 5 mg/kg Körpergewicht des Patienten bis zu 4-mal pro Tag.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden oral, parenteral, vaginal und rektal zur systemischen Wirkung verabreicht.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden an Mensch und Tier in Form von Dosiereinheiten oder Einheitsdosen, wie Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulvern, Granulaten, sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen und oralen Lösungen oder Suspensionen sov/ie Öl/Wasser-Emulsionen mit geeigneten Mengen an mindestens einer Verbindung der Formel I oder ihrer pharmakologisch akzeptablen Salze verabreicht.
Pharmazeutische Dosiereinheiten oder Einheitsdosen erhält man nach den im folgenden gegebenen allgemeinen Vorschriften,
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wobei die betreffenden Einheitsdosen oder Dosiereinheiten etwa 10 bis etwa 500, vorzugsweise etwa 100 bis 250 mg, an dem wesentlichen aktiven Bestandteil pro Dosiseinheit oder Einheitsdosis enthalten.
Orale pharmazeutische Dosiereinheiten oder Einheitsdosen sind entweder fest oder flüssig. Feste Doslereinheiten sind Tabletten, Kapseln, Granulate und pulverige Massen. Arten oraler Tabletten sind beispielsweise Preßtabletten einschließlich von kaubaren Tabletten und Pastillen, zerriebene Tabletten, enterisch-beschichtete, zuckerbeschichtete und filmbeschichte te Tabletten und Mehrfachpreßlinge. Geeignete Kapseln sind entweder Hartgelatinekapseln oder weiche elastische Gelatinekapseln. Die Granulate und Pulver kommen entweder in Form von Brausepulvern oder in nicht-schäumender Form vor.
Pharmazeutisch akzeptable Substanzen in Preßtabletten sind Bindemittel, Gleitmittel, Verdünnungsmittel, den Zerfall fördernde Mittel, Färbemittel, Geschmacksstoffe, das Fließen fördernde Mittel und Netzmittel. Zerriebene Tabletten entweder in ausgeformter oder fester Form enthalten Verdünnungsmittel und Bindemittel. Enterisch-beschichtete Tabletten widerstehen infolge ihres enterischen Überzugs der Einwirkung von Magensäure und gehen erst im alkalischen Darmtrakt in Lösung öder zerfallen dort. Bei mit Zucker beschichteten Tabletten handelt es sich um Preßtabletten mit in der Regel vier verschiedenen Schichten pharmazeutisch akzeptabler Substanzen. Filmbeschichtete Tabletten sind Preßtabletten, die mit einem wasserlöslichen Cellulosepolymerlsat beschichtet sind. Bei Mehrfachpreßlingen handelt es sich um Preßtabletten, die unter Verwendung der zuvor genannten pharmazeutisch akzeptablen Substanzen mehr als einen Preßzyklus erfahren haben. In den genannten Dosiereinheiten oder Einheitsdosen werden Färbe-
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mittel mitverwendet. In gleicher Weise werden bei Preßtabletten, zerriebenen Tabletten, mit Zucker beschichteten Tabletten, Mehrfachpreßlingen und Kautabletten Geschmacks- und Süßstoffe mitverwendet. Geschmacks- und Süßstoffe werden insbesondere in Rezepturen für Kautabletten und Pastillen mitverwendet.
Beispiele von geeigneten Bindemitteln sind Glucoselösungen (25 bis 50%), Akazienschleim (10 bis 20Jo), Gelatinelösungen (10 bis 20%ig), Rohrzucker*· und Stärkepaste. Schmiermittel sind beispielsweise Talkum, Stärke, Magnesium- oder Calciumstearat, Lycopodium und Stearinsäure. Verdünnungsmittel sind beispielsweise Lactose, Rohrzucker, Stärke, Kaolin, Salz, Mannit und Dicalciumphosphat. Den Zerfall fördernde Mittel sind beispielsweise Maisstärke, Kartoffelstärke, Bentonit, Methylcellulose, Agar-agar und Carboxymethylcellulose. Färbemittel sind beispielsweise zugelassene wasserlösliche FD- und/oder C-Farbstoffe sowie wasserunlösliche FD- und/oder C-Farbstoffe, die auf Aluminiumoxidhydrat suspendiert sind. Süßstoffe sind beispielsweise Rohrzucker, Lactose, Mannit und künstliche Süßstoffe, wie Natriumcyclamat und Benzoesäuresulfimid, sowie eine Reihe sprühgetrockneter Geschmacksstoffe. Geschmacksstoffe sind beispielsweise natürliche, aus Pflanzen, wie Früchten, extrahierte Geschmacksstoffe und künstliche Mischungen von Verbindungen, die einen angenehmen Geschmack bzw. ein angenehmes Mundgefühl vermitteln. Das Fließen fördernde Mittel sind beispielsweise Siliciumdioxid und Talkum. Netzmittel sind beispielsweise Propylenglykolmonostearat, Sorbitanmonooleat, Diäthylenglykolmonolaurat und Polyoxyäthylenlauryläther. Enterische Überzüge enthalten beispielsweise Fettsäuren, Fette, Wachse, Schellack, ammonisiertes Schellack und Celluloseacetatphthalate. Pharmazeutisch akzeptable Substanzen zur Bildung der ersten Schicht, d.h. der Unterschicht, von
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mit Zucker beschichteten Tabletten sind beispielsweise Dextrin und Gelatine. Die zweite Schicht, eine opake Zone, enthält beispielsweise Stärke, Talkum, Calciumcarbonat, Magnesiumoxid und Magnesiumcarbonat. Die dritte Schicht, eine durchscheinende Zone, enthält beispielsweise Rohrzucker. Die vierte Schicht, d.h. die Glasur, enthält beispielsweise Bienenwachs, Carnaubawachs oder Mischungen dieser Wachse. Filmüberzüge enthalten beispielsweise Hydroxyäthylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 4000 und Celluloseacetatphthalat.
Hartgelatinekapseln der Größen 5 bis 1000 sind vornehmlich aus Gelatine hergestellt und können entweder durchscheinend oder farbig sein. Die Kapseln können entweder mit einem Pulver oder beschichteten Pellets zur verzögerten Freigabe gefüllt sein.
Die in mit Pulver gefüllten Kapseln verwendeten Verdünnungsmittel entsprechen den bei der Tablettenherstellung genannten Verdünnungsmitteln. Pharmazeutisch akzeptable Substanzen zur Herstellung von Überzügen auf Pellets sind beispielsweise Stearinsäure, Palmltinsäure, Glycerylmyristat, Cetylalkohol, Fette, Wachse, polymere Substanzen, die auf schmale pH-Wertänderungen des Gastrointestinaltrakts bereits ansprechen, Polyvinylalkohol, Äthylcellulose und Mischungen aus Bienenwachs, Carnaubawachs oder Myrtenwachs mit Glycerylmonostearat.
Weiche elastische Gelatinekapseln enthalten so viel Glycerin, daß sie permanent flexibel sind. Pharmazeutisch akzeptable flüssige Verdünnungsmittel, die in elastischen Weichgelatinekapseln zum Einsatz gelangen können, sind solche, die die Kapsel weder anlösen noch beeinträchtigen und nicht toxisch sind, beispielsweise Maisöl, Baumwollsaatöl, Polysorbat 80, DMA und Triacetin.
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In nicht-schäumenden Granulaten, Lösungen und/oder Suspensionen verwendbare pharmazeutisch akzeptable Substanzen sind beispielsweise Verdünnungsmittel, Netzmittel, Geschmacksstoffe und Färbemittel. Beispiele für geeignete Verdünnungsmittel, Netzmittel, Geschmacksstoffe und Farbstoffe sind bereits genannt.
Pharmazeutisch akzeptable Substanzen für Brausegranulate und Brausepulver sind organische Säuren, Kohlendioxidlieferanten, Verdünnungsmittel, Netzmittel, Geschmacksstoffe und Farbstoffe.
Beispiele für geeignete organische Säuren sind Zitronen- und Weinsäure. Beispiele für Kohlendioxidlieferanten sind beispielsweise Natriumbicarbonat und Natriumcarbonat. Beispiele für geeignete Süßstoffe sind Rohrzucker, Calciumcyclamat und Benzoesäuresulfimid. Beispiele für geeignete Verdünnungsmittel, Netzmittel und Farbstoffe sind bereits genannt.
In Dosiereinheiten in Form von Pulvermassen sind die Verbindungen der Formel I gleichmäßig in einem pharmazeutisch akzeptablen pulverförmigen Verdünnungsmittel bzw. Träger dispergiert. Beispiele für geeignete Verdünnungsmittel sind bereits genannt.
Die einzelnen festen pharmazeutischen Dosiereinheiten zur oralen Verabreichung, z.B. Tabletten und Kapseln, werden einzeln, in Form von Einheitsdosen oder Dosiereinheiten oder in größerer Menge in Behältern für mehrere Dosiereinheiten, beispielsweise Flaschen für 50, 100, 500, 1000 oder 5000 abgepackt.
Die Menge an Verbindung der Formel I pro Dosiereinheit wird derart eingestellt, daß der Patient mit einer wirksamen Menge
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an der betreffenden Verbindtang versorgt wird. Die genaue Dosis hängt vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tiers ab. So werden beispielsweise Tabletten und Kapseln in ausreichender Zahl so häufig gegeben, daß sich der gewünschte pharmakologische Effekt einstellt.
Tabletten und Kapseln zur verzögerten Freigabe liefern bei der Verdauung eine wirksame Menge und setzen die Freigabe einer wirksamen Menge an aktivem Material so lange fort, daß die Konzentration über längere Zeit hinweg, beispielsweise 12 h, auf einem wirksamen Spiegel bleibt.
Nicht-schäumende Granulate und Pulver werden in gegebenen Mengen abgepackt, so daß sie beim Aufbereiten mit einer gegebenen Menge eines geeigneten flüssigen Trägers, in der Regel von destilliertem Wasser, eine Lösung und/oder Suspension mit, gegebenenfalls nach dem Schütteln, gleichmäßiger Konzentration an der Verbindung der Formel I liefern. Die Konzentration der Lösung ist derart, daß ein Teelöffel voll (5 ml), ein Eßlöffel voll (15 ml) oder eine Teilmenge oder ein Mehrfaches hiervon eine zur Herbeiführung des gewünschten pharmakologischen Effekts wirksame Menge an Wirkstoff liefert. Die genaue Dosierung hängt vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tiers ab.
Brausegranulate und -pulver sind entweder in Form von Einheitsdosen oder Dosiereinheiten in aus dünnen Folien bestehenden Päckchen oder als Ganzes, beispielsweise in Mengen von 113 bis 226 g, abgepackt, so daß eine gegebene Menge, entweder in Form der Einheitsdosis oder Dosiereinheit, beispielsweise ein Tee- oder Eßlöffel voll oder eine Teilmenge oder ein Mehrfaches hiervon der Granulatmasse nach Zugabe zu einer gegebenen Menge eines flüssigen Trägers, beispielsweise zu Wasser, eine
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einzunehmende flüssige Verabreichungsform ergibt. Die Konzentration an aktivem Bestandteil in dem Granulat wird derart eingestellt, daß man beim Vermischen einer gegebenen Menge Granulat mit einer gegebenen Menge Wasser eine zur Herbeiführung der gewünschten pharmakologischen Wirkung ausreichende Menge an aktivem Material zuführt. Die genaue Menge an einzunehmendem Granulat hängt vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab.
Flüssige Dosiereinheiten oder Einheitsdosen zur oralen Einnahme sind beispielsweise wäßrige Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen und/oder Suspensionen aus nicht-schäumenden Granulaten und Brause Zubereitungen aus Brausegranulaten. Wäßrige Lösungen sind beispielsweise Elixiere und Sirupe. Beispiele für Emulsionen sind Öl-in-Wasser- (O/W) und Wasser-in-Öl-(W/O) Emulsionen.
Bei Elixieren handelt es sich um klare, gesüßte, wäßrig-alkoholische Zubereitungen. In Elixieren verwendbare pharmazeutisch akzeptable Substanzen sind beispielsweise Lösungsmittel. Sirupe sind konzentrierte wäßrige Lösungen eines Zuckers, beispielsweise von Rohrzucker, die gegebenenfalls Konservierungsmittel enthalten können. Emulsionen sind zweiphasige Systeme, in denen eine Flüssigkeit in Form kleiner Kügelchen in einer anderen Flüssigkeit dispergiert ist. O/W-Emulsionen werden zur oralen Verabreichung W/O-Emulsionen vorgezogen. In Emulsionen verwendbare pharmazeutisch akzeptable Substanzen sind nicht-wäßrige Flüssigkeiten, Emulgatoren und Konservierungsmittel. In Suspensionen sind pharmazeutisch akzeptable Suspendierungsmittel und Konservierungsmittel enthalten. Pharmazeutisch akzeptable Substanzen in nicht-schäumenden Granulaten, die zu einer flüssigen oralen Verabreichungsform aufbereitet werden sollen, sind beispielsweise Verdünnungsmittel,
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Süßstoffe und Netzmittel. In Brausegranulaten, die zu einer flüssigen oralen Verabreichungsform aufbereitet werden sollen, verwendbare pharmazeutisch akzeptable Substanzen sind beispielsweise organische Säuren und Kohlendioxidlieferanten. Farbstoffe und Geschmacksstoffe können in sämtlichen der genannten Verabreichungsformen enthalten sein.
Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Glycerin, Sorbit, Äthanol und Sirup. Beispiele für Konservierungsmittel sind Glycerin, Methyl- und Propylparaben, Benzoesäure, Natriumbenzoat und Alkohol. Beispiele für in Emulsionen verwendbare nicht-wäßrige Flüssigkeiten sind beispielsweise Mineralöl und Baumwollsaatöl. Beispiele für Emulgatoren sind Gelatine, Akaziengummi, Traganth, Bentonit und Netzmittel, wie Polyoxyäthylensorbitanmonooleat. Suspendiermittel sind beispielsweise Natriumcarboxymethylcellulose, Pectin, Traganth, Veegum und Akaziengummi. Geeignete Verdünnungsmittel sind beispielsweise Lactose und Rohrzucker. Süßstoffe sind beispielweise Rohrzucker, Sirups, Glycerin und künstliche Süßstoffe, wie Natriumcyclamat und Benzoesäuresulfimid. Netzmittel sind beispielsweise Propylenglykolmonostearat, Sorbitanmonooleat, Diäthylenglykolmonolaurat und Polyoxyäthylenlauryläther. Geeignete organische Säuren sind beispielsweise Zitronen- und Weinsäure. Kohlenstofflieferanten sind beispielsweise Natriumbicarbonat und Natriumcarbonat. Geeignete Farbstoffe sind beispielsweise zugelassene wasserlösliche FD- und/oder C-Farbstoffe. Geeignete Geschmacksstoffe sind beispielsweise künstliche, aus Pflanzen, wie Früchten, extrahierte natürliche Geschmacksstoffe und synthetische Mischungen von einen angenehmen Geschmack hervorrufenden Verbindungen.
Die Konzentration an Verbindung der Formel I in den Lösungen muß gleichmäßig sein. In Emulsionen und Suspensionen muß die
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Konzentration der jeweiligen Verbindung der Formel I beim Schütteln gleichmäßig werden.
Die Konzentration an der jeweiligen Verbindung der Formel I wird derart eingestellt, daß ein Teelöffel voll (5 ml), ein Eßlöffel voll (15 ml) oder ein Bruchteil oder ein Mehrfaches hiervon eine zur Herbeiführung der gewünschten pharmakologischen Wirkung wirksame Menge liefert. Die genaue Dosis hängt vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tiers ab.
Die flüssigen oralen Verabreichungsformen können beispielsweise in Form von Dosiereinheiten oder Einheitsdosen in der Größe von 5 ml (Teelöffelvoll), 10 ml, 15 ml (Eßlöffelvoll) und 30 ml oder in Form von Mehrfachen hiervon Behältern einer Größe von 56 g, 85 g, 113 g, 170 g, 226 g, 0,473 1, 1,136 1 oder 3,785 1, abgepackt werden.
Die parenterale Verabreichung besteht in einer intravenösen, subkutanen, intramuskulären oder ähnlichen Verabreichung.
Zubereitungen zur parenteralen Verabreichung sind beispielsweise sterile, direkt injizierbare Lösungen, sterile trockene lösliche Produkte, die unmittelbar vor Gebrauch mit einem Lösungsmittel vereinigt werden, z.B. hypodermische Tabletten, sterile Suspensionen zu Injektionszwecken, sterile trockene unlösliche Produkte, die unmittelbar vor Gebrauch mit einem Träger aufbereitet werden, sowie sterile Emulsionen. Die Lösungen können entweder wäßrig oder nicht-wäßrig sein.
In parenteralen Zubereitungen verwendbare pharmazeutisch akzeptable Substanzen sind wäßrige Träger, nicht-wäßrige Träger, antimikrobielle Mittel, isotonische Mittel, Puffer, Antioxi-
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dantien, Lokalanästhetika, Suspendier- und Dispergiermittel, Emulgatoren, Sequestriermittel oder Chelatbildner und sonstige pharmazeutische Zusätze.
Beispiele für wäßrige Träger sind Natriumchloridinjektionslösungen, Ringer-Injektionslösungen, isotonische (5%ige) Dextroseinjektionslösungen, steriles Wasser zu Injektionszwecken, Dextrose- und Natriumchlorldinjektionslösungen und lactierte Ringer-Injektionslösungen. Nicht-wäßrige parenterale Träger sind fixierte öle pflanzlichen Ursprungs, beispielsweise Baumwollsaat-, Mais-, Sesam- und Erdnußöl. In Mehrfachdosen enthaltenden Behältern bzw. Phiolen müssen antlmikrobielle Mittel in bakteriostatischer oder fungistatischer Konzentration enthalten sein. Hierbei handelt es sich beispielsweise um Phenol oder Cresole, Quecksilberverbindungen, Benzylalkohol, Chlorbutanol, Methyl- und Propyl-p-hydroxybenzoesäureester, Thimerosal, Benzalkoniumchlorid und Benzothoniumchlorid. Isotonische Mittel sind beispielsweise Natriumchlorid und Dextrose. Puffer sind beispielsweise Phosphate und Citrate. Ein geeignetes Antioxidationsmittel 1st beispielsweise Natriumbisulfit. Als Lokalanästhet ikum kann beispielsweise Procainhydrochlorld verwendet werden. Geeignete Suspendier- und Dispergiermittel sind beispielsweise Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon. Ein geeigneter Emulgator ist beispielsweise Polysorbat 80 (Tween 80). Ein geeignetes Sequestriermittel bzw. ein geeigneter Chelatbildner für Metallionen 1st beispielsweise Ethylendiamintetraessigsäure. Pharmazeutische Zusätze sind beispielsweise Äthanol, Polyäthylenglykol und Propylenglykol für wassermischbare Träger und Natriumhydroxid, Salzsäure, Zitronensäure oder Milchsäure zur pH-Wertseinstellung.
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Die Konzentration an pharmazeutisch aktivem Bestandteil wird derart eingestellt, daß eine Injektion von beispielsweise Of5, 1,0, 2,0 bzw. 5,0 ml oder eine intraarterielle oder intra venöse Infusion von beispielsweise 0,5 ml/min, 1,0 ml/min, 1,5 ml/min bzw. 2,0 ml/min eine zur Herbeiführung des gewünschten pharmakologischen Effekts wirksame Menge liefert. Die genaue Dosis hängt vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tiers ab.
Die Einheitsdosis oder Dosiereinheit einer parenteralen Zubereitung wird beispielsweise in einer Ampulle oder in einer mit einer Nadel versehenen Spritze abgepackt. Eine geeignete Mehrfachdosispackung ist beispielsweise eine Phiole.
Sämtliche Zubereitungen zur parenteralen Verabreichung müssen in bekannter Weise steril sein.
So stellt beispielsweise eine intravenöse oder intfaarterielle Infusion einer den betreffenden Wirkstoff enthaltenden sterilen wäßrigen Lösung eine wirksame Verabreichungsmethode dar. Eine weitere Verabreichungsmethode ist die zur Herbeiführung des gewünschten pharmakologischen Effekts erfolgende Injektion einer sterilen wäßrigen oder öligen Lösung oder Suspension mit dem jeweiligen aktiven Bestandteil.
■ ' ■
Pharmazeutische Verabreichungsformen zur rektalen Verabreichung im Hinblick auf eine Herbeiführung einer systemischen Wirkung sind rektale Suppositorien, Kapseln oder Tabletten.
Unter rektalen Suppositorien sind feste Körper zum Einführen in das Rektum, die bei Körpertemperatur aufschmelzen oder weich werden und dabei mindestens einen pharmakologisch oder therapeutisch aktiven Bestandteil freigeben, zu verstehen.
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- yr -
In rektalen Suppositorien verwendbare pharmazeutisch akzeptable Substanzen sind Grundlagen oder Träger und Mittel zur Erhöhung des Schmelzpunkts.
Beispiele für Grundlagen oder Träger sind Kakaobutter (Theobromaöl), Glycerin/Gelatine, Carbowachs (Polyoxyäthylenglykol) und geeignete Mischungen aus Mono-, Di- und Triglyceriden von Fettsäuren. Es können auch Kombinationen der verschiedensten Träger zum Einsatz gelangen. Mittel zur Erhöhung des Schmelzpunkts von Suppositorien sind beispielsweise Spermaceti und Wachs. Rektale Suppositorien erhält man entweder nach Preßverfahren oder durch Ausformen. Das übliche Gewicht eines rektalen Suppositorium beträgt etwa 2,0 g.
Tabletten und Kapseln zur rektalen Verabreichung erhält man aus denselben pharmazeutisch akzeptablen Substanzen und nach denselben Verfahren wie Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung.
Rektale Suppositorien, Tabletten oder Kapseln werden entweder einzeln in Form von Einheitsdosen oder Dosiereinheiten oder in Mengen von beispielsweise 2, 6 oder 12 abgepackt.
Die pharmazeutisch und therapeutisch aktiven Verbindungen der Formel I werden in Form von Einheitsdosen oder Dosiereinheiten oder Mehrfachen hiervon oral, parenteral oder rektal verabreicht. Unter Einheitsdosen oder Dosiereinheiten sind zur Verabreichung an Mensch und Tier geeignete physikalisch abgegrenzte bzw. abgeteilte Einheiten, die in üblicher Weise einzeln abgepackt sind, zu verstehen. Jede Einheitsdosis oder Dosiereinheit enthält neben dem erforderlichen pharmazeutischen Träger, Grundstoff oder Verdünnungsmittel eine gegebene Menge der therapeutisch aktiven Verbindung, die ausreicht, den ge-
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wünschten therapeutischen Effekt herbeizuführen. Beispiele für Einheitsdosen oder Doslereinheiten sind Ampullen und Spritzen (parenteral), einzeln abgepackte Tabletten oder Kapseln (oral - fest) oder einzeln abgepackte Teelöffel- oder Eßlöffelvoll (oral - flüssig). Die Einheitsdosen oder Dosiereinheiten können in Bruchteilen oder Mehrfachen verabreicht werden. Bine Mehrfachdosis entspricht einer Mehrzahl identischer Dosiereinheiten oder Einheitsdosen, die in einem einzigen Behälter abgepackt sind und in unterteilter Einheitsdosisform verabreicht werden. Beispiele für Mehrfachdosen sind Phiolen (parenteral), Tabletten- oder Kapselflaschen (oral - fest) oder Flaschen mit bis zu mehreren 1 Inhalt (oral - flüssig). Folglich ist eine Mehrfachdosis ein Mehrfaches einer Einheitsdosis, die in der Verpackung nicht unterteilt ist. Die Vorschriften für Einheitsdosen oder Dosiereinheiten und Mehrfachdosen werden diktiert und sind direkt abhängig von (a) den einzigartigen Eigenschaften der therapeutisch aktiven Verbindung und dem durch diese zu erreichenden therapeutischen Effekt und (b) die dem Apotheker oder Arzneimittelchemiker bezüglich der Rezeptur der entsprechenden therapeutisch aktiven Verbindung zu therapeutischen oder prophylaktischen Zwecken geläufig sind.
Neben der Verabreichung einer Verbindung der Formel I als hauptsächlicher aktiver Bestandteil eines zur Behandlung der angegebenen Bedingungen geeigneten Arzneimittels kann die betreffende Verbindung aus den zahlreichen Kombinationspräparaten zur Ausnutzung vorteilhafter Eigenschaftskombinationen enthalten sein. Solche Kombinationen enthalten beispielsweise eine Verbindung der Formel I zusammen mit einem Anaigetikum, wie Aspirin, Phenacetin, Acetaminophen, Propoxyphen, Fentazocin, Codein, Meperidin, Oxycodon, Mefenaminsäure und Ibuprofen, einem Muskelentspannungsmittel, wie Methocarbamol, Orphe-
909832/062?
nadrin, Carisoprodol, Meprobamat, Chlorphenesincarbamate, Diazepam, Chlordiazepoxid und Chlorzoxazon, einem Analeptikum, wie Koffein, Methylphenidat und Pentylentetrazol, einem Corticosteroid, wie Methylprednisolon, Prednison, Prednisolon und Dexamethason, einem Antihistaminikum, wie Chlorpheniramine, Cyproheptadine, Promethazine und Pyrilamine.
Beispiel 6
Tabletten:
Aus folgenden Bestandteilen:
Kaliummetronidazol 250 g
Lactose 50 g
Maisstärke 50 g Calciumstearat 2,5 g
helle flüssige Vaseline 5 g
werden 1000 Tabletten zur oralen Verabreichung mit jeweils 250 mg Kaliummetronidazol hergestellt.
Bei der Tablettenherstellung werden die Bestandteile gründlich miteinander gemischt und durchgearbeitet. Die hierbei erhaltenen Stücke werden zerkleinert, indem sie durch einen Satz von 16 Sieben gepreßt werden. Das hierbei erhaltene Granulat wird zu Tabletten mit jeweils 250mg Kaliummetronidazol verpreßt.
Die erhaltenen Tabletten eignen sich zur Behandlung von TrI-chomoniasis bei oraler Verabreichung von 1 Tablette alle 6 h.
Beispiel 7
Oraler Sirup:
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- 2/ -ZS*
Aus folgenden Bestandteilen:
Kaliummetronidazol 20 g
Zitronensäure 2 g
Benzoesäure 1 g
Rohrzucker 700 g
Traganth 5 g
Zitronenöl 2 ml mit entionisiertem Wasser aufgefüllt auf 1000 ml
werden 1000 ml einer wäßrigen Suspension zum oralen Gebrauch mit jeweils 100 mg Kaliummetronidazol pro 5 ml zubereitet. v_
Bei der Zubereitung des Sirups werden zunächst Zitronensäure, Benzoesäure, der Rohrzucker, das Traganth und das Zitronenöl in einer zur Zubereitung von 850 ml Lösung ausreichenden Menge Wasser dispergiert, worauf das Kaliummetronidazol in den Sirup eingerührt wird, bis es darin gleichmäßig verteilt ist. Nun wird mit Wasser auf 1000 ml aufgefüllt.
Der erhaltene Sirup eignet sich zur Behandlung von Amebiasis bei Erwachsenen in einer Dosis von 1 Teelöffelvoll 4-mal pro Tag.
Beispiel 8 ' ' C
Parenterale Lösung:
Aus folgenden Des band te ilen:
Kaliunime tronidazol Lidocainhydrochlorld Methylparaben Propylparaben
mit Wasser zu Injektioriszwecken aufgefüllt auf
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400 g
4 g
2, 5 g
0, 17 g
1000 DlL
wird eine sterile wäßrige Lösung zur intramuskulären Verabreichung mit kOO mg Kaliummetronidazol pro 1 ml zubereitet.
Bei der Zubereitung werden die Bestandteile in dem Wasser gelöst, worauf die erhaltene Lösung steril filtriert wird. Die sterile Lösung wird in Phiolen gefüllt, worauf diese zugeschweißt werden.
Die erhaltene parenterale Lösung eignet sich bei intramuskulärer Injektion von 1 ml Lösung alle 8 h zur Behandlung von Trichomoniasis bei Erwachsenen.
Beispiel 9
Rektale Suppositorien:
Aus folgenden Bestandteilen:
Kaliummetronidazol 50 g
Propylenglykol 162,5 g
mit Polyäthylenglykol eines Molekulargewichts von ^fOOO aufgefüllt auf 25OO g
werden 1000 Suppositorien eines Gewichts von jeweils 2,5 g mit jeweils 50 rag Kaliummetronidazol hergestellt.
Bei der Herstellung der Suppositorien wird zunächst das Kaliummetronidazol zu dem Propylenglykol zugegeben, worauf das Gemisch solange gemahlen wird, bis ein feinteiliges und gleichmüßig dispergiertes Pulver erhalten wird. Danach wird das Polyäthylenglykol mit dem Molekulargewicht von AOOO aufgesclunolzen und unter Rühren langsam mit der Propylengiyko!dispersion versetzt. Hierauf wird die erhaltene Suspension bei einer Temperatur von AO°C in nicht-gekühlte Formen gegossen.
3098
903269
Die in den Formen befindlichen Massen werden mn abkühlen und sich verfestigen gelassen und dann aus den Formen entnommen, worauf jedes Suppositorium mit einer Folie umhüllt wird.
Die erhaltenen Suppositorien eignen sich durch rektale Einfuhr von jeweils 1 Suppositorium alle 6 h zur Bekämpfung von Amebiasis bei Erwachsenen.
Beispiel 10
Entsprechend den vorhergehenden Beispielen 6 bis 9, jedoch unter Ersatz des Kaliummetronidazols durch äquimolare Mengen anderer Metronidazolphosphate, z.B. des Natriumsalzes von Metronidazolphosphat, eines Aminsalzes von Metronidazolphosphat oder eines Aluminiumsalzes von Metronidazolphosphat, erhält man entsprechende Arzneimittel .
s /
9098 3 2/062?

Claims (1)

  1. Patentansprüche 1. ketronidazolphosphat und Salze desselben der Formel:
    CH2-CH2-O-P-O0
    worin X* für ein pharmakologisch akzeptables Kation steht,
    2. Metronidazolphosphat, Dikaliumsalz.
    3. Wäßrige Lösung von Metronidazolphosphat oder eines Salzes desselben der Formel:
    worin X* für ein pharmakologisch akzeptables Kation steht.
    Arzneimittel, enthaltend neben einem pharmazeutischen Träger ein Metronidazolphosphat oder ein Salz desselben der Formel:
    /nft
    29Ü3269
    N O
    1 + Θ CH2-CH2-O-P-O^
    x®
    worin X* für ein pharmakologisch akzeptables Kation steht.
    5. Arzneimittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer Einheitsdosis oder Dosiereinheit vorliegt und den Wirkstoff in einer Konzentration von etwa 10 bis etwa 500 mg enthält.
    6. Verwendung von Metronidazolphosphat oder eines Salzes desselben der Formel:
    X® X®
    worin X* für ein pharmakologisch akzeptables Kation steht, in therapeutischer Menge gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutischen Träger zu therapeutischen Zwecken.
    7. Verwendung nach Anspruch 6 durch Verabreichung von etwa 2 bis etwa 6 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht.
    909832/062?
    2903263
    8. Verwendung des Dikaliumsalzes von Metronidazolphosphat gemäß Ansprüchen 6 oder 7.
    9. Verfahren zur Herstellung von Metronidazolphosphat, dadurch gekennzeichnet, daß man Metronidazol mit einem Phosphatierungsmittel umsetzt.
    10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als Phosphatiermittel 2-Cyanoäthylphosphat verwendet.
    11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als Phosphatiermittel Pyrophosphoryltetrachlorid verwendet.
    12. Verfahren zur Herstellung eines Salzes von Metronidazolphosphat, dadurch gekennzeichnet, daß man
    (1) Metronidazol mit einem Pl· sphatiermittel zu Metronidazolphosphat und
    (2) dieses mit einer Base
    umsetzt.
    13. Metronidazolphosphat der im Anspruch 1 angegebenen Formel, worin X für Wasserstoff steht.
    $0983?/OG??
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