CH636882A5 - Verfahren zur herstellung neuer cephalosporinderivate. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen mit der Struktur:

/Si

R

-nh-ch-ch

I

X—N

/\

:h ch.

45

50

o

V/

c-oh

11

o n-II

c-ch -s-c

-n

SI (I) n

55

I

ch2cooh

60

worin R1 für Acyl steht, einen Ester oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

Zu den Estern der Verbindungen der Formel I gehören beispielsweise diejenigen mit der Gruppe der Formel 65

-CH ^Z

worin, wenn W für Wasserstoff steht, Z die Bedeutungen (Nied-rig)alkanoyl, Benzoyl, Naphthoyl, Furoyl, Thenoyl, Nitroben-zoyl, Methylbenzoyl, Halogenbenzoyl, Phenylbenzoyl, N-Phthalimido, N-Succinimido, N-Saccharino, N-(Niedrig)-al-kylcarbamoyl, (Niedrig)alkoxy, (Niedrig)alkylthio, Phenoxy, Carbalkoxy, Carbobenzoxy, Carbamoyl, Benzyloxy, Chlor-benzyloxy, Carbophenoxy, Carbo-tert.-butoxy oder (Niedrig)-alkylsulfonyl besitzt und wenn W für Carbalkoxy steht, Z für Carbalkoxy steht und, wenn W für Phenyl steht, Z für Benzoyl oder Cyano steht, oder worin W und Z zusammengenommen einen 2-Oxocycloalkylrest darstellen, der 4 bis 8 Kohlenstoffatome einschliesslich enthält.

Die Stereochemie des bicyclischen Kerns ist die, die man in Cephalosporin C vorfindet.

Zu Acyl (R1) gehören beispielsweise, ohne hierauf beschränkt zu sein, die Gruppen mit den Strukturen:

(I) RuCnH2nCO-, worin Ru für Aryl (carbocyclisch oder he-terocyclisch, Cycloalkyl, substituiertes Aryl, substituiertes Cy-cloallcyl oder eine nicht-aromatische oder mesoionische hetero-cyclische Gruppe steht und worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt. Zu Beispielen für diese Gruppe gehören Phenylacetyl, substituiertes Phenylacetyl, beispielsweise Fluorphenylacetyl, Nitrophenylacetyl, Aminophenylacetyl, ß-(o-Aminomethyl-phenyl)-propionyl, o-Aminomethylphenylthioacetyl, o-, m- und p-Guanidinophenylacetyl, o-, m- und p-Aminomethylphenyl-acetyl, Acetoxyphenylacetyl, Methoxyphenylacetyl, Methylphe-nylacetyl oder Hydroxyphenylacetyl, N,N-Bis-(2-chloräthyl)-aminophenylpropionyl, Thien-2- und -3-acetyl, 4-Isoxazolyl-

636 882

und substituiertes 4-Isoxazolylacetyl, 1-Cyclohexenylacetyl, 2- Aminomethyl-1 -cyclohexenylacetyl, 1,4-Cyclohexadienyl-acetyl, 2-Aminomethyl-1,4-cyclohexadienylacetyl, Pyridylace-tyl, Tetrazolylacetyl (andere heterocyclische Acetylgruppen dieses Typs sind in den US-PSen 3 819 623 und 3 516 997 offenbart) oder eine Sydnonacetylgruppe, wie in den US-PSen 3 681 328,3 530 123 und 3 563 983 offenbart. Die substituierte 4-Isoxazolylgruppe kann eine 3-Aryl-5-methylisoxazol-4-yl-gruppe sein, wobei die Arylgruppe beispielsweise Phenyl öder Halogenphenyl, beispielsweise Chlor- oder Bromphenyl, darstellt. Eine Acyigruppe dieses Typs ist 3-o-Chlorphenyl-5-methylisoxazol-4-yl-acetyl und eine weitere ist die, in der Isox-azol durch Isothiazol ersetzt ist, wie dies in der US-PS 3 551 440 offenbart ist. Zu anderen Acylgruppen dieses Typs gehören Cyanacetyl (und ähnliche Verbindungen, die in der US-PS 3 719 673*offenbart sind), 3,5,7-Triaza-l-azonia-l-ada-mantyl-acetyl (wie in der US-PS 3 720 669 offenbart), m-Ami-nopyridiniumacetyl (wie in der US-PS 3 757 013 offenbart), o-, m- und p-(2'-Aminoäthoxy)-phenylacetyl (wie in der US-PS 3 759 905 offenbart), 4,5-Dimethoxycarbonyl-l,2,3-triazol-l-yl-acetyl oder 4-Cyano-l,2,3-triazol-l-yl-acetyl (wie in der US-PS 3 821 206 offenbart), Imidazol-(l)-acetyl (wie in der US-PS 3 632 810 offenbart), p-Aminomethylphenylacetyl (wie in der US-PS 3 382 241 offenbart), o-Aminomethyl-p-hydroxyphe-nylacetyl (wie in der US-PS 3 823 141 offenbart), ß-(o-Ami-nomethylphenyl)-propionyl (wie in der US-PS 3 813 391 offenbart), a-Amino-2,4,6-cycloheptatrienylacetyl (wie in der US-PS 3 539 562 offenbart) und niedriges Alkoxycarbonylacetyl (wie in der US-PS 3 557 104 offenbart);

(II) CnH2n+1CO-, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist. Die Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und kann gewünschtenfalls durch ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom unterbrochen oder beispielsweise durch eine Cyanogruppe substituiert sein. Zu Beispielen für derartige Gruppen gehören Cy-anoacetyl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl, Butylthioacetyl und Trifluormethylthioacetyl;

(III) CnH2n_ iCO-, worin n eine ganze Zahl von 2 bis 7 darstellt. Die Alkenylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und gewünschtenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein. Ein Beispiel hierfür ist Allylthioacetyl;

Rv I

RuOC -CO— (IV)

I

Rw worin Ru die unter Punkt (I) definierte Bedeutung besitzt und zusätzlich auch Benzyl bedeuten kann, und worin Rv und Rw, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, Phenäthyl oder niedrigesAlkyl stehen. Zu Beispielen für derartige Gruppen gehören Phenoxyacetyl, 2-Phen-oxy-2-phenylacetyl, 2-Phenoxypropionyl, 2-Phenoxybutyryl, Benzyloxycarbonyl, 2-Methyl-2-phenoxypropionyl, p-Cres-oxyacetyl und p-Methylthiophenoxyacetyl;

Rv

I

RuS-C-CO- (V)

I

RW

worin Ru die unter Punkt (I) gegebene Definition besitzt und zusätzlich für Benzyl stehen kann, und worin Rv und Rw die unter Punkt (IV) angegebenen Bedeutungen besitzen. Zu Beispielen für derartige Gruppen gehören S-Phenylthioacetyl, S-Chlorphenylthioacetyl, S-Fluorphenylthioacetyl, Pyridyl-thioacetyl und S-Benzylthioacetyl und o-Aminomethylphenyl-thioacetyl, p-Aminomethylphenylthioacetyl (wie in der US-PS 3 663 540 offenbart), Cyanomethylthioacetyl(wie in der FR-PS 2 194 417 offenbart), 4-Pyridylthioacetyl (wie in der US-PS

3 503 967 offenbart) und Heterocyclylmercaptoacetyl (wie in der US-PS 3 627 760 offenbart);

(VI) RuZ(CH2)mCO-, worin Ru die unter Punkt (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und zusätzlich auch für Benzyl ste-

5 hen kann, Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und m eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet. Ein Beispiel für eine derartige Gruppe ist S-Benzylthiopropionyl;

(VII) RuCO-, worin Ru die unter Punkt (I) angegebenen Bedeutungen besitzt. Zu Beispielen für derartige Gruppen gelo hören Benzoyl, substituiertes Benzoyl (beispielsweise Ami-

nobenzoyl), 4-Isoxazolyl- und substituiertes 4-Isoxazolylcarbo-nyl, Cyclopentancarbonyl, Sydnoncarbonyl, Naphthoyl und sub-situiertes Naphthoyl (beispielsweise 2-Äthoxynaphtoyl), Chin-oxalinylcarbonyl und substituiertes Chinoxalinylcarbonyl (bei-ls spielsweise 3-Carboxy-2-chinoxalinylcarbonyl). Zu anderen möglichen Substituenten für Benzoyl gehören Alkyl, Alkoxy, Phenyl oder Phenyl, das durch Carboxy, Alkylamido, Cycloal-kylamido, Allylamido, Phenyl(niedrig)alkylamido, Morpholino-carbonyl, Pyrrolidinocarbonyl, Piperidinocarbonyl, Tetrahydro-20 pyridino, Furfurylamido oder N-Alkyl-N-anilino substituiert ist oder Derivate davon, und derartige Substituenten können in den 2- oder 2- und 6-Positionen sein. Zu Beispielen für derartige substituierte Benzoylgruppen gehören 2,6-Dimethoxyben-zoyl, 2-Biphenylcarbonyl, 2-Methylaminobenzoylund 25 2-Carboxybenzoyl. Wenn die Gruppe Ru eine substituierte 4-Isoxazolylgruppe darstellt, können die Substituenten wie miter Punkt (I) angegeben sein. Zu Beispielen für derartige 4-Isoxazolgruppen gehören 3-Phenyl-5-methylisoxazol-4-ylcar-bonyl, 3-o-Chlorphenyl-5-methylisoxazol-4-ylcarbonyl und 30 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl-carbonyl;

Ru-CH-CO- oder Ru-CH-CH2CO-,

(vm)

X x

35 worin Ru die unter Punkt (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und X für Hydrazino, Guanidino, Ureido, Thioureido und substituiertes Thioureido, wie in der US-PS 3 741 962 offenbart, Allophanamido (wie in der US-PS 3 483 188 offenbart), 3-Gu-anyl-l-ureido (vgl. US-PS 3 579 501), Cyanamino (vgl. US-PS 40 3 796 709), Amino, substituiertes Amino (beispielsweise Acyl-amido oder eine Gruppe, die durch Reaktion der Aminogruppe und/oder Gruppe(n) der 7-Seitenkette mit einem Aldehyd oder Keton, beispielsweise Formaldehyd, Acetaldehyd, Butyralde-hyd, Acetylaceton, Methylacetoacetamid, Benzaldehyd, Salicyl-45 aldehyd, Aceton, Methyläthylketon oder Acetessigsäureäthyl-ester, erhalten wurde), Hydroxy, Carboxy (wie in den US-PSen 3 282 926 und 3 819 601 offenbart), verestertes Carboxy (wie beispielsweise in der US-PS 3 635 961 offenbart), Triazolyl, Te-trazolyl, Cyano, Halogen, Acyloxy (beispielsweise Formyloxy so oder niedriges Alkanoyloxy) oder eine verätherte Hydroxy-gruppe, steht. Zu Beispielen derartiger Acylgruppen gehören a-Aminophenylacetyl, a-Carboxyphenylacetyl, 2,2-Dime-thyl-5-oxo-4-phenyl-l-imidazolidinyl, a-Amino-p-hydroxy-phenylacetyl, a-Amino-p-acetoxyphenylacetyl, a-Hydroxy-55 phenylacetyl und a-Formyloxyphenylacetyl, oder andere Acylgruppen dieses Typs, wie sie beispielsweise in den US-PSen 3 812 116 und 3 821 017 offenbart sind, und a-Amino-2- oder -3-thienylacetyl (vgl. US-PS 3 342 677) und a-Amino-3- oder -4- oder -5-isothiazolacetyl (vgl. US-PS 3 579 506) und andere 60 a-Amino- und a-Hydroxyheterocyclische Acetylgruppen, wie beispielsweise in der US-PS 3 821 207 offenbart;

Rx

Ry-C-CO-

65 I

Rz

(IX)

worin Rx, Ry und Rz, die gleich oder verschieden sein können, jeweils niedriges Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl

636 882

4

darstellen können. Ein Beispiel für eine derartige Acylgruppe ist Triphenylcarbonyl;

(x) [

RU-NH-C—, worin Ru die unter Punkt (I) angegebenen Bedeu- 5 tungen besitzt und zusätzlich auch Wasserstoff, niedriges Alkyl oder durch Halogen substituiertes niedriges Alkyl bedeuten kann und worin Y für Sauerstoff oder Schwefel steht. Ein Beispiel für eine derartige Gruppe ist Cl(CH2)2NHCO;

<CH2>n

0*2

CHg

10

O

II

H02C-CH-(CH2)3-C-

I

NH I

c=o I .

NH I

R19

(XV)

c-co-

(XI) wo1"1 R19 für (Niedrig)alkyl oder eine Gruppe der Formel

15

worin X die unter dem obigen Punkt (VIII) angegebenen Bedeutungen besitzt und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt. Ein Beispiel für eine derartige Acylgruppe ist 1-Aminocyclohe-xancarbonyl;

(XII) Aminoacyl, beispielsweise RwCH(NH2)-(CH2)nCO-, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 10 darstellt, oder H2N-CnH2nAr(CH2)mCo, worin m Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 10 bedeutet und n für Null, 1 oder 2 steht, Rw ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aralkyl- oder Carboxygruppe oder eine wie für die Gruppe Ru definierte Gruppe bedeutet und worin Ar eine Arylengruppe, beispielsweise p-Phenylen oder 1,4-Naphthylen, darstellt. Beispiele für derartige Gruppen sind in der GB-PS 1 054 806 offenbart. Eine Gruppe dieses Typs ist die p-Aminophenylacetylgruppe. Zu anderen Acylgruppen dieses Typs gehören diejenigen, beispielsweise ô-Aminoadipoyl, die sich von natürlich vorkommenden Aminosäuren und Derivaten davon ableiten, beispielsweise N-Benzoyl-ö-aminoadi-

p°yi;

(XIII) Substituierte Glyoxylgruppen der Formel

Ry • CO • CO-, worin Ry eine aliphatische, aliphatische oder aromatische Gruppe darstellt, beispielsweise eine Thienylgrup-pe, eine Phenylgruppe, oder eine mono-, di- oder trisubstitu-ierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten beispielsweise ein oder mehr Halogenatome (F, Cl, Br oder J) sind, Methoxygrup-pen, Methylgruppen oder Aminogruppen, oder ein verschmolzener Benzolring, wie beispielsweise in den US-PSen 3 546 219 und 3 573 294 offenbart;

O

H02C-CH-(CH2)3-C-

NH

c=o I

OR16

worin R16 für (Niedrig)alkyl oder eine Aralkylgruppe der Formel

(XIV)

-(ch2)n-<\

R

17

,18

steht, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 6 darstellt und R17 und R18, die gleich oder verschieden sind, jeweils für H, Cl, Br, F, N02, (Niedrig)alkyl oder (Niedrig)alkoxy stehen;

"(CVn steht, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 6 darstellt und R17 und R18, die gleich oder verschieden sind, jeweils für H, Cl, Br, F, 25 N02, (Niedrig)alkyl oder (Niedrig)alkoxy stehen;

O

H02C-CH-(CH2)3-C-

30

(XVI)

NH

R20

35 worin R20 für cx-Halogen- oder a,a-Dihalogen-C2-C4-alka-noyl steht oder worin R20 die Bedeutung N-Isobornyloxycarbo-nyl besitzt, wie in der US-PS 3 819 619 offenbart, oder worin R20 die Gruppe der Formeln

-C-N

n

X

R

21

-R

22

oder

-C-O-R n

0

23

45

darstellt, worin R21 und R22 jeweils für Wasserstoff, niedriges Alkyl, Phenyl, Halogenphenyl, Tolyl, niedriges Alkoxyphenyl oder Naphthyl stehen, X für Sauerstoff oder Schwefel steht und R23 niedriges Alkyl bedeutet, wie in der US-PS 3 819 621 of-50 fenbart ist, oder worin R20 Wasserstoff darstellt (wie in Cephalosporin C);

R--CH-CO-

55 NH

I

Y=C

(XVII)

60

H-N-C-Z

X

worin Ru die unter Punkt (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, X Sauerstoff oder Imino darstellt, Y für Sauerstoff oder Schwe-65 fei steht und Z die Bedeutungen (Niedrig)alkyl, Cycloalkyl mit 4,5,6 oder 7 Kohlenstoffatomen, Monohalogen(niedrig)alkyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, (Niedrig)alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,

5

636 882

(ck2V r

>"-v- , Ok . lsi ,

3~ii r r^v v ' M .

ili v

ï^jC™3 '

h3c j

N

CH,

besitzt, n eine ganze Zahl von 0 bis 3 einschliesslich darstellt und jeder der Reste R3 und R4 für Wasserstoff, Nitro, Di(niedrig)al-kylamin, (Niedrig)-alkanoylamino, (Niedrig)alkanoyloxy, (Niedrig)-alkyl (einschliesslich geradkettiger und verzweigter gesättigter aliphatischer Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoff- 40 atomen einschliesslich), (Niedrig) alkoxy, Sulfamyl, Chlor, Jod, Brom, Fluor oder Trifluormethyl, stehen. In bevorzugten Ausführungsformen bedeutet Ru Phenyl, p-Hydroxyphenyl oder 2-oder 3-Thienyl und Z steht für 2-Furyl oder Phenyl.

Beispiele sind in den US-PSen 3 687 949 und 3 646 024 45 offenbart;

(XIX)

(XVIII)

ru -ch-co- 50

I

NH

worin Ru die unter Punkt (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und Z die unter Punkt (XVII) angegebenen Bedeutungen aufweist. Beispiele sind in den US-PSen 3 626 024 und 3 692 779 offenbart;

RU-CH—CO—

I

S-C-R24 Ii'

O

worin R" die unter Punkt (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und R24 für niedriges Alkyl, Cyclöalkyl", Aryl oder bestimmte heterocyclische Gruppen steht. Beispiele sind in der US-PS 3 778 436 offenbart.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte Verbindungen der Formel I sind solche worin R1 die nachfolgenden Strukturen besitzt:

CHgNHg

■CHgNHg

^2°°', H0\\ //-CH CO-

oder

60

ch^co-

Z T N oder Z-C-NH-CI^-CO-

N J= 0 ^0'

n

NH

65

y31

636 882

20

CHoCHC0-d [

CH,o/v V-ŒU

V V / CH2?HC0"

^ . KHÄ

\N

CHCO-KHg ls>çhco- oder t"

YTT7 \ !

hh2

-CHCO-NH2

7

636 882

Weitere bevorzugt hergestellte Verbindungen der Formel I mit der D-Konfiguration in der 7-Seitenkette sind solche, worin R1 die nachfolgenden Strukturen besitzt:

oder

3

■CH-CO I

OH

i _l ch—co— un(* wor'n ^ Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Trifluorme-

—co— ii | thyl, Amino, Nitro, Hydroxy, niedriges Alkyl mit 1 bis 4

' 6 Kohlenstoff atomen oder niedriges Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlen-

CHgNHCH^

V\

CHgNHCHj

HC*=0

\ //— S-CHgCO- *

! Stoffatomen, steht.

Weitere bevorzugt hergestellte Verbindungen der Formel I sind solche, worin R1 die nachfolgenden Strukturen besitzt:

H0 V_y—^s00'

chgcq-

.CHgNHÇfL A /VC^CH^O-

\\

\\

CHgNHQH^

CH2CH2C0-

^^GHgNHCH

/ y-CHgCî^co-

c1

-CH2-NH-CH3

:h.

v /)—chgco- , u /)- O-CKgCO-,

•CI^CO-

CI^CO-

cî^co-

CÏ^CO-CN

636 882

N—

N

N-CH^CO-

» \ AT00"

oder 0 « Ç ~~

NH^

1 ©

/.K-CH2C0-

v\

\\

0 0 ch2nh-c-nh-c-z

CHgCO-

0 0

u "

CHgNH-C-NH-C-Z

ch2co-

0 . p

Il II

ra NH-C-NH-C-Z 2

N

• O 0 il H ch2nh-c-nh-c-z

^ H0-<^ y-CH2C0-

A //"S-CHgCO-

0 0 II . Il

.ch2nh-c-nh-c-z w-

choc0-

*

O 0

li n ch^nh-c-nh-c-z

©-

ch2ck2c0-

0 0 » li CH NH-C-NH-C-Z

, v w-

0

ii

0

11

chgnh-c-nh-c-z - CHgCHgCO-

oder

I —un.,—wn fi 31 3

0 o

1 ti CH2-NH-C-NH-C-Z

worin Z für (Niedrig)alkyl, Cycloalkyl mit 4,5,6 oder 7 KoWenstoffatomen, Monohalogen(niedrig)alkyl, Dichlorme-

thyl, Trichlormethyl, (Niedrig)alkenyl mit 2 bis 6 KoWenstoffatomen,

/^>-(CH2)n- , (CHg)n- (

, , O-'

n

J

CH,

CJ

636 882

/N.

O

îr

Of 5

oder steht, und jeder der Reste R3 und R4 für Wasserstoff, Nitro, Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I, mit der

Di(niedrig)alkylamino, (Niedrig)alkanoylamino, (Niedrig)al- D-Konfiguration in der 7-Seitenkette sind solche, worin R1 die kanoyl amino, (Niedrig)alkanoyloxy, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)- 30 nachfolgenden Strukturen besitzt:

alkoxy, Sulfamyl, Chlor, Jod, Brom, Fluor oder Trifluormethyl stehen. In den bevorzugtesten Ausführungsformen steht Z für

Phenyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl oder 5-Nitro-2-furyl.

o-

"CH-CO-NH 0

i n 0=C-NH-C-Z

^ NH 0 '

I tl

0»C-NH-C-Z

CH-CO-NH 0

i n

0=C-NH-C-Z

CH-CO-

NH 0 » II

OrC-NH-C-Z

—CH-CO-NH 0

i Ii

O-C-KH-C-Z

CHjC-

11 ,V=\

O-U //-CH-CO-

NH 0 i n

0=C-NH-C-Z

636 882

10

\)-çh-co-NH O O-C-NH-C-Z

-CHoCH-C0-

^ i

NH O I M OrC-NH-C-Z

ch,0-

chgch-co-nh o i il

0=c-nh~c-z

-(jH-CO-NH O O-i-NH-C-Z

i

—ch-co-nh

0=c-nh-c-z oder

•S

u

■CH-corn o i ii 0=C-NH-C-Z

worin Z für (Niedrig)alkyl, Cycloalkyl mit 4,5,6 oder 7 30 thyl, Trichlormethyl, (Niedrig)alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoff -

Kohlenstoffatomen, Monohalogen(niedrig)alkyl, Dichlorme- atomen,

v , r— — «vrf

, O-

'N

k- /s IZj .

ch-

'9

11

636 882

oder steht, und jeder der Reste R3 und R4 für Wasserstoff, Nitro, Di(niedrig)alkyIamino, (Niedrig)alkanoylamino, (Niedrig)al-kanoyloxy, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, Sulfamyl, Chlor, Jod, Brom, Fluor oder Trifluormethyl, stehen. In den bevorzugtesten Ausführungsformen steht Z für Phenyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl oder 5-Nitro-2-furyl.

Weitere bevorzugt hergestellte Verbindungen der Formel I sind solche, worin R1 der Formel

O

II

H02C-CH-(CH2)3-C-

I

NH

I

c=o

I

OR16

entspricht, worin R16 für (Niedrig) alkyl oder eine Aralkylgrup-pe der Formel

10 Weitere bevorzugt hergestellte Verbindungen der Formel I sind solche, worin R1 der Formel

O

II .

15 H02C-CH-(CH2)3-C-

I

NH

I

c=o

I

NH

I

R19

entspricht, worin R19 für (Niedrig)alkyl steht oder eine Gruppe der Formel

20

30

>17

,18

R1?

35

steht, worin M eine ganze Zahl von 0 bis 6 darstellt und worin R17 und R18, die gleich oder verschieden sind, jeweils für H, Cl, Br, F, N02, (Niedrig)alkyl oder (Niedrig)alkoxy stehen.

darstellt, worin m eine ganze Zahl von 0 bis 6 bedeutet und R17 und R18, die gleich oder verschieden sind, jeweils für H, Cl, Br, F, N02, (Niedrig)alkyl oder (Niedrig)-alkoxy stehen.

4o Weitere bevorzugt hergestellte Verbindungen der Formel I sind solche, wobei R1 die nachfolgenden Strukturen besitzt:

\\ /

ch-co-

1 •

KH X y 5= c-nh-fi-z ho-/\ A- ch-co-

' ^—/ m x .

_ i H y x c-nh-c-z ch-co-

KH X

1 Ü

y—C-nh-C-Z

ch-co-• „

kh x ii

-NH-c-z

636 882

12

—CH-CO-

i

NH X

,r ' »

y=c-nh-c-z ii

CR3C-°\j/~

y =

CH-CO-1 X

t* h

C-NH-C-Z

Y =

CH-CO-NH r C-NH-C-2

Çy-Ci^CE-CO-

v F fi Y—C-NH-O-Z

chgch-co-

NH X ' n Y=C-NH-C-Z'

(pi-co-

NH X Y=^i-NH-C-Z

-CH-CO-

NH x i II Y=C-NH-C-Z

oder

-CH-CO-

1^ J) NH X Y" i-NH-C-Z-

worin X für Sauerstoff oder Imino steht, Y Sauerstoff oder haIogen(niedrig)alkyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl,

Schwefel darstellt und Z die Bedeutungen Amino, (Niedrig)- (Niedrig)alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,

alkyl, Cycloalkyl mit 4,5,6 oder 7 Kohlenstoff atomen, Mono-

(ch2)„-

Wn-

{0-, , U1- ,

I

•h

Ö"

CH-

13

636 882

Ci

■ U".

oder besitzt, und jeder der Reste R3 und R4 für Wasserstoff, Nitro, Weitere bevorzugt hergestellte Verbindungen der Formel I

Di(niedrig)alkylamino, (Niedrig)alkanoylamino, (Niedrig)-al- sind solche, worin R1 am Alphakohlenstoffatom die D-Konfigu-

kanoyloxy, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)-alkoxy, Sulfamyl, Chlor, ration aufweist und den Formeln:

Jod, Brom, Fluor oder Trifluormethyl stehen.

ch,

ch-co-

chco-

i »

nh t

A

ho-

ch-co-

HOCHg-^

och h0-

chco-

chco-

(^-CH.ÇHCO- , C^O^tvCH.ÇHCO- , nh ^ ' nh i i

A A

636 882

14

"Ti steht, worin Z (Niedrig)alkyl, Cycloalkyl mit 4, 5, 6 oder 7

entspricht, worin A für ' ' il KoWenstoffatomen, Monohalogen(niedrig)alkyl, Dichlorme-

N it. thyl, Trichlormethyl, (Niedrig)alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoff -

15 atomen,

CH5 Ii FT

n n

n

h3c iï

und

V-T

bedeutet, n eine ganze Zahl von Null bis 3 einschliesslich darstellt und jeder der Reste R3 und R4 für Wasserstoff, Nitro, Di(niedrig)alkylamin, (Niedrig)alkanoylamino, (Niedrig)al-kanoyloxy, (Niedrig)alkyl (einschliesslich geradkettiger und verzweigter gesättigter aliphatischer Gruppen mit 1 bis 6

Kohlenstoffatomen einschliesslich), (Niedrig)alkoxy, Sulfamyl, 65 Chlor, Jod, Brom, Fluor oder Trifluormethyl, stehen.

Weitere bevorzugt hergestellte Verbindungen der Formel I sind solche, worin R1 für Phenylacetyl, o-, m- und p-Fluorphe-nylacetyl, o-, m- und p-Nitrophenylacetyl, o-, m- und p-Guani-

15

636 882

dinophenylacetyl, o-, m- und p-Acetoxyphenylacetyl, o-, m-und p-Methoxyphenylacetyl, o-, m- und p-Methylphenylacetyl, o-, m- und p-Hydroxyphenylacetyl, N,N'-Bis-(2-chloräthyl)-aminophenylpropionyl, Thien-2-acetyl, Thien-3-acetyI, 4-Is-oxazolylacetyl, 1-Cyclohexenylacetyl, 1,4-Cyclohexadienylace-tyl, Pyridylacetyl, Sydnonacetyl, 3-o-ChlorphenyI-5-methylis-oxazol-4-yI-acetyl, Cyanoacetyl, 3,5,7-Triaza-l-azonia-l-ada-mantyl-acetyl, m-Aminopyridiniumacetyl, o-, m- undp-(2'-Aminoäthoxy)-phenylacetyI, 4,5-Dimethoxycarbonyl-l,2,3-triazol-l-yl-acetyl, 4-Cyano-l,2,3-triazol-l-yl-acetyl, Imidazol-(l)-acetyl, m- und p-Aminomethylphenylacetyl, a-Amino-2,4,6-cycloheptatrienylacetyl, niedriges Alkoxycarbonylacetyl, Cyanoacetyl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl, Butylthioacetyl, Trifluormethylthioacetyl, Allylthioacetyl, Phenoxyacetyl, 2-Phenoxy-2-phenylacetyI, 2-Phenoxypropionyl, 2-Phenoxybu-tyryl, Benzyloxycarbonyl, 2-Methyl-2-phenoxypropionyl, p-Cresoxyacetyl, p-Methylthiophenoxyacetyl, S-Phenylthioace-tyl, S-Chlorphenylthioacetyl, S-Fluorphenylthioacetyl, Pyridyl-thioacetyl, S-Benzylthioacetyl, p-Aminomethylphenylthioace-tyl, Cyanomethylthioacetyl, 4-Pyridylthioacetyl, S-Benzylthio-propionyl, Benzoyl, Aminobenzoyl, 4-Isoxazolylcarbonyl, Cy-clopentancarbonyl, Sydnoncarbonyl, Naphthoyl, 2-Äthoxy-naphthoyl, Chinoxalinylcarbonyl, 3-Carboxy-2-chinoxalinylcar-bonyl, 2,6-Dimethoxybenzoyl, 2-Biphenylcarbonyl, 2- Methyl-aminobenzoyl, 2-Carboxybenzoyl, 3-PhenyI-5-methylisoxazol-4-yl-carbonyl, 3-o-Chlorphenyl-5-methylisoxazol-4-yl-carbonyl oder 3,2',6'-Dichlorphenyl-5-methylisoxazol-4-yl-carbonyl, steht.

Weitere bevorzugt hergestellte Verbindungen der Formel I sind solche, worin R1 für

O

steht, oder worin R1 für

0

II

/—N II

(ca2)n Vs-ch2-c steht, worin n die Bedeutungen 1 oder 2 besitzt, oder worin R1 für

O

II

Z-S-CH,-C—

steht, worin Z einen Rest der Formeln

25

oder

\e o-

z-s-ch2-c-

steht, worin Z Amino(niedrig)alkyl, N-(Niedrig)alkylamino-(niedrig)alkyl oder N,N-Di(niedrig)alkylamino(niedrig)alkyl darstellt, oder worin R1 für

O

Z-S-CH2-C-

steht, worin Z Aminophenyl, Aminophenyl(niedrig)alkyl, N-(Niedrig)alkylaminophenyl, N,N-Di(niedrig)alkylaminophe-nyl, N-(Niedrig)alkylaminophenyl(niedrig)alkyl, N,N-Di(nied-rig)-alkylaminophenyl(niedrig)alkyl, Phenylamino(niedrig)al-kyl, Phenyl(niedrig)alkylamino(niedrig)alkyl, substituiertes Phenylamino(niedrig)alkyl oder substituiertes Phenyl(niedrig)-alkylamino(niedrig)alkyl darstellt, worin das substituierte Phenyl als eine Gruppe der Formel bedeutet, worin R3 für (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkenyl oder 35 (Niedrig)alkinyl steht, oder worin R1 für

H I

-n

0 H

^c-s-ch2-c--N

45

steht, worin die Reste R4, R5 und R6 jeweils (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkinyl, (Niedrig)alkenyl oder (Niedrig)cycloalkyl darstellen und worin R5 auch Wasserstoff bedeuten kann, oder worin R1 für

50

55

60 steht, worin X die Bedeutungen Fluor oder Chlor besitzt, oder worin R1 für

O

definiert ist, worin X1 und X2 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, (Nied-rig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, Nitro, Amino, Trifluormethyl und Phenyl, oder worin R1 für

65

B-C-S-CH2-C-

steht, worin X die Bedeutungen Sauerstoff oder Schwefel besitzt, B für Di(niedrig)alkylamino, worin die Alkylgruppe gleich

636 882

16

oder verschieden sein kann, Piperidino, Methylpiperidino, Di- Ar-(CH2)„-N-

methylpiperidino, Pyrrolidino, Methylpyrrolidino, Dimethyl- I

pyrrolidino, Morpholino, Methylmorpholino, Dimethylmorpho- R7 lino, N'-(Niedrig)alkylpiperazino, N'-(Niedrig)alkylmethylpi-

perazino, N'-(Niedrig)alkyldimethylpiperazino, Trimethylen- 5 steht, worin n die Bedeutungen Null, 1,2 oder 3 besitzt, R7

imino, Hexamethylenimino oder einen Rest der Formel (Niedrig)alkyl darstellt und Ar einen Rest der Formeln

R8

fa

„9

H

8

fi

R-

8

R" !

oder darstellt, worin R8 und R9 jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, (Niedrig)alkyl oder (Niedrig)alkoxy bedeuten.

Weitere bevorzugt hergestellte Verbindungen der Formel I sind solche, worin R1 den Formeln

35

entspricht, worin R3 und R4 jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom, entspricht, worin Ar für Fluor, Jod, Nitro, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, (Niedrig)-al- j-

kylthio, Di(niedrig)alkylamino, (Niedrig)alkanoylamino, (Nied- so rig)alkanoyl oder (Niedrig)alkylsulfonyl darstellen.

Weitere bevorzugt hergestellte Verbindungen der Formel I sind solche, worin R1 der Formel

0

11

Ar C-

\ /

c n

/C\

CÖ2

J

NI^

CH,

65

steht, worin R5 und R6 jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Meth-oxy oder Methyl darstellen und R3 und R4 jeweils Wasserstoff, Brom oder Chlor bedeuten.

17

636 882_

Weitere bevorzugt hergestellte Verbindungen der Formel I sind solche, worin R1 für

CH^

-C Ii

N

c-ch0-c-

ti 2

n steht, oder worin R1 für

10

33 r -c Ii n.

'N

oder

0

ii n-ch2-c-

r\

1 wn

J

K R

0 ii ch-c-

15

R^C

- I

n

I

0

ii

^n-chp-c-n 2

steht, worin R3' und R4 jeweils ausgewählt sind unter Wasser- 20 steht, worin R12 Wasserstoff oder (Niedrig)alkyl darstellt, R13

stoff und (Niedrig)alkyl, oder worin R1 für hc-

ii n.

0

II

c-ch_c-n 2 •n

25

30

Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Fluor, Trifluormethyl, (Nied-rig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, (Niedrig)alkylthio, Carboxymethoxy, (Niedrig)alkylsulfonyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy . und Reste der Formel

R6/"

N-C„H2n-

steht, oder worin R1 für

ö

*c'

I

x

0 ii ck2c-

bedeutet, worin R5 und R6 jeweils Wasserstoff, (Niedrig)alkyl, Phenyl, Benzyl, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen ein-35 schliesslich darstellen und wenn sie zusammen mit dem >N-genommen werden, einen heterocyclischen Ring bilden, der ausgewählt ist unter Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, 1,2,5,6-Tetrahydropyridino, N-(Niedrig)alkylpiperazino und Hexamethylenimino, und worin n eine ganze Zahl von Null bis 3 40 einschliesslich darstellt, oder worin R1 für steht, worin X ausgewählt ist unter Wasserstoff und (Niedrig)al-kyl, oder worin R1 für

N I

n

0 ii

= c-ch2-c-

n-r12

45

50

oder n N

r12

oder

0

II

c-chg-c-n

55

60

65

oder

8

P~±—

7 0

r7 ii ch-c-

n nx» i l N=N

636 882

18

steht, worin R7, R8 und R9 jeweils ausgewählt sind unter Was- worin R3' und R4 jeweils ausgewählt sind unter (Niedrig)-alkyl, serstoff, Nitro, Di(niedrig)alkylamino, (Niedrig)alkanoylamino, Chlor, Brom und dem Rest der Formel (Niedrig)alkanoyloxy, (Niedrig)alkyl, (Niedrig)-alkoxy, Sulfamyl, Chlor, Jod, Brom, Fluor und Trifluormethyl, X und X',

die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff stehen, 5 oder worin R1 für

11

10

0

• Ii

CH C-

10

steht, worin R10 und Rn jeweils ausgewählt sind unter Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod und Methyl.

Weitere bevorzugt hergestellte Verbindungen der Formel I sind solche, worin R1 für worin R6, R7 und R8 jeweils ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Brom und Chlor, und R5 ausgewählt ist unter Wasserstoff, (Niedrig)alkyl und dem Rest der Formel

20

R5-C-

r -cl

. 0 ii c-c-II

c-

u5'

25

steht, worin X einen zweiwertigen Rest darstellt, der ausgewählt 30 worin R9, R10 und R11 jeweils ausgewählt sind unter Wasserist unter Stoff, Fluor, Brom und Chlor, und wenn die Reste R4 und R5

und ^S^

zusammen zu einer Benzogruppe verbunden sind, jeweils Vinyl darstellen, oder worin R1 für

Ç& U1

»13

12 r c

N r~ "

olc-

R12

>15

19

636 882

12 r -

N

"N' 111* r

•o

11

c-

12 r

13

r -c li

C

n' r5

O II

c-c-

ë-îf2

0 II

c-

1

18

ilT

oder steht, worin R12 und R13 jeweils ausgewählt sind unter Nitro, hexyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, (Niedrig)alkoxycarbonyl, Mer-(Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, (Niedrig)alkanoylamino, 45 capto, (Niedrig)alkylsulfonyl, (Niedrig)alkanoyl, (Niedrig)-al-Chlor, Brom, Jod, Fluor, Hydroxy, (Niedrig)alkylthio, Cyclo- kanoyloxy und den drei Resten der Formeln

(CH2)n-0-

r

22

636 882

20

worin n für eine ganze Zahl von Null bis 3 einschliesslich steht und R20, R21 und R22 jeweils ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Brom, Chlor, Jod, Trifluormethyl, (Niedrig)alkyl, (Nied-rig)alkoxy, Hydroxy, Nitro und Amino, R14 ausgewählt ist unter Wasserstoff, (Niedrig)alkyl und dem Rest der Formel

„20

10

worin R26, R27 und R28 ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl, (Niedrig)alkyl, (Nied-rig)alkoxy, Nitro, Methylsulfonyl, Cyano, Di(niedrig)alkylami-no und Methylmercapto, oder worin R1 für worin R20, R21 und R22 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R15 ausgewählt ist unter Wasserstoff und (Niedrig)al-kyl, R16 ausgewählt ist unter Wasserstoff und R12 mit der obigen Definition, R17 und R18 jeweils ausgewählt sind unter (Nied-rig)alkyl, (Niedrig)alkoxy, Chlor, Brom, Jod, Fluor, Cyclohexyl, Çyclopentyl, Cycloheptyl und den zwei Resten der Formeln

,29

20

25

21 j£p/~(ch2)n"

3o steht, worin R29, R30 und R31 für Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl, Fluor, Methylsulfonyl, Nitro, (Niedrig) alkyl oder (Niedrig)alkoxy stehen und worin R32 (Niedrig)alkyl darstellt, oder worin R1 für

22

und

20

21

'22

- 0

35

40

45

oder worin n eine ganze Zahl von Null bis 3 einschliesslich darstellt und worin R20, R21 und R22 die oben angegebenen Definitionen besitzen, und worin R19 ausgewählt ist unter Wasserstoff und R17 mit der obigen Definition, oder worin R1 für

55

&-

«L

h c-

60

steht, worin R33 und R34 jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, steht, worin R23 und R24 jeweils ausgewählt sind unter (Nied- 65 (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkoxy oder Trifluormethyl bedeuten rig)alkyl, (Niedrig)alkylthio, Benzylthio, Cyclohexyl, Cyclopen- und R35 (Niedrig)alkyl darstellt.

tyl, Cycloheptyl, Benzyl, Styryl, Phenyläthyl, Phenylpropyl, Fu- Weitere bevorzugt hergestellte Verbindungen der Formel I ryl, Thienyl, Naphthyl und einem Rest der Formel sind solche, worin R1 die nachfolgenden Strukturen besitzt:

21

636 882

. .CHgN-CH-^A

HO-U —Ciï2C0-

.A

CH^NrCH

/ '-O

4J^ch2co-

rvoh2co-

CH2NrCHA\ A

i

çS~s~

cv=cii\j chgco-

_CH.

în=^j)

CHg CH2 CO" oder ciï2n=

H}

CHgCHgCO- oder u

■s^

-CH-—N=CH—T ^

-CH.

worin A für -H oder -OH steht.

Weitere bevorzugt hergestellte Verbindungen der Formel I sind solche, worin R1 die nachfolgenden Strukturen besitzt: 60

ii ch^-ch ch-co- ho

65

ch-co- ho-</ v ch-co- ho

-CH-CO-

t 9

636 882

22

H0CH2\\ /

C&3.-CH p

CH-CO-i

N

CH^-CH

Ot

CH^-CO-

ch^

N

it

-CH

CH^O

CH-CH.-CO-i 2

N *

fl

CH^-CH

/ V-CH-CO-

N

I!. -CH

O-ÇH-CO-

i N

II

CH,-CH 2

oder m

n

CH^-CH

CH-CO-

Weitere bevorzugt hergestellte Verbindungen der Formel I sind solche, worin R1 den nachfolgenden Formeln entspricht:

0 ii

Ar-CHC-

U

r

R50

I II

Ar-X-C-C-

l6

O

II

Ar-C-

23

636 882

,8

JL

0 ii

_c-

0

I' vy C—R

-R-

I 0

o-8-

x ii

Ar-NH-C-

-0h zx0 •

2 i I!

z -c-c-

und

X

11 " R -NH-C-

und worin Ar einen einwertigen Rest der nachfolgenden Formeln darstellt:

12

.12

,15

14

und

.12

20

25

,15

O"

30

worin R12, R13 und R14 jeweils ausgewählt sind uter Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl, Phenyl, (Niedrig)alkyl und (Niedrig)alkoxy, wobei jedoch nur eine Gruppe R für Phenyl stehen kann.

Ein erfindungsgemässes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel nu nfrn (***)

r1'-nh-ch ch2occh3

cooh worin R4 ausgewählt ist unter Wasserstoff, Amino, Carbobenz-oxyamino, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Hydroxy, (Nied-rig)alkanoyloxy und (Niedrig)alkoxy, X ausgewählt ist unter Sauerstoff und Schwefel, R5 und R6 jeweils ausgewählt sind unter Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, Phenäthyl und (Niedrig)al-kyl, R7 für (Niedrig)alkyl steht, R8 und R9 jeweüs ausgewählt sind unter (Niedrig)alkyl, (Niedrig)alkylthio, Benzylthio, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Benzyl, Phenäthyl, Phenyl-propyl, Furyl, Thienyl, Naphthyl und Ar-, R10 ausgewählt ist unter (Niedrig)alkylamino, Di(niedrig)alkylamino, Cycloalkyl-amino mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen einschliesslich, Allylami-no, Diallylamino, Phenyl(niedrig)alkylamino, Morpholino, (Niedrig)alkylamino, Pyrrolidino, (Niedrig) alkylpyrrolidino, (Di(niedrig)alkylpyrrolidino, N,N-Hexamethylenimino, Piperidino, (Niedrig)-alkylpiperidino, Di(niedrig)alkylpiperidino, 1,2,5,6-Tetrahydropyridino, N-(Niedrig)alkylpiperazino, N-Phenylpiperazino, N-(Niedrig)alkyl(niedrig)alkylpiperazino, N-(Niedrig)alkyl-di(niedrig)-alkylpiperazino, Furfurylamino, Tetrahydrofurfurylamino, N-(Niedrig)alkyl-N-furfurylamino, N-Alkyl-N-anilino und (Niedrig)alkoxyanilino, Z1, Z2 und Z3 jeweils ausgewählt sind unter (Niedrig)alkyl und Ar, R11 ausgewählt ist unter (Niedrig)alkyl, (Niedrig)cycloalkyl, Naphthyl, Benzyl, Phenäthyl und o

ii

Ar-C-

worin R1' für H steht, oder ein Salz oder einen leicht hydroly-sierbaren Ester davon mit einer Verbindung der Formel

45

n

—n ii n

(iv)

ch2 cooh umsetzt und die erhaltene Verbindung mit einem Acylierungs-mittel der Formel

55

R!-X

(vm)

umsetzt, worin X für Halogen oder ein funktionelles Äquivalent davon steht und R1 Acyl darstellt, wobei, wenn die Acylgruppe 60 freies Amino oder Hydroxyl enthält, diese Gruppen intermediär geschützt werden.

Gewünschtenfalls kann die erhaltene Verbindung der Formel I in Form einer freien Säure in ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz davon überführt werden. 65 Erfindungsgemäss wird ein Ester einer Verbindung der Formel I erhalten, indem wie oben beschrieben eine Verbindung der Formel I hergestellt wird und diese anschliessend verestert wird.

636 882

24

Einzelheiten über die Durchführung vorgenannter Reaktionen sind aus dem Stand der Technik bekannt und beispielsweise in den US-PS 3 575 970,3 573 295 und 3 573 296 beschrieben.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind insbesondere die antibakteriellen Mittel zu erwähnen, die nach dem oben beschriebenen Acylierungsverfahren hergestellt werden, und zwar unter Verwendung der organischen Monocarbonsäuren oder deren Säurechloride oder anderer Äquivalente, die bisher zur Acylierung von 6-Aminopenicülansäure verwendet wurden, wie dies beispielsweise in den US-PS 2 941 995,3 028 379, 3 035 047,3 040 033,3 041 332,3 041 333,3 043 831, 3 053 831,3 071 575,3 071 576,3 079 305,3 079 306, 3 080 356,3 082 204,3 093 547,3 093 633,3 116 285, 3 117 119,3 118 877,3 120 512,3 120 513,3 130 514, 3 127 394,3 140 282,3 040 032,3 142 673,3 147 247, 3 174 964,3 180 863,3 198 804,3 202 653,3 202 654, 3 202 655,3 210 337,3 157 639,3 134 767,3 132 136; in den GB-PS 874 414,874 416,876 516,876 662, 877 120,877 323, 877 531,878 233,880 042,880 400,882 335,888 110, 888 552,889 066,889 069,889 070,889 168,889 231, 890 201,891174,891 279,891 586,891 777,891 938, 893 518,894 247,894 457,894 460,896 072,899 199, 900 666,902 703,903 785,904 576,905 778,906 383,

908 787, 914 419,916 097,916 204,916 205, 916 488, 918 169,920 176,920 177,920 300,921 513,922 278, 924 037,925 281,931 567,932 644,938 066,938 321, 939 708,940 488,943 608,944 417; in zahlreichen BE-PS, beispielsweise 593 222,595 171,597 857,602 494,603 703, 609 039,616 419,617 187 und in den südafrikanischen Patentanmeldungen, beispielsweise 60/2882,60 3057,60/3748,61/ 1649, R61/2751,62/54,62/4920,63/1612 und 63/2423 beschrieben ist.

Der hier verwendete Begriff Niedrigalkyl bedeutet geradkettige und verzweigtkettige aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1-10 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Amyl, Hexyl, 2-Äthylhe-xyl, Heptyl, Decyl, und dergleichen. Wenn der Begriff «(Niedrig)» als Teil der Beschreibung einer anderen Gruppe, beispielsweise «(Niedrig)alkoxy» verwendet wird, so bezieht er sich auf den Alkylteil einer derartigen Gruppe, der daher wie zuvor in Verbindung mit «(Niedrig)alkyl» beschrieben ist.

Im Falle der Verbindungen mit einer substituierten Ami-nogruppe in der 7-Seitenkette ist es oft wünschenswert, dass zuerst die Verbindung mit einer unsubstituierten (freien oder primären) Aminogruppe hergestellt wird, und dann dieses Produkt mit dem entsprechenden Reagens zur Herstellung der Endprodukte des oben bei den Definitionen der Acylgruppen unter den entsprechenden Punkten Vili, XVII und XVIII erläuterten Typs herzustellen.

Zu den vorstehend genannten Salzen gehören die nicht-toxischen Carbonsäuresalze davon, einschliesslich nicht-toxischer Metallsalze, wie dem Natrium-, Kalium-, Kalzium- und Aluminiumsalz, dem Ammoniumsalz und substituierten Ammoniumsalzen, beispielsweise Salze mit nicht-toxischen Aminen, wie Trialkylaminen, einschliesslich Triäthylamin, Procain, Diben-zylamin, N-Benzyl-beta-phenäthylamin, 1-Ephenamin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, N,N'-Bisdehy-droabietyläthylendiamin, N-(Niedrig)alkylpiperidine, beispielsweise N-Äthylpiperidin und andere Amine, die zur Herstellung von Salzen mit Benzylpenicillin verwendet wurden und die nicht-toxischen Säureadditionssalze davon (d.h. die Aminsalze) einschliesslich der Mineralsäureadditionssalze, wie dem Hydro-chlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Sulfamat und Phosphat und der organischen Säureadditionssalze, wie dem Maleat, Acetat, Citrat, Oxalat, Succinat, Benzoat, Tartrat, Fumarat, 65 Malat, Mandelat, Ascorbat und dergleichen.

Zu erwähnen sind auch die Verbindungen (die entweder als Zwischenprodukte oder als metabolische Precursoren verwendet werden), in denen die Aminogruppe «blockiert» ist, und zwar durch Substituenten, wie 2-Jodäthoxycarbonyl (GB-PS 1 349 673), tert.-Butoxycarbonyl, Carbobenzyloxy, Formyl, o-Nitrophenylsulfenyl, ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonyl, 5 4-Oxo-2-pentenyl-2, l-Carbomethoxy-l-propenyl-2 und dergleichen. Zu derartigen Blockierungsgruppen gehören insbesondere die Ketone (insbesondere Aceton) und Aldehyde (insbesondere Formaldehyd und Acetaldehyd), die beispielsweise in den US-PSen 3 198 804 und 3 347 851 offenbart sind, und io die ß-Ketoester und ß-Diketone, die beispielsweise in der US-PS 3 325 479 offenbart sind und die in der japanischen Patentschrift 71/24714 (Farmdoc 47,321S) offenbarten ß-Keto-amide.

Die bevorzugt hergestellten Ester der Cephalosporine der 15 Formel I sind die Pivaloyloxymethyl-, Acetoxymethyl-, Meth-oxymethyl-, Acetonyl- und Phenacylester. Sie sind alle brauchbare Zwischenprodukte zur Herstellung des Cephalosporins mit einer freien Carboxylgruppe und die ersten drei Verbindungen sind auch deshalb von Interesse, da sie bei oraler Verabreichung 20 verschiedene Absorptionsraten und -mengen und unterschiedliche Konzentrationen des aktiven antibakteriellen Mittels im Blut und in den Geweben schaffen.

Wie zuvor angezeigt, werden diese fünf Ester der 7-Ami-25 nocephalosporansäure jeweils nach bekannten Methoden hergestellt. Eine ausgezeichnete Arbeitsweise ist die der US-PS 3 284 451, bei der Natriumcephalothin durch Reaktion mit der entsprechenden aktiven Chlor- oder Bromverbindung (beispielsweise Phenacylbromid, Chloraceton, Chlormethyläther, 30 Pivaloyloxymethylchlorid [auch als Chlormethylpivalat bezeichnet], Acetoxymethylchlorid) verestert wird und bei der dann die Thienylessigsäureseitenkette enzymatisch, wie in derselben Patentschrift beschrieben, oder chemisch, wie in der US-PS 3 575 970 und in Journal of Antibiotics, XXIV (11) 767-773 35 (1971), entfernt wird. Bei einer weiteren guten Methode wird das Triäthylaminsalz der 7-Aminocephalosporansäure direkt mit der aktiven Halogenverbindung umgesetzt; vgl. hierzu GB-PS 1 229 453.

40 Diese Ester der 7-Aminocephalosporansäure werden dann mit dem Nukleophil HSR2 auf dieselbe Weise wie hier für die 7-Aminocephalosporansäure als solche erläutert, umgesetzt. Der in 3-Stellung thiolierte Ester der 7-Aminocephalosporansäure wird dann mit der organischen Carbonsäure, beispielswei-45 se D-(-)-2-Phenylglycin, wie zuvor, gekuppelt. Vor oder nach dem Entfernen irgendeiner Blockierungsgruppe, die sich beispielsweise an einer Amino- oder Hydroxygruppe in der 7-Seitenkette befindet, wird der so erhaltene Ester des Cephalosporins, falls er nicht per se verwendet wird, in seine freie Säure, so einschliesslich seines Zwitterions (und gewünschtenfalls in irgendein Salz) durch Entfernen der veresternden Gruppe, beispielsweise durch wässrige oder enzymatische Hydrolyse (beispielsweise mit menschlichem oder tierischem Serum) oder saure oder alkalische Hydrolyse oder durch Behandeln mit Na-55 triumthiophenoxid, wie dies in der US-PS 3 284 451 und bei den Penicillinserien von Sheehan et al., J. Org. Chem. 29(7), 2006-2008, (1964), gelehrt wird, überführt.

Die beim erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Zwi-60 schenprodukte der Struktur n n

Il I! hs-c n

IV

ch2cooh

25

636 882

können beispielsweise in der Weise hergestellt werden, indem man in einem wasserfreien Lösungsmittel das Lithiumderivat eines Thiols der Formel

N-

A usgangsmaterialien A. l-Carboxymethyl-5-mercaptotetrazol

-N Ii hs-c n I

ch_

HS -

N-Ii

■N ii

10

V

CH2C00H

herstellt und dieses Lithiumderivat mit Kohlendioxid umsetzt, wobei sich ein Produkt bildet, das dann hydrolysiert wird, wobei man die Verbindung der Formel n-II

hs-c

-n ii n

I

ch2cooh erhält.

Beispielsweise können Ausgangsprodukte der Formel IV verwendet werden, die hergestellt wurden durch Umsetzung eines Isocyanats der Formel

O

R100-O-C-CH2-N=C=S

VI 30

worin R100 für Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phe-nylalkyl oder substituiertes Phenyl oder substituiertes Phenylal-kyl steht, mit Natriumazid, wobei der Thiolester der Formel VII erhalten wird n-

-n hs-

n

VII

I

ch_

co2r

100

und Hydrolyse des erhaltenen Thiolesters. Hierbei wird n-II

hs-c

-n ii n

Na'

i ce -co r

100

gebildet, worin R100 die vorstehende Definition besitzt.

Bei der Behandlung bakterieller Infektionen bei Menschen werden die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen parenteral oder oral in einer Menge von etwa 5-200 mg/kg/Tag und vorzugsweise von ungefähr 5-20 mg/kg/Tag in aufgeteilter Dosis, beispielsweise drei- oder viermal täglich, verabreicht. Sie werden in Dosiseinheiten verabreicht, die beispielsweise 125, 250 oder 500 mg aktiven Bestandteil zusammen mit geeigneten physiologisch verträglichen Trägern oder Excipienten enthalten. Die Dosiseinheiten liegen in Form von flüssigen Präparationen, wie Lösungen oder Suspensionen, vor.

a) Umkristallisation von l-Methyl-5-mercaptotetrazol Arbeitsweise:

1.110 g l-Methyl-5-mercaptotetrazol werden in 350 ml kochendem Chloroform aufgeschlämmt. Man erhält eine beinahe

15 Auflösung.

2. Die heisse Lösung (50 bis 60 °C) wird schnell durch Vakuum über einen erhitzten Buchner-Trichter (11 cm, SS Nr. 604 Papier, das 0,645 cm (1/4 inch) bis 0,847 cm (1/3 inch) gepackte Filterhilfe («Supercel») enthält). Das Filterbett wird mit

20 50 ml Choroform von 50 bis 60 °C gewaschen, das zum Filtrat zugesetzt wird.

3. Das Filtrat wird auf angenähert 0 bis 6 °C gekühlt und 2 Std. bei 0 bis 6 °C gehalten. Die Kristalle, die sich gebildet haben, werden durch Filtrieren bei 0 bis 6 °C gesammelt und mit

25 60 ml Chloroform von 0 bis 6 °C gewaschen, das dem Filtrat zugesetzt wird. Die Kristalle (Fraktion A) werden an der Luft bei 37 bis 45 °C 18 Std. lang getrocknet.

4. Das Filtrat wird auf dem Vakuum-Rotationsverdampfer (Bad 60 °C) auf angenähert das halbe Volumen konzentriert. Diese Aufschlämmung wird auf 0 bis 6 °C gekühlt und 2 Std. bei 0 bis 6 °C gehalten. Die Kristalle werden durch Filtrieren bei 0 bis 6 °C gesammelt, mit 40 ml Chloroform von 0 bis 6 °C gewaschen, das zum Filtrat zugegeben wird. Die Kristalle (Fraktion B) werden an der Luft 18 Std. bei 37 bis 45 °C getrocknet. Die

3S Kristallfraktionen A und B werden vereinigt, wobei man eine Ausbeute von angenähert 65 Gew.-% erhält.

5. Das Filtrat der Fraktion B in Stufe 4) kann zweimal wie in Stufe 4) beschrieben aufgearbeitet werden, wobei man eine zusätzliche, 15 %-ige Ausbeute erhält.

40 b) Herstellung des Dinatriumsalzes von 1-Carboxymethyl-5-mercaptotetrazol Arbeitsweise:

1.500 ml im wesentlichen trockenes und reines Tetrahydro-furan in einem 2-Ltr. Dreihalskolben mit Rührer werden in

45 einem Salz-Aceton-Eis-Bad auf angenähert -10 °C gekühlt. Man bläst trockenes Stickstoffgas auf die Flüssigkeitsoberfläche.

2.500 ml 15,06%iges (l,6n) Butyllithium in Hexan (Foote Mineral Co.) werden im Verlauf von 10 Min. unter trockenem Stickstoff und unter Rühren dem Tetrahydrofuran zugesetzt.

50 Die beinahe gelöste Masse wird auf -5 bis -10 °C gekühlt.

3. Sechsundvierzig vier zehntel Gramm (46,4 g) 1-Methyl-5-mercaptotetrazol (umkristallisiert wie oben beschrieben) werden in 200 ml im wesentlichen reinem und trockenem Tetrahy-

55 drofuran gelöst. Falls die Lösung trüb ist, wird sie filtriert und anschliessend auf 5 bis 10 °C gekühlt.

4. Die gekühlte Lösung der Stufe 3) wird im Verlauf von 10 Min. unter Rühren und unter trockenem Stickstoff zu der Lösung des Butyllithiums zugegeben. Die Temperatur sollte bei

60 -5 °C bis maximal +10 °C gehalten werden. Es können sich Niederschläge bilden.

5. Die Mischung wird unter trockenem Stickstoff bei 0 °C bis +10 °C V2 Std. gerührt.

6. Man perlt schnell wasserfreies Kohlendioxydgas unter

65 heftigem Rühren 15 bis 30 Min. bei angenähert Umgebungstemperatur (0 bis 10 °C), die nicht höher als +20 °C ist, durch.

7. Der weisse Niederschlag, der sich bildet, wird auf geeignete Weise durch Filtrieren in einem Bereich mit geringer

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Feuchtigkeit gesammelt. Der Niederschlag wird mit ungefähr 75 ml Tetrahydrofuran gewaschen.

8. Der Niederschlag wird in 250 ml Wasser (pH 8,5 bis 9,5) gelöst. Es kann eine zweite Schicht Tetrahydrofuran vorliegen. Diese kann im Vakuum-Rotationsverdampfer (Bad 50 °C) entfernt werden.

9. Die wässrige Lösung wird mit konzentrierter Chlorwasserstoff säure auf pH 1,6 bis 2,0 eingestellt.

10. Die saure wässrige Lösung wird zweimal mit 250 ml Portionen Äthylacetat extrahiert. Jeder der 250 ml Äthylacetat-extrakte wird wiederum mit 100 ml Portionen Wasser extrahiert. Die Wasserextrakte werden verworfen. Die Äthylacetat-extrakte (die von jeglicher Wasserschicht frei sind) werden filtriert und vereinigt.

11. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden am Vakuum-Rotationsverdampfer (Bad 60 °C) zur Trockene konzentriert.

12. Die Kristalle im Kolben werden mit 300 ml Chloroform ungefähr 2 Min. gekocht. Die heisse Aufschlämmung (50 bis

60 °C) wird durch einen erhitzten Buchner-Trichter (11 cm, SS Nr. 604 Papier) im Vakuum filtriert. Die Kristalle werden mit ungefähr 75 ml Chloroform von 50 °C gewaschen. Die Kristalle werden bei Raumtemperatur während ungefähr 3 Std. getrock-5 net und anschliessend auf eine Grösse von 0,148 mm bis 0,074 mm (100 bis 200 mesh) gebracht.

13. Die Kristalle mit einer Grösse von 0,148 bis 0,074 mm werden mit kochendem Chloroform auf genau dieselbe Weise wie in Stufe 12) beschrieben behandelt (das heisse Chloroform io entfernt die Hauptmenge des unumgesetzten l-Methyl-5-mer-captotetrazols). Ausbeute angenähert 45 bis 50 g kristallines l-Carboxymethyl-5-mercaptotetrazol. Diese Kristalle können 0,02 bis 0,05 Mol l-Methyl-5-mercaptotetrazol enthalten.

15 14. Die Kristalle von Stufe 13) werden mit 250 ml Äthyläther bei Raumtemperatur 3 bis 5 Min. aufgeschlämmt. Die Mischung wird filtriert. Die unlöslichen Bestandteile (0,5 bis 5 %) können ein kontaminierendes, symmetrisches Mercaptotetra-zolketon der nachfolgenden angenommenen Struktur sein:

I

C

i sh

n 0 n-

! ii (

n - ch - c - ch - n

C

I

sh n

I

n

Vorsicht: Diese Verbindung explodiert bei angenähert 205 bis 210 °C.

15. Das Ätherfiltrat von Stufe 14) wird am Vakuum-Rota-tionsverdampfer (Bad 50 °C) zur Trockene eingedampft. Angenähert 42 bis 48 g kristallines l-Carboxymethyl-5-mercaptote-trazol, das angenähert 0,01 bis 0,05 Mol l-Methyl-5-mercapto-tetrazol enthält, werden gewonnen.

16. Man löst die Kristalle in 420 ml absolutem Äthanol (angenähert 100 mg/ml). Die Lösung wird auf 50 bis 60 °C erwärmt.

17. Zur heissen Lösung von Stufe 16) werden 310 ml einer 41 % igen Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat (SEH) in Iso-propanol unter sehr heftigem Rühren im Verlauf von 10 Min. zugesetzt. Es bildet sich ein kristalliner Niederschlag. Man schlämmt die Mischung 20 Min. bei 50 bis 60 °C auf.

18. Die Mischung wird heiss (50 bis 60 °C) durch einen beheizten Buchner-Trichter (11 cm, SS Nr. 604 Papier) filtriert. Die Kristalle werden mit 75 ml Äthanol von 50 °C gewaschen.

19. Die äthanolfeuchten Kristalle der Stufe 18) werden in

30 200 bis 300 ml Äthanol aufgeschlämmt. Man gibt die Aufschlämmung durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,074 mm (200 mesh). Die Aufschlämmung wird 5 Min. auf 50 bis 60 °C unter heftigem Rühren erhitzt (unumgesetztes Na-trium-l-methyl-5-mercaptotetrazol ist in heissem Äthanol sehr

35 löslich).

20. Die Kristalle werden in einem beheizten Buchner-Trich-ter auf einem 11 cm SS-Nr. 604-Papier bei 50 bis 60 °C gesammelt. Man wäscht die Kristalle mit 75 bis 100 ml Äthanol und

40 trocknet 24 bis 48 Std. bei 50 bis 60 °C im Vakuum. Ausbeute: 40 bis 48 g Dinatrium-l-carboxymethyl-5-mercaptotetrazol (gemäss NMR-Spektrum frei von l-Methyl-5-mercaptotetra-zol).

45 B. 7-Amino-3-(l-carboxymethyltetrazol-5~yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

NaS

I

T

-n -gh2c02na

0

-ch2-0-c-ch^

ch2co2h

27

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1. In einen Dreihalskolben, der mit einem Rührer, einer d) unter heftigem Rühren gibt man konzentriertes Ammo-Temperaturregulierungsvorrichtung, einem Thermometer und niumhydroxyd zum Filtrat bis auf einen pH von 2,5 bis 3,0. Es einem Stickstoffeinleitungsrohr versehen ist, gibt man 18 g bilden sich Kristalle;

(0,066 Mol) 7-Aminocephalosporansäure und 300 ml eines e) die Kristallmasse wird 25 Min. aufgeschlämmt. Man ent-

0,1 m Phosphatpuffers von pH 6,4 (20,7 g Natriumphosphat, 5 fernt die Kristalle durch Filtrieren. Die Kristalle werden mit einbasisch ■ 1H20 + 8,5 g Natriumphosphat, zweibasisch, was- 30 ml Wasser und 50 ml Methanol gewaschen und bei Raum-

serfrei, Wasser, soviel wie erforderlich auf 2 Ltr.). temperato im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 4 bis 7 g beinahe

2. Unter Rühren der in Stufe 1) beschriebenen Mischung weisse Kristalle.

werden 1,5 g Natriumbisulfat und 16 g (0,078 Mol) Dinatrium- . Die anderen Reagente! die zur-Herstellung der Verbin-

l-carboxymethyl-5-mercaptotetrazol zugegeben. 10 dunf " de* F(Tf1 T ?' w^dene,ntweder wje

° nach dem Stand der Technik beschrieben (beispielsweise m den

3. Man setzt das Rühren fort und perlt 10 Min. lang Stick- zuvor erwähnten Patenten und Veröffentlichungen) oder nach stoff durch die Mischung. strikt analogen Arbeitsweisen synthetisiert. Wenn man bei-

4. Unter weiterem Rühren und Aufrechterhalten des Stick- ' spielsweise eine D-(-)-a-Aminosäure verwendet, so wird sie stoffstroms wird die Mischung 20 Min. lang auf 56 °C erhitzt. 15 gemäss den Arbeitsweisen der US-PS 3 198 804,3 342 677 Während dieser Zeitspanne werden 6,5 g Natriumbicarbonat in oder 3 634 418 oder gemäss Friis et al., Acta Chem. Scand. kleinen Anteilen zugesetzt. 17,2391-2396 (1966) oder gemäss Neims et al., Biochemistry

5. Unter fortgesetztem Rühren und Einleiten von Stickstoff (Wash.) 5,203 bis 213 (1966) oder in anderen Publikationen zu wird die Temperatur der Lösung 4 Std. bei 56 °C gehalten. Der diesem Thema hergestellt. Der Einfachheit halber und zur Er-pH sollte bei zwischen 6,2 und 6,6 bleiben. • 20 läuterung werden jedoch nachfolgend einige spezifische Bei-

6. Die Reaktionsmischung wird in einem Eisbad auf 5 °C spiele für derartige Synthesen zur Herstellung von Carbonsäu-gekühlt. ren, die eine freie Aminogruppe enthalten, welche mit tert.-

7. Man gibt 50 ml einer 1:1 Lösung von Phosphorsäure/ Butoxycarbonyl «blockiert» ist, beschrieben.

Wasser zur Mischung, oder konzentrierte HCl auf einen pH von

, , . . , ,, 25 C.2-(tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)-l,4-cyclohexa-

8. Das Produkt wird durch Filtrieren gesammelt. Man dienylessigsäure wäscht den Filterkuchen mit 20 ml kaltem Wasser, gefolgt von Eine Lösung von 16 5 g (01 Mol) 0-Aminomethylphenyles-

200 ml kaltem Methanol. sigsäure in 1,5 Ltr. flüssigem Ammoniak (der mit 50 mg Li be-

9. Der Feststoff wird an der Luft auf ein konstantes Gewicht handelt wurdg) um eine s Feuchtigkeit zu entfernen), wird getrocknet. Em typischer Ansatz liefert 14,5 g Produkt). Die- 30 langsam mit 500 mI trockenem tert.-BuOH verdünnt. Zur Loses Produkt kann in der Farbe von gelb bis dunkelbraun van- sung gibt man in klejnen Anteüen 3;4 g (0,5 Tom) Li im Verlauf iere"' ^ _ t , „ ,, von 4 Std. zu und rührt die Mischung 16 Std. bei Raumtempera-

10. Das Produkt wnrd durch ein Sieb aus rostfreiem Stahl turj wobei der flüssi in eiaem Abzug entfernt wird mit einer Maschenweite von 0,074 mm (200 mesh) durchge- und dampft schliesslich unterhalb 40 °C zur Trockene ein. Der

, „ , „„„„ . , 35 Rückstand wird in 500 ml Wasser gelöst und die Lösung wird

11.10 g des Pulvers von 0,074 mm werden m 200 ml auf dner Säule mit IR„120 (H+> 700 ml) Harz chromatogra.

n-Propanol unter schnellem Ruhren suspendiert. phiert und mit 1 %iger NH4OH-Lösung eluiert. Die Ninhydrin-

12. Man gibt 2,0 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsaure zu positiven Fraktionen des Eluats werden vereinigt und zur Trok.

und rührt heftig 0,5 Std. bei Raumtemperatur. kene eingedampft. Den Rückstand wäscht man mit vier 50 ml

13. Die Aufschlämmung wird filtriert. Die braunen Feststof-4o Portionen heissem Aceton und kristanisiert aus 500 ml Ätha-fe werden mit 20 ml n-Propanol gewaschen und die Waschflüs- noi/Wasser (i:1) um, wobei man n,2 g (67%) farblose Nadeln sigkeit wird zum Filtrat zugegeben (der Filterkuchen wird für von 0-(2-Aminomethyl-l,4-cyclohexadienyl)-essigsäure mit eine mögliche Gewinnung von zusätzlichem Produkt aufge- Schmelzpunkt 183 °C erhält.

hoben).

14. Man gibt 1,5 g Aktivkohle («Darco G-60») zum n-Pro- 45 iR_Snektrum: v nuJ 1630,1520,1380,1356 cm"\

panolfiltrat der Stufe 13) zu. Man schlämmt 0,5 Std. auf. Die ' max

Kohle wird durch Filtrieren entfernt. Man wäscht die Kohle mit NMR-Spektrum: ò D20+K2C03 2,72 (4H, 2, H2C<^ ), 20 ml n-Propanol und gibt die Waschflüssigkeit zum Filtrat.

15. Unter heftigem Rühren gibt man Triäthylamin zum ^,01 @H,s' 2 CO), 3,20 (2H, s, CH2-N), 5,78 n-Propanolfütrat bis zu einem scheinbaren (apparent) pH von 50 (2H, s, H ).

3,0. Es bilden sich Kristalle. Man schlämmt 10 Min. auf. C=

16. Die weissen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und mit 30 ml n-Propanol und 50 ml Methanol gewaschen und Analyse C9H13N02:

C H N

ber.: 64,65 7,84 8,38%

24 Std. bei 40 °C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 4 bis 8 g 7-Amino-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-ce- 55 phem-4-carbonsäure.

17. Eine alternative Arbeitsweise zur Reinigung der 7-Ami- Se^: 64,77 8.06 8,

no-3-(l-carboxylmethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-

carbonsäure ist wie folgt: Verbesserte Arbeitsweise zur Herstellung von o-(2-Amino-

a) man schlämmt 10 g des Produkts mit 0,074 mm (200 60 methyl-l,4-cyclohexadienyl)-essigsäure mesh) (aus Stufe 10) in 75 ml In Chlorwasserstoffsäure 10 bis

15 Min. bei Raumtemperatur auf. Man filtriert, um dunkelbrau- CHpNHr,

ne Feststoffe zu entfernen; /

b) man gibt 2,5 g Aktivkohle («Darco G-60») zu und r ( T. , . _

schlämmt 0,5 Std. auf ; 65 yy yy ^ ^ ' tert. JDU.O1I ^

c) man entfernt die Kohle durch Filtrieren. Die Kohle wird ^ ) 2 ^^2

mit 15 ml Wasser gewaschen und die Waschflüssigkeit wird zum \ / — rJ^£ A * H C X

Filtrat zugegeben; ✓

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/ v E. D-(—)-a-tert.-Butoxycarboxymidophenylessigsäure

// \ CHoC0oH Li Cl ( C„H,_ ) _N Bei der angewendeten Arbeitsweise handelt es sich um die

\ yy 2 2 ' 2 5 5 zuvor für die D-(-)-p-Hydroxy-a-tert.-butoxycarboxamido-

\ / phenylessigsäure gebrauchte Methode. Man erhält zwei Probe-

NH 5 fraktionen zu 5,2 g (30 %) mit Schmelzpunkt 82 °C. Die IR- und

2 2 NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur.

Man wendet die von Welch, Dolfini und Giarrusso in der F. 2-(tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)-l,2-cyclohexenyl-US-PS 3 720 665 (Beispiel 1) verwendete Methode zur Herstel- essigsaure, auch bezeichnet als [2-(N-tert.-Butoxy-carbonylami-lung von D-2-Amino-2-(l,4-cyclohexadienyl)-essigsäure an. 10 no)-methyl-l -cyclohexen-1 -yl]-essigsaure Eine Lösung von 830 ml destilliertem flüssigem Ammoniak a) a-[2-(tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)-l,4-cyclohexa-

wird mit 40 mg Lithium unter einer Argonatmosphäre getrock- dienyl-essigsäure (1)

net. Zu dieser gerührten Lösung gibt man 11,0 g (0,07 Mol)

2-Aminomethylphenylessigsäure und 340 ml tert.-Butylalko- Zu einer gerührten Lösung von 8,0 g (0,048 Mol) a-(2-

hol. Insgesamt 1,6 g (0,225 Mol) Lithium werden im Verlauf j5 Aminomethyl-l,4-cyclohexadienyl)-essigsäure und 3,8 g (0,096 von 2 Std. zur heftig gerührten Lösung zugegeben. Die graue Mol) NaOH in 150 ml Wasser gibt man eine Lösung von 10,3 g Mischung wird dann mit 35 g (0,215 Mol) Triäthylamin (TEA) (0,072 Mol) tert.-Butoxycarbonylazid in 80 ml THF und rührt Hydrochlorid behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur die Mischung 18 Std. bei Raumtemperatur. Das Tetrahydrofu-18 Std. gerührt. Der tert.-Butylalkohol wird bei 40 °C (15 mm) ran (THF) wird unter vermindertem Druck entfernt und die entfernt, wobei man einen weissen Rückstand erhält, der über 20 verbliebene Lösung wird mit 2 X100 ml Äther gewaschen, mit Nacht über P2Os im Vakuum getrocknet wird. Der Feststoff 6n HCl angesäuert und mit 3 X100 ml Äther extrahiert. Die wird in 30 ml 1:1 Methanol/Wasser gelöst und unter Rühren vereinigten Extrakte werden mit Wasser (2 X100 ml) und einer mit 3,5 Ltr. 1:1 Chloroform/Aceton bei 5 °C versetzt. Die Mi- gesättigten NaCl-Lösung (100 ml) gewaschen, mit Na2S04 ge-schung wird 20 Min. gerührt und die Aminosäure, a-(2-Ami- trocknet und zur Trockene eingedampft. Den öligen Rückstand nomethyl-l,4-cyclohexadienyl)-essigsäure, wird gesammelt und 25 verreibt man mit n-Hexan, wobei man 10,5 g (82%) farbloses 16 Std. im Vakuum über P205 getrocknet, wobei man 6,3 g Pulver von Verbindung (1) mit Schmelzpunkt bei 113 °C erhält.

(58%) weisse Kristalle mit Schmelzpunkt 190 °C (Zersetzung)

erhält. Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der IR_Spektrum. v nuJ" 3370,1715,1640,1530,1280, 1160 cm"1. Struktur. msx

Eine Lösung von 19,31 g (0,135 Mol) tert.-Butoxycarbonyl- 30 CDC13 -, A < /ou m azid in 152 ml Tetrahydrofuran (THF) wird zu einer gerührten NMR-Spektrum: Ô ppm i'43 s> t-Bu-H), 1, u (4ü, s, Lösung von 14,89 g (0,09 Mol) 2-Aminomethyl-l,4-cyclohe- r—r xadienylessigsäure und 7,20 g (0,18 Mol) Natriumhydroxyd in /1C_C . , „ . , „ .

281 ml Wasser zugegeben. Man rührt die Lösung 18 Std. bei £±2C\ )> 3>16 (2H>S» CH2CU), ó,/b (zH, d, 6Hz, CH2N), 25 °C und filtriert dann durch Diatomeenerde (Super-cel). Das 35 ^

THF wird bei 40 °C (15 mm) entfernt und die zurückgebliebene 4,90 (1H, m, NH), 5,66 (2H, s, — C- ), 10,6 (1H, br-s, Lösung wird mit zweimal 175 ml Äther gewaschen und mit 6n COOH).

Chlorwasserstoffsäure (HCl) angesäuert. Dann rührt man die

Mischung in einem Eisbad, sammelt den Niederschlag und Analyse C14H2iN04.

trocknet ihn 18 Std. im Vakuum über P205 bei 25 °C, wobei 40 C H N

man 17,3 g (72,6%) 2-(tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)-l,4- t>er-: 62,90 7,92 5,24%

cyclohexadienylessigsäure in Form eines weissen Pulvers erhält. gef- 63,13 8,21 5,26%

Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der

Struktur. b) [2-(N-tert.-Butoxycarbonylamino)-methyl-l -cyclohexen-

45 1-yl]-essigsaure (2)

D. D-(-)-p-Hydroxy-a-tert.-butoxycarboxamidophenylessig- Eine Lösung von 1,33 g (5 mMol) Verbindung (1) [2-N-

säure tert.-Butoxycarbonylamino)-methyl-l,4-cyclohexadien-l-yl]-

In einem Mörser werden 5,65 g (0,14 Mol) Magnesiumoxyd essigsaure in 10 ml 3%igem Ammoniumhydroxyd wird mit Pal-und 11,7 g (0,07 Mol) D-(-)-p-Hydroxyphenylglycin verrieben ladium-auf-Aktivkohle (10%, 0,2 g) bei 2,81 kg/cm2 (40 psi) und zu 177 ml 50%igem Dioxan zugegeben. Man gibt zu der 50 hydriert. In 3 Std. ist die theoretische Menge an Wasserstoff heftig gerührten Mischung langsam 20,0 g (0,14 Mol) tert.- aufgenommen. Der Katalysator wird entfernt und das Filtrat

Butoxycarbonylazid zu und rührt 20 Std. bei 45 bis 50 °C. Dann wird mit verdünnter HCl auf pH 2 angesäuert und mit 2 X 50 ml wird die Mischung mit 710 ml Eiswasser und 177 ml Äthylace- Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit tat verdünnt. Man filtriert die Mischung und trennt das Filtrat in 20 ml Wasser gewaschen, mit Na2S04 getrocknet und unter ver-zwei Phasen. Die organische Phase wird mit dreimal 50 ml 55 mindertem Druck eingedampft, wobei man 1,34 g eines Öls er-3 %iger Natriumbicarbonatlösung und dreimal 50 ml Wasser ge- hält, das sich bei mehrtägigem Stehen verfestigt. Umkristallisa-waschen. Alle Wasserphasen werden vereinigt, gekühlt und mit tion aus n-Hexan/Äthylacetat ergibt 1,2 g (90 %) Verbindung konz. Chlorwasserstoffsäure auf pH 5,0 eingestellt. Das Produkt (2) in Form farbloser Prismen, die bei 118 bis 119 °C wird mit 3 X125 ml Äthylacetat extrahiert. Das Äthylacetat schmelzen.

wird mit 2 X 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat 60

getrocknet und dann bei 35 °C/15 mm zu einem Öl einge- IR-Spektrum: v Dujo1 3450,1730,1660,1510 cm-1.

dampft. Das Öl verreibt man mit Petroläther, wobei man D-(—)- max p-Hydroxy-a-tert.-butoxycarboxamidophenylessigsäurein

Form eines weissen Feststoffs erhält. Dieses Produkt wird ge- NMR-Spektrum: ô 1,58 (9H, s, t-Butyl-H),

sammelt und 18 Std. im Vakuum über P2Os bei 25 °C getrock- 65 PPm net, wobei man 13,5 g (72,2%) weissliches Pulver mit Schmelz- 1,50-1,90 (4H, m, -CH2-), 1,90-2,20 (4H, m, allylisches Me-punkt 102 °C erhält. Die IR- und NMR-Spektren stehen im thylen-H), 3,18 (2H, s, CH2-CO), 3,78 (2H, d, 6 Hz, CH2-N), Einklang mit der Struktur. 5,00 (1H, br-s, NH), 8,98 (1H, br-s, COOH).

29

636 882

Analyse C14H23N04:

ber.: gef.:

C

62,43 62,12

H

8,61 8,77

N

5,20% 5,37%

G. 2-tert. -Butoxycarbonylaminomethyl-4-hydroxyphenyl-essig-säure wird beispielsweise gemäss der US-PS 3 823 141 hergestellt.

H. o-(tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)-phenylthioessigsäu.re wird beispielsweise gemäss der US-PS 3 657 232 hergestellt; vgl. auch US-PS 3 813 390.

I.ß-[o-(tert. -Butoxycarbonylaminomethyl)-phenyl]-propions-äure wird beispielsweise gemäss der US-PS 3 813 391 hergestellt.

J. D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(3' -methyl-4' -hydroxyphe-nyl)-glycin.

2- (3' -Methyl-4' -hydroxyphenyl)-glycin

Eine Lösung von 59,02 g (0,6 Mol) 75 %iger Glyoxylsäure in 100 ml Wasser wird zu einer Suspension von 54,6 g (0,5 Mol) 2-Methylphenol und 140 ml konz. Ammoniumhydroxyd in 400 ml Wasser bei Raumtemperatur zugegeben. Die Temperatur der Mischung steigt auf 37 °C. Man rührt die Mischung bei Raumtemperatur 65 Std. lang. Die Lösung, die einen anfänglichen pH von 10,1 aufweist, wird mit 6n Chlorwasserstoff säure auf pH 6,8 eingestellt, wodurch die Kristallisation des Produkts bewirkt wird. Das Produkt wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet, wobei man 31,5 g (34,8%) 2-(3'-Methyl-4'-hydroxy-phenyl)-glycin mit Schmelzpunkt 196 bis 199 °C (Zersetzung) erhält. Die Infrarot- und kernmagnetischen Resonanzspektren stehen in Einklang mit dem gewünschten Produkt.

Literatur: BE-PS 774 029 (Beecham Group Limited), 1972 (Farmdoc 27,122T); dort wird ein Schmelzpunkt von 205 bis 207 °C berichtet.

D-(-)-N-Chloracetyl-2-(3' -methyl-4' -hydroxyphenyl)-glycin

5,0 g (0,0194 Mol) D,L-N-Chloracetyl-2-(3'-methyl-4'-hydroxyphenyl)-glycin und 6,1 g (0,0213 Mol) L-Ephenamin-acetat werden in 50 ml Isopropylaklohol durch Erhitzen auf ei-s nem Dampfbad gelöst. Man gibt 50 ml Wasser zu und beim Abkühlen kristallisiert das L-Ephenaminsalz aus. Das Salz wird durch Filtrieren gesammelt und an der Luft getrocknet.

Das Salz wird in 30 ml Wasser und 50 ml Methylenchlorid suspendiert und die Mischung wird mit 20%igem Natriumhy-io droxyd auf pH 10,0 eingestellt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird noch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert.

Dann wird die wässrige Lösung mit 6n Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 eingestellt, wodurch das Produkt zur Kristallisa-15 tion gebracht wird. Man sammelt das Produkt durch Filtrieren und trocknet im Vakuum über Phosphorpentoxyd, wobei man 0,9 g (36,1 %) D-(-)-N-ChloracetyI-2-(3'-methyl-4'-hydroxy-

24°

phenyl)-glycin mit Schmelzpunkt 170 bis 172 °C, [a] j-,

20 = 185,9° (C 1 ; 95% ÄtOH), erhält. Die Infrarot- und kernmagnetischen Resonanzspektren stehen in Einklang mit dem gewünschten Produkt.

25

Analyse CnHi2NO 4C1:

ber.: gef.:

C

51,27 51,21

H

4,696 4,77

N

5,436% 5,29%

l,2-Diphenyl-2-methylaminoäthanol, das allgemein als 30 Ephenamin bezeichnet wird (vgl. Federai Register, 7. Juni 1951) besitzt die Struktur:

\\ //

oh

Analyse C9HnN03:

C H N ber.: 59,66 6,13 7,73 gef.: 57,68 6,23 7,47 gefunden, korrigiert bezüglich 2,34% HzO: 59,06 6,12 7,67

40

h2o

%

2,34% %

D,L-N-Chloracetyl-2-(3' -methyl-4' -hydroxyphenyl)-glycin

Eine Suspension von 20,2 g (0,112 Mol) D,L-2-(3'-Methyl-4'-hydroxyphenyl)-gIycin in 175 ml Wasser wird mit 20%igem Natriumhydroxyd auf pH 10,3 eingestellt, wodurch eine Lösung bewirkt wird. Die Lösung wird in einem Eisbad gekühlt. Man gibt auf einmal 38,2 g (0,224 Mol) Chloressigsäureanhydrid zu und hält den pH der Reaktionsmischung durch Zugabe von 20%igem Natriumhydroxyd bis keine weitere Änderung des pH festgestellt wird bei pH 10. Man rührt die Reaktionsmischung weitere 10 Min. in der Kälte. Dann wird die Reaktionsmischung mit 6n Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 angesäuert, wodurch das Produkt zur Kristallisation gebracht wird. Man sammelt das Produkt durch Filtrieren, wäscht mit Wasser und trocknet an der Luft. Umkristallisation aus 200 ml heissem Wasser ergibt 13,7 g (47,4%) D,L-N-Chloracetyl-2-(3'-methyl-4'-hydroxy-phenyl)-glycin. Die Infrarot- und kernmagnetischen Resonanzspektren stehen in Einklang mit dem gewünschten Produkt Analyse CxiH12N04CI • H20:

C H N ber.: 47,92 5,118 5,081% gef.: 48,11 5,16 5,15%

Die Verbindung wird auch als N-Methyl-l,2-diphenyl-2-hydroxyäthylamin oder a,ß-Diphenyl-ß-hydroxy-N-methyl-äthylamin oder l,2-Diphenyl-2-methylamino-l-äthanol zeichnet.

45

Die vorliegende Erfindung verwendet nur das lävo-erythro-Isomere. Verfahren zu seiner Herstellung und die Reaktion mit Penicillin G sind in den US-PSen 2 645 638 und 2 768 081 beschrieben. Die letztere Patentschrift gibt einen Überblick über 50 die frühere Literatur, wie dies auch W.B. Wheatley et al., J. Org. Chem., 18(11), 1564-1571 (1953) tut. Sie wurde von Sheehan et al., J. Am.Chem.Soc., 81,3089-3Ö94 (1959), vgl. insbesondere Seite 3091, zur Auftrennung von racemischen Phenoxymethylpenicillin verwendet.

55

D-(-)-2-2(3-Methyl-4' -hydroxyphenyl)-glycin

Man vereinigt 11,1 g (0,0431 Mol) D-(—)-N-Chloracetyl-2-(3'-methyl-4'-hydroxyphenyl)-glycin mit 100 ml 2n Chlorwas-60 serstoffsäure und hält die Mischung 1,5 Std. am Rückfluss. Die Lösung wird gekühlt und der pH wird mit 20%igem Natriumhydroxyd auf 5,0 eingestellt, wodurch das Produkt zur Kristallisation gebracht wird. Man sammelt das Produkt durch Filtrieren, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum über Phosphores pentoxyd, wobei man 7,4 g (94,7%) D-(-)-2-(3'-Methyl-4'-hydroxyphenyl)-glycin mit Schmelzpunkt 205 bis 209 °C 94°

(Zersetzung), [a] p = 152,6° (Cl; In HCl) erhält. Die

636 882

30

Infrarot und kernmagnetischen Resonanzsspektren stehen im Einklang mit dem gewünschten Produkt.

Analyse C9HnN03:

C H N H70 ber.: 59,66 6,13 7,73 % gef.: 58,62 5,49 7,78 1,46% gefunden, korrigiert bezüglich 1,46% H20: 59,48 5,41 7,84 %

D-(—)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2 (3' -methyl-4' -hydroxyphenyl)-glycin

Zu einer Aufschlämmung von 7,2 g (0,0397 Mol) D-(-)-2-(3'-Methyl-4'-hydroxyphenyl)-glycin und 3,2 g (0,08 Mol) gepulvertes Magnesiumoxyd, die in 100 ml 50%igem Dioxan bei Raumtemperatur gerührt werden, gibt man 9,7 g (0,068 Mol) tert.-Butoxycarbonylazid tropfenweise zu. Die Reaktionsmischung wird dann unter einer Stickstoffatmosphäre 19 Std. auf 42 bis 45 °C erhitzt. Dann verdünnt man die Mischung mit 100 ml Eiswasser. Die Lösung wird mit Äthylacetat überschichtet und filtriert, um etwas unlösliches Material, das sich abgetrennt hat, zu entfernen. Die wässrige Phase des Filtrats wird abgetrennt und noch zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Lösung wird dann mit 42%iger Phosphorsäure auf pH 5,0 eingestellt und fünfmal mit Äthylacetat extrahiert. Man wäscht die vereinigten organischen Extrakte dreimal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wobei ein öl zurückbleibt. Das Öl wird im Vakuum über Phsophorpentoxyd getrocknet, wobei man 10,6 g (95%) D-(—)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(3'-me-thyl-4'-hydroxyphenyi)-glycin erhält. Das Infrarotspektrum steht in Einklang mit der gewünschten Struktur.

K. D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(3'-methoxy-4'-hydroxy-phenyl)-glycin

2-(3' -Methoxy-4' -hydroxyphenyl)-glycin

Eine Lösung von 52,9 g (0,6 Mol) 75 %ige Glyoxylsäure in 100 ml Wasser wird zu einer Suspension von 62,07 g (0,5 Mol) 2-Methoxyphenol und 140 ml konz. Ammomiumhydroxyd in 400 ml Wasser bei Raumtemperatur zugegeben. Die Temperatur der Mischung steigt auf 35 °C. Man rührt die Mischung bei Raumtemperatur 65 Std. lang. Das Produkt, das kristallisiert hat, wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser, anschliessend mit Aceton gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet, wobei man 57,4 g (58,2%) 2-(3'-Methoxy-4'-hydr-oxyphenyl)-glycin mit Schmelzpunkt 218 bis 220 °C (Zersetzung) (Literatur: 240 °C) erhält. Die Infrarot- und kernmagnetischen Resonanzspektren stehen im Einklang mit dem gewünschten Produkt.

Analyse CgH^NO^

C

h

N

h2o ber.:

54,82

5,62

7,10

%

gef.:

53,77

5,91

6,97

1,13%

gefunden, korrigiert

bezüglich 1,13% hzo:

54,38

5,85

7,05

%

Literatur: B. Block, Z. Physiol. Chem., 98,226 (1917).

Auftrennung von 2-(3' -Methoxy-4' -hydroxyphenyl)-glycin A. Methyl-2-(3' -methoxy-4' -hydroxyphenyl)-glycinat

Eine gekühlte Suspension von 94 g (0,476 Mol) 2-(3'-Methoxy-4'-hydroxyphenyl)-glycin in 500 ml absolutem Methanol wird 20 Min. mit grosser Geschwindigkeit mit HCl besagt. Zuerst erhält man eine klare Lösung und dann trennt sich quantitativ kristallines Produkt ab. Nach 20 Std. wird das Me-thylesterhydrochlorid filtriert und mässig mit Methanol gewaschen; man erhält 99,6 g Produkt nach der Trocknung an der Luft. Eine gekühlte Lösung des Hydrochlorids in 800 ml Wasser wird auf pH 8 eingestellt (NaOH), wobei man einen kristallinen

Niederschlag der freien Esterbase erhält; man erhält 81,3 g Produkt. Die IR- und NMR-Spektren stehen miteinander in Einklang.

Analyse C10HuNO4: 5 C H N H20

ber.: 56,86 6,20 6,63 %

gef.: 56,46 6,28 6,55 0,59%

B. D-(—)-(3'-Methoxy-4'-hydroxyphenyl)-glycin u) Eine Mischung von 50 g (0,237 Mol) Methyl-2-(3'-meth-oxy-4'-hydroxyphenyI)-gIycinat, 19 ml (0,333 Mol) Essigsäure und 1 Ltr. Iso-PrOH (Isopropylalkohol) werden zum Kochen erhitzt, wobei man eine teilweise Lösung erhält. Man gibt 89,2 g (0,237 Mol) Dibenzoyl-d-weinsäuremonohydrat unter gutem 15 Rühren zu und hält die Mischung dann am Rücklauf. Das Salz beginnt bald zu kristallisieren. Man dreht die Hitze ab und lässt den Kolben langsam auf Raumtemperatur abkühlen. Nach dem Kühlen in einem Eisbad wird der Niederschlag durch Filtrieren gesammelt. Man konzentriert das Filtrat auf ungefähr ein Drit-:o tel seines Anfangsvolumens, wobei man eine kleine zweite Ausbeute an Salz erhält; Gesamtausbeute beider Fraktionen 54,1 g nach der Trocknung an der Luft (Feststoff A; vgl. unten).

Das Filtrat wird konzentriert, bis es von Lösungsmittel frei ist. Der viskose Rückstand wird mit 300 ml In HCl vereinigt 25 und die Mischung wird mit 400 ml CHC13 extrahiert. Man extrahiert die CHC13-Phase zweimal mit 100 ml Portionen In HCl. Die vereinigten HCl-Extrakte werden kurz konzentriert, um verbliebenes CHC13 zu entfernen, und sie werden 1 Std. am Rückfluss gehalten. Die Lösung wird auf ein kleines Volumen 30 konzentriert, wodurch das Aminosäure-HCl-salz zur Kristallisation gebracht wird. Man sammelt das Produkt durch Filtrieren und kristallisiert aus 50 ml In HCl um. Eine Lösung des Produkts in 200 ml Wasser wird auf pH 4,5 eingestellt (NaOH). Die Mischung wird beinahe bis zum Kochen erhitzt und abküh-35 len gelassen, um das D-(-)-2-(3'-Methoxy-4'-hydroxyphenyl)-glycin als flaumige, nadelartige Kristalle auszufüllen. Nach dem Kühlen über Nacht wird das Produkt durch Filtrieren gesammelt, mässig mit Wasser und Methanol gewa-

24°

sehen und bei 40 °C getrocknet; man erhält 8,7 g, [a] p.

40 '

= -136,5° (C1; In HCl). Die IR- und NMR-Spektren stehen miteinander im Einklang.

Analyse C9HuN04 • H20:

C H N H20

45 ber.: 50,23 6,09 6,51 8,37%

gef.: 50,43 6,23 6,51 8,95%

C. L-(+)-2-(3'-Methoxy-4'-hydroxyphenyl)-glycin

54,1 g des obigen Feststoffs A werden in 300 ml In HCl und 50 500 ml CHC13 unter gutem Rühren suspendiert. In diesem System löst sich das Salz nicht sofort und daher wird das CHC13 so gut wie möglich abgetrennt und es werden 300 ml MIBK (Me-thylisobutylketon) unter gutem Rühren zugesetzt. Die MDOBK-Phase wird mit weiteren 200 ml In HCl in drei Portionen extra-55 hiert. Die vereinigten und filtrierten HCl-Extrakte werden kurz konzentriert, um verbliebene Lösungsmittel zu entfernen und 1 Std. zum Rückfluss erhitzt, um den Ester zu hydrolysieren. Die Reaktionsmischung wird auf ein kleines Volumen konzentriert. Nach dem Kühlen in einem Eisbad wird das kristalline Ami-60 nosäure-HCl-Salz durch Filtrieren gesammelt. Das Salz wird aus 75 ml In HCl umkristallisiert, in 500 ml Wasser durch Erwärmen gelöst, die Lösung wird einer Klarfiltration unterworfen und auf pH 4,5 (NaOH) eingestellt, wodurch die Kristallisation des Zwitterions bewirkt wird. Man erhitzt die Mischung zum 65 Kochen, filtriert und lagert in der Kälte, um das kristalline Produkt, L-(+)-2-(3'-Methoxy-4'-hydroxyphenyl)-glycin, auszufällen. Das Produkt wird durch Filtrieren gesammelt, mässig mit Wasser und Methanol gewaschen und bei 40 °C getrocknet;

31

636 882

74°

man erhält 9,6 g Produkt; [«] ^ = + 127,2° (C 1 ; In HCl).

Die IR- und NMR-Spektren stehen miteinander im Einklang. Analyse CyHj [N04 • HaO:

C H N H20 ber.: 50,23 6,09 6,51 8,37%

gef.: 50,53 6,06 6,62 7,46%

D-(-)-N-(tert.-Butoxycarbonyl)-2-(3' -methoxy-4' -hydroxyphe-nyl)-glycin

Eine Mischung von 8,6 g (0,04 Mol) D-(-)-2-(3'-Methoxy-4'-hydroxyphenyl)-glycin, 3,2 g (0,08 Mol) Magnesiumoxyd, 9,7 g (0,068 Mol) tert.-Butoxycarbonylazid und 240 ml 1:1 Dioxan/Wasser wird gerührt und 20 Std. unter einer Stickstoffatmosphäre auf 45 bis 50 °C erhitzt. Die gekühlte Reaktionsmischung wird mit 240 ml Eiswasser verdünnt, filtriert und einmal mit Äthylacetat extrahiert. Die angesäuerte (pH 2) wässrige Phase wird fünfmal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten und getrockneten (Na2S04) Äthylacetatextrakte konzentriert man zur Befreiung von Lösungsmittel bei vermindertem Druck, wobei man das Produkt in Form eines viskosen Öls erhält; Ausbeute 6,3 g.

L. D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(4-acetoxyphenyl)-glycin Diese Verbindung wird hergestellt, indem man das bei der obigen Arbeitsweise verwendete D-(-)-2-(3'-Methyl-4'-hydr-oxyphenyl)-glycin durch eine äquimolare Gewichtsmenge an D-(-)-2-(4-Acetoxyphenyl)-glycin, das auf die nachfolgende Weise hergestellt wird, ersetzt.

Herstellung von D-(—)-2-Amino-2-(4-acetoxyphenyl)-essigsäure Methode A (in Essigsäure als Lösungsmittel)

203,5 g (1 Mol) D-(-)-p-Hydroxyphenylglycinchlorid, 800 ml Essigsäure und 314 g (4 Mol) Acetylchlorid werden 48 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Man sammelt den Feststoff, wäscht dreimal mit Aceton (3 X 250 ml) und zweimal mit Äthanol (2 X 250 ml) und trocknet bei 40 °C. Die Ausbeute beträgt 210 g (85,4%). Dieses Hydrochlorid löst man in 3,0 Ltr. Wasser, kühlt die Lösung auf +5 bis 10 °C und stellt den pH mit 20%igem NH4OH auf 4,5 ein. Die Suspension wird 1 Std. bei 5 °C gerührt, der Feststoff wird gesammelt, zweimal mit Wasser und zweimal mit Aceton gewaschen und bei 40 °C getrocknet. Die Ausbeute beträgt 133 g (64%, ausgehend von D-(-)-p-Hy droxyphenylgly ein).

aD (1% HCl N/10)= -104,5.

Methode B (in Methylenchlorid)

4,07 g (0,02 Mol) D-(-)-p-HydroxyphenylgIycin-hydroch-lorid, 30 ml Methylenchlorid und 6,28 g (0,08 Mol) Acetylchlorid werden 48 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wird gesammelt, zweimal mit Aceton und zweimal mit Äthanol gewaschen. Die Ausbeute beträgt 4,17 g (84,5%).

Analyse: cl = 14,8% (berechnet 14,4%).

Methode C (in Trifluoressigsäure)

1,67 g (0,01 Mol) D-(-)-p-Hydroxyphenylglycin werden unter Rühren zu 10 ml Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur zugegeben. Nach dem Auflösen gibt man 1,57 g (0,02 Mol) Acetylchlorid zu. Nach einer leicht exothermen Reaktion tritt ein Feststoff auf. Man rührt die Suspension 1 V2 Std. bei Raut-emperatur und entfernt dann die Trifluoressigsäure im Vakuum. Der verbliebene Feststoff wird gesammelt, mit Methylenchlorid und mit Äthanol gewaschen. Die D-(-)-2-Amino-2-(4-acetoxy-phenyl)-essigsäure ist mit der nach den Methoden A oder B hergestellten Verbindung identisch.

Ausbeute: 1,9 g (75%).

M. D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(l'-cyclohexenyl)-glycin Diese Verbindung wird hergestellt, indem man bei der obigen

Arbeitsweise das D-(-)-2-(3'-Methyl-4'-hydroxyphenyl)-glycin durch eine äquimolare Gewichtsmenge an D-(-)-2-(l'-Cyclo-hexenyl)-glycin, hergestellt gemäss der BE-PS 773 773 (Farm-doc 25,515T) oder gemäss der US-PS 3 824 237 ersetzt.

N. D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(3'-chlor-4'-hydroxyphe-nyl)-glycin wird beispielsweise wie in der US-PS 3 489 751 offenbart hergestellt.

1(10. D-(—)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(l',4'-cyclohexadienyl)-glycin

Diese Verbindung wird hergestellt, indem man in der obigen Arbeitsweise das D-(-)-2-(3'-Methyl-4 '-hydroxyphenyl)-glycin durch eine äquimolare Gewichtsmenge an D-(—)-2-(l',4'-Cy-15 clohexadienyl)-gIycin (auch als D-2-Amino-2-(l,4-cyclohexa-dienyl)-essigsäure bezeichnet), hergestellt gemäss der US-PS 3 485 819, ersetzt.

P. D-(—)-2-tert.-Butoxycarboxamido-3-(V,4'-cyclohexadienyl)-20 propionsäure

Diese Verbindung wird hergestellt, indem man in der obigen Arbeitsweise das D-(-)-2-(3'-Methyl-4'-hydroxyphenyl)-glycin durch eine äquimolare Gewichtsmenge an D-2-Amino-3-(l,4-cyclohexadienyl)-propionsäure, hergestellt gemäss der US-PS 25 3 485 819, ersetzt.

Q. D-(-)-2-tert.-Butoxycarboxamido-3-(4'-methoxy-1',4'-cy-clohexadienyl)-propionsäure

Diese Verbindung wird hergestellt, indem man in der obigen 30 Arbeitsweise das D-(-)-2-(3'-Methyl-4'-hydroxyphenyl)-glycin durch eine äquimolare Gewichtsmenge an D-2-Amino-3-(4'-methoxy-l,4-cyclohexadienyl)-propionsäure, hergestellt gemäss der US-PS 3 485 819, ersetzt.

35 R. 2-tert.-Butoxycarbonylaminomethylphenylessigsäurevfiid beispielsweise gemäss der US-PS 3 766 175 hergestellt.

S. N-tert. -Butoxycarbonyl-1 -aminocyclohexancarbonsäure Diese Verbindung wird hergestellt, indem man in der obigen 40 Arbeitsweise das D-(-)-2-(3'-Methyl-4'-hydroxyphenyl)-glycin durch eine äquimolare Gewichtsmenge an 1-Amino-cyclo-hexancarbonsäure ersetzt.

T. D-(-)-a-tert.-Butoxycarboxamido-3-thienylessigsäure 45 wird beispielsweise gemäss den US-PSen 3 634 418 und 3 198 804 und gemäss den dort genannten entsprechenden Literaturstellen hergestellt.

U. D-(-)-a-tert.-Butoxycarboxamido-2-thienylessigsäure 50 wird beipielsweise gemäss den US-PSen 3 634 418 und 3 198 804 und den dort genannten entsprechenden Literaturstellen hergestellt.

V. (2-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl-l,4-cyclohexa-55 dienyl) -propionsäure a) $-(2-Aminomethyl-l,4-cyclohexadienyl)-propionsäure

Eine Lösung von 10,74 g (60 mMol) ß-(o-Aminomethyl-phenyI)-propionsäure in 1000 ml flüssigem Ammoniak (zuvor mit ungefähr 50 mg Lithium behandelt, um eine Spur Wasser zu so entfernen), wird vorsichtig mit 300 ml trockenem tert.-Bu OH verdünnt. Zur Lösung gibt man portionsweise 2,08 g (0,3 Tom) Lithium im Verlauf von 3 Std. und rührt die Mischung über Nacht, um den flüssigen Ammoniak zu entfernen und dampft zur Trockene ein. Der Rückstand wird in 200 ml Wasser gelöst, as Man chromatographiert die Lösung auf einer Säule mit IR-120 (H+-Form, 500 ml) und eluiert kontinuierlich mit 2000 ml Wasser und ca. 2000 ml 5 %igem Ammoniumhydroxyd. Die Ninhydrin-positiven Fraktionen werden vereinigt, zur Trockene

636 882

32

eingedampft und der Rückstand wird aus 90%igem Äthanol kristallisiert, wobei man farblose Nadeln erhält. Die Ausbeute an ß-(2-Aminomethyl-l,4-cyclohexadienyl)-propionsäure beträgt 9,68 g (89%); Schmelzpunkt= 228 bis 229 C.

IR-Spektrum: v 2130,1540,1300 cm-1.

NMR-Spektrum: ô pp2° 2,68 (4Hs, CH2CH2CO), 2,74

(4H, s, Ringmethylen), 3,68 (2H, s, CH2N), 5,79 (2H, s, Ring-vinyl-H).

Analyse C10H15NO2:

C H N

ber.: 66,27 8,34 7,73%

gef.: 66,25 8,35 7,61%

66,31 8,52 7,71%

b) ß - (2-tert. -Butoxycarbonylaminomethyl-l,4-cyclohe-xadienyl)-propionsäure

Zu einer Mischung von 1,40 g (7,7 mMol) ß-(2-Aminome-thyl-l,4-cyclohexadienyl)-propionsäure und 2,02 g (20 mMol) Triäthylamin in 20 ml 50 %igem wässrigem THF gibt man eine Lösung von 1,43 g (10 mMol) tert.-Butylazidoformiatin 5 ml THF und rührt die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur. Die Mischung wird mit 2 X 20 ml Äther gewaschen und die wässrige Schicht wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 angesäuert. Man extrahiert die Mischung mit

4 X 30 ml Chloroform und wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser und trocknet. Eindampfen der Extrakte unter vermindertem Druck liefert ß-(2-tert.-ButoxycarbonyIaminomethyl-l,4-cyclohexadienyl)-propionsäure in Form eines farblosen Öls; Ausbeute 2,10 g (97%).

IR-Spektrum: v ^ 1700,1510,1250,1160 cm^.L NMR-Spektrum: ô C^3 1.47 (9H, s, t-Bu-H), 2,45

(4H, s, CH2CH2), 2,69 (4H, s, Ringmethylen), 3,80 (2H, d,

5 Hz, CH2N), 5,70 (2H, s, Ringvinyl-H).

W. $-(2-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl-l-cyclohexenyl')-propionsäure

0,92 g (3,2 mMol) ß-(2-tert.-Butoxycarbonylaminome-thyl-l,4-cyclohexadienyl)-propionsäure werden in 20 ml 3%igem wässrigem Ammoniumhydroxyd gelöst und mit 0,1 g 10% Palladium-auf-Aktivkohle bei 2,11 kg/cm2 (30 psi) in einer Parr-Vorrichtung 3 Std. lang hydriert. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 angesäuert und mit 3 X 30 ml Äthylacetat extrahiert. Man wäscht die vereinigten Extrakte mit einer kleinen Menge Wasser und trocknet. Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck liefert die ß-(2-tert.-Butoxycarbonyl-aminomethyl-l-cyclohexenyl)-propionsäure in Form eines Öls; Ausbeute 0,84 g (91 %).

IR-Spektrum: v 3350(NH), 3200-2400 (COOH), cm 1750 (CO), 1250,1165 (BOC).

NMR-Spektrum: v C^3 1,48 (9H, s, t-Bu), 1,5-1,8

(4H, m, (CH?CH?), 1,8-2,2 (4H, m, Allyl-CH2), 2,4 (4H, CH^CHjCO), 3,72 (2H, s, N-CH2).

X. D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(4'-hydroxymethylphenyl)-glycin

Diese Verbindung, die auch als D-(-)-N-tert.-Butoxycarbo-nyl-p-hydroxymethylphenylglycin bezeichnet wird, wird gemäss der südafrikanischen Patentschrift 73/4055 hergestellt; aus

Gründen der Einfachheit wird die relevante Offenbarung nachfolgend wiedergegeben.

Zu einer Lösung von 50,0 g (0,373 Mol) 1,4-Benzoldicar-boxaldehyd in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) gibt 5man unter Stickstoff in einem Eisbad tropfenweise 104,0 g (0,410 Mol) Lithium-tri-(tert.-butoxy)-aluminiumhydrid, gelöst in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran zu. Nach 'A-stündigem Rühren in einem Eisbad wird die Reaktionsmischung in 2 Ltr. eiskalte 2n Chlorwasserstoffsäure gegossen. Die wässrige Lö-10 sung wird mit vier 800 ml Portionen Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherschichten werden mit 500 ml eiskalter 5 %iger Natriumbicarbonatlösung und anschliessend mit 500 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen entfernt man den Äther unter vermindertem Druck, wobei man 15 46 g rohen p-Hydroxymethylbenzaldehyd erhält. Das rohe Produkt wird über 1 kg neutrales Aluminiumoxyd chromatogra-phiert und die Fraktionen werden mit Äther eluiert und konzentriert. Beim Kühlen kristallisieren 17,0 g (Ausbeute 35 %) p-Hydroxymethylbenzaldehyd mit Schmelzpunkt 44,5 bis 46 °C 20 aus.

Zu einer gerührten Mischung von 10,0 g (0,0735 Mol) p-Hydroxymethylbenzaldehyd und 17,1 g (0,15 Mol) Ammo-niumcarbonat in 110 ml 60%igem Äthanol, das auf 50 °C erhitzt ist, gibt man tropfenweise 4,0 g (0,081 Mol) Natriumcy-25 anid, gelöst in 10 ml Wasser, zu. Die Mischung wird gerührt und 3 Std. auf 55 bis 60 °C erhitzt und dann wird die Temperatur 1 Std. auf 85 °C erhöht. Nach dem Abkühlen in einem Eisbad wird der pH der Lösung durch Zugabe von konz. Chlorwasserstoffsäure auf 6 gebracht. Nach dem Kühlen über Nacht wird 30 der ausgefällte Feststoff filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Das 5-(p-Hydroxymethylphenyl)-hydantoin (11,0 g, Ausbeute 72%) mit Schmelzpunkt 189 bis 196 °C (Zersetzung) wird ohne weitere Reinigung zur Herstellung der Aminosäure verwendet.

35 Eine Mischung von 10,9 g (0,053 Mol) 5-(p-Hydroxyme-thylphenyl)-hydantion und 25,5 g (0,081 Mol) Bariumhydroxyd ( • 8H20) in 125 ml Wasser wird gerührt und 18 Std. am Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen in einem Eisbad wird die Reaktionsmischung mit 125 ml Wasser verdünnt. Die Lösung wird 40 mit konz. Schwefelsäure auf pHl angesäuert, das Bariumsulfat wird filtriert und der pH des Filtrats wird mit Bleicarbonat auf 6 eingestellt. Nach dem Filtrieren des Bleisulfats wird das Filtrat mit Schwefelwasserstoff gesättigt und das Bleisulfid wird abfiltriert. Dann wird die wässrige Lösung durch Azeotropieren mit 45 Äthanol unter vermindertem Druck auf 100 ml konzentriert. Nach dem Abkühlen sind 5,2 g (Ausbeute 54%) p-Hydroxyme-thylphenylglycin mit Schmelzpunkt 228 bis 229 °C (Zersetzung) ausgefällt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser besitzt die Verbindung einen Schmelzpunkt von 230 bis 231 °C 50 (Zersetzung).

Analyse C9HnN03:

C H N

ber.: 59,66 6,12 7,73%

55 gef.: 59,46 6,24 7,93%

Zu einer Lösung von 8,0 g (0,044 Mol) p-Hydroxymethyl-phenylglycin und 8,8 g (0,087 Mol) Triäthylamin in 160 ml Wasser gibt man 6,95 g (0,049 Mol) tert.-Butoxycarbonylazid, gelöst in 120 ml Tetrahydrofuran. Nach dem Rühren über 60 Nacht bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung zweimal mit 200 ml Portionen Äther gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit Äther bedeckt und in einem Eisbad mit 3n Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 — 3,5 angesäuert. Die saure Lösung wird dreimal mit 200 ml Portionen Äther extrahiert. 65 Die vereinigten Ätherschichten werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und der Äther wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Öl wird mit Chloroform/Hexan verrieben und der Feststoff wird abfil-

33

636 882

triert, wobei man 7,74 g (Ausbeute 63%) dl-N-tert.-Butoxycar-bonyl-p-hydroxymethylphenylglycin mit Schmelzpunkt 139 bis 141,5 °C (Zersetzung) erhält.

Analyse C14H19N05:

C H N

ber.: 59,78 6,81 4,98 %

gef.: 59,67 6,76 4,69%

7,560 g (0,0269 Mol) dl-N-tert.-Butoxycarbonyl-p-hydr-oxymethylphenylglycin und 10,199 g (0,0269 Mol) Chinin werden gemischt und in 110 ml kochendem Äthanol gelöst. Man lässt die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen und kristallisiert über Nacht. Das Salz wird abfütriert und die Kristallisation wird dreimal wiederholt.

Das Salz (17,76 g; Schmelzpunkt 198 bis 201 °C (Zersetzung), [<*] q -149,8, (C=1;CH3 OH)) ergibt nach drei Um-

kristallisationen das aufgetrennte Salz (4,6 g, Schmelzpunkt 205

bis 206 °C (Zersetzung), [a] ^ —163,4, (C=l; CH3OH)).

Eine weitere Umkristallisation erhöht nicht die optische Drehung.

Das (-)-Chininsalz von (-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-p-hydroxymethylphenylglycin wird in 75 ml Wasser und 175 ml Äther in einem Eisbad suspendiert und man gibt 3n Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,5 zu. Die Ätherschicht wird entfernt und die wässrige Schicht wird zweimal mit 100 ml Portionen Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherschichten werden mit 100 ml gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und der Äther wird unter vermindertem Druck entfernt. Man verreibt den Rückstand mit Chloroform/Hexan und filtriert, wobei man 1,68 g (98% Wiedergewinnung) D-(-)-N-tert.-Butoxycarbo-nyl-p-hydroxymethylphenylglycin mit Schmelzpunkt 111 bis 113,5 °C (Zersetzung), erhält.

M S

=-136,5 (C=l;CH3OH).

Die Verwendung einer «En-amin»-Blockierungsgruppe mit einer zukünftigen 7-Seitenkette, die eine freie Amingruppe enthält, vor der Acylierung eines Kerns, wie dem der Formel II, ist aus den US-PSen 3 223 141,3 813 390,3 813 391,3 823 141 und der BE-PS 773 773 wohl bekannt. Der Einfachheit halber folgen einige spezifische Beispiele.

H H-

(1H, s,— , eis und trans), 5,76 (2H, s,

H-

' Analyse C15H2oN04Na:

C H N ber.: 59,79 6,69 4,64% gef.: 59,69 6,76 4,75%

Natrium-D-N-(2-methoxycarbonyl-l-methylvinyl)-o.-amino-a-(3' -methyl-4'-hydroxyphenyl)-acetat

Zu einer gerührten Lösung von 3,02 g (0,078 Mol) NaOH in 320 ml Methanol gibt man 0,08 Mol D-(-)-2-(3'-Methyl-4'-hydroxyphenyl)-glycin und erhitzt die erhaltene Mischung zum Rückfluss, während man eine Lösung von 9,6 ml (0,088 Mol) Acetessigsäuremethylester in 80 ml Methanol im Verlauf von 30 Min. zugibt. Nach weiteren 30 Min. Rückflusskochen wird das Methanol abdestilliert, während man mit derselben Ge-2Q schwindigkeit Methanol zugibt, um das Innenvolumen angenähert gleichzuhalten. Wenn die Innentemperatur 100 °C erreicht, wird die Suspension 4 Std. in Eiswasser gekühlt, filtriert, mit Toluol gut gewaschen, an der Luft getrocknet und über P205 im Vakuum auf ein konstantes Gewicht getrocknet, wobei man fe-2S stes Natrium-D-N-(2-methoxycarbonyl-l-methylvinyl)-a-ami-no-cc-(3 '-methyl-4'-hydroxyphenyl)-acetat erhält.

Natrium-D-N-(2-methoxycarbonyl-l-methylvinyl)-a-amino-a-(3' -methoxy-4' -hydroxyphenyl)-acetat 30 Zu einer gerührten Lösung von 3,02 g (0,078 Mol) NaOH in 320 ml Methanol gibt man 0,08 Mol D-(-)-2-(3'-Methoxy-4'-hydroxyphenyl)-glycin und erhitzt die erhaltene Mischung zum Rückfluss, während man eine Lösung von 9,6 ml (0,088 Mol) Acetessigsäuremethylester in 80 ml Methanol im Verlauf 35 von 30 Min. zusetzt. Nach weiteren 30 Min. Rückflusskochen wird das Methanol abdestilliert, während man Toluol mit derselben Geschwindigkeit zugibt, um das Innenvolumen angenähert gleichzuhalten. Wenn die Innentemperatur 100 °C erreicht, wird die Suspension 4 Std. in Eiswasser gekühlt, filtriert, gut mit 40 Toluol gewaschen, an der Luft getrocknet und im Vakuum über P205 auf ein konstantes Gewicht getrocknet, wobei man festes Natrium-D-N-(2-methoxycarbonyl-l-methylvinyl-a-amino-a-(3'-methoxy-4'-hydroxyphenyl)-acetat erhält.

Die gleiche Verwendung eines Protons als Schutzgruppe, 45 wie beispielsweise in einem Säurechlorid-hydrochlorid ist ebenfalls wohlbekannt und kann wie folgt erläutert werden.

Natrium-2-[N-(l-carbäthoxypropen-2-yl)-aminomethyl]-l,4-cyclohexadienylacetat (4)

Zu einer gerührten Lösung von 460 mg (0,02 Mol) metallischem Natrium in 100 ml absolutem ÄtOH, gibt man 3,34 g (0,02 Mol) 2-Aminomethyl-l,4-cyclohexadienylessigsäure und 3,1g (0,024 Mol) Acetessigsäureäthylester und erhitzt die Mischung unter Rühren 4 Std. zum Rückfluss. Die heisse Reaktionsmischung wird filtriert und das Filtrat wird über Nacht in der Kälte stehengelassen, wobei man 2,0 g farblose Nadeln von Verbindung (4) erhält, die bei 264 °C schmelzen. 3,3 g weiteres Produkt werden durch Konzentrieren der Mutterlauge erhalten. Die Gesamtausbeute beträgt 5,3 g (88%).

IR-Spektrum: v "UJ 3300,1635,1600,1570,1300,1275,

1170,1090 cm

NMR-Spektrum: ô pp2° 1,23 (3H, t, 7Hz, CH2CH3), 1,96

und 2,25 (3H, s, C=C-CH3, eis und trans), 2,70 (4H, s,

E-CC"), 3,04 (2H, s, CH2CO), 3,66 und 3,95 (2H, s, CH2-N, eis und trans), 4,07 (2H, q, 7Hz, CH2CH3), 4,45 und 4,56

D-(—)-2-(3' -Methoxy-4' -hydroxyphenyl)-glycylchlorid-hy-drochlorid wird mit hoher Reinheit und sehr wirksam nach der so folgenden Arbeitsweise hergestellt:

Ungefähr 0,06 Mol D-(-)-2-(3'-Methoxy-4'-hydroxyphe-nyl)-glycin werden in 100 ml Dioxan aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wird gerührt und man leitet COCI2 (Phosgen) ein, während die Temperatur der Aufschlämmung bei 50 bis 58 °C 55 gehalten wird. Man leitet das COCl2 während einer Gesamtzeit von 3,5 Std. ein. Man erhält eine gelbe Lösung. Die Lösung wird mit Stickstoff gespült, um überschüssiges COCl2 auszutreiben. Man perlt HCl-Gas 2,5 Std. lang durch die Lösung. Die Lösung wird gerührt und eine kleine Menge wird mit etwas Äther ver-60 dünnt, um einige Kristalle zu erhalten, die dem Ansatz als Impfkristalle zugesetzt werden. Die Lösung wird 16 Std. bei 20 bis 25 °C gerührt. Die erhaltene Aufschlämmung von kristallinem D-(-)-2-(3'-Methoxy-4'-hydroxyphenyl)-glycylchlorid-hy-drochlorid wird filtriert, um das Produkt zu sammeln. Man 65 wäscht den Filterkuchen mit Dioxan und Methylenchlorid und trocknet dann in einem Vakummexsiccator über P2Os, wobei man ungefähr 7 g D-(-)-2-(3'-Methoxy-4'-hydroxyphenyl)-gIy-cylchlorid-hydrochlorid erhält.

636 882

34

Herstellung von D-(—)-2-Amino-2-(4-acetoxyphenyl)-acetyl-chlorid-hydrochlorid

83,6 g (0,40 Mol) D-(-)-2-Amino-2-(4-acetoxyphenyl)-es-sigsäure und 1,25 Ltr. wasserfreies Methylenchlorid werden unter Rühren auf -5 °C gekühlt. Dann gibt man langsam 152 g Phosphorpentachlorid zu, gefolgt von 4 ml Dimethylformamid. Die Mischung wird 4 Std. bei 0 °C gerührt. Man sammelt den

Feststoff, wäscht mit wasserfreiem Methylenchlorid und trocknet im Vakuum bei Raumtemperatur. Die Ausbeute beträgt 61 g (57,5%).

s Analyse: Gesamtchlor=27,2% (Theorie 26,9%).

Herstellung von D-Mandelsäurecarboxyanhydrid coci.

c6h5-ch-cooh oh

C6V

0

0 0

Y

0

1

D-Mandelsäurecarboxyanhydrid (2)

Man perlt Phosgen 30 Min. durch eine Lösung von 2,0 g (0,013 Mol) D-(—)-MandeIsäure (1) in trockenem Tetrahydrofuran. Man lässt die Lösung über Nacht stehen und erhitzt sie dann nach dieser Zeit 10 Min. zum Rückfluss. Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck liefert einen öligen Rückstand, der durch Verreiben mit 20 ml n-Hexan verfestigt wird. Das Produkt wird durch Filtrieren gesammelt und im Vakuum über KOH getrocknet. Die Ausbeute beträgt 2,3 g D-Mandelsäurecarboxyanhydrid.

IR-Spektrum: v 1895,1780 cm-1.

Unter den aktivsten erfindungsgemässen Verbindungen sind diejenigen mit der D-Konfiguration am a-Kohlenstoff atom in der 7-Seitenkette, d.h. die aus D-2-Phenylglycin oder D-Mandelsäure oder einem monosubstituierten D-2-Phenylglycin oder D-Mandelsäure hergestellten Verbindungen, wie dies hier erläutert wird. Darüber hinaus entspricht die Konfiguration an den beiden optisch aktiven assymetrischen Zentren im ß-Lac-tamkern der des durch Fermentation hergestellten Cephalosporin C und der hiervon abgeleiteten 7-Aminocephalosporansäure.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung. Alle Temperaturen sind in °C angegeben. 7-Aminocephalosporansäure ist als 7-ACA abgekürzt; -ACA-bedeutet die Einheit der Struktur:

O

und somit kann 7-ACA als H-ACA-O-C-ch3 dargestellt werden. Methylisobutylketon wird als MIBK bezeichnet. «Skelly-solve B» ist eine Petrolätherfraktion mit Siedepunkt 60 bis 25 68 °C, die im wesentlichen aus n-Hexan besteht.

LA-l-Harz ist eine Mischung sekundärer Amine, worin jedes sekundäre Amin der Formel

30

- ira -

ch t

/s\

ch

'0

n

I

cooh

ÇH2

c - chg

I

CH3(CH2)10CH2NHC -R2 I

R3

entspricht, worin jeder der Reste R1, R2 und R3 ein einwertiger 35 aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist und worin R1, R2 und R3 insgesamt 11 bis 14 Kohlenstoffatome enthalten. Diese besondere Mischung sekundärer Amine, die bisweilen in den Beispielen als «flüssige Aminmischung Nr. II» bezeichnet wird, ist eine klare, bernsteinfarbene Flüssigkeit mit den nachfolgenden phy-40 sikalischen Charakteristiken:

Viskosität bei 25 °C: 70 cpd;

spezifisches Gewicht bei 20 °C: 0,826;

Brechungsindex bei 25 °C = 1,4554;

Destillationsbereich bei 10 mm; bis zu 170 °C 0,5%; 170 bis 45 220 °C 3%; 220 bis 230 °C 90%; und oberhalb 230 °C 6,5%. IR-120 wird auch als Amberlite IR-120 bezeichnet und ist ein starkes Kationenaustauscherharz, das Sulfonsäurereste enthält. Amberlite IR-120 ist ein im Handel erhältliches Kationenaustauscherharz des Polystyrol-Sulfonsäure-Typs; es ist somit so ein kernsulfoniertes Polystyrolharz, das mit Divinylbenzol vernetzt ist und nach der Arbeitsweise von Kunin, Ion Exchange Resins, 2.Ausgabe (1958), John Wiley and Sons, Inc. erhalten wird. Vergi, dort beispielsweise S. 84 und 87.

55

^ch2NH2

choc0nh

Beispiel 1

7- (2-Aminomethylphenylacetamido) -3-(l-carboxy methyltetra-zol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure cooh chgcooh

35

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30

1. In einen Dreihalskolben, der 100 ml entionisiertes Wasser enthält und mit einem Rührer und einem Thermometer versehen ist, gibt man 7,6 g (0,021 Mol) 7-Amino-3-(l-carboxy-methyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäureund 3,4 g (0,034 Mol) N-Methylmorpholin. Man kühlt auf 0 °C. Un- 5 ter Rühren wird die Lösung unter Verwendung eines Eisbades bei 0 °C gehalten.

2. In einen getrennten Kolben, der mit einem Rührer versehen ist, gibt man 9,6 g (0,03 Mol) Natrium-2-(l-methoxycarbo-nyl-1 -propen-2-yl-aminomethyl)-phenylacetat und 184 ml Te- î o trahydrofuran. Unter Rühren wird die Suspension auf -30 °C unter Verwendung eines Trockeneis/Acetonbades gekühlt. Während man noch rührt und die Temperatur bei -30 °C hält,

gibt man 20 Tropfen Dimethylbenzylamin und 4,4 g (0,03 Mol) Isobutylchlorformiat zu. Die erhaltene Mischung wird 5 Min. 15 gerührt.

3. Die gesamte Mischung von Stufe 2) wird zu der gerührten Lösung von Stufe 1) auf einmal zugegeben. Die erhaltene Lösung wird unter Rühren 1 Std. bei 3 °C gehalten.

4. Das Tetrahydrofuran wird aus der Reaktionsmischung bei20 30 °C unter Anwendung von Vakuum (15 mm) verdampft.

5. Der pH der verbliebenen wässrigen Lösung wird unter Verwendung von konz. Chlorwasserstoffsäure auf 4,0 eingestellt.

6. Man gibt 2,5 g Aktivkohle («Darco G-60») zur Lösung und mischt 20 Min. Die Aktivkohle wird durch Filtrieren entfernt.

7. Das Filtrat wird mit 120 ml Äthylacetat überschichtet und unter Rühren wird der pH mit konz. Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,8 abgesenkt. Es können sich einige hellocker-gefärbte Feststoffe abscheiden, die durch Filtrieren entfernt werden. (Aufheben für Aufarbeitung und Wiedergewinnung).

8. Unter Verwendung eines Eisbades wird das Filtrat auf

5 °C gekühlt und unter Rühren wird der pH mit konz. Chlor- 35 wasserstoffsäure auf 2,5 bis 2,8 abgesenkt. Die Temperatur wird bei 5 °C gehalten und man rührt noch 1 Std.

9. Das Produkt wird durch Filtrieren gesammelt. Der Filterkuchen wird mit 5 ml kaltem, entionisiertem Wasser, gefolgt von 5 ml kaltem Methanol, gewaschen. 40

10. Die feste 7-(2-AminomethyIphenylacetamido)-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure wird an der Luft auf ein konstantes Gewicht getrocknet. (Ein typischer Ansatz liefert 4,1 g Produkt).

11. Das Produkt, so wie es aus Stufe 10) erhalten wurde, 45 wird durch ein Sieb aus rostfreiem Stahl mit einer Maschenweite von 0,074 mm (200 mesh) durchgegeben.

12.10 g dieses Produkts mit 0,074 mm werden in 100 ml Chloroform aufgeschlämmt. 5 ml Triäthylamin werden zugesetzt und die Mischung wird unter schnellem Rühren auf 50 "C 50 erhitzt. Man schlämmt die Mischung 5 Min. bei 50 °C auf.

13. Die Mischung wird heiss filtriert (7-ACA, 7-Amino-3-(l-carboxymethyltetrazoI-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, Pigmente und andere Verunreinigungen sind in der heissen Chloroform/Triäthylaminlösung löslich). Der Filter- 55 kuchen wird mit 25 ml Chloroform gewaschen und 2 Std. an der Luft getrocknet. Ausbeute: 1 bis 8 g 7-(2-Aminomethylphenyl-acetamido)-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-ce-phem-4-carbonsäure.

14. Das Produkt, so wie es aus Stufe 13) erhalten wurde, 60 wird durch ein Sieb mit 0,074 mm Maschenweite (200 mesh) durchgegeben.

15.10 g dieses Produkts mit 0,074 mm (200 mesh) werden in 75 ml 0,ln Chlorwasserstoffsäure 10 bis 15 Min. aufgeschlämmt. Die Mischung wird filtriert und der Filterkuchen wird 65 mit 25 ml Wasser, 50 ml Methanol gewaschen und bei Raumtemperatur 2 bis 3 Std. an der Luft getrocknet. Ausbeute: man erhält bis zu 10 g Produkt.

16.10 g 7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-(l-carb-oxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, wie sie aus Stufe 15) erhalten wurde, wird in 65 ml Methanol aufgeschlämmt.

a) 2 ml konz. Chlorwasserstoffsäure wird zugesetzt. Man erhält eine Lösung oder eine beinahe Auflösung. Es wird 5 Min. gerührt.

b) 100 und 30 ml Wasser werden schnell unter heftigem Rühren zur obigen Lösung a) zugesetzt. Man erhält einen sofortigen Niederschlag (der die Hauptmenge der Farbe enthält). (Ein pH von 1,3 bis 1,6 ist erforderlich).

c) Die Mischung wird 1 Min. aufgeschlämmt und schnell filtriert (man hebt die Feststoffe für Aufarbeiten und Wiedergewinnen auf).

d) Das Filtrat wird angeimpft und mässig gerührt. Die Kristallisation beginnt in ungefähr 15 bis 30 Min.

e) Die Mischung wird bei Umgebungstemperatur oder bei 4 °C zwei Stunden nach dem Einsetzen der Kristallisation gerührt.

f) Die Kristalle werden durch Filtrieren entfernt, mit einer Mischung (Vol./Vol.) von 25 ml 65 % Wasser und 35 % Methanol und mit 50 ml Methanol gewaschen und bei 50 °C 24 Std. im Vakuum getrocknet. Ausbeute: man erhält bis zu 9 g gereinigte, weisse 7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-(l-carboxyme-thyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.

17. Nachfolgend werden zwei alternative Arbeitsweisen zur Kristallisation von 7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure beschrieben:

A) 1.10 g Produkt, wie sie aus Stufe 15) erhalten werden, werden in 100 ml Methanol aufgeschlämmt.

2. Man gibt 2 ml konz. Chlorwasserstoffsäure zu und erhält eine Lösung oder eine beinahe Auflösung.

3.1,5 g Aktivkohle («Darco G-60») werden zugesetzt und die Mischung wird 0,5 Std. aufgeschlämmt.

4. Man entfernt die Aktivkohle durch Filtrieren und wäscht mit 20 ml Methanol. Die Methanolwaschflüssigkeit wird zum Filtrat zugesetzt.

5.120 ml Wasser werden zum Filtrat zugesetzt. (Es kann eine kleine Menge Niederschlag auftreten; dieser wird durch Filtrieren entfernt und für Aufarbeitung/Wiedergewinnung aufgehoben).

6. Die Lösung von Stufe 5) wird schnell gerührt und mit 10% Natriumhydroxyd auf pH 2,5 bis 3,0 eingestellt. Es bilden sich Kristalle.

7. Die Mischung wird 0,5 Std. aufgeschlämmt. Man entfernt die Kristalle durch Filtrieren, wäscht mit 20 ml 50% Methanol/ Wasser (Vol./Vol.) und 30 ml Methanol und trocknet 24 Std. bei 50 °C im Vakuum. Ausbeute: man erhält bis zu 9 g gereinigte 7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-(l-carboxymethylte-trazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.

B) 1. Man schlämmt 10 g Produkt, so wie es aus Stufe 15) erhalten wurde, in 75 ml Wasser auf.

2.10% Natriumhydroxyd werden zugesetzt, während man einen pH von 6,8 bis 7,2 hält. Man erhält eine Lösung oder eine teilweise Auflösung.

3.1,5 g Aktivkohle («Darco G-60») werden zugesetzt und die Mischung wird 0,5 Std. aufgeschlämmt, während man einen pH von 6,8 bis 7,2 (kontinuierliche Zugabe von 0,1 - In Natriumhydroxyd) aufrechterhält.

4. Die Aktivkohle wird durch Filtrieren entfernt. Man wäscht die Aktivkohle mit 20 ml Wasser, das zum Filtrat zugesetzt wird.

5. Die Lösung von Stufe 4) mit einem pH von 6,8 bis 7,2 kann wie in den Stufen 6) und 7) unter Punkt A, oben, beschrieben, bei pH 2,5 bis 3,0, oder bei einem pH von 1,2 bis 1,5 (durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure) wie unter den Punkten d, e und f der Stufe 16) beschrieben, kristallisiert werden. In

636 882

36

beiden Fällen erhält man bis zu 9 g kristalline 7-(2-Aminome-thylphenylacetamido)-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yl-thio-methyl)-3-cephem-4-carbonsäure. Dieses Produkt wird häufig als kristallines Monohydrat erhalten. Wenn diese Verbindung intramuskulär durch Injizieren in einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht bei Mäusen verabreicht wird, erhält man bei 15 Min. einen Blutspiegel von 19,7 mg/ml.

Die schützende Dosis an Titelverbindung bei Mäusen bei 50% der mit einer lethalen intramuskulären Dosis an E. Coli

A15119, K. Pneumoniae A9977 und E. cloacae A21020 behandelten Tiere beträgt 0,39 bis 0,42,1,5 bis 25 bzw. 1 bis 3,2 mg/kg.

Beispiel 2

Dikalium-7-(D-a -hydroxyphenylacetamido)-3-(1 -carboxy-methyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat

A) 7-(D-a-Formyloxyphenylacetamido)-3-(l-carboxymethyl-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Zu einer Suspension von 500 mg (0,0134 Mol) 7-Amino-3-(1 -carboxymethyltetrazol-5 -yl-thiomethyl)-3 -cephem-4-carbonsäure in 10 ml Wasser bei 0°C gibt man unter Rühren 200 mg Natriumbicarbonat. Sobald die Lösung vollständig ist, gibt man 340 g (0,0172 Mol) D-(-)-Formyloxy-2-phenylace-tylchlorid auf einmal in 10 ml Aceton zu. Sobald ein Niederschlag gebildet ist, gibt man festes Natriumbicarbonat zu und rührt die Mischung 1 Std. bei pH 8. Das Aceton wird bei 15 mm/30 °C eingedampft und die Lösung wird mit 20 ml Äthylacetat überschichtet und miti : 1 Phosphorsäure angesäuert. Nach dem Extrahieren mit Äthylacetat wird die Mischung filtriert und die organische Schicht wird abgetrennt und eingedampft, wobei man ein Produkt erhält, das als im wesentlichen reine 7-(D-a-Formyloxyphenylacetamido)-3-(l-carboxyme-thyItetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure identifiziert wird.

B) Dikalium-7-(D-a-hydroxyphenylacetamido)-3-(l-carboxy-methyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat

Der in Stufe A) isolierte Feststoff wird in 5 ml Methanol und 5 Tropfen konz. Chlorwasserstoffsäure gelöst. Man behandelt die Lösung mit Aktivkohle und erhitzt 3 Min. auf dem

Dampfbad. Die Mischung wird filtriert und mit 15 ml Wasser verdünnt. Der gummiartige Feststoff wird mit kaltem Wasser 25 und schliesslich mit wasserfreiem Äther verrieben. Der Feststoff wird in 5 ml Aceton gelöst und mit 50 mg Kalium-2-äthylhexa-noat behandelt. Man sammelt Dikalium-7-(D-a-hydroxyphe-nylacetamido)-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat in Form eines weissen Feststoffs, der 30 90 mg wiegt und einen Schmelzpunkt von 175 °C (langsame Zersetzung) besitzt.

Analyse CigHifiKjNg 07S2:

C H N ber.: 39,19 2,77 14,42%

35 gef.: 39,87 3,50 12,58%

Wenn diese Verbindung intramuskulär durch Injektion bei einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht an Mäuse verabreicht wird, erhält man bei 15 Min. einen Blutspiegel von 21,4 mg/ml. Die Schutzdosis an Titelverbindung bei Mäusen bei 50% 40 der mit einer lethalen intramuskulären Dosis E.Coli A15119 behandelten Tiere beträgt 0,8 mg/kg.

Beispiel3

7-(D-a-Aminophenylacetamido)-3-(l-carboxymethyltetrazol-45 5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure o-

r>-

CH-CONH

NH2 ^

0

CH2-S-

N

II

■n^n

COOH

CH^COOH

Eine Lösung von 0,55 g (0,0022 Mol) D-(-)-a-tert.-Buto- dünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,0 angesäuert. Man xycarboxamidophenylessigsäure und 0,22 g (0,0022 Mol) Tri- rührt die Mischung 1 Std. in einem Eisbad und extrahiert das äthylamin (TEA) in 17 ml Tetrahydrofuran (THF) bei 0 °C wird 60 Produkt in 75 ml Äthylacetat. Der Extrakt wird mit 2 X 20 ml heftig mit 0,300 g (0,0022 Mol) Isobutylchlorformiat gerührt. Wasser und 2 X 50 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung Die Mischung wird 30 Min. bei 0 °C gerührt und man gibt eine gewaschen. Das Äthylacetat wird bei 35 °C/15 mm zu einem Öl Lösung von 0,0022 Mol 7-Amino-3-(l-carboxymethyltetrazol- eingedampft und mit Skellysolve B verrieben, wobei man 5-yI-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 0,445 g (0,0044 480 mg (35,3 %) 7-(D-a-tert.-Butoxycarboxamidophenyl-Mol) TEA in 6,8 ml 50 %igem THF zu. Die erhaltene Lösung 65 acetamido)-3-(l -carboxymethyltetrazol-5 -yl-thiomethyl)-3-ce-wird 2 Std. bei 25 °C gerührt und dann wird das THF bei 40 °C/ phem-4-carbonsäure erhält. Diese Probe wird zu 1 ml Trifluor-15 mm zu einem Öl eingedampft. Das Öl wird mit 2 X 50 ml essigsäure gegeben und die Lösung wird 1 Std. bei 0 °C gerührt Äther gewaschen, zur Hälfte mit Wasser verdünnt und mit ver- und dann mit 50 ml Äther verdünnt. Das Salz wird gesammelt,

37

636 882

in 10 ml H20 gelöst und mit verdünntem Ammoniumhydroxyd (NH4OH) auf pH 4,0 eingestellt. Man sammelt das Produkt, wäscht mit Wasser und Aceton und trocknet im Vakuum über P20518 Std. bei 25 °C, wobei man 150 mg (23,96%) 7-(D-a-Aminophenylacetamido)-3 -(1 -carboxymethyltetrazol-5 -yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure mit Schmelzpunkt > 180 °C (langsame Zersetzung) erhält. Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur.

Analyse C19H19N706S2 F/2H2O:

ber.: gef.:

C 42,84 43,17

H 4,16 4,12

N

18,41% 16,74%

Beispiel 4

7-(2-Aminomethyl-l,4-cyclohexadienylacetamido)-3-(l-carb-oxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure cooh

CHgCOOH

Eine Lösung von 0,80 g (0,003 Mol) 2-tert.-Butoxycarbo-nylaminomethyl-l,4-cyclohexadienylessigsäure und 0,303 g (0,003 Mol) Triäthylamin in 19,2 ml THF wird bei 0 °C gerührt und man gibt 0,41 g (0,003 Mol) Isobutylchlorformiat zu. Man rührt die Mischung 30 Min. bei 0 °C und gibt sie zu einer Lösung von 0,003 Mol 7-Amino-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yl-thio-methyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 0,61 g (0,006 Mol) TEA in 9,2 ml 50%igem THF. Die erhaltene Lösung wird 1V2 Std. bei 25 °C gerührt. Man dampft das Tetrahydrofuran bei 30 °Ci 15 mm ein und wäscht den Rückstand mit 2 X 30 ml Äther und verdünnt dann mit Wasser auf die Hälfte. Die Lösung wird mit verdünnter Chlorwasserstoff säure auf pH 3,5 angesäuert, das Produkt wird gesammelt und 18 Std. im Vakuum über P2Os bei 25 °C getrocknet, wobei man 1,55 g (54,0%) eines weissen Pulvers erhält. Man gibt insgesamt 3,4 ml Trifluoressigsäure zur obigen 7-(a-(2-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl-l,4-cycIo-hexadienyIacetamido)-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yl-thio-methyl)-3-cephem-4-carbonsäure und rührt 1 Std. bei 0 °C. Die Lösung wird mit 150 ml Äther verdünnt und der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt. Das Trifluoracetatsalz wird in

3,4 ml Wasser suspendiert und mit verdünntem Ammoniumhy-20 droxyd auf pH 4,5 eingestellt. Den gummiartigen Rückstand verreibt man mit Wasser, sammelt und wäscht mit Wasser und Aceton. Das Produkt wird 18 Std. im Vakuum über P205 bei 25 °C getrocknet, wobei man 53 mg (15,72%) 7-(2-Aminome-thyl-l,4-cyclohexadienylacetamido)-3-(l-carboxymethyltetra-zol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure mit Schmelzpunkt >160 °C (langsame Zersetzung) erhält.

Analyse C20H23N7O6S2 • lh H20:

C H N 30 ber.: 45,18 4,55 18,44%

gef.: 45,46 4,68 17,09%

Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur.

35

Beispiel 5

7-(a-Amino-4-hydroxyphenylacetamido)-3-(l-carboxymethyl-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure ho

-O

d-

—CH-CONH m2 j

0

cooh chgcooh

Zu einer Lösung von 2,7 g (0,01 Mol) D-(-)-tert.-Butoxy-carbonyl-p-hydroxyphenylglycin in 92 ml Tetrahydrofuran gibt man 1,1g (0,01 Mol) N-Methylmorpholin. Die Lösung wird auf 0 °C gekühlt und man gibt 1,4 g (0,01 Mol) Isobutylchlorformiat auf einmal zu. Man rührt noch 10 Min. und gibt die Lösung des gemischten Anhydrids zu einer bei 0 °C gehaltenen Lösung von 3,7 g (0,01 Mol) 7-Amino-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 1,1 g (0,01 Mol) N-Methylmorpholin in 50 ml Wasser zu. Die Lösung wird 1 Std. gerührt und das Tetrahydrofuran wird bei 30 °C/15 mm auf ein Gesamtvolumen von 45 ml eingedampft. Der pH der Lösung wird mit 1:1 Phosphorsäure auf 2 abgesenkt und mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wird bei 30 °C/15 mm zu einem glasartigen Feststoff azeotro-piert. Der Rückstand wird mit Äther verrieben, um irgendwelches Ausgangsmaterial zu entfernen und durch Filtrieren gesammelt. Dieses Produkt ist hygroskopisch und wird sofort in 5 ml Trifluoressigsäure gegeben und 1 Std. bei 27 °C gerührt. Die Lösung wird mit 25 ml Äther verdünnt und das Produkt so wird durch Filtrieren gesammelt und in 5 ml Wasser suspendiert. Man stellt die Mischung mit konz. Ammoniumhydroxyd auf pH 3 ein und verdünnt mit 10 ml Isopropanol. Der hellok-kerfarbene Feststoff wird durch Fütrieren gesammelt und im Vakuum über P205 24 Std. getrocknet, wobei man 300 mg 557-(a-Amino-4-hydroxyphenylacetamido)-3-( 1-carboxyme-thyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäuremit Schmelzpunkt 175 °C (langsame Zersetzung) erhält.

Analyse C19H19N707S2 • 3/4Ì-C3H70:

C H N so ber.: 42,78 4,44 17,32%

gef.: 42,86 4,55 15,39%

Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur. Das NMR-Spektrum zeigt die Gegenwart von 0,75 Mol Isopropylalkohol im Produkt an.

65

Beispiel 6

Ersetzt man in der Arbeitsweise des Beispiels 2 das dort verwendete D-(-)-2-Formyloxy-2-phenylacetylchlorid durch

636 882

eine äquimolare Menge des aus den nachfolgenden, monosub-

stituierten D-Mandelsäuren hergestellten D-(-)-2-Formyloxy-

2-phenylacetylchlorids:

D-2-Chlormandelsäure,

D-3-Chlormandelsäure,

D-4-Chlormandelsäure,

D-2-Brommandelsäure,

D-3-Brommandelsäure,

D-4-Brommandelsäure,

D-2-Fluormandelsäure,

D-3-Huormandelsäure,

D-4-Fluormandelsäure,

D-2-Trifluormethylmandelsäure,

D-3-Trifluormethylmandelsäure,

D-4-Trifluormethylmandelsäure,

D-2-Aminomandelsäure,

D-3-Aminomandelsäure,

D-4-Aminomandelsäure,

D-2-Nitromandelsäure,

D-3-Nitromandelsäure,

D-4-Nitromandelsäure,

D-2- Hydroxymandelsäure,

D-3-Hydroxymandelsäure,

D-4-Hydroxymandelsäure,

D-2-Methylmandelsäure,

D-3-Methylmandelsäure,

D-4-Methylmandelsäure,

D-2-Methoxymandelsäure,

D-3-Methoxymandelsäure bzw.

D-4-Methoxymandelsäure,

so erhält man die monosubstituierte 7-(D-a-Formyloxyphenyl-acetamido)-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-ce-phem-4-carbonsäureverbindung in Stufe A), die anschliessend in:

Dikalium-7-(D-2-chlormandelamido)-3-(l-carboxymethylte-

trazol-5 -yl-thiomethyl)-3 -cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-3-chlormandelamido)-3-(l-carboxymethylte-

trazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-4-chlormandelamido)-3-(l-carboxymethylte-

trazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-2-brommandelamido)-3-(l-carboxymethylte-

trazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-3-brommandelamido)-3-(l-carboxymethylte-

trazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-4-brommandelamido)-3-(l-carboxymethylte-

trazol-5 -yl-thiomethyl)-3 -cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-2-fluormandelamido)-3-(l-carboxymethylte-

trazol-5 -yl-thiomethyl)-3 -cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-3-fluormandelamido)-3-(l-carboxymethylte-

trazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-4-fluormandelamido)-3-(l-carboxymethylte-

trazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-2-trifluormethylmandelamido)-3-(l-carboxy-

methyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-3-trifluormethylmandelamido)-3 - ( 1 -carboxy-

methyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-4-trifluormethylmandelamido)-3-(l-carboxy-

methyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

DikaIium-7-(D-2-aminomandelamido)-3 -( 1 -carboxymethylte-

trazol-5 -yl-thiomethyl)-3 -cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-3-aminomandelamido)-3-(l-carboxymethylte-

trazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-4-aminomandelamido)-3-(l-carboxymethylte-

trazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-2-nitromandelamido)-3-(l-carboxymethylte-

trazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-3-nitromandelamido)-3-(l-carboxymethylte-

trazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

38

Dikalium-7-(D-4-nitromandelamido)-3-(l-carboxymethylte-trazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, Dikalium-7-(D-2-hydroxymandelamido)-3-(l-carboxymethyl-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, 5Dikalium-7-(D-3-hydroxymandelamido)-3-(lcarboxymethyl-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, Dikalium-7-(D-4-hydroxymandelamido)-3-(l-carboxymethyl-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, Dikalium-7-(D-a-formyloxyphenylacetamido)-3-(l-carboxy-iomethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, Dikalium-7-(D-2-methylmandelamido)-3-(l-carboxymethylte-trazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, Dikalium-7-(D-3-methylmandelamido)-3-(l-carboxymethylte-trazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, 15Dikalium-7-(D-4-methylmandelamido)-3-(l-carboxymethylte-trazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, Dikalium-7-(D-2-methoxymandelamido)-3-(l-carboxymethyl-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, Dikalium-7-(D-3-methoxymandelamido)-3-(l-carboxymethyl-20 tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat bzw. Dikalium-7-(D-4-methoxymandelamido)-3-(l-carboxymethyl-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat überführt wird.

25

Beispiel 7

Ersetzt man in der Arbeitsweise des Beispiels 2 das dort verwendete D-(-)-2-Formyloxy-2-phenacetylchlorid durch eine äquimolare Gewichtsmenge eines Carboxanhydrids, das aus 30 D-2-Thiophenglycolsäure bzw. D-3-Thiophenglycolsäure hergestellt wurde, so erhält man das Dikalium-7-(D-a-hydroxy-2-thienylacetamido)-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiome-thyl-)-3-cephem-4-carboxylat bzw. das Dikalium-7-(D-ct-hydroxy-3-thienylacetamido)-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yl-35 thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat.

Beispiel 8

Ersetzt man in der Arbeitsweise des Beispiels 3 das N-tert.-40 Butoxycarbonylderivat der D-a-Aminophenylessigsäure (auch als D-a-tert.-Butoxycarboxamidophenylessigsäure bezeichnet) durch eine äquimolare Gewichtsmenge des N-tert.-Butoxycar-bonylderivats von:

D-a-Amino-2-thienylessigsäure, 45 D-a-Amino-3-thienylessigsäure, D-a-Amino-m-nitrophenylessigsäure, D-a-Amino-p-methylphenylessigsäure, D-a-Amino-m-methylphenylessigsäure, D-a-Amino-p-chlorphenylessigsäure, so D-a-Amino-m-chlorphenylessigsäure, D-a-Amino-p-fluorphenylessigsäure, D-a-Amino-m-fluorphenylessigsäure, D-a-Amino-p-aminophenylessigsäure, D-a-Amino-p-dimethylaminophenylessigsäure, 55 D-a-Amino-m,p-dimethoxyphenylessigsäure, D-a-Amino-m-jodphenylessigsäure, D-a-Amino-m-chlor-p-hydroxyphenylessigsäure, D-a-Amino-p-methoxyphenylessigsäure, D-a-Amino-m-methoxyphenylessigsäure, 60 D-a-Amino-m-hydroxyphenylessigsäure, D-a-Amino-p-acetamidophenylessigsäure, D-a-Amino-m-aminophenylessigsäurebzw. D-a-Amino-m-acetamidophenylessigsäure,

so erhält man:

65 7-(D-a-2-Thienylacetamido)-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-(D-a-3-Thienylacetamido)-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(D-a-m-Nitrophenylacetamido)-3-(l-carboxymethyItetra-

zol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(D-a-p-MethyIphenylacetamido)-3-(l-carboxymethyltetra-

zol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(D-a-m-Methylphenylacetamido)-3-(l-carboxymethyltetra-

zol-5yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(D-a-p-Chlorphenylacetamido)-3-(l-carboxymethyltetra-

zol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(D-a-m-Chlorphenylacetamido)-3-(l-carboxymethyltetra-

zol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(D-a-p-Fluorphenylacetamido)-3-( 1 -carboxymethyltetra-

zol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(D-a-m-Fluorphenylacetamido)-3-(l-carboxymethyltetra-

zol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(D-a-p-Aminophenylacetamido)-3-(l -carboxymethyltetra-

zol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(D-a-p-Dimethylaminophenylacetamido)-3-(l-carboxyme-

thyltetrazol-5 -yl-thiomethyl) -3 -cephem-4-carbonsäure,

7-(D-a-m-p-Dimethoxyphenylacetamido)-3-(l-carboxyme-

thyItetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(D-a-m-Jodphenylacetamido)-3-(l-carboxymethyltetrazol-

5-yl-thiomethyl)-3 -cephem-4-carbonsäure,

7-(D-a-m-Chlor-p-hydroxyphenylacetamido)-3-(l-carboxy-

methyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(D-a-p-Methoxyphenylacetamido)-3-(l-carboxymethylte-

trazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(D-a-m-Methoxyphenylacetamido)-3-(l-carboxymethylte-

trazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(D-a-m-Hydroxyphenylacetamido)-3-(l-carboxymethylte-

trazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(D-a-p-Acetamidophenylacetamido)-3-(l-carboxymethyl-

tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(D-a-m-Aminophenylacetamido)-3-(l-carboxymethyltetra-

zol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, bzw.

7-(D-a-m-Acetamidophenylacetamido)-3-(l-carboxymethyl-

tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.

Beispiel 9

Ersetzt man in der Arbeitsweise des Beispiels 5 das D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-p-hydroxyphenylglycin durch eine äquimolare Gewichtsmenge an:

2-(tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)-l,4-cyclohexadienyl-essigsäure,

D-(-)-a-tert.-Butoxycarboxamidophenylessigsäure,

2-(tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)-l,2-cyclohexenylessig-

säure,

2-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl-4-hydroxyphenylessig-säure,

o-(tert.-Butoxycarbonylaminoäthyl)-phenylthioessigsäure, ß-[o-(tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)-phenyl]-propion-säure,

D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(3'-methyl-4'-hydroxyphe-nyl)-glycin,

D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(3'-methoxy-4'-hydroxyphe-nyl)-glycin,

D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(4-acetoxyphenyl)-glycin, D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(l'-cyclohexenyl)-glycin, D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(3'-chlor-4'-hydroxyphenyl)-glycin,

D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(l',4'-cyclohexadienyl)-glycin,

D-(-)-2-tert.-Butoxycarboxamido-3-(l',4'-cyclohexadienyl)-propionsäure,

D-(-)-2-tert.-Butoxycarboxamide-3-(4'-methoxy-l',4'-cyclo-hexadienyl)-propionsäure,

39 636 882

2-tert.-Butoxycarbonylaminomethylphenylessigsäure, N-tert.-Butoxycarbonyl-l-aminocyclohexancarbonsäure, D-(-)-a-tert.-Butoxycarboxamido-3-thienylessigsäure, D-(-)-a-tert.-Butoxycarboxamido-2-thienylessigsäure,

5ß-(2-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl-l,4-cyclohexadienyl)-propionsäure,

ß-(2-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl-l-cyclohexenyl)-pro-pionsäure bzw.

D-(-)-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(4'-hydroxymethylphenyl)-10 glycin,

so erhält man:

7-(2-Aminomethyl-l,4-cyclohexadienylacetamido)-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-15 carbonsäure,

7-(D-a-Aminophenylacetamido)-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(2-Aminomethyl-l,2-cyclohexenylacetamido)-3-(l-carboxy-20 methyltetrazol-5 -yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-(2-Aminomethyl-4-hydroxyacetamido)-3-(l-carboxymethyl-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-(o-Aminomethylphenylthioacetamido)-3-(l-carboxymethyl-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 25 7-(ß-o-Aminomethylphenylpropionamido)-3-(l-carboxyme-thyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-[D-a-Amino-a-(3'-methyl-4'-hydroxyphenyl)-acetamido]-

3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

30 7-[D-a-Amino-a-(3'-methoxy-4'-hydroxyphenyl)-acetami-do]-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-[D-a-Amino-a-(3-acetoxyphenyl)-acetamido]-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-35 carbonsäure, 7-[D-a-Amino-a-(l'-cyclohexenyl)-acetamido]-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

40 7-[D-a-Amino-a-(3'-chlor-4'-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-[D-a-Amino-a-(l',4'-cyclohexadienyl)-acetamido]-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-45 carbonsäure,

7-[D-(l',4'-Cyclohexadienyl)-propionamido]-3-(l-carboxyme-thyltetrazol-5-yl-thioäthyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-[D-(4'-Methoxy-l',4'-cyclohexadienyl)-propionamido]-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-50 carbonsäure,

7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-(l-carboxymethyltetra-zol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-(l-Aminocyclohexancarboxamido-3-(l-carboxymethyltetra-55 zol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-[D-a-Amino-a-(3-thienyl)-acetamido]-3-(l-carboxyme-thyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-[D-a-Amino-a-(2-thienyl)-acetamido]-3-(l-carboxyme-thyltetrazol-5-yl-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(2-Aminomethyl-l,4-cyclohexadienylpropionamido)-3-(l-

carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-

carbonsäure,

7-[ß-(Aminomethyl-l-cyclohexenyl)-propionamido]-3-(l-65 carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure bzw. 7-[D-a-Amino-a-(4'-hydroxymethylphe-nyl)-acetamido] -3 -(1 -carboxymethyltetrazol-5 -yl-thiomethyl)-3 -cephem-4-carbonsäure.

636 882

40

In Vitro antibakterielle Aktivität M.I.C. (ng/ml)

Organismen

Str. pneumoniae* (10-3)**A9585 Str. pyogenes* (10_3)A9604 S. aureus Smith (10~4)A9537 S. aureus-50% Serum (10~4)A9537 S. aureus BX1633 (10"3)A9606 S. aureus BX1633 (10~2)A9606 S. aureus Meth-Res (10_3)A15097 Sai. enteritidis (10_4)A9531 E. coli Juhl (10^)A15119 E. coli (10^)A9675 K. pneumonaie (IO-4) A9977 K. pneumonaie (10^) A15130 Pr. mirabilis (10^) A9900 Pr. morganii (ÎO^1) A15153 Ps. aeruginosa (IO"4) A9843A Ser. marcescens (IO-4) A20019 Ent. cloacae (IO"4) A9656 Ent. cloacae (IO-4) A9657 Ent. cloacae (IO-4 A9659

Beispiel 1

Beispiel 2

Beispiel 3

Beispiel 4

Beispit

(löslich zu

3=250 mg/ml

als Na+-Salz)

0,13

0,6

0,6

0,06

0,25

0,13

0,6

0,6

0,13

1

1

1,3

2,5

0,5

>1

4

16

32

>0,5

16

1

2,5

>2,5

1,3

8

2

4

16

2,5

8

4

8

16

4

32

0,06

0,08

0,3

0,16

0,5

0,5

4

8

1,3

8

16

32

16

16

32

0,13

1

1

0,3

1

2

32

8

2

8

0,13

0,5

1

0,3

1

32

16

32

8

125

>125

>125

>125

>125

>125

125

>125

>125

>125

>125

>125

>125

>125

>125

>125

0,25

2

1

0,3

2

32

>125

63

32

125

.CH2NH2 CH2NH2

R C0ra^Ì-CH2S-<N<S R = ^5^CH2- 0-ÇH-0-CH-<^-CH2-HO-<g)-CH HO-©-CH-0 COO(H) CHgCOOCH^KjNa) 0H NH2 NH NH2

W. CO

lN3) kB

CO-^

* 45% antibiotische Untersuchungsbrühe +50% Nährbrühe +5% Serum **'Verdünnung der Übernacht-Brühenkultur

Beispiel 10

Trihydrat des Mononatriumsalzes der 7-(2-Aminomethylphe-

nylacetamido)-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-

cephem-4-carbonsäure

1.10 g kristalline 7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (wie in Beispiel 1 beschrieben und hergestellt) werden in 50 ml entionisiertem Wasser suspendiert.

2.10% Natriumhydroxyd werden langsam unter heftigem Rühren zu einem aufrechterhaltenen oder konstanten pH von 7,4 bis 7,7 zugegeben. Man erhält eine Lösung oder eine beinahe Auflösung.

3.2 g Aktivkohle («Darco G-60») werden zugesetzt und die Mischung wird 0,5 Std. auf geschlämmt. Man hält den pH mit In Natriumhydroxyd bei 7,4 bis 7,7.

4. Die Aktivkohle wird durch Filtrieren entfernt und mit

10 ml Wasser gewaschen. Die Waschflüssigkeit wird zum Filtrat zugegeben.

5. Die Lösung von Stufe 4) mit einem pH von 7,4 bis 7,7 wird durch geeignete aseptische Filtration und aseptische Techniken steril und pyrogenfrei gemacht. Die zur Beendigung der

Stufen 3), 4) und 5) erforderliche Gesamtzeit sollte bei Umgebungstemperatur nicht mehr als 5 Std. betragen.

so 6. Unter Anwendung steriler Technik wird ein angenähert gleiches Volumen (65 ml) steriles, pyrogenfreies Aceton zu der schnell gerührten, sterilen Lösung der Stufe 5) im Verlauf von 5 Min. zugegeben.

7. Bezogen auf das angenähert ursprüngliche wässrige Volu-55men werden weitere 2 Volumina (120 ml) steriles, pyrogenfreies Aceton unter heftigem Rühren im Verlauf von 15 bis 20 Min. zugegeben. Es bilden sich Kristalle.

8. Man schlämmt die Mischung 10 Min. auf.

9. Man gibt im Verlauf von 15 Min. weitere 3 Volumina 6o(180 ml) steriles Aceton zu. Dann wird die Mischung 0,5 Std.

aufgeschlämmt.

10. Die Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit

75 ml sterilem Aceton gewaschen und bei 45 bis 50 °C im Vakuum oder bei 50 bis 56 °C an der Luft 24 Std. getrocknet. Aus-6: beute: angenähert 8,8 g.

Eigenschaften des Trihydrats des Mononatriumsalzes von 7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-(l-carboxymethyltetra-zol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure:

41

636 882

% Wasser (KF) % Natrium

(Hammenphotometer) Löslichkeit in Wasser Stabilität in Wasser

9,2 (Theorie= 9,05%). 4,0 (Theorie= 3,86%).

>500 mg/ml.

mindestens 24 Std. bei Raumtemperatur zu 250 mg/ml stabil.

Beispiel 11

7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-7-methoxy-3-(l-carboxy-methyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Ersetzt man in der Arbeitsweise des Beispiels 1 die dort verwendete 7-Amino-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiome-thyl)-3-cephem-4-carbonsäure durch eine äquimolare Menge an 7-Amino-7-methoxy-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yl-thio-methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, so erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 12

Dikalium- 7-(D-a-hydroxyphenylacetamido)-3-(1 -carboxy-äthyltetrazoI-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat

Eine Lösung von 1,5 g (0,0039Mol) D-(-)-a-Formaloxy-phenylacetylchlorid in 20 ml Aceton wird bei 5 °C zu einer kalten Lösung von 1,6 g (0,008 Mol) 7-Amino-3-(l-carboxy-äthyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäureund 2,1 g Natriumbicarbonat in 25 ml Wasser zugesetzt. Man rührt die Lösung 1 Std. und entfernt das Aceton unter vermindertem Druck und überschichtet mit 50 ml Äthylacetat. Die Mischung wird mit 1:1 Phosphorsäure auf pH 2 angesäuert. Man wäscht das Äthylacetat mit Wasser, azeotropiert bei 15 mm Druck zur Trockene und schlämmt den Rückstand mit Äther auf. Das Produkt wird gesammelt und im Vakuum über P2Os getrocknet, wobei man 500 mg Produkt mit Schmelzpunkt >140 °C (Zersetzung) erhält.

Analyse C2iH2oNgOgS2 • (C2H5)20:

C H N ber.: 48,23 4,84 13,49%

gef.: 48,12 4,31 12,02%

Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur. Wenn diese Verbindung intramuskulär durch Injektion bei einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht an Mäuse verabreicht wird, so erhält man bei 15 Min. einen Blutspiegel von 16,0 mg/ml.

Beispiel 13

Dikalium-7-(D-a -hydroxyphenylacetamido)-7-methoxy-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat

Ersetzt man in der Arbeitsweise des Beispiels 2 die dort verwendete 7-Amino-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiome-thyl)-3-cephem-4-carbonsäure durch eine äquimolare Menge an 7-Amino-3-(l-carboxypentyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-ce-phem-4-carbonsäure, so erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 14

7-(D-a-Aminophenylacetamido)-7-methoxy-3-(1 -carboxyme-thyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Ersetzt man in der Arbeitsweise des Beispiels 3 die dort verwendete 7-Amino-3-(l -carboxymethyltetrazol-5-yl-thiome-thyl)-3-cephem-4-carbonsäure durch eine äquimolare Menge an 7-Amino-7-methoxy-3-(l-carboxymethyltetrazoI-5-yl-thio-methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, so erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 15

7-(D-a-Aminophenylacetamido)-3-(l-carboxy[Cj_g-alkylJ-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Ersetzt man in der Arbeitsweise des Beispiels 3 die dort verwendete 7 - Amino-3 -( 1 -carboxymethyltetrazol-5 -yl-thiome-

thyl)-3-cephem-4-carbonsäure durch die entsprechende 7-Ami-no-3-(l-carboxy[C1_9-alkyl]tetrazol-5-yl-thiomethyI)-3-ce-phem-4-carbonsäure, beispielsweise 7-Amino-3-(l-carboxy-propyltetrazol-5 -yl-thiomethyl) -3 -cephem-4-carbonsäure, 5 7-Amino-3-(l-carboxybutyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-ce-phem-4-carbonsäure und dergleichen, so erhält man die entsprechende Titelverbindung.

Beispiel 16

io 7-(2-Aminomethyl-l,4-cyclohexadienylacetamido)-3-(1 -carb-oxyäthyltetrazol-5 -yl-thiomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure Ersetzt man in der Arbeitsweise des Beispiels 4 die dort verwendete 7-Amino-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiome-thyl)-3-cephem-4-carbonsäure durch 7-Amino-3-(l-carboxy-15 äthyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, so erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 17

7-(a-Amino-4-hydroxyphenylacetamido)-3-(l-carboxy-20 äthyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure Ersetzt man in der Arbeitsweise des Beispiels 5 die dort verwendete 7-Amino-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiome-thyl)-3-cephem-4-carbonsäure durch 7-Âmino-3-(l-carboxy-äthyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, so er-25 hält man die Titelverbindung.

Beispiel 18

7-(3-Aminomethyl-2-thienylacetamido)-3 -(1-carboxymethyl-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure 3QA) 7-(3-tert.-Butoxycarbònylaminomethyl-2-thienylacetamido)-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Eine Mischung von 542 mg (2 mMol) 3-tert.-Butoxycarbo-nylaminomethyl-2-thienyIessigsäure, 368 mg (2 mMol) 2,4-Di-35 nitrophenol und 412 mg (2 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid in Tetrahydrofuran (THF) wird bei Raumtemperatur 1,5 Std. gerührt. Der ausgefällte Harnstoff wird abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene aktive Ester (1,0 g) wird in 10 ml THF gelöst und zu einer Mi-40 schung von 656 mg (2 mMol) 7-Amino-3-(l-carboxymethyl-oder -tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 816 mg (8 mMol) Triäthylamin in 5 ml Wasser bei 0 °C unter Rühren zugegeben. Man rührt noch 3,5 Std. bei Raumtemperatur und gibt die Reaktionsmischung zu 20 ml Wasser und wäscht 45 mit viermal 20 ml Äther. Die wässrige Lösung wird mit Äthylacetat auf pH 2 eingestellt. Man trennt die organische Schicht ab und extrahiert die wässrige Schicht mit 2 X 50 ml Äthylacetat. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über MgS04 getrocknet 50 und unter vermindertem Druck eingedampft. Das verbliebene öl wird auf Silikagel chromatographiert (10 g). Man entwickelt die Säule nacheinander mit 150 ml Chloroform und 100 ml 3 % Methanol/Chloroform. Aus dem Chloroformeluat gewinnt man 50 mg 2,4-DinitrophenoI zurück und isoliert das Titelcephalos-55 porin durch Eindampfen des Methanol/Chloroformeluats. Ausbeute: 29%; Schmelzpunkt 185 bis 188 °C (Zersetzung).

Analyse C23H27N708 S3:

60 ber.: gef.:

C

42,91 43,02

H

4,54 4,17

N

15,23 15,07

S

14,94% 15,04%

B) 7-(3-Aminomethyl-2-thienylacetamido)-3-(l-carboxyme-thyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure 65 Man gibt 0,6 ml Trifluoressigsäure zu 610 mg (1,05 mMol) in Stufe A) erhaltenem blockiertem Cephalosporin und rührt die Mischung 15 Min. bei Raumtemperatur. Zur Reaktionsmischung gibt man 15 ml wasserfreien Äther, um einen Nieder-

636 882

schlag abzuscheiden, der durch Filtrieren gesammelt, mit 2 X10 ml wasserfreiem Äther gewaschen und in 10 ml Acetoni-tril gelöst wird. Zur Lösung gibt man zwei Tropfen konz. Ammoniumhydroxyd. Der abgetrennte Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt, mit 2 X10 ml Acetonitril gewaschen und 7 Std. bei 75 °C/1 mm Hg getrocknet, wobei man das Titelprodukt erhält, das nach Behandlung mit einem Äquivalent Ammoniumhydroxyd als das Monoammoniumsalz gesammelt wird. Ausbeute: 83% Schmelzpunkt 174 bis 178 °C (Zersetzung). Analyse C18H2iN806S3 • H20:

C H N S ber.: 38,56 4,32 19,98 17,16%

gef.: 38,89 4,06 18,83 15,24%

Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur.

Beispiel 19

7- (3-Aminomethyl-2-thienylacetamido)-3- (1 -carboxyäthyltetra-zol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Ersetzt man in der Arbeitsweise des Beispiels 18 die dort verwendete 7-Amino-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiome-thyl)-3-cephem-4-carbonsäure durch eine äquimolare Menge an7-Amino-3-(l-carboxyäthyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-ce-phem-4-carbonsäure, so erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 20

7-(3-Aminomethyl-2-thienylacetamido)-7-methoxy-3-(l-carb-oxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure Ersetzt man in der Arbeitsweise des Beispiels 18 die dort verwendete 7-Amino-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiome-thyl)-3-cephem-4-carbonsäure durch eine äquimolare Menge an7-Amino-7-methoxy-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yl-thio-methyl) -3-cephem-4-carbonsäure, so erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 21

7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-(l-carboxyäthyltetrazol-2-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

A) Kalium- 0-(l-carboxymethoxy-propen-2 -yl-aminomethyl) -phenylacetat (Enamin)

1. Man gibt 1000 gO-Aminomethylphenylessigsäure, 340 g Kaliumhydroxyd, 1412 g Acetessigsäuremethylester und

32 400 ml absolutes Methanol in einen Behälter*.

2. Man erhitzt die Mischung 4 Std. unter Rühren zum Rückfluss.

3. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck bei <50 °C auf ungefähr 7s des Ausgangsvolumens** konzentriert.

4. Man gibt 10 000 ml MIBK zum Konzentrat und setzt das Konzentrieren bei vermindertem Druck fort, bis das Methanol entfernt ist.

5. Man gibt 10 000 ml MIBK oder irgendeine zur Herstellung einer bearbeitbaren Aufschlämmung des Konzentrats erforderliche Menge zu.

6. Man rührt und kühlt die Mischung 30 Min. auf 5 bis 10 °C.

7. Die Aufschlämmung wird filtriert und der Kuchen wird mit 5000 ml MIBK und anschliessend 5000 ml Aceton*** gewaschen.

8. Man trocknet das Produkt in einem Luftzirkulationsofen bei -40 °C.

9. Die Ausbeute beträgt 1605 bis 1680 g oder 88 bis 92% weisses kristallines Produkt. Schmelzpunkt = 140 bis 142 °C.

B) 7-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-(l-carboäthyltetra-Zol-2-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

A1) 4,09 g Enamin aus Stufe A) und 90 ml Tetrahydrofuran werden in einem Dreihalskolben, der mit einem Rührer und

42

einem Trockenrohr versehen ist, gemischt und in einem Trok-keneis/Acetonbad gekühlt. Man gibt 8 Tropfen N,N-DimethyI-benzylamin zu und kühlt die Mischung auf -38 °C. Es werden 1,95 g Isobutylchlorformiat zugegeben und man rührt 15 Mi-5 nuten.

B1) 3,5 g7-Amino-3-(l-carboxyäthyltetrazol-2-yl-thiome-thyl)-3-cephem-4-carbonsäure werden in 50 ml Wasser und 2,29 g N-Methylmorpholin gelöst und auf 2 °C gekühlt. Man gibt das Anhydrid aus Stufe A1) unter Rühren zur Lösung. Die io Mischung wird 1,5 Std. bei 2 °C gerührt. Man entfernt das Tetrahydrofuran im Vakuum, überschichtet den Rückstand mit Äthylacetat und stellt auf pH 3 ein. Nach dem Rühren in einem Eisbad wird das Produkt gesammelt; man erhält 250 mg mit Schmelzpunkt 140 °C (Zersetzung).

15 Das IR- und NMR-Spektrum stehen in Einklang mit dem Titelprodukt; sie zeigen jedoch ungefähr 20% Verunreinigungen, hauptsächlich Ausgangsmaterial, an. Wenn diese Verbindung intramuskulär durch Injektion bei einer Dosis von 10 mg/ kg Körpergewicht an Mäuse verabreicht wird, wird bei 15 Min. 20 ein Blutspiegel von 22,3 mg/ml erhalten.

Beispiel 22

Ersetzt man in der Arbeitsweise des Beispiels 2 das dort verwendete D-(-)-2-Formyloxy-2-phenylacetylchlorid durch 25 eine äquimolare Menge eines D-Mandelsäurecarboxanhydrids, das aus den nachfolgenden D-Mandelsäuren durch Behandeln der Mandelsäure mit Phosgen, oben beschrieben, erhalten wurde:

D-2-Chlormandelsäure,

30 D-3-Chlormandelsäure,

D-4-Chlormandelsäure,

D-2-Brommandelsäure,

D-3-Brommandelsäure,

D-4-Brommandelsäure,

35 D-2-Fluormandelsäure,

D-3-Fluormandelsäure,

D-4-Fluormandelsäure,

D-2-Trifluormethylmandelsäure, D-3-TrifIuormethylmandelsäure, 40 D-4-Trifluormethylmandelsäure,

D-2-AminomandeIsäure,

D-3-Aminomandelsäure,

D-4-Aminomandelsäure,

D-2-Ntiromandelsäure,

45 D-3-Nitromandelsäure,

D-4-Nitromandelsäure,

D-2-Hydroxymandelsäure,

D-3-Hydroxymandelsäure,

D-4-HydroxymandeIsäure,

so D-2-Methylmandelsäure,

D-3-Methylmandelsäure,

D-4-Methylmandelsäure,

D-2-Methoxymandelsäure,

D-3-Methoxymandelsäure bzw.

55 D-4-Methoxymandelsäure,

so erhält man:

Dikalium-7-(D-mandelamido)-3-(l-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, Dikalium-7-(D-2-chlormandelamido)-3-(l-carboxymethyIte-60 trazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, Dikalium-7-(D-3-chlormandelamido)-3-(l-carboxymethylte-trazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, Dikalium-7-(D-4-chlormandelamido)-3-(l-carboxymethylte-trazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, 65 Dikalium-7-(D-2-brommandelamido)-3-(l-carboxymethylte-trazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, Dikalium-7-(D-3-brommandelamido)-3-(l-carboxymethylte-trazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-4-brommandelamido)-3-(l-carboxymethylte-

trazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

DikaIium-7-(D-2-fluormandelamido)-3-(l-carboxymethylte-

trazol-5 -yl-thiomethyl)-3 -cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-3-fIuormandelamido)-3-(l-carboxymethylte-

trazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-4-fIuormandelamido)-3-(l-carboxymethylte-

trazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-2-trifluormethylmandelamido)-3-(l-carboxy-

methyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-3-trifIuormethyImandelamido)-3-(l-carboxy-

methyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

DikaIium-7-(D-4-trifluormethylmandelaniido)-3-(l-carboxy-

methyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

DikaIium-7-(D-2-aminomandelamido)-3-(l-carboxymethylte-

trazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-3-aminomandelamido)-3-(l-carboxymethylte-

trazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

Diaklium-7-(D-4-aminomandelamido)-3-(l-carboxymethylte-

trazol-5 -yl-thiomethyl)-3 -cephem-4-carboxylat,

Dikalium-7-(D-2-nitromandelamido)-3-(l-carboxymethylte-

trazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

DikaIium-7-(3-nitromandelamido)-3-(l-carboxymethyltetra-

zol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

43 636 882

DikaIium-7-(D-4-nitromandeIamido)-3-(l-carboxymethylte-trazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, Dikalium-7-(D-2-hydroxymandeIamido)-3-(l-carboxymethyl-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, 5Dikalium-7-(D-3-hydroxymandelamido)-3-(l-carboxymethyl-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, Dikalium-7-(D-4-hydroxymandelamido)-3-(l-carboxymethyl-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, ioDikalium-7-(D-a-formyloxyphenylacetamido)-3-(l-carboxy-methyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, Dikalium-7-(D-2-methylmandelamido)-3-(l-carboxymethylte-trazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, Dikalium-7-(D-3-methylmandeIamido)-3-(l-carboxymethylte-15 trazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, Dikalium-7-(D-4-methyImandelamido)-3-(l-carboxymethylte-trazol-5-yl~thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, Dikalium-7-(D-2-methoxymandelamido)-3-(l-carboxymethyl-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

20Dikalium-7-(D-3-methoxymandelamido)-3-(l-carboxymethyl-tetrazol-5 -yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat bzw.

Dikalium-7-(D-4-methoxymandelamido)-3-(l-carboxymethyl-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat

C

Claims (3)

1. 636 882

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel worin R1' für H steht, oder ein Salz oder einen leicht hydroly-sierbaren Ester davon mit einer Verbindung der Formel r -nh-ch-ch

   ,<U

   ch.

   0

   y i

   c-oh

   II

   o

   .c-ch -s-c

   (IV)

   ch2 cooh ch2cooh worin R1 für Acyl steht, oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel r1' -nh-ch-

   cooh umsetzt und die erhaltene Verbindung mit einem Acylierungs-mittel der Formel

   R1—X (vin)

   umsetzt, worin X für Halogen oder ein funktionelles Äquivalent 20 davon steht und R1 Acyl darstellt, wobei, wenn die Acylgruppe freies Amino oder Hydroxyl enthält, diese Gruppen intermediär geschützt werden und gewünschtenfalls die freie Säure in ein (III) nicht toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Ver-25 bindung der Formel I, in der R1 eine der folgenden Bedeutungen hat:

   CH2NH2

   ch2co- ,

   ho ch2nh2

   ■ÇJ-cb2CO- ,

   cH2NH2

   i>

   ch2co- ,

   ch2-nh2

   ch -co- ,
3. 3. Verfahren zur Herstellung eines Esters einer Verbindung der Formel I, worin R1 Acyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1 herstellt und diese anschliessend verestert.