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13) 3-[2-(3-Bromo-4-hydroxyphenoxy)-äthylamino]- 1-0- methoxyphenoxy-propanol-2, 14) 3-[2-(3-Hydroxymethyl-4-hydroxyphenoxy)-äthylami no]- I -o-cyanophenoxy-propanol-2, 15) 3-[2-(3,4-Dihydroxyphenylthio)-äthylamino]-l-o-cyano- phenoxy-propanol-2, 16) 3-[2-(4-Hydroxyphenoxy)-propylamino3-1-o-methyl- phenoxy-propanol-2, 17) 3-[2-(2-Chloro-4-hydroxyphenylthio)-äthylamino3-1-o- allyloxyphenoxy-propanol-2, 18) 3-[2-(4-Methoxyphenoxy)-äthylamino]- 1 -o-cyanophen- oxy-propanol-2, 19) 3-[2-(2-Hydroxyphenoxy)-äthylamino]- 1 -o-cyanophen- oxy-propanol-2, 20) 3-[2-(4-Hydroxy-3-methoxyphenoxy3-äthylamino3-1-o- cyanophenoxy-propanol-2,
21) 3-[2-(3,5-Dimethoxyphenoxy)-äthylamino]- 1 -o-cyano phenoxy-propanol-2, 22) 3-[2-(4-Hydroxyphenoxy)-äthylaminoj- 1 -o-pyrrolyl- phenoxy-propanol-2, 23) 3-[2-(4-Hydroxyphenoxy)-äthylamino]- 1 -o-methoxy- ethylamino-carbonylmethoxyphenoxy-propanol-2, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Amine, die ss-Rezeptor-blockierende Aktivitäten zeigen.
Die neuen Verbindungen weisen die Formel (I) auf:
EMI2.1
worin Rl Methyl, Äthyl, Propyl, Methoxy, Propargyloxy, Cyano, Allyloxy, Acetyl, Cyanomethyl, Hydroxymethyl, CH3OC2 H4NHCOCH2(3-, Morpholino, Pyrrolidino oder Pyrrolyl, R2 und R2, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Alkoxyalkoxy, Alkyl, Cyano, Hydroxy, Halogen, Alkoxy oder Hydroxymethyl bedeuten, wobei R2 und R3 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind, n die Zahl 2, 3 oder 4 und X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten.
Halogen in den Resten R2 und R3 ist vorzugweise Chlor, Brom, Jod oder Fluor, wobei Chlor und Brom besonders bevorzugt sind.
Die Alkoxygruppen in den Resten R2 und R3 haben bis zu 7 Kohlenstoffatome im Alkylteil davon, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome. Bevorzugte Reste sind Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy, Propoxy oder Butoxy, insbesondere Methoxy und Athoxy.
Die Alkylgruppen in den Resten R2 und R3 haben bis zu 7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome; bevorzugte Reste sind Methyl, Äthyl und Isopropyl.
Die Alkoxyalkoxygruppen in den Resten R2 und R3 haben bis zu 7 Kohlenstoffatome in jedem Alkylteil, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome, bevorzugte Gruppen sind Methoxymethoxy, Methoxyäthoxy, Äthoxyäthoxy oder Isopropoxymethoxy.
n bedeutet die Zahl 2, 3 oder 4, vorzugsweise die Zahl 2.
X ist Sauerstoff oder Schwefel, wobei Sauerstoff bevorzugt wird.
Die Reste R2 und R3 finden sich in 2-, 3- oder 4-Stellung, vorzugsweise sind sie in den Stellungen 3 und 4 zur Alkylenseitenkette an der Phenoxy- oder Phenylthiogruppe, wobei vorzugsweise R2 Wasserstoff und R3 Hydroxy, R2 und R3 3,4-Dimethoxy, R2 und R3 3,4-Dichlor, R2 Chlor und R3 Hydroxy bedeuten.
Die Verbindungen haben - wie gesagt - wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So blockieren sie beispielsweise die ss-Rezeptoren des Herzens, was durch die Bestimmung des Antagonismus von Tachycardie nach intravenöser Injektion von 0,5 ,ug/kg von dIl-Isoproterenolsulfat an einer anästhetisierten Katze bei einer intravenösen Dosis von 0,002 bis 2 mg/kg gezeigt wird. Die genannten Verbindungen blockieren auch die vaskulären ss-Rezeptoren, was durch Bestimmung des Antagonismus von Vasodilatation nach intravenöser Injektion von 0,5 ,ug/kg von d/l-Isoproterenolsulfat an einer anästhetisierten Katze bei intravenöser Injektion von 0,002 bis 2 mg/kg oder mehr gezeigt wird.
Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigen auch stimulierende Eigenschaften auf ss-Rezeptoren, d.h. sie zeigen Intrinsic Aktivität. Diese Eigenschaft ist besonders ausgeprägt bei vaskulären ss-Rezeptoren, die Dilatation der peripheren Gefässe verursachen.
Die neuen Verbindungen können zur Behandlung von Arrhythmien, Angina pectoris und Hypertension dienen.
Die periphere Vasodilätation ist besonders wertvoll bei den beiden zuletzt erwähnten Indikationen. Man kann die erfindungsgemässen Verbindungen auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer wertvoller pharmazeutischer Verbindungen verwenden.
Bevorzugte, erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen sind die folgenden: 3-[2-(1 -Hydroxyphenoxy)-äthylamino]- 1 -o-methylphenoxy propanol-2; 3-[2-(4-Hydroxyphenoxy)-äthylamino]- 1 -o-äthylphenoxy propanol-2; 3-[2-(4-Hydroxyphenoxy3-äthylamino3- 1 -o-propylphenoxy propanol-2; 3-[2-(4-Hydroxyphenoxy)-äthylamino]- 1 -o-propargyloxy- phenoxy-propanol-2; 3-[2-(4-Hydroxyphenoxy)-äthylaminoj- 1 -o-cyanophenoxy- propanol-2; 3-[2-(4-Hydroxyphenoxy)-äthylamino]- 1 -o-allyloxyphenoxy propanol-2; 3-[2-(4-Hydroxyphenoxy)-äthylamino]-l -o-cyanomethyl- phenoxy-propanol-2; 3-[2-(4-Hydroxyphenoxy)-äthylamino]- 1 -o-acetylphenoxy propanol-2;
; 3-[2-(4-Hydroxyphenylthio)-äthylaminoj- 1 -o-cyanophen- oxy-propanol-2; 3-[2-(4-Hydroxyphenylthio)-äthylamino]- 1 -o-methylphen- oxy-propanol-2; 3-[2-(3-Brom-4-hydroxyphenoxy)-äthylamino]-o-methoxy- phenoxy-propanol-2; 3-[2-(3-Hydroxymethyl-4-hydroxyphenoxy)-äthylamino]- 1 o-cyanophenoxy-propanol-2; 3-[2-(3,4-Dihydroxyphenylthio)-äthylaminoj-1 -o-cyano phenoxy-propanol-2; 3-[3-(4-Hydroxyphenoxy)-propylamino]-1 -o-methylphen oxy-propanol-2; 3-[2-(2-Chlor-4-hydroxyphenylthio)-äthylamino]- 1 -o-allyl oxyphenoxy-propanol-2; 3-[2-(4-Methoxyphenoxy)-äthylamino] -o-cyanophenoxy propanol-2;
3-[2-(2-Hydroxyphenoxy)-äthylamino]- I -o-cyanophenoxy- propanol-2; 3-[2-(4-Hydroxy-3-methoxyphenoxy)-äthylaminoj- l-o- cyanophenoxy-propanol-2; 3-[2-(3,5-Dimethoxyphenoxy)-äthylaminoj- 1 -o-cyanophen- oxy-propanol-2; 3-[2-(4-Hydroxyphenoxy)-äthylamino]- 1 -o-pyrrolylphen- oxy-propanol-2; 3-[2-(4-Hydroxyphenoxy)-äthylamino]- 1 -o-methoxyäthyl- aminocarbonylmethoxyphenoxy-propanol-2.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden mittels salzbildender Säuren in die pharmazeutisch zulässigen Salze übergeführt. Solche Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- und Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, vorzugsweise Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Citronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, p-Aminosalicyl-, Embon-, Methansulfon-, Athansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthylsulfon- oder Sulfanilsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Die neuen Substanzen können oral oder parenteral für akute und chronische Behandlung der oben erwähnten cardiovaskulären Erkrankungen verabreicht werden.
Die biologischen Wirkungen der neuen Verbindungen wurden untersucht, und die verschiedenen Tests, die ausgeführt wurden, werden weiter unten näher erläutert.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung neuer Amine der Formel (1) ist im vorangehenden Patentanspruch 1 charakterisiert.
Die Verbindungen der Formel (IV)
EMI3.1
worin Rl die oben angegebene Bedeutung hat, werden also mit einer Verbindung der Formel (V)
EMI3.2
worin Z, R2, R3, n und X die im Patentanspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt.
Diese Umsetzung kann auf herkömmliche Weise ausgeführt werden. In den Fällen, in denen reaktionsfähige Ester als Ausgangsmaterial verwendet werden, kann die Verbindung der Formel IV am besten in Form ihres Metallphenolats, wie beispielsweise Alkalimetallphenolat, insbesondere Natriumphenolat, eingesetzt werden, oder man arbeitet in Gegenwart eines Säurebindungsmittels, vorzugsweise eines Kondensationsmittels, das ein Salz der Verbindung der Formel IV bilden kann, beispielsweise ein Alkalialkoholat.
Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem Alkanol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in einem Autoklav ausgeführt, der 5 bis 15 Stunden lang auf 80 bis 100 C erhitzt wird.
Je nach den angewandten Verfahrensbedingungen und den Ausgangsmaterialien fällt das Endprodukt entweder in freier Form oder in Form seines Säureadditionssalzes an; diese Säureadditionssalze sind in den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. So können beispielsweise basische Aminosalze, neutrale oder gemischte Salze erhalten werden, ebenso wie Hemi-, Mino-, Sesqui- oder Polyhydrate.
Die Säureadditionsalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, wobei z. B. basische Mittel, wie Alkaliverbindungen oder entsprechende Ionenaustauscher verwendet werden. Anderseits können erhaltene freie Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Bei der Herstellung von Säureadditionssalzen werden solche Säuren bevorzugt, die geeignete, therapeutisch zulässige Salze bilden.
Solche Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, beispielsweise Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Citronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, p-Aminosalicyl- oder Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxy äthansulfon- oder Äthylensulfonsäuren, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon- oder Naphthylsulfonsäuren, oder Sulfanilsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Die genannten oder andere Salze der neuen Verbindungen, beispielsweise Picrate, können zur Reinigung dienen, oder die Verbindungen, die als freie Basen erhalten wurden, werden in die Salze übergeführt, diese Salze werden abgetrennt, und die Basen werden dann aus den Salzen wieder in Freiheit gesetzt. Gemäss der engen Verwandtschaft zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze versteht es sich von dem Obengenannten und den weiter unten erfolgten Ausführungen, dass - falls möglich - das für die freien Verbindungen Genannte auch für die entsprechenden Salze gilt.
So erhaltene Isomerengemische (Racematmischungen) können je nach den physikalisch-chemischen Unterschieden der Komponenten in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, z. B. mittels Chromatographie und/oder fraktionierter Kristallisation.
Die erhaltenen Racemate können nach an sich bekannten Verfahren getrennt werden, z. B. durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mittels Mikroorganismen oder durch Umsetzung mit optisch aktiven Säuren, wobei Salze der Verbindungen erhalten werden, die dann getrennt werden, beispielsweise aufgrund der unterschiedlichen Löslichkeit der Diastereomeren, aus denen die Antipoden dann mittels geeigneter Reagenzien wieder freigesetzt werden. Geeignete, anwendbare optisch aktive Säuren sind beispielsweise die L- und D-Formen der Weinsäure, Dio-tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Kampfersulfonsäure oder Chinasäure. Vorzugsweise wird der aktivere Teil der beiden Antipoden isoliert.
Vorzugsweise werden solche Ausgangsmaterialien verwendet, die zu solchen Gruppen in den Endprodukten führen, die in erster Linie erwünscht sind, und insbesondere solche, die zu speziell beschriebenen und bevorzugten Endprodukten führen.
Die Ausgangsmaterialien sind entweder bekannt oder können - falls sie neu sein sollten - nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Bei der klinischen Anwendung werden die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen normalerweise oral, rektal oder durch Injektion verabreicht, und zwar in Form phar mazeutischer Präparate, die die aktive Verbindung entweder als freie Base oder als pharmazeutisch zulässiges, nichttoxisches Säureadditionssalz, vorzugsweise das Hydrochlorid, Lactat, Acetat, Sulfamat, zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoff enthalten.
Demgemäss betreffen Ausdrücke, die die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen bezeichnen, gleichgültig ob in allgemeiner Form oder in spezifischer Weise, sowohl die freie Aminbase als auch die Säureadditionssalze dieser freien Base, wenn sich nicht aus dem Zusammenhang, in dem diese Ausdrücke gebraucht werden, beispielsweise in den spezifischen Beispielen, ergibt, dass diese breite Auslegung unzutreffend ist. Der Trägerstoff kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Üblicherweise machen die aktiven Substanzen zwischen 0,1 und 99 Gew.-% des Präparats aus, vorzugsweise 0,5 bis 20 Gew.-% bei Präparaten, die zur Injektion bestimmt sind, und 2 bis 50 Gew.-% bei Präparaten, die für orale Verabreichung geeignet sind.
Zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, die eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung in Form von Einheitsdosierungen für orale Verabreichung enthalten, kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Trägerstoff gemischt werden, beispielsweise mit Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, insbesondere Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, Cellulosederivaten oder Gelatine und einem Gleitmittel, wie beispielsweise Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyäthylenglykolwachse und dergleichen gemischt und dann zu Tabletten verpresst werden. Falls überzogene Tabletten erforderlich sind, können die auf die oben beschriebene Weise hergestellten Kerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung, die zum Beispiel Gummi arabicum, Gelatine, Talkum, Titandioxid und dergleichen enthält, überzogen werden.
Wahlweise können die Tabletten mit einem Lack, der in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder einer Mischung organischer Lösungsmittel gelöst ist, überzogen werden. Diesen Uberzügen können Farbstoffe zugesetzt werden, um eine leichte Unterscheidungsmöglichkeit zwischen Tabletten mit unterschiedlichen Wirkstoffen oder unterschiedlichen Mengen der wirksamen Verbindung zu schaffen.
Zur Herstellung von Weichgelatinekapseln (perlförmige, geschlossene Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder zur Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln können die wirksamen Substanzen mit einem pflanzlichen Öl vermischt werden. Hartgelatinekapseln können Granulate der wirksamen Substanz in Kombination mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie beispielsweise Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken (z. B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivate oder Gelatine, enthalten.
Einheitsdosierungsformen für rektale Applikation können in Form von Suppositorien hergestellt werden, die die wirksame Substanz in Mischung mit einer neutralen Fettbase enthalten, oder in Form von Gelatinerektalkapseln, die die wirksame Substanz in Mischung mit einem pflanzlichen Öl oder Paraffinöl enthalten.
Flüssige Präparate zur oralen Verabreichung können in Form von Sirupen oder Suspensionen hergestellt werden, beispielsweise in Form von Lösungen, die etwa 0,2 bis etwa 20 Gew.-% einer hierin beschriebenen wirksamen Substanz enthalten, wobei der Rest Zucker und eine Mischung aus Äthanol, Wasser, Glycerin und Propylenglykol ist. Wahlweise können solche flüssigen Präparate Farbstoffe, Geschmackstoffe, Saccharin sowie Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel enthalten.
Lösungen für parenterale Verabreichung durch Injektion können in Form einer wässrigen Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch zulässigen Salzes der wirksamen Substanz, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,5 bis etwa 10 Gew.-%, hergestellt werden. Diese Lösungen können ausserdem Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten und können zur bequemeren Dosierung in Ampullen mit verschiedenem Wirkstoffgehalt hergestellt werden.
Die Herstellung pharmazeutischer Tabletten für perorale Anwendung kann beispielsweise nach der folgenden Methode ausgeführt werden:
Die vorgesehenen festen Substanzen werden gemahlen und/oder bis zu einer bestimmten Teilchengrösse gesiebt.
Das Bindemittel wird homogenisiert und in einer bestimmten Menge Lösungsmittel suspendiert. Die therapeutisch wirksame Verbindung und gegebenenfalls erforderliche Hilfsmittel werden unter kontinuierlichem und gleichmässigem Vermischen mit der Bindemittellösung vermischt und befeuchtet, so dass die Lösung gleichmässig in der Masse verteilt ist, ohne dass irgendwelche Teile zu feucht werden.
Die Menge an Lösungsmittel wird üblicherweise so bemessen, dass die Masse eine Konsistenz erhält, die an nassen Schnee erinnert. Die Befeuchtung der pulverförmigen Mischung mit der Bindemittellösung veranlasst die Teilchen, sich etwas zu Aggregaten zu vereinigen, und der eigentliche Granulierungsprozess wird so ausgeführt, dass die Masse durch ein Sieb aus rostfreiem Stahl mit einer Maschenweite von etwa 1 mm gegeben wird.
Die Masse wird dann in dünner Schicht auf einem Tablett ausgebreitet und in einem Trockenschrank getrocknet.
Das Trocknen dauert etwa 10 Stunden und muss sorgfältig nach immer gleichen Bedingungen ausgeführt werden, da der Feuchtigkeitsgrad des Granulats von äusserster Wichtigkeit für das anschliessende Bearbeiten und für das Aussehen der Tabletten ist. Das trocknen kann auch in einem Wirbelschichtverfahren erfolgen. In diesem Fall wird die Masse nicht auf einem Tablett ausgebreitet, sondern in einen Behälter mit einem mit Öffnungen (oder mit einem Netz) versehenen Boden geschüttet.
Nach dem Trocken wird das Granulat gesiebt, um die gewünschte Teilchengrösse zu erhalten. Unter bestimmten Umständen muss feines Pulver entfernt werden.
Zu dieser sogenannten Endmischung werden Gleitmittel, Mittel zur Verminderung des Anhaftens sowie Mittel zur Erleichterung des Zerfalls der Tabletten gegeben. Nach dieser Vermischung soll die Masse die richtige Zusammensetzung für das Tablettieren haben.
Die gereinigte Tablettenpressmaschine weist einen bestimmten Satz Stempel und Formen auf; die geeignete Einstellung für das Tablettengewicht und den Kompressionsdruck wird vorher getestet. Das Gewicht der Tablette ist bestimmend für die Grösse der Dosis in jeder Tablette und wird an Hand der Menge an wirksamer Substanz im Granulat ermittelt. Der Kompressionsdruck beeinflusst die Grösse jeder Tablette, ihre Festigkeit und ihre Zerfalleigenschaften in Wasser. Was insbesondere die beiden letztgenannten Eigenschaften anbetrifft, ist die Wahl des geeigneten Kompressionsdrucks (0,5 bis 5 Tonnen) in geisser Weise ein Kompromiss. Wenn die richtige Einstellung erzielt ist, beginnt die Herstellung der Tabletten, die mit einer Geschwindigkeit von 20 000 bis 200 000 Tabletten pro Stunde durchgeführt wird. Das Pressen der Tabletten dauert je nach der Grösse der Charge unterschiedliche Zeiten.
Die Tabletten werden in einer speziellen Apparatur von anhaftendem Pulver befreit und dann in dichten Verpackungen gelagert, bis sie ausgeliefert werden.
Viele Tabletten, insbesondere solche, die rauh oder bitter sind, werden mit einem Überzug versehen. Dies bedeutet, dass sie mit einer Schicht Zucker oder irgendwelchen anderen Überzügen versehen werden.
Die Tabletten werden üblicherweise mit Maschinen mit elektronischer Zählvorrichtung verpackt. Die unterschiedlichen Verpackungsarten bestehen aus Glas oder Plastikfläschchen, es können jedoch auch Schachteln, Röhrchen oder speziell angepasste Verpackungen verwendet werden.
Die tägliche Dosis an wirksamer Substanz schwankt je nach der Art der Verabreichung; als allgemeine Regel kann jedoch gelten, dass 100 bis 400 mg/pro Tag an wirksamer Substanz bei peroraler Verabreichung angemessen sind.
Im folgenden wird anhand des folgenden Beispiels die Erfindung näher erläutert. Temperaturangaben erfolgen in "C.
Beispiel
2,4 g Natrium wurden in 100 ml Äthanol gelöst, woraufhin 10,8 g o-Methylphenol und dann 22,9 g 1-[2-(4-Methoxymethoxy)-phenoxyäthylamino]-3-chlorpropanol-2 zugegeben wurden. Die Mischung wurde 10 Stunden lang auf einem siedenden Wasserbad in einem Autoklav erhitzt. Daraufhin wurde die Reaktionsmischung filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingedämpft. Der Rückstand wurde eine Stunde lang bei Zimmertemperatur mit 2 n Salzsäure behandelt und mit Äther extrahiert, woraufhin die wässrige Phase mit Ammoniak alkalisch gemacht wurde und dann mit Äther extrahiert wurde. Die ätherische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet; das Erhaltene wurde in das Hydrochlorid übergeführt und isoliert; F. = 150 C.
Die B-rezeptorblockierenden Mittel der vorliegenden Erfindung wurden hinsichtlich ihrer biologischen Eigenschaften getestet. Dabei wurden sämtliche Verbindungen an anästhetisierten Katzen (männlich und weiblich, Gewicht 2,5 bis 3,5 kg) getestet, die etwa 16 Stunden vor den Versuchen mit Reserpin (5 mg/kg Körpergewicht; intramuskulär verabreicht) vorbehandelt worden waren. Die Tiere wurden mit Reserpin vorbehandelt, um die endogene sympathetische Steuerung des Herzrhythmus und des Tonus des vaskulären glatten Muskels zu eliminieren. Die Katzen wurden mit Pentobarbital (30 mg/kg Körpergewicht; intraperitoneal verabreicht) anästhetisiert und künstlich mit Zimmerluft beatmet.
Es wurde eine bilaterale Vagotomie im Nacken durchgeführt. Der Blutdruck wurde mittels einer Kanüle in der Carotisarterie bestimmt, und der Herzrhythmus wurde mit einem Cardiotachometer registriert, der durch das Elektrocardiogramm (ECG) getriggert wurde. Die Intrinsic-ss-mimetic Aktivität auf das Herz wurde als erhöhter Herzrhythmus nach der Verabreichung der Wirksubstanz erkannt. Die Testverbindungen wurden intravenös in logarithmisch gesteigerter Dosis verabreicht. Die erhaltenen Werte wurden als Dosis/Wirkung-Kurven aufgetragen; aus diesen Kurven wurden Affinitätswerte (EDso) bestimmt. Am Ende eines jeden Versuchs wurden hohe Dosen an Isoprenalin gegeben, um die maximale Herzrhythmuswirkung zu erhalten.
Die Verbindungen wurden auch an Hunden, die bei Bewusstsein waren, getestet. Beagles wurden so trainiert, dass sie ruhig lagen und in eine aufrechte Stellung gebracht werden konnten, indem ihre Vorderfüsse 2 Minuten lang auf einen Tisch gelegt wurden. Der arterielle Blutdruck wurde über einen Blutdruckübertrager registriert, der den Hunden in Höhe des Herzens angelegt wurde. Der Herzschlag wurde durch das ECG getriggert. Sämtliche Hunde wurden mit Methylscopolamin vorbehandelt, um Vaguseinflüsse zu vermeiden. Vor und 15 bis 75 Minuten nach der Verabreichung der Testverbindung wurden Aufzeichnungen gemacht, zuerst 2 Minuten lang in Rückenlage und dann 2 Minuten lang in aufgerichteter Stellung. Die Testverbindungen wurden mit 2 Stunden Zwischenraum in steigenden Dosen verabreicht.
pA2 wurde auch an Ratten gemessen. pA2 ist-log der Konzentration eines Antagonisten, der bewirkt, dass die Dosis an Noradrenalin verdoppelt werden muss, um die gleiche Noradrenalinwirkung zu erzielen, die man ohne den Antagonisten erzielen würde, oder pA2 = log (dr-1) - log (Antagonist)
ED50 dr die dosis ratio ist = ED50 Noradrenalin (Antagonist) worin dr die dosis ratio ist = ED50 Noradrenalin (Vergleich)
ED50 Noradrenalin (Vergleich) (= Verhältnis der wirksamen Dosen) wobei alle Konzentrationen in Mol/l angegeben sind. pA2 ist demgemäss ein Mass für die a-Rezeptorwirkung, wobei höhere pA2-Werte eine höhere a-Wirkung anzeigen.
Die Versuche zeigen, dass die untersuchten Verbindungen wirksame ss-Rezeptor-Antagonisten sind, die cardioselektiv mit oder ohne Intrinsic-ss-mimetic-Aktivität wirken.
Die Die Verbindungen verringern ausserdem den Blutdruck von bei Bewusstsein befindlichen Hunden erheblich. Die ausgeprägte blutdrucksenkende Wirkung an bei Bewusstsein befindlichen Hunden der erfindungsgemässen neuen Verbindungen hängt von einer gefässerweiternden Wirkung in Kombination mit ss-Rezeptor-Blockade des Herzens ab. Die in den oben beschriebenen Untersuchungen erzielten Ergebnisse sind unten in Tabelle I angegeben.
EMI6.1
Tabelle I
EMI6.2
<tb> R' <SEP> R2 <SEP> Reserpinierte <SEP> Katze <SEP> pA2
<tb> <SEP> ss-Blockade <SEP> von <SEP> P-Blockade <SEP> von <SEP> Intrinsische <SEP> Aktivität
<tb> <SEP> Isoprenalin <SEP> Isoprenalin <SEP> A <SEP> Schläge/ <SEP> % <SEP> von
<tb> <SEP> Pulsfrequenz <SEP> peripherer <SEP> min <SEP> Isoprenalin
<tb> <SEP> Widerstand
<tb> <SEP> ED50 <SEP> limol/kg <SEP> EDso <SEP> mol/kg
<tb> <SEP> ¯ <SEP> N <SEP> ) <SEP> 4-OH <SEP> 0,25 <SEP> 1,0 <SEP> 13 <SEP> 18
<tb> <SEP> 4-OH <SEP> 0,25 <SEP> 1,0 <SEP> 13 <SEP> 18
<tb> -CN <SEP> 4-OCH3 <SEP> 0,22 <SEP> 2,7 <SEP> 7 <SEP> 7 <SEP> 6,4
<tb> OCH2CONHC2H4OCH3 <SEP> 4-OH <SEP> 0,05 <SEP> 1,8 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 5,5
<tb> <SEP> 2-OH <SEP> 1,7 <SEP> 17 <SEP> 35 <SEP> 39 <SEP> 6,5
<tb> 3-OCH3,
<SEP> 4-OH <SEP> 0,3 <SEP> 3,4 <SEP> 17 <SEP> 27 <SEP> 6,8
<tb> -CN <SEP> 3,5-diOCH3 <SEP> 2,9 <SEP> 11 <SEP> 15 <SEP> 17 <SEP> 6,5
<tb> H3 <SEP> 3,4-diOCH3 <SEP> 1,5 <SEP> 5,8 <SEP> 8 <SEP> 11 <SEP> 6,0
<tb> H3 <SEP> 2-OCH3 <SEP> 4,5 <SEP> 11 <SEP> 8 <SEP> 8 <SEP> 7,0
<tb> H3 <SEP> 4-OCH3 <SEP> 0,5 <SEP> 8,2 <SEP> 17 <SEP> 22 <SEP> 5,8
<tb> H3 <SEP> 4-OCH2CH2OCH3 <SEP> 0,6 <SEP> 10,3 <SEP> 25 <SEP> 29 <SEP> 5,8
<tb> H3 <SEP> 4-CN <SEP> 1,6 <SEP> 30 <SEP> 12 <SEP> 17 <SEP> 5,9
<tb> H3 <SEP> 4-C2H5 <SEP> 7,9 <SEP> > 68 <SEP> 15 <SEP> 17 <SEP> 5,6
<tb> Wn <SEP> 4-OH <SEP> 0,08 <SEP> 5,5 <SEP> 13 <SEP> 15 <SEP> 63
<tb> H3 <SEP> 2-OH <SEP> 0,6 <SEP> 17 <SEP> 30 <SEP> - <SEP> 29 <SEP> 6,0
<tb>