NO774451L - Fremgangsmaate til fremstilling av nye sulfamoylbenzoesyrer - Google Patents

Abstract

Fremgangsmåte til fremstilling av nye sulfamoylbenzosyrer.

Description

Oppfinnelsen vedrører sulfamoylbenzosyrer, spesielt

i 4-stilling substituerte 3-sulfamoyl-5-pyrrolyl-alkylbenzo-

syre med formel I:

hvori R-^betyr en eventuelt subsitutert arylrest, X betyr oksygen eller svovel, R2betyr hydrogen, laverealkyl eller oksylavere-

alkyl eller en arylrest, Py betyr en eventuelt substituert 1-pyrrolylrest og n betyr hele tall fra 0 til 4, samt salter av slike forbindelser, samt fremgangsmåte til "deres fremstilling,

videre farmasøytiske preparater som inneholder slik forbindelser og deres farmasøytiske anvendelse.

Arylresten R-^og resten R2, hvis disse ikke er

hydrogen, laverealkyl eller oksylaverealkyl, er fortrinnsvis fenyl eller med en laverealkyl-, laverealkoksy-, halogen-, tri-fluormetyl-, nitro- og/eller aminogrupper substituerte fenyl-

rester. Derved inneholder hver av fenylrestene fortrinnsvis inn-

til to like eller forskjellige substituenter som kan innta en eller annen stilling.

En substituert 1-pyrrolylrest Py er fortrinnsvis substituert med laverealkylrester, fortrinnsvis i stillingene 3 og/eller 4.

I alkylenreste<n><C>n<H>2n er n fortrinnsvis forskjellig fra 0.

I sammenheng med foreliggende oppfinnelse inneholder "lavere" betegnete organiske rester inntil 7, spesielt inntil 4 karbonatomer.

Laverealkyl er spesielt metyl, samt etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl eller tert ,-butyl, videre n-pentyl, neopentyl, n-hexyl eller n-heptyl.

Laverealkoksy er i første rekke metoksy, samt etoksy, n-propyloksy, isopropyloksy, n-butyloksy, isobutyloksy, eller t-butyloksy, videre n-pentyloksy, n^hexyloksyy-eller n-heptyloksy ,

Oksylaverealkyl er fortrinnsvis laverealkoksymetyl, f.eks. metoksymetyl eller etoksymetyl,

Halogen er spesielt klor, samt fluor eller brom, videre jod.

Aminogrupper er primære, samt sekundære eller tertiære aminogrupper, sistnevnte er spesielt mono- eller di-laverealkylaminogrupper.

Salter av forbindelser med formel I er metall-eller ammoniumsalter, spesielt slike med alkali- eller jord-alkali-ioner, med ammoniakk eller mono-, bis-eller polyvalente primære, sekundære eller tertiære aminer eller kvarternære ammoniumioner, eller også salter med anionutvekslere.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har verdifulle farmakologiske egenskaper og kan anvendes som mellom-produkter til fremstilling av slike.

Således viser forbindelsen ifølge oppfinnelsen med formel I en dosisavhengig langvarig økning av diuresen og sali-uresen hos hund i dosisområdet fra 0,1 mg/kg/p.o. Spesielt interessant er det også at urin- og elektrolyttutsvømning spesielt også kaliuresen fra et dosisnivå som tilsvarer omtrent ti-ganger normaldoseringen, også ved betraktelig ytterligere dosisøkning ikke mere økes vesentlig, således at også ved anvendelse av for høye doser mildnes tendensen til en forskyvning av elektrolyttbalansen .'

De nye forbindelser er derfor verdifulle diuretika og saliuretika og kan anvendes ved enteral, f.eks. oral og parenteral administrering til behandling eksempelvis av høyt blodtrykk og av forstyrrelser av elektrolytt- og vannbalansen i kroppen, spesielt til behandling av kardial, renal eller andre ødemer, idet de eventuelt kan administreres i kombinasjon med andre farmakoligisk virksomme stoffer som antihypertensiva', f-eks. reserpin, klonidin, a-metyldopa, guanethidin, oksprenolol, hydralazin eller dihydralazin.

Oppfinnelsen vedrører i første rekke forbindelse

med formel I, hvori Py betyr eventuelt i 3- og/eller 4-stilling med laverealkyl, f,eks. metyl, substituert 1-pyrrolyl, n betyr et helt tall fra 1 til 4, R^betyr fenyl, laverealkylfenyl, som metylfenyl, laverealkoksyfeny1, som metoksyfenyl eller halogen-fenyl, f.eks. klorfenyl, X betyr oksygen eller svovel og betyr hydrogen eller laverealkyl, f.eks. metyl, samt salter, spesielt farmasøytisk anvendbare metall-, som alkali- eller jordalkalimetall- eller ammoniumsalter av slike forbindelser.

Oppfinnelsen vedrører i første rekke forbindelser med formel I, hvori Py betyr 1-pyrrolyl, n betyr hele tall fra 1-3, i første rekke 2 eller 3, R-j_ betyr fenyl, X betyr oksygen eller fortrinnsvis svovel og R2betyr hydrogen, samt salter, spesielt farmasøytisk anvendbare metall- , som alkali- eller jordalkalimetall- eller ammoniumsalter av slike forbindelser.

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen med formel I kan fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. idet i en forbindelse med formel

hvori RQbetyr en i en eventuelt substituert 1-pyrroly1-rest Py omdanbar gruppe, eller i et salt herav omdannes RQ i en eventuelt substituert 1-pyrrolylrest Py og hvis ønsket overføres en ifølge oppfinnelsen dannet forbindelse med formel I i en annen . forbindelse med formel I og/eller hvis ønsket omdannes et dannet salt i den frie forbindelse eller i et annet salt og/eller en annen fri forbindelse omdannes i et salt.

Som salter av utgangsmaterialet med-formel II kan det anvendes metall- eller ammoniumsalter eller hvis R betur em

o

basisgruppe, også syreaddisjonssalter som salter av mineralsyrer, f.eks. saltsyre, videre også indre salter.

Ifølge oppfinnelsen anvendbare utgangsforbindelser med formel II er fortrinnsvis slike, hvori RQer en primær aminogruppe. Disse omsettes f.eks. med et eventuelt substituert 1,4-diokso-butan eller et reaks j onsdyktig karbonylderivat', idet det kan anvendes 1,4-diokso-butan eller et derivat herav også i form av et enol eller enolderivat, som en enoleter, f.eks. enollaverealkyleter, eller anolester, f.eks. enollavere-alkanoylester. Med et reaksjonsdyktig karbonylderivat av et eventuelt substituert 1,4-diokso-butan forstås en forbindelse

som omsetter seg som sådan med utgangsmateriale med formel II, hvori RQ betyr amino under dannelse av 1-pyrrolylgruppen eller som under reaksjonsbetingelsene omdannes resp. overfares til det til grunn liggende 1,4-diokso-butan eller en annen reaksjonsdyktig 1,4-diokso-butan-forbindelse, og deretter kan reaksjonen med utgangsmateriale med formel II, hvori RQ er amino, under dannelse av en eventuelt substituert 1-pyrrolylgruppe.

Reaksjonsdyktig karbonylderivater av et eventuelt substituert 1,4-diokso-butan er f.eks. geminale addisjonsfor-bindelser som tilsvarende hydrater, halogen-, f.eks. klor-eller bromhydriner, cyanhydriner eller metall-, som alkali- resp. jordalkalimetall-, f.eks. natriumbisulfitforbindelser.

Foretrukket reaksjonsdyktig karbonylderivat av et eventuelt substituert 1,4-dioksobutan er dets acetaler og acylaler, videre tilsvarende thioforbindelser (thioacetaler eller

-acylaler) eller aminoforbindelser(aminaler), samt blandede

derivater av denne type. Acetaler omfatter mono- eller diace-taler og tilsvarende -halvacetaler, videre anhydrider av halvacetaler og acylaler omfatter de tilsvarende acylalforbindelser. Blandede derivater av denne type er f.eks. geminale halogen-eterejspesielt a-klor- og a-brometer, Anhydrider av halvacetal- og halvacylalforbindelser er spesielt tilsvarende tetra-hydrofuranforbindelser som i 2- og 5-stilling har en foretret eller forestret hydroksygruppe. Foretrete hydroksygrupper i acetalforbindelser er i første rekke lavere alkoksy-, f.eks. metoksy- eller etoksygrupper, menssi acylalforbindelser for-estrede hydroksygrupper i første rekke er laverealkanoyloksy-f.eks.. acetyloksyy benzoylgrupper eller halogen, spesielt klor eller brom» Fortrinnsvis som reaksjonsdyktig derivater av et 1,4-diokso-butan anvendbare acetalforbindelser er eventuelt sub-

stituert 2,5-dilaverealkoksy-tetrahydrofuran, f.eks. 2,5-dimetoksy- eller 2,5-dietoksy-tetrahydrofuran.

Ytterligere reaksjonsdyktige karbonylderivater av

et eventuelt substituert 1,4-diokso-butan er tilsvarende, eventuelt N-substituerte, spesielt N-hydroksy- eller N-laverealkoksy-substituerte iminotforbindelser som eventuelt substituerte 2 , 3-, 4 , 5-tetrahydroksyadipinsyre , spesielt slike som under reaksjonsbetingelsene under tap av 2 mol vann over ustabile a-keto-karboksylsyrer under tap av 2 mol karbondioksyd går over i tilsvarende 1,4-dioksobutan-forbindelser i tilfelle slimsyre, eksempelvis i succinaldehyd, som med aminogruppen RQav utgangsmaterialet med formel II danner en eventuelt substituert 1- pyrroly1-rest,

Ovenfor oppførte addisjons- og substitusjonsderi-vater av eventuelt substituerte 1,4-dioksobutaner eller deres enol-tautomere er fremstillbare på i og for seg kjent måte, eventuelt umiddelbart før eller iløpet av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, idet slike derivater kan være så reaksjonsdyktige og/eller ubestandige at deres foregående isolering ikke er nød-vendig eller hensiktsmessig.

Som eksempler for ifølge oppfinnelsen anvendbare 1.4- dioksobutan kan det eventuelt anvendes substituerte succin-aldehyder, spesielt succinaldehyd, 2-metyl- og 2,3-dimetyl-succinaldehyd eller levulinaldehyd, som eksempler for isolerbare ifølge oppfinnelsen anvendbare addisjons- og/eller substitu-sjonsderivater av eventuelt substituerte 1,4-dioksobutaner, 1,1,4,4-tetralaverealkoksybutan, f.eks. succinaldehyd-bis-di-metylacetal (dvs. 1,1,4,4-tetrametoksybutan), succinaldehyd-mono-dietylacetal; anhydro-(succinaldehyd-bis-monolaverealky1-acetal), f.eks. 2,5-dimetoksytetrahydrofuran; bis-bisulfitaddukt av succinaldehyd, butan-1,4-dioksin og dets O-metylforbindelser, succinaldehyd-cyanhydrin, succinaldehyd-bis-aminaler, f.eks. l,2-bis-(l,3_difenyl-2-imidazolidinyl)-etan, acylaler som succinaldehydmonohydrat-diacetat (dvs. 4,4-diacetoksybutyraldehyd), 2.5- diacetoksytetrahydrofuran eller 2,5-dibromtetrahydrofuran, enoletere som 1,4-difenoksybutadien og enolestere som 1,4-di-acetoksybutadien og som blandet derivat av denne type f.eks. 2- klor-5-allyloksy-tetrahydrofuran.

Reaksjonen ifølge oppfinnelsen gjennomføres på i og

for seg kjent måte i nærvær eller fravær av et oppløsnings-

middel og/eller et ekstra reagens, Soirf-f .eks . formår å over-

føre et derivat av et 1,4-diokso--butan i den reaks j onsdyktige form som en syre og hvis nødvendig under avkjøling eller oppvarming i et lukket kar og/eller i en inertgass-, som nitrogenatmosfære. Således kan man f.eks. omsette et utgangsmateriale av formel II med et eventuelt substituert succinaldehyd eller et acetal herav, spesielt med 2,5-disubstituert'. tetrahydrofuran som i 2- og 5-stilling inneholder en foretret hydroksygruppe som 2,5-dimetoksytetrahydrofuran, eksempelvis ved oppvarming i iseddik analogt den fremgangsmåte som er utarbeidet av N.Clauson-Kaas og Z. Tyle, Acta Chem.Scand. 6,667(1952) og 6, 867(1952).

De ifølge fremgangsmåten nødvendige eventuelt substituerte 1,4-dioksobutaner og derivater er kjent eller kan, fremstilles på i og for seg kjent måte.

Utgangsstoffene med formel II, hvori n betyr 2-4

kan f.eks. fåes idet man ifølge P.W. Feit, J.Med.Chem. 14,

432 (1971) overfører tilgjengelig forbindelse med formel II,

hvori RQbetyr en aminogruppe og n betyr 0, i diazoniumkloridene og omsetter disse med et egnet olefinisk karboksylsyrederivat, fortrinnsvis et tilsvarende amid eller nitril, eksempelvis acrylamid, acrylnitril eller metacrylamid, ved temperaturer fortrinnsvis under 50°C i nærvær av en egnet katalysator, f.eks. kobber-II-klorid. Av de således dannede 2-klor-2-karbamoylalkyl-eller 2-cyanalkylforbindelser elimineres kloret på kjent måte, eksempelvis ved reduksjon med sink og iseddik. De derved dannede 2-cyanalkyl- resp. 2-karbamoylalkylforbindelser kan deretter enten under forkortelse av alkylkjeden rundt et karbonatom under-kastes syreamidabbygning, f.eks. ifølge Hoffmann eller Schmidt eller også omdannes ved reduksjon av nitril- eller amid-gruppen, eksempelvis ved behandling med hydrogen i nærvær av platinoksyd i iseddik eller med Raney-nikkel i aminene med formel II, På denne måte er aminer med formel II, hvori n betyr 2,3 eller 4, godt tilgjengelige.

Aminer med formel II, hvori n betyr 1, kan fortrinnsvis fåes ved omsetning av de ovennevnte■diazoniumsalter med et alkalimetallcyanid ifølge Sandmeyer og etterfølgende reduksjon av det dannede nitril eller ved at man ifølge W.F. Beech, J.CKem.Soc. 1954, 1297, omsetter diazoniumsaltene med formaldoxin, idet det dannede aldoxim ennu under reaksjonsbetingelsene under vannavspaltning går over i det ovennevnte nitril, som som nevnt ovenfor kan reduseres.

En variant av ovennevnte fremgangsmåte består i at en forbindelse med formel II, hvori Rq betyr en sulfiniminogruppe omsettes med et eventuelt substituert butadien, eksempelvis selve butadien eller et laverealkyl-substituert butadien, som 2,3-dimetylbutadien.

Denn reaksjon gjennomføres på i og for seg kjent måte, f.eks. i nærvær av en base som et alkalimetallhydroksyd, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd, fortrinnsvis i nærvær av et inert oppløsningsmiddel, som en lavere alkanol, f.eks.

metanol eller etanol, eller en eter som dioksan eller tetrahydrofuran, og hvis ønsket under avkjøling eller oppvarming i et lukket kar og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære. Derved danner det seg en reaksjonsbetingelse av et mellomprodukt med formel II, hvori Rq betyr en eventuelt substituert l-oksido-3,6-dihydro-l,2-thiazin-l-yl-rest. Et slikt mellomprodukt går under reaksjonsbetingelsene, f.eks. ved oppvarming i nærvær av baser, fortrinnsvis alkalimetallhydroksyder, under avspaltning av svoveldioksyd og svovelhydrogen over de forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I.

Utgangsstoffene kan f.eks. fås ved behandling av forbindelser med formel II, hvori Rq betyr amino, med thionylklorid .

Etter en ytterligere fremgangsmåte får man forbindelsen ifølge oppfinnelsen med formel I, hvori n er forskjellig fra 0, også idet en forbindelse med formel II, hvori Rq betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, omsettes med et salt av et eventuelt substituert pyrrol.

En reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe Rq er

en hydroksygruppe forestret méd en sterk syre, f.eks. en uorga-nisk, som en sterk mineralsyre, f.eks. en halogenhydrogensyre, eller en sterk organisk syre, som tilsvarende organisk sulfonsyre, f.eks. en laverealkansulfonsyre, eller en fortrinnsvis substituert benzensulfonsyre. Rq betyr i dette tilfelle i første rekke halogen, f.eks. klor, brom eller jod, eller laverealkylsulfonyloksy, f.eks. metylsulfonyloksy, eller eventuelt substituert fenylsulfonyloksy, f.eks. 4-metylfenylsulfonyloksy, 4-brom-

fenylsulfonyloksy, eller 3-nitrofenylsulfonyloksy. Et salt av et eventuelt substituert pyrrol er f.eks. et metall-, spesielt et kaliumsalt.

Reaksjonen gjennomføres på i og for seg kjent måte f.eks. i fravær eller nærvær av et oppløsningsmiddel, som i et vannfritt, polart, ikke-azid, fortrinnsvis aprotisk oppløsnings-middel, eksempelvis dimetylformamid eller hexametylfosforsyretriamid, hvis nødvendig under avkjøling eller oppvarming, i et lukket kar og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære.

Utgangsstoffer med formel II, hvori Rq betyr en forestret hydroksygruppe, kan f.eks. fås, idet i forbindelser med formel II, hvori Rq betyr amino, overføres aminogruppen f.eks. >■ over diazoniumgruppen til hydroksygruppen og denne ved for-estring , f.eks. behandling med et halogeneringsmiddel, f.eks. thionylklorid, eller en organisk sulfonsyreklorid, i den for-estrede hydroksygruppen Rq.

En ytterligere fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene i formel I består i at i en forbindelse med formel:

hvori A betyr en funksjonell modifisert karboksylgruppe, over-føres gruppen A i den frie karboksylgruppe, og hvis ønsket gjennomføres de ovenfor angitte tilleggstrinn.

Gruppen A betyr spesielt en forestret karboksylgruppe, som laverealkoksykarbonyl eller en a-fenyllaverealkoksy-karbonyl, f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, benzyloksykarbo-nyl, eller difenylmetoksykarbonyl, videre en amidert karboksygruppe som eventuelt N-substituert karbamoyl eller cyan.

Ovennevnte overføring av en gruppe A i den frie karboksygruppe foregår på i og for seg kjent måte, f.eks. ved solvolyse, spesielt hydrolyse i surt eller fortrinnsvis svakt alkalisk medium, eller hvis det anvendes et utgangsmateriale med formel III, hvori A betyr en a-aryllaverealkylgruppe ved reduksjon, i første rekke ved behandling med hydrogen i nærvær av en egnet hydrogeneringskatalysator, fortrinnsvis palladium, palladium-kull eller palladium på bariumsulfat.

Utgangsstoffene med formel III kan fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. etter ovennevnte fremgangsmåte, idet det gås ut fra forbindelser med formel II, hvori Rq i første rekke betyr amino, og hvori i stedet for fri karboksylgruppe er tilstede en funksjonelt modifisert, som en forestret eller amidert karboksylgruppe eller cyan.

En ytterligere fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsen ifølge- oppfinnelsen med formel I består i at et pyrrolylderivat med formel:

hvori Hal betyr halogen, omsettes med. en forbindelse med formel R^-X-M (V), hvori M betyr hydrogen eller en metall-ligand, og hvis ønsket gjennomføres ovennevnte tilleggstrinn.

Et halogenatom Hal er f.eks. fluor, klor eller brom, mens en metall-ligand M i første rekke betyr et alkalimetall, spesielt natrium.

Ovennevnte omsetning gjennomføres på i og for seg kjent måte, idet man fortrinnsvis arbeider i nærvær av et sterkt polart aprotisk oppløsningsmiddel, f.eks. hexametylfosforsyretriamid og ved forhøyede temperaturer, f.eks. over 100°C, fortrinnsvis ved 130-160°C, samt i en inertgass-atmosfære.

Utgangsstoffene med formel IV kan fremstilles på i

og for seg kjent måte, f.eks. etter ovennevnte fremgangsmåte, idet det gås ut fra forbindelser med formel II, hvori Rq spesielt betyr amino, og hvori det i stedet for gruppen R^-X- er tilstede et halogen Hal. Et egnet utgangsprodukt av denne type er eksempelvis den av P.W. Feit et al., J.Med.Chem. 13, 1071 (1970) omtalte 3-sulfamoyl-4-klor-5-aminobenzosyre.

Ifølge oppfinnelsen oppnåelige forbindelse med

formel I kan overføres på i og for seg kjent måte til andre forbindelser med formel I. Således kan man i forbindelse med formel I omdanne et ved sulfamoyl-nitrogenatomet befinnende hydrogen-atom R2 ved hjelp av i og for seg kjente alkyleringsfremgangsmåter med en laverealkyl- eller laverealkoksy-laverealkylrest eller ved

behandling med formaldehyd i nærvær av laverealkanol erstatte med laverealkoksymetylrest eller i forbindelse med formel I, hvori er metoksymetylgruppen, omdanner metoksygruppen ved behandling med en annen laverealkanol i den tilsvarende lavere alkoksymetylgruppen.

Ifølge oppfinnelsen oppnådde frie forbindelser kan

på i og for seg kjent måte overføres i deres salter, f.eks.

ved behandling med metallsalt-dannende reagens, som et alkalimetall eller en alkaliforbindelse, f.eks. et alkalimetallhydrid, alkalimetallamid, alkalimetalloksyd eller -hydroksyd, et alkali-karbonat eller -bikarbonat eller et egnet alkalimetallsalt av en organisk karboksylsyre, f.eks. natrium-a-ety1-capronat eller med ammoniakk, et amin eller en egnet kationutveksler.

Dannede salter kan på i og for seg kjent måte over-føres i den frie forbindelse, f.eks. ved behandling med surt reagens, f.eks. en mineralsyre.

Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformer av fremgangsmåten hvor man går ut fra en på et eller annet fremgangsmåte--ferinn som mellomprodukt dannet forbindelse og gjennom-fører de manglende fremgangsmåtetrinn eller idet et utgangsstoff dannes under reaksjonsbetingelsene eller anvendes i form av et derivat herav, eventuelt et salt.

Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes fortrinnsvis slike utgangsstoffer som fører til de innledningsvis som spesielt verdifulle omtalte forbindelser.

Oppfinnelsen vedrører likeledes farmasøytiske preparater som inneholder forbindelse med formel I eller farmasøytisk anvendbare salter herav. Ved de farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen dreier det seg om slike til enteral, oral eller rektal, samt parenteral administrering på varmblodsdyr, og som inneholder de farmakologisk virksomme stoffer alene eller sammen med e.t farmasøytisk anvendbart bæremateriale.. Doseringen av det virksomme stoff avhenger av varmblodstypen, alderen og den individuelle tilstand, samt applikasjonsmåten.

De nye farmasøytiske preparater inneholder fra ca.

10 til ca. 95%, fortrinnsvis fra ca. 20 til ca. 90% av det virksomme stoff. Farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen er f.eks. i dosisenhetsformer som dragéer, tabletter, kapsler, suppositorier eller ampuller.

De farmasøytiske preparater i henhold til oppfinnelsen fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av vanlig blande-, granulerings-, dragéerings-, oppløsnings- eller lyophiliseringsfremgangsmåte. Således kan man få farmasøytiske preparater til oral anvendelse, idet man kombinerer det virksomme stoff med faste bærestoffer, granulerer eventuelt en dannet blanding og forarbeider blandingen resp. granulatet, hvis ønsket eller nødvendig etter tilsetning av egnede hjelpestoffer, til

tabletter eller dragée-kjernen.

Egnede bærestoffer er spesielt fyllstoffer som . sukker, f.eks. lactose, saccharose, mannit, eller sorbit, cellulosepreparater og/eller kalsiumfosfater, f.eks. trikalsiumfosfat eller kalsiumhydrogenfosfat, videre bindemidler som stivelses-klister under anvendelse av f.eks. mais-, hvete-, ris- eller potetstivelse., gelatiner, tragant, metylcellulose, hydroksy-propyl-metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og/eller hvis ønsket sprengmiddel, som de ovennevnte stivelser, videre karboksymetylstivelse, tverrnett-dannet polyvinylpyrrolidon, agar, alginsyre eller et salt herav, som natriumalginat. Hjelpemidler er i første rekke flyteregu-lerings- og smøremidler, f.eks. kiselsyre, talkum, stearinsyre eller salter herav, som magnesium- eller kalsiumstearat og/eller polyetylenglykol. Dragékjerner utstyres med egnede, eventuelt mavesaftresistente overtrekk, idet man bl.a. anvender konsentrerte sukkeroppløsninger som eventuelt inneholder arabisk gummi, talkum, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/eller titandioksyd, lakkoppløsninger i egnede organiske oppløsningsmidler eller opp-løsningsblandinger eller for fremstilling av mavesaft-resistente overtrekk, oppløsninger av egnede cellulosepreparater, som acetyl-celluloseftalat eller hydroksypropylmetylcelluloseftalat. Til tablettene eller dragéovertrekkene kan det settes farvestoffer eller pigmenter, f.eks. til identifisering eller til karakteri-sering av forskjellige virksomme stoffdoser.

Ytterligere oralt anvendbare farmasøytiske preparater er stikkapsler av gelatin, samt myke, lukkede kapsler av gelatin og et virkningsmiddel som glycerol eller sorbitol. Stikkapslene kan inneholde det virksomme stoff i form av et granulat, f.eks.

i blanding med fyllstoff, som lactose, bindemidler som stivelser og/eller glidemidler som talkum eller magnesiumstearat, og eventuelt av stabilisatorer. I myke kapsler er det virksomme stoff

fortrinnsvis oppløst eller suspendert i egnede væsker som fete oljer, parafinolje eller flytende polyetylenglykoler, idet eventuelt det kan være tilsatt stabilisatorer.

Som rektalt anvendbare farmasøytiske preparater kommer det f.eks. i betraktning suppositorier som består av en kombinasjon av det virksomme stoff med en suppositoriegrunnmasse. Som suppositioriegrunnmasse egner det seg f.eks. naturlige eller syntetiske triglycerider, parafinhydrokarboner, polyetylenglykoler eller høyere alkanoler. Videre kan det også anvendes gelatin-rektalkapsler som består av en kombinasjon av det virksomme stoff med en grunnmasse, som grunnmassestoff kommer det f.eks. på tale flytende triglycerider, polyetylenglykoler eller parafinhydrokarboner .

Til parenteral administrering egner det seg i første rekke vandige oppløsninger av et virksomt stoff i vannoppløselig form, f.eks. et vannoppløselig salt, videre suspensjoner av det virksomme stoff som tilsvarende oljeaktige injeksjonssuspensjoner, idet man anvender lipofile oppløsningsmidler eller bærere, som fete oljer, f.eks. sesamolje, eller syntetiske fettsyreestere, f.eks. etyloleat eller triglycerider, eller vandige injeksjons-suspens joner , som inneholder viskositetsøkende stoffer, f.eks. natrium-karboksymetylcellulose, sorbit og/eller dextran og eventuelt også stabilisatorer.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av

noen eksempler.

Eksempel 1

3- sulfamoyl- 4- fenoksy- 5-/ l- pyrrolyl7- benzosyre

En blanding av 3-sulfamoyl-4-fenoksy-5-aminobenzosyre (3,08 g = 10 m Mol,P.W. Feit,J.Med.Chem. 14, 432 (1971)' 2,5-dimetoksy-tetrahydrof uran (-1,32 g = 10 m mol) og 5 ml iseddik oppvarmes 15 minutter i oljebad under tilbakeløp, bringes til tørrhet i vakuum og omkrystalliseres fra eddikester, forbindelsen smelter ved 209-210°C.

Eksempel 2

3- sulfamoyl- 4- fenoksy- 5-/ B~( 1- pyrrolyl)- etyl7~ benzosyre.

En suspensjon av 3-sulfamoyl-4-fenoksy-5-/T3-aminoetyl/- benzosyre-hydroklorid (1,86 g = 5 m mol) i 10 ml hexametylfosforsyretriamid (Hexametapol) oppløses ved 90-100°C, blandes med 2,5-dimetoksytetrahydrofuran (0,7 g = 5,5 m mol) og omsettes i 20 minutter ved denne temperatur. Etter avkjøling, innhelling i vann, surgjøring med iseddik, ekstrahering med eddikester, tørk-ing av oppløsningen med natriumsulfat, filtrering over silikagel, inndampning, to gangers opptak i benzen og inndamping får man en brun harpiks, som opptas i 20 ml benzen, filtreres etter tilsetning av 5 ml cyklohexan og bringes til krystallisasjon med ytterligere cyklohexan. Råproduktet (smp. 205-209°C under spaltning) renses ved flere gangers omkrystallisering fra eddikester-cyklohexan, smp. 216-218°C under spaltning.

Utgangsproduktet 3- sulfamoy 1- 4- fenoksy- 5-/ 15- aminoety 17 - benzosyre- hydroklorid fåes som følger: En oppløsning tilberedt av 3- sulfamoy1- 4- fenoksy- 5-amino- benzosyre (15,6 g = 50 m mol, P.W. Feit, J.Med.Chem. 14,

432 (1971)), iseddik (50 ml) og konsentrert saltsyre (12 ml) diazoteres ved 0-5°C ved inndrypning av en oppløsning av natriumnitrit (3,5 g) i 25 ml vann (15 minutter), etteromrøres i 30 min. blandes med en oppløsning- av acrylamid (3,55 g = 50 m mol) i 40 ml aceton og like deretter med 2,5 g kobber-(II)-klorid (CuC^^f^O) og den olivengrønne oppløsning oppvarmes hurtigst mulig til 40°C, hvorpå det under svak eksoterm reaksjon oppstår en heftig nitrogenutvikling. Temperaturen holdes ved hjelp av et kjølebad ved 40-45°C. Etter avslutning av nitrogen-utviklingen (15 min.) holdes enda 30 minutter ved 40°C. Deretter fjerner man aceon, . vann og iseddik i vakuum. Det harpiksaktige residu ekstraheres med 2n saltsyre og eddikester, de to faser adskilles og den vandige fase utrystes to ganger med eddikester. Eddikesterfasen tørkes etter vasking med vann, filtreres og inndampes: rå 3-sulfamoyl-4-fenoksy-S-^-karbamoyl-g-kloretylZ-benzosyre, som videre forarbeides uten ytterligere rensing.

8,5 g av ovennevnte råprodukt omrøres oppløst i 25 ml iseddik med 4 g sinkstøv, i første rekke ved værelsetemperatur, deretter 3 timer ved 80-85°C, frafUtreres fra overskytende sink-støv, ettervaskes med iseddik og oppløsningen inndampes i vakuum. Sinkstøvet oppløses i fortynnet saltsyre, og de gjenblivende fnokker etter frasugning og ettervasking med vann, forenes med det øvrige råprodukt.

De forenede tørre residu opptas i eddikester og utkrystalliseres : 3- sulf amoy 1- 4- f enoksy- 5-/ B- karbamoylety3- 7- benzosyre etter omkrystallisering fra metanol-eter, smp. 222-224°C. Etter omkrystallisering fra etanol ligger smeltepunktet ved 227-229°C.

Det samme amid kan fås på følgende måte:

En suspensjon av 3-sulfamoyl-4-fenoksy-5-aminobenzosyre (30,8 g= 0,1 mol) i 100 ml iseddik oppløses ved tilsetning av konsentrert saltsyre (24 ml = 0,28 mol) ved værelsetemperatur, oppløsningen avkjøles til 5°C og under god avkjøling og omrøring blandes ved 5-10°C iløpet av 15 minutter med en oppløsning av natriumnitrit (6,9 g = 0,1 mol) i 80 ml vann og etter ytterligere 15 minutters etteromrøring ved 5°C blandes med 7 g acrylnitril (0,107 mol) i 80 ml aceton og derpå med 5 g kobber-(II)-klorid. 2H20 (0,03 mol).

Man lar oppløsningen langsomt varme seg opp til værelsetemperatur og oppvarmer deretter fort med et varmt vann-bad til 35°C, idet det under eksoterm reaksjon innsetter en heftig nitrogenutvikling som ved omhyggelig omrøring holdes ved 35°C innen grenser og er avsluttet etter 15 minutter. Reaksjons-blandingen blandes med aceton og bringes til tørrhet, residuet opptas i eddikester og vaskes med fortynnet saltoppløsning, tørkes, filtreres og inndampes. Etter gjentatt opptak av residuet i eter, adskiller det seg uoppløselige deler og ved inndampning fremkommer rått 3- sulfamoy1- 4- fenoksy- 5/ B - cyanB- kloretyl/- benzosyre som videre forarbeides som følger: 130 g av ovennevnte klornitril (0,37 mol) oppløst i 400 ml iseddik, blandes iløpet av 15 minutter med 65 g teknisk sinkstøv, idet den indre temperatur øker til 50°C og oppvarmes ytterligere i 3 timer til 80-85°C. Etter filtrering og ettervask med iseddik og inndampning av filtratet, fordeles residuet mellom 2n saltsyre og eddikester. Eddikester-sjiktet vaskes med vann, tørkes og inndampes, og opptas to ganger med benzen og inndampes, og residuet omkrystalliseres fra eddikester: 3- sulfamoy1- 4-fenoksy- 5-/ B- pyanoetyJ^/- benzosyre, smp. 212-216°C. Det ovennevnte nitril kan forsåpes surt eller alkalisk: a) Sur forsåpning: Nitrilet (21,2 g) oppløses i 200 ml konsentrert svovelsyre (20°C) og avkjøles i isbad til 5°C, blandes med 10 g is, hvorpå temperaturen spontant øker til 30°C, hensettes natten over ved værelsetemperatur, det dannede produkt helles ut på 2 kg is, blandingen ekstraheres tre ganger med eddikester, ekstrakoppløsningen inndampes etter utvasking med. vann og tørkning, og det gjenblivende brune harpiks, rå 3-sulfamoyl-4-f enoksy-5-/"3-karbamoyletyl/-benzosyre, bringes til krystallisasjon ved utrivning med etanol eller videreforarbeides direkte. b) Alkalisk forsåpning: Nitrilet (67,8 g - 0,195 mol) suspenderes ved værelsetemperatur i 970 ml vann og blandes forsiktig porsjonsvis med tilsammen 16,5 g natriumbikarbonat. Den dannede oppløsning blandes ved værelsetemperatur med første tredje-del av tilsammen 390 ml hydrogenperoksyd (30%-ig) innstilles med 2n sodaoppløsning til pH 8. Denne oppløsning oppvarmes to timer ved 60°C, idet oksygen utvikles og deretter gås det frem således med annen og endelig tredje del av hydrogenperoksydet.

(Oppløsningen justeres hver gang til pH 8.)

Etter henstand natten over tilsettes for spaltning

av overskytende hydrogenperoksyd en liten mengde brunsten porsjonsvis iløpet av to timer, og det resterende peroksyd spaltes med noe fast natriumbisulfit.

Deretter surgjøres det hele svakt og ekstraheres med eddikester, eddikesteren fordampes og residuet omkrystalliseres fra etanol. 3- sulfamoy1- 4- fenoksy- 5-/ B- karbamoyletyl7- benzosyre, smp. 227-229°C.

Den på den ene eller annen måte som omtalt dannede 3-sulfamoyl-4-fenoksy-5-</B-karbamoyl-etyl/-benzosyre (32 g = 0,088 mol) oppløses i metanol (450 ml), blandes ved 3°C med brom (14,8 g = 4,75 ml = 0,93 mol) og etteromrøres enda i 15 minutter ved 3-5°C. Deretter tilhelles en av 12,2 g natrium og 500 ml metanol fremstilt natriummetylat-oppløsning, hvorpå temperaturen øker til 15°C. Blandingen kokes 30 minutter under tilbakeløp, inndampes til tørrhet, oppløses i 500 ml is/vann, blandes med 10 g natriumbisulfit og innstilles surt med 6 n saltsyre. Den dannede suspensjon befris på. rotasjonsfordamper for svoveldioksyd og ekstraheres med eddikester. Residuet inneholder rått 3- sulf amoy 1- 4- f enoksy- 5-/ B--( me. toksykårbonylamino) :- é. tyl7- bénzosyre som videre omsettes direkte eller kan omkrystalliseres fra litt eddikester, smp. 192-196°C.

Ovennevnte uretan (4,2 g) oppløses i 50 ml 2n natron lut, oppvarmes 6 timer ved 80°C, surgjøres etter avkjøling med 6n saltsyre, ekstraheres med eddikester og den vandige fase inndampes til 40 ml, hvorpå det utkrystalliserer 3- sulfamoy1- 4- fenoksy-5-/" B- aminoetyl/- benzosyre- hydroklorid. , Krystallene frasuges, vaskes med litt alkanol og eter. Moderluten bringes til tørrhet, ekstraheres med etanol og ekstraktet inndampes likeledes. Således dannede råprodukt kan forenes og omkrystalliseres fra metanol-eter. Rene 3- sulfamoy1- 4- fenoksy- 5-/ aminoetyl/- benzosyre- hydroklorid smelter ved 263-273°C under spaltning og delvis sublimasjon.

Eksempel 3

3- sulf amoyl- 4- f enoksy- 5-/ V - ( 1- pyrrolyl) - propy! L/- benzosyre .

En oppløsning av 3-sulfamoyl-4-fenoksy-5-/V~amino-propy!L/-benzosyre-hydroklorid (9,7 g = 25 m mol) i hexametylfosforsyretriamid ("Hexametapol", 50 ml) blandes under ^-beskyttel-sesgass ved 110°C med 2,5-dimetoksytetrahydrofuran (4,5 g) og holdes i 2 timer ved denne temperatur. Den sorte oppløsning helles etter avkjøling i 500 ml isvann, utrøres med isvann (200 ml), filtreres, fryses og eddikestersjiktet ekstraheres etter vasking med vann med 2n natronlut, idet det bør arbeides hurtig, og det alkaliske ekstrakt innstilles surt med fortynnet saltsyre.

Det utfelte harpiksaktige residu kan renses ved igjen

å oppløses i eddikester og ekstraheres med natronlut. Etter omkrystallisering fra kloroform-cyklohexan fremkommer ren 3-sulfamoyl-4-f enoksy-5-/^f - (1-pyrrolyl) -propyl/-benzosyre , smp. 178-180°C.

Det som utgangsprodukt anvendte amin fåes fra den i Eksempel 2 omtalte 3- sulfamoy1- 4- fenoksy- 5-/ B~ cyanetyl/- benzosyre ved katalytisk hydrogenering som følger: Nitrilet (3,46 g) oppløses i 70 ml med ammoniakk mettet metanol, ettermettes 30 minutter med et ammoniakktrykk på 5 bar og hydrogeneres etter tilsetning av 1 g Raney-nikkel ved 70-80°C og et begynnelses-hydrogentrykk på 100 bar i 12 timer. Deretter frafiltreres katalysatoren og ettervaskes med metanol og inndampes. Etter opptak i litt vann, surgjøres, utrystes med eddikester og den sure vandige fase inndampes igjen, tørkes, og ekstraheres med etanol, etanol-ekstraktet inndampes til 30^ml og blandes med eter: 3- sulfamoy1- 4- fenoksy- 5-/" y- aminopropyl/- benzosyre- hydroklorid utkrystalliseres, smp. 259-262°C.

Eksempel 4

3- sulf amoy. l- 4- f enoksy- 5'- Z" B-( l- pyrrolyX) - isopropylj- benzosyre

3-sulf amoy 1-4-f enoksy-5-/"B-aminoisopropyl/-benzosyre (9,7 g' § 25 m mol) overhelles under nitrogen med hexametylfosforsyretriamid ("Hexametapol", 50 ml) oppvarmes ved 115°C og blandes med 4,5 g 2,5-dimetoksytetrahydrofuran, holdes en time ved denne temperatur, innhelles i 200 ml isvann1,' surgjøres med 2n saltsyre og ekstraheres med eddikester. Den fra de uoppløse-lige deler frafiltrerte eddikesteroppløsning ekstraheres to ganger med mettet bikarbonatoppløsning under"tilsetning av kok-saltoppløsning, den vandige fase surgjøres igjen med 6 n saltsyre, utfellingen opptas igjen i eddikester og oppløsningen bringes til tørrhet.

Den resulterende harpiks renses ved oppløsning i eddikester, tilsetning av eter, frafiltrering under tilsetning av "Hyflo" og inndampning og omkrystalliseres fra kloroform-cyklohexan, beigefarvede småblad med smp. 194-199°C.

Utgangsproduktet fås som følger: 3-sulfamoyl-4-fenonksy-5-aminobenzosyre (P.W. Feit, J.Med.Chem- 14, 432 (1971) 46,8 g) overhelles ved værelsetemperatur med iseddik (150 ml) og blandes med konsentrert saltsyre (36 ml), idet temperaturen øker til 30°C. Den gulrøde oppløsning avkjøles ved 0-5°C, og diazoteres under avkjøling ved tilsetning av en oppløsning av 10,5 g natriumnitrit i 50 ml vann (30 minutter), etteromrøres enda i 15 minutter ved 0-5°C og has deretter en gang til en oppløsning av metacrylamid (l6,3g i 195 m mol) i 120 ml aceton, idet temperaturen øker til l8°C . Etter tilsetning av kobber-(II)-klorid-dihydrat (7,5 g) i 10 ml vann bringes, den dannede suspensjon forsiktig til 35°C, idet det starter en heftig nitrogenutvikling, som må bremses før avkjøling. Etter 10 minutter opphører gass-utviklingen, man etteromrører i 15 minutter og inndamper oppløs-ningen i vakuum. Man blander residuet med 2 n saltsyre og eddikester, filtrerer, adskiller fasene og inndamper eddikésterfasen etter vasking med vann og tørking,. Residuet omkrystalliseres fra eddikester og etter vaskes med petroleter: 5- sulfamoy1- 4-fenoksy- 5-/" g- karbamoy 1- g- klorisopropyl7- benzosyre ,' smp . 233-237°C .

20,7 g av denne forbindelse suspenderes i 60 ml iseddik, oppvarmes ved 85°C, blandes iløpet av 15 minutter med 10 g

sinkstøv, idet temperaturen øker til max, 105°C. Etter ytterligere oppvarming til 90°C (3 timer) filtreres varms, og ettervaskes med iseddik og filtratet inndampes i vakuum. Det blass-gule seige residu ekstraheres med eddikester, oppløsningenvvåskes med vann, tørkes og inndampes til lite volum, idet det inntrer krystallisering: 3- sulf amoy 1- 4- f enoksy- 5/* g- karb amoylisopropyl7-benzosyre, smp, 223-226°C.

Ovennevnte amid (36,8 g =-0,0975 mol) oppløses ved værelsetemperatur i en blanding av 800 ml metanol og 100 ml dioksan, blandes etter avkjøling til 0°C med brom (23,4 g =7,45 ml = 0,146 mol) etteromrøres enda i 15 minutter ved 0-5°C, en av 9,2 g natrium og 500 ml metanol tilberedt natriummetylat-oppløsning tilsettes, hvorpå temperaturen øker til 15°C, kokes 30 minutter under tilbakeløp og inndampes i vakuum.

Det honninglignende, lysegule residu oppløses i

500 ml isvann, blandes med 20 g natriumbisulfit, surgjøres med 6n saltsyre, idet overskytende svoveldioksyd unnviker, og den utfelte farveløse utfelling opptas ved utrystning i eddikester. Esterfasen adskilles, vaskes to ganger med vann, filtreres,

tørkes og inndampes. Den resulterende sirup som ikke tenderer til krystallisering, nemlig 3- sulfamoyl- 4- fenoksy- 5Z~ 3- Cmetoksy-karbonylamino) - isopropylJ7- benzpsyre videref orarbeides uten videre rensing.

Det ovennevnte uretan (40,9 g) oppløses i 400 ml

2n natronlut, oppvarmes ved 80°C og holdes 8 timer ved denne temperatur. Man avkjøler, ekstraherer med eter og surgjør den vandige fase koldt med konsentrert saltsyre. Den sure vandige fase befris ved■utrystning med eddikester , rysting med aktiv-

kull og filtrering over "Hyflo" for organiske forurensninger, bringes til tørrhet i vakuum, utrører to ganger med litt etanol og benzen, og inndampes til slutt, utkokes to ganger med etanol og de forenede etanolekstrakter inndampes til lite volum, hvorpå krystallisering starter: 3-sulfamoyl-4-fenoksy-5~(3-aminoisopro-pyl)-benzosyre-hydroklorid, over 275°C smeltende krystaller (fra etanol-eter).

Eksempel 5

3- sulfamoy1- 4- fenylthi0- 5-/ V -( 1- pyrrolyl)- propy lj - benzosyre

1,86 g 3-sulfamoyl-4-fenylthio-5-/"v -aminopropyl/-

benzosyrehydroklorid suspenderes under nitrogenbeskyttelse i 10 ml hexametylfosforsyretriamid ("Hexametapol"), oppvarmes til 110°C og 0,7 g 2,5-dimetoksytetrahydrofuran tilsettes under om-røring, hvorpå det oppstår en brun oppløsning. Etter en time avkjøles oppløsningen, og helles på is, utrystes med eddikester, frafiltreres,den vandige fase ekstraheres igjen med eddikester og de forenede eddikester-ekstrakter inndampes i vakuum etter vasking med vann og tørking.. Det spontant krystalliserende råprodukt opptas igjen i eddikester, blandes med petroleter,av-filtreres fra brune fnokker over "Hyflo", filtratet inndampes og bringes til Krystallisasjon ved forsiktig tilsetning av petroleter. Den allerede meget rene forbindelse kan omkrystalliseres igjen fra kloroform-cyklohexan, smp. l84-l87°C(under spaltning).

Utgangsproduktet er tilgjengelig på følgende måte: 3- sulfamoy1- 4- klor- 5- aminobenzosyre (E.W. Feit, H. Bruun, C.Kaergaard-Nielsen, J.Med.CHem. 13, 1071 (1970), 5,01 g = 20 m mol)blandes med 4,8 ml konsentrert saltsyre og 20 ml vann, den dannede grøt avkjøles til +3°C og diazoteres med 20 ml ln natriumnitritoppløsning ved 0-5°C, hvorpå ekspensjonen som er blitt flytende etter tilsammen 30 minutter, blandes med en opp-løsning av acrylnitril (1,4 g = 1,74 ml = 26 m mol) i aceton (25 ml) og den dannede gule oppløsning blandes først forsiktig , deretter en gang med fast CuCl2• 2H"20 (lg) og oppvarmes langsomt under sterkt omrøring.til 35 C, hvorpå det plutselig inntrer en kraftig nitrogenutvikling som er avsluttet etter ca, 15 minutter. Etter ytterligere 15 minutter frafiltreres fnokker, avkjøles til 5°C, hvorpå det avsetter seg en mørk harpiks på kolbebunnen, hvorfra den overstående oppløsning fradekanteres og som utrives med 30 ml vann. Etter opptak i 200 ml eddikester, ekstraheres syren med natriumbikarbonat-oppløsning, syren ut-felles ved surgjøring av ekstraktet og opptas igjen i eddikester. Den tørre eddikesteroppløsning filtreres for ytterligere rensing over en kolonne med 35 g kiselgel, filtratet inndampes i vakuum og residuet videreforarbeides. Ovennenvte råprodukt av 3-sulfamoyl-4-klor-5-(8-klor-g-cyanetyl)-benzosyre (2,7 g = -8,35 m mol) oppløses i iseddik og blandes ved værelsetemperatur under omrø-ring porsjonsvis med tilsammen 1,5 g sinkstøv, idet temperaturen langsomt økes. Etter 20 minutter heves temperaturen i 45 min. til 90-100°C, derpå filtreres den dannede suspensjon og utfellingen

ettervaskes med iseddik og filtratet inndampes-i vakuum.

Residuet surgjøres med saltsyre <"Og ekstraheres med eddikester, inndampes til lite volum og bringes til krystallisering. Den dannede 3~ sulfamoy 1- 4- klor- 5-( g- cyanet. yl') - benzosyre smelter ved 224-228°C. Denne forbindelse (72 g=0,25 mol) haes under nitrogenbeskyttelse til en av fast natriumhydroksyd (25 g = 0,625 mol), vann (30 ml) og thiofenol (68,8 g = 63,7 ml = 0,625 mol) tilberedt thiofenolat-oppløsning og den dannede suspensjon oppløses ved tilsetning av 150 ml hexametylfosforsyretriamid, idet temperaturen spontant øker til over 100°C. Blandingen holdes enda i 5-, timer ved 110°C (tilbakeløp) og helles deretter i 300 ml vann, surgjøres sterkt med 6 n saltsyre . (Icongorød), ekstraheres tre ganger med eddikester, estersjiktet adskilles og vaskes to ganger med koksaltoppløsning, utrystes hver gang to ganger med mettet natriumbikarbonatoppløsning og vann (overskytende thiofenol forblir i esterfasen), de forenede bikarbonat- og vannfaser sur-gjøres, den dannede utfelling opptas igjen i eddikester, estersjiktet vaskes med vann, filtreres og inndampes. Ved utrivning med litt eddikester krystalliseres 3-sulfamoyl-4-fenylthio-5-/3-cyanetyl7-benzosyre,. blassgule krystaller fra eddikester, smp. 179-l8l°C.

Ovenstående nitril (34,3 g = 0,0946 mol) hydrogeneres i iseddik (350 ml) over forhydrert platinoksyd (6 g)ved normal-trykk iløpet av. 74 timer, idet katalysatoren tilsettes i tre like deler før hydrering, etter opptak av 2% og etter opptak av 74$ av den teoretiske hydrogenmengde. Katalysatoren frafiltreres, filtratet'blandes med overskytende 6n saltsyre, inndampes til tørrhet, og residuet opptas to ganger i etanol og benzen og bringes til tørrhet, brune krystaller som utkokes med metanol og omkrystallisert fra etanol under tilsetning av eter: 3-sulfamoyl-4-fenylthio-5/Y -aminopropyl/"-benzosyre-hydroklorid,

smp..> 300°C (under spaltning).

Eksempel 6

3- sulfamoy1- 4- fepoksy- 5-( 2, 5- dimetyl- l- pyrrolyl)- benzosyre

En blanding av 3-sulfamoyl-4-fenoksy-5-amino-benzosyre (1,54 g = 5 mmol: P.W. Feit, J.Med. Chem. 14, 432 (197D), acetonylaceton (0,57 g = 5 m mol) og 10 ml iseddik oppvarmes under N2 i 30 minutter under tilbakéløp, den røde reaksjons-oppløsning inndampes i vakuum, befris ved tilsetning av benzen og avdampning azeotrop for iseddik- og vannrester, residuet oppløses i aceton, oppkokes •med^kiselgel, finfiltreres, oppløs-ningen inndampes til 50 ml og befris etter tilsetning av- 50 ml eddikester i vakuum for acetonrester, hvorpå det inntrer krystallisasjon. Etter gjentagelse av rensep.rosedyren fremkommer beigefarvede krystaller med smp. 283-286°C (under spaltning).

Eksempel 7

3- sulfamoyl- 4- f enoks_ y- 5-/" B-( 2 , 5- d ime ty 1- 1- pyrroly 1) - ety l7- benzosyre

En blanding av 3-sulfamoyl-4-fenoksy-5-/B-aminoetyl/-benzosyre (5,0 g = 1,35 m molj fremstillingseksempel 3), 1,85 g ^acétonylaceton (1,85 g, ca. 16,2 m mol) og hexametylfosforsyretriamid (Hexametapol; 25 ml) oppvarmes under N2i en ved omforing med aluminiumfolie mot lysinnfall beskyttet appara-tur i 30 minutter ved 100°C og reaksjonsoppløsningen opparbeides alltid under sterk lysutlukkelse som følger: innhelning i isvann (50 ml), ekstrahering med eddikester, vasking med vann, tørking, filtrering og inndamping. Råproduktet omkrystalliseres under tilsetning av aktivkull fra kloroform-cyklohexan og gir lys-orange farvede lysfølsomme krystaller, smp. over 210°C (under spaltning).

Eksempel 8

3- sulf amoy 1-4- f eny It hi 0- 5- £ $-'(. l- pyrrolyl) - etyX7- b' enzosyre

3-sulfamoyl-4-klor-5-/"B-( 1-pyrrolyl) -ety~\ J-benzosyre (l6 g = 30 mmol) oppløses i hexametylfosfortriamid ("Hexametapol"j 60 ml) has ved værelsetemperatur til en av thiofenol (8,8 g = 8 ml), natriumhydroksyd (4,8 g ) og vann (10 ml) tilberedt oppløsning og oppvarmes i 8 timer under nitrogenbeskyttelse under langsom fjerning av vann og overskytende thiofenol til 130°C, helles deretter på isvann og innstilles surt med 2n saltsyre. Etter flere gangers ekstrahering med eddikester, vasking av ekstraktoppløsningen med vann, ekstra-

hering av syren med bikarbonatoppløsning, surgjøring}gjentatte opptak i eddikester, tørking og tilsetning av cyklohexan, får man et råprodukt som etter to gangers omkrystallisering fra eddikester-kloroform-petroleter smelter ved 191-193°C.

Utgangsproduktet 3- sulf amoy 1- 4 - klor- 5-/ B- ( 1- pyrrolyl) - ety lj - benzosyre får man som følger: 3- sulfamo<y>l-4-klor-5-(g-klor-B-cyanetyl)-benzosyre (frenstiiidng av 3-sulfamoyl-4-klor-5-amino-benzosyre,2,7g se eks. 5) blandes porsjonsvis i iseddik (10 ml) med sinkstøv (1,5 g),idet temperaturen øker til max. 40°C,oppvarmes etter 30 minutter etter ytterligere, tre kvarter under omrøring ved 90-100°C, filtreres til slutt, ettervaskes med iseddik, filtratet inndampes og inndamp-r ningsresiduet opptas etter surgjøring med 2n saltsyre med eddikester og bringes til krystallisasjon ved utrivning: 3- s- ulfamoyl-4- klor-5-( B- cyanetyl)- benzosyre, smp. 224-228°C.

Ovennevnte nitril (8,65 g - 30 m mol) has i en til 5°"C avkjølt blanding av 100 ml konsentrert svovelsyre og 5 g is, den dannede klare oppløsning hensettes 8 timer ved værelsetemperatur, helles på 800"g is og den dannede utfelling frasuges. Etter omkrystallisering fra litt metanol smelter 3-sulfamoy1-4-klor-5- (B-karbamoyletyl)-benzosyre ved 251-254°C (under spaltning).

Det ovennevnte amid (1,5 g = 5 m mol) suspenderes i metanol (30 ml) og avkjøles til 0-5°C, blandes med brom (800 mg = 2,54 ml = 10 m mol) og deretter med en av 690 mg natrium og 30 ml metanol befridd natriummetylat-oppløsning og den dannede oppløs-ning blir etter et kvarters henstand i isbad oppvarmet en halv-time til tilbakéløp, dannet etter tilsetning av vann igjen med overskytende fast natriumbisulfit og surgjøres etter noen tid forsiktig med 2n saltsyre og etter delvis inndampning i vakuum, ekstrahert med eddikester, eddikesteroppløsningen behandlet med aktivkull, filtrert "og inndampet noe, hvorpå det utkrystalliserte rått - 3~ sulf a mpy. l- 4- klor- 5-( B- metoksykarbonyl- aminoetyl) - benzosyre , smp. 200-210°C.

Ovennevnte uretan (22 g = 66 m mol) oppvarmes i 100 ml 2n natronlut i to timer ved 80°C, oppløsningen, surgjøres, ekstraheres med eddikester, den vandige fase inndampes, residuet opptas to ganger i etanol og bringes til tørrhet, og det dannede rå 3- sulfamoy1- 4- klor- 5-( B- aminoetyl)- benzosyre- hydroklorid renses

ved omkrystallisering fra etanol-eter: smp. 254-256°C.

Ovennevnte hydroklorid (3,15 g = 10 m mol) suspenderes i 20 ml hexametylfosfortriamid ("Hexametapol") oppvarmes i 90-100°C, blandes med 2,5-dimetoksytetrahydrofuran (1,4 gs 11 m mol),- avkjøles etter en times reaksjon, helles på is (100 g) , ekstraheres tre ganger med eddikester og oppløsningen vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat, avfarves med kiselgel, filtreres, inndampes til 100 ml, behandles med aktivkull, filtreres vann-fri, inndampes til 20 ml og bringes til krystallisasjon: 3- sulfamoy1- 4- klor- 5- Z6-(1-pyrrolyl)-ety 1.7-benzosyre, smp. 22 4-225°C

Claims (22)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av i 4-stilling substituert 3-sulfamoyl-5-pyrrolylalkylbenzosyre med den generelle formel I:

hvori betyr en eventuelt substituert arylrest, X betyr oksygen eller svovel, R2 betyr hydrogen, laverealkyl eller oksalaverealky1 eller en arylrest, Py betyr en eventuelt substituert 1-pyrrolylrest, og n betyr hele tall fra 0 til 4 eller salter herav, karakterisert ved at i en forbindelse med formel:

hvori Rq betyr en til en eventuelt substituert 1-pyrroly1-rest Py omdanbar gruppe, eller i et salt herav, omdannes RQ i en eventuelt substituert 1-pyrrolylrest Py eller at i en forbindelse med formel:

hvori A betyr en funksjonelt modifisert karboksylgruppe, overføres gruppen A til den fri karboksylgruppe, eller et pyrrolylderivat med formel :

hvori Hal betyr halogen, omsettes med en forbindelse med formel R^ -X-M (V), hvori M betyr hydrogen eller en metall-ligand og hvis ønsket overføres en ifølge oppfinnelsen opp-nådd- forbindelse med formel I i en annen forbindelse med formel I og/eller hvis ønsket omdannes et dannet salt i den fri forbindelse eller i et annet salt og/eller en dannet fri forbindelse i et salt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at i et utgangsmaterial med formel II betyr Rq amino,

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det omsettes et utgangsmateriale med formel II med en evnetuelt helt eller delvis enolisert og eventuelt substituert 1,4-diokso-butan eller et reaksjonsdyktig karbonyl-eller anolderivat herav, eller med slike forbindelser som under reaksjonsbetingelsene går over i de nevnte 1,4-dioksobutaner eller deres derivater.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at reaksjonsdyktige karbonylderivater er et eventuelt substituert 1,4-diokso-butan geminale addisj.onsf or-bindelser, som tilsvarende hydrater, halogenhydriner, cyanhydriner eller metallbisulfitforbindelser.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at reaksjonsdyktige karbonylderivater er et eventuelt substituert 1,4-diokso-butan acetaler eller acylaler eller tilsvarende thio- eller aminoforbindelser samt blandede derivater av denne type.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det som acetaler anvendes tmono- eller di-acetaler og tilsvarende-halvacetaler, videre anhydrider av halvacetaler og som acylaler de. tilsvarende acylalforbindelser.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at det som anhydrider av halvacetal- og halv-acylalforbindelsene anvendes de tilsvarende tetrahydrofuranfor-bindelser som i 2- og 5-stilling har en foretret eller forestret hydroksygruppe.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at det anvendes 2,5-dilaverealkoksy-tetrahydrofuran.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at reaksjonsdyktig karbonylderivater av et eventuelt substituert 1,4-diokso-butan, tilsvarende eventuelt N-substituerte, spesielt N-hydroksy- eller N-laverealkoksy-substituert iminoforbindelser.

10. Fremgangsmåte i følge krav 3, karakterisert ved at forbindelser.som under reaksjonsbetingelsene går over i eventuelt substituerte 1,4-dioksobutaner eller deres reaksjonsdyktige karbonyl- eller enolderivater, er eventuelt substituert 2 , 3,4,5-tetrahydroksyadipinsyrer, spesielt slimsyre.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at et utgangsmaterial med formel II, hvori Rq betyr en sulfiniminogrupp', omsettes med et eventuelt substituert butadien,

12. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at et utgangsmateriale med formel II, hvori ner forskjellig fra 0 og Rq betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe omsettes med et■salt av en eventuelt substituert pyrrol.

13- Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe Rq betyr halogen, laverealkylsulfonyloksy eller eventuelt substituert fenylsulfonyloksy, og at et salt av et eventuelt sub-stibuert pyrrol er et metall-, spesielt et kaliumsalt.

14 , ' Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at i et utgangsmateriale med formel III betyr gruppen A en forestret karboksylgruppe, em amidert karboksylgruppe eller cyan,

15. Fremgangsmåte ifølge krav 14, karakteris sert ved at en gruppe A ved solvolyse, spesielt hydrolyse eller ved reduksjon overføres i karboksylgruppen.

16. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at en metall-ligand i et utgangsmateriale med formel V betyr et alkalimetall,

17. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-16, karakterisert ved at man går ut fra en på et eller annet fremgangsmåtetrinn som mellomprodukt dannet forbindelse og gjennomfører de manglende fremgangsmåtetrinn.

18. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-17, karakterisert ved at det dannes et utgangs-stof f under reaksjonsbetingelsene eller anvendes i form av et derivat herav, eventuelt et salt,

19. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-18, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel I ifølge krav 1 og salter herav, hvori Py betyr eventuelt i 3- og/eller 4-stilling med lavere alkyl substituert 1-pyrrolyl, n betyr et helt tall fra 1 til 4, betyr fenyl, laverealkylfenyl, laverealkoksyfenyl eller halogen-fenyl, X betyr oksygen eller svovel og R^ betyr hydrogen, laverealkyl eller oksalaverealkyl,

20. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-18, karakter --sert ved at det fremstilles forbindelser med formel I ifølge krav 1 eller salter herav, hvori Py betyr 1-pyrrolyl, n betyr hele tall fra 1-3, R-| _ betyr fenyl, X betyr oksygen eller svovel og R~ betyr hydrogen.

21. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-18, karakterisert ved 'at det fremstilles 3-sulfamoyl-4-fenoksy-5_(v -(1-pyrrolyl)-propyl)-benzosyre eller et salt herav.

22. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-18, karakterisert ved at det fremstilles 3-sulfamoyl-4-fenylthio-5-(3_(1-pyrrolyl)-ety1)-benzosyre eller et salt herav.