CH627152A5

CH627152A5 -

Info

Publication number: CH627152A5
Application number: CH1165076A
Authority: CH
Inventors: Ernst-Christian Dr Rer N Witte; Hans Peter Dr Rer Nat Wolff; Kurt Dr Ing Stach; Wolfgang Prof Dr Med Schaumann; Karlheinz Dr Rer Nat Stegmeier
Original assignee: Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date: 1975-09-17
Filing date: 1976-09-14
Publication date: 1981-12-31
Also published as: AU1778976A; LU75801A1; NL7610182A; IL50507A; ZA765531B; ATA684676A; IE43627L; BE846162A; ES451627A1; DD126217A5; US4151303A; AU497932B2; IL50507A0; NZ182021A; SE7610214L; CA1068292A; CS185645B2; DE2541342A1; AT358012B; FR2324295B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Acylaminoalkylphenoxyalkylcarbonsäuren und deren Ester. Die Struktur der neuen Verbindungen wird durch Formel I

O-C-COOR

R,

3 (I)

wiedergegeben, in welcher

A einen gegebenenfalls durch niedere Alkyl- oder Alkoxy-reste, Halogen oder Halogenalkylgruppen substituierten Aryl- oder Aryloxyrest;

B einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;

n die Zahlen 1, 2 oder 3; und Ri, R2 und R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.

Unter einem Arylrest ist der P-henyl- oder Naphthylrest zu verstehen, der gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiert sein kann. Bei mehrfacher Substitution können die Substituenten gleich oder verschieden sein. Die niederen Alkyl- oder Alkoxy-Substituenten des Arylrestes können geradkettig oder verzweigt sein und 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatome enthalten. Als Halogenatome kommen Fluor, Chlor, Brom und Jod in Frage, vorzugsweise Fluor oder Chlor. Als Halogenalkylgruppe kommt vorzugsweise die Trifhiormethylgruppe in Betracht.

Beispiele für geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwässerstoffreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die durch B dargestellt werden, sind Alkylen, wie z.B. Methylen, Methylmethylen, n-Butylmethylen, Dimethyl-methylen, Äthylen, 1,1-Dimethyläthylen, Trimethylen und 1,1-Dimethyl-trimethylen, oder Alkenylen, wie z.B. Vinylen oder Methylvinylen, mit der Massgabe, dass für den Fall A = Aryloxy, das an das Sauerstoffatom gebundene Kohlenstoffatom gesättigten Charakter besitzt.

Die niederen Alkylgruppen R1; R2 und R3 können geradkettig oder verzweigt sein und enthalten 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 3, Kohlenstoffatome.

Es sei darauf hingewiesen, dass die obige Definition der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen auch alle möglichen Stereoisomeren sowie ihre Mischungen umfasst.

Die neuen Verbindungen sowie ihre pharmakologisch verträglichen Salze zeigen im Tierversuch eine starke Senkung der Serumlipide und des Cholesterinspiegels, ohne dass dabei unerwünschte Nebenwirkungen auftreten. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen und ihre Salze sind deswegen wirksame Arzneimittel gegen Atherosklerose. Sie sind weiterhin wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Antibiotika mit ß-Lactamstruktur.

Verbindungen ähnlicher Konstitution und Wirkung wurden in der CH-PS 576 427 beschrieben.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel II

H2N(CVn

(II)

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in welcher n die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der Amino- bzw. Hydroxylgruppe in beliebiger Reihenfolge mit einer Säure der Formel

A—B-COOH

(HI),

in welcher A und B die oben angegebene Bedeutung haben, bzw. einem funktionellen Derivat derselben und mit einer Verbindung der Formel IV

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X C—coor^ (IV),

in welcher Rls R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, X eine reaktive Gruppe oder für den Fall, dass Ri und R2 niedere Alkylgruppen bedeuten, mit einem Gemisch aus einem entsprechenden aliphatischen Keton, Chloroform und einem Alkalihydroxid umsetzt,

worauf man gegebenenfalls einen bestimmten Substituen-ten R3 anschliessend an die Kondensation in an sich bekannter Weise in einen anderen Substituenten R3 umwandelt und die erhaltenen Verbindungen in pharmakologisch unbedenkliche Salze überführt.

Das erfindungsgemässe Verfahren führt man zweckmässig in zwei Stufen durch. Die Kondensation der Verbindungen der Formel II mit Derivaten der Carbonsäuren III einerseits und Verbindungen der Formel IV anderseits wird vorzugsweise so durchgeführt, dass man zunächst eine der beiden reaktiven Gruppen der Verbindung II mit einer leicht abspaltbaren Schutzgruppe blockiert, die erhaltene Verbindung mit einem Derivat der Carbonsäure III bzw. mit einer Verbindung der Formel IV umsetzt, die Schutzgruppe wieder abspaltet und anschliessend dieses reaktive Zwischenprodukt mit der noch nicht eingesetzten Verbindung der Formel IV bzw. III umsetzt.

Als funktionelle Derivate der Carbonsäuren III kommen insbesondere die Halogenide, Anhydride, die gemischten Carbonsäure-, Kohlensäureanhydride oder Imidazolide in Frage. Diese können z.B. unter den Bedingungen der Schot-ten-Baumann-Reaktion, d.h. unter Zusatz eines tertiären Amins (wie z.B. Pyridin, Dimethylanilin oder Triäthylamin), mit der Verbindung II umgesetzt werden, wobei als inertes Lösungsmittel z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan oder ein Über-schuss des tertiären Amins dient. Weiter bevorzugt ist eine vorhergehende Blockierung der phenolischen Hydroxygruppe durch Veresterung, insbesondere aber durch Verätherung mit einer Verbindung der Formel IV. Als Lösungsmittel und gleichzeitig als Säurefänger verwendet man hier ein tertiäres Amin, z.B. Pyridin. Führt man diese Umsetzung in Gegenwart einer Carbonsäure durch, so erhält man unmittelbar die gewünschten Amide mit geschützter Hydroxylfunktion.

Für eine Umsetzung der Verbindung II mit der Verbindung IV hat es sich als vorteilhaft herausgestellt, zunächst die Aminogruppe der Verbindung II in eine geschützte Gruppe, z.B. die Phthalimidgruppe, zu überführen, die nach der Umsetzung, z.B. mit Hydroxylamin, in an sich bekannter Weise leicht wieder gespalten werden kann. Es können auch andere, aus der Peptidchemie bekannte Gruppen zum Schutz der Aminogruppe eingeführt und nach der Umsetzung wieder abgespalten werden. Bevorzugt ist die Blockierung der Aminogruppe durch eine Acylgruppe, wie die Formyl- oder Acetyl-gruppe, die nach der Umsetzung mit starken Basen, wie z.B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, leicht wieder abgespalten werden kann.

Als reaktive Verbindung IV kommt insbesondere diejenige in Frage, bei der X das Anion einer starken Säure, z.B. einer Halogenwasserstoff- oder Sulfonsäure, darstellt. Die Reaktion kann weiterhin begünstigt werden, indem man die phenolische Hydroxyl-Gruppe der Verbindung II z.B. durch Umsetzung mit Natriumaîkoholat in ein Phenolat überführt. Die Reaktion der beiden Komponenten wird in Lösungsmitteln, wie z.B. Toluol oder Xylol, Methyläthylketon oder Dimethylformamid, vorzugsweise in der Wärme durchgeführt.

Anstelle der Verbindung IV kann man auch ein Gemisch aus einem entsprechenden Keton, Chloroform und Alkalihydroxid einsetzen; vorzugsweise erfolgt diese Umsetzung mit den an der Aminogruppe acylierten Verbindungen II unter Verwendung von Aceton als aliphatischem Keton.

Die gegebenenfalls im Anschluss an die Kondensation durchzuführende Umwandlung des Substituenten R3 erfolgt beispielsweise durch Verseifung der Carbonsäureester (R3 = Alkyl) zu den entsprechenden Carbonsäuren (R3 = Wasserstoff) mit Mineralsäuren oder Alkalihydroxiden in einem polaren Lösungsmittel (wie Wasser, Methanol, Äthanol, Dioxan oder Aceton). Vorteilhaft wird die Verseifung mit einer starken Base (wie Natrium- oder Kaliumhydroxid) in einem Gemisch aus Methanol und Wasser bei Raumtemperatur oder bei mässig erhöhten Temperaturen durchgeführt. Umgekehrt kann man aber auch die Carbonsäuren in üblicher Weise verestern oder Ester mit einem bestimmten Rest R3 durch Umestern in einen Ester mit einem anderen Rest R3 umwandeln. Die Veresterung der Carbonsäuren wird zweckmässig in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie z.B. Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, p-Toluolsulfosäure oder eines stark sauren Ionenaustauschharzes, vorgenommen. Um-esterungen hingegen erfordern den Zusatz einer geringen Menge einer basischen Substanz, z.B. eines Alkali- oder Erd-alkalihydroxids oder eines Alkalialkoholats.

Zur Herstellung von Salzen mit pharmakologisch verträglichen organischen oder anorganischen Basen, wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Methylglukamin, Morpholin oder Äthanol-amin können die Carbonsäuren mit den entsprechenden Basen umgesetzt werden. Auch Mischungen der Carbonsäuren mit einem geeigneten Alkalikarbonat bzw. -hydrogenkarbonat kommen in Betracht.

Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Verbindungen der Formel I in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen, Aroma-, Ge-schmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragées ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder Öl, wie z.B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst.

Die Substanzen der Formel I können in flüssiger oder fester Form oral und parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und/oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- oder Borat-Puffer, Äthanol, Di-methylsulfoxid, Komplexbildner (wie Äthylendiamintetra-essigsäure), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung oder Polyäthylen-Derivate von Sorbitanhydriden.

Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette oder feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole). Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süssstoffe enthalten. Für die äusserliche Anwendung können die erfindungsgemäss hergestellten Substanzen I auch in Form von Pudern und Salben verwendet werden; sie werden dazu z.B. mit pulverförmigen, physiologisch verträglichen Verdünnungsmitteln bzw. üblichen Salbengrundlagen vermischt.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird anhand der nachstehenden Beispiele näher erläutert.

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Beispiel 1

2-{4-[2-(4-Chlorcinnamoylamino)-äthyl]-phenoxy}-2-methylpropionsäure

Man erhitzt ein Gemisch aus 44,8 g (0,25 Mol) N-Acetyl-tyramin, 69,5 g (0,5 Mol) wasserfreiem, pulverisiertem Kaliumcarbonat und 750 ml absolutes Butanon-(2) zwei Stunden unter Rühren auf Rückflusstemperatur, setzt dann 73,2 g (0,375 Mol) a-Bromisobuttersäureäthylester und 1 g Kaliumjodid zu und erhitzt wiederum auf Rückflusstemperatur.

Nach 40 und 70 Stunden Kochen werden jeweils zusätzliche 35 g Kaliumcarbonat und 36,6 g a-Bromisobuttersäureäthylester zugefügt. Nach insgesamt 130 Stunden Umsetzungsdauer engt man im Vakuum ein, giesst auf Eiswasser und extrahiert nun mit Äther. Der Ätherextrakt wird dreimal mit 0,5n-Natronlauge, dann mit Wasser gewaschen, schliesslich über Caleiumchlorid getrocknet und eingedampft. Es bleiben 83,8 g eines öligen Rückstandes, der noch a-Bromisobuttersäureäthylester enthält. Das öl wird 5 Stunden im 0,1-Torr-Vakuum auf 70 °C gehalten, dann abgekühlt. Der entstandene Kristallbrei wird mit Ligroin gewaschen und getrocknet. Ausbeute 69,8 g (95 % der Theorie), Schmelzpunkt des noch nicht ganz reinen 2-[4-(2-Acetamino-äthyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäureäthylesters 48-51 °C.

Eine Lösung von 119,1 g (0,407 Mol) 2-[4-(2-Acet-aminoäthyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäureäthylester in 750 ml Alkohol wird mit einer Lösung von 224,4 g (4,00 Mol) Kaliumhydroxid in 800 ml Wasser gemischt und 8 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Unter Kühlen gibt man exakt 4,00 Mol Chlorwasserstoff (z.B. in Form einer 2n-Salzsäure) zu, kühlt stärker ab und saugt nach einiger Zeit die ausgeschiedenen Kristalle ab. Diese werden mit Wasser gewaschen und getrocknet; 48,4 g (53% der Theorie), Schmelzpunkt 274 °C (Zersetzung). Aus der Mutterlauge erhält man nach dem Abdestillieren des Alkohols und Kühlen weitere 32,5 g (36% der Theorie) vom Schmelzpunkt 263—270 °C. Die rohe 2-[4-(2-Aminoäthyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäure wird aus Alkohol + Wasser (4:1 Vol.) umkristallisiert und hat dann einen Schmelzpunkt von 284 °C. Das Hydrochlorid schmilzt bei 187—189 °C.

Man begast eine Lösung von 58 g (0,26 Mol) dieser Carbonsäure in 600 ml absolutem Äthanol unter Rühren und Eiskühlung von der Oberfläche her bis zur Sättigung mit trockenem Chlorwasserstoff. Der Ansatz bleibt nun 12 Stunden verschlossen stehen. Anschliessend werden im Vakuum Alkohol und Chlorwasserstoff entfernt. Man fügt zum Rückstand Wasser, extrahiert dreimal mit Äther, macht die wäss-rige Phase deutlich alkalisch und extrahiert sie dreimal mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird mit wenig Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Durch Destillation des Rückstandes erhält man zwischen 125 und 128 °C/0,1 Torr 53,2 g (82% der Theorie) farblosen 2-[4-(2-Aminoäthyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäureäthyl-ester.

Zu einer Lösung von 25,1 g (0,1 mol) 2-[4-(2-Amino-äthyl)-phenoxy]-2-methyl-propionsäureäthylester in 250 ml absolutem Pyridin gibt man unter Rühren in kleinen Anteilen 20,1 g (0,1 mol) p-Chlorcinnamoylchlorid, wobei die Temperatur auf ca. 55° steigt. Man rührt weitere 30 Min, und giesst dann auf Eiswasser, wobei sich zunächst ein gelbes Öl abscheidet. Nach Abdekantieren der wässrigen Phase verreibt man das Öl mit verdünnter Salzsäure und nimmt die nunmehr erstarrte Masse in Methylenchlorid auf. Die Lösung wird mit Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung, verdünnter Salzsäure und wiederum mit Wasser gewaschen, über Calcium-chlorid getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol, schliesslich aus Aceton erhält man 35,2 g (84% d.Th.) 2-{4-[2-(4-Chlorcinnamoylamino)-acetyl]-

phenoxy}-2-methyl-propionsäureäthylester mit dem Schmp. 112-113 °C.

Zu einer Lösung von 9,15 g (22 mmol) des Äthylesters in 50 ml Methanol gibt man 50 ml ln-Kalilauge, rührt 2 Stunden bei 45 °C und destilliert schliesslich im Vakuum das Methanol ab. Nach Zugabe von 10 ml Wasser wird ausge-äthert, danach mit 60 ml ln-Salzsäure versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute 0,8 g (94% d.Th.), Schmp. 164-165 °C.

Zur Herstellung des als Ausgangsprodukt verwendeten N-Acetyltyramins kann man die folgenden beiden Methoden benutzen:

1. Man versetzt unter Rühren 64,0 g (0,466 Mol) Tyramin mit 200 ml Acetanhydrid, wobei unter spontaner Erwärmung eine klare Lösung entsteht. Diese Lösung wird mit einigen Kristallen N-Acetyl-tyramin angeimpft, wonach sofortige Kristallisation eintritt. Man kühlt schnell ab, saugt ab, wäscht mit Äther und Wasser und trocknet. Ausbeute 59 g (71% der Theorie) N-Acetyl-tyramin vom Schmelzpunkt 124 bis 126 °C. Durch Eindampfen der Mutterlauge, Lösen des Rückstandes in verdünnter Natronlauge, Filtration und Ansäuern des Filtrâtes erhält man weitere 5,5 g (6% der Theorie) vom Schmelzpunkt 122-124 °C. Aus Essigester umkristallisiert, schmilzt das N-Acetyl-tyramin bei 129-131 °C.

2. Zu einer Lösung von 54,9 g (0,4 Mol) Tyramin in 200 ml Pyridin werden unter Rühren bei 30—35 °C 65,8 g (0,84 Mol) Acetylchlorid zugetropft. Anschliessend erhitzt man 15 Min. auf dem siedenden Wasserbad, kühlt dann ab und giesst in ein Eis-Wasser-Gemisch. Durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure wird deutlich sauer gemacht, anschliessend wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und dann eingedampft. Es bleibt ein Rückstand von 88,5 g (quant. Ausbeute) Diacetyl-tyramin vom Schmelzpunkt 99-100 °C (aus Benzol). Das Diacetyl-tyramin wird nun in 500 ml Methanol gelöst. Man tropft 800 ml (0,8 Mol) ln-Kalilauge zu (dabei steigt die Temperatur auf ca. 30 °C) und hält anschliessend zwei Stunden auf 50 °C Innentemperatur. Dann wird abgekühlt, mit konzentrierter Salzsäure schwach angesäuert und das Methanol im Vakuum abgedampft. Das auskristallisierte Produkt wird abgesaugt, gründlich mit Wasser gewaschen, dann getrocknet. Ausbeute 58,3 g (81% der Theorie), Schmelzpunkt 131 °C (aus Essigester).

In analoger Weise werden dargestellt:

a) 2-{4-[2-(l-Naphthalinacryloylamino)-äthyl]-phenoxy}-2-methylpropionsäure

Aus l-Naphthalinacryloylchlorid und 2-[4-(2-Aminoäthyl)-phenoxy]-2-methyl-propionsäureäthylester erhält man in 77 % Ausbeute 2-{4-[2-(l-Naphthalinacryloylamino)-äthyl]-phenoxy}-2-methyl-propionsäureäthylester mit dem Schmp. 91-92 °C (Äther)

und daraus

2-{4-[2-(l-Naphthalinacryloylamino)-äthyl]-phenoxy}-2-methyl-propionsäure in 70% Ausbeute mit dem Schmp. 184 °C (Äthanol). •-

b) 2-{4-[2-[3-(4-Chlorphenyl)-propionylamino]-äthyl]-phenoxy}-2-methyl-propionsäure

Aus 3-(4-Chlorphenyl)-propionylchlorid und 2-[4-(2-Aminoäthyl)-phenoxy]-2-methyl-propionsäureäthylester erhält man in 90% Ausbeute als farbloses Öl rohen 2-{4-[2-[3-(4-Chlorphenyl)-propionylamino]-äthyl]-phenoxy}-2-methyl-propionsäureäthylester und daraus

2-{4-[2-[3- (4-Chlorphenyl)-propionylamino]-äthyl] -phenoxy}-2-methyl-propionsäure in 64% Ausbeute mit dem Schmp. 110-111 °C (Aceton).

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c) 2-[4-(4-Chlorphenylacetaminomethyl)-phenoxy]-2-methyl-propionsäure

Aus 4-ChIorphenylacetyIchlorid und 2-(4-Aminomethyl-phenoxy)-2-methyl-propionsäureäthylester erhält man in 86% Ausbeute als farbloses Öl rohen 2-[4-(4-Chlorphenyl-acetaminomethyl)-phenoxy]-2-methyl-propionsäureäthylester und daraus

2-[4-(4-Chlorphenylacetaminomethyl)-phenoxy]-2-methyl-propionsäure in 67 % Ausbeute mit dem Schmp. 153-154 °C (Aceton).

Beispiel 2

2-{4-[2-(2-(4-Chlorphenyl)-2-methylpropionylamino)-äthyl] -phenoxy} -2-methylpropionsäure

Zu einer Lösung von 10,05 g (40 mmol) 2-[4-(2-Amino-methyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäureäthylester in 80 ml abs. Pyridin werden unter Rühren bei 5-10 °C 9,3 g (40 mmol) 2-(4-Chlorphenyl)-2-methylpropionylchlorid getropft. Man entfernt das Kühlbad und rührt noch 30 Min. zur Vervollständigung der Reaktion bei Zimmertemperatur nach. Dann giesst man auf Eis, stellt mit konz. Salzsäure sauer und nimmt das abgeschiedene öl in Äther auf. Die Ätherlösung wäscht man je zweimal mit 0,5n Salzsäure und Natriumhydrogen-carbonatlösung, trocknet und engt ein. Der Rückstand wird aus 500 ml Ligroin umkristallisiert. Man erhält 14,8 g (86% d. Th.) 2-{4-[2-(2-(4-Chlorphenyl)-2-methylpropionyl-amino)-äthyl]-phenoxy}-2-methylpropionsäureäthylester mit dem Schmp. 77-79 °C.

Man verseift 14,3 g (33 mmol) des Äthylesters in einem Gemisch aus 200 ml Methanol und 50 ml In Kalilauge in Analogie zu Beispiel 1 und kristallisiert das feste Rohprodukt aus einem Gemisch von Essigester und Ligroin um. Man erhält 10,5 g (78% d.Th.) 2-{4-[2-(2-(4-Chlorphenyl)-2-methylpropionylamino)-äthyl]-phenoxy}-2-methyipropion-säure mit dem Schmp. 106—108 °C.

In analoger Weise stellt man dar:

a) 2-{4-[2-(a-Methylcinnamoylamino)-äthyl]-phenoxy}-2-methylpropionsäure

Aus a-Methylcinnamoylchlorid und 2-[4-(2-Aminoäthyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäureäthylester erhält man den rohen 2-{4-[2-(a-Methylcinnamoylamino)-äthyl]-phenoxy}-2-methylpropionsäureäthylester als farbloses Öl (Äusb. 94%) und daraus die 2-{4-[2-(a-Methylcinnamoylamino)-äthyl]-phenoxy}-2-methylpropionsäure in 62% Ausbeute und dem Schmp. 162-163 °C (Äthanol).

b) 2-{4-[2-(4-Fluorcinnamoylamino)-äthyl]-phenoxy } -

2-methylpropionsäure

Aus 4-Fluorcinnamoylchlorid und 2-[4- (2-Aminoäthyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäureäthylester erhält man den 2-{4-[2-(4-Fluorcinnamoylamino)-äthyl]-phenoxy}-2-methyl-propionsäureäthylester in 86% Ausbeute, Schmp. 95-96 °C (Essigester-Ligroin)

und daraus die 2-{4-[2-(4-Fluorcinnamoylamino)-äthyl]-phenoxy}-2-methylpropionsäure in 83% Ausbeute, Schmp. 159—162 °C (wässriges Äthanol).

c) 2-{4-[2-(4-Chlorphenyl)-2-methylpropionylamino-

methyI]-phenoxy}-2-methylpropionsäure

Aus 2-(4-Chlorphenyl)-2-methyIpropionylchlorid und 2-(4-Aminomethylphenoxy)-2-methylpropionsäureäthyIester erhält man den rohen 2-{4-[2-(4-Chlorphenyl)-2-methyl-propionylaminomethyl]-phenoxy}-2-methylpropionsäure-äthylester als farbloses Öl (Ausb. 98%)

und daraus

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die 2-{4-[2-(4-Chlorphenyl)-2-methylpropionylamino-methyl]-phenoxy}-2-methylpropionsäure in 77 % Ausbeute, Schmp. 106-108 °C (Essigester-Ligroin).

d) 2-{4-[2-(3-(4-Chlorphenyl)-2.2-dimethylpropionyl-amino)-äthyl]-phenoxy}-2-methylpropionsäure

Aus 3-(4-Chlorphenyl)-2.2-dimethylpropionylchlorid und 2-[4-(2-Aminoäthyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäureäthyl-ester erhält man den rohen 2-{4-[2-(3-(4-Chlorphenyl)-2.2-dimethylpropionylamino)-äthyI]-phenoxy}-2-methyl-propionsäureäthylester als farbloses Öl (Ausb. 95 %) und daraus die 2-{4-[2-(3-(4-Chlorphenyl)-2.2-dimethylpropionyl-amino)-äthyl]-phenoxy}-2-methylpropionsäure in 73 % Ausbeute und dem Schmp. 132-134 °C (Essigester).

e) 2-{4-[2-(2-Methoxycinnamoylamino)-äthyl]-phenoxy}~ 2-methylpropionsäure

Aus 2-Methoxycinnamoylchlorid und 2-[4-(2-Amino-äthyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäureäthylester erhält man den rohen 2-{4-[2-(2-Methoxycinnamoylamino)-äthyl]-phenoxy}-2-methylpropionsäureäthylester als farbloses Öl (quant. Ausb.)

und daraus die 2-{4-[2-(2-Methoxycinnamoylamino)-äthyl]-phenoxy}-2-methylpropionsäure in 68% Ausbeute und dem Schmp. 161-164 °C (Essigester-Ligroin).

f) 2-{4-[2-(4-n-Butoxy-3-methoxycinnamoylamino)-äthyl]-phenoxy}-2-methylpropionsäure

Aus 4-n-Butoxy-3-methoxycinnamoylchlorid und 2-[4-(2-Aminoäthyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäureäthylester erhält man den 2-{4-[2-(4-n-Butoxy-3-methoxycinnamoyl-amino)-äthyl]-phenoxy}-2-methylpropionsäureäthylester in 90% Ausbeute, Schmp. 72—73 °C (Essigester-Ligroin) und daraus die 2-{4-[2-(4-n-Butoxy-3-methoxycinnamoylamino)-äthyl]-phenoxy}-2-methylpropionsäure in 50% Ausbeute, Schmp. 138,5-140 °C (Isopropanol).

g) 2-{4-[2-(4-Methylcinnamoylamino)-äthyl]-phenoxy } -2-methylpropionsäure

Aus 4-Methylcinnamoylchlorid und 2-[4-(2-Amino-äthyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäureäthylester erhält man den 2-{4-[2-(4-Methylcinnamoylamino)-äthyl]-phenoxy}-2-methylpropionsäureäthylester in 78% Ausbeute, Schmp. 84-86,5 °C (wässriges Äthanol)

und daraus die 2-{4-[2-(4-Methylcinnamoylamino)-äthyl]-phenoxy}-2-methyIpropionsäure in 84% Ausbeute, Schmp. 177—177,5 °C (wässriges Äthanol).

Beispiel 3

2-{4-[2-(4-Methoxycinnamoylamino)-äthyI]-phenoxy}-2-methylpropionsäure

Man überschichtet eine Lösung von 2,2 g (55 mmol) Natriumhydroxid in 50 ml Wasser mit einer Lösung von 12,57 g (50 mmol) 2-[4-(2-Aminoäthyl)-phenoxy]-2-methyl-propionsäureäthylester in 75 ml Benzol. Unter Rühren werden nun 10,81 g (55 mmol) 4-Methoxyoinnamoylchlorid nach und nach zugegeben. Nach 4 Stunden Rühren bei Raumtemperatur trennt man die wässrige Phase ab, wäscht die Benzolphase nach Filtrieren mehrmals mit verdünnter Salzsäure, dann mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser und trocknet über Calciumchlorid. Nach Eindampfen im Vakuum wird aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 12,54 g (61 % d.Th.) farblosen 2-{4-[2-(4-Methoxycinnamoyl-amino)-äthyl]-phenoxy}-2-methyIpropionsäureäthylester mit dem Schmp. 89-90 °C.

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Durch Verseifung des Äthylesters in Analogie zu Beispiel 1 erhält man 2-{4-[2-(4-Methoxycinnamoylamino)-äthyl]-phenoxy}-2-methyl-propionsäure. Ausb. 74% d.Th., Schmp. 158-159 °C (Äthanol).

Beispiel 4

2-{4-[2-(2-Chlorcinnamoylamino)-äthyl]-phenoxy}-2-methylpropionsäure Zu einem Gemisch aus 11,50 g (63 mmol) o-Chlorzimt-säure, 200 ml absolutem Tetrahydrofuran und 6,38 g (63 mmol) wasserfreiem Triäthylamin werden bei —15 °C 7,50 g (69 mmol) Chlorameisensäureäthylester zugetropft. Dann rührt man 15 Min. bei -15 °C. Anschliessend tropft man eine Lösung von 15,80 g (63 mmol) 2-[4-(2-Amino-äthyl)-phenoxy]-2-methyl-propionsäureäthylester in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran zu, rührt weitere zwei Stunden bei —10 °C und lässt dann einen Tag lang bei Raumtemperatur stehen. Danach wird im Vakuum das Tetrahydrofuran abdestilliert und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen. Man extrahiert die Methylenchloridphase mit 0,5n Natriumhydroxid, filtriert, trocknet mit Natriumsulfat und dampft ein. Nach Umkristallisieren aus einem Ligroin-Aceton-Gemisch (30:5 Vol.) erhält man in 65 % Ausbeute 2-{4-[2-(2-Chlorcinnamoylamino)-äthyl]-phenoxy}-2-methyl-propionsäureäthylester mit dem Schmp. 76 °C.

Durch Hydrolyse des Äthylesters in Analogie zu Beispiel 1 erhält man 2-{4-[2-(2-Chlorcinnamoylamino)-äthyl]-phenoxy}-2-methyl-propionsäure. Ausb. 80% d.Th., Schmp. 145-146 °C (Isopropanol).

Beispiel 5

2-{4-[2-(2-(4-Chlorphenyl)-propionylamino)-äthyl]-phenoxy } -2-methylpropionsäure Man versetzt unter Rühren bei 0—5 °C ein Gemisch von 9,23 g (50 mmol) 2-(4-ChIorphenyI)-propionsäure, 12,6 g (50 mmol) 2-[4-(2-Aminoäthyl)-phenoxy]-methylpropion-säureäthylester und 100 ml trockenem Pyridin mit 2,2 ml (25 mmol) Phosphortrichlorid und lässt 3 d bei 5—10 °C stehen. Dann giesst man auf Eis, stellt mit 2n Salzsäure sauer und nimmt das abgeschiedene Öl in Äther auf. Die Ätherlösung wäscht man je zweimal mit 0,5n Salzsäure und Natrium-hydrogencarbonatlösung, trocknet und dampft ein. Man erhält als Rückstand 17,1 g (82%) rohen 2-{4-[2-(4-Chlorphenyl)-propionylaminoäthyl]-phenoxy)-2-methylpropionsäureäthyl-ester, hellgelbes Öl.

Man erwärmt eine Lösung von 15,8 g (38 mmol) des Äthylesters in einem Gemisch aus 200 ml Methanol und 57 ml In Kalilauge 2 Stunden auf 45 °C und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Den Rückstand nimmt man in Wasser auf, wäscht zweimal mit Äther und säuert die wässrige Phase an. Das abgeschiedene Öl wird in Äther oder Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Da die Verbindung als öliges Produkt anfällt, wird hier zur Reinigung durch Auflösen in der stöchiometrischen Menge In Natronlauge und Eindampfen der erhaltenen Lösung das Natriumsalz hergestellt. (In dem nachfolgenden Beispiel ist eine derartige Reinigung nicht erforderlich.) Ausbeute 10,8 g (69% d.Th.) Natrium-2-{4-[2-(2-(4-Chlorphenyl)-propionylamino)-äthyl]-phenoxy}-2-methylpropionat.

Das Natriumsalz schmilzt im Bereich zwischen 150 und 155 °C.

In analoger Weise stellt man dar:

a) 2-{4-[2-(4-Chlorphenylacetamino)-äthyl]-phenoxy}-2-methylpropionsäure Aus 4-Chlorphenylessigsäure und 2-[4-(2-Aminoäthyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäureäthylester erhält man den rohen 2-{4-[2-(4-Chlorphenylacetamino)-äthyl]-phenoxy}-2-methylpropionsäureäthylester als farbloses Öl (Ausbeute 56%)

und daraus die 2-{4-[2-(4-Chlorphenylacetamino)-äthyl]-phenoxy}-2-methylpropionsäure in 60% Ausbeute mit dem Schmp. 115 °C (Essigester).

Beispiel 6

2-{4-[3-(4-ChlorcinnamoyIamino)-propyl]-phenoxy}-2-methylpropionsäure

Man versetzt eine Lösung von 7,6 g (48 mmol) 4-(3-Aminopropyl)-phenol in 100 ml abs. Pyridin mit 20,0 g (96 mmol) 4-Chlorcinnamoylchlorid, erwärmt ca. 15 Min. unter Rühren auf 80-90 °C, kühlt etwas ab und giesst dann das Reaktionsgemisch in 21 Eiswasser. Der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält in quantitativer Ausbeute 4-Chlorzimtsäure-{4-[3-(4-Chlorcinnamoylamino)-propyl]-phenyl}-ester, Schmp. 159-161,5 °C (Essigester-Ligroin).

Ein Gemisch von 22,9 g (47 mmol) des Esters, 250 ml Methanol und 75 ml (75 mÄq.) In Kalilauge wird 6 Stunden bei 40—50 °C gerührt. Anschliessend versetzt man mit 75 ml (75 mÄq.) In Salzsäure. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Natriumhydrogencarbonatlösung die entstandene 4-Chlorzimtsäure ausgewaschen. Nach weiterem Waschen mit Wasser, Absauge und Trocknen kristallisiert man aus einem Gemisch von Essigester und Ligroin um. Man erhält 14,2 g (96% d.Th.) 4-[3-(4-Chlorcinnamoylamino)-propyl]-phenol, Schmp. 127—129 °C.

Man erhitzt ein Gemisch aus 15,1 g (48 mmol) des Phenols, 13,2 g (96 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und 250 ml Butanon-2 2 h unter Rühren auf Rückflusstemperatur, fügt dann 14,1 g (72 mmol) 2-Brom-2-methylpropionsäure-äthylester sowie eine Spatelspitze Kaliumjodid zu und hält nun 24 Stunden auf Rückfluss. Nach nochmaliger Zugabe von 7,0 g (36 mmol) 2-Brom-2-methylpropionsäureäthylester und 6,6 g (48 mmol) Kaliumcarbonat wird weitere 48 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt.

Anschliessend wird abgesaugt, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Man extrahiert die Chloroformphase mit 2n Natronlauge, wäscht sie neutral, trocknet sie über Calciumchlorid und dampft schliesslich das Chloroform ab. Der Eindampfrückstand wird aus einem Gemisch von Essigester und Ligroin umkristallisiert. Man erhält 14,2 g (96%) 2-{4-[3-(4-Chlorcinnamoylamino)-propyl]-phenoxy}-2-methylpropionsäureäthylester, Schmp. 85-88°C.

Zu einer Lösung von 14,0 g (32,6 mmol) des Äthylesters in 150 ml Methanol gibt man 50 ml (50 mÄq.) In Kalilauge, rührt 2 Stunden bei 45 °C und tropft dann 50 ml (50 mÄq.) In Salzsäure zu. Das Methanol wird abdestilliert und der feinkristalline Niederschlag abgesaugt. Man wäscht mit Wasser aus, trocknet und kristallisiert aus einem Gemisch von Essigester und Ligroin um. Ausbeute 9,6 g (73% d.Th.) 2-{4-[3-(4-Chlorcinnamoylamino)-propyI]-phenoxy}-2-methyl-propionsäure, Schmp. 143—145 °C.

Beispiel 7

2-{4-[2-(4-Chlorphenoxyacetamino)-äthyl]-phenoxy } -2-methylpropionsäure

Zu einer Lösung von 18,0 g (72 mmol) 2-[4-(2-Amino-äthyI)-phenoxy]-2-methylpropionsäureäthy!ester in 36 ml abs. Pyridin werden unter Rühren bei 5-10 °C 14,7 g (72 mmol) 4-Chlorphenoxyacetylchlorid getropft. Man entfernt das Kühlbad und rührt noch 30 Min. zur Vervollständigung der Reaktion bei Zimmertemperatur nach. Dann giesst

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man auf Eis, stellt mit konz. Salzsäure sauer und nimmt das abgeschiedene Öl in Chloroform auf. Die Chloroformlösung wäscht man je zweimal mit 0,5n Salzsäure und Natriumbi-carbonatlösung, trocknet und engt ein. Da die Verbindung als öliges Produkt anfällt, wird hier zur Reinigung mit einem Gemisch aus Toluol und Chloroform auf Kieselgel chromato-graphiert (In den nachfolgenden Beispielen ist eine derartige Reinigung nicht erforderlich). Ausbeute 25,0 g (83% d.Th.) 2-{4-[2-(4-Chlorphenoxyacetamino)-äthyl]-phenoxy}-2-methylpropionsäureäthylester, Schmp. 61-63 °C (Ligroin-Essigester).

Man verseift 12,0 g (28,6 mmol) des erhaltenen Äthylesters in einem Gemisch aus 57 ml Methanol und 57 ml In Kalilauge in Analogie zu Beispiel 1 und kristallisiert das feste Rohprodukt aus einem Gemisch von Essigester und Ligroin um. Man erhält 7,0 g (61 % d.Th.) 2-{4-[2-(4-Chlorphenoxy-acetamino)-äthyl]-phenoxy}-2-methylpropionsäure, Schmp. 139-141°C.

In analoger Weise stellt man dar:

a) 2-{4-[2-(2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionylamino)-äthyl]-phenoxy}-2-methylpropionsäure

Aus 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methyIpropionylchlorid und 2-[4-(2-Aminoäthyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäureäthyl-ester erhält man den 2-{4-[2-(2-(4-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionylamino)-äthyl]-phenoxy}-2-methylpropionsäure-äthylester in 60% Ausbeute, Schmp. 65-67 °C (Ligroin) und daraus die 2-{4-[2-(2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionyl-amino)-äthyl]-phenoxy}-2-methylpropionsäure in 69% Ausbeute, Schmp. 109-112 °C (Ligroin-Essigester).

b) 2-{4-[2-(2-(4-Chlorphenoxy)-propionylamino)-äthyl]-phenoxy}-2-methylpropionsäure

Aus 2-(4-Chlorphenoxy)-propionylchlorid und 2-[4-(2-Aminoäthyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäureäthylester erhält man den 2-{4-]2-(2-(4-Chlorphenoxy)-propionylamino)-äthyl]-phenoxy}-2-methylpropionsäureäthylester in 87 % Ausbeute, Schmp. 78,5—79 °C (Isopropanol-Ligroin)

und daraus die 2-{4-[2-(2-(4-Chlorphenoxy)-propionylamino)-äthyl]-phenoxy}-2-methylpropionsäure in 85 % Ausbeute, Schmp. des Natriumsalzes 200—201 °C (Isopropanol).

c) 2-{4-[2-(2-(4-Fluorphenoxy)-2-methylpropionylamino)-äthyl]-phenoxy}-2-methylpropionsäure

Aus 2-(4-Fluorphenoxy)-2-methylpropionylchlorid und 2-[4-(2-Aminoäthyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäureäthyI-ester erhält man den 2-{4-[2-(2-(4-Fluorphenoxy)-2-methylpropionylamino)-äthyl]-phenoxy}-2-methylpropion-säureäthylester in 77% Ausbeute, Schmp. 91-92 °C (Äther) und daraus die 2-{4-[2-(2-(4-Fluorphenoxy)-2-methylpropionyl-amino)-äthyl]-phenoxy}-2-methylpropionsäure in 51 % Ausbeute, Schmp. 113-114 °C (Essigester-Ligroin).

d) 2-{4-[2-(2-(3-Methylphenoxy)-2-methylpropionyl-amino)-äthyl]-phenoxy}-2-methylpropionsäure

Aus 2-(3-Methylphenoxy)-2-methylpropionylchlorid und 2-[4-(2-Aminoäthyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäureäthyl-ester erhält man den rohen 2-{4-[2-(2-(3-Methylphenoxy)-2-methylpropionylamino)-äthyl]-phenoxy}-2-methylpropion-säureäthylester als farbloses Öl (quantitative Ausbeute) und daraus die 2-{4-[2-(2-(3-Methylphenoxy)-2-methylpropionyl-amino)-äthyl]-phenoxy}-2-methylpropionsäure in 90% Ausbeute, Schmp. 85-88°C (Essigester-Ligroin).

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Beispiel 8

[4- (4-Chlor-2,6-dimethyl-phenoxy acetaminomethyl) -phenoxy]-essigsäure

Man gibt unter Rühren 80,0 g (344 mmol) 4-Chlor-2,6-dimethylphenoxyacetylchlorid zu einem Gemisch aus 27,1 g (170 mmol) 4-Hydroxybenzylamin-hydrochlorid, 23,5 g (170 mmol) pulverisiertem Kaliumcarbonat und 400 ml absolutem Pyridin, erhitzt 15 Min. auf dem siedenden Wasserbad und kühlt dann auf ca. 30 °C ab. Der Kolbeninhalt wird auf Eis gegossen und nach Stehen über Nacht abgesaugt. Man digeriert den Filterkuchen mit Natriumhydrogencarbonat-lösung, wäscht mit Wasser und trocknet. Nach Umkristallisieren aus Aceton erhält man 75,5 g (86% d.Th.) 4-Chlor-2,6-dimethylphenoxyessigsäure-[4-(4-Chlor-2,6-dimethyl-phenoxyacetaminomethyl)-phenylester] mit dem Schmp. 158 °C.

Zu einer Suspension von 63,0 g (122 mmol) des Esters in 200 ml Methanol gibt man 300 ml In Kalilauge, rührt 1 Stunde bei 40-50 °C,-lässt über Nacht stehen und tropft dann langsam 320 ml In Salzsäure zu. Der ausgeschiedene Niederschlag wird abgesaugt und mit Natriumhydrogencarbo-natlösung gerührt. Nach Absaugen, Waschen mit Wasser und Trocknen wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 35,2 g (90% d.Th.) 4-(4-Chlor-2,6-dimethylphenoxyacet-aminomethyl)-phenol mit dem Schmp. 144 °C.

Man erhält ein Gemisch aus 14,3 g (44,7 mmol) des Phenols, 6,9 g (50 mmol) pulverisiertem Kaliumcarbonat und 250 ml wasserfreiem Butanon-2 zwei h auf Rückflusstemperatur, kühlt dann ab und gibt 1 g Kaliumjodid und 11,7 g (70 mmol) Bromessigsäureäthylester zu. Nun wird 8 Stunden auf Rückflusstemperatur gehalten, danach abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der ölige Eindampfrückstand wird in Chloroform aufgenommen. Man extrahiert mehrmals mit 0,5n Natronlauge, wäscht mit Wasser neutral, trocknet über Calciumchlorid und dampft ein. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 12,2 g (67% d.Th.) ]4-(4-Chlor-2,6-dimethylphenoxyacetaminomethyl)-phenoxy]-essigsäureäthylester mit dem Schmp. 88 °C.

6,7 g (16,5 mmol) [4-(4-Chlor-2,6-dimethylphenoxy-acetaminomethyl)-phenoxy]-essigsäureäthylester werden in 70 ml Methanol suspendiert. Nach Zugabe von 36 ml In Kalilauge rührt man 2 Stunden bei 40—50 °C, kühlt ab und tropft 40 ml In Salzsäure zu. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Aceton erhält man 6,0 g (96% d.Th.) [4-(4-Chlor-2,6-dimethylphenoxyacetaminomethyl)-phenoxy]-essigsäure mit dem Schmp. 166-167 °C.

In analoger Weise erhält man:

a) {4-[2-(4-Chlor-2,6-dimethylphenoxyacetamino)-äthyl]-phenoxy} essigsäure durch Hydrolyse ihres Äthylesters. Ausb. 60% d.Th., Schmp. 154-155 °C (Aceton), über folgende Zwischenstufen:

N,ö-Bis-(4-Chlor-2,6-dimethylphenoxyacetyl)-tyramin (aus Tyramin und 2 mol 4-Chlor-2,6-dimethylphenoxyacetyl-chlorid) Ausb. 76% d.Th., Schmp. 145—146 °C (Aceton).

N-(4-Chlor-2,6-dimethylphenoxyacetyl)-tyramin (durch partielle Hydrolyse der Bis-Verbindung) Ausb. 81% d.Th., Schmp. 118-119 °C (Äthanol).

{4-[2-(4-Chlor-2,6-dimethylphenoxyacetamino)-äthyl]-phenoxy}-essigsäureäthylester (aus N-(4-Chlor-2,6-dimethyl-phenoxyacetyl)-tyramin und Bromessigsäureäthylester)

Ausb. 74% d.Th., Schmp. 104-105 °C (Äthanol).

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Beispiel 9

2-[4-(4-Chlor-2,6-dimethylphenoxyacetaminomethyl)-phenoxy]-2-methyl-propionsäure

Man erhält ein Gemisch aus 11,0 g (34,4 mmol) 4-(4-Chlor-2,6-dimethylphenoxyacetaminomethyl)-phenol, 4,8 g (35 mmol) pulverisiertem Kaliumcarbonat und 100 ml wasserfreiem Butanon-2 2 Stunden auf Rückflusstemperatur,

kühlt ab und gibt nun 0,5 g Kaliumjodid und 13,45 g (69 mmol) 2-Brom-2-methylpropionsäureäthylester zu.

Dann wird 15 Stunden bei 80 °C gerührt, danach abgesaugt. Man dampft das Filtrat im Vakuum ein, nimmt in Äther auf und extrahiert die Ätherphase mehrmals mit 0,5n Natronlauge. Anschliessend wird neutral gewaschen, über Calcium-chlorid getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester erhält man 10,8 g (73 % d.Th.) 2-[4-(4-Chlor-2,6-dimethylphenoxyacetaminomethyl)-phenoxy]-2-methyl-propionsäureäthylester mit dem Schmp. 99-100°C.

Ein Gemisch aus 7,8 g (18 mmol) 2-[4-(4-Chlor-2,6-dimethylphenoxyacetaminomethyl)-phenoxy]-2-methyl-propionsäureäthylester, 40 ml Methanol und 40 ml In Kalilauge wird 1 Stunde bei 40 °C gerührt, dann kühlt man ab und tropft 42 ml In Salzsäure zu, wobei die freie Säure ausfällt. Man saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und kristallisiert aus einem Isopropanol-Ligroin-Gemisch um. Man erhält 4,2 g (58% d.Th.) 2-[4-(4-Chlor-2,6-dimethylphenoxy-acetaminomethyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäure mit dem Schmp. 112-113 °C.

In analoger Weise erhält man:

a) 2-{4-[2-(4-Chlor-2,6-dimethylpnenoxyacetamino)-äthyl]-phenoxy}-2-methyl-propionsäure durch Hydrolyse des Äthylesters in 57 % Ausbeute, Schmp. 185-186 °C (Aceton).

2-{4-[2-(4-Chlor-2,6-dimethylphenoxyacetamino)-äthyl]-phenoxy}-2-methyl-propionsäureäthylester erhält man aus N-(4-Chlor-2,6-dimethylphenoxyacetyl)-tyramin und 2-Brom-2-methylpropionsäureäthylester in 86% Ausbeute, Schmp. 70-71 °C (Ligroin).

Beispiel 10

2-(4-[2-(4-Chlor-2,6-dimethylphenoxyacetamino)-äthyl]-phenoxy}-2-methylpropionsäure

Zu einer Suspension von 20,0 g (0,06 mol) N-(4-Chlor-2,6-dimethylphenoxyacetyl)-tyramin in 285 ml wasserfreiem Aceton gibt man 28,6 g (0,51 mol) pulverisiertes Kaliumhydroxid. Anschliessend werden 32,3 g (0,27 mol) Chloroform so langsam zugetropft, dass der Kolbeninhalt mässig siedet. Man rührt 2 Stunden in der Siedehitze nach, giesst dann das Reaktionsgemisch in Wasser, wäscht die wässrige Lösung mit Chloroform und fällt schliesslich die gewünschte Säure durch Ansäuern mit Salzsäure aus. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton erhält man 15,9 g (63% d.Th.)

2- {4- [2- (4-Chlor-2,6-dimethyl-phenoxyacetamino) -äthyl] -phenoxy}-2-methylpropionsäure, Schmp. 183-184 °C. Das Produkt ist in allen physikalischen Konstanten mit dem nach Beispiel 9 erhaltenen identisch.

Beispiel 11

In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben erhält man a) 2-{4-[2-(3,4-DichlorcinnamoyIamino)-äthyl]-phenoxy}-2-methylpropionsäure

Aus 3,4-Dichlorcinnamoylchlorid und 2-[4-(2-Amino-äthyl)-phenoxy]-2-methyl-propionsäureäthylester erhält man in 70% Ausbeute 2-{4-[2-(3,4-Dichlorcinnamoylamino)-äthyl]-phenoxy}-2-methyl-propionsäureäthylester mit dem Schmp. 107—108 °C (Äthanol) und daraus 2-{4-[2-(3,4-

Dichlorcinnamoylamino)-äthyl]-phenoxy}-2-methyl-propion-säure in 84% Ausbeute mit dem Schmp. 170—171 °C (Isopropanol).

b) 2-{4-[2-(2,5-Dimethylcinnamoylamino)-äthyl]-phenoxy}-2-methyl-propionsäure Aus 2,5-Dimethylcinnamoylchlorid und 2-[4-(2-Amino-äthyl)-phenoxy]-2-methyl-propionsäureäthylester erhält man in 72% Ausbeute 2-{4-[2-(2,5-Dimethylcinnamoylamino)-äthyl]-phenoxy}-2-methyl-propionsäureäthylester mit dem Schmp. 80-81 °C (Ligroin) und daraus 2-{4-[2-(2,5-Di-methylcinnamoylamino)-äthyl]-phenoxy}-2-methyl-propion-säure in 86% Ausbeute mit dem Schmp. 172—173 °C (Isopropanol).

c) 2-{4-[2-(3-Trifluormethylcinnamoylamino)-äthyl]-

phenoxy}-2-methyl-propionsäure Aus 3-Trifluormethylcinnamoylchlorid und 2-[4-(2-Aminoäthyl)-phenoxy]-2-methyl-propionsäureäthylester erhält man in 97 % Ausbeute als farbloses Öl rohen 2-{4-[2-(3-Trifluormethylcinnamoylamino)-äthyl]-phenoxy}-2-methyl-propionsäureäthylester und daraus 2-{4-[2-(3-Tri-fluormethylcinnamoylamino)-äthyl]-phenoxy}-2-methyl-propionsäure in 76% Ausbeute mit dem Schmp. 147—149 °C (Essigester + Ligroin).

d) 2-{{4-{2-[4-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethylbutyroylamino]-äthyl}-phenoxy}}-2-methyl-propionsäure Aus 4-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethylbutyroylchlorid und 2-[4-(2-Aminoäthyl)-phenoxy]-2-methyl-propionsäureäthyl-ester erhält man in 96 % Ausbeute als farbloses Öl rohen 2-{{4-{2-[4-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethylbutyroylamino]-äthyl}-phenoxy}}-2-methyl-propionsäureäthylester und daraus 2-{{4-{2-[4-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethylbutyroylamino]-äthylj-phenoxy} }-2-methyl-propionsäure in 81 % Ausbeute mit dem Schmp. 113—114 °C (Äther).

e) 2-{{4-{2-[4-(4-Chlorphenyl)-butyroylamino]-äthyl}-phenoxy}}-2-methyl-propionsäure Aus 4-(4-Chlorphenyl)-butyroylchlorid und 2-[4-(2-Aminoäthyl)-phenoxy]-2-methyl-propionsäureäthylester erhält man in 82% Ausbeute als farbloses Öl rohen 2-{{4-{2-[4-(4-Chlorphenyl)-butyroylamino]-äthyI}-phenoxy}}-2-methyl-propionsäureäthylester und daraus 2-{{4-{2-[4-(4-Chlorphenyl)-butyroylamino]-äthyl}-phenoxy}}-2-methyl-propionsäure als Kaliumsalz in 90% Ausbeute mit dem Schmp. 135-138°C.

F) 2-{{4-[2-{2-(4-Chlorphenoxy)-hexanoylamino}-äthyl]-phenoxy}}-2-methyl-propionsäure Aus 2-(4-Chlorphenoxy)-hexanoylchlorid und 2-[4-(2-Aminoäthyl)-phenoxy]-2-methyl-propionsäureäthylester erhält man in 92% Ausbeute als farbloses Öl reinen 2-{{4-[2-{2- (4-Chlorphenoxy )-hexanoylamino}-äthyl]-phenoxy}} -2-methyl-propionsäureäthylester (nD20 = 1.5310) und daraus 2-{{4-[2-{2-(4-Chlorphenoxy)-hexanoylamino}-äthyl]-phenoxy}}-2-methyl-propionsäure.

g) 2-{{4-{2-[2-(3-Trifluormethylphenoxy)-2-methyl-propionylamino]-äthyI}-phenoxy}}-2-methyl-propionsäure Aus 2-(3-Trifluormethylphenoxy)-2-methyl-propionyl-chlorid und 2-[4-(2-Aminoäthyl)-phenoxy]-2-methyl-propionsäureäthylester erhält man in 89% Ausbeute als farbloses Öl rohen 2-{{4-{2-[2-(3-Trifluormethylphenoxy)-2-methyl-propionylamino]-äthyl}-phenoxy}}-2-methyl-propion-säureäthylester und daraus 2-{{4-{2-[2-(3-Trifluormethyl-phenoxy)-2-methyl-propionyl-amino]-äthyl}-phenoxy}}-2-methyl-propionsäure in 80% Ausbeute mit dem Schmp. 101—102 °C (Ligroin + Isopropanol 9:1).

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Beispiel 12

2-{{4-{2-[2-(3-Methoxyphenoxy)-2-methylpropionylamino]-äthyl}-phenoxy}}-2-methyl-propionsäure In analoger Weise wie im Beispiel 4 beschrieben erhält man aus 2-(3-Methoxyphenoxy)-2-methyl-propionsäure und 2-[4-(2-Aminoäthyl)-phenoxy]-2-methyl-propionsäure-äthylester in Gegenwart von Triäthylamin und Chlorameisen-

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säureäthylester in 84% Ausbeute mit dem Schmp. 68-69 °C (Cyclohexan + Essigester) 2-{{4-{2-[2-(3-Methoxyphenoxy)-2-methylpropionylamino]-äthyl}-phenoxy}}-2-methyl-propion-säureäthylester und daraus 2-{{4-{2-[2-(3-Methoxyphenoxy)- . 5 2-methylpropionylamino]-äthyl}-phenoxy}}-2-methyl-propion-säure in 64% Ausbeute mit dem Schmp. 80-81 °C (Cyclohexan + Essigester).

Claims

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2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Phenoxyalkyl-carbonsäure-Derivaten der Formel I

A-B-CONH(CH2)n

// \

\

A-B-CONH(CH„) 2 n

O-C-COOR.

R2 (I),

in welcher

A einen gegebenenfalls durch niedere Alkyl- oder Alkoxy-reste, Halogen oder Halogenalkylgruppen substituierten Aryl- oder Aryloxyrest;

B einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;

n die Zahlen 1,2 oder 3; und Rt, R2 und R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, sowie deren pharmakologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel II

H0N(CH„) <L d n

(II),

in welcher n die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der Amino- bzw. Hydroxylgruppe in beliebiger Reihenfolge mit einer Säure der Formel III

A—B-COOH (III),

in welcher A und B die oben angegebene Bedeutung haben, bzw. einem funktionellen Derivat derselben und mit einer Verbindung der Formel IV

X-

■COOR-

(IV),

R,

in welcher Ra, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und A eine reaktive Gruppe ist, oder für den Fall, dass Ri und R2 niedere Alkylgruppen bedeuten, anstelle der Verbindung der Formel IV mit einem Gemisch aus einem entsprechenden aliphatischen Keton, Chloroform und einem Alkalihydroxyd umsetzt, worauf man gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in pharmakologisch unbedenkliche Salze überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, in der R3 für niederes Alkyl steht, zu einer Verbindung mit R3 = H verseift.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, in der R3 für Wasserstoff steht, entsprechend verestert.

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