DE2405622A1 - Neue phenoxyalkylcarbonsaeurederivate und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents

Neue phenoxyalkylcarbonsaeurederivate und verfahren zur herstellung derselben

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DE2405622A1
DE2405622A1 DE19742405622 DE2405622A DE2405622A1 DE 2405622 A1 DE2405622 A1 DE 2405622A1 DE 19742405622 DE19742405622 DE 19742405622 DE 2405622 A DE2405622 A DE 2405622A DE 2405622 A1 DE2405622 A1 DE 2405622A1
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Harald Dr Med Stork
Ernst-Christian Dr Rer N Witte
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Description

BOEHRINGER MANNHEIM GMBH 1944
Neue Phenoxyalkylcarbonsäurederivate und Verfahren zur Herstellung derselben
Die vorliegende Erfindung betrifft Phenoxyalkylcarbonsaeurederivate, Verfahren zur Herstellung derselben sov/ie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln mit lipidsenkender Wirkung. Die Struktur der neuen Verbindungen wird durch die Formel I wiedergegeben:
CO-NH-(CH2)n-f VO-C-CO-Z (I),
in welcher R und R Wasserstoff oder eine
1 ^
niedere Alkylgruppe, ζ eine Hydroxyl- oder eine niedere Alkoxygruppe und η die Zahlen 1 oder 2 bedeuten.
Die Amidgruppe befindet sich bei den Verbindungen der Formel I in 1- oder 2-Stellung des Naphthalinringes.
Die niederen Alkylgruppen R1 und R„ sowie die niedere Alkoxygruppe Z können geradkettig Oder verzweigt sein und enthalten vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome.
Die neuen Verbindungen sowie ihre pharmakologisch verträglichen Salze zeigen im Tierversuch eine starke Senkung der Serumlipide
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und des Cholesterinspiegels, ohne daß dabei unerwünschte Nebenwirkungen auftreten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze sind deswegen wirksame Arzneimittel gegen Atherosklerose. Sie sind weiterhin wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Antibiotica mit ß-Lactamstruktur.
Die Herstellung der Verbindungen I ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der allgemeinen Formel II
H2N-(CH2 )n-f
in welcher η die obengenannte Bedeutung hat,
gegebenenfalls nach Einfuehrung von ueblichen Schutzgruppen fuer die jeweils intermediaer zu schuetzende Amino- bzw. Hydroxylgruppe in an sich bekannter Weise mit einem Derivat der Naphthoesäure III
CO-OH
(III)
und mit einer Verbindung der Formel IV
x_c-co-z (iv)
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in welcher R , R- und Z die oben angegebene Bedeutung haben und X eine reaktive Gruppe darstellt,
oder für den Fall, daß R.. und R niedere Alkylgruppen bedeuten, mit einem Gemisch aus einem aliphatischen Keton, Chloroform und einem Alkalihydroxid umsetzt, gegebenenfalls den Substituenten Z anschließend an die Kondensation in an sich bekannter Weise umwandelt und die erhaltenen Verbindungen I gewünschtenfalls in pharmakologisch unbedenkliche Salze überführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren führt man zweckmäßig in zwei Stufen durch. Die Kondensation der Verbindung der allgemeinen Formel II mit Derivaten der Naphthoesäure einerseits und Verbindungen der allgemeinen Formel IV andererseits wird vorzugsweise so durchgeführt, daß man zunächst eine der beiden reaktiven Gruppen der Verbindung II mit einer leicht abspaltbaren Schutzgruppe blockiert, die erhaltene Verbindung mit einem Naphthoesäurederivat III bzw. mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV umsetzt, die Schutzgruppe wieder abspaltet und anschließend dieses reaktive Zwischenprodukt mit der noch nicht eingesetzten Verbindung der Formel IV bzw. einem Naphthoesäurederivat III umsetzt.
Als reaktive Derivate der Naphthoesäure kommen insbesondere die Halogenide, Anhydride, die gemischten Naphthoesäure-Kohlensäureanhydride, oder Imidazolide infrage. Diese können z.B. unter den. Bedingungen der Schotten-Baumann-Reaktion, d.h. unter Zusatz eines tertiären Amins (wie z.B. Pyridin, Dimethylanilin oder Triäthylamin), mit der Verbindung II umgesetzt werden, wobei als inertes Lösungsmittel z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan oder ein Überschuß des tertiären Amins dient. Weiter bevorzugt ist eine vorhergehende Blockierung der phenolischen Hydroxygruppe durch Veresterung, insbesondere aber durch Ver-
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ätherung mit einer Verbindung der Formel IV. Andererseits Tcönnen auch reaktive Derivate der Verbindung Ii mit Naphthoesäuren zur Umsetzung gebracht werden. Als solche reaktiven Derivate der Verbindungen II sind z.B. die Phosphorazoamide zu nennen, welche in situ entstehen, wenn man zur Lösung der an der Hydroxygruppe geschützten Verbindung II ein Phosphortrihalogenid, z.B. Phosphortrichlorid, zugibt. Als Lösungsmittel und gleichzeitig als Säurefänger verwendet man hier ein tertiäres Amin, z.B. Pyridin. Führt man diese Umsetzung in Gegenwart einer Naphthoesaure durch, so erhält man unmittelbar die gewünschten Amide mit geschützter HydroxyIfunktion.
Puer eine primaere Umsetzung der Verbindung II mit der Verbindung IV hat es sich als vorteilhaft herausgestellt, zunaechst die Aminogruppe der Verbindung II in eine geschuetzte Gruppe, z. B. die Phthalimidgruppe, zu ueberfuehren, die nach der Umsetzung;z. B. mit Hydrazin oder Hydroxylamin in an sich bekannter Weise leicht wieder gespalten werden kann. Es koennen auch andere, aus der Peptidchemie bekannte Gruppen zum Schutz der Aminogruppe eingefuehrt und nach der Umsetzung wieder abgespalten werden. Bevorzugt ist die Blockierung der Aniinogruppe durch eine Aeylgrupps, wie die Formyl- oder Acetylgruppe, die nach der Umsetzung mit starken Basen, wie z. B. Natriumhydroxyd oder Kalixxrahydroxyd, leicht wieder abgespalten werden kann.„
Als reaktive Verbindungen IV kommen insbesondere diejenigen infrage, bei denen X das Anion einer starken Saeure, z. B. einer Halogenwasserstoff- oder Sulfonsaeure darstellt. Die Reaktion kann weiterhin beguenstigt werden, indem man die phenolische Hydroxyl-C-ruppe der Verbindung II z. B. durch Umsetzung mit Natriumalkoholat in ein Phenolat ueberfuehrt. Die Reaktion der beiden Komponenten wird in Loesungsmitteln,
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wie z.B. Toluol oder Xylol, Methyläthylketon oder Dimethylformamid, vorzugsweise in der Wärme durchgeführt.
Für den Fall, daß R1 und R3 niedere Alkylgruppen bedeuten, kann man anstelle der Verbindungen iv auch ein Gemisch aus einem entsprechenden Keton, Chloroform und Alkalihydroxid . einsetzen; vorzugsweise erfolgt diese Umsetzung mit den an der Aminogruppe naphthoylierten Verbindungen II unter Verwendung von Aceton als aliphatischem Keton (vgl. hierzu Gazz. Chim. ital. TJ (1947), S. 431).
Die gegebenenfalls im Anschluß an die Kondensation durchzuführende Umwandlung des Substituenten Z erfolgt beispielsweise durch Verseifung der Carbonsäureester (Z = Alkoxy) zu den entsprechenden Carbonsäuren (Z = Hydroxy) mit Mineralsäuren oder Alkalihydroxiden in einem polaren Lösungsmittel (wie Wasser, Methanol, Äthanol, Dioxan oder Aceton). Vorteilhaft wird die Verseifung mit einer starken Base (wie Natriumoder Kaliumhydroxid) in einem Gemisch aus Methanol und Wasser bei Raumtemperatur oder bei mäßig erhöhten Temperaturen durchgeführt. Umgekehrt kann man aber auch die Carbonsäuren in üblicher Weise verestern oder Ester mit einem bestimmten Rest Z durch Umesterung in einen Ester mit einem anderen Rest Z umwandeln. Die Veresterung der Carbonsäuren wird zweckmäßig in
Gegenwart eines sauren Katalysators, wie z.B. Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, p-Toluolsulfosäure oder eines stark sauren Ionenaustauschharzes, vorgenommen. Umesterungen hingegen erfordern den Zusatz einer geringen Menge einer basischen Substanz, z.B. eines Alkali- oder Erdalkalihydroxids oder eines Alkalialkoholats.
Zur Herstellung von Salzen mit pharmakologisch vertraeglichen organischen oder anorganischen Basen, wie z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Methylglukamin, Morpholin oder.Aethanolamin koennen die Carbon3aeuren mit den entsprechenden Basen umgesetzt werden. Auch Mischungen der Carbonsaeuren mit einem geeigneten Alkalikarbonat bzw. -hydrogenkarbonat kommen in Betracht.
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Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Substanzen I in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Traegersubstanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder OeI, wie z. B. Olivenoel, suspendiert oder geloest.
Die Substanzen I koennen in fluessiger oder fester Form oral und parenteral appliziert werden". Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise V/asser zur Anwendung, welches die bei Injektionsloesungen ueblichen Stabilisierungsmittel, LoesungsVermittler und/oder Puffer enthaelt. Derartige Zusaetze sind z. B. Tartrat- oder Borat-Puffer, Aethanol, Dimethylsulfoxyd, Komplexbildner (wie Aethylendiamintetraessigsaeure), hochmolekulare Polymere (wie fluessiges Polyaethylenoxid) zur Viskositaetsregulierung oder Polyoxyaethylenderivate von Sorbitanhydriden.
Feste Traegerstoffe sind z. B. Staerke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsaeure, hoehermolekulare Fettsaeuren (wie Stearinsaeure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette oder feste hochmolekulare Polymere (wie Polyaethylenglykole). Fuer die orale Applikation geeignete Zubereitungen koennen gewuenschtenfalls Geschmacks- und Sueßstoffe enthalten. Fuer die aeußerliche Anwendung koennen die erfindungsgemaeßen Substanzen I auch in Form von Pudern und Salben verwendet werdenj sie werden dazu z.B. mit pulverfoermigen, physiologisch vertraeglichen Verduennungsmitteln bzw. ueblichen Salbengrundlagen vermischt.
Das erfindungsgemaeße Verfahren wird anhand der nachstehenden Beispiele naeher erlaeutert.
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Beispiel 1
2-{4-[2-(Naphth-l-ylcarbonylainino)-aethyl]--phonoxy|- 2-roethyl-propipnsaeureaethylester
Zu einer Loesung von 1512 g (60 mMol) 2-[4-(2-Amino a,ethyl)-phenoxy]-2-methyl-propionsaeureaethylester in 120 ml abs. Pyridin werden unter Euehren bei 5 - 100C 12,0 g (63 IEi1IoI)' 1-Naphthoylchlorid getropft» Man entfernt das Kuehlbad und mehrt noch ~$0 min. zur Vervollstaenaigung der Reaktion bei Zimmertemperatur nach. Dann gießt man auf Eis, stellt mit 120 ml cone. Salzsaeure sauer und nimmt das abgeschiedene OeI in Aether auf. Die Aetherloesung waescht man je zweimal mit 0,5 η Salzsaeure und Natriumbicarbonatloesung, trocknet und engt ein. Da die Verbindung als oeliges Produkt anfaellt, wird hier zur Reinigung mit einem Gemisch aus Toluol und Chloroform auf Kieselgel chroiuatographiert (in den nachfolgenden Beispielen ist eine derartige Reinigung nicht erforderlich). Ausbeute 23,6 g (97 fo d. -Th.), farbloses OeI.
In analoger Weise v/erden dargestellt:
a) 4-(Naphth-l-ylcarbonylaminomethyl)-phenoxy-essigsaeureaethylester
aus 1-Naphthoylchlorid und 4-Aminomethylphenoxyessigsaeureaethylesterhydrochlorid. Ausbeute 76 $> d. Th., Schmp. I25 - 125,50C (isopropanol).
b) 2-[4-(Naphth-l-ylcarbonylaminomethyl)-phenoxy]-2-methyl-propionsaeureaethylester :
aus 1-Naphthoylchlorid und 2-(4-Aminomethyl-phenoxy)-2-methyl-propionßaeureaethylester. Quantitative Ausbeute, Schmp. 79 - 8I0C (Essigester-Ligroin) . ■
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c) 4-[2-(Naphth-l-ylcarbonylamino)-aethyl]-phenoxy-essigsaeureaethylestor ι \
aus l-Naphthoylchlorjd und 4-(2-Aminoaethyl)-phenoxyessigsaeureaethylester-hydrcchlorid, Ausbeute 69 fo d. Th., Schmp. 93 - 95CC.
d) 2-{4-[2-(Naphth-2-ylcarbonylamino)-aethyl]-phenoxy] -2-methy1-propionsaeureaethy]ester .
aus 2-Naphthoylchlorid und ?.-[4-(2-Aminoaethyl)-phenoxy]-2-methylpropionsaeureaethyle3ter.
Ausbeute 77 <fo d. Th., Schmp. 69 - 700C (Cyolohexan)
e) 4-[2-(Naphth-2-ylcarbonylamino)-aethyl]-phenoxy-essigsaeureasthylester
aus 4-(2-Aminoaethyl)-phenoxyessigsaei?xeaethylester und 2-Naphthoylchlorid.
Ausbeute 76 fi d. Th., Schmp. 130 - 131°C (Aethanol).
Beispiel 2
4- [2-(lTaphth-2-ylcarbonylamino) -aethyl ]-phenoxyessigsae ure aethylester
a) N,0-Bis-(2-ri£.phthoyl)-tyramin
Han versetzt eine Loesung· von 19,2 g (0,14 Mol) .Tyramin in 5OO ml abs. Pyridin mit 53>4 6 (0,28 Mol) 2-Naphthoylchlorid, erwaerrat ca. 15 min unter Ruehren auf 80 - 900C, kuehlt etwas ab und gießt
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dann das Reaktionsgemisch in 4 ltr. Eiswasser. Dabei faellt sofort ein feinkristalliner Niederschlag aus. Nach dem Absaugen und Trocknen 62,0 g (Ausbeute praktisch quantitativ). Umkristallisieren aus Dimethylformamid liefert ein reines Produkt mit dem Schmp. 205 - 2O6°C.
b) N-(2-Naphthoyl)-tyramin
Ein Gemisch aus 50 g (0,112 Mol) N,0-Bis-(2-naphthoyl)-tyramin, 1 ltr. Methanol und 25O ml (0,25 g-Aeq.) 1 η Kalilauge wird 6 Stunden bei 40 - 500C geruehrt. Anschließend versetzt man mit 25Ο ml (0,25 g-. Aeq.) 1 η Salzsaeure. Der ausfallende gelbliche Niederschlag wird abgesaugt, dann mit Natriumbicarbonatloesung saeurefrei gewaschen. Nach weiterem Vaschen mit Wasser, Absaugen und Trocknen kristallisiert man aus Methanol um. Ausbeute 21,6 g (66 fo d. Th.), Schmp. I66 - 1670O.
c) "4-[2-(Naphth-2-ylcarbonylaraino)-aethyl]-phenoxyessigsaeureaethylester
Ein Gemisch aus 27,1 g (93 mMol) N-(2-Naphthoyl)-tyramin, 18,6 g (O,135 Mol) pulverisiertem, wasserfreiem Kaliumcarbonat und 300 ml Butanon-2 wird 2 Stunden bei Rueckflußtemperatur geruehrt. Anschließend werden 22,6 g (0,135 Mol) Bromessigsaeureaethylester augegeben und man haelt den Ansatz 4 Stunden auf Rueckflußtemperatur. Nach Absaugen der anorganischen Anteile wird die fluessige Phase im Vakuum eingedampft. Der kristalline Rueckatand wird mehrmals mit Aether warm gewaschen, dann getrocknet. Ausbeute 29,1 g (83 io d. Th.), Schmp. I3I - 132°G. Das Produkt ist mit dem nach Beispiel 1 e erhaltenen identisch.
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Beispiel 3
4~(Haphth-2-ylcarbonylaiainomethyl)-pherioxyessig3aeureaethyles-ber
a) 2-Naphthoesaeure-4-(2-naphthoylaminomethyl)-phenylester
wird in Analogie zu Beiepiel 2 a au3 2 Hol 2-liaphthoylchlorid und 1 Mol p-Hydrcxybenzylamin-hydrochlorid in Pyridin hei-ge stellt. Ausbeute $6 $ d. Th., Schmp. 205 - 2O6°C (Dimethylformamid).
b) 4-(Kaphth-2-ylcarbonylaminomethyl)-phenol
wird in Analogie zu Beispiel 2 b aus E-Naphthoesaeure-4~(2-naphthoylaminomethyl)-phenylester durch alkalische Hydrolyse in Methanol dargestellt. Ausbeute 97 # d. Th., Schmp. I42 - 1430C (Methanol).
c) 4-(Naphth-2-ylcarbonylaminomethyl)-phenoxyessig3aeureaethylester
wird in Analogie zu Beispiel 2 c aus 4-(ttaphth~2-ylcarbonylaminomethyl)-phenol und Bromessigester dargestellt.
Ausbeute 95 % d. Th., Schmp. 1070C (isopropanol).
Beispiel 4
2-[4-(tfaphth-2-ylcarbonylaminomethyl)-phenoxy]-2-mQthyl-pTopion3aeureaethylester
Man erhitzt ein Gemisch aus 30,5 g (0,11 Mol) 4-(Uaphth-2-ylcarüonyiarainomothyl)-phenol (vgl. Beispiel 3 b), 22,3 g"'(O,l65 Hol) pulverisiertem, wasserfreiem Kaliumcarbonat und 25O ml Butancxi-2 2 Stunden unter Ruehren auf Ruockflußtemperatur, fuegt dann 32,2 g (O»l65 Mol)
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·/ ·
α-BromisobuttersaouroaethylGster sowie eine Spatelspitze Kaliumiodid zu und haelt nun 24 Stunden auf Rueckfluß. Nach nochmaliger Zugabe von 19,5 g (0,1 Mol) a-Bromisobuttercaeureaethylester und 15,8 g (0,1 Mol) Kaliumcarbonat wird weitere 40 !Stunden unter Ruehron auf Rueckflußtemperatur erhitzt. Anschließend wird abgesaugt, die fluessige Phase eingedampft und der Eindampfrueckstand in Chloroform aufgenommen. Man extrahiert die Chloroformphase mit 2 η Natronlauge, vaescht sie neutral, trocknet sie ueber Calciumchlorid und dampft schließlich das Chloroform ab. Der Eindampfrueckstand wird aus v/enig Aethanol umkristallisiert. Ausbeute 25,7 g (60 <fo d. Th.), Schmp. 7I - 720C.
Beispiel 5
2-{4-[2-(Naphth-l-ylcarbonylamino)-aethyl]-phenoxy}-2-methyl-propionsaeuro __________
Man erwaermt eine Loesung von 9»7 β (24 mMol) 2-£4~[2-(Naphth-l-ylcarbonylamino)-aethyl]-phenoxy}-2-methy1-propionsaeureaethylester in einem Gemisch aus 200 ml Methanol und 40 ml 1 η .Kalilauge 2 Stunden auf 5O0C und dampft im Vakuum zur Trockno ein. Den Rueckstand niirunt man in Wasser auf, waescht zweimal mit Aether und saeuert die waessrige Phase an. Der Niederschlag wird in Chloroform aufgenommen, die Loesung mit Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rueckstand wird aus einem Essigester-Ligroin-Gemisch umkristallisiert. Ausbeute 6,9 g (76 fi d. Th.), Schmp. I58 - 16O°C.
In analoger Weise erhaelt man:
a) 4-(Naphth-l-ylcarbonylaminomcthyl)~phenoxyessigsaeure
aus 4-(Naphth-l-ylcarbonylaminomethyl)-phenoxyessigsa3ureaethylGsterj Ausbeute 75 $ d. Th., Schmp. 165 - 1880C.
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"b) 2-[4-Naphth-l-ylcarbonylaminomethyl)-phenoxy]-2-methy!-propionsäure
. aus 2-[4~(Naphth-l-ylcarbonylaminomethyl)-phenoxy]~2-methyl-propionsaeureaethylester} Ausbeute 84 fo d. Th., Schmp. 157 - 159»50C
(isopropanol).
c) 4-[2-(Naphth-l-ylcarbonylamino)-aethyl]-phenoxyessigsaeure
aus 4-[2-(Naphth-l-ylcarbonylamino)-aethyl]-phenoxyessigsaeureaethyle3ter{ Ausbeute 66 °ß> d. Th., Schmp. 143 - 145°C (isopropanol-Wasser).
Beispiel 6
4-(Naphth-2-ylcarbonylaminomethyl)-phenoxyessigsaeure .
Zu der Suspension von 29,0 g (60 mMol) 4-(Naphth-2-ylcarbonylaminomethyl)-phenoxyessigoaeureaethylester in 400 ml Aethanol tropft man 180 ml (0.18 g-Aeq.) 1 η Kalilauge. Anschließend wird 2 Stunden bei 40 - 500C geruehrt. Nach Stehen ueber Nacht gibt can zu der breiigen Masse ca. 25Ο ml 2 η Salzsaeure und so viel Dimethylformamid, daß
in der Hitze eine klare Loesung entsteht. Beim Abkuehlen kristallisiert die reine Saeure aus. Ausbeute 25 g (93 c/o d. Th.), Schmp. I66 - l6r/0C.
In analoger V/eise erfolgt die Darstellung von:
4-[2-(Naphth-2-ylcarbonylamino)-aethyl]~phenoxyessigsaeure
aus dem Aethylester. Ausbeute 90 $ d. Th-, Schmp. I73 - 1740C
(Dime thyIformamid).
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Beispiel 7
2-{4-[2-(Naphth-2-ylcarbonylamino)-aethyi]-phenoxy}-2 -me thy 1 - pr ο pi on β ae ur e
Zu einer Loesung von 10,15 g (25 inMol) 2-{4-[2-(Naphth-2-ylcarbonylamino)-aethyl]-phenoxy) -2-methyl-propionsaeureaothylester in 100 ml Aethanol gibt man 60 ml (60 m-Aeq.) 1 η Kalilauge, ruehrt 2 Stunden bei 40 - 5O0C und tropft dann 60 ml (60 m-Aeq.) 1 η Salz3aeure zu. Dabei faellt ein feinkristalliner Niederschlag aus, der abgesaugt und mit V/asser gewaschen wird. Nach Umkristallisieren aus Aceton Ausbeute 8,5 g (90 <fo d. Th.). Schmp. 188 - 1890C.
In analoger Weise erhaelt man
2-[4-(Kaphth-2-ylcarbonylaminomethyl)-phenoxyJ-2-methyl-propiünsaeux>e
aus dem Aethylester.
Ausbeute 74 <fo d. Th., Schmp. I36 - 137°C · (Aceton)
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Claims (4)

  1. 2405Θ22
    Patentansprüche 1. Phenoxyalkylcarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I
    1 -NH-(CH2 )J Vo-C-CO-Z
    in welcher R und R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, Z eine Hydroxyl- oder eine niedere Alkoxygruppe und η die Zahlen 1 oder 2 bedeuten,
    sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Phenoxyalkylcarbonsäurederivaten der allgemeinen Formel I
    R1 CO-NH-(CH2 )n-/ Vo-C-CO-Z . (I),
    in welcher R und R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, Z eine Hydroxyl- oder eine niedere Alkoxygruppe und η die Zahlen 1 oder 2 bedeuten,
    dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II
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    (ΙΙ)/
    in welcher η die obengenannte Bedeutung hat,
    gegebenenfalls nach Einfuehrung von ueblichen Schutzgruppen fuer die jeweils intermediaer zu schuetzende Amino- bzw. Hydroxylgruppe in an eich bekannter V/eise mit einem Derivat der Naphthoesäure III
    CO-OH
    (III)
    und mit einer Verbindung der Formel IV
    X-C-CO-Z (IV)
    4» ■■-■'■.
    in welcher R , R3 und Z die oben angegebene Bedeutung haben und X eine reaktive Gruppe darstellt,
    oder für den Fall,daß R, und R_ niedere Älkylgruppen bedeuten, mit einem Gemisch aus einem aliphatischen Keton, Chloroform und einem Alkalihydroxid umsetzt, gegebenenfalls den Substituenten Z anschließend an die Kondensation in an sich bekannter Weise umwandelt und die erhaltenen Verbindungen I gewünschtenfalls in pharmakologisch unbedenkliche Salze überführt.
    509833/1029
    *- 16 -
  3. 3. Verwendung von Substanzen der Formel I und deren pharmakologisch verträglichen Salze zur Herstellung von Arzneimitteln mit lipidsenkender Wirkung.
  4. 4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren pharmakologisch verträglichen Salze.
    509833/1029
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